Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre las características genómicas de los cánceres infantiles

En el último decenio, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos notables al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que, en un porcentaje alto de los cánceres infantiles, se lograrían identificar oncogenes a los que se pudiera dirigir algún tratamiento; por ejemplo, de tirosinas cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer infantil es muy variado y, en muchos casos, es muy diferente del panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

  • Genes de fusión NPM-ALK, relacionados con casos de linfoma anaplásico de células grandes.
  • Mutaciones puntuales en ALK relacionadas con un subconjunto de casos de meduloblastoma.
  • Alteraciones genómicas en BRAF y en cinasas relacionadas con subconjuntos de casos de glioma infantil.
  • Mutaciones en la vía Hedgehog relacionadas con un subconjunto de casos de meduloblastoma.
  • Genes de la familia ABL activados por traslocación en un subconjunto de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

Con respecto a algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido sumamente esclarecedores para identificar subgrupos de pacientes definidos según sus rasgos genómicos dentro de los grupos histológicos que tienen características biológicas y clínicas distintivas (especialmente en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos ha redundado en una interpretación clínica rápida; por ejemplo, en el subgrupo de meduloblastoma WNT. Debido a que el subgrupo WNT tiene desenlaces óptimos, se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se pueda evaluar las disminuciones en el tratamiento que tienen como objetivo mantener un desenlace favorable, mientras se reduce la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes para otros cánceres aún está por definirse.

Una conclusión clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con su tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer infantil no surgen al azar, sino que se vinculan en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

  • La presencia de mutaciones H3.3 y H3.1 de K27 de manera casi exclusiva en los gliomas de la línea media de grado alto en los niños.
  • La pérdida de SMARCB1 en los tumores rabdoides.
  • La presencia de traslocaciones de RELA en los ependimomas supratentoriales.
  • La presencia de determinadas proteínas de fusión en diversos sarcomas infantiles.

Otro tema común en múltiples cánceres infantiles es la contribución de las mutaciones de los genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las traslocaciones que producen genes de fusión oncogénicos o sobrexpresión de oncogenes cumplen una función central; en particular, en las leucemias y los sarcomas. No obstante, no se producen fusiones génicas funcionales en otros cánceres infantiles que se caracterizan principalmente por variaciones estructurales. Se identificaron los mecanismos por los cuales estas variaciones estructurales recurrentes tienen efectos oncogénicos en el osteosarcoma (traslocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificadoras GFI1 o GFI1B ubicadas cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, se deben aclarar los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las mutaciones de línea germinal a la etiología del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación hologenómica y del exoma en cohortes de niños con cáncer. A partir de estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil, se calculó que las tasas de mutaciones de línea germinal patógenas son de casi 10 %.[3-5] En algunos casos, las mutaciones de línea germinal patógenas son coadyuvantes obvias en el cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones de TP53 que surgen en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de línea germinal en el paciente de cáncer es menos clara (por ejemplo, mutaciones en genes de predisposición al cáncer en adultos como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de las mutaciones de línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma) [5] y muchas de las mutaciones de línea germinal encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de línea germinal para la formación de cánceres específicos se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento está destinada a ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía
  1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol : , 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemias

Leucemia linfoblástica aguda

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron varios subtipos distintivos a partir de las caracterizaciones citogenéticas y moleculares; cada una con su propio patrón de características clínicas y pronósticas.[1] En la Figura 1 se muestra la distribución de los casos de LLA según el subtipo citogenético y molecular.[1]

AmpliarGráfico de sectores en el que se muestra la subclasificación de la LLA infantil.
Figura 1. Subclasificación de la LLA infantil. Las porciones de color azul representan la LLA de células B precursoras, el color amarillo representa subtipos de LLA de células B identificados recientemente y el color rojo representa la LLA de estirpe T. Reproducido de Seminars in Hematology, Volume 50, Charles G. Mullighan, Genomic Characterization of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Páginas 314–324, Derechos de autor (2013), con permiso de Elsevier. Others: otros; T-ALL: LLA-T; B-LLA: LLA-B; Hypodiploid: hipodiploidía; Dicentric: dicéntrico; MML rearrangements: reordenamientos de LMM; Hyperdiploid: hiperdiploidía; BCR-ABL1-like: similar a BCR-ABL1.

El panorama genómico de LLA de células B precursoras, se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y traslocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que conduce a la interrupción del desarrollo de las células B son, entre otras, traslocaciones (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA de células B tienden a presentarse en patrones que no se ajustan al azar, más bien se agrupan en subtipos que se pueden demarcar por sus características biológicas, como por sus perfiles de expresión génica. Los casos con traslocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1, y LLA con reordenamiento de MLL [KMT2A]) tienen características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos distintivos:

  • Las deleciones y mutaciones de IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA con positividad para el cromosoma Filadelfia (Ph+) y LLA similar al Ph.[3,4]
  • Las deleciones intragénicas de ERG se presentan dentro de un subtipo distintivo caracterizado por esta alteración y carente de otras alteraciones citogenéticas recurrentes relacionadas con la LLA de células B precursoras en niños.[5-7]
  • Las mutaciones de TP53 se producen con una frecuencia elevada en pacientes de LLA con hipodiploidia baja de 32 a 39 cromosomas. Las mutaciones de TP53 en estos pacientes a menudo son de línea germinal.[8] Las mutaciones de TP53 son poco frecuentes en otros pacientes con LLA de células B precursoras.

Las mutaciones activadoras puntuales en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA de células B precursoras de riesgo alto; los genes JAK son los principales genes de cinasas que se encuentran mutados. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar al Ph que tienen anormalidades de CRLF2, aunque también se observan mutaciones de JAK2 en aproximadamente 15 % de los niños con síndrome de Down.[4,9,10] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante traslocación como se describe a continuación en el análisis de la LLA con Ph y similar al Ph. Se presentan mutaciones de FLT3 en una minoría de los casos (aproximadamente 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de MLL (KMT2A); son escasas en otros subtipos.[11]

La comprensión de las características genómicas de la LLA de células B precursoras recidivante está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos distintivos.[12] De particular importancia son las mutaciones nuevas que surgen en el momento de la recaída, que pueden ser seleccionadas por componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en los casos de LLA de células B precursoras no se encontraron mutaciones de NT5C2 en el momento diagnóstico, pero se observaron mutaciones específicas de NT5C2 en 7 de 44 (16 %) y 9 de 20 (45 %) casos que se evaluaron por esta mutación en el momento de una recidiva precoz.[12,13] Las mutaciones de NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con recaídas tardías y parecen inducir resistencia a la 6-mercaptopurina y la tioguanina.[13] Otro gen en el que solo aparece una mutación en el momento de la recaída es el DELP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[14] Se observaron mutaciones en 13,0 % de una cohorte china y 2,7 % de una cohorte alemana; estas mutaciones se encontraron en pacientes que presentaron recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones de PRSP1 que se encontraron en los casos recidivantes inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones de CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y parece que se relacionan con mayor resistencia a los glucocorticoides.[12,15] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas de las recaídas permita adaptar el tratamiento inicial para evitarlas o detectar de manera precoz las mutaciones que producen resistencia con el fin de intervenir antes de que se produzca una recaída evidente.

A continuación se describen alteraciones genómicas y cromosómicas específicas, con un enfoque en su importancia pronóstica.

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA de células B precursoras. Algunas alteraciones cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1. Tradicionalmente, otras se han relacionado con un desenlace más precario, como el cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos del gen MLL (KMT2A), la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21).[16]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA de células B precursoras:[17]

  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B sin otra especificación (SAI).
  • Leucemia linfoblástica de células B/linfoma con anomalías genéticas recurrentes.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(v;11q23.3); KMT2A reordenado.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con hiperdiploidía.
  • Leucemia linfoblástica de células B/linfoma con hipodiploidía.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
  • Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblástica de células B similar a BCR-ABL1.
  • Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblástica de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación:

  1. Número de cromosomas
    • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas)

      La hiperdiploidía alta, definida como la presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T.[18] La hiperdiploidía se puede evaluar por la medición del contenido de ADN en las células (índice de ADN) o por cariotipado. En los casos con cariotipo normal o en los que no se logró realizar un análisis citogenético estándar, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de interfase puede detectar una hiperdiploidía oculta. La hiperdiploidía alta se presenta, por lo general, en los casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí misma, un factor pronóstico independiente favorable.[18-20] En un estudio, los pacientes con números modales más altos (58–66), dentro del intervalo de 51 a 65 cromosomas, parecieron tener mejor pronóstico.[20] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y a acumular concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[21] lo que puede explicar el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

      Mientras el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[22,23]

      Se ha observado que los pacientes con trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, tal como se demostró en los análisis de la LLA de riesgo estándar según el NCI realizados por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[24] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[25]

      Se pueden observar traslocaciones cromosómicas con hiperdiploidía alta; en estos casos, los pacientes se clasifican de manera más adecuada según el riesgo a partir de la importancia pronóstica de la traslocación. Por ejemplo, en un estudio, 8 % de los pacientes con cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[26] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta que no eran positivos para cromosoma Filadelfia (Ph+).

      Algunos pacientes con LLA hiperdiploide pueden tener un clon hipodiploide duplicado (hipodiploidía oculta).[27] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el patrón de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[27]

      La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y parecen ser biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[28] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía albergan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[28-30] Anteriormente se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[28,30]

      El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes del receptor tirosina cinasa (RTK)/vía RAS en aproximadamente la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de mutaciones se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide.[31]

    • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

      Los casos de LLA de células B precursoras con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[27]

      • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
      • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
      • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
      • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

      La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en los grupos casi haploide e hipodiploidía baja; estos dos grupos tienen un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[27,32] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[27] En un estudio de 20 pacientes de LLA casi haploide o con hipodiploidía baja, se indicó que es posible que la ERM tenga importancia pronóstica en el entorno de la población hipodiploide.[33]

      En la LLA, las alteraciones genómicas recurrentes de casi haploide o hipodiploidía baja parecen diferenciarse mutuamente y de otros tipos de LLA.[8] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el IKZF3.[34] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que involucran el TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53 que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células que no son tumorales en aproximadamente 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[8]

  2. Traslocaciones cromosómicas, y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos
    • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (conocida anteriormente como TEL-AML1)

      La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 está presente en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero se observa en escasas ocasiones en la LLA de células T.[29] La t(12;21)(p12;q22) produce una traslocación críptica que se detecta con métodos como HFIS más que en técnicas citogenéticas convencionales y se presenta con mayor frecuencia en los niños de 2 a 9 años.[35,36] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[37]

      Por lo general, en los informes se señalan supervivencias sin complicaciones (SSC) y supervivencias generales (SG) que son favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética se modifica por los siguientes factores:[38-42]

      • Respuesta temprana al tratamiento.
      • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
      • Régimen de tratamiento.

      En un estudio del tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, en el análisis multivariante de los factores pronósticos se encontró que la edad y el recuento leucocitario, pero no el ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[38] No parece que la presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), afecte el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[42,43] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con una fusión de ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA de células B precursoras.[38,44] Los pacientes con la fusión de ETV6-RUNX1 que recaen parecen tener un mejor desenlace que otros pacientes con recaída;[45] los pacientes con recaída después de 36 meses desde el momento del diagnóstico tienen un pronóstico particularmente favorable.[46] Es posible que algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) representen una lesión secundaria, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la traslocación ETV6-RUNX1).[47,48]

    • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+)

      El cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) está presente en aproximadamente 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina cinasa (ver Figura 2).

      AmpliarCromosoma Filadelfia; los tres paneles del dibujo muestran una sección del cromosoma 9 y una sección del cromosoma 22 que se rompen e intercambian lugares, creando un cromosoma 22 alterado llamado cromosoma Filadelfia. En el panel izquierdo, el dibujo muestra el cromosoma 9 normal con el gen abl y el cromosoma 22 normal con el gen bcr. En el panel del centro, el dibujo muestra el cromosoma 9 que se separa a la altura del gen abl y el cromosoma 22 que se separa por debajo del gen bcr. En el panel de la derecha, el dibujo muestra el cromosoma 9 unido a la sección del cromosoma 22 y el cromosoma 22 con la sección del cromosoma 9 que contiene parte del gen abl unido a él. El cromosoma 22 alterado con el gen bcr-abl se llama cromosoma Filadelfia
      Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una traslocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y la breakpoint cluster region (BCR) (en el brazo largo del cromosoma 22), que produce un gen de fusión BCR-ABL1. El BCR-ABL codifica una proteína oncogénica con actividad de tirosina cinasa.

      Este subtipo de LLA es más común en niños mayores con LLA de células B precursoras y con recuento de GB alto; la incidencia de t(9;22)(q34;q11.2) aumenta a cerca de 25 % en adultos jóvenes con LLA.

      Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) se relacionó con un pronóstico extremadamente adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para un trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico en los pacientes que se encuentran en su primera remisión.[26,49-51] Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[52] En un estudio del Children's Oncology Group (COG) en el que se usó quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo administrado diariamente, se observó una tasa de SSC a 5 años de 70 ± 12 %, que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos en la era anterior a los inhibidores de tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[53,54]

    • t(v;11q23.3); MLL (KMT2A)-reordenado

      Los reordenamientos que involucran el gen MLL (KMT2A) se presentan generalmente en cerca de 5 % de los casos de LLA infantil, pero en hasta 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[55-58] La t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que involucra el gen MLL en los niños con LLA; se presenta en aproximadamente 1 a 2 % de los casos de LLA infantil.[56,59]

      Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) habitualmente son lactantes con recuentos de GB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y respuesta precaria al tratamiento inicial.[60] Si bien tanto los lactantes como los adultos con t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta traslocación parecen tener mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[55,56] Independientemente del tipo de reordenamiento del gen MLL (KMT2A), los lactantes con células leucémicas que tienen reordenamientos del gen MLL tienen peores desenlaces del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas presentan un reordenamiento del gen MLL.[55,56] En la secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen MLL tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica evidente.[11] La deleción del gen MLL no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[61]

      Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que involucra los genes MLL (KMT2A) y MLLT1/ENL se presenta en aproximadamente 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como de células T.[62] El desenlace para los lactantes con la t(11;19) es precario, pero parece ser relativamente favorable en los niños mayores con LLA de células T y la t(11;19).[62]

    • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF

      La t(1;19) se presenta en aproximadamente 5 % de los casos de LLA infantil e implica la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[63,64] La t(1;19) se puede presentar como una traslocación equilibrada o desequilibrada; es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (Ig citoplasmática positiva).[65] Los niños negros son relativamente más propensos a presentar LLA pre-B con la t(1;19) que los niños blancos.[66]

      La t(1;19) se ha relacionado con un desenlace inferior en el contexto del tratamiento con antimetabolitos,[67] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida por tratamientos multifarmacológicos intensivos.[64,68] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta traslocación, con un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que se puede necesitar un tratamiento más intensivo dirigido al SNC para estos pacientes.[69,70]

      La t(17;19) que produce la fusión TCF3-HLF se presenta en menos de 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la t(17;19); en una revisión de literatura se observó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[71] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en los genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[65]

    • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones frecuentes de ERG

      Aproximadamente 54 % de los pacientes con LLA infantil de células B precursoras de riesgo estándar y 10 % de aquellos de riesgo alto tienen un reordenamiento que involucra DUX4 que conduce a su sobrexpresión.[72,73] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor de 10 %. El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; también se observan fusiones ERG-DUX4. Aproximadamente 50 % de los casos con DUX4 reordenado tienen deleciones focales intragénicas que involucran ERG, que no se observan en otros subtipos de LLA;[72,73] los casos con DUX4 reordenado exhiben una expresión génica distintiva que inicialmente se identificó como relacionada con estas deleciones focales en ERG.[5-7] Las alteraciones en IKZF1 se observan en 35 a 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[72,73] La deleción de ERG indica un pronóstico excelente con una SC superior a 90 %; incluso cuando la deleción de IZKF1 está presente, el pronóstico sigue siendo muy favorable.[5-7] Los pacientes con reordenamientos en DUX4 que carecen de la deleción de ERG también parecen tener un pronóstico favorable.[73]

    • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH

      Esta entidad se incluye en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS.[17] El hallazgo de una t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes de LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido de la identificación de la fusión IL3-IGH como la base genética subyacente de la afección.[74,75] La unión del locus IGH a la región promotora del gen interleukin-3 (IL3) conduce a la desregulación de la expresión de IL3.[76] Las anomalías citogenéticas en los niños con LLA y eosinofilia varían: solo un subconjunto resulta de la fusión IL3-IGH.[77]

      El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH.

    • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)

      La iAMP21 con múltiples copias adicionales del gen RUNX1 (AML1) en 21q22 se presenta en aproximadamente 2 % de los casos de LLA de células B precursoras y se relaciona con una edad mayor (mediana de casi 10 años), presenta menos de 50 × 109/l de GB, una pequeña preponderancia femenina y una enfermedad residual mínima (ERM) alta al final de la inducción.[78-80]

      En los ensayos clínicos del grupo United Kingdom (UK)–ALL, originalmente se notificó que la presencia de la iAMP21 confirió un pronóstico precario para los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[16] En su ensayo posterior (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a un régimen de quimioterapia más intensivo y presentaron un mejor desenlace (SSC a 5 años, 78 %).[79] De modo similar, el COG notificó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace mucho más inferior en pacientes de riesgo estándar según el NCI (SSC a 4 años, 73 para iAMP21 vs. 92 % para otros), pero no para pacientes de riesgo alto según el NCI (SSC a 4 años, 73 vs. 80 %).[78] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor pronóstico independiente de un desenlace inferior solo en pacientes de riesgo estándar del NCI.[78] Los resultados del UKALL2003 y los estudios del COG indican que el tratamiento de pacientes con la iAMP21 con regímenes quimioterapéuticos de riesgo alto anula su importancia pronóstica y evita la necesidad de un TCM en la primera remisión.[80]

    • Deleciones de IKZF1

      Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones de todo el gen y las deleciones de exones específicos, se presentan en aproximadamente 15 % de los casos de LLA de células B precursoras. Es menos habitual que IKZF1 esté inactivado por mutaciones puntuales nocivas.[81] Los casos con deleciones de IKZF1 tienden a presentarse en niños mayores, exhiben un recuento más alto de GB en el momento del diagnóstico y son, en consecuencia, más comunes en pacientes de riesgo alto según el NCI que en pacientes de riesgo estándar según el NCI.[2,81-83] Una proporción alta de casos de BCR-ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[3,82] y todas las LLA que se presentan en niños con síndrome de Down parecen exhibir tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[84] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en casos con alteraciones genómicas en CRLF2 y en la LLA similar al cromosoma Filadelfia (Ph) (similar a BCR-ABL1) (ver a continuación).[5,82,85]

      En muchos informes se documentó la importancia pronóstica adversa de una deleción de IKZF1 y en la mayoría de los estudios se notificó que esta deleción es un factor pronóstico independiente de un desenlace negativo de acuerdo con análisis multivariantes.[5,81,82,85-91]; [92][Grado de comprobación: 2Di] Dicho esto, la importancia pronóstica del IKZF1 puede ser que no se aplique del mismo modo a todos los subtipos biológicos de LLA, como se ilustra con la aparente falta de importancia pronóstica en pacientes con deleción de ERG.[7]

    • Similar a BCR-ABL1 (similar a Ph)

      Los pacientes sin BCR-ABL1 con un perfil de expresión génica similar al de los pacientes con BCR-ABL1 se conocen como pacientes con un perfil similar a BCR-ABL1.[81,85] Esto sucede en 10 a 15 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad, y se ha relacionado con un desenlace precario y con una mutación o deleción de IKZF1.[9,81,85,89,93] La tasa de SSC a 5 años de 90 % observada en un estudio de 40 pacientes de LLA similar a BCR-ABL1 indicó que se puede descartar la importancia pronóstica adversa de este subtipo cuando los pacientes reciben tratamiento enfocado en el riesgo de acuerdo con los índices de ERM. De esos 40 pacientes, 6 pacientes se clasificaron con riesgo alto y todos procedieron a someterse a un TCM alogénico.[94][Grado de comprobación: 2A]

      El sello distintivo de la LLA similar a BCR-ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; 50 % contiene alteraciones genómicas en CRLF2 [95] y la mitad de esos casos contienen mutaciones simultáneas en JAK.[96] Más adelante se proporciona información adicional sobre los casos de LLA similar a BCR-ABL1 con alteraciones genómicas en CRLF2.

      En la mayoría de los casos restantes de LLA similar a BCR-ABL1 se indicó que estas presentan una serie de traslocaciones con un patrón común de compromiso de cinasas, tales como ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 y PDGFRB.[4,93] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y respondieron a inhibidores de tirosina cinasa tanto in vitro como in vivo,[93] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. Las mutaciones puntuales en los genes de las cinasas, además de aquellas en JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[9]

      En 5 a 10 % de los casos de LLA de células B precursoras, se identificaron alteraciones genómicas en CRLF2, un gen receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales; estos casos representan aproximadamente 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[97,98] Las anomalías cromosómicas que frecuentemente producen la sobrexpresión de CRLF2 incluyen traslocaciones del locus de IgH (cromosoma 14) a CRLF2 y deleciones intersticiales en regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales que producen una fusión de P2RY8-CRLF2.[9,95,97,98] Las anomalías en CRLF2 tienen una relación muy estrecha con la presencia de deleciones en IKZF1 y mutaciones en JAK;[9,82,95,96,98] también son más comunes en niños con síndrome de Down.[98] Las mutaciones puntuales en los genes de tirosinas cinasas distintos a JAK1 y JAK2 son poco comunes en los casos con sobrexpresión de CRLF2.[9]

      Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 pueden tener un valor pronóstico adverso en los análisis univariantes, en la mayoría no se considera que esta anomalía sea un factor pronóstico independiente del desenlace.[95,97-100] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, el aumento de la expresión de CRLF2 no se relacionó con un desenlace favorable en los análisis multivariantes, mientras que la deleción en IKZF1 y las expresiones distintivas similares a BCR-ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[89] Hay polémica sobre si el valor pronóstico de las anomalías en CRLF2 se debe analizar a partir de la sobrexpresión de CRLF2 o de la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[99,100]

      Aproximadamente 9 % de los casos de LLA similar a  BCR-ABL1 resultan de reordenamientos que conducen a la sobrexpresión de un receptor de la eritropoyetina (EPOR) incompleto.[101] La región terminal C del receptor que se pierde es la región que está mutada en la policitemia congénita familiar primaria y que controla la estabilidad del EPOR. La porción del EPOR que queda es suficiente para activar JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia.

  3. Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

    Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[102-104] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutados de la tiopurina metiltransferasa (TPMT, un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina [6-MP]), parecen tener desenlaces más favorables,[105] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar efectos tóxicos importantes relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infecciones.[106,107] Por lo general, los pacientes con homocigosis de las variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de mercaptopurina con el fin de evitar la toxicidad excesiva. Por lo general, los pacientes con heterocigosis para este gen con enzima mutante toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de la dosis para evitar la toxicidad hematológica que los pacientes con homocigosis para el alelo normal.[108,109]

    Las variantes de línea germinal de nucleoside diphosphate–linked moiety X-type motif 15 (NUDT15) que reducen o anulan la actividad de esta enzima también conducen a disminuir la tolerancia a la tiopurinas.[108,110] Las variantes son más comunes en asiáticos orientales e hispanos y son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio aproximada de la dosis, 25 %), pero hay una amplia superposición de las dosis toleradas entre los dos grupos.[108,111]

    Los polimorfismos de genes también afectan la expresión de las proteínas que cumplen una función importante en los efectos celulares de los fármacos antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes con homocigosis de un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo elevado de neurotoxicidad por vincristina.[112]

    En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos específicos relacionados con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como de los genes vinculados con el metabolismo del etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[113] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo de metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[114,115] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejore el resultado.

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil).

Leucemia mieloide aguda

Normalmente, la leucemia mieloide aguda (LMA) infantil es una enfermedad con alteraciones cromosómicas recurrentes; en la evaluación citogenética convencional se detectan anormalidades citogenéticas estructurales y numéricas en 70 a 80 % de los niños con LMA, mientras que las traslocaciones crípticas (por ejemplo, NUP98/NSD1, CBFA2T3/GLIS2, y NUP98/KDM5A) y las mutaciones crípticas que se descubrieron de manera reciente (por ejemplo, CEBPA y NPM1) explican muchos de los casos restantes.[116,117]

Una caracterización molecular integral de casos de niños y adultos con LMA dio lugar a una caracterización de esta leucemia como una enfermedad que exhibe coincidencias y varias diferencias entre los distintos grupos de edad.[117-119] En la Figura 3 (A) se presenta la frecuencia de las mutaciones génicas recurrentes en adultos y niños con LMA, y se muestra que algunas mutaciones están presentes de manera diferencial en niños y adultos (por ejemplo, las mutaciones de IDH1 y DNMT3A son mucho más comunes en adultos que en niños).[117] En la Figura 3 (B) se muestra que las alteraciones genómicas comunes en adultos con LMA (mutaciones de FLT3-ITD, NPM1, y CEBPA) son infrecuentes en niños menores de 5 años, pero su frecuencia aumenta con la edad.[117]

AmpliarGráficos que muestran: A) prevalencia de las mutaciones relacionadas con LMA en  niños versus adultos y B) prevalencia por edad de mutaciones frecuentes relacionadas con LMA.
Figura 3. (A) Prevalencia de mutaciones relacionadas con LMA en niños versus adultos; se observa una incidencia más baja de mutaciones en la LMA infantil. En el recuadro con rebordes se muestran dos mutaciones recién descubiertas en adultos que no se observan en la LMA de los niños. (B) Prevalencia por edad de mutaciones frecuentes relacionadas con LMA. Reproducido de Pediatric Clinics of North America, Volume 62, Katherine Tarlock, Soheil Meshinchi, Pediatric Acute Myeloid Leukemia: Biology and Therapeutic Implications of Genomic Variants, Paginas 75–93, Derechos de autor (2015), con permiso de Elsevier. Prevalence: prevalencia; Adults: adultos: Pediatric: niños; Mutation Type: tipo de mutación; Age Group: grupo de edad.

En la Figura 4 (A) se muestra una variación marcada por edad de la LLA con reordenamiento de MLL (KMT2A): la frecuencia es mucho más alta en los lactantes en comparación con los niños mayores y adultos.[117] Las LMA con cariotipo normal y factor de unión central exhiben patrones opuestos: tasas muy bajas en la lactancia y tasas en aumento durante los primeros 20 años de vida. En la Figura 4 (B) se muestran las traslocaciones crípticas específicas que ocurren principalmente en niños (NUP98/NSD1, CBFA2T3/GLIS2 y NUP98/KDM5A) y que varían con la edad.[117]

AmpliarGráficos de columnas en los que se observa la prevalencia por edad de traslocaciones específicas de LMA: A) cariotípicas o B) crípticas.
Figura 4. Prevalencia por edad de traslocaciones específicas de LMA: (A) cariotípicas o (B) crípticas. Reproducido de Pediatric Clinics of North America, Volume 62, Katherine Tarlock, Soheil Meshinchi, Pediatric Acute Myeloid Leukemia: Biology and Therapeutic Implications of Genomic Variants, Páginas 75–93, Derechos de autor (2015), con permiso de Elsevier. Prevalence: prevalencia; Age Group: grupo de edad; Adults: adultos.

El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico ya no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de un variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[120] Aproximadamente 90 % de las variantes diagnósticas que tienen una variación alélica mayor de 0,4 continuaron presentándolas en el momento de la recaída en comparación con solo 28 % en aquellas con variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de la mutación de FLT3-ITD permite predecir un pronóstico precario solo cuando hay una proporción alélica elevada de FLT3-ITD.

En niños con LMA se deben realizar análisis cromosómicos (mediante métodos citogenéticos convencionales o moleculares) porque las anomalías cromosómicas son importantes para determinar el diagnóstico y los marcadores pronósticos.[121-126] En aproximadamente 75 % de los niños con LMA, se han identificado anomalías cromosómicas clonales que son útiles para definir subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23, t(1;22)). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8; 21) e inv(16) se llaman leucemias con factor de unión central; el factor de unión central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de células madre hematopoyéticas) se altera con cada una de estas anomalías.

Un concepto para unificar la función de mutaciones específicas en la LMA es que son necesarias mutaciones que promuevan la proliferación (tipo I) y mutaciones que bloqueen el desarrollo mieloide normal (tipo II) para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a células de neoplasias malignas.[127,128] El respaldo a esta construcción conceptual proviene de la observación de que, generalmente, hay exclusividad mutua dentro de cada tipo de mutación, de manera que una sola mutación de tipo I y una sola mutación de tipo II están presentes en cada caso. Más apoyo proviene de los modelos de ingeniería genética de la LMA, en los que se requieren situaciones cooperativas en lugar de mutaciones únicas para la presentación de una leucemia. Las mutaciones de tipo I se producen por lo común en los genes que participan en la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[129] Las alteraciones genómicas tipo II incluyen las traslocaciones y mutaciones comunes relacionadas con un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (KMT2A) (traslocaciones y duplicación en tándem parcial) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas se describen brevemente a continuación. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías.

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

  • t(8;21) (RUNX1-RUNX1T1): en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) en el cromosoma 8. La traslocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con sarcomas granulocíticos.[130,131] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[121,132] Estos niños tienen un desenlace más favorable que los niños con LMA caracterizados por cariotipos normales o complejos,[121,133-135] con una supervivencia general (SG) a 5 años de 80 a 90 %.[124,125] La traslocación t(8;21) se presenta en aproximadamente 12 % de los niños con LMA.[124,125]

    Aunque ambos genes de fusión, RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11, interrumpen la actividad del factor de unión central que contiene RUNX1 y CBFB, los casos con estas alteraciones genómicas presentan mutaciones secundarias diferenciadas.[136] Es común que ambos subtipos exhiban mutaciones activadoras en los receptores tirosinas cinasas (por ejemplo, FLT3 y KIT), pero los casos de RUNX1-RUNX1T1 presentan con frecuencia mutaciones en genes que regulan la configuración de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) y genes que codifican el complejo de la cohesina (alrededor de 40 y 20 % de los casos, respectivamente). Las mutaciones en ASXL1 y ASXL2, y las mutaciones en los miembros del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias con CBFB-MYH11. Aunque hay datos (sobre todo relacionados con adultos) indicativos de significación pronóstica en estas mutaciones secundarias,[136] se necesita realizar más investigación para comprender su significación pronóstica en los niños.

  • inv(16) (CBFB-MYH11): en las leucemias con inv(16), el gen CBF-beta (CBFB) en la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda cromosómica 16p13. La traslocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[137] La inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para adultos como para niños con LMA,[121,133-135] con una SG a 5 años de aproximadamente 85 %.[124,125] La inv(16) está presente en 7 a 9 % de los niños con LMA.[124,125] Como se menciona más arriba, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 presentan mutaciones secundarias diferenciadas,[136] y es necesario realizar más estudios para comprender su significación pronóstica en los niños.
  • t(15;17) (PML-RARA): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo distinto de LMA que se trata de forma diferente que otros tipos de LMA, debido a su marcada sensibilidad a los efectos diferenciales del ácido transretinoico. La traslocación t(15;17) conduce a la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y a la LPM.[138] Otras traslocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[139] Es importante la identificación de casos con t(11;17)(q23;q21) debido a la disminución de la sensibilidad al ácido transretinoico.[138,139] La LPA afecta a aproximadamente 7 % de los niños con LMA.[125,140]
  • Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, además de ser una chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes con mutaciones en NPM1 mediante la demostración de la localización citoplasmática de NPM.[141] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear se relacionan principalmente con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, ausencia de expresión de CD34 [142] y un mejor pronóstico en ausencia de mutaciones en FLT3 por duplicación interna en tándem (ITD) en adultos y adultos jóvenes.[142-147]

    Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones de NPM1 en niños en comparación con adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 están presentes en aproximadamente 8 % de los pacientes pediátricos de LMA y son poco comunes en niños menores de 2 años.[128,148-150] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[128,149,150] Con referencia a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica de una mutación en NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD; en un estudio, se notificó que una mutación en NPM1 no invalida completamente el pronóstico precario de una mutación de FLT3-ITD;[149,151] sin embargo, en otros estudios no se observa ningún efecto de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable relacionado con una mutación en NPM1.[128,150]

  • Mutaciones en CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha (CEBPA) se producen en un subgrupo de niños y adultos con LMA con características citogenéticas normales.[152] En los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15 % de los casos de LMA citogenéticamente normales tienen mutaciones en CEBPA.[146] El desenlace para los adultos con LMA y mutaciones en CEBPA parece ser relativamente favorable y similar al de los pacientes de leucemias con factor de unión central.[146,153] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble de CEBPA, pero no la mutación de un solo alelo en la LMA, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable.[154-157]

    Las mutaciones en CEBPA están presentes en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran preferentemente en el subtipo citogenético normal de la LMA con FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor y similar al efecto observado en los estudios de adultos.[158,159] Aunque las mutaciones doble y simple en los alelos de CEBPA se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA en un estudio grande,[158] en un segundo estudio se observó un resultado inferior en pacientes con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[159] Sin embargo, aunque se incluyó un número muy pequeño de niños con mutaciones en un solo alelo en estos dos estudios (sólo 13 en total), es prematura una conclusión con respecto a la importancia pronóstica de las mutaciones de un solo alelo de CEBPA en niños.[158] Además de las consultas habituales sobre los antecedentes familiares, se debe también considerar los exámenes de detección de línea germinal para pacientes con diagnóstico reciente de LMA con mutación doble en CEBPA ya que, 5 a 10 % de estos pacientes tienen una mutación de línea germinal en CEBPA.[152]

Las alteraciones moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que comprometen el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[121,132,160] Estos subgrupos citogenéticos representan aproximadamente 2 a 4 % de los casos pediátricos de LMA, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en niños.[124,132,160-163]

    En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraron como de riesgo alto de fracaso del tratamiento y los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[126] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables a los de otros niños con LMA.[125,163] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[121,163,164]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 parecen carecer de importancia pronóstica en pacientes con LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[165]

  • Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26)) y sobrexpresión de EVI1: las anomalías inv(3) y t(3;3) que afectan el gen EVI1 situado en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[121,132,166] pero son muy poco frecuentes en niños (<1 % de los casos pediátricos de LMA).[124,134,167]
  • Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación de FLT3-ITD parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[168] en especial cuando ambos alelos mutan o hay proporción más alta de alelos mutados que de alelos normales.[169,170] Las mutaciones de FLT3-ITD conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[151,171-175] La frecuencia de las mutaciones de FLT3-ITD en los niños es inferior a la observada en los adultos, especialmente en niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tiene la mutación (en comparación con aproximadamente 30 % en adultos).[173,174,176] La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso los casos con el gen de fusión NUP98-NSD1, de los cuales 80 a 90 tienen FLT3-ITD.[177,178] Aproximadamente 15 % de los pacientes con FLT3-ITD tiene NUP98-NSD1; los pacientes con FLT3-ITD y con NUP98-NSD1 tienen un peor pronóstico que los pacientes con FLT3-ITD, pero sin NUP98-NSD1.[178]

    En la LPA, las mutaciones de FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[169,172,173,179-182] La presencia de la mutación de FLT3-ITD está fuertemente relacionada con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[172,181,183,184] Aún no está claro si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario para pacientes de LPA tratados con la terapia moderna que incluye el ácido transretinoico y el trióxido de arsénico.[179,180,183,185,186]

    También se identificaron mutaciones activadoras puntuales de FLT3 en niños y adultos con LMA, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está claramente definida.

Otras anomalías moleculares observadas en la LMA infantil son las siguientes:

  • Reordenamientos del gen MLL (KMT2A): las traslocaciones en la banda cromosómica 11q23 que comprometen el gen MLL, como la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[187] se relacionan con diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notifican reordenamientos de MLL en 5 a 10 % de los pacientes de FAB M7 (leucemia megacariocítica aguda [LMCA]).[188] La traslocación más común, que representa aproximadamente 50 % de los casos de reordenamiento del gen MLL en la población pediátrica de LMA, es la t(9;11)(p22;q23) en la que el gen MLL se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[189] En aproximadamente 20 % de los niños con LMA, se produce un reordenamiento del gen MLL.[124,125] Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad de los casos de reordenamiento 11q23/MLL en el entorno de la LMA infantil es de aproximadamente 2 años, y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones se presentan en una mediana de edad de menos de 5 años.[189] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) se presentan en medianas de edad significativamente mayores (12 y 9 años, respectivamente).[189]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen MLL (KMT2A) es similar al de otros pacientes de LMA.[121,124,189,190] Sin embargo, como el gen MLL puede participar en traslocaciones con muchos genes de fusión recíproca diferentes, el gen de fusión recíproca específico puede influir en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de 756 niños de LMA con 11q23- o reordenamiento de MLL.[189] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/MLL exhibieron un desenlace muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %. Aunque los informes de grupos de ensayos clínicos individuales han descrito de forma variable un pronóstico más favorable para los casos con t(9;11), en los que el gen MLL se fusiona con el gen AF9, en el estudio retrospectivo internacional no se confirmó el pronóstico favorable del subgrupo con t(9;11)(p22;q23).[121,124,189,191-193] En un estudio de colaboración internacional de evaluación de la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en aproximadamente 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[188]

    Varios subgrupos de LMA con reordenamientos 11q23/MLL (KMT2A) parecen estar vinculados con un desenlace precario. Por ejemplo, los casos con la traslocación t(10;11) corresponden a un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[121,125,194] Algunos casos con la traslocación t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de MLL con ABI1 en 10p11.2.[195,196] En el estudio retrospectivo internacional, se encontró que estos casos, que se presentan a una mediana de edad de aproximadamente 1 año, tienen un intervalo de SSC a 5 años de 20 a 30 %.[189] En el estudio internacional retrospectivo, los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 11 y 29 %, respectivamente.[189] En un estudio de seguimiento realizado por un grupo de colaboración internacional, se demostró que las anomalías citogenéticas adicionales también influyen en los desenlaces de los niños con traslocaciones en MLL; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[197]

  • t(6;9) (DEK-NUP214): la t(6;9) conduce a la formación de una proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia.[198,199] Este subgrupo de LMA se ha relacionado con un pronóstico precario en adultos con LMA [198,200,201] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA con DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; aproximadamente 40 % de los pacientes pediátricos presentan FLT3-ITD.[202,203] La LMA con t(6;9) parece vincularse con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no proceden a un trasplante de células madre alogénico.[124,199,202,203]
  • t(1;22) (RBM15-MKL1): la t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1 % de la LMA infantil) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[124,204-206] En los estudios, se encontró que t(1;22)(p13;q13) se observa en 12 a14 % de los niños con LMCA y características citogenéticas evaluables [188] o características genéticas moleculares.[207] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento de la presentación (4 a 7 meses) que es menor que la de otros niños con LMCA.[188,208,209] La traslocación no es habitual en niños con síndrome de Down que presentan LMCA.[204,206] En leucemias con t(1;22), el gen RBM15 (OTT) en el cromosoma 1 se fusiona con el gen MKL1 (MAL) en el cromosoma 22.[210,211] También se notificaron casos con transcritos detectables de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1:22).[206]

    Se discute la significación pronóstica de t(1;22) en la LMCA infantil. En un informe del grupo de estudio Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) de 97 pacientes de LMCA sin síndrome de Down, la presencia de t(1;22) (n = 8) se vinculó con un desenlace significativamente inferior (SSC a 5 años de 38 vs. 53 % en otros pacientes de LMCA), aunque todos los episodios observados en pacientes con t(1;22) se vincularon con la mortalidad relacionada con el tratamiento.[212] En un estudio retrospectivo de colaboración internacional con un mayor número de casos de t(1;22), se notificó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una SSC a 5 años de 54,5 % y SG de 58,2 %, que son similares a las tasas de otros niños con LMCA.[188] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down con muestras disponibles para análisis molecular, la SSC a 4 años de los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y SG de 70 %; un desenlace superior al de los pacientes de LMCA con otras anomalías genéticas específicas (reordenamientos en CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A, KMT2A, monosomía 7).[207]

  • t(8;16) (MYST3-CREBBP): la traslocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 en el cromosoma 8p11 con el gen CREBBP en el cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) se presenta con poca frecuencia en niños; en un estudio internacional del BFM de 62 niños con LMA, la presencia de esta traslocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5 de, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[213] El desenlace en niños de LMA con t(8;16) parece similar al de otros tipos de LMA. Una proporción importante de los lactantes diagnosticados con una LMA con t(8;16) en el primer mes de vida muestran remisión espontánea, aunque se puede presentar una recidiva de la enfermedad meses o años más tarde.[213-219] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar en casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede asegurar una vigilancia estrecha a largo plazo.[213]
  • t(7;12)(q36;p13): la t(7;12)(q36;p13) compromete el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de rotura variables en el cromosoma 7q36 en la región de MNX1 (HLXB9).[220] La traslocación puede ser críptica en un cariotipado convencional y, en algunos casos, solo se puede confirmar con HFIS.[221-223] Esta alteración se produce casi exclusivamente en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente con reordenamientos de MLL (KMT2A) y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[124,125,128,221,222,224]
  • Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma fusiones de genes leucemógenos con más de 20 genes recíprocos diferentes.[225] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-JARID1A; el primero se observó en un informe en aproximadamente 15 % de los casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en aproximadamente 10 % de las LMCA infantiles.[177,208] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión NUP98 muestran una expresión alta de los genes HOXA y HOXB, que indican un fenotipo de células madre.[199,208]
    • NUP98-NSD1: el gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es citogenéticamente críptico, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[177,178,199,226-229] Esta alteración se produce en aproximadamente 4 a 5 % de los casos de LMA infantil.[177,199,228] La frecuencia más alta en la población pediátrica se presenta en el grupo de 5 a 9 años (aproximadamente 8 %), con una frecuencia más baja en los niños más pequeños (aproximadamente 2 % en niños menores de 2 años). Los casos de NUP98-NSD1 se presentan con un recuento alto de GB (mediana, 147 × 109/l en un estudio).[177,178] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 presentan anomalías citogenéticas.[177,199,226] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (80 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[177,178] En un estudio que incluyó a 12 niños con LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron un RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños con LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída, con una SSE a 4 años de aproximadamente 10 %.[177] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 como de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes con ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (aproximadamente 30 %) y una tasa baja de SSE a 3 años (aproximadamente 15 %).[178]
    • NUP98-ARID1A (también conocido como NUP98/KDM5A): NUP98-JARID1A es una traslocación críptica recurrente en la LMCA infantil, que representa 9 a 10 % de los casos de LMCA con una mediana de edad en el momento de presentación de aproximadamente 2 años. Según parece, esta lesión confiere un riesgo alto de recidiva (36 ± 14 %) y SSC y SG desfavorables (36 ± 13 % para ambas).[207,208]
  • CBFA2T3-GLIS2: CBFA2T3-GLIS2 es una fusión resultante de la inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)),[230,231] que está presente en aproximadamente 2 % de los casos de LMA infantil.[208,230,232,233] Se presenta con mayor frecuencia en la LMCA sin síndrome de Down (~ 15 % de los pacientes),[208] pero también se ha observado en otros subtipos de LMA con características citogenéticas normales (~ 4 % de los pacientes).[232] Esta fusión se ha relacionado con un resultado inferior.[207,230,233]
  • Mutaciones en RAS: aunque se han identificado mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes con LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se demostrado claramente.[128,234-236] Las mutaciones en NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones en KRAS en casos de LMA infantil.[128,129] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar para todos los subtipos de alteración de tipo II, con la excepción de la LPA en la que rara vez se observaron mutaciones en RAS.[128]
  • Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en aproximadamente 5 % de casos de LMA, pero en 10 y 40 % de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[128,129,237,238] La presencia de mutaciones activadoras de KIT en adultos con este subtipo de LMA parece que se relaciona con un pronóstico más precario que para aquellos con LMA con factor de unión central sin mutación en KIT.[237,239,240] La importancia pronóstica de las mutaciones de KIT que se presentan en la LMA infantil con factor de unión central no es clara,[241-244] aunque en el estudio pediátrico más grande notificado hasta la fecha no se observó importancia pronóstica de las mutaciones de KIT.[245]
  • Mutaciones en GATA1: las mutaciones en GATA1 están presentes en la mayoría, si no todos, los niños con síndrome de Down ya sea con enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[246-249] No se observan mutaciones en GATA1 en los niños sin síndrome de Down con LMCA o en niños con síndrome de Down con otros tipos de leucemia.[248,249] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de las células eritroides, los megacariocitos, los eosinófilos y los mastocitos.[250] Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina mediante el descenso regulado de la expresión de citidina desaminasa, lo que posiblemente proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[251]
  • Mutaciones en WT1: WT1, una proteína con dedos de cinc que regula la transcripción génica, está mutada en aproximadamente 10 % de los casos de LMA citogenéticamente normales en adultos.[252-255] En algunos estudios,[252,253,255] aunque no en todos,[254] se observó que la mutación en WT1 es un factor pronóstico independiente de supervivencia sin enfermedad, sin complicaciones y SG más precarias en los adultos. En los niños con LMA, las mutaciones en WT1 se observan en aproximadamente 10 % de los casos.[256,257] Los casos con mutaciones en WT1 son más frecuentes en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[256,257] En los casos de LMA con NUP98-NSD1 se incrementan tanto las mutaciones de FLT3-ITD como en WT1.[177] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 pronostican un desenlace más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de la mutación WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con FLT3-ITD y su vínculo con NUP98-NSD1.[177,256,257] En el mayor estudio sobre las mutaciones en WT1 en niños con LMA, se observó que los niños con mutaciones en WT1 sin FLT3-ITD presentaban desenlaces similares a los de los niños sin mutaciones en WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto WT1 como FLT3-ITD tenían tasas de supervivencia inferiores a 20 %.[256]
  • Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones del gen DNA cytosine methyltransferase (DNMT3A) en aproximadamente 20 % de los pacientes adultos de LMA; si bien se encuentra virtualmente ausente en pacientes con características citogenéticas favorables, se presentan en un tercio de los pacientes adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[258] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un desenlace precario.[258-260] Las mutaciones en DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[119]
  • Mutaciones en IDH1 e IDH2: las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en aproximadamente 20 % de adultos con LMA [261-265] y aumentan en pacientes con mutaciones en NPM1.[262,263,266] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[267,268] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[266] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA infantil y se manifiestan en 0 a 4 % de los casos.[119,269-273] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[269]
  • Mutaciones en CSF3R: CSF3R es el gen codificador del receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), y se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[274] Estas mutaciones conllevan a una mejora de señalización a través del receptor del G-CSF, y se observan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías en el factor de unión central (RUNX1/RUNX1T1 e inv16).[274] Las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con mutaciones en CSF3R no parecen diferenciarse significativamente de lo que se observa en pacientes sin mutaciones enCSF3R.

    También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Si bien estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave, surgen como mutaciones somáticas y tal vez representen una etapa temprana en la ruta que conduce a la LMA.[275] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes sin neoplasias mieloides malignas presentaron mutaciones en CSF3R detectables en los neutrófilos periféricos y las células mononucleares, mientras que 78 % de los pacientes que contrajeron neoplasias mieloides malignas presentaron mutaciones en CSF3R.[275] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que se convirtió en LMA o síndrome mielodisplásico (SMD), se observaron mutaciones en CSF3R (alrededor de 80 %), además de una alta frecuencia de mutaciones en RUNX1 (alrededor de 60 %), que parecen indicar que existe cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 en la presentación de la leucemia en el contexto de la neutropenia congénita grave.[276]

  • Expresión de miR-155: el miR-155 es un microRNA que normalmente aumenta en las células hematopoyéticas y las células progenitoras mieloides como parte de una reacción inflamatoria pero cuando su regulación es anómala y se expresa de forma elevada logra, por sí solo, aumentar la supervivencia y la independencia al factor de crecimiento mediante la represión de PU.1.[277] En un estudio de 363 adultos con LMA citogenéticamente normal se encontró que el miR-155 estaba muy asociado con el fracaso de la inducción, la supervivencia sin enfermedad y la SG.[278] En un estudio independiente de niños con LMA citogenéticamente normal (N = 198) se encontró de forma similar que el miR-155 fue un factor adverso. El fracaso de la inducción (54 vs. 17 %; P < 0,001), la SG a 3 años (51 vs. 75 %; P = 0,002), y la SSC (32 vs. 59 %; P < 0,001) resultaron peores en pacientes con una alta expresión de miR-155. Los niños en este ensayo que tenían una alta expresión de miR-155 tuvieron más probabilidad de presentar mutaciones en FLT3-ITD (69 %; P < 0,001) al igual que los adultos. En los análisis multivariantes se encontró que el miR-155 mantuvo un efecto adverso independiente en estos parámetros del resultado cuando se controlan por edad; recuento de glóbulos blancos; y mutaciones en FLT3-ITD, CEBPA y NPM1.[279]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar el sumario de PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras:[280,281] NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL. En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen más comúnmente mutado: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 5).[280] Los pacientes con mutación de NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con la mutación de KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones de NF1 y CBL representaron 8 y 11 % de los casos, respectivamente. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 10 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[280,281] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[280]

La tasa de mutación de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales más allá de las de los cinco genes de la vía Ras descritos más arriba.[280,281] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen más comúnmente mutado en 7 a 8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 7 a 9 % de los casos).[280-282] También se observan mutaciones de JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4 a 12 %).[280-282] Los casos con mutaciones en la línea germinal en PTPN11 y la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 5).[280]

Ampliar En el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.
Figura 5. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducido con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015). Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recidiva; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual de línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual de línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Consecuencias clínicas

Las características generales de las células leucémicas brindan información pronóstica y de orientación de las posibilidades terapéuticas para la LMMJ:

  • Número de mutaciones de vías diferentes a RAS. Un factor de predicción sólido del pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones de la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[280,281] En el momento del diagnóstico se identificaron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se identificaron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[281] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó importancia como factor de predicción de una supervivencia sin complicaciones y supervivencia general más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más años y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutación somática de NF1.[281] A partir de conclusiones y observaciones similares se informó que los pacientes con mutaciones dobles de la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían el riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[280]
  • Inhibidores de la vía RAS-MAPK. Dado que la LMMJ es una enfermedad definida por las mutaciones en la vía RAS-MAPK, es posible especular que los inhibidores de esta vía (por ejemplo, inhibidores de MEK) pueden tener utilidad clínica para el tratamiento de la LMMJ. Sin embargo, los datos preclínicos que permiten respaldar esta hipótesis no son uniformes [283,284] y no se dispone de datos clínicos.
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Linfoma no Hodgkin

Linfoma de células B maduras

Los linfomas de células B maduras son el linfoma de Burkitt y similar al tipo Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma mediastínico primario de células B.

Linfoma de Burkitt y similar al tipo Burkitt

Las células malignas presentan un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina de superficie, la mayoría tienen una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt o similar al tipo Burkitt infantil expresan CALLA (CD10).[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una traslocación cromosómica característica, usualmente t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas traslocaciones yuxtapone el oncogén c-myc y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina, ello resulta en la expresión inapropiada del gen c-myc, un gen que participa en la proliferación celular.[2-4] La presencia de una de las variantes de las traslocaciones t(2;8) o t(8;22) no parece afectar la respuesta o el desenlace.[5]

La diferenciación entre el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt es objeto de polémica. El linfoma o leucemia de Burkitt se compone de células pequeñas, uniformes y sin hendiduras, mientras que el diagnóstico del linfoma o la leucemia similar al tipo Burkitt es muy polémico entre los patólogos porque tiene características compatibles con el linfoma difuso de células B grandes.[6]

La prueba citogenética del reordenamiento de c-myc es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos que no cuentan con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de similar al tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una traslocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[7]

En estudios se mostró que la vasta mayoría del linfoma o la leucemia de Burkitt atípica o similar al tipo Burkitt tiene una expresión de genes distintiva que es similar a la del linfoma o leucemia de Burkitt.[8,9] Además, hasta 30 % de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tendrán genes distintivos que son semejantes a los del linfoma o leucemia de Burkitt.[8,10]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) no se recomienda la subclasificación del linfoma difuso de células B grandes de acuerdo con variantes morfológicas (por ejemplo, inmunoblástico, centroblástico).[11]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes del linfoma difuso de células B grandes en adultos, entre estas, las siguientes:

  • La vasta mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[5,12,13] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro que no es germinativo y que es menos favorable es una variable continua.[14]
  • El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca presenta la traslocación t(14;18) que compromete al gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina y el gen BCL2 que se observa en adultos.[12]
  • Casi 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán un distintivo génico similar al del linfoma o la leucemia de Burkitt.[8,10]
  • A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan el reordenamiento MYC y aproximadamente la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento presentan ganancia o amplificación de MYC.[10,15]
  • Se encontró que un subgrupo de casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tiene una traslocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina. Los casos de linfoma difuso de células B grandes con la traslocación en IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos (15 vs. 2 %), además eran linfomas con células B de centros germinativos y se relacionaron con un pronóstico más favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no contaban con esta anomalía.[16]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma mediastínico primario de células B

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[17] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

  • Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie de las células son similares a los que se observan en el linfoma difuso de células B grandes, entre estos, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5. Es frecuente que el linfoma mediastínico primario de células B no exprese inmunoglobulinas en la superficie celular, pero puede expresar inmunoglobulinas en el citoplasma; también es frecuente que exprese CD30.[17]
  • Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, especialmente en biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B se relaciona con anomalías cromosómicas específicas (ganancias de los cromosomas 9p y 2p en regiones que contienen JAK2 y c-rel, respectivamente) [18,19] y es común que exhiba inactivación de SOCS1 ya sea por mutación o deleción génica.[20,21] El linfoma mediastínico primario de células B tiene un perfil de expresión génica distintivo y diferente al del linfoma difuso de células B grandes, pero este perfil de expresión génica tiene características semejantes a las que se observan en el linfoma de Hodgkin.[22,23]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma linfoblástico

Con frecuencia, los linfomas linfoblásticos expresan la desoxinucleotidilo transferasa terminal, más de 75 % tiene inmunofenotipo de células T y el resto tiene un fenotipo de células B precursoras.[2,24]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster informó de pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q en 12 % de los pacientes y mutaciones de NOTCH1 en 60 % de los pacientes, pero es muy infrecuente que se encuentren mutaciones de NOTCH1 en pacientes con pérdida de heterocigosis en 6q16.[25,26]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma anaplásico de células grandes

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes son las células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresa antígenos de superficie de células T, B o de los linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[27]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más de 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca de 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que hace que se exprese la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15 % de los casos se compone de variantes de traslocaciones en ALK.[28] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo con traslocación de ALK. La tinción de ALK citoplásmica y nuclear se relaciona con la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica de solo ALK se relaciona con la variante con traslocaciones de ALK.[28]

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[29] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[30] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia en los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de traslocación de ALK.[31-33]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[32] También se observó la implicación pronóstica de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de una quimioterapia de base diferente.[33]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

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Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) incluyen los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas del tronco encefálico, los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y los ependimomas.

A continuación se usa la terminología de la 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System. En la clasificación de los tumores del SNC publicada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) se incorporan las características genómicas además de las histológicas, al igual que muchos cambios a la clasificación de la OMS anterior, de 2007.[1] De importancia particular para los cánceres encefálicos infantiles es la entidad nueva llamada glioma difuso de la línea media, con mutación de H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) con mutación de H3 K27M y otros gliomas de la línea media de grado alto con mutación de H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma con fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.

Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos

Las alteraciones genómicas que comprometen la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.

La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[2-6] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero es menos común en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[2,3,7-12]

La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin avance [SSA] y supervivencia general [SG]) en un informe en el que se describieron a niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[11] Sin embargo, otros factores, como la deleción de CDKN2A, la ganancia de cromosoma 7 completo y la ubicación tumoral pueden modificar el efecto de la mutación de BRAF en el desenlace.[13]; [14][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Es infrecuente que un glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 evolucione hasta convertirse en un glioma de grado alto.[15]

La activación de BRAF por medio de la fusión BRAF-KIAA1549 también se describió en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[10,11]

Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que pueden activar la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones de RAS y mutaciones puntuales BRAF V600E).[3,5,6,16] También se observan mutaciones puntuales BRAF V600E en los gliomas no pilocíticos infantiles de grado bajo, incluso en el ganglioglioma, el ganglioglioma infantil desmoplásico y en casi dos tercios de los xantoastrocitomas pleomórficos.[17-19] En un estudio retrospectivo de 53 niños con gangliogliomas, se observó la tinción de BRAF V600E en alrededor de 40 % de los tumores. La supervivencia sin recidiva a 5 años fue peor en los tumores con la mutación V600E (cerca de 60 %) que en los tumores que no tiñeron la V600E (cerca de 80 %).[20] De igual forma, la SSA a 5 años de los niños con astrocitomas diencefálicos de grado bajo con mutación BRAF V600E fue de 22 %, en comparación con la de los niños con BRAF natural que fue de 52 %.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La frecuencia de la mutación BRAF V600E fue significativamente más alta en los gliomas infantiles de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) que la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[15]

Se ha observado que gran parte de los gliomas angiocéntricos albergan fusiones MYB-QKI, una presunta mutación oncoiniciadora para esta clase de gliomas relativamente infrecuentes.[22]

Al igual que el defecto de la activación de la vía ERK/MAPK de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), las alteraciones genómicas que producen activación de BRAF son poco frecuentes en el astrocitoma pilocítico relacionado con la NF1.[9]

En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1, PTPN11 y en genes de fusión de NTRK2.[23] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones notificadas con más frecuencia (hasta en 53 % de los tumores) fueron los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[24,25]

La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tiene una mutación en uno de los dos genes de esclerosis tuberosa (TSC1/harmatina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones produce una activación del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños corren el riesgo de presentar astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. En vista de que la oncoiniciación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes se produce por activación del mTOR, los inhibidores del mTOR son fármacos activos capaces de inducir la regresión tumoral en los niños con estos tumores.[26]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Tumores astrocíticos difusos

Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de la línea media, con mutación de H3 K27M [grado IV]).

Astrocitomas difusos

Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[24,25,27] Otros hallazgos son las alteraciones en FGFR1 (principalmente duplicaciones que afectan el dominio de tirosina cinasa),[25,27] las alteraciones de BRAF, las mutaciones de NF1 y las mutaciones de la familia RAS.[24,25] Las mutaciones de IDH1 son la alteración genómica más común en los adultos con astrocitoma difuso pero son infrecuentes en los niños con astrocitomas difusos; cuando ocurren, se presentan de manera casi exclusiva en adolescentes mayores.[24,28]

Astrocitomas anaplásicos y glioblastomas

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en particular el glioblastoma multiforme, son diferentes de aquellos que se presentan en los adultos.[28-31]

  • En comparación con los tumores de adultos, los gliomas infantiles de grado alto exhiben con menos frecuencia alteraciones genómicas en PTEN y EGFR; sin embargo, exhiben con más frecuencia alteraciones genómicas de PDGF/PDGFR y mutaciones en los genes de las histonas (principalmente en la histona 3.3 [H3F3A], pero también en la histona 3.1 [HIST1H3B]).
  • Aunque se creía que los tumores del glioblastoma multiforme infantil tenían una relación más estrecha con los tumores del glioblastoma multiforme secundario en adultos, en los que hay una trasformación gradual desde los gliomas de grado bajo hasta los gliomas de grado alto, y que en su mayoría presentan mutaciones de IDH1 y de IDH2, estas últimas se observan en pocas ocasiones en niños menores de 15 años con gliomas de grado alto.[32-34] Se observan mutaciones de IDH1 en adolescentes de más edad con gliomas de grado alto.[28,34,35]

Con base en patrones epigenéticos (metilación del ADN), los tumores del glioblastoma multiforme infantil se separan en subgrupos relativamente diferentes con ganancias o pérdidas distintivas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas.[34,35] Hay dos subgrupos con mutaciones recurrentes identificables de H3F3A (el gen que codifica la histona 3.3); ello indica una alteración de los mecanismos reguladores epigenéticos; el subgrupo más reconocido presenta mutaciones en K27 (lisina 27) y el otro grupo presenta mutaciones en G34 (glicina 34). Los subgrupos son los siguientes:

  • Mutación del H3F3A en K27: el conglomerado de K27 se presenta principalmente a mediados de la niñez (mediana de edad, aproximadamente 10 años) y es, más que todo, de línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tiene un pronóstico muy adverso. Con frecuencia, estos tumores también tienen mutaciones del TP53. Los gliomas talámicos de grado alto en adolescentes mayores y adultos jóvenes también exhiben una tasa alta de mutaciones de H3F3A en K27.[36] La clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) agrupa estos cánceres en una sola entidad, el glioma difuso de línea media, con mutación de H3 K27M.[1]
  • Mutación de H3F3A en G34: el segundo conglomerado tumoral de la mutación de H3F3A, el agrupamiento G34, se encuentra, en cierta medida, en niños grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años); surge de forma exclusiva en la corteza cerebral y tiene un pronóstico un poco más alentador.[34,35] Los conglomerados de G34 también tienen mutaciones de TP53 e hipometilación extendida en todo el genoma. Los pacientes con mutaciones de H3F3A presentan un riesgo alto de fracaso terapéutico, pero el pronóstico es aún más desfavorable para los pacientes con mutaciones de K27M.[35]

Las mutaciones de H3F3A en K27 y G34 parecen ser exclusivas de los gliomas de grado alto y no se han observado en otros tumores encefálicos infantiles.[37] Ambas mutaciones inducen patrones de metilación de ADN característicos en comparación con los patrones observados en los tumores con mutación de IDH, que se presentan en adultos jóvenes.[32-34,37,38]

Los pacientes de glioblastoma multiforme infantil con tumores que presentan mutaciones de IDH1 son casi de forma exclusiva adolescentes mayores (mediana de edad para el grupo pediátrico, 16 años) con tumores hemisféricos. Los casos con mutación de IDH1 a menudo exhiben mutaciones de TP53, metilación del promotor de MGMT y un fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[34,35] En el entorno pediátrico, los pacientes infantiles con mutaciones de IDH1 presentan un pronóstico más favorable que otros pacientes de glioblastoma multiforme infantil.

En un cuarto grupo de pacientes de glioblastoma multiforme infantil, identificados mediante análisis de metilación del ADN, no se observan las mutaciones de histonas y de IDH1. Este grupo heterogéneo presenta tasas más altas de amplificación de genes en comparación con otros subtipos de glioblastoma multiforme infantil. Los genes amplificados más comunes son: PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN.[34,35]

El análisis de metilación del ADN del tejido tumoral puede identificar tumores infantiles con un diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme, pero con las características moleculares de otros gliomas infantiles. Por ejemplo, en un estudio se halló que alrededor de 14 % de los pacientes con un diagnóstico de glioblastoma multiforme presentaron características moleculares vinculadas con xantoastrocitomas pleomórficos (por ejemplo, tasas altas de mutaciones BRAF V600E).[35]

En comparación con los tumores de niños de mayor edad, los lactantes y los niños de corta edad con diagnóstico de glioblastoma multiforme presentan tumores con características moleculares inconfundibles. En un informe se aplicó el análisis de metilación del ADN a los tumores de glioblastoma multiforme de un grupo de pacientes (alrededor de 7 % de pacientes pediátricos con un diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme) que presentaban tumores con características moleculares congruentes con los gliomas de grado bajo. La mediana de edad para este grupo de pacientes fue de 1 año, con un pronóstico favorable (supervivencia general a 3 años, alrededor de 90 %).[35] En un segundo informe se investigó la pérdida y ganancia del número de copias génicas y el estado de mutación de determinados genes de los tumores de glioblastoma multiforme en niños menores de 36 meses.[39] Las tasas considerables de alteraciones moleculares que se observaron en los niños de mayor edad (por ejemplo, K27M, pérdida de CDKN2A, amplificación de PDGFRA y mutaciones en el promotor de TERT) fueron poco frecuentes en estos niños de corta edad, y en algunos casos se observaron anomalías nuevas (por ejemplo, pérdida del SNORD en el cromosoma 14q32).

Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAF V600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. Siete de 18 pacientes (alrededor de 40 %) con glioma de grado alto secundario tenían mutaciones BRAF V600E y 8 de 14 casos (57 %) presentaron alteraciones de CDKN2A.[15]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Glioma de tronco encefálico (gliomas pontinos intrínsecos difusos)

Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (DIPG) parecen diferir de aquellas de la mayoría de otros gliomas infantiles de grado alto y de los gliomas de grado alto en adultos. Se notificaron algunas anomalías cromosómicas y genómicas en los DIPG, como las siguientes:

  • Genes de la histona H3: aproximadamente 80 % de los tumores de DIPG presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.1 (H3F3A) o H3.3 (HIST1H3B).[33,40-43] Estas mismas mutaciones se observan en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero son poco frecuentes en los gliomas corticales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos.[32,33,40-43]
  • Gen del receptor de activina A, tipo I (ACVR1): aproximadamente 20 % de los casos de DIPG tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones H3.3.[40-43] Las mutaciones de la línea germinal en ACVR1 causan el síndrome autosómico dominante de fibrodisplasia osificante progresiva (FOP), aunque en la FOP no hay predisposición al cáncer.[44]
  • Amplificación del receptor de la tirosina cinasa: la amplificación de PDGFRA se presenta en aproximadamente 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros receptores de la tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).[45,46]
  • Deleción en TP53: con frecuencia, los tumores DIPG exhiben deleción en el gen P53 del cromosoma 17p.[46] Además, la mutación de TP53 es frecuente en los tumores DIPG; en particular, aquellos con mutaciones del gen de la histona H3.[38,40-43] Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.[43]

El perfil de expresión génica de los DIPG difiere del de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[46]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los gliomas de tronco encefálico en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).

Tumores teratoideos/rabdoides atípicos del sistema nervioso central

Gen SMARCB1

El tumor teratoideo/rabdoide atípico (AT/RT) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (también conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[47] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[47] En los pacientes de AT/RT relacionado con SMARCB1 son muy poco frecuentes las alteraciones genómicas adicionales (mutaciones y pérdidas o ganancias) en otros genes y no hay otros genes que estén mutados de manera recurrente.[48-50]

El SMARCB1 es un componente de un complejo de restructuración de la cromatina dependiente de trifosfato de adenosina con switch (SWI) y sacarosa no fermentable (SNF).[51] Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de línea germinal en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de restructuración de la cromatina SWI/SNF.[52,53]

Se han identificado subconjuntos de AT/RT específicos desde el punto de vista biológico a pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes de SMARCB1 (y, con mucha menor frecuencia, de otros miembros del complejo SWI/SNF).[54,55] Los siguientes tres subconjuntos específicos de AT/RT se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del ADN de 150 tumores AT/RT y de matrices de expresión génica de 67 tumores AT/RT:[55]

  • AT/RT TYR: este subconjunto representa aproximadamente un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (el gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron principalmente infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y presentaron pérdida en el cromosoma 22q.
  • AT/RT SHH: este subconjunto representa aproximadamente 40 % de los casos y se caracterizó por expresión alta de los genes de la vía sonic hedgehog (SHH) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Mientras que la mayoría se presentó antes de los 2 años, aproximadamente un tercio de los casos se presentó entre los 2 y 5 años.
  • AT/RT MYC: este subconjunto representa aproximadamente un cuarto de los casos y se caracterizó por expresión alta de MYC. Los casos tipo AT/RT MYC tienen a presentarse en el compartimento supratentorial. Mientras que la mayoría de los casos AT/RT MYC se presentaron a los 5 años, el tipo AT/RT MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a los 6 años o más. Las deleciones focales de SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.

Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones de línea germinal en SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes de AT/RT.[47,56] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones de línea germinal en SMARCB1.[57] Los niños con alteraciones de línea germinal en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 vs. 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores múltiples en el cuadro clínico inicial.[57] Se encontró que uno de los padres era portador de una anomalía de línea germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones de línea germinal y que 4 de los padres portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[57] Esto indica que los AT/RT muestran un patrón hereditario autosómico con penetrancia incompleta.

También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por AT/RT y que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos padres carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[57,58] Los exámenes de detección de mutaciones de línea germinal en SMARCB1 de niños con diagnóstico de AT/RT pueden proporcionar información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de AT/RT de su hijo.[57]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoideos/rabdoides atípicos del SNC, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).

Meduloblastomas

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[59-74] Desde 2012, el acuerdo general es que el meduloblastoma se subdivide en por lo menos cuatro subtipos principales de acuerdo con sus características moleculares. Estos subtipos permanecen estables en los componentes primario y metastásico.[75] Es probable que se formulen nuevas subclasificaciones.[72,73,76] En la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se respaldó este consenso al agregarse las siguientes categorías de meduloblastomas definidas a partir del análisis genético:[1]

  • Meduloblastoma con activación de WNT.
  • Meduloblastoma con activación de sonic hedgehog (SHH) y mutación de TP53.
  • Meduloblastoma con activación SHH y gen TP53 natural.
  • Meduloblastoma sin alteración de WNT/sin alteración de SHH.

Se identificaron los siguientes cuatro subtipos principales de meduloblastoma definidos de acuerdo con características moleculares:[72,73,77,78]

  • Meduloblastoma WNT: los tumores WNT son meduloblastomas con anomalías en la vía de señalización WNT. El meduloblastoma WNT exhibe una señalización de expresión génica distintiva de WNT y tinción nuclear de catenina β. Por lo general, se clasifican histológicamente como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, tienen apariencia de células grandes o anaplásica. En muy pocas ocasiones hay metástasis en el momento del diagnóstico. Desde el punto de vista genético, estos tumores tienen una pérdida de 6q (monosomía 6), mutaciones en CTNNB1 y señalización de WNT activada; en ocasiones, se observa sobrexpresión de MYC.[79]

    El subconjunto WNT se observa principalmente en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio en el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario. Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno, especialmente en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[74,80]

  • Meduloblastoma SHH: los tumores SHH son meduloblastomas con anomalías en la vía SHH. Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q; características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, incluso PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.

    Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan principalmente en niños menores de 3 años y al final de la adolescencia o en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen de la capa granular externa del cerebelo.

    El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma SHH parece estar afectado de modo negativo por otros cambios genético moleculares, como pérdida del cromosoma 17p, ganancia del cromosoma 3q, cromotripsis, amplificación de p53, mutación en TP53 y características histológicas de células grandes o anaplásicas.[73,81] El desenlace para los pacientes de meduloblastoma SHH es relativamente favorable, principalmente en niños menores de 3 años y en adultos. Esto es probable que se deba al tipo de mutación presente en la vía de señalización SHH, dado que los pacientes con mutaciones secuencia arriba de la vía de señalización SHH, como en PTCH1, PTCH2 y SUFU, tienen un pronóstico más favorable que aquellos con anomalías genómicas secuencia abajo, como amplificación en GLI2 y MYCN.[82,83] El desenlace general en adolescentes y adultos jóvenes con meduloblastoma SHH no es diferente del que se observa en pacientes con tumores sin activación de la vía WNT, salvo en aquellos con mutaciones en TP53 y mutaciones secuencia abajo de la vía de SHH. Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico adverso: menos de 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[77,81-84]

    En la clasificación de 2016 de la OMS, se identifica el meduloblastoma SHH con mutación de TP53 como una entidad independiente (meduloblastoma con activación de SHH y mutación de TP53).[1] Casi 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH tienen mutaciones de TP53; además un porcentaje elevado de los casos exhibe mutación de línea germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años, y presentan desenlaces más precarios (supervivencia general a 5 años, <50 %).[81] A menudo, los tumores exhiben características histológicas de células grandes anaplásicas.[81]

  • Meduloblastoma del grupo 3: las características histológicas del meduloblastoma del grupo 3 son clásicas o de células grandes/anaplásicas; con frecuencia, estos tumores ya han metastatizado en el momento del diagnóstico. Se ha indicado una variedad de distintas anomalías genómicas en estos tumores, como la presencia de i17q y, de modo más característico, la amplificación de MYC.

    Los meduloblastomas del grupo 3 aparecen durante toda la infancia y se pueden presentar en los lactantes. Los niños superan en número a las niñas en una proporción de 2:1 en este subtipo de meduloblastoma. Los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 tienen un pronóstico variable. Aquellos con amplificación de MYC o sobrexpresión de MYC tienen un pronóstico precario: menos de 50 % de estos pacientes sobreviven 5 años después del diagnóstico. Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[77] No obstante, los pacientes mayores de 3 años con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC ni sobrexpresión de MYC tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma, con una tasa de supervivencia sin avance (SSA) a 5 años superior a 70 %.[84]

  • Meduloblastoma del grupo 4: los meduloblastomas del grupo 4 son tumores clásicos o de células grandes/anaplásicos. La metástasis en el momento del diagnóstico es común, pero no tan frecuente como se observa en los meduloblastomas del grupo 3. Desde el punto de vista molecular, es posible que los meduloblastomas tengan una amplificación de CDK6, MYCN y, de modo más característico, una anomalía en i17q.

    Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante la lactancia y la niñez hasta la edad adulta. También predominan en los varones. El pronóstico es mejor que para el meduloblastoma del grupo 3, pero no tan bueno como el del meduloblastoma WNT. El pronóstico para los pacientes de meduloblastoma de grupo 4 se ve afectado por otros factores adicionales, como la presencia de enfermedad metastásica y la pérdida del cromosoma 17p.[72,73]

Las formas óptimas de identificación de los cuatro subtipos principales de meduloblastoma para efectos clínicos están en estudio activo; tanto los métodos inmunohistoquímicos como los basados en el análisis de la expresión génica están en evolución.[80,85] Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en un futuro.[86,87] Además, es probable la subdivisión en subgrupos con base en las características moleculares a medida de que cada subgrupo se divide según estas características; no obstante, no hay consenso en cuanto a una clasificación alternativa.[72,76,83]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[73,77] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción 6q y activación de WNT (tal como se identifican mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles. Sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[73,77]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoideo/rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[1] El origen de este cambio fue que se reconoció que muchos tumores clasificados previamente como TNEP del SNC exhibían con frecuencia amplificación de la región C19MC en el cromosoma 19. Estas entidades son el ependimoblastoma, los tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), y algunos casos de meduloepitelioma. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 ahora se clasifican los tumores que exhiben amplificación de C19MC como tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC. Los tumores que antes se clasificaban como TNEP del SNC ahora se denominan tumor embrionario del SNC, SAI, y se reconoce que es muy probable que los tumores de esta categoría se clasifiquen a partir de sus lesiones genómicas definitorias en futuras ediciones de la clasificación de la OMS.

En un estudio en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del ADN a 323 casos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se encontró que aproximadamente la mitad de estos tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores encefálicos infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto, tumor teratoideo/rabdoide atípico).[88] Esta observación pone de relieve la utilidad de la caracterización molecular para asignar esta clase de tumores a un diagnóstico adecuado basado en características biológicas.

Entre la misma colección de 323 tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:

  • Tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR): este subtipo representa 11 % de los 323 casos y combina los tumores neuroepiteliales encefálicos embrionarios que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastoma o meduloepitelioma.[88,89] Los ETMR se presentan en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2 a 3 años) y tienen una evolución clínica muy agresiva, con una mediana de SSA de menos de un año, y pocos sobrevivientes a largo plazo.[89]

    A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo génico de microARN C19MC y por una fusión de genes entre TTYH1 y C19MC.[89-91] Esta fusión de genes pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión aberrante de los microARN dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC.

  • Neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC): este subtipo representa 14 % de los 323 casos y se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a una mayor expresión del factor de transcripción FOXR2.[88] El NB-FOXR2 del SNC se observa principalmente en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[88] No hay una alteración genómica simple entre los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobrexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[88] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor del grupo de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC): este subtipo de tumor representa 4 % de los 323 casos; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[88] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, el patrón de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[88] Los tumores EFT-CIC del SNC generalmente se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[88] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración de MN1 (HGNET-MN1 del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[88] Este subtipo muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[88] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[88] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (HGNET-BCOR del SNC): este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por duplicaciones en tándem internas de BCOR,[88] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras del riñón.[92,93] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[88] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.

Meduloepitelioma

El meduloepitelioma se describe como un tumor con características histológicas específicas dentro del sistema de clasificación de la OMS.[94,95] Los tumores de meduloepitelioma son poco frecuentes y tienden a surgir con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a surgir a nivel supratentorial, principalmente dentro de los ventrículos, pero también pueden aparecer a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso extraneural, junto a las raíces de los nervios.[94,95] Un meduloepitelioma con el cambio molecular clásico se considera ETMR.

Pineoblastoma

El pineoblastoma, que tradicionalmente se agrupaba con los tumores embrionarios, ahora se clasifica por la OMS como un tumor del parénquima pineal. Dado que los tratamientos para el pineoblastoma son bastante similares a los utilizados para los tumores embrionarios, se respeta aquí la convención anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios. El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal, tanto del gen retinoblastoma (RB1) como del gen DICER1, como se describe a continuación:

  • El pineoblastoma se relaciona con mutaciones en la línea germinal de RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para referirse al retinoblastoma ocular combinado con un tumor encefálico histológicamente similar que generalmente aparece en la glándula pineal u otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, los tumores intracraneales se notificaron en 5 a 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[96] Las tasas de pineoblastoma en niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas actuales de tratamiento pueden ser inferiores a estos cálculos históricos.[97-99]
  • También se han notificado mutaciones en la línea germinal de DICER1 en pacientes de pineoblastoma.[100] Entre 18 pacientes de pineoblastoma, se identificó a 3 pacientes con mutaciones en la línea germinal de DICER1 y se sabe que otros 3 pacientes portadores de mutaciones en la línea germinal de DICER1 presentaron pineoblastoma.[100] Las mutaciones de la línea germinal de DICER1 en pacientes de pineoblastoma son mutaciones de pérdida de función que parecen ser distintas de las mutaciones observadas en los tumores relacionados con el síndrome DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[100]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Ependimomas

En los estudios de caracterización molecular se identificaron varios subtipos biológicos de ependimoma a partir de sus perfiles de expresión génica y metilación de ADN característicos, así como de su gama de alteraciones genómicas inconfundibles.[101-103]

  • Tumores infratentoriales.
    • Ependimoma de la fosa posterior A con fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), denominado EPN-PFA.
    • Ependimoma de la fosa posterior B sin CIMP, denominado EPN-PFB.
  • Tumores supratentoriales.
    • Ependimoma con C11orf95-RELA.
    • Ependimoma sin C11orf95-RELA y con fusión del gen YAP1.
  • Tumores espinales.

Ampliar Gráfico en el que se muestran las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios.
Figura 6. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados con la caracterización de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer Cell, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): columna vertebral; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).

Aproximadamente dos tercios de los ependimomas infantiles surgen en la fosa posterior, entre los que se reconocen dos subtipos principales definidos por sus características genómicas. De igual manera, la mayoría de los tumores supratentoriales en el ámbito pediátrico se pueden clasificar en dos subtipos según sus características genómicas. Estos subtipos y sus características clínicas se describen a continuación.[101] Entre estos subtipos, en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se aceptó el ependimoma con fusión del gen RELA como una entidad diagnóstica diferente.[1]

El EPN-PFA es el subtipo de ependimoma de la fosa posterior más común que se caracteriza por lo siguiente:

  • Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad de 3 años).[101]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[102]
  • Perfil cromosómico equilibrado (consultar la Figura 7) con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[101,102]

    AmpliarGráfico en el que se muestra la identificación de subgrupos específicos de alteraciones del número de copias en el genoma del ependimoma de fosa posterior.
    Figura 7. Identificación de subgrupos específicos de alteraciones del número de copias en el genoma del ependimoma de fosa posterior. A) En la caracterización del número de copias de 75 ependimomas de fosa posterior llevada a cabo con matrices de CGH 10 K se identificaron perfiles genéticos dispares en los tumores del grupo A y grupo B. Se combinaron los conjuntos de datos de números de copias de Toronto y Heidelberg y se resumen en un mapa de calor. En este mapa también se muestran las relaciones de los tumores con los grupos citogenéticos de riesgo 1, 2 y 3 (Korshunov et al., 2010). Además se muestran las anomalías cromosómicas estadísticamente significativas (recuadros negros) que se presentan en ambos subgrupos, según el cálculo de la prueba exacta de Fisher. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al.: Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 20 (2): 143-57, 2011, doi:10.1016/j.ccr.2011.07.007. Copyright © 2011 Elsevier Inc. Derechos reservados. CGH: hibridación genómica comparada; Group: grupo; Gender: sexo; Age: edad; Cyto Risk Gr: grupo de riesgo citogenético, Loss: pérdida; Gain: ganancia; Female: femenino: Male: masculino; years: años; Aberration: anomalía, NA: no corresponde.

  • Ganancia del cromosoma 1q, un conocido factor de pronóstico precario para los ependimomas,[104] en cerca de 25 % de los casos.[101,103]
  • Presencia de CIMP (es decir, con resultado positivo para CIMP).[103]
  • Tasas elevadas de recidiva de la enfermedad (33 % de supervivencia sin avance [SSA] a 5 años) y tasas bajas de supervivencia en comparación con otros subtipos (68 % a 5 años).[101]

En niños, el subtipo EPN-PFB es menos común que el subtipo EPN-PFA y se caracteriza por lo siguiente:

  • Cuadro clínico inicial que es predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[101]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma) sin mutaciones recurrentes.[103]
  • Anormalidades citogenéticas numerosas (consultar la Figura 7), que consisten principalmente en ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[101,103]
  • Ausencia de CIMP (es decir, con resultado negativo para CIMP).[103]
  • Desenlaces favorables en comparación con el EPN-PFA: SSA a 5 años de 73 % y supervivencia general (SG) de 100 %.[101]

El subconjunto más numeroso de ependimomas supratentoriales (ST) en el ámbito pediátrico se caracteriza por fusiones génicas que abarcan el gen RELA,[105,106] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. Este subtipo se denomina ST-EPN-RELA y se caracteriza por lo siguiente:

  • Representa aproximadamente 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños [105,106] y se manifiesta a una mediana de edad de 8 años.[101]
  • Presencia de fusiones C11orf95-RELA que surgen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[105]
  • Signos de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del ARN.[105]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas, sin mutaciones recurrentes además de las fusiones C11orf95-RELA.[105]
  • Presencia de deleciones homocigóticas del gen CDKN2A, un factor de pronóstico precario para los ependimomas,[104] en aproximadamente 15 % de los casos.[101]
  • Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para los ependimomas, en aproximadamente un cuarto de los casos.[101]
  • Desenlaces desfavorable en comparación con otros subtipos de ependimoma: la SSA a 5 años es de 29 % y la SG de 75 %.[101]
  • Ependimomas supratentoriales de células claras con ramificaciones de capilares que, por lo común, exhiben la fusión C11orf95-RELA;[107] en una serie de 20 pacientes con una mediana de edad de 10,4 años se observó un pronóstico relativamente favorable (SSA a 5 años de 68 % y SG de 72 %).[107]

Un subconjunto secundario, menos común, de ependimomas supratentoriales denominados ST-EPN-YAP1 tiene fusiones que comprometen el gen YAP1 y se caracterizan por lo siguiente:

  • Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[101]
  • Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1; el MAMLD1 es el gen de fusión recíproca más común.[101,105]
  • Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[101]
  • Un pronóstico relativamente favorable (aunque se basa en pocos casos): SSA a 5 años de 66 % y SG de 100 %.[101]
Consecuencias clínicas de las alteraciones genómicas

En el momento del diagnóstico, la ausencia de mutaciones recurrentes en los subtipos EPN-PFA y EPN-PFB excluye el empleo de los perfiles genómicos como orientación para el tratamiento. En la práctica clínica no hay tratamientos dirigidos a la fusión de los genes RELA y YAP1 que exhiben los ependimomas supratentoriales, pero podrían proporcionar indicios para investigaciones futuras.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).

Bibliografía
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Hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:

  • La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (aproximadamente tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[1-3]
  • El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad de la activación de la vía WNT. El principal mecanismo de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones del CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[1] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[4]
  • En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 (7 %) entre 62 tumores,[2] y en otro estudio de 5 (10 %) entre 51 muestras.[1] Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como en el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1; a su vez, esto activa la resistencia al estrés oxidativo y se cree que confiere resistencia ante la quimioterapia.
  • Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[2]
  • En la Figura 8 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT para el hepatoblastoma.[1]
    AmpliarDiagrama que muestra la distribución de las mutaciones en CTNNB1, APC, NFE2L2 y TERT en  el hepatoblastoma.
    Figura 8. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducido de Journal of Hepatology, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, con permiso de Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: murió por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.

Las anomalías genómicas relacionadas con el carcinoma hepatocelular son las siguientes:

  • En el primer caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante una secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.[5]
  • El carcinoma hepatocelular fibrolamelar, un subtipo poco común de carcinoma hepatocelular que se observa en niños mayores, se caracteriza por una deleción de aproximadamente 400 kB en el cromosoma 19 que resulta en la producción de un código de ARN híbrido para una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[6]
  • Un subtipo de cáncer de hígado en la infancia que es poco común y de mayor malignidad (carcinoma hepatocelular sin otra especificación también denominado tumor de células de transición del hígado) se presenta en niños mayores, y tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular. Las mutaciones en TERT se observaron en dos de los cuatro casos analizados.[1] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[7]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil).

Bibliografía
  1. Eichenmüller M, Trippel F, Kreuder M, et al.: The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features. J Hepatol 61 (6): 1312-20, 2014. [PUBMED Abstract]
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  3. Jia D, Dong R, Jing Y, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals novel mutations and cancer genes in the Wnt pathway and ubiquitin ligase complex. Hepatology 60 (5): 1686-96, 2014. [PUBMED Abstract]
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  6. Honeyman JN, Simon EP, Robine N, et al.: Detection of a recurrent DNAJB1-PRKACA chimeric transcript in fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Science 343 (6174): 1010-4, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Nault JC, Mallet M, Pilati C, et al.: High frequency of telomerase reverse-transcriptase promoter somatic mutations in hepatocellular carcinoma and preneoplastic lesions. Nat Commun 4: 2218, 2013. [PUBMED Abstract]

Sarcomas

Osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma se distingue del de los otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número excepcionalmente alto de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[1,2]

Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:

  • El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es muy alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[1,2] así, el osteosarcoma tiene el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 9 ilustran el número excepcionalmente alto de traslocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.

    AmpliarDiagramas de casos de osteosarcoma del proyecto del NCI TARGET.
    Figura 9. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en traslocaciones intra o intercromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de traslocaciones. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.

  • El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afecta la secuencia de una proteína (aproximadamente 25 por genoma) es más alto que en otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de los cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[1,2]
  • En la mayoría de casos de osteosarcoma están presentes alteraciones genómicas en TP53, con una forma distintiva de inactivación de TP53 que aparece por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53; esto produce la inactivación génica de TP53.[1] También se observaron otros mecanismos de inactivación de TP53, como mutaciones de aminoácidos y mutaciones terminadoras, así como deleciones del gen TP53.[1,2] La combinación de estos mecanismos que producen la pérdida de función de TP53 conduce a una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
  • En una minoría de casos de osteosarcoma (aproximadamente 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de función de TP53.[1,2]
  • Por lo común, RB1 está inactivado en un osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[1,2]
  • Otros genes con alteraciones que se repiten en los osteosarcomas son ATRX y DLG2.[1] Además, en un análisis de vías se observó una alteración de la vía de PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) por mutaciones, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes; la alteración más frecuente es la mutación o pérdida de PTEN.[2]
  • La diversidad de mutaciones notificadas en tumores de osteosarcoma en el momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja principalmente la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes propuestos como dianas terapéuticas.

Hay una cantidad de mutaciones de línea germinal relacionadas con susceptibilidad al osteosarcoma; en el Cuadro 1 se resumen los síndromes y los genes vinculados a estas afecciones. Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal más frecuentemente relacionadas con el osteosarcoma. Las mutaciones en este gen se encuentran en cerca de 70 % de los pacientes de síndrome de Li-Fraumeni (SLF), lo que se vincula con un aumento de riesgo de osteosarcoma, cáncer de mama, distintos cánceres encefálicos, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común en niños de 5 años y menos con SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[3] En un estudio, se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que exhibían una mutación en TP53 relacionada con SLF o que probablemente se relacionaba con SLF (3,8 %) o una variante exónica poco frecuente de TP53 (5,7 %), con una frecuencia general de mutación de TP53 de 9,5 %.[4] En otro estudio se observaron mutaciones en la línea germinal de TP53 en 7 de 59 (12 %) casos de osteosarcoma sometidos a secuenciación de exoma completo.[2] Otros grupos notificaron tasas más bajas (3–7 %) de mutaciones en la línea germinal de TP53 en pacientes de osteosarcoma.[5,6]

Cuadro 1. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa
Síndrome Descripción Localización Gen Función
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; RANK = receptor activador del factor nuclear ligando κB.
aCuadro adaptado de Kansara et al.[7]
Síndrome de Bloom [8] Es un trastorno hereditario infrecuente caracterizado por estatura baja y cambios de fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes. 15q26.1 BLM (RecQL3) Helicasa de ADN
Anemia de Diamond-Blackfan [9] Aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano, hipertelorismo ocular).   Proteínas ribosómicas Producción ribosómica [9,10]
Síndrome de Li-Fraumeni [11] Mutación hereditaria en el gen TP53. Los miembros de la familia afectados presentan riesgo aumentado de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores encefálicos y sarcomas. 17p13.1 P53 Reacción al daño del ADN
Enfermedad de Paget [12] Osteolisis excesiva con formación y remodelación anormal de hueso, que produce dolor debido a deformidad y debilidad ósea. 18q21-qa22 LOH18CR1 Señalización IL-1/FNT; vía de señalización de RANK
5q31
5q35-qter
Retinoblastoma [13] Tumor maligno de la retina. Aproximadamente el 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico antes de los 2 años de edad y el 95% lo recibe antes de los 3 años. Los pacientes con mutaciones heredables en las células germinativas presentan mayor riesgo de neoplasias secundarias. 13q14.2 RB1 Sitio de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también se llama poiquilodermia congénita) [14,15] Afección autosómica recesiva. Se relaciona con manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento de la incidencia de osteosarcoma a menor edad. 8q24.3 RTS (RecQL4) Helicasa de ADN
Síndrome de Werner [16] A menudo los pacientes tienen estatura baja, y entre los 20 y 30 años presentan signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante se pueden presentar otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis. 8p12-p11.2 WRN (RecQL2) Helicasa de ADN; actividad de exonucleasa

Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

(Para obtener más información sobre el tratamiento del osteosarcoma, consultar el sumario PDQ Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo).

Sarcoma de Ewing

La detección de una traslocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 2).[17] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del ARN.[18] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del ADN. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[19] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET, puede sustituir a EWSR1.[20] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la traslocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la traslocación no recíproca de t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. La trisomía 20 se puede relacionar con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[21]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[22-24] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[22-24]

La siguiente Figura 10 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[22]

Ampliar En el diagrama se muestra un perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada.
Figura 10. Perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada. Se describen las características clínicas clave, como el sitio primario, el tipo de tejido, y el estado metastásico en el momento del diagnóstico, durante el seguimiento y el estado final. En la parte de abajo está la uniformidad de la detección de las fusiones génicas mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (TR-PCR) y secuenciación de genoma completo (WGS). En escala de grises se describe la cantidad de variantes estructurales (SV) y de variantes de un nucleótido (SNV), así como las inserciones-deleciones (indels). Se indican los cambios principales en el número de copias, ganancia de chr 1q, pérdida de chr 16, ganancia chr 8, ganancia chr 12 y deleción de CDKN2A intersticial. Por último, se mencionan las mutaciones y tipos de mutaciones más importantes. En las mutaciones génicas, “others” se refiere a: duplicación del exón 22 que produce un desplazamiento del marco de lectura (STAG2), deleción de los exones 2 al 11 (BCOR), y deleción de los exones 1 a 6 (ZMYM3). Reproducido con autorización de Cancer Discovery, derechos de autor 2014, 4 (11), 1342–53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 mutations. Con autorización de AACR. Samples: muestras; clinical annotations: características clínicas; age: edad; localization: ubicación; tissue: tejido; extension: extensión; follow-up: seguimiento; status: estado; fusion type: tipo de fusión; structural alterations: alteraciones estructurales; nb: número; gain: ganancia; loss: pérdida; deletion: deleción; gene mutations: mutaciones génicas; legend: leyenda; tissue: tejido; osseous: óseo; soft tissue: tejido blando; extension at diagnosis: extensión en el momento del diagnóstico; no relapse: sin recidiva; localized relapse: recidiva localizada; metastatic relapse or progression: recidiva o evolución metastásica; alive: vivo; dead of disease: muerte causada por la enfermedad; dead of other causes: muerte por otras causas; undetected: indetectado; missing data: sin información; fractured genome: genoma fracturado; likely low tumor cell content: probablemente recuento bajo de células tumorales; CNAs: alteraciones en el número de copias; nonsense: mutación terminadora; missense: mutación de aminoácido; splice: corte y empalme.

Todas las traslocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[25] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las traslocaciones TLS se obtendrán pruebas negativas porque no hay traslocación en el gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen traslocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que pueden resultar todos positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ con sonda de escisión para EWS.

Se han analizado e identificado traslocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[26-29] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la traslocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing. Hay muy pocos casos relacionados con cada traslocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[26-29]

En un estudio de asociación de genoma completo, se identificó una región en el cromosoma 10q21.3 que se relacionó con un aumento de riesgo de sarcoma de Ewing.[30] Mediante la secuenciación exhaustiva de esta región, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[31] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones.

Cuadro 2. Fusiones y traslocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing
Miembro de la familia TET Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS Traslocación Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWS EWSR1-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Más común; ~85 a 90 % de los casos
EWSR1-ERG t(21;22)(q22;q12) Más común en segundo término; ~10 % de los casos
EWSR1-ETV1 t(7;22)(p22;q12) Poco frecuente
EWSR1-ETV4 t(17;22)(q12;q12) Poco frecuente
EWSR1-FEV t(2;22)(q35;q12) Poco frecuente
EWSR1-NFATc2a t(20;22)(q13;q12) Poco frecuente
EWSR1-POU5F1a t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SMARCA5a t(4;22)(q31;q12) Poco frecuente
EWSR1-ZSGa t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SP3a t(2;22)(q31;q12) Poco frecuente
TLS (también llamado FUS) TLS-ERG t(16;21)(p11;q22) Poco frecuente
TLS-FEV t(2;16)(q35;p11) Poco frecuente

(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Ewing).

Rabdomiosarcoma

Las características histológicas embrionarias y alveolares se han utilizado para la confirmación del diagnóstico ya que tienen peculiaridades moleculares que las distinguen y sirven para asignar el grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[32-36]

  1. Características histológicas embrionarias: los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[37-39] Los tumores embrionarios tienen una tasa de mutación de fondo más alta y una tasa de variación mononucleotídica más alta que los tumores alveolares; además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[40,41] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que se observan juntas en aproximadamente un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, todos los cuales están presentes en menos de 10 % de los casos.[40,41]

    Características histológicas embrionarias con anaplasia: se notificó anaplasia en una minoría de niños con rabdomiosarcoma, que principalmente se presenta en los niños menores de 10 años con el subtipo embrionario.[42,43] El rabdomiosarcoma con morfología alveolar sin anaplasia tal vez sea un signo de presentación en niños con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones en la línea germinal de TP53.[44] De ocho niños con signos consecutivos de presentación de rabdomiosarcoma y mutaciones en la línea germinal de TP53, todos exhibieron morfología anaplásica. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de la mutación en la línea germinal de TP53, 3 presentaron mutaciones funcionales importantes en la línea germinal de TP53. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con mutación en la línea germinal de TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).

  2. Características histológicas alveolares: aproximadamente 70 a 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por traslocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2; 13)(q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[32,37,45] Otras fusiones inusuales son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[40] Las traslocaciones en las que participa el gen PAX3 se presentan en aproximadamente 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 parece participar en alrededor de 19 % de los casos.[32] Los pacientes con características histológicas alveolares de variante sólida tienen una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los pacientes con características histológicas alveolares clásicas.[46] Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar, el reordenamiento del gen FOXO1 se detecta con buena sensibilidad y especificidad mediante hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción.[47]

    Según parece, las características histológicas alveolares relacionadas con el gen PAX7 en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta se presentan a una edad más joven y se vinculan con tasas de supervivencia sin complicaciones más prolongadas que las correspondientes a los reordenamientos del gen PAX3.[48-53] Los pacientes con características histológicas alveolares y el gen PAX3 tienen más edad y una incidencia más alta de tumor infiltrante (T2). En alrededor de 22 % de los casos con estas características alveolares no se detecta una traslocación del gen PAX.[36,46] Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores sin fusión y menos genes con mutaciones recurrentes.[40,41] También se describieron mutaciones de BCOR y PIK3CA, así como amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.

  3. Características histológicas fusocelulares o esclerosantes: en la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone de la Organización Mundial de la Salud, se propuso que el rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante sea una entidad separada.[54] En un estudio se informó que 10 de los 11 pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito/infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos casos eran tumores primarios en el tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos originales en VGLL2 en siete pacientes (63 %), incluso la fusión VGLL2-NCOA2 en cuatro pacientes, y VGLL2-NCOA2 en dos pacientes.[55] Tres pacientes (27 %) albergaban diferentes fusiones del gen NCOA2, como TEAD1-NCOA2 en dos pacientes y SRF-NCOA2 en un paciente. Todos los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito/infantil con fusiones, de quienes se disponía información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y bien, y ningún paciente presentó metástasis a distancia.[55] Se necesitan más estudios para definir mejor la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en los niños pequeños con rabdomiosarcoma fusocelular.

    En los niños más grandes y los adultos con rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante, se observó una mutación específica de MYOD1 (p.L122R) en una gran proporción de pacientes.[55-58] Las mutaciones activadoras de PIK3C fueron frecuentes en los casos con mutaciones en MYOD1 (4 de 10); cuando estaban presentes, se relacionaron con características histológicas esclerosantes.[55] La presencia de la mutación MYOD1 se vincula con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[55-57] En un estudio que incluyó a nueve niños de 1 o más años con características histológicas fusocelulares o esclerosantes, y mutaciones en MYOD1, siete tuvieron un desenlace mortal a pesar del intenso tratamiento multimodal.[55]

Estos hallazgos subrayan las importantes diferencias entre los tumores embrionarios y los alveolares. Los datos demuestran que los tumores alveolares con la fusión PAX-FOX01 son biológica y clínicamente diferentes de los tumores embrionarios y alveolares sin esta fusión.[36,59-62] En un estudio de casos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se aisló una cohorte entera de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin traslocación fue mejor que el observado en los casos con traslocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y se demostró que el estado de fusión es un factor crucial para la estratificación del riesgo del rabdomiosarcoma infantil.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Bibliografía
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Histiocitosis de células de Langerhans

En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[1,2] En las biopsias de las lesiones con enfermedad de un solo sistema o multisistémica se encontró proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños. Habitualmente la HCL pulmonar en adultos no es clonal y es posible que este grupo represente un proceso reactivo al tabaquismo.[3] Sin embargo, un subconjunto pareció ser clonal, ya que en un análisis de las mutaciones de BRAF se observó que una proporción significativa de pacientes (25–30 %) exhibían pruebas de tener un BRAF V600E mutado.[4]

Ampliar Vía de BRAF-RAS.
Figura 11. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. El permiso para reutilizar la figura se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.

El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 (57 %) de 61 casos.[5] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[6-8] Se identificó otra mutación de BRAF (BRAF 600DLAT), que resultó de la inserción de 4 aminoácidos y también parece activar la señalización.[7] Las mutaciones de ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[9] No se han identificado características clínicas relacionadas con la mutación BRAF V600E.[5-7]

La vía de señalización RAS-MAPK (Figura 11) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E de BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilado en prácticamente todas las lesiones de HCL.[5,10]

Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se puede detectar en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones de BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. En biopsias de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[10] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[10] En otro estudio se observaron mutaciones de MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[11] Hasta la fecha, los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las mutaciones en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[5,10]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en sangre y médula ósea usando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % dio positivo para la mutación BRAF V600E.[6] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre CD34+ con la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. Aquellos con enfermedad de riesgo bajo tienen más células dendríticas mieloides maduras con la mutación, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir las características clínicas de la HCL, que ahora se puede considerar como una neoplasia mieloide en la mayoría de los casos.

En un estudio de 173 pacientes con la mutación BRAF V600E y 142 pacientes sin la mutación, se reveló que la mutación se presentó en 88 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, 69 % de los pacientes de HCL multisistémica de riesgo bajo y 44 % de los pacientes con HCL en un solo sistema de riesgo bajo.[12] La mutación también se encontró en 75 % de los pacientes con síndrome neurodegenerativo y en 73 % de los pacientes con compromiso hipofisario. La resistencia al tratamiento inicial y la recaída fueron más altas en pacientes con la mutación.[12]

Consecuencias clínicas

Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

  • La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras de BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [13] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[14,15] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[13,16]
  • Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores BRAF más inhibidores MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estas sustancias y las combinaciones están aprobadas para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento con combinaciones de un inhibidor BRAF y un inhibidor MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin evolución en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[17,18] El efecto secundario más grave de los inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas cutáneos de células escamosas,[17,18] y la incidencia de cánceres secundarios aumenta con la edad;[19] se puede disminuir este efecto secundario con el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[17,18] En informes de casos se describió la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en pacientes adultos [20-24] y pediátricos,[25] pero los datos son insuficientes para evaluar la función de estas sustancias en el tratamiento de los niños con HCL.
  • Con la investigación futura, la observación de BRAF V600E (o potencialmente de MAP2K1 mutado) en células circulantes se puede convertir en una herramienta diagnóstica útil para definir la enfermedad de riesgo alto versus la de riesgo bajo.[6] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes con la mutación puede ser útil como un marcador de enfermedad residual.[6]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la HCL, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).

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Neuroblastoma

El neuroblastoma se puede subdividir en un subconjunto definido biológicamente que tiene un pronóstico muy favorable (es decir, neuroblastoma de riesgo bajo) y otro grupo que tiene un pronóstico reservado (es decir, neuroblastoma de riesgo alto). Mientras que el neuroblastoma en lactantes con tumores de características biológicas favorables es muy curable, solo 50 % de los niños con neuroblastoma de riesgo alto permanecen vivos 5 años después del diagnóstico, en el mejor de los casos.

El neuroblastoma de riesgo bajo se suele encontrar en niños menores de 18 meses como una enfermedad de grado limitado; el tumor tiene cambios, habitualmente aumentos en el número de cromosomas enteros en la células del neuroblastoma. Cuando se examinan mediante citometría de flujo, los tumores de riesgo bajo son hiperdiploides.[1,2] En contraste, el neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses y, a menudo, con metástasis óseas; además, suele exhibir anomalías cromosómicas segmentarias. Mediante la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto muestran asimismo mutaciones exónicas (para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas de este sumario). Sin embargo, la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de mutaciones en genes que están mutados de forma recurrente. En comparación con los cánceres en adultos, los neuroblastomas exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

  • Anomalías cromosómicas segmentarias que incluyen la amplificación del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; la alteración recurrente más común son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias (incluso la amplificación del gen MYCN)

Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p (y amplificación de MYCN), se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en casi todos los neuroblastomas de riesgo alto o en estadio 4.[3-7] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas se correlacionó con lo siguiente, ya sea que se considerara o no la amplificación de MYCN:[3-7][Grado de comprobación: 3iiD]

  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.

En un estudio de neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis en niños mayores de 12 meses, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG de los niños con anomalías cromosómicas segmentarias versus los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (67 vs. 100 %), independientemente del pronóstico histológico.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]

La amplificación de MYCN (definida como tener más de 10 copias por genoma diploide) es una de las anomalías cromosómicas segmentarias más frecuentes: se detecta en 16 a 25 % de los tumores.[9] De 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto exhiben la amplificación de MYCN.[10] En casi todos los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos y en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto en el período hasta el avance tumoral como para la SG.[1,2] En el seno de la cohorte de MYCN amplificado localizado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[11] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides y cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan relativamente mal.[3]

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q son casi mutuamente excluyentes de la amplificación de MYCN.

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tiene un número pequeño de genes mutados de forma recurrente con incidencia baja. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en aproximadamente 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[12-18] Como se muestra en la Figura 12, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

Ampliar En el diagrama se muestra el  panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 12. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del ADN natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidia que indica un índice de ADN >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de ADN indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducido con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del ADN; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: ADN natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.

La mutación exónica de ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones en la línea germinal de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones activadoras de ALK somáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[17]

La presencia de una mutación de ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones de ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma.[17] Las mutaciones de ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio. Se encontraron mutaciones de ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de aquellos sin amplificación de MYCN. Las mutaciones en ALK fueron las más frecuentes (11 %) en los pacientes mayores de 10 años.[17] La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.

Los inhibidores micromoleculares de cinasa ALK, como el crizotinib, están en desarrollo y se prueban en pacientes de neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.[17] (Para obtener más información sobre ensayos clínicos con crizotinib, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento en el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[19] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[20] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico.

  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en el momento de la recaída que en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[19]

    Asimismo, tres muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación profunda, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, ello subraya la evolución de mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[20]

Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los neuroblastomas de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en el neuroblastoma de riesgo alto.[12,13,21] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en aproximadamente 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[12,13] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[22] que se relaciona con aproximadamente 40 a 50 % de los neuroblastomas de riesgo alto.
  • La mutación o deleción de ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los neuroblastomas de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[14] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[14,21]

Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en 357 neuroblastomas indiferenciados o pobremente diferenciados, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[23] De ellos, 68 tumores exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias, excepto para la amplificación de MYCN.[23]

  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables (HF) sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 ± 13,6 % y una tasa de SG a 3 años de 83,5 ± 9,4 %.
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 ± 11,5 %, 46,2 ± 12 % y 43,4 ± 23,1 %, respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 ± 11,1 %, 63,2 ± 12,1 % y 63,5 ± 19,2 %, respectivamente.
  • Además, cuando se analizó la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.

La mayoría de los neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification tienen características histológicas desfavorables, pero alrededor de 7 % exhiben HF. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN e HF, la mayoría no expresan MYCN, a pesar de que el gen esté amplificado, y tienen un pronóstico más favorable que los que expresan MYCN.[24] La anomalía cromosómica segmentaria en 11q es casi mutuamente excluyente de la amplificación de MYCN.

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular del neuroblastoma.[25]

Inhibición del sistema inmunitario

Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de reforzar la actividad antineoplásica. El anticuerpo anti-GD2 (3F8), de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales. Por ende, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta a la inmunoterapia para el neuroblastoma.[26,27] Se aguarda la publicación de un informe sobre los efectos de los genes del sistema inmunitario en la respuesta al dinutuximab, un anticuerpo anti-GD2 que ya se comercializa.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).

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Retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.

El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. La penetrancia de la mutación del RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) probablemente depende de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos de MDM2 y MDM4.[1,2] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y aproximadamente 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo 25 % tienen un padre afectado.

En el caso del retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a diagnosticarse a una edad más temprana que en la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año plantea la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que es más probable que los niños mayores con un tumor unilateral presenten la forma no hereditaria de la enfermedad.[3]

El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta por las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[4,5] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que puede ser difícil de detectar con los métodos convencionales.[6] Otros cambios genómicos repetidos que se presentan en una pequeña minoría de los tumores son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación de MYCN y la amplificación de OTX2.[4-6] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (aproximadamente 3 %) carecían de pruebas de pérdida de RB1. Alrededor de la mitad de estos casos que no presentaban pérdida de RB1 (casi 1,5 % de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) exhibió amplificación de MYCN.[5]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

Bibliografía
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Tumores renales

Tumor de Wilms

Se cree que el tumor de Wilms emerge de una expansión clonal de un resto nefrógeno. Son múltiples las mutaciones génicas que pueden alterar el desarrollo renal y producir cáncer. Esto contrasta con el retinoblastoma, por ejemplo, en el que una mutación en un solo gen (RB1) actúa como oncoiniciadora. Aproximadamente un tercio de los casos de tumor de Wilms tiene mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[1,2] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms derivan de mutaciones en los genes procesadores del miARN (GP de miARN), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[3-6] Otros genes que presentan mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen funciones importantes en el desarrollo renal temprano) [3,4] y MLLT1 (un gen que participa en la elongación transcripcional durante el desarrollo incipiente).[7] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por tener mutaciones en TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[8] Se observaron otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal de REST y CTR9.[9,10]

A continuación se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.

Gen Wilms tumor 1 (WT1)

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). El WT1 es un factor de transcripción que es necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[11] En 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico se observan mutaciones en WT1.[1,11,12]

El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por lo siguiente:

  • Signos frecuentes de activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen beta-catenin (CTNNB1).[12-14]
  • Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis en 11p15, debido a que la disomía monoparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común mediante el que se pierde el alelo normal de WT1 remanente.[12,15]
  • Los restos nefrógenos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal en el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrógenos intralobulares en aproximadamente 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con una frecuencia más alta en los casos de síndromes genéticos con mutaciones en WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[16] También se observan restos nefrógenos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas de WT1 y MLLT1.[7,17]
  • Las mutaciones de la línea germinal de WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms que no está relacionado con un síndrome.[18,19]
  • En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones en WT1 y la pérdida de heterocigosis de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[20] Es necesario validar estos hallazgos con el fin de proporcionar biomarcadores para estratificar a los pacientes en el futuro.

Las mutaciones de la línea germinal de WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:

  • Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [21] o síndrome de Frasier.[22]
  • Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
  • Tumor de Wilms bilateral.
  • Tumor de Wilms unilateral con restos nefrógenos en el riñón contralateral.
  • Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.

Afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal de WT1, como el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [21] y el síndrome de Frasier.[22]

  • Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental) tienen un riesgo elevado (>30 %) de presentar tumor de Wilms. El síndrome WAGR resulta de deleciones en el cromosoma 11p13, que contiene un conjunto de genes continuos; incluso los genes WT1 y PAX6.

    Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un aumento de riesgo de tumor de Wilms. La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento del riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar, que generalmente se presenta durante muchas generaciones, y sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal y no tienen un aumento de riesgo de tumor de Wilms.[23,24]

    El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral y restos nefrógenos intralobulares relacionados con tumores de características histológicas favorables (HF) de tipo celular mixto, y se diagnostica a una edad temprana.[25] El retraso mental en el síndrome WAGR puede ser secundario a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[26]

Las mutaciones puntuales de la línea germinal de WT1 producen síndromes genéticos que se caracterizan por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[27,28]

  • Síndromes de Denys-Drash y de Frasier. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms. El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.

    En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión del ADN del WT1.[21] Por el contrario, en el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, ellas afectan otro empalme, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma WT1 +KTS, que usualmente es más abundante.[29]

    En los estudios en los que se evalúan las correlaciones genotípicas o fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es mayor con mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %) y menor con mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo es menor en las mutaciones del sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[27,28] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos con mutaciones interruptoras de WT1 (9 de 14 casos) que en los casos con mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[27,28] En estos estudios genómicos se corroboran los cálculos previos de riesgo elevado de tumor de Wilms en niños con síndrome de Denys-Drash y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.

Los efectos tardíos relacionados con el síndrome WAGR y el tumor de Wilms son los siguientes:

  • Los niños con síndrome WAGR y otras mutaciones de la línea germinal de WT1 se someten a vigilancia durante toda la vida porque tienen un riesgo alto de padecer de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[30]
  • Los pacientes con tumor Wilms y aniridia, sin anomalías genitourinarias, tienen un riesgo más bajo, pero se someten a vigilancia de nefropatía o insuficiencia renal.[31]
  • Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo alto de insuficiencia renal tardía y se someten a vigilancia. Las características relacionadas con mutaciones de línea germinal de WT1 que aumentan el riesgo de padecer de insuficiencia renal son las siguientes:[30]
    • Características histológicas de predominio estromal.
    • Enfermedad bilateral.
    • Restos nefrógenos intralobulares.
    • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

(Para obtener más información sobre los efectos tardíos relacionados con el tumor de Wilms, consultar la sección Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Gen beta-catenin (CTNNB1)

Se ha notificado que 15 % de los pacientes con tumor de Wilms presentan mutaciones activadoras somáticas en el gen (CTNNB1).[2,12,14,32] Estas mutaciones en CTNNB1 activan la vía WNT, que cumple una función destacada en el desarrollo renal.[33] Las mutaciones en CTNNB1 por lo común se presentan junto con mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumor de Wilms que tienen mutaciones en WT1 simultáneamente presentan mutaciones en CTNNB1.[12,14,32] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover la oncogénesis, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se relacionan con una mutación en MLLT1.[2,34] Las mutaciones en CTNNB1 parecen ser episodios tardíos en el curso de la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores, pero no en los restos nefrógenos.[17]

Gen del tumor de Wilms en el cromosoma X (WTX)

El gen WTX, que también se llama FAM123B, está ubicado en el cromosoma X en Xq11.1; dicho gen está alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[1,2,12,35,36] Las mutaciones de la línea germinal de WTX producen una displasia ósea esclerosante vinculada con el cromosoma X: la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[37] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[37] Parece que la proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[34,38] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo; son menos comunes las mutaciones puntuales deletéreas.[1,12,35] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[12]

Las alteraciones de WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres; la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico o el pronóstico.[1]

Regiones agrupadas de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Otro locus de tumor de Wilms, el WT2, traza una región agrupada de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5; cuando corresponde a una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[26]

Aproximadamente 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una alteración molecular en el dominio 11p15.[39] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal del alelo materno de CDKN1C, isodisomía monoparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[26,40]

Hay varios genes propuestos en el locus de WT2 que componen dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[40] La pérdida de heterocigosis, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce un aumento regulado de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. También se ha observado frecuentemente un cambio o pérdida de la impronta para genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que produce las mismas anomalías funcionales.[26,39,40]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[41] El riesgo general de tumores en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann se calculó entre 5 y 10 %; el riesgo oscila entre 1 % (pérdida de impronta en ICR2) y 30 % (ganancia de metilación en ICR1 e isodisomía paterna en 11p15). Se notificó la formación de tumor de Wilms en pacientes que solo tenían ganancia de metilación en ICR1, mientras que se notificaron otros tumores como el neuroblastoma o el hepatoblastoma en pacientes con isodisomía 11p15 paterna.[42-44]

La pérdida de impronta o metilación génica se encuentra con poca frecuencia en otros locus, lo cual respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[45] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[46]

Aproximadamente un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[23,47,48] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de aproximadamente 1 % en los niños con tumor de Wilms.[48,49]

Otras alteraciones génicas o cromosómicas

Otras alteraciones génicas y cromosómicas incluidas en la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son las siguientes:

  • 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para la predicción del desenlace. Esta importancia de las pérdidas de 1p y 16q desaparece en presencia de una ganancia de 1.[50,51] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en aproximadamente 30 % de los tumores.

    En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes del ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[50]

    • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC más corta.
    • La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente más corta en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
  • 16q y 1p. En los cromosomas 16q y 1p pueden residir más genes oncoinhibidores o facilitadores del avance tumoral, como lo muestra la pérdida de heterocigosis de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[52]
    • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor presentaron tasas de supervivencia sin recaída y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con HF y administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero un pronóstico adverso se relacionó con pérdida de heterocigosis de 16q.[53]
    • En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones de 1p, pero no de 16q.[54]

    Estos resultados contradictorios parecen surgir de la mayor importancia pronóstica asignada a la ganancia de 1q descrita anteriormente. La importancia como marcadores independientes de pronóstico de la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p desaparece cuando hay una ganancia de 1q. No obstante, cuando no hay ganancia de 1q, la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p conserva su repercusión como factores de pronóstico adverso.[50] La pérdida de heterocigosis de 16q y 1p parece obedecer a fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una pérdida de heterocigosis o ganancia de 1q. Al parecer, el cambio en 1q es el fenómeno genético oncógeno relevante.[55]

  • GP de miARN. Se observaron mutaciones de determinados GP de miARN en aproximadamente 20 % de los casos de tumor de Wilms.[3-6] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miARN desde los transcritos iniciales hasta el miARN funcional citoplasmático (consultar la Figura 13).[56] El GP de miARN que más frecuentemente está mutado es el gen DROSHA, que sufre una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que representa cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros GP de miARN que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son: DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, y parecen ser nocivas y alterar la expresión de los miARN oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se observó en las mutaciones en DGCR8 (ubicadas en el cromosoma 22q11): 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[3,4]

    Se observan mutaciones de la línea germinal de los GP de miARN en DICER1 y DIS3L2; las primeras mutaciones causan el síndrome DICER1 y las segundas mutaciones producen el síndrome de Perlman.

    • Por lo general, el síndrome DICER1 se produce por mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1 y se forman tumores después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo restante de DICER1 (el dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miARN derivados de los brazos 5p de los pre-miARN.[57] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[57] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de tres familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que dos de los casos de este tumor exhibían la mutación secundaria típica de DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[58] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[59] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms también se observaron casos ocasionales de mutaciones en DICER1.[4,5]
    • El síndrome de Perlman es un trastorno de sobrecrecimiento muy poco frecuente producido por mutaciones en DIS3L2, cuya función es codificar la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miARN.[60,61] El pronóstico del síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) de lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que aproximadamente dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron de retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[62]

      AmpliarEn el diagrama se muestra la vía de procesamiento del miARN, que por lo común sufre una mutación en el tumor de Wilms.
      Figura 13. La vía de procesamiento del miARN por lo común sufre una mutación en el tumor de Wilms. La expresión del ARN maduro se inicia con la transcripción, mediada por la ARN-polimerasa, de las secuencias codificadas de ADN en un pri-miARN, y se forma una larga horquilla de cadena doble. Un complejo compuesto por Drosha y DGCR8 escinde esta estructura y forma una horquilla de pre-miARN más pequeña, que sale del núcleo y luego se somete a otra escisión, mediada por Dícer (una RNasa) y TRBP (con especificidad para dsARN), en la que se elimina el bucle de la horquilla y queda un miARN de una sola cadena. La cadena funcional se une a las proteínas argonautas (Ago2) y forma el complejo de silenciamiento de ARN (RISC), que guía el complejo a su ARNm destinatario, mientras que la cadena que no es funcional se degrada. La selección de los ARNm mediante este método produce el silenciamiento de ARNm por escisión del ARNm, represión de traducción o deadenilación. Los miARN Let-7 son una familia de miARN de expresión alta en las células madre embrionarias (CME) que tienen propiedades de supresión tumoral. En los casos con sobrexpresión de LIN28, LIN28 se une al miARN pre-Let-7, impide la unión de DICER y produce una poliuridilación activada por LIN28 y mediada por TUT4 o TUT7; ello causa degradación recíproca, mediada por DIS3L2, de los pre-miARN Let-7. Los genes que participan en el procesamiento de miARN y que se relacionaron con el tumor de Wilms se resaltan en azul (inactivantes) y verde (activadores) e incluyen DROSHA, DGCR8, XPO5 (que codifica la exportina-5), DICER1, TARBP2, DIS3L2 y LIN28. Derechos de autor © 2015 Hohenstein et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press. Genes Dev. 2015 Mar 1; 29(5): 467–482. doi: 10.1101/gad.256396.114. Cold Spring Harbor Laboratory Press distribuye de manera exclusiva este artículo con la licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial 4.0 International), como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Nucleus: núcleo; transcription: transcripción; RNA pol: ARN-polimerasa; cleavage: escisión; exportin-5: exportina-5; degradation: degradación; passenger strand: cadena complementaria; mature miRNA: miARN maduro; mRNA silencing: silenciamiento de mARN; cytoplasm: citoplasma; uridylation: uridilación.

  • SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción sumamente homólogos que cumplen una función fundamental en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[3,4] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1, lo que produce una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX, y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o de los GP de miARN. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en los GP de miARN tienden a presentarse juntas.
  • MLLT1. Aproximadamente 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el altamente conservado dominio YEATS de MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la ARN polimerasa II durante el desarrollo temprano.[7] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de la histona acetilada. Los pacientes con tumores que contienen mutaciones en MLLT1 y que están presentes desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrógenos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras de MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
  • TP53 (gen oncoinhibidor). La mayor parte de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen oncoinhibidor TP53.[63-65] El gen TP53 puede ser útil como marcador de pronóstico desfavorable.[63,64] En un estudio de 40 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso, se identificaron 25 pacientes con alteraciones en TP53 (22 tenían mutaciones en TP53 con pérdida de 17p, o sin esta, y 3 de ellos solo presentaban la pérdida en 17p). Los 25 casos con alteraciones de TP53 presentaron una SSC y una SG significativamente más bajas que aquellos sin alteraciones en TP53.[65] En la microdisección de tumores de Wilms anaplásicos focales, se encontraron mutaciones en TP53 en las áreas anaplásicas del tumor, pero no en aquellas sin anaplasia: ello indica que la adquisición de la mutación en TP53 puede ser inherente al proceso de conversión anaplásica.[66]
  • FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubicuitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[67]
  • Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción en 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[68,69] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que presenta mutación en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular relacionado con el osteosarcoma). El síndrome de microdeleción en 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[68] Se informó sobre cinco pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional en 9q22.3.[69-71]
  • MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en aproximadamente 13 % de los casos de tumor de Wilms; esta fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[72] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en aproximadamente 4 % de los casos de tumor de Wilms.[72] Se informó sobre ganancias en la línea germinal del número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral; también se observaron duplicaciones en la línea germinal de MYCN en un niño con nefroblastomatosis perinatal bilateral y antecedentes familiares de nefroblastoma.[73]
  • CTR9. En 3 de 35 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[10] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa tipo 1 (PAF1c), que tiene funciones múltiples en la regulación de la ARN polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
  • REST. Se encontraron mutaciones de línea germinal inactivadoras de REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en cuatro árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[9] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al ADN; en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad presentaban la mutación; algunos tenían padres que también la presentaban.[9] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se relaciona con aproximadamente 2 % de estos tumores.

En la Figura 14 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados porque presentaron recidiva pese a tener HF.[7] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF se agruparon en un análisis sin supervisión de la expresión génica; esto produjo seis conglomerados. De los tumores para los que se contaba con los datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó cuatro tumores con mutaciones o deleciones segmentarias pequeñas en WT1, que también tenían una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. También abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en los GP de miARN estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes en los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.

Ampliar En el gráfico se muestra el análisis sin supervisión de los datos de expresión génica de los tumores de Wilms con características histológicas favorables distintivas desde el punto de vista clínico.
Figura 14. Se muestra el análisis sin supervisión de los datos de expresión génica. El análisis de factorización de matrices que no son negativas (NMF) de 75 tumores de Wilms con HF resultó en seis conglomerados. Cinco de seis tumores con mutaciones en MLLT1 para los que se contaba con los datos de expresión génica se presentaron en el conglomerado NMF 3, y dos tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Además, este conglomerado contenía un número notable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutación en MLLT1), en comparación con otros conglomerados, donde la mayoría de los casos mostraron pérdida de heterocigosis en 11p15 o conservaron la impronta. Casi todos los casos con mutaciones de los GP de miARN se observaron en el conglomerado 2, y la mayoría de las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 se ubicaron en los conglomerados 3 y 4. Derechos de autor © 2015 Perlman, E. J. et al. MLLT1 YEATS domain mutations in clinically distinctive Favourable Histology wilms tumours. Nat. Commun. 6:10013 doi: 10.1038/ncomms10013 (2015). Nature Publishing Group, una división de Macmillan Publishers Limited, distribuye este artículo con una Creative Commons Attribution 4.0 International License, como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Name: nombre; NMF cluster: conglomerado de factorización de matrices que no son negativas; GE subset: subgrupo de expresión génica; mutation: mutación; CN loss/copy number loss: pérdida en número de copias; methylation: metilación, Log2 expression value: valor de expresión en escala logarítmica binaria; small segmental loss: pérdida segmentaria pequeña; entire chromosome arm loss: pérdida de brazo cromosómico completo; subset: subgrupo; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; loss of imprinting: pérdida de impronta; retention of imprinting: conservación de la impronta; TARGET: The National Cancer Institute’s Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments.

Carcinoma de células renales

Los carcinomas del riñón con traslocaciones se reconocen como una forma distintiva de carcinoma de células renales (CCR) y parecen ser la forma más común de CCR en los niños, representan 40 a 50 % de los CCR infantiles.[74] En un ensayo clínico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) con 120 pacientes de CCR, niños y adolescentes, casi la mitad de los pacientes presentaban traslocaciones.[75] Estos carcinomas se caracterizan por traslocaciones que comprometen el gen del transcription factor E3 (TFE3) ubicado en el Xp11.2. El gen TFE3 se puede aparear con uno de los genes siguientes:

  • ASPSCR en t(X;17)(p11.2;q25).
  • PRCC en t(X;1)(p11.2;q21).
  • SFPQ en t(X;1)(p11.2;p34).
  • NONO en inv(X;p11.2;q12).
  • Clathrin heavy chain (CLTC) en t(X;17)(p11;q23).

Otro subtipo de traslocación menos común, la t(6;11)(p21;q12), que compromete el gen de fusión Alphatranscription factor EB (TFEB), induce la sobreexpresión de TFEB. Las traslocaciones que comprometen a TFE3 y TFEB inducen la sobrexpresión de estas proteínas, que se pueden identificar mediante inmunohistoquímica.[76]

La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la formación de la traslocación Xp11 en los CCR. En un estudio, el intervalo posquimioterapia osciló entre 4 a 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la topoisomerasa ll del ADN o un alquilante.[77,78]

Resulta polémica la conducta biológica de la traslocación en CCR en niños y adultos jóvenes. Mientras en algunas series se indicó un buen pronóstico cuando el CCR se trata con cirugía sola pese a presentarse en un estadio más avanzado (III/IV) que el TFE-CCR, en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más deficientes.[79-81] Los desenlaces de estos pacientes están en análisis en un estudio en curso del COG, AREN03B2 (NCT00898365), sobre características biológicas y clasificación. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) parece que son activos en el CCR metastásico con traslocación en Xp11.[82] Se han notificado recidivas 20 a 30 años después de la resección inicial de un CCR relacionado con traslocaciones.[83]

El diagnóstico del CCR con traslocación Xp11 exige la confirmación con un método genético-molecular en lugar del empleo de la inmunohistoquímica de TFE3 sola, debido a los casos notificados sin esta traslocación. Hay un subconjunto de casos de CCR muy poco común que tiene un resultado positivo para el TFE3, pero que no tiene la traslocación en TFE3 sino una traslocación de ALK. Este subconjunto de casos representa un subgrupo de CCR recién descubierto, que se calcula que explica 15 a 20 % de los casos de CCR infantil sin clasificar. En 8 informes de casos de niños de 6 a 16 años se observó lo siguiente:[84-87]

  • El gen ALK se fusionó con el gen VCL (vinculin) en la traslocación t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Todos los casos de traslocación del gen VCL se presentaron en niños con rasgo drepanocítico, pero ninguno de los casos de traslocación del gen TMP3 lo hizo.
  • El gen ALK se fusionó con el gen TPM3 (tropomyosin 3) (n = 3).
  • El gen ALK se fusionó con el gen HOOK-1 en 1p32 (n = 1).
  • Se presentó la traslocación t(1;2) que fusionó los genes ALK y TMP3 (n = 1).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Tumores rabdoides del riñón

Los tumores rabdoides en todas las localizaciones anatómicas tienen una anomalía genética común: pérdida de la función del gen SMARCB1/INI1/SNF5/BAF47 ubicado en el cromosoma 22q11.2. El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides independientemente de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de restructuración de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que cumple una función importante en el control de la transcripción génica.[88,89] La pérdida de la función se produce por deleciones que conducen a la pérdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por mutaciones que son, por lo común, mutaciones del marco de lectura o interruptoras que conducen a cercenar de modo prematuro la proteína SMARCB1.[89,90] Un pequeño porcentaje de los tumores rabdoides obedecen a alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa en el complejo SWI/SNF.[91,92] En la secuenciación del exoma de 35 casos de tumor rabdoide, se identificó una tasa de mutación muy baja, sin genes que tuvieran mutaciones recurrentes diferentes del gen SMARCB1 que parecieran contribuir a la carcinogénesis.[93]

Se han documentado mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que concuerda con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[94,95] Aproximadamente, un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones de la línea germinal en SMARCB1.[89,96] En la mayoría de los casos, las mutaciones son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de niños con tumores rabdoides con mutación o deleción de la línea germinal es menor (6 meses) que la de los niños con enfermedad aparentemente esporádica (18 meses).[97] Se señaló que puede haber mosaicismo de la línea germinal en varias familias con múltiples hermanos afectados. Parece que los pacientes con mutaciones de la línea germinal tienen el peor pronóstico.[98,99] También se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCA4 en pacientes con tumores rabdoides.[91,100]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores rabdoides del riñón, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Sarcoma de células claras del riñón

El sarcoma de células claras del riñón es un tumor renal muy poco frecuente que comprende aproximadamente 5 % de todas las neoplasias malignas primarias de riñón en niños y se presenta con mayor frecuencia antes de los 3 años. Se sabe muy poco acerca del origen molecular de los sarcomas de células claras del riñón ya que son muy infrecuentes y no existen modelos experimentales.

Se han descrito múltiples características biológicas del sarcoma de células claras del riñón, entre ellas, las siguientes:

  • Se informó de duplicaciones internas en tándem en el exón 15 del gen BCOR (correpresor de BCL6) en 100 % (20 de 20) de los casos de sarcoma de células claras del riñón, pero en ninguno de los otros tumores renales infantiles evaluados.[101] En otros informes se corroboró el hallazgo de duplicaciones internas en tándem en BCOR en casos de sarcoma de células claras del riñón.[102-104] Por consiguiente, parece que las duplicaciones internas en tándem en BCOR desempeñan una función clave en la carcinogénesis del sarcoma de células claras del riñón y su identificación serviría para el diagnóstico diferencial de los tumores renales.[101]
  • Se informó que 12 % de los casos de sarcoma de células claras del riñón tienen la fusión YWHAE-NUTM2 (que afecta NUTM2B o NUTM2E) que se deriva de la t(10;17).[105] Parece que la presencia de la fusión YWHAE-NUTM2 es mutuamente excluyente de la presencia de duplicaciones internas en tándem en BCOR; esta observación se basó en un estudio de 22 casos de sarcoma de células claras del riñón en el que se encontraron 2 casos con fusión YWHAE-NUTM2 y 20 casos con duplicaciones internas en tándem en BCOR.[102] El perfil de expresión génica de los casos que tenían la fusión YWHAE-NUTM2 se diferenció del perfil de quienes tenían duplicaciones internas en tándem en BCOR.
  • En 13 sarcomas de células claras del riñón se evaluaron los cambios en el número de copias de cromosomas, las mutaciones y los reordenamientos. En dicha evaluación se encontró 1 caso con fusión YWHAE-NUTM2 y 12 casos con duplicaciones internas en tándem en BCOR.[104,106] No se identificaron otros cambios segmentarios recurrentes en el número de copias cromosómicas o variaciones somáticas (de un solo nucleótido o inserciones o deleciones pequeñas), lo que corrobora la función de las duplicaciones internas en tándem de BCOR como la principal mutación oncoiniciadora del sarcoma de células claras del riñón.[106]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de células claras del riñón, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

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  102. Karlsson J, Valind A, Gisselsson D: BCOR internal tandem duplication and YWHAE-NUTM2B/E fusion are mutually exclusive events in clear cell sarcoma of the kidney. Genes Chromosomes Cancer 55 (2): 120-3, 2016. [PUBMED Abstract]
  103. Astolfi A, Melchionda F, Perotti D, et al.: Whole transcriptome sequencing identifies BCOR internal tandem duplication as a common feature of clear cell sarcoma of the kidney. Oncotarget 6 (38): 40934-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  104. Roy A, Kumar V, Zorman B, et al.: Recurrent internal tandem duplications of BCOR in clear cell sarcoma of the kidney. Nat Commun 6: 8891, 2015. [PUBMED Abstract]
  105. O'Meara E, Stack D, Lee CH, et al.: Characterization of the chromosomal translocation t(10;17)(q22;p13) in clear cell sarcoma of kidney. J Pathol 227 (1): 72-80, 2012. [PUBMED Abstract]
  106. Gooskens SL, Gadd S, Guidry Auvil JM, et al.: TCF21 hypermethylation in genetically quiescent clear cell sarcoma of the kidney. Oncotarget 6 (18): 15828-41, 2015. [PUBMED Abstract]

Melanoma

Las afecciones relacionadas con el melanoma que tienen potencial maligno y surgen en la población infantil se clasifican en tres grupos generales:[1]

  • Nevo melanocítico congénito gigante.
  • Tumores melanocíticos spitzoides, que incluyen desde los tumores de Spitz atípicos hasta los melanomas spitzoides.
  • Melanoma que surge en adolescentes mayores que comparte características con el melanoma en adultos (es decir, melanoma clásico).

Las características genómicas de cada tipo de tumor se resumen en el Cuadro 3.

El panorama genómico del melanoma clásico en niños se caracteriza por muchas de las alteraciones genómicas que se encuentran en los adultos con melanoma.[1] En un informe del Pediatric Cancer Genome Project se describió que 15 casos de melanoma clásico presentaron una cantidad alta de variaciones somáticas de un solo nucleótido, mutaciones del promotor TERT (12 de 13) y mutaciones activadoras tipo BRAF V600 (13 de 15), así como una variedad de mutaciones características que son compatibles con el daño de la luz ultravioleta. Además, dos tercios de los casos presentaban variantes de MC1R relacionadas con aumento de la susceptibilidad al melanoma.

El panorama genómico de los melanomas spitzoides se caracteriza por fusiones de los genes de cinasas que afectan varios genes, entre ellos, RET, ROS1, NTRK1, ALK, MET y BRAF.[2-4] Se notificaron esto genes de fusión en aproximadamente el 50 % de los casos y se presentan de manera mutuamente excluyente.[1,3] Las mutaciones en el promotor TERT son poco frecuentes en las lesiones melanocíticas spitzoides y solo se observaron en 4 de 56 pacientes evaluados en una serie. No obstante, los cuatro casos con mutaciones del promotor TERT presentaron metástasis hematógenas y murieron por su enfermedad. Este hallazgo apoya la posibilidad de que las mutaciones del promotor TERT pronostiquen una evolución clínica de gran malignidad en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides; sin embargo, se necesitan más estudios para definir la función del estado del promotor TERT de tipo natural en la predicción de la evolución clínica de pacientes con tumores spitzoides primarios.

Se informó que el nevo melanocítico congénito gigante tienen mutaciones activadoras tipo NRAS Q61 sin otras mutaciones recurrentes notorias.[5] También se notificó mosaicismo somático de las mutaciones tipo NRAS Q61 en pacientes con nevos melanocíticos congénitos y neuromelanosis.[6]

Cuadro 3. Características de las lesiones melanocíticas
Tumor Genes afectados
Melanoma BRAF, NRAS, KIT, NF1
Melanoma spitzoide Fusiones de cinasas (RET, ROS, MET, ALK, BRAF, NTRK1)
Nevo de Spitz HRAS; BRAF y NRAS (infrecuentes)
Nevo adquirido BRAF
Nevo displásico BRAF, NRAS
Nevo azul GNAQ
Melanoma ocular GNAQ
Nevo congénito NRAS

(Para obtener más información sobre el tratamiento del melanoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

Bibliografía
  1. Lu C, Zhang J, Nagahawatte P, et al.: The genomic landscape of childhood and adolescent melanoma. J Invest Dermatol 135 (3): 816-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Wiesner T, He J, Yelensky R, et al.: Kinase fusions are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat Commun 5: 3116, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Lee S, Barnhill RL, Dummer R, et al.: TERT Promoter Mutations Are Predictive of Aggressive Clinical Behavior in Patients with Spitzoid Melanocytic Neoplasms. Sci Rep 5: 11200, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Yeh I, Botton T, Talevich E, et al.: Activating MET kinase rearrangements in melanoma and Spitz tumours. Nat Commun 6: 7174, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Charbel C, Fontaine RH, Malouf GG, et al.: NRAS mutation is the sole recurrent somatic mutation in large congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 134 (4): 1067-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  6. Kinsler VA, Thomas AC, Ishida M, et al.: Multiple congenital melanocytic nevi and neurocutaneous melanosis are caused by postzygotic mutations in codon 61 of NRAS. J Invest Dermatol 133 (9): 2229-36, 2013. [PUBMED Abstract]

Cáncer de tiroides

En estudios se observaron diferencias sutiles en el perfil genético de los carcinomas de tiroides diferenciados en niños y en el perfil de los tumores de adultos. En un estudio, se notificó una prevalencia más alta de reordenamientos RET/PTC en el carcinoma papilar infantil (45–65 % en niños vs. 3–34 % en adultos).[1] Las mutaciones BRAF V600E se observan en más de 50 % de los adultos con carcinoma papilar de la tiroides;[2] aunque es probable que se presenten con una frecuencia similar en pacientes pediátricos, en los estudios se descubrió una variación amplia en la frecuencia de esta mutación.[1-4] En niños, no se ha definido bien la correlación entre la anomalía genómica y el estadio o pronóstico. Aunque en dos estudios no se logró observar una correlación,[3,4] en un estudio en el que se incluyeron 55 casos de carcinoma de tiroides infantil, se demostró una correlación significativa entre la presencia de una mutación BRAF V600E y el aumento del riesgo de recidiva.[5] El carcinoma de tiroides diferenciado se ha relacionado con mutaciones de línea germinal en DICER1 y se considera parte del síndrome DICER1.[6]

Cuadro 4. Características del carcinoma de tiroides en niños y adolescentes en comparación con adultosa
Característica Niños y adolescentes (%) Adultos (%)
aYamashita et al.,[7] Nikita et al.,[4] y Alzahrani et al.[5]
Subtipo histológico:    
Papilar 67–98 85–90
Folicular 4–23 <10
Medular 2–8 3
Pobremente diferenciado <0,1 2–7
 
Reordenamientos génicos:    
RET/PTC 21–87 0–35
NTRK 1 5–11 5–13
AKAP9-BRAF 11 1
PAX8-PPARG Desconocido 0–50
 
Mutaciones puntuales:    
BRAF 0–63 0–43
Familia RAS 0–16 25–69
GNAS 0 11
TP53 0–23 0–20
TERT016
 
Otros:    
Multicéntrico 30–50 40–56
Compromiso de ganglio linfático 30–90 5–55
Diseminación extratiroidea 24–51 16–46
Invasión vascular <31 14–37
Metástasis a distancia 10–20 5–10

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de tiroides infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

Bibliografía
  1. Ballester LY, Sarabia SF, Sayeed H, et al.: Integrating Molecular Testing in the Diagnosis and Management of Children with Thyroid Lesions. Pediatr Dev Pathol 19 (2): 94-100, 2016 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
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  3. Henke LE, Perkins SM, Pfeifer JD, et al.: BRAF V600E mutational status in pediatric thyroid cancer. Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1168-72, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Nikita ME, Jiang W, Cheng SM, et al.: Mutational Analysis in Pediatric Thyroid Cancer and Correlations with Age, Ethnicity, and Clinical Presentation. Thyroid 26 (2): 227-34, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Alzahrani AS, Qasem E, Murugan AK, et al.: Uncommon TERT Promoter Mutations in Pediatric Thyroid Cancer. Thyroid 26 (2): 235-41, 2016. [PUBMED Abstract]
  6. Slade I, Bacchelli C, Davies H, et al.: DICER1 syndrome: clarifying the diagnosis, clinical features and management implications of a pleiotropic tumour predisposition syndrome. J Med Genet 48 (4): 273-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Yamashita S, Saenko V: Mechanisms of Disease: molecular genetics of childhood thyroid cancers. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3 (5): 422-9, 2007. [PUBMED Abstract]

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

Las alteraciones clínicas y genéticas más destacadas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) se presentan en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Síndromes de neoplasia endocrina múltiple relacionados con alteraciones clínicas y genéticas
Síndrome Características clínicas/tumores Alteraciones genéticas
NEM tipo 1: síndrome de Werner [1] Paratiroides 11q13 (gen MEN1)
Islotes de Langerhans: Gastrinoma 11q13 (gen MEN1)
Insulinoma
Glucagonoma
VIPoma
Hipófisis: Prolactinoma 11q13 (gen MEN1)
Somatotrofinoma
Corticotropinoma
Otros tumores relacionados (menos frecuentes): Carcinoide: bronquial y tímico 11q13 (gen MEN1)
Corticosuprarrenal
Lipoma
Angiofibroma
Colagenoma
NEM tipo 2A: síndrome de Sipple Carcinoma de tiroides medular 10q11.2 (gen RET)
Feocromocitoma
Paratiroides
NEM tipo 2B Carcinoma de tiroides medular 10q11.2 (gen RET)
Feocromocitoma
Neuromas mucosos
Ganglioneuromatosis intestinal
Constitución marfanoide
  • Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) (síndrome de Werner): el síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en las paratiroides, los islotes de Langerhans y la hipófisis anterior. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando están presentes dos tumores endocrinos del Cuadro 5.

    En un estudio se documentaron las manifestaciones iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[2] Cabe señalar, que se hizo el seguimiento de la mayoría de los pacientes que tenían síndrome NEM1 familiar con un protocolo de exámenes de detección internacional.

    1. Hiperparatiroidismo primario. El hiperparatiroidismo primario, la manifestación más común, se encontró en 75 % de los pacientes, por lo general, solo en aquellos con alteraciones biológicas. El hiperparatiroidismo primario diagnosticado fuera del programa de exámenes de detección es extremadamente infrecuente, la mayoría de las veces se presenta con nefrolitiasis y debe orientar al médico a sospechar el síndrome de NEM1.[2,3]
    2. Adenomas hipofisarios. Se encontraron adenomas hipofisarios en 34 % de los pacientes, estos se presentaron sobre todo en niñas mayores de 10 años, y con frecuencia, fueron sintomáticas.[2]
    3. Tumores neuroendocrinos del páncreas. Se encontraron tumores neuroendocrinos del páncreas en 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumores pancreáticos que no son secretores y el síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se manifestó antes de los 5 años.[2]
    4. Tumores malignos. Cuatro pacientes presentaron tumores malignos (dos carcinomas suprarrenales, un gastrinoma y un carcinoma tímico). El paciente con carcinoma tímico murió antes de los 21 años por una progresión tumoral rápida.

    Se encuentran mutaciones en la línea germinal del gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 en 70 a 90 % de los pacientes; sin embargo, también se observó que, con frecuencia, este gen está inactivado en tumores esporádicos.[4] Las pruebas de mutación se combinan con los exámenes de detección para los pacientes y sus familiares con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[5]

    Se recomienda que los exámenes de detección de pacientes con síndrome de NEM1 comiencen a los 5 años y continúen de por vida. El número de pruebas o la detección bioquímica son específicos para la edad y pueden incluir exámenes séricos anuales de calcio, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina y FCI-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[6]

  • Síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (NEM2A) y neoplasia endocrina múltiple tipo 2B (NEM2B):

    Una mutación activadora de la línea germinal del oncogén RET (una receptor de tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable de la multiplicación descontrolada de las células en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes NEM2A y NEM2B.[7-9]

    • NEM2A: el NEM2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 5) en una persona o en parientes cercanos.[10] Las mutaciones de RET en estos pacientes se suelen limitar a los exones 10 y 11.
    • NEM2B: el NEM2B se relaciona con el carcinoma de tiroides medular, las hiperplasias paratiroideas, los adenomas, los feocromocitomas, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[10-12] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son extremadamente malignos. Más de 95 % de las mutaciones en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación de los receptores.[13] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielínicas en la córnea, caras características con labios sobresalientes y una constitución física marfanoide asténica.

      Para detectar la presencia de un carcinoma de tiroides medular en estos pacientes, se puede utilizar una prueba de estimulación con pentagastrina, aunque el manejo de los pacientes se conduce principalmente por los resultados del análisis genético de mutaciones en RET.[13,14]

    Se publicaron directrices para realizar pruebas genéticas de los pacientes en quienes se sospecha el síndrome NEM2 y las correlaciones entre el tipo de mutación y los grados de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[14,15]

  • Carcinoma de tiroides medular familiar: el carcinoma de tiroides medular familiar se diagnostica en familias con este carcinoma en ausencia de feocromocitoma, o adenoma o hiperplasia de paratiroides. Las mutaciones de RET en los exones 10, 11, 13 y 14 representan la mayoría de los casos.

    En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditario separada de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante de NEM2A, para incluir a familias que presentan cáncer de tiroides medular que cumplan con los criterios originales de enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias de por lo menos dos generaciones con un mínimo de 2 y menos de 10 pacientes con mutaciones de la línea germinal en RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con mutaciones de la línea germinal en RET y personas solas con una mutación de la línea germinal en RET.[14,16]

Cuadro 6. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2
Subtipo de NEM2 Carcinoma de tiroides medular Feocromocitoma Enfermedad paratiroidea
NEM2A 95 % 50 % 20 a 30 %
NEM2B 100 % 50 % Poco frecuente

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los síndromes de NEM, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez).

Bibliografía
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  12. Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, et al.: Multiple endocrine neoplasia 2B syndrome due to codon 918 mutation: clinical manifestation and course in early and late onset disease. World J Surg 28 (12): 1305-11, 2004. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (03/09/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Leucemias

Se agregó texto en la sección Leucemia linfoblástica aguda para señalar que, en un estudio de 20 pacientes de LLA casi haploide o con hipodiploidía baja, se indicó que es posible que la ERM tenga importancia pronóstica en el entorno de la población con hipodiploidía (se citó a Mullighan et al. como referencia 33).

Se revisó el texto en la sección Leucemia linfoblástica aguda sobre la LLA con reordenamiento de DUX4 y las deleciones génicas relacionadas (se citó a Zhang et al. como referencia 73).

Se agregó texto en la sección Leucemia linfoblástica aguda para indicar que los pacientes con heterocigosis para la mutación del gen TPMT en general toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de la dosis para evitar la toxicidad hematológica que los pacientes con homocigosis en el alelo normal (se citó a Relling et al. como referencia 106).

Tumores del sistema nervioso central

Se agregó a Becker et al. como referencia 12 en la sección Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos.

Se agregó texto en la sección Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos para indicar que debido a que la oncoiniciación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes se produce por activación del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), los inhibidores del mTOR son fármacos activos capaces de inducir la regresión tumoral en los niños con estos tumores (se citó a Franz et al. como referencia 26).

La sección Tumores astrocíticos difusos fue objeto de amplia revisión.

La sección Meduloblastomas fue objeto de amplia revisión.

La sección Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma fue objeto de amplia revisión.

Cáncer de tiroides

Se agregó texto en la sección Cáncer de tiroides para indicar que, en los niños, no se ha definido bien la correlación entre las anomalías genómicas y el estadio o pronóstico. Aunque en dos estudios no se logró observar una correlación, en un estudio en el que se incluyeron 55 casos de carcinoma de tiroides infantil, se demostró una correlación significativa entre la presencia de una mutación BRAF V600E y el aumento del riesgo de recidiva (se citó a Nikita et al. y Alzahrani et al. como referencias 4 y 5, respectivamente).

Se revisó el Cuadro en la sección Cáncer de tiroides para indicar que los reordenamientos génicos de RET/PTC se presentan en 21 a 87 % de los niños y adolescentes con carcinoma de tiroides. También se agregó TERT como un gen afectado por una mutación puntual que se encuentra en 16 % de los adultos con carcinoma de tiroides.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre las características genómicas de los cánceres infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Características genómicas de los cánceres infantiles es:

  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Características genómicas de los cánceres infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/genomica-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 9 de marzo de 2017

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.