Pasar al contenido principal

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre las características genómicas de los cánceres infantiles

En los últimos años, equipos de investigación de todo el mundo han hecho progresos extraordinarios al dilucidar el panorama genómico de la mayoría de los tipos de cáncer infantil. Hace 10 años era posible suponer que en un gran porcentaje de los cánceres infantiles se lograrían identificar oncogenes para usar como dianas terapéuticas, por ejemplo, los oncogenes de tirosinas cinasas activadas. Sin embargo, ahora está claro que el panorama genómico del cáncer infantil es extremadamente variado y, en muchos casos, es muy diferente al panorama de los cánceres comunes en adultos.

Hay ejemplos de alteraciones genómicas que permitieron establecer una orientación terapéutica inmediata; entre ellas, las siguientes:

  • Genes de fusión NPM-ALK en casos de linfoma anaplásico de células grandes.
  • Mutaciones puntuales en ALK en un subconjunto de casos de neuroblastoma.
  • Alteraciones genómicas en BRAF y en otras cinasas en subconjuntos de casos de glioma infantil.
  • Mutaciones en la vía del erizo sónico (hedgehog) en un subconjunto de casos de meduloblastoma.
  • Translocaciones que activan genes de la familia ABL en un subconjunto de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA).

En algunos tipos de cáncer, los descubrimientos genómicos han sido muy esclarecedores para el reconocimiento de subgrupos de pacientes definidos a partir de rasgos genómicos dentro de los tipos histológicos que tienen características biológicas y clínicas particulares (en especial, en términos de pronóstico). En algunos casos, la identificación de estos subtipos dio como resultado una aplicación clínica inmediata; por ejemplo, en el subgrupo WNT del meduloblastoma. Debido a que el subgrupo WNT exhibe un desenlace óptimo, este subgrupo se estudiará por separado en los ensayos clínicos de meduloblastoma futuros, de manera que se puedan evaluar tratamientos simplificados que tienen como objetivo mantener el desenlace favorable y reducir la morbilidad a largo plazo. Sin embargo, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas recurrentes en otros tipos de cáncer aún está por definirse.

Una observación clave de los estudios de genómica es el grado en que las características moleculares de los cánceres infantiles se correlacionan con el tejido (célula) de origen. De la misma manera que sucede en la mayoría de los cánceres en los adultos, las mutaciones en el cáncer infantil no surgen al azar, sino que están ligadas en conjuntos específicos que conforman categorías de enfermedad. Algunos ejemplos son los siguientes:

  • Presencia de mutaciones de K27M en H3.3 y H3.1 de manera casi exclusiva en los gliomas de línea media de grado alto en niños.
  • Pérdida de SMARCB1 en los tumores rabdoides.
  • Presencia de translocaciones de RELA en los ependimomas supratentoriales.
  • Presencia de proteínas de fusión características en varios sarcomas infantiles.

Otro tema común en varios tipos de cáncer infantil es la contribución de las mutaciones en genes que participan en el desarrollo normal del tejido de origen del cáncer, y la contribución de los genes que afectan la regulación epigenómica.

Las variaciones estructurales desempeñan una función importante en muchos cánceres infantiles. Las translocaciones que producen genes de fusión oncógenos o sobreexpresión de oncogenes cumplen una función central; en especial en las leucemias y los sarcomas. No obstante, en otros tipos de cáncer infantil no se identifican fusiones génicas funcionales y estos se caracterizan esencialmente por exhibir variaciones estructurales. Se han confirmado los mecanismos oncógenos de las variaciones estructurales recurrentes en el osteosarcoma (translocaciones confinadas al primer intrón de TP53) y el meduloblastoma (variantes estructurales que yuxtaponen secuencias codificantes de GFI1 o GFI1B cerca de elementos potenciadores activos que producen activación transcripcional [secuestro de potenciadores]).[1,2] Sin embargo, todavía están por aclarase los mecanismos de acción oncógena de las variaciones estructurales recurrentes de otros cánceres infantiles (por ejemplo, las alteraciones cromosómicas segmentarias del neuroblastoma).

La comprensión de la contribución de las mutaciones de la línea germinal al origen del cáncer infantil ha avanzado gracias a la aplicación de la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del exoma en cohortes de niños con cáncer. Las tasas estimadas de mutaciones de la línea germinal patógenas son de casi 10 % según los estudios en los que se aplican estos métodos de secuenciación en cohortes de cáncer infantil.[3-5] En algunos casos, las mutaciones de la línea germinal patógenas son coadyuvantes obvias del cáncer del paciente (por ejemplo, mutaciones en TP53 en el contexto del síndrome de Li-Fraumeni); mientras que en otros casos, la contribución de la mutación de la línea germinal es menos obvia (por ejemplo, adultos con mutaciones en genes de predisposición al cáncer como BRCA1 y BRCA2, que tienen una función indefinida en la predisposición al cáncer infantil).[4,5] La frecuencia de mutaciones de la línea germinal varía según el tipo de tumor (por ejemplo, es más baja para el neuroblastoma y más alta para el osteosarcoma),[5] y muchas de las mutaciones de la línea germinal encajan en síndromes de predisposición conocidos (por ejemplo, DICER1 para el blastoma pleuropulmonar; SMARCB1 y SMARCA4 para el tumor rabdoide y el cáncer de ovario de células pequeñas; TP53 para el carcinoma de corteza suprarrenal y los cánceres del síndrome de Li-Fraumeni; RB1 para el retinoblastoma, etc.). La contribución de la línea germinal a la formación de cada tipo de cáncer se trata en las secciones de enfermedades específicas que siguen.

Cada sección de este documento intenta ofrecer a los lectores un breve resumen de los conocimientos actuales sobre el panorama genómico de determinados cánceres infantiles, un conocimiento que es fundamental a la hora de examinar cómo poner en práctica los conceptos de la medicina de precisión para los cánceres infantiles.

Bibliografía
  1. Northcott PA, Lee C, Zichner T, et al.: Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 511 (7510): 428-34, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Mody RJ, Wu YM, Lonigro RJ, et al.: Integrative Clinical Sequencing in the Management of Refractory or Relapsed Cancer in Youth. JAMA 314 (9): 913-25, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Parsons DW, Roy A, Yang Y, et al.: Diagnostic Yield of Clinical Tumor and Germline Whole-Exome Sequencing for Children With Solid Tumors. JAMA Oncol 2 (5): 616-624, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Zhang J, Walsh MF, Wu G, et al.: Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer. N Engl J Med 373 (24): 2336-46, 2015. [PUBMED Abstract]

Leucemias

Leucemia linfoblástica aguda

Características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se han investigado a fondo las características genómicas de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil y se definieron múltiples subtipos diferenciados a partir de la caracterización citogenética y molecular; cada subtipo con su propio perfil de características clínicas y pronósticas.[1] En la Figura 1 se observa la distribución de los casos de LLA según el subtipo citogenético y molecular.[1]

AmpliarGráfico de sectores en el que se muestra la subclasificación de la LLA infantil.
Figura 1. Subclasificación de la LLA infantil. En azul, se representa la LLA de células B precursoras; en amarillo, los subtipos de LLA de células B de identificación reciente; en rojo, la LLA de estirpe T. Reproducción de Seminars in Hematology, Volume 50, Charles G. Mullighan, Genomic Characterization of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Páginas 314–324, Derechos de autor (2013), con autorización de Elsevier. Others: otros; T-ALL: LLA-T; B-LLA: LLA-B; Hypodiploid: hipodiploidía; Dicentric: dicéntrico; MML rearrangements: reordenamientos de LMM; Hyperdiploid: hiperdiploidía; BCR-ABL1-like: similar a BCR-ABL1.

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células B

El panorama genómico de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), se caracteriza por una serie de alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo normal de las células B y, en algunos casos, por mutaciones en los genes que proporcionan una señal de proliferación (por ejemplo, mutaciones activadoras en los genes de la familia RAS o mutaciones y translocaciones que producen señalización mediante una vía de cinasa). Las alteraciones genómicas que interrumpen el desarrollo de las células B son, entre otras, translocaciones (por ejemplo, TCF3-PBX1 y ETV6-RUNX1), mutaciones puntuales (por ejemplo, IKZF1 y PAX5), y deleciones intragénicas o intergénicas (por ejemplo, de IKZF1, PAX5, EBF y ERG).[2]

Las alteraciones genómicas de la LLA-B no suelen ocurrir al azar, más bien se agrupan en los subtipos demarcados por sus características biológicas y perfiles de expresión génica. Los casos con translocaciones cromosómicas recurrentes (por ejemplo, TCF3-PBX1, ETV6-RUNX1 y la LLA con reordenamiento de KMT2A [MLL]) exhiben características biológicas distintivas que ilustran este punto, al igual que los siguientes ejemplos de alteraciones genómicas específicas dentro de subtipos biológicos diferenciados:

  • Las deleciones y mutaciones en IKZF1 se observan con mayor frecuencia en los casos de LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) y LLA similar a Ph (similar a BCR-ABL1).[3,4]
  • Las deleciones intragénicas de ERG se presentan en un subtipo diferenciado caracterizado por reordenamientos del gen DUX4.[5,6]
  • Las mutaciones en TP53, a menudo de la línea germinal, son muy frecuentes en pacientes de LLA con hipodiploidía baja de 32 a 39 cromosomas.[7] Las mutaciones en TP53 son infrecuentes en otros pacientes de LLA-B.

Las mutaciones puntuales activadoras en genes de cinasas son infrecuentes en la LLA-B de riesgo alto. Los genes de las cinasas JAK son los genes de cinasas que se encuentran mutados con mayor frecuencia. Por lo general, estas mutaciones se observan en los pacientes con LLA similar a Ph que tienen anormalidades en CRLF2, aunque también se observan mutaciones en JAK2 en cerca de 15 % de los niños con LLA y síndrome de Down.[4,8,9] Varios genes de cinasas y receptores de citocinas se activan mediante translocaciones, como se describe a continuación en el análisis de la LLA Ph+ y la LLA similar a Ph. Se presentan mutaciones en FLT3 en una minoría de los casos (alrededor de 10 %) de LLA hiperdiploide y LLA con reordenamiento de KMT2A; estas mutaciones son escasas en otros subtipos.[10]

La comprensión de las características genómicas de la LLA-B en el momento de la recaída está menos avanzada que la comprensión de las características genómicas de la LLA en el momento del diagnóstico. A menudo, la LLA infantil es policlonal en el momento del diagnóstico y, por influencia selectiva del tratamiento, algunos clones se extinguen mientras que surgen clones nuevos con perfiles genómicos diferenciados.[11] Las mutaciones nuevas que surgen en el momento de la recaída son de particular importancia porque su selección quizás se produzca por efecto de componentes específicos del tratamiento. Por ejemplo, en dos estudios de pacientes con LLA-B no se encontraron mutaciones en NT5C2 en el momento del diagnóstico, pero durante la recaída temprana se observaron mutaciones específicas en NT5C2 en 7 de 44 pacientes (16 %) y 9 de 20 (45 %) pacientes de cada estudio.[11,12] Las mutaciones en NT5C2 son poco frecuentes en los pacientes con una recaída tardía, estas mutaciones inducen resistencia a la mercaptopurina (6-MP) y a la tioguanina.[12] Otro gen que se encuentra mutado solamente en el momento de la recaída es PRSP1, un gen que participa en la biosíntesis de las purinas.[13] Se observaron mutaciones en 13,0 % de los pacientes de una cohorte china y 2,7 % de los pacientes de una cohorte alemana; estas se observaron en pacientes con recaídas durante el tratamiento. Las mutaciones en PRSP1 observadas en los casos de recaída inducen resistencia a las tiopurinas en líneas celulares de leucemia. Las mutaciones en CREBBP también son muy frecuentes en el momento de la recaída y se vinculan con una resistencia elevada a los glucocorticoides.[11,14] Es posible que una mayor comprensión de las características genómicas en el momento de la recaída permita adaptar el tratamiento inicial para evitar las recaídas o detectar de manera temprana las mutaciones que producen resistencia, de manera que se logre una intervención antes de que se produzca una recaída evidente.

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA-B. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con más desenlaces favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1. Otras alteraciones como el cromosoma Ph (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos en el gen KMT2A, la hipodiploidía y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21), tradicionalmente se han relacionado con un desenlace más precario.[15]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA-B:[16]

  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, sin otra indicación (SAI).
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas recurrentes.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2) y BCR-ABL1.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3) y reordenamiento de KMT2A.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1) y ETV6-RUNX1.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidía.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidía.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3) y IL3-IGH.
  • Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3) y TCF3-PBX1.
  • Entidad provisional: Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B, similar a BCR-ABL1.
  • Entidad provisional: Leucemia o linfoma linfoblásticos de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación.

  1. Número de cromosomas.
    • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas).

      La hiperdiploidía alta (presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de DNA superior a 1,16), se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA-B, pero es muy infrecuente en la LLA-T.[17] Es posible evaluar la hiperdiploidía por la medición del contenido de DNA en las células (índice de DNA) o por cariotipado. En los casos que exhiben un cariotipo normal o en los que el análisis citogenético estándar fue insatisfactorio, la hibridación fluorescente in situ (FISH) de interfase a veces permite detectar una hiperdiploidía oculta.

      La hiperdiploidía alta por lo general se presenta en los casos con factores clínicos de pronóstico favorable (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí sola, un factor independiente de pronóstico favorable.[17-19] En un estudio, dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 65 cromosomas, los pacientes con números modales más altos (58–66), presentaron el mejor pronóstico.[19] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y acumulan concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[20] lo que quizás explique el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

      Aunque el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[21,22]

      Se ha observado que los pacientes con trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, como se demostró en los análisis de pacientes con LLA de riesgo estándar según el National Cancer Institute (NCI) dirigidos por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[23] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI que exhiben trisomías 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[24]

      Es posible que se encuentren translocaciones cromosómicas en combinación con hiperdiploidía alta; en estos casos, la clasificación de riesgo más apropiada para los pacientes se basa en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, 8 % de los pacientes con cromosoma Ph (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[25] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía negativos para Ph.

      Algunos pacientes con LLA hiperdiploide tienen un clon hipodiploide que se ha duplicado (hipodiploidía oculta).[26] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el perfil de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos (hiperdiploidía con 2 o 4 copias de cromosomas en lugar de 3 copias). Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[27]

      La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y son biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[28] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos con casi tetraploidía albergan una fusión ETV6-RUNX1 críptica.[28-30] Antes se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[28,30]

      El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes de la vía de receptores de tirosina cinasa (RTK)/RAS en alrededor de la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles mutacionales se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide.[31]

    • Hipodiploidía (<44 cromosomas).

      Los casos de LLA-B con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[27]

      • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
      • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
      • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
      • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

      La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en el grupo casi haploide o en el grupo de hipodiploidía baja; ambos grupos tienen un riesgo elevado de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[27,32] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[27] En varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta (≥0,01 %) después de la inducción evolucionan mal, con tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años que oscilan entre 25 y 47 %. Aunque la evolución es mejor para los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción (SSC a 5 años, 64–75 %), sus desenlaces siguen siendo inferiores a los de la mayoría de niños con otros tipos de LLA.[33-35]

      Las alteraciones genómicas recurrentes de la LLA casi haploide y con hipodiploidía baja son diferentes entre sí y de las de otros tipos de LLA.[7] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el gen IKZF3.[36] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que afectan los genes TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53, que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en alrededor de 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de la línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[7] Cerca de dos tercios de los pacientes de LLA con variantes patógenas de la línea germinal en TP53 tienen LLA hipodiploide.[37]

  2. Translocaciones cromosómicas y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos.
    • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (antes conocida como TEL-AML1).

      La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA-B, pero casi nunca se observa en la LLA-T.[29] La t(12;21)(p13;q22) produce una translocación críptica que se detecta por métodos como la FISH, en lugar de por las pruebas citogenéticas convencionales; y se presenta de manera más frecuente en niños de 2 a 9 años.[38,39] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[40]

      Por lo general, en los informes se indican SSC y supervivencias generales (SG) favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, los siguientes factores modifican la repercusión pronóstica de esta característica genética:[41-45]

      • Respuesta temprana al tratamiento.
      • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
      • Régimen de tratamiento.

      En un estudio sobre el tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, el análisis multivariante de los factores pronósticos indicó que la edad y el recuento leucocitario, pero no ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[41] La presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), no parece afectar el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[45,46]

      Las recaídas tardías son más frecuentes en los pacientes con fusiones ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA-B recidivante.[41,47] Los pacientes que exhiben la fusión ETV6-RUNX1 y recaen tienen un pronóstico un poco mejor que otros pacientes en recaída,[48] el pronóstico es en particular favorable para los pacientes que recaen después de 36 meses del diagnóstico.[49] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) quizás indiquen la presencia de una lesión secundaria independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la translocación ETV6-RUNX1).[50,51]

    • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+).

      El cromosoma Filadelfia (Ph) t(9;22)(q34.1;q11.2) se encuentra en alrededor de 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina cinasa (ver la Figura 2).

      AmpliarCromosoma Filadelfia; en los tres paneles de la imagen se observa una sección del cromosoma 9 y una sección del cromosoma 22 que se rompen e intercambian lugares, creando un cromosoma 22 alterado llamado cromosoma Filadelfia. En el panel izquierdo, se muestra el cromosoma 9 normal con el gen ABL y el cromosoma 22 normal con el gen BCR. En el panel central, se muestra el cromosoma 9 que se separa a la altura del gen ABL y el cromosoma 22 que se separa por debajo del gen BCR. En el panel derecho, se muestra el cromosoma 9 unido a la sección del cromosoma 22 y el cromosoma 22 con la sección del cromosoma 9 que contiene parte del gen ABL unido. El cromosoma 22 alterado con el gen BCR-ABL se llama cromosoma Filadelfia.
      Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una translocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y el gen BCR (en el brazo largo del cromosoma 22), que produce el gen de fusión BCR-ABL1. La fusión BCR-ABL1 codifica una proteína oncogénica con actividad de tirosina cinasa.

      Este subtipo de LLA es más común en niños de más edad con LLA-B y recuento de GB alto; la incidencia de la t(9;22)(q34.1;q11.2) aumenta a cerca de 25 % en adultos jóvenes con LLA.

      Tradicionalmente, el cromosoma Ph t(9;22)(q34.1;q11.2) se relacionó con un pronóstico muy adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión.[25,52-54] Los inhibidores de la tirosina cinasa de BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[55] En un estudio del Children's Oncology Group (COG), en el que se administró quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo cada día, se observó una tasa de SSC a 5 años de 70 % (± 12 %), que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos de la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[56,57]

    • t(v;11q23.3); reordenamiento de KMT2A.

      Los reordenamientos que afectan el gen KMT2A se presentan en cerca de 5 % de los casos de LLA infantil, y hasta en 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[58-61] En los niños con LLA, la t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que afecta el gen KMT2A y se presenta en 1 a 2 % de los casos.[59,62]

      Los pacientes que exhiben la t(4;11)(q21;q23) por lo general son lactantes con recuentos de GB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[63] Si bien, tanto los lactantes como los adultos con la t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación tienen mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[58,59] De manera independiente del tipo de reordenamiento del gen KMT2A, los lactantes con células leucémicas que exhiben reordenamientos del gen KMT2A presentan resultados terapéuticos más desfavorables que los pacientes mayores cuyas células leucémicas exhiben un reordenamiento del gen KMT2A.[58,59]

      Mediante secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen KMT2A tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica bien definida.[10] La deleción del gen KMT2A no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[64]

      Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que afecta KMT2A y MLLT1/ENL se presenta en alrededor de 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como en la LLA-T.[65] El desenlace de los lactantes con t(11;19) es precario, pero es relativamente favorable en los niños de más edad con LLA-T y t(11;19).[65]

    • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF.

      La t(1;19) se presenta en alrededor de 5 % de los casos de LLA infantil, esta translocación se produce por una fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[66,67] La t(1;19) se presenta como una translocación equilibrada o desequilibrada, y es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (positiva para inmunoglobulina citoplasmática).[68] Los niños negros son más propensos a presentar LLA pre-B con t(1;19) que los niños blancos.[69]

      La t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto de un tratamiento a base de antimetabolitos,[70] pero la importancia para determinar un pronóstico adverso se invalidó casi por completo cuando se usó un tratamiento multifarmacológico más intensivo.[67,71] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta translocación, además presentaron un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que quizás estos pacientes necesiten un tratamiento dirigido al SNC más intensivo.[72,73]

      La t(17;19) derivada de la fusión TCF3-HLF se presenta en menos de 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con t(17;19): en una revisión de la literatura se indicó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[74] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[68]

    • LLA con reordenamiento de DUX4 y deleciones de ERG frecuentes.

      Casi 5 % de los pacientes pediátricos con LLA de células B de riesgo estándar y 10 % de los pacientes de riesgo alto tienen un reordenamiento que afecta el gen DUX4 y conduce a su sobreexpresión.[5,6] La frecuencia en adolescentes mayores (>15 años) es de alrededor de 10 %. El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; y también se observan fusiones ERG-DUX4.[75] Los casos con reordenamiento de DUX4 exhiben un perfil de expresión génica característico que al principio se identificó como asociado con deleciones focales en ERG,[75-78] y entre la mitad y más de dos tercios de estos casos tienen deleciones intragénicas focales que afectan el gen ERG pero que no se encuentran en otros subtipos de LLA.[5,75] Las deleciones de ERG a menudo parecen ser clonales, pero al usar métodos de detección más sensibles, se observa que la mayoría de los casos son policlonales.[75] Se observan alteraciones de IKZF1 en 20 a 40 % de los casos de LLA con reordenamiento de DUX4.[5,6]

      La deleción de ERG conlleva un pronóstico excelente, con tasas de SG superiores a 90 %; el pronóstico sigue siendo favorable incluso cuando hay una deleción de IZKF1.[76-78] Si bien la LLA con reordenamiento de DUX4 tiene un pronóstico general favorable, no se sabe si esto es cierto en los casos con deleción de ERG y en los casos con ERG intacto. En un estudio de 50 pacientes de LLA con reordenamiento de DUX4, los pacientes con deleción de ERG detectada mediante reacción en cadena de la polimerasa (RCP) (n = 33) presentaron una tasa de SSC más favorable, de alrededor de 90 %, que los pacientes con ERG intacto (n = 17), con una tasa de SSC de alrededor de 70 %.

    • LLA con reordenamiento de MEF2D.

      Las fusiones génicas que afectan a MEF2D, un factor de transcripción que se expresa durante el desarrollo de las células B, se observan en alrededor de 4 % de los casos de LLA infantil.[79,80] Aunque hay múltiples compañeros de fusión, la mayoría de los casos afectan el gen BCL9, en el cromosoma 1q21, al igual que el gen MEF2D.[79,81] La deleción intersticial que produce la fusión MEF2D-BCL9 es muy pequeña como para ser detectada por métodos citogenéticos convencionales. Los casos con fusiones del gen MEF2D exhiben un perfil de expresión génica característico, excepto por casos infrecuentes que tienen MEF2D-CSFR1 y un perfil de expresión génica similar a Ph.[79,82]

      La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos de LLA con reordenamiento de MEF2D fue de 12 a 14 años en los estudios que incluyeron pacientes adultos y niños.[79,80] En los 22 niños de LLA con reordenamiento de MEF2D inscritos en un ensayo clínico de LLA de riesgo alto, la tasa de SSC a 5 años fue de 72 % (error estándar, ±10 %), que fue inferior a la de otros pacientes.[79]

    • LLA con reordenamiento de ZNF384.

      El gen ZNF384 codifica un factor de transcripción y presenta reordenamientos en cerca de 4 a 5 % de los casos de LLA-B infantil.[79,83,84] Se han descrito múltiples compañeros de fusión para ZNF384, entre ellos, ARID1B, CREBBP, EP300, SMARCA2, TAF15 y TCF3. Sin importar el compañero de fusión, los casos de LLA con reordenamiento de ZNF384 exhiben un perfil de expresión génica característico.[79,83,84] El reordenamiento de ZNF384 no parece tener importancia pronóstica independiente.[79,83,84] El inmunofenotipo de LLA-B con reordenamiento de ZNF384 se caracteriza por expresión débil de CD10 o ausencia de expresión de este producto, mientras que es común que exprese CD13 o CD33.[83,84] Se han notificado casos de leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) (B/mieloide) que exhiben fusiones génicas de ZNF384, [85,86] y en la evaluación genómica de la LAFM se encontró que las fusiones génicas de ZNF384 estaban presentes en cerca de la mitad de los casos con fenotipo B/mieloide.[87]

    • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.

      Esta entidad se incluyó en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS.[16] El hallazgo de la t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes con LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido por la identificación de la fusión IL3-IGH como la causa genética subyacente de esta afección.[88,89] La unión del locus de IGH a la región promotora del gen IL3 lleva a la desregulación de la expresión de IL3.[90] Las anomalías citogenéticas en niños con LLA y eosinofilia son variables, solo un subgrupo se produce a partir de la fusión IL3-IGH.[91]

      El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH. El diagnóstico de los casos de LLA con IL3-IGH quizá se retrase porque es posible que la hipereosinofilia se presente en ausencia de citopenias y blastocitos circulantes.[16]

    • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21).

      Por lo general la iAMP21 se diagnostica mediante FISH y se define por la presencia de 5 o más señales de RUNX1 por célula (o ≥3 copias adicionales de RUNX1 en un cromosoma anormal único).[16] Esta amplificación se presenta en cerca de 2 % de los casos de LLA-B y se relaciona con mayor edad (mediana, alrededor 10 años), recuento de GB inferior a 50 × 109/l, un leve predominio en mujeres y una ERM alta al final de la inducción.[92-94]

      El grupo de ensayos clínicos United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia (UKALL), inicialmente notificó que la presencia de iAMP21 confirió un pronóstico precario a los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[15] En el ensayo posterior del mismo grupo (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a recibir un régimen de quimioterapia más intensivo, y estos pacientes presentaron un desenlace mucho más favorable (SSC a 5 años, 78 %).[93] De manera similar, el COG informó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace significativamente inferior en los pacientes de riesgo estándar del NCI (SSC a 4 años, 73 % para iAMP21 vs. 92 % en otros), pero no en los pacientes con riesgo alto del NCI (SSC a 4 años, 73 vs 80 %).[92] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor de pronóstico independiente de desenlace precario solo en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[92] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que en los pacientes que tienen una iAMP21, el tratamiento con regímenes de quimioterapia de riesgo alto anula la repercusión de iAMP21 como factor de pronóstico adverso y evita la necesidad de un TCMH en el momento de la primera remisión.[94]

    • Alteraciones en PAX5.

      En análisis de expresión génica se identificaron dos subtipos de LLA diferenciados con alteraciones genómicas en PAX5, que se denominaron PAXalt y PAX5 p.Pro80Arg.[95] Las alteraciones en el subtipo PAX5alt incluyen reordenamientos, mutaciones de secuencia y amplificaciones intragénicas focales.

      PAX5alt. Se han notificado reordenamientos de PAX5 en 2 a 3 % de los casos de LLA infantil.[96] Se han reseñado más de 20 genes compañeros de PAX5,[95] la alteración genómica primaria en dic(9;12)(p13;p13) es PAX5-ETV6,[97] lo que la convierte en la fusión génica más común.[95]

      Se identificó una amplificación intragénica de PAX5 en cerca de 1 % de los casos de LLA-B, y por lo general se detectó en casos que no tenían alteraciones genómicas que se sabe son iniciadoras de leucemia.[98] Los casos con amplificación de PAX5 son de predominio masculino (66 %), y la mayoría (55 %) se clasifican en un estado de riesgo alto del NCI. En una cohorte de pacientes con amplificación de PAX5 que recibieron el diagnóstico entre 1993 y 2015, la tasa de SSC a 5 años fue de 49 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 36–61 %), y la tasa de SG fue de 67 % (IC 95 %, 54–77 %), lo que indica un pronóstico relativamente más precario para este subtipo de LLA-B.

      PAX5 p.Pro80Arg. Cuando el gen PAX5 tiene la mutación p.Pro80Arg exhibe un perfil de expresión génica diferente al de otros casos con alteraciones en PAX5.[95] Los casos con la mutación p.Pro80Arg en PAX5 son más comunes en los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) y en los adultos (3–4 % de frecuencia) que en los niños con LLA de riesgo estándar o riesgo alto del NCI (0,4 y 1,9 % de frecuencia, respectivamente). Para los pacientes pediátricos con la mutación p.Pro80Arg en PAX5 y con la mutación PAX5alt tratados en los ensayos clínicos del COG, el desenlace es intermedio (SSC a 5 años, alrededor de 75 %).[95]

    • Similar a Ph (similar a BCR-ABL1).

      Los pacientes con un resultado negativo para BCR-ABL1 que exhiben un perfil de expresión génica semejante al de los pacientes con resultado positivo para BCR-ABL1 se considera que tienen una LLA similar a Ph.[99-101] Esto sucede en 10 a 20 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad y se ha relacionado con una mutación o deleción de IKZF1.[8,99,100,102,103]

      En análisis retrospectivos se indicó que los pacientes con LLA similar a Ph tienen un pronóstico precario.[4,99] En una serie, la SSC a 5 años de los niños y adolescentes de riesgo alto según el NCI con LLA similar a Ph fue de 58 y 41 %, respectivamente.[4] Si bien el subtipo similar a Ph es más frecuente en pacientes de más edad y de riesgo más alto, también se ha identificado en pacientes de riesgo estándar según el NCI. En un estudio del COG, se encontró que 13,6 % de 1023 pacientes con LLA-B de riesgo estándar según el NCI tenían una LLA similar a Ph; estos pacientes exhibieron una SSC inferior comparada con los pacientes de riesgo estándar con una LLA de otro tipo no similar a Ph (82 vs. 91 %), aunque no se indicaron diferencias en la SG (93 vs. 96 %).[104] En un estudio de 40 pacientes con LLA similar a Ph, la importancia pronóstica adversa de este subtipo se anuló cuando los pacientes recibieron tratamiento dirigido según el riesgo a partir de las concentraciones de ERM.[105]

      El sello distintivo de la LLA similar a Ph es la activación de la señalización de cinasa; 50 % exhibe alteraciones genómicas en CRLF2 [101,106] y de esos, la mitad exhibe de manera simultánea mutaciones en JAK.[107]

      Se observó que en muchos de los casos restantes de LLA similar a Ph hay una serie de translocaciones con un perfil habitual de compromiso de cinasas, como las de ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 y PDGFRB.[4,102] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de la tirosina cinasa in vitro e in vivo,[102] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. La prevalencia de fusiones de cinasas con posibilidad de ser dianas terapéuticas en la LLA similar a Ph es más baja en los pacientes de riesgo estándar según el NCI (3,5 %) que en los pacientes de riesgo alto según el NCI (cerca de 30 %).[104] Las mutaciones puntuales en los genes de cinasas, distintos a JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[8]

      Alrededor de 9 % de los casos de LLA similar a Ph se producen a partir de reordenamientos que llevan a la sobreexpresión de un receptor de eritropoyetina (EPOR) incompleto.[108] La región del extremo C del receptor que se pierde es la región mutada en la policitemia congénita familiar primaria, y es la que controla la estabilidad de EPOR. La porción de EPOR que queda es suficiente para la activación de JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia.

      CRLF2. Se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen de un receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en 5 a 10 % de los casos de LLA-B; estos casos representan alrededor de 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[109-111] Las anomalías cromosómicas que con mayor frecuencia conducen a la sobreexpresión de CRLF2 incluyen las translocaciones del locus de IGH (cromosoma 14) al CRLF2 y las deleciones intersticiales en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que produce una fusión P2RY8-CRLF2.[8,106,109,110] Estas dos alteraciones genómicas se relacionan con características clínicas y biológicas diferenciadoras.

      La fusión P2RY8-CRLF2 se observa en 70 a 75 % de los pacientes pediátricos con alteraciones genómicas en CRLF2, y se presenta en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 vs. 14 años en los pacientes con IGH-CRLF2).[112,113] A menudo la P2RY8-CRLF2 se presenta junto a otras anomalías cromosómicas establecidas (por ejemplo, hiperdiploidía, iAMP21, dic(9;20)), por el contrario IGH-CRLF2 en general es mutuamente excluyente de los subtipos citogenéticos conocidos. Se observan alteraciones genómicas en CRLF2 en cerca de 60 % de los pacientes con LLA y síndrome de Down, y la fusión P2RY8-CRLF2 es más frecuente que la fusión IGH-CRLF2 (80 vs. 20 %).[110,112]

      La presencia de IGH-CRLF2 y P2RY8-CRLF2 a menudo es una alteración temprana en la formación de una LLA-B y exhibe prevalencia clonal.[114] Sin embargo, en algunos casos es una alteración tardía y exhibe prevalencia subclonal.[114] En estos casos, la pérdida de la anormalidad genómica de CRLF2 en el momento de una recaída confirma la naturaleza subclonal de esta alteración.[112,115]

      Las anormalidades en CRLF2 se asocian directamente con deleciones de IKZF1. Otras alteraciones genómicas recurrentes asociadas con las alteraciones en CRLF2 son las deleciones en los genes vinculados con la diferenciación de las células B (por ejemplo, PAX5, BTG1, EBF1, etc.) y el control del ciclo celular (CDKN2A), así como las alteraciones genómicas que activan la vía de señalización JAK-STAT (por ejemplo, mutaciones en IL7R y JAK).[4,106,107,110,116]

      Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 quizás denoten un pronóstico adverso en los análisis univariantes, la mayoría no indica que esta anomalía sea un factor de predicción independiente del desenlace.[106,109,110,117,118] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, la expresión elevada de CRLF2 no se relacionó con un desenlace desfavorable en los análisis multivariantes, mientras que las firmas de expresión de deleción de IKZF1 y similar a Ph se relacionaron con desenlaces desfavorables.[103] También hay polémica sobre si el análisis de la importancia pronóstica de las anomalías en CRLF2 debe hacerse en relación con la sobreexpresión de CRLF2 o con la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[117,118]

    • Deleciones de IKZF1.

      Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones del gen completo y de exones específicos, están presentes en alrededor de 15 % de los casos de LLA-B. Con menor frecuencia, el gen IKZF1 se inactiva por mutaciones puntuales deletéreas.[100]

      Los casos con deleciones de IKZF1 se suelen presentar en niños mayores, que tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más frecuentes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con los de riesgo estándar según el NCI.[2,100,116,119] Una proporción alta de casos similares a Ph tienen una deleción de IKZF1,[3,116] y las LLA que surgen en niños con síndrome de Down tienen tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[120] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en los casos con alteraciones genómicas de CRLF2 y en la LLA similar a Ph.[76,99,116]

      En varios informes se ha documentado la relevancia de la deleción de IKZF1 para definir un pronóstico adverso, y, en la mayoría de los estudios con análisis multivariantes, se notificó que esta deleción es un factor independiente de pronóstico precario.[76,99,100,103,116,121-127]; [128][Grado de comprobación: 2Di] Sin embargo, la importancia pronóstica de IKZF1 quizás no sea equivalente en todos los subtipos biológicos de LLA, como se demuestra por la aparente falta de relevancia pronóstica en los pacientes con deleción de ERG.[76-78] De manera parecida, la importancia pronóstica de la deleción de IKZF1 también se redujo en una cohorte de pacientes del COG de LLA con reordenamiento de DUX4 y desregulación transcripcional de ERG, lo que a menudo se presenta por la deleción de ERG.[6] El grupo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) y el Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) notificó que las deleciones de IKZF1 indicaron un pronóstico adverso solo en los pacientes con LLA-B que exhibían ERM alta al final de la inducción y en quienes se detectaron al mismo tiempo deleciones en CDKN2A, CDKN2B, PAX5 o PAR1 (en ausencia de la deleción de ERG).[129]

      Hay pocos resultados publicados sobre el cambio de tratamiento a partir del estado del gen IKZF1. El grupo Malasia-Singapur publicó los resultados de dos ensayos consecutivos. En el primer ensayo (MS2003), el estado de IKZF1 no se consideró en la estratificación del riesgo, mientras que en el ensayo posterior (MS2010), los pacientes con deleción de IKZF1 se excluyeron del grupo de riesgo estándar. Además, en el ensayo MS2010, más pacientes con deleción de IKZF1 recibieron terapia intensificada. Los pacientes de LLA con deleción de IKZF1 exhibieron mejores desenlaces en el ensayo MS2010 en comparación con los pacientes del ensayo MS2003, pero la interpretación de esta observación se ve limitada por otros cambios en la estratificación del riesgo y las diferencias de tratamiento entre los dos ensayos.[130][Grado de comprobación: 2A]

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

La LLA-T se caracteriza por alteraciones genómicas que producen la activación de programas transcripcionales relacionados con el desarrollo de las células T y por una frecuencia alta de casos (casi 60 %) con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7 que producen la activación de la vía NOTCH1.[131] A diferencia de la LLA-B, la importancia pronóstica de las alteraciones genómicas en la LLA-T está menos definida. Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA-T.[132,133]

  • Señalización de la vía Notch.

    La señalización de la vía Notch a menudo se activa por mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7 en casos de LLA-T, y estos son los genes mutados con mayor frecuencia en los casos de LLA-T infantil.[131,134] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60 % de los casos de LLA-T; las mutaciones que inactivan el gen FBXW7 se presentan en cerca de 15 % de los casos, lo que hace que casi 60 % de los pacientes exhiban activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[135]

    La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás esté modulada por alteraciones genómicas en RAS y PTEN. El French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y el Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia notificaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 que además tienen tipos naturales de PTEN y RAS forman un grupo de riesgo bajo, mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, sin importar el estadio de NOTCH1 y FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento.[136,137] En el estudio FRALLE, la incidencia acumulada de recaída a 5 años y la supervivencia sin enfermedad (SSE) fueron de 50 y 46 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1, FBXW7, PTEN y RAS versus 13 y 87 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 con tipos naturales de PTEN y RAS.[136] La SSE general a 5 años en el estudio FRALLE fue de 73 %. Se necesita más investigación para determinar si las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 o PTEN y RAS tienen importancia pronóstica equivalente cuando se usan los regímenes de tratamiento vigentes que producen tasas de SSE a 5 años cercanas a 90 %.[138]

  • Translocaciones cromosómicas.

    En la LLA-T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos producen fusiones de genes codificadores de factores de transcripción (por ejemplo, TAL1/TAL2, LMO1, LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus de los receptores de las células T (o con otros genes), lo que lleva a la alteración en la expresión de los factores de transcripción en las células leucémicas.[131,132,139-143] A menudo, estas translocaciones no son evidentes al examinar el cariotipo estándar, pero se logran confirmar con técnicas de detección más sensibles, como FISH o PCR.[132] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce un superpotenciador antes de la secuencia del gen TAL1 representan alteraciones genómicas que no son translocaciones, pero que también activan la transcripción de TAL1 e inducen la LLA-T.[144]

    En la LLA-T también se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas.[136]

    • Se ha observado una fusión NUP214-ABL1 en 4 a 6 % de los casos de LLA-T en adultos y niños, con predomino masculino.[145-147] La fusión es críptica en el análisis citogenético, y se observa en la FISH en los episomas amplificados, o con menor frecuencia, como una región pequeña de tinción homogénea.[147] En casos poco frecuentes, la LLA-T exhibe proteínas de fusión de ABL1 con otros genes compañeros (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[147] Los inhibidores de la tirosina cinasa de ABL, como el imatinib o el dasatinib, quizás produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA-T,[145,146,148] pero la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[149-151]
    • Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codificador del factor de transcripción PU.1) en 4 % de los niños japoneses con LLA-T.[152] Los compañeros de fusión fueron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA-T con fusiones de SPI1 tienen un pronóstico muy adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
    • Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes con LLA-T son las que afectan los genes MLLT10, KMT2A y NUP98.[131]
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas, se observó que esta entidad es muy heterogénea a nivel molecular, y no hay un solo gen afectado por una mutación o alteración en el número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[153] En comparación con otros casos de LLA-T, el grupo de células T precursoras tempranas exhibió una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencias significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, la maduración hematopoyética y las modificaciones en las histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas es parecido al de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[153]

En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCR-γ (ABD), detectado por hibridación genómica comparativa o DNA-PCR cuantitativa, se relacionó con un fracaso terapéutico temprano en los pacientes con LLA-T.[154,155] ABD es característico de las células tímicas precursoras y muchos de los pacientes con LLA-T que exhiben ABD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia aguda de fenotipo mixto

El sistema de clasificación de la OMS para las leucemias de linaje ambiguo se resume en el Cuadro 1.[156,157] Los criterios para la asignación del linaje durante el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se describen en el Cuadro 2.[16]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
Afección Definición
SAI = sin otra indicación.
aAdaptación de Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[156] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2) y BCR-ABL1 (LAFM con BCR-ABL1) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan la translocación (9;22) o el reordenamiento BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); reordenamiento de KMT2A (MLL) (LAFM con KMT2A) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto y se identifican blastocitos que también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (LAFM B/M) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afecten BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células T o mieloide, SAI (LAFM T/M) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, y se identifican blastocitos que carecen de anomalías genéticas que afectan BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda de fenotipo mixto de células B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales
Cuadro 2. Criterios para la asignación del linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Saluda
Linaje Criterios
aAdaptado de Arber et al.[16]
bFuerte se define como más brillante o igual a las células B o T normales de la muestra.
Linaje mieloide Mieloperoxidasa (citometría de flujo, prueba inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 o lisozima)
Linaje T CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie
Linaje B CD19 con expresión fuerteb de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y por lo menos expresión fuerte de dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

El sistema de clasificación de la LAFM incluye dos entidades definidas a partir de la alteración molecular principal: LAFM con translocación BCR-ABL1 y LAFM con reordenamiento de KMT2A. Las alteraciones genómicas asociadas con cada una de las entidades LAFM, B/mieloide, SAI (LAFM B/M) y LAFM, T/mieloide, SAI (LAFM T/M) son diferentes, como se describe a continuación:

  • LAFM B/M.
    • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 35 (30 %) casos de LAFM B/M. Además hubo 16 casos de LAFM (14 %) con reordenamientos de KMT2A, 15 de ellos exhibían un inmunofenotipo B/mieloide.
    • Alrededor de la mitad de los casos de LAFM B/M tenían reordenamientos de ZNF384 con compañeros de fusión recurrentes, como TCF3 y EP300. Estos casos exhibieron perfiles de expresión génica indistinguibles de los casos de LLA-B con reordenamientos de ZNF384.[87]
    • Cerca de dos tercios de los casos de LAFM B/M presentaban alteraciones en la vía RAS, los genes alterados de manera más frecuente fueron NRAS y PTPN11.[87]
    • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, MLLT3, KDM6A, EP300 y CREBBP) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM B/M.[87]
  • LAFM T/M.
    • Entre 115 casos de LAFM en los que se hizo la caracterización genómica, se encontraron 49 (43 %) casos de LAFM T/M.[87] Las características genómicas de los casos de LAFM T/M comparten semejanzas con la LLA de células T precursoras tempranas (TPT) lo que indica que la LAFM T/M y la LLA TPT son entidades similares a lo largo de la variedad de leucemias inmaduras.
    • En comparación con la LLA-T, la LAFM T/M presentó una tasa más baja de alteraciones en los factores de transcripción centrales de la LLA-T (TAL1, TAL2, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2, NKX2-1, HOXA10 y LYL1) (63 vs. 16 %, respectivamente).[87] También se observó una tasa baja similar en la LLA TPT.
    • Las mutaciones en CDKN2A/B y NOTCH1, presentes en alrededor de dos tercios de los casos de LLA-T, son mucho menos comunes en la LAFM T/M. Por el contrario, las mutaciones en WT1 se presentan en alrededor de 40 % de los casos de LAFM T/M, pero en menos de 10 % de los casos de LLA-T.[87]
    • Las mutaciones de las vías RAS y JAK-STAT son comunes en los casos de LAFM T/M y LLA TPT, mientras que las alteraciones en la vía de señalización PI3K son más comunes en la LLA-T.[87] En la LAFM T/M, el gen de vía de señalización mutado de manera más frecuente fue FLT3 (43 % de los casos). Las mutaciones en FLT3 tienden a ser mutuamente excluyentes de las mutaciones en la vía RAS.
    • Los genes codificadores de reguladores epigenéticos (por ejemplo, EZH2 y PHF6) están mutados en alrededor de dos tercios de los casos de LAFM T/M.[87]

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[158-160]

  • TPMT.

    Los pacientes con fenotipos de mutaciones en TPMT (gen que participa en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina) tienen desenlaces más favorables,[161] aunque estos pacientes también exhiben un riesgo más alto de presentar importantes efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infección.[162,163] Los pacientes con homocigosis para variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de este medicamento para evitar toxicidad excesiva. Los pacientes heterocigóticos para la mutación de este gen de enzima por lo general toleran la mercaptopurina sin toxicidad grave, pero necesitan reducciones de dosis más frecuentes debido a toxicidad hematopoyética que los pacientes homocigóticos para el alelo normal.[164,165]

  • NUDT15.

    Las variantes de la línea germinal en NUDT15 que reducen o anulan la actividad de esta enzima también disminuyen la tolerabilidad a las tiopurinas.[164,166] Las variantes son más comunes en personas del este de Asía y en hispanos, pero son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio de la dosis, 25 %), pero hay una superposición amplia de las dosis toleradas entre los dos grupos.[164,167]

  • CEP72.

    Los polimorfismos génicos también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes homocigóticos para un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo aumentado de neurotoxicidad por vincristina.[168]

  • Polimorfismos de un solo nucleótido.

    En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido específicos que se relacionan con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de la interleucina-15, y los genes asociados con el metabolismo del etopósido y el metotrexato, exhibieron una asociación significativa con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[169] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo del metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[170,171] Aunque estas asociaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos quizás afecten el desenlace, se han realizado pocos estudios para intentar ajustar a partir de dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejoraría el resultado.

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil).

Leucemia mieloide aguda

Características moleculares de la leucemia mieloide aguda

Una caracterización molecular integral de la LMA en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[172,173]

  • La LMA infantil, a diferencia de la de adultos, es por lo general una enfermedad de alteraciones cromosómicas recurrentes (consulte el Cuadro 3 para ver una lista de fusiones génicas frecuentes).[172,174] Dentro del grupo de edad pediátrica, algunas fusiones génicas ocurren en especial en niños menores de 5 años (por ejemplo, las fusiones del gen NUP98, las del gen KMT2A y las fusiones CBFA2T3-GLIS2), mientras que otras ocurren por lo general en niños de 5 años o más (por ejemplo, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 y NPM1-RARA).
  • Los pacientes pediátricos con LMA presentan tasas bajas de mutación, en la mayoría de los casos exhiben menos de un cambio somático por megabase en las regiones de codificación de proteínas.[173] Esta tasa de mutación es algo más baja que la que se observa en la LMA de adultos y es mucho más baja que la tasa de mutación de los cánceres que responden a los inhibidores de puntos de control (por ejemplo, el melanoma).[173]
  • El patrón de mutaciones génicas difiere entre los casos de LMA infantil y en adultos. Por ejemplo, las mutaciones en IDH1/IDH2, TP53, RUNX1 y DNMT3A son más comunes en la LMA en adultos que en la infantil, mientras que las mutaciones en NRAS y WT1 son significativamente más comunes en la LMA infantil.[172,173]

En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de los blastocitos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[174-178] En cerca de 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica.

La detección de anomalías moleculares también ayuda a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas últimas mutaciones permita usar terapia dirigida.[179-182]

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[16] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 3.[16,173] En las tres últimas filas del Cuadro 3, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[173,176,177,183]

Cuadro 3. Translocaciones cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda infantil
Producto de la fusión génica Translocación cromosómica Prevalencia en la LMA infantil (%)
aTranslocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda.
Translocación de KMT2A (MLL) 11q23.3 25,0
NUP98-NSD1a t(5;11)(q35.3;p15.5) 7,0
CBFA2T3-GLIS2a inv(16)(p13.3;q24.3) 3,0
NUP98-KDM5Aa t(11;12)(p15.5;p13.5) 3,0
DEK-NUP214 t(6;9)(p22.3;q34.1) 1,7
RBM15(OTT)-MKL1(MAL) t(1;22)(p13.3;q13.1) 0,8
MNX1-ETV6 t(7;12)(q36.3;p13.2) 0,8
KAT6A-CREBBP t(8;16)(p11.2;p13.3) 0,5
RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22) 13–14
CBFB-MYH11 inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22) 4–9
PML-RARA t(15;17)(q24;q21) 6–11

El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[184] Casi 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de una mutación en el gen FLT3, que resulta de duplicaciones internas en tándem (ITD), predijo un pronóstico precario solo cuando hubo una proporción alélica elevada de ITD en FLT3.

A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que permiten identificar a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.

Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

  • La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del CBF conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
    • LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1. En las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos. Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[175] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[175,185-187] y tasas de supervivencia general (SG) a 5 años de 74 a 90 %.[176,177,188] La translocación t(8;21) se presenta en cerca de 12 % de los niños con LMA.[176,177,188]
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11. En las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo. La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[175,185-187] y una tasa de SG a 5 años de casi 85 %.[176,177] La inv(16) se presenta en 7 a 9 % de los niños con LMA.[176,177,188] Como se indicó antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias en CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[189,190]
    • LMA con t(16;21)(q24;q22); RUNX1-CBFA2T3. En las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica se relaciona de forma estrecha con los casos de LMA con t(8;21) y RUNX1-RUNX1T1.[191] Este tipo de leucemia se presenta a una mediana de 7 años de edad y es poco frecuente; representa entre 0,1 y 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De los 23 pacientes con RUNX1-CBFA2T3, 5 tuvieron LMA secundaria, que incluyó a 2 pacientes con diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. La cohorte de 23 pacientes tuvo un desenlace favorable, con una tasa de SSC a 4 años de 77 % y una tasa de incidencia acumulada de recaída de 0 %.[191]

    Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[192] En niños y adultos con LMA CBF, las mutaciones en KIT son a menudo subclonales;[193,194] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[189,193] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace,[195-197] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[194,198-201]

    Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del CBF, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[189,190]

    • Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[189,190]
    • En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[202] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[203]
  • Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA. La LPA da cuenta de cerca de 7 % de los niños con LMA.[177,204] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores de la tretinoína. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y PML. En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS no se incluye la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[16]

    Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[205] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular. Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[206,207] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad a la tretinoína.[206]

  • LMA con mutación en NPM1. La NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM. Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34, y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3-ITD en adultos y adultos jóvenes.[208-213]

    Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[179,180,214,215] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[179,180,215] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[179,216] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[173,180,215]

  • LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA. Las mutaciones en el gen CEBPA se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[217] En los adultos menores de 60 años, cerca de 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[212] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con CBF.[212,218] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[219-222] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica distinta para definir la enfermedad.[16]

    Hay mutaciones en CEBPA en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[181,223] Aunque en un estudio numeroso las mutaciones de ambos alelos en CEBPA o en un solo alelo se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA,[181] en otro estudio se observó un desenlace más precario para los pacientes que tienen mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[223] Sin embargo, en estos dos estudios participaron muy pocos niños con mutaciones en un solo alelo (solo 13 en total); ello hace que la conclusión sea prematura con respecto a la importancia pronóstica para los niños con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[181] En los pacientes con diagnóstico reciente de LMA con mutación de ambos alelos en CEBPA, se deben considerar los exámenes de detección de alteraciones de línea germinal y el cuestionario habitual sobre los antecedentes familiares, porque entre 5 y 10 % de estos pacientes tienen una mutación de la línea germinal en CEBPA.[217] Las mutaciones en CSF3R se suelen presentar en un subconjunto de pacientes de LMA con CEBPA mutado y, cuando está presente, es posible que se relacione con un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, pero sin efecto en la SG.[224]

  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1). Hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[225-228] También se encuentran mutaciones en GATA1 en 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación del gen RCAN1 [DSCR1] en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[229] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.

    Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[230]

Anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7. Las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[175,231,232] Estos subgrupos citogenéticos representan entre 2 y 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[176,231-235]

    En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[178] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[177,234] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[175,234]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[236]

  • LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM. El gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobreexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[237,238] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[175,231,239] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[176,186,240]

    Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.

  • Mutaciones en FLT3. La presencia de una mutación FLT3-ITD parece relacionarse con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[241] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[242] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[182,216,243-245] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi 30 % de los adultos).[244,245]

    La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, 80 a 90 % presentan FLT3-ITD.[246,247] Cerca de 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[247] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores a 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[173] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[173]

    En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[242,244,248,249] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[248,250-252] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con tretinoína y trióxido de arsénico.[249,251,253-256]

    En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[173]

  • LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG. En las leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[191] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre 0,3 y 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la tasa de SSC a 4 años fue de 7 % y la tasa de incidencia acumulada de recaída fue de 74 %.[191]

Otras anomalías genéticas de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías genéticas de la LMA infantil son las siguientes:

  • Reordenamientos del gen KMT2A (MLL). En casi 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[176,177] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la exposición a la epipodofilotoxina,[257] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[229,258]

    En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3.[259] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.

    En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[259] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[259]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen KMT2A es similar al de otros pacientes de LMA.[175,176,259,260] Sin embargo, como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[259] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/KMT2A, exhibieron un desenlace muy favorable con una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %.

    Si bien los informes de grupos de ensayos clínicos individuales varían en cuanto a la descripción del pronóstico favorable de los pacientes de LMA que tienen t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, en un estudio retrospectivo internacional no se logró corroborar el pronóstico favorable para este subgrupo.[175,176,259] En un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[258]

    Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:

    • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[175,177] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión del gen KMT2A con ABI1 en 10p11.2. En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de cerca de 1 año, tienen una tasa de SSC a 5 años de 20 a 30 %.[259]
    • Las pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años de 11 %.
    • Las pacientes con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una tasa de SSC a 5 años de 29 %.[259]
    • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[261]
  • LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214. La t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[262,263] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [262,264,265] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca de 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[266,267]

    La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[176,263,266,267]

  • Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down. La LMCA representa cerca de 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
    • CBFA2T3-GLIS2. La fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13;3q24.3)).[268-272] Por lo común, se presenta en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre 16 y 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[229,270,273,274] Parece relacionarse con un desenlace desfavorable.[229,268,272-274]

      En un estudio de casi 2000 niños con LMA, la fusión CBFA2T3-GLIS2 se identificó en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años; todos los casos se observaron en niños menores de 3 años.[275] Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excediendo la frecuencia de 12,8 % en pacientes sin la fusión). La fusión CBFA2T3-GLIS2 fue un factor pronóstico independiente tanto de la SG como de la SSC, La tasa de SG a 5 años fue de 22 % en los pacientes con CBFA2T3-GLIS2 versus 63 % en los pacientes sin esa fusión. Las células leucémicas con CBFA2T3-GLIS2 tienen un inmunofenotipo característico (que en el inicio se notificó como fenotipo RAM),[276,277] con CD56 alto, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR.

    • Reordenamiento de KMT2A. Los casos con translocaciones de KMT2A representan 10 a 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[229,258,273] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi 30 %.[229,258,273] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca de 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (tasa de SG a 5 años, casi 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una tasa de SG a 5 años de 50 a 55 %.[258] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
    • NUP98-KDM5A. Se observó NUP98-KDM5A en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil,[229,273] y en tasas más bajas para los casos sin LMCA,[274] aunque cerca de dos tercios de los niños con NUP98-KDM5A tienen un subtipo FAB sin LMCA (ver más adelante).[278]Los casos con NUP98-KDM5A presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[229,273]
    • RBM15-MKL1. La translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1% de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[176,274,279-282] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en 10 a 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[229,258,273] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[258,270,283] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[280]

      En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años de 54,5 % y una tasa de SG de 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[258] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y la tasa de SG fue de 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[273]

    • Reordenamiento de HOX. En un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron 15 % de las LMCA infantiles.[229] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
    • Mutación en GATA1. En los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación del gen RCAN1 (DSCR1) en el cromosoma 21.[229] Estos pacientes representan cerca de 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[229]
  • t(8;16) (MYST3-CREBBP). La translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio del grupo Internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (IBFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[284] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.

    Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[284-287] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[284]

  • t(7;12)(q36;p13). La translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9). Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante FISH.[288,289] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[176,177,215,288,290,291]
  • Fusiones del gen NUP98. Se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[292] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A; el primero se observó en un informe en cerca de 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca de 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[229,246,270] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[263,270]

    El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[246,247,263,293] Esta alteración se produce en cerca de 4 a 7 % de los casos de LMA infantil.[16,183,246,263,294]

    • La frecuencia más alta de NUP98-NSD1 en la población pediátrica se observa en niños de 5 a 9 años (casi 8 %); la frecuencia más baja se observa en niños más pequeños (casi 2 % en niños menores de 2 años).
    • Los casos con NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l en un estudio).[246,247] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[246,263]
    • Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[183,246,247]
    • En un estudio de 12 niños con LMA y NUP98-NSD1 se notificó que, aunque todos los pacientes alcanzaron un respuesta completa (RC), la presencia de NUP98-NSD1 predijo de modo independiente un pronóstico precario y que los niños con LMA y NUP98-NSD1 tenían un riesgo alto de recaída que resultó en una tasa de SSC a 4 años de cerca de 10 %.[246] En otros estudio de niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA y NUP98-NSD1, la presencia NUP98-NSD1 y FLT3-ITD predijo de manera independiente un pronóstico precario; los pacientes con ambas lesiones exhibieron una tasa de RC baja (aproximadamente 30 %) y una tasa baja de SSC a 3 años (aproximadamente 15 %).[247]
    • En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, NUP98 estuvo sobrerrepresentada en comparación con una cohorte que sí alcanzó la remisión (21 % [6 de 28 pacientes vs. <4 %).[295]

    El gen de fusión NUP98-KDM5A resulta de la fusión del gen NUP98 con el gen KDM5A, que a su vez surge a raíz de un translocación críptica en las pruebas citogenéticas, t(11;12)(p15;p13).[296] Cerca de 2 % de los pacientes de LMA infantil tienen NUP98-KDM5A; estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana, 3 años).[278]

    • Los casos con NUP98-KDM5A tienden a ser de LMCA (34 %), seguidos de FAB M5 (21 %) y FAB M6 (17 %).[278] NUP98-KDM5A se observa en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil.[229,273]
    • Otras anomalías genéticas relacionadas con la LMA infantil, incluso las mutaciones en FLT3, son poco frecuentes en los casos de NUP98-KDM5A.[278]
    • El pronóstico de los niños con NUP98-KDM5A es más precario que el de otros niños con LMA (tasa de SSC a 5 años de 29,6 ± 14,6% y una tasa de SG de 34,1 ± 16,1 %).[278]
  • Mutaciones en RUNX1. La LMA con mutación en RUNX1, que es una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016 de la LMA y neoplasias relacionadas, es más común en adultos que en niños. En adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con riesgo alto de fracaso terapéutico. En un estudio de niños con LMA, las mutaciones en RUNX1 se observaron en 11 de 503 pacientes (alrededor de 2 %). De los 11 pacientes de LMA con la mutación en RUNX1, 6 no obtuvieron remisión y su tasa de SSC a 5 años fue de 9 %, lo que sugiere que la mutación RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[297]
  • Mutaciones en RAS. Aunque se identificaron mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[215,298] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[215,299] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[215]
  • Mutaciones en KIT. Las mutaciones en KIT se producen en casi 5 % de los casos de LMA, pero en 10 a 40 % de los casos de LMA con anomalías en el CBF.[201,215,299,300]

    Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1.[192] En niños y adultos con LMC CBF, las mutaciones en KIT son subclonales;[193,194] en adultos con LMA RUNX1-RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados deKIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[189,193] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil CBF; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT en el desenlace,[195-197] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[194,198-201]

  • Mutaciones en WT1. En los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca de 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[301-304] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [301,302,304] es [303] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.

    En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca de 10 % de los casos.[305,306] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[305,306] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[246] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y su relación con NUP98-NSD1.[246,305,306] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos de 20 %.[305]

    En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, WT1 estaba sobrerrepresentado en comparación con la cohorte que obtuvo la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[295]

  • Mutaciones en DNMT3A. Se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca de 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[307] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[307-309] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[310]
  • Mutaciones en IDH1 y IDH2. Las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi 20 % de los adultos con LMA [311-315] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[312,313,316] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[317,318] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación del DNA similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[316]

    Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en 0 a 4 % de los casos.[310,319-323] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[319]

  • Mutaciones en CSF3R. El gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[324] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías de CBF (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[324] En un estudio de 2150 pacientes con LMA infantil, se encontró que 35 pacientes (1,6 %) tenían mutaciones en CSF3R; 30 de estos casos (89 %) tenían mutaciones RUNX1-RUNX1T1 (n = 18) o CEBPA (n = 12).[224] El riesgo de recaída fue significativamente más alto en los pacientes con mutaciones simultáneas en CSF3R y en CEBPA en comparación con los pacientes de LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en CSF3R.

    También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[325] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[325] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca de 80 % de los pacientes; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca de 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[326]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LMA infantil, consultar el sumario de PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Leucemia mielomonocítica juvenil

Características moleculares de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[327-329] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 3).[327] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[327-329] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[327,329]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[327-329] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[327-330] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[327,328,328,330] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 3).[327] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[327,328]

En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina cinasa (DCTN1-ALK, RANBP2-ALK y TBL1XR1-ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con la fusión ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[329]

AmpliarEn el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.
Figura 3. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducción autorizada de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recaída; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Pronóstico (factores genómicos y moleculares)

Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:

  1. Número de mutaciones fuera de la vía RAS. Un factor de pronóstico de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[327,328]
    • En un estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[328] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutaciones somáticas en NF1.[328]
    • En otro estudio se observó que alrededor de 60 % de los pacientes tenían 1 o más mutaciones adicionales a la mutación en la vía RAS que son definitorias de la enfermedad. Estos pacientes tenían una SG inferior en comparación con los pacientes que no tenían mutaciones adicionales (tasa de SG a 3 años, 61 vs 85 %, respectivamente).[327]
    • En un tercer estudio se observó una tendencia hacia una SG inferior para los pacientes con 2 mutaciones o más en comparación con los pacientes con 1 o ninguna mutación.[329]
  2. Mutaciones dobles de la vía RAS. A pesar de que las mutaciones en los 5 genes canónicos de la vía RAS relacionados con la LMMJ (NF1, NRAS, KRAS, PTPN11, y CBL) son por lo general mutuamente excluyentes, 4 a 17 % de los casos presentan mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[327,328] que es un hallazgo que se relacionó con un pronóstico más precario.[327,328]
    • En un informe se identificaron 2 mutaciones en la vía RAS en 11 % de los pacientes de LMMJ, y estos pacientes tuvieron una tasa de SSC significativamente inferior (14 %) en comparación con la de los pacientes que tenían una sola mutación en la vía RAS (62 %). Los pacientes con el síndrome de Noonan se excluyeron del análisis.[328]
    • Se informaron resultados similares en un segundo estudio en el que se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía RAS (15 de 96 pacientes) tenían tasas de supervivencia más bajas que los pacientes sin mutaciones adicionales o con mutaciones adicionales a la mutación de la vía RAS.[327]
  3. Perfil de metilación del DNA.
    • En un estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de descubrimiento de 39 pacientes de LMMJ y a una cohorte de validación de 40 pacientes. En ambas cohortes se observaron subgrupos de LMMJ característicos con grados de metilación alto, medio o bajo. Los pacientes con los grados de metilación más bajos tuvieron las tasas de supervivencia más altas, y en la cohorte de metilación baja todos menos 1 de los 15 pacientes presentaron resolución espontánea. El estado de metilación alta se relacionó con tasas más bajas de SSC.[331]
    • En otro estudio se aplicó un perfil de metilación del DNA a una cohorte de 106 pacientes de LMMJ y se observó un subgrupo de pacientes con un perfil de hipermetilación y un subgrupo de pacientes con un perfil de hipometilación. Los pacientes del grupo de hipermetilación tuvieron una SG significativamente más baja que la de los pacientes el grupo de hipometilación (tasa de SG a 5 años, 46 vs. 73 %, respectivamente). Los pacientes en el grupo de hipermetilación también tuvieron una tasa de supervivencia sin trasplante a 5 años significativamente más precaria que la de los pacientes del grupo de hipometilación (2,2 %, IC 95 %, 0,2–10,1 % vs. 41,2 %; IC 95 %, 27,1–54,8 %). El estado de hipermetilación se relacionó con 2 o más mutaciones, concentraciones más altas de hemoglobina fetal, mayor edad y recuento de plaquetas más bajo en el momento del diagnóstico. Todos los pacientes con síndrome de Noonan estaban en el grupo de hipometilación.[329]
  4. Sobreexpresión de LIN28B. La sobreexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al RNA que regula la renovación de células madre.[332]
    • La sobreexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobreexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[332]
    • En otro estudio también se observó un subgrupo de pacientes de LMMJ con aumento de la expresión de LIN28B y se identificó a LIN28B como el gen cuya expresión se relacionó de manera más contundente con el estado de hipermetilación.[329]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Síndromes mielodisplásicos

Características moleculares de los síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles, si los comparamos con los SMD que se presentan en adultos, se relacionan con un conjunto característico de alteraciones genéticas. En adultos, los SMD a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en los SMD infantiles, aunque en subgrupos de casos de SMD infantiles se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9/SAMD9L, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[333,334]

En un informe del panorama genómico de los SMD infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos de SMD primarios infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[333] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre la citopenia refractaria infantil y los SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB). Los resultados del informe son los siguientes:

  • Se observaron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 43 % de los casos de SMD primarios, las más comunes afectaban los genes PTPN11 y NRAS, pero también se observaron mutaciones en otros genes de la vía (por ejemplo, BRAF [diferentes a la mutación V600E en BRAF], CBL y KRAS). Las mutaciones en la vía RAS/MAPK fueron más comunes en pacientes con SMD-EB (65 %) que en los pacientes con citopenia refractaria infantil (17 %).
  • Se observaron variantes de la línea germinal en SAMD9 (n = 4) o en SAMD9L (n = 4) en 17 % de los pacientes de SMD primarios, donde 7 de las 8 mutaciones ocurrieron en pacientes de citopenia refractaria infantil. En todos estos casos se observó una pérdida de material en el cromosoma 7. Alrededor de 40 % de los pacientes con deleciones de parte o de la totalidad del cromosoma 7 presentaron variantes de la línea germinal en SAMD9 o en SAMD9L.
  • Se observaron mutaciones GATA2 en 3 casos (7 %), y en todos ellos se confirmó o se sospechó que eran de la línea germinal.
  • Las alteraciones en el número de copias más comunes fueron las deleciones en el cromosoma 7, que se observaron en 41 % de los casos. La pérdida parcial o total del cromosoma 7 fue más frecuente en los casos de SAMD9/SAMD9L (100 %) y en pacientes de SMD-EB con mutación en la vía RAS/MAPK (71 %).
  • Otros genes que estaban mutados en más de 1 de los 46 casos estudiados fueron SETBP1, ETV6 y TP53.

En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos de SMD (citopenia refractaria infantil = 31 y SMD-EB = 19) y se enriqueció para los casos con monosomía 7 (48 %).[333,334] SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:

  • Se observaron mutaciones de la línea germinal en GATA2 en 30 % de los pacientes y mutaciones en RUNX1 en 6 % de los pacientes.
  • Se observaron mutaciones somáticas en 34 % de los pacientes y fueron más comunes en pacientes con SMD-EB que en pacientes de citopenia refractaria infantil (68 vs. 13 %).
  • El gen que mutó con más frecuencia fue SETBP1 (18 %); los genes que mutaron con menor frecuencia fueron ASXL1, RUNX1 y los genes de la vía RAS/MAPK (PTPN11, NRAS, KRAS, NF1). Se encontraron mutaciones en los genes de la vía RAS/MAPK en 12 % de los casos.

Los pacientes con mutaciones de la línea germinal en GATA2, además de SMD, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[335] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema. Se estudiaron las mutaciones de la línea germinal en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con SMD primarios y 82 casos con SMD secundarios que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[336] Los resultados del estudio fueron los siguientes:

  • En 7 % de los pacientes pediátricos con SMD primarios se identificaron mutaciones de la línea germinal en GATA2. Si bien la mediana de edad de los pacientes con mutaciones en GATA2 fue de 12,3 años en la población pediátrica del EWOG-MDS, la mayor parte de los casos de neoplasias mieloides relacionadas con la línea germinal en GATA2 se presentan durante la edad adulta.[337]
  • Las mutaciones en GATA2 fueron más comunes en los pacientes con SMD-EB (15 %) que en los pacientes de citopenia refractaria infantil (4 %).
  • Entre los pacientes con mutaciones en GATA2, 46 % presentaba SDM-EB y 70 % exhibió monosomía 7.
  • Se identificó SMD/LMA familiar en 12 de los 53 pacientes con la mutación en GATA2 para los que se disponía de una historia familiar detallada.
  • Los fenotipos no hematológicos de la deficiencia de GATA2 se presentaron en 51 % de los pacientes de SMD con la mutación en GATA2 e incluyeron hipoacusia (9 %), linfedema o hidrocele (23 %) e inmunodeficiencia (39 %).

Las mutaciones de la línea germinal en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de SMD con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[338,339] En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con los SMD de aparición temprana con monosomía 7.[340] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270),[341] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron SMD o LMA relacionados con monosomía 7 durante la infancia.[342]

  • Las mutaciones causales en SAMD9 y SAMD9L son mutaciones de ganancia de función que intensifican la actividad supresora del crecimiento de SAMD9/SAMD9L.[340,342]
  • SAMD9 y SAMD9L están en el cromosoma 7q21.2. Los casos de SMD en pacientes con mutaciones en SAMD9 o SAMD9L a menudo exhiben monosomía 7 y el otro cromosoma 7 tiene SAMD9/SAMD9L naturales. Esto lleva a que se pierda el efecto intensificador del gen mutado en la actividad supresora del crecimiento.
  • Los pacientes de fenotipo normal con mutaciones en SAMD9/SAMD9L y monosomía 7 a veces presentan SMD o LMA, o por el contrario, pierden la monosomía 7 y su hematopoyesis se normaliza.[342] El primer desenlace se relaciona con la aparición de mutaciones en los genes relacionados con los SMD o la LMA (por ejemplo, ETV6 o SETBP1), mientras que el segundo desenlace se relaciona con modificaciones genéticas (por ejemplo, mutaciones inversas o pérdida de la heterocigosidad sin cambio en el número de copias con retención del alelo natural) que llevan a la normalización de la actividad de SAMD9/SAMD9L. Estas observaciones sugieren que el seguimiento de los pacientes con monosomía 7 relacionada con SAMD9/SAMD9L mediante la secuenciación clínica de las mutaciones adquiridas en genes relacionados con la formación de la LMA, permitiría identificar a los pacientes con riesgo alto de transformación leucémica que se beneficiarían más de un trasplante de células madre hematopoyéticas.[342]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos infantiles, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Bibliografía
  1. Mullighan CG: Genomic characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 50 (4): 314-24, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al.: Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 446 (7137): 758-64, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al.: BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 453 (7191): 110-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al.: Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 371 (11): 1005-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Lilljebjörn H, Henningsson R, Hyrenius-Wittsten A, et al.: Identification of ETV6-RUNX1-like and DUX4-rearranged subtypes in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 7: 11790, 2016. [PUBMED Abstract]
  6. Zhang J, McCastlain K, Yoshihara H, et al.: Deregulation of DUX4 and ERG in acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 48 (12): 1481-1489, 2016. [PUBMED Abstract]
  7. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al.: The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 242-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. Loh ML, Zhang J, Harvey RC, et al.: Tyrosine kinome sequencing of pediatric acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group TARGET Project. Blood 121 (3): 485-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Andersson AK, Ma J, Wang J, et al.: The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias. Nat Genet 47 (4): 330-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  11. Ma X, Edmonson M, Yergeau D, et al.: Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 6: 6604, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Meyer JA, Wang J, Hogan LE, et al.: Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 290-4, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Li B, Li H, Bai Y, et al.: Negative feedback-defective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL. Nat Med 21 (6): 563-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  14. Mullighan CG, Zhang J, Kasper LH, et al.: CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Nature 471 (7337): 235-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Moorman AV, Ensor HM, Richards SM, et al.: Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 11 (5): 429-38, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
  17. Paulsson K, Johansson B: High hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 48 (8): 637-60, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. Aricò M, Valsecchi MG, Rizzari C, et al.: Long-term results of the AIEOP-ALL-95 Trial for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin-Frankfurt-Muenster based chemotherapy. J Clin Oncol 26 (2): 283-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Dastugue N, Suciu S, Plat G, et al.: Hyperdiploidy with 58-66 chromosomes in childhood B-acute lymphoblastic leukemia is highly curable: 58951 CLG-EORTC results. Blood 121 (13): 2415-23, 2013. [PUBMED Abstract]
  20. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al.: Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 94 (5): 1996-2001, 1994. [PUBMED Abstract]
  21. Moorman AV, Richards SM, Martineau M, et al.: Outcome heterogeneity in childhood high-hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 102 (8): 2756-62, 2003. [PUBMED Abstract]
  22. Chilton L, Buck G, Harrison CJ, et al.: High hyperdiploidy among adolescents and adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): cytogenetic features, clinical characteristics and outcome. Leukemia 28 (7): 1511-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  23. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al.: High concordance from independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia 19 (5): 734-40, 2005. [PUBMED Abstract]
  24. Harris MB, Shuster JJ, Carroll A, et al.: Trisomy of leukemic cell chromosomes 4 and 10 identifies children with B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia with a very low risk of treatment failure: a Pediatric Oncology Group study. Blood 79 (12): 3316-24, 1992. [PUBMED Abstract]
  25. Heerema NA, Harbott J, Galimberti S, et al.: Secondary cytogenetic aberrations in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia are nonrandom and may be associated with outcome. Leukemia 18 (4): 693-702, 2004. [PUBMED Abstract]
  26. Carroll AJ, Shago M, Mikhail FM, et al.: Masked hypodiploidy: Hypodiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL) mimicking hyperdiploid ALL in children: A report from the Children's Oncology Group. Cancer Genet 238: 62-68, 2019. [PUBMED Abstract]
  27. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al.: Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (4): 1112-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  28. Raimondi SC, Zhou Y, Shurtleff SA, et al.: Near-triploidy and near-tetraploidy in childhood acute lymphoblastic leukemia: association with B-lineage blast cells carrying the ETV6-RUNX1 fusion, T-lineage immunophenotype, and favorable outcome. Cancer Genet Cytogenet 169 (1): 50-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  29. Attarbaschi A, Mann G, König M, et al.: Incidence and relevance of secondary chromosome abnormalities in childhood TEL/AML1+ acute lymphoblastic leukemia: an interphase FISH analysis. Leukemia 18 (10): 1611-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  30. Lemez P, Attarbaschi A, Béné MC, et al.: Childhood near-tetraploid acute lymphoblastic leukemia: an EGIL study on 36 cases. Eur J Haematol 85 (4): 300-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Paulsson K, Lilljebjörn H, Biloglav A, et al.: The genomic landscape of high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 47 (6): 672-6, 2015. [PUBMED Abstract]
  32. Harrison CJ, Moorman AV, Broadfield ZJ, et al.: Three distinct subgroups of hypodiploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 125 (5): 552-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  33. Mullighan CG, Jeha S, Pei D, et al.: Outcome of children with hypodiploid ALL treated with risk-directed therapy based on MRD levels. Blood 126 (26): 2896-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  34. Pui CH, Rebora P, Schrappe M, et al.: Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Multinational Study. J Clin Oncol 37 (10): 770-779, 2019. [PUBMED Abstract]
  35. McNeer JL, Devidas M, Dai Y, et al.: Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Does Not Improve the Poor Outcome of Children With Hypodiploid Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group. J Clin Oncol 37 (10): 780-789, 2019. [PUBMED Abstract]
  36. Irving J, Matheson E, Minto L, et al.: Ras pathway mutations are prevalent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia and confer sensitivity to MEK inhibition. Blood 124 (23): 3420-30, 2014. [PUBMED Abstract]
  37. Qian M, Cao X, Devidas M, et al.: TP53 Germline Variations Influence the Predisposition and Prognosis of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. J Clin Oncol 36 (6): 591-599, 2018. [PUBMED Abstract]
  38. Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, et al.: Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 26 (13): 2186-91, 2008. [PUBMED Abstract]
  39. Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, Niini T, et al.: Favorable outcome in 20-year follow-up of children with very-low-risk ALL and minimal standard therapy, with special reference to TEL-AML1 fusion. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 30-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  40. Aldrich MC, Zhang L, Wiemels JL, et al.: Cytogenetics of Hispanic and White children with acute lymphoblastic leukemia in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (3): 578-81, 2006. [PUBMED Abstract]
  41. Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, et al.: Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood 107 (11): 4508-13, 2006. [PUBMED Abstract]
  42. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  43. Madzo J, Zuna J, Muzíková K, et al.: Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia: prospective real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction study. Cancer 97 (1): 105-13, 2003. [PUBMED Abstract]
  44. Bhojwani D, Pei D, Sandlund JT, et al.: ETV6-RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: improved outcome with contemporary therapy. Leukemia 26 (2): 265-70, 2012. [PUBMED Abstract]
  45. Enshaei A, Schwab CJ, Konn ZJ, et al.: Long-term follow-up of ETV6-RUNX1 ALL reveals that NCI risk, rather than secondary genetic abnormalities, is the key risk factor. Leukemia 27 (11): 2256-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  46. Barbany G, Andersen MK, Autio K, et al.: Additional aberrations of the ETV6 and RUNX1 genes have no prognostic impact in 229 t(12;21)(p13;q22)-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemias treated according to the NOPHO-ALL-2000 protocol. Leuk Res 36 (7): 936-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  47. Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al.: Outcome of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 protocol: frequent late relapses but good overall survival. Br J Haematol 140 (6): 665-72, 2008. [PUBMED Abstract]
  48. Seeger K, Stackelberg AV, Taube T, et al.: Relapse of TEL-AML1--positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: a matched-pair analysis. J Clin Oncol 19 (13): 3188-93, 2001. [PUBMED Abstract]
  49. Gandemer V, Chevret S, Petit A, et al.: Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the FRALLE 93 protocol. Haematologica 97 (11): 1743-50, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Zuna J, Ford AM, Peham M, et al.: TEL deletion analysis supports a novel view of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 10 (16): 5355-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  51. van Delft FW, Horsley S, Colman S, et al.: Clonal origins of relapse in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (23): 6247-54, 2011. [PUBMED Abstract]
  52. Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, et al.: Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol 28 (31): 4755-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  53. Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998. [PUBMED Abstract]
  54. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK, et al.: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children: durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia 11 (9): 1493-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  55. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 13 (9): 936-45, 2012. [PUBMED Abstract]
  56. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al.: Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (31): 5175-81, 2009. [PUBMED Abstract]
  57. Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al.: Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Leukemia 28 (7): 1467-71, 2014. [PUBMED Abstract]
  58. Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al.: Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. Leukemia 17 (4): 700-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  59. Johansson B, Moorman AV, Haas OA, et al.: Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23)--a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 779-87, 1998. [PUBMED Abstract]
  60. Raimondi SC, Peiper SC, Kitchingman GR, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with chromosomal breakpoints at 11q23. Blood 73 (6): 1627-34, 1989. [PUBMED Abstract]
  61. Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, et al.: Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br J Haematol 129 (4): 520-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  62. Pui CH, Pei D, Campana D, et al.: A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (12): 2336-43, 2014. [PUBMED Abstract]
  63. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  64. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002. [PUBMED Abstract]
  65. Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. J Clin Oncol 17 (1): 191-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  66. Hunger SP: Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis. Blood 87 (4): 1211-24, 1996. [PUBMED Abstract]
  67. Uckun FM, Sensel MG, Sather HN, et al.: Clinical significance of translocation t(1;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (2): 527-35, 1998. [PUBMED Abstract]
  68. Fischer U, Forster M, Rinaldi A, et al.: Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options. Nat Genet 47 (9): 1020-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  69. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 290 (15): 2001-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  70. Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(1;19)(q23;p13): a Pediatric Oncology Group study. Blood 76 (1): 117-22, 1990. [PUBMED Abstract]
  71. Andersen MK, Autio K, Barbany G, et al.: Paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with t(1;19)(q23;p13): clinical and cytogenetic characteristics of 47 cases from the Nordic countries treated according to NOPHO protocols. Br J Haematol 155 (2): 235-43, 2011. [PUBMED Abstract]
  72. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  73. Jeha S, Pei D, Raimondi SC, et al.: Increased risk for CNS relapse in pre-B cell leukemia with the t(1;19)/TCF3-PBX1. Leukemia 23 (8): 1406-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  74. Minson KA, Prasad P, Vear S, et al.: t(17;19) in Children with Acute Lymphocytic Leukemia: A Report of 3 Cases and a Review of the Literature. Case Rep Hematol 2013: 563291, 2013. [PUBMED Abstract]
  75. Zaliova M, Potuckova E, Hovorkova L, et al.: ERG deletions in childhood acute lymphoblastic leukemia with DUX4 rearrangements are mostly polyclonal, prognostically relevant and their detection rate strongly depends on screening method sensitivity. Haematologica 104 (7): 1407-1416, 2019. [PUBMED Abstract]
  76. Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, et al.: Identification of novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia with gene expression profiling: correlation with genome-wide DNA copy number alterations, clinical characteristics, and outcome. Blood 116 (23): 4874-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  77. Zaliova M, Zimmermannova O, Dörge P, et al.: ERG deletion is associated with CD2 and attenuates the negative impact of IKZF1 deletion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (1): 182-5, 2014. [PUBMED Abstract]
  78. Clappier E, Auclerc MF, Rapion J, et al.: An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions. Leukemia 28 (1): 70-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  79. Gu Z, Churchman M, Roberts K, et al.: Genomic analyses identify recurrent MEF2D fusions in acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 7: 13331, 2016. [PUBMED Abstract]
  80. Liu YF, Wang BY, Zhang WN, et al.: Genomic Profiling of Adult and Pediatric B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. EBioMedicine 8: 173-83, 2016. [PUBMED Abstract]
  81. Suzuki K, Okuno Y, Kawashima N, et al.: MEF2D-BCL9 Fusion Gene Is Associated With High-Risk Acute B-Cell Precursor Lymphoblastic Leukemia in Adolescents. J Clin Oncol 34 (28): 3451-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  82. Lilljebjörn H, Ågerstam H, Orsmark-Pietras C, et al.: RNA-seq identifies clinically relevant fusion genes in leukemia including a novel MEF2D/CSF1R fusion responsive to imatinib. Leukemia 28 (4): 977-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  83. Hirabayashi S, Ohki K, Nakabayashi K, et al.: ZNF384-related fusion genes define a subgroup of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a characteristic immunotype. Haematologica 102 (1): 118-129, 2017. [PUBMED Abstract]
  84. Qian M, Zhang H, Kham SK, et al.: Whole-transcriptome sequencing identifies a distinct subtype of acute lymphoblastic leukemia with predominant genomic abnormalities of EP300 and CREBBP. Genome Res 27 (2): 185-195, 2017. [PUBMED Abstract]
  85. Shago M, Abla O, Hitzler J, et al.: Frequency and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia with ZNF384 gene rearrangements including a novel translocation resulting in an ARID1B/ZNF384 gene fusion. Pediatr Blood Cancer 63 (11): 1915-21, 2016. [PUBMED Abstract]
  86. Yao L, Cen J, Pan J, et al.: TAF15-ZNF384 fusion gene in childhood mixed phenotype acute leukemia. Cancer Genet 211: 1-4, 2017. [PUBMED Abstract]
  87. Alexander TB, Gu Z, Iacobucci I, et al.: The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia. Nature 562 (7727): 373-379, 2018. [PUBMED Abstract]
  88. Hogan TF, Koss W, Murgo AJ, et al.: Acute lymphoblastic leukemia with chromosomal 5;14 translocation and hypereosinophilia: case report and literature review. J Clin Oncol 5 (3): 382-90, 1987. [PUBMED Abstract]
  89. Grimaldi JC, Meeker TC: The t(5;14) chromosomal translocation in a case of acute lymphocytic leukemia joins the interleukin-3 gene to the immunoglobulin heavy chain gene. Blood 73 (8): 2081-5, 1989. [PUBMED Abstract]
  90. Meeker TC, Hardy D, Willman C, et al.: Activation of the interleukin-3 gene by chromosome translocation in acute lymphocytic leukemia with eosinophilia. Blood 76 (2): 285-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  91. Sutton R, Lonergan M, Tapp H, et al.: Two cases of hypereosinophilia and high-risk acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 (7): 1463-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  92. Heerema NA, Carroll AJ, Devidas M, et al.: Intrachromosomal amplification of chromosome 21 is associated with inferior outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia treated in contemporary standard-risk children's oncology group studies: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 31 (27): 3397-402, 2013. [PUBMED Abstract]
  93. Moorman AV, Robinson H, Schwab C, et al.: Risk-directed treatment intensification significantly reduces the risk of relapse among children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and intrachromosomal amplification of chromosome 21: a comparison of the MRC ALL97/99 and UKALL2003 trials. J Clin Oncol 31 (27): 3389-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  94. Harrison CJ, Moorman AV, Schwab C, et al.: An international study of intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21): cytogenetic characterization and outcome. Leukemia 28 (5): 1015-21, 2014. [PUBMED Abstract]
  95. Gu Z, Churchman ML, Roberts KG, et al.: PAX5-driven subtypes of B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 51 (2): 296-307, 2019. [PUBMED Abstract]
  96. Nebral K, Denk D, Attarbaschi A, et al.: Incidence and diversity of PAX5 fusion genes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (1): 134-43, 2009. [PUBMED Abstract]
  97. Strehl S, König M, Dworzak MN, et al.: PAX5/ETV6 fusion defines cytogenetic entity dic(9;12)(p13;p13). Leukemia 17 (6): 1121-3, 2003. [PUBMED Abstract]
  98. Schwab C, Nebral K, Chilton L, et al.: Intragenic amplification of PAX5: a novel subgroup in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia? Blood Adv 1 (19): 1473-7, 2017.
  99. Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al.: A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 10 (2): 125-34, 2009. [PUBMED Abstract]
  100. Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al.: Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 360 (5): 470-80, 2009. [PUBMED Abstract]
  101. Reshmi SC, Harvey RC, Roberts KG, et al.: Targetable kinase gene fusions in high-risk B-ALL: a study from the Children's Oncology Group. Blood 129 (25): 3352-3361, 2017. [PUBMED Abstract]
  102. Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al.: Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (2): 153-66, 2012. [PUBMED Abstract]
  103. van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al.: Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 122 (15): 2622-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  104. Roberts KG, Reshmi SC, Harvey RC, et al.: Genomic and outcome analyses of Ph-like ALL in NCI standard-risk patients: a report from the Children's Oncology Group. Blood 132 (8): 815-824, 2018. [PUBMED Abstract]
  105. Roberts KG, Pei D, Campana D, et al.: Outcomes of children with BCR-ABL1–like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-directed therapy based on the levels of minimal residual disease. J Clin Oncol 32 (27): 3012-20, 2014. [PUBMED Abstract]
  106. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.: Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (26): 5312-21, 2010. [PUBMED Abstract]
  107. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.: Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (11): 1243-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  108. Iacobucci I, Li Y, Roberts KG, et al.: Truncating Erythropoietin Receptor Rearrangements in Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell 29 (2): 186-200, 2016. [PUBMED Abstract]
  109. Cario G, Zimmermann M, Romey R, et al.: Presence of the P2RY8-CRLF2 rearrangement is associated with a poor prognosis in non-high-risk precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in children treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Blood 115 (26): 5393-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  110. Ensor HM, Schwab C, Russell LJ, et al.: Demographic, clinical, and outcome features of children with acute lymphoblastic leukemia and CRLF2 deregulation: results from the MRC ALL97 clinical trial. Blood 117 (7): 2129-36, 2011. [PUBMED Abstract]
  111. Schmäh J, Fedders B, Panzer-Grümayer R, et al.: Molecular characterization of acute lymphoblastic leukemia with high CRLF2 gene expression in childhood. Pediatr Blood Cancer 64 (10): , 2017. [PUBMED Abstract]
  112. Vesely C, Frech C, Eckert C, et al.: Genomic and transcriptional landscape of P2RY8-CRLF2-positive childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 31 (7): 1491-1501, 2017. [PUBMED Abstract]
  113. Russell LJ, Jones L, Enshaei A, et al.: Characterisation of the genomic landscape of CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 56 (5): 363-372, 2017. [PUBMED Abstract]
  114. Potter N, Jones L, Blair H, et al.: Single-cell analysis identifies CRLF2 rearrangements as both early and late events in Down syndrome and non-Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 33 (4): 893-904, 2019. [PUBMED Abstract]
  115. Morak M, Attarbaschi A, Fischer S, et al.: Small sizes and indolent evolutionary dynamics challenge the potential role of P2RY8-CRLF2-harboring clones as main relapse-driving force in childhood ALL. Blood 120 (26): 5134-42, 2012. [PUBMED Abstract]
  116. Schwab CJ, Chilton L, Morrison H, et al.: Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: association with cytogenetics and clinical features. Haematologica 98 (7): 1081-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  117. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG, et al.: Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 119 (15): 3512-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  118. Palmi C, Vendramini E, Silvestri D, et al.: Poor prognosis for P2RY8-CRLF2 fusion but not for CRLF2 over-expression in children with intermediate risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 26 (10): 2245-53, 2012. [PUBMED Abstract]
  119. Clappier E, Grardel N, Bakkus M, et al.: IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes patients benefiting from pulses during maintenance therapy: results of the EORTC Children's Leukemia Group study 58951. Leukemia 29 (11): 2154-61, 2015. [PUBMED Abstract]
  120. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al.: Outcome in children with Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 26 (10): 2204-11, 2012. [PUBMED Abstract]
  121. Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al.: Prognostic value of genetic alterations in children with first bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013. [PUBMED Abstract]
  122. Feng J, Tang Y: Prognostic significance of IKZF1 alteration status in pediatric B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Leuk Lymphoma 54 (4): 889-91, 2013. [PUBMED Abstract]
  123. Dörge P, Meissner B, Zimmermann M, et al.: IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica 98 (3): 428-32, 2013. [PUBMED Abstract]
  124. Olsson L, Castor A, Behrendtz M, et al.: Deletions of IKZF1 and SPRED1 are associated with poor prognosis in a population-based series of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1992 and 2011. Leukemia 28 (2): 302-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  125. Boer JM, van der Veer A, Rizopoulos D, et al.: Prognostic value of rare IKZF1 deletion in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: an international collaborative study. Leukemia 30 (1): 32-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  126. Tran TH, Harris MH, Nguyen JV, et al.: Prognostic impact of kinase-activating fusions and IKZF1 deletions in pediatric high-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood Adv 2 (5): 529-533, 2018. [PUBMED Abstract]
  127. Vrooman LM, Blonquist TM, Harris MH, et al.: Refining risk classification in childhood B acute lymphoblastic leukemia: results of DFCI ALL Consortium Protocol 05-001. Blood Adv 2 (12): 1449-1458, 2018. [PUBMED Abstract]
  128. van der Veer A, Zaliova M, Mottadelli F, et al.: IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL. Blood 123 (11): 1691-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  129. Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M, et al.: IKZF1plus Defines a New Minimal Residual Disease-Dependent Very-Poor Prognostic Profile in Pediatric B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 36 (12): 1240-1249, 2018. [PUBMED Abstract]
  130. Yeoh AEJ, Lu Y, Chin WHN, et al.: Intensifying Treatment of Childhood B-Lymphoblastic Leukemia With IKZF1 Deletion Reduces Relapse and Improves Overall Survival: Results of Malaysia-Singapore ALL 2010 Study. J Clin Oncol 36 (26): 2726-2735, 2018. [PUBMED Abstract]
  131. Liu Y, Easton J, Shao Y, et al.: The genomic landscape of pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49 (8): 1211-1218, 2017. [PUBMED Abstract]
  132. Armstrong SA, Look AT: Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (26): 6306-15, 2005. [PUBMED Abstract]
  133. Karrman K, Forestier E, Heyman M, et al.: Clinical and cytogenetic features of a population-based consecutive series of 285 pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemias: rare T-cell receptor gene rearrangements are associated with poor outcome. Genes Chromosomes Cancer 48 (9): 795-805, 2009. [PUBMED Abstract]
  134. Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al.: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 306 (5694): 269-71, 2004. [PUBMED Abstract]
  135. Gallo Llorente L, Luther H, Schneppenheim R, et al.: Identification of novel NOTCH1 mutations: increasing our knowledge of the NOTCH signaling pathway. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 788-96, 2014. [PUBMED Abstract]
  136. Petit A, Trinquand A, Chevret S, et al.: Oncogenetic mutations combined with MRD improve outcome prediction in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 131 (3): 289-300, 2018. [PUBMED Abstract]
  137. Trinquand A, Tanguy-Schmidt A, Ben Abdelali R, et al.: Toward a NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN-based oncogenetic risk classification of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Group for Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia study. J Clin Oncol 31 (34): 4333-42, 2013. [PUBMED Abstract]
  138. Paganin M, Grillo MF, Silvestri D, et al.: The presence of mutated and deleted PTEN is associated with an increased risk of relapse in childhood T cell acute lymphoblastic leukaemia treated with AIEOP-BFM ALL protocols. Br J Haematol 182 (5): 705-711, 2018. [PUBMED Abstract]
  139. Bergeron J, Clappier E, Radford I, et al.: Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 110 (7): 2324-30, 2007. [PUBMED Abstract]
  140. van Grotel M, Meijerink JP, Beverloo HB, et al.: The outcome of molecular-cytogenetic subgroups in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of patients treated according to DCOG or COALL protocols. Haematologica 91 (9): 1212-21, 2006. [PUBMED Abstract]
  141. Cavé H, Suciu S, Preudhomme C, et al.: Clinical significance of HOX11L2 expression linked to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood 103 (2): 442-50, 2004. [PUBMED Abstract]
  142. Baak U, Gökbuget N, Orawa H, et al.: Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 22 (6): 1154-60, 2008. [PUBMED Abstract]
  143. Ferrando AA, Neuberg DS, Dodge RK, et al.: Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 363 (9408): 535-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  144. Mansour MR, Abraham BJ, Anders L, et al.: Oncogene regulation. An oncogenic super-enhancer formed through somatic mutation of a noncoding intergenic element. Science 346 (6215): 1373-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  145. Burmeister T, Gökbuget N, Reinhardt R, et al.: NUP214-ABL1 in adult T-ALL: the GMALL study group experience. Blood 108 (10): 3556-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  146. Graux C, Stevens-Kroef M, Lafage M, et al.: Heterogeneous patterns of amplification of the NUP214-ABL1 fusion gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (1): 125-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  147. Hagemeijer A, Graux C: ABL1 rearrangements in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 49 (4): 299-308, 2010. [PUBMED Abstract]
  148. Quintás-Cardama A, Tong W, Manshouri T, et al.: Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive T cell malignancies. Leukemia 22 (6): 1117-24, 2008. [PUBMED Abstract]
  149. Clarke S, O'Reilly J, Romeo G, et al.: NUP214-ABL1 positive T-cell acute lymphoblastic leukemia patient shows an initial favorable response to imatinib therapy post relapse. Leuk Res 35 (7): e131-3, 2011. [PUBMED Abstract]
  150. Deenik W, Beverloo HB, van der Poel-van de Luytgaarde SC, et al.: Rapid complete cytogenetic remission after upfront dasatinib monotherapy in a patient with a NUP214-ABL1-positive T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (3): 627-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  151. Crombet O, Lastrapes K, Zieske A, et al.: Complete morphologic and molecular remission after introduction of dasatinib in the treatment of a pediatric patient with t-cell acute lymphoblastic leukemia and ABL1 amplification. Pediatr Blood Cancer 59 (2): 333-4, 2012. [PUBMED Abstract]
  152. Seki M, Kimura S, Isobe T, et al.: Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatric T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 49 (8): 1274-1281, 2017. [PUBMED Abstract]
  153. Zhang J, Ding L, Holmfeldt L, et al.: The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature 481 (7380): 157-63, 2012. [PUBMED Abstract]
  154. Gutierrez A, Dahlberg SE, Neuberg DS, et al.: Absence of biallelic TCRgamma deletion predicts early treatment failure in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3816-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  155. Yang YL, Hsiao CC, Chen HY, et al.: Absence of biallelic TCRγ deletion predicts induction failure and poorer outcomes in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (6): 846-51, 2012. [PUBMED Abstract]
  156. Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009. [PUBMED Abstract]
  157. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 179-87.
  158. Davies SM, Bhatia S, Ross JA, et al.: Glutathione S-transferase genotypes, genetic susceptibility, and outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (1): 67-71, 2002. [PUBMED Abstract]
  159. Krajinovic M, Costea I, Chiasson S: Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 359 (9311): 1033-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  160. Krajinovic M, Lemieux-Blanchard E, Chiasson S, et al.: Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 4 (1): 66-72, 2004. [PUBMED Abstract]
  161. Schmiegelow K, Forestier E, Kristinsson J, et al.: Thiopurine methyltransferase activity is related to the risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Leukemia 23 (3): 557-64, 2009. [PUBMED Abstract]
  162. Relling MV, Hancock ML, Boyett JM, et al.: Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood 93 (9): 2817-23, 1999. [PUBMED Abstract]
  163. Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, et al.: Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 293 (12): 1485-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  164. Yang JJ, Landier W, Yang W, et al.: Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 33 (11): 1235-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  165. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al.: Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 91 (23): 2001-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  166. Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al.: NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 48 (4): 367-73, 2016. [PUBMED Abstract]
  167. Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, et al.: Susceptibility to 6-MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 171 (1): 109-15, 2015. [PUBMED Abstract]
  168. Diouf B, Crews KR, Lew G, et al.: Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA 313 (8): 815-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  169. Yang JJ, Cheng C, Yang W, et al.: Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 301 (4): 393-403, 2009. [PUBMED Abstract]
  170. Gregers J, Christensen IJ, Dalhoff K, et al.: The association of reduced folate carrier 80G>A polymorphism to outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia interacts with chromosome 21 copy number. Blood 115 (23): 4671-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  171. Radtke S, Zolk O, Renner B, et al.: Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 121 (26): 5145-53, 2013. [PUBMED Abstract]
  172. Tarlock K, Meshinchi S: Pediatric acute myeloid leukemia: biology and therapeutic implications of genomic variants. Pediatr Clin North Am 62 (1): 75-93, 2015. [PUBMED Abstract]
  173. Bolouri H, Farrar JE, Triche T, et al.: The molecular landscape of pediatric acute myeloid leukemia reveals recurrent structural alterations and age-specific mutational interactions. Nat Med 24 (1): 103-112, 2018. [PUBMED Abstract]
  174. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 120 (16): 3187-205, 2012. [PUBMED Abstract]
  175. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998. [PUBMED Abstract]
  176. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 28 (16): 2674-81, 2010. [PUBMED Abstract]
  177. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  178. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al.: Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 116 (3): 354-65, 2010. [PUBMED Abstract]
  179. Brown P, McIntyre E, Rau R, et al.: The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood 110 (3): 979-85, 2007. [PUBMED Abstract]
  180. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, et al.: Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 23 (2): 262-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  181. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 113 (26): 6558-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  182. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  183. Struski S, Lagarde S, Bories P, et al.: NUP98 is rearranged in 3.8% of pediatric AML forming a clinical and molecular homogenous group with a poor prognosis. Leukemia 31 (3): 565-572, 2017. [PUBMED Abstract]
  184. Farrar JE, Schuback HL, Ries RE, et al.: Genomic Profiling of Pediatric Acute Myeloid Leukemia Reveals a Changing Mutational Landscape from Disease Diagnosis to Relapse. Cancer Res 76 (8): 2197-205, 2016. [PUBMED Abstract]
  185. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  186. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999. [PUBMED Abstract]
  187. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003. [PUBMED Abstract]
  188. Klein K, Kaspers G, Harrison CJ, et al.: Clinical Impact of Additional Cytogenetic Aberrations, cKIT and RAS Mutations, and Treatment Elements in Pediatric t(8;21)-AML: Results From an International Retrospective Study by the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. J Clin Oncol 33 (36): 4247-58, 2015. [PUBMED Abstract]
  189. Duployez N, Marceau-Renaut A, Boissel N, et al.: Comprehensive mutational profiling of core binding factor acute myeloid leukemia. Blood 127 (20): 2451-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  190. Faber ZJ, Chen X, Gedman AL, et al.: The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias. Nat Genet 48 (12): 1551-1556, 2016. [PUBMED Abstract]
  191. Noort S, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prognostic impact of t(16;21)(p11;q22) and t(16;21)(q24;q22) in pediatric AML: a retrospective study by the I-BFM Study Group. Blood 132 (15): 1584-1592, 2018. [PUBMED Abstract]
  192. Chen W, Xie H, Wang H, et al.: Prognostic Significance of KIT Mutations in Core-Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 11 (1): e0146614, 2016. [PUBMED Abstract]
  193. Christen F, Hoyer K, Yoshida K, et al.: Genomic landscape and clonal evolution of acute myeloid leukemia with t(8;21): an international study on 331 patients. Blood 133 (10): 1140-1151, 2019. [PUBMED Abstract]
  194. Tarlock K, Alonzo TA, Wang YC, et al.: Functional Properties of KIT Mutations Are Associated with Differential Clinical Outcomes and Response to Targeted Therapeutics in CBF Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 25 (16): 5038-5048, 2019. [PUBMED Abstract]
  195. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  196. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005. [PUBMED Abstract]
  197. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115 (12): 2372-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  198. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  199. Manara E, Bisio V, Masetti R, et al.: Core-binding factor acute myeloid leukemia in pediatric patients enrolled in the AIEOP AML 2002/01 trial: screening and prognostic impact of c-KIT mutations. Leukemia 28 (5): 1132-4, 2014. [PUBMED Abstract]
  200. Chen X, Dou H, Wang X, et al.: KIT mutations correlate with adverse survival in children with core-binding factor acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 59 (4): 829-836, 2018. [PUBMED Abstract]
  201. Tokumasu M, Murata C, Shimada A, et al.: Adverse prognostic impact of KIT mutations in childhood CBF-AML: the results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. Leukemia 29 (12): 2438-41, 2015. [PUBMED Abstract]
  202. Jahn N, Agrawal M, Bullinger L, et al.: Incidence and prognostic impact of ASXL2 mutations in adult acute myeloid leukemia patients with t(8;21)(q22;q22): a study of the German-Austrian AML Study Group. Leukemia 31 (4): 1012-1015, 2017. [PUBMED Abstract]
  203. Yamato G, Shiba N, Yoshida K, et al.: ASXL2 mutations are frequently found in pediatric AML patients with t(8;21)/ RUNX1-RUNX1T1 and associated with a better prognosis. Genes Chromosomes Cancer 56 (5): 382-393, 2017. [PUBMED Abstract]
  204. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed March 16, 2020.
  205. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  206. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995. [PUBMED Abstract]
  207. Yan W, Zhang G: Molecular Characteristics and Clinical Significance of 12 Fusion Genes in Acute Promyelocytic Leukemia: A Systematic Review. Acta Haematol 136 (1): 1-15, 2016. [PUBMED Abstract]
  208. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al.: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106 (12): 3740-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  209. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al.: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106 (12): 3747-54, 2005. [PUBMED Abstract]
  210. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al.: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106 (12): 3733-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  211. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 352 (3): 254-66, 2005. [PUBMED Abstract]
  212. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008. [PUBMED Abstract]
  213. Gale RE, Green C, Allen C, et al.: The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 111 (5): 2776-84, 2008. [PUBMED Abstract]
  214. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al.: Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood 106 (4): 1419-22, 2005. [PUBMED Abstract]
  215. Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (10): 1478-87, 2011. [PUBMED Abstract]
  216. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al.: Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 118 (22): 5905-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  217. Tawana K, Wang J, Renneville A, et al.: Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 126 (10): 1214-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  218. Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al.: Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 26 (31): 5078-87, 2008. [PUBMED Abstract]
  219. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al.: Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 113 (13): 3088-91, 2009. [PUBMED Abstract]
  220. Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al.: Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol 28 (4): 570-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  221. Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al.: Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood 117 (8): 2469-75, 2011. [PUBMED Abstract]
  222. Fasan A, Haferlach C, Alpermann T, et al.: The role of different genetic subtypes of CEBPA mutated AML. Leukemia 28 (4): 794-803, 2014. [PUBMED Abstract]
  223. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (3): 384-92, 2011. [PUBMED Abstract]
  224. Tarlock K, Alonzo T, Wang YC, et al.: Prognostic impact of CSF3R mutations in favorable risk childhood acute myeloid leukemia. Blood 135 (18): 1603-1606, 2020. [PUBMED Abstract]
  225. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003. [PUBMED Abstract]
  226. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003. [PUBMED Abstract]
  227. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  228. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002. [PUBMED Abstract]
  229. de Rooij JD, Branstetter C, Ma J, et al.: Pediatric non-Down syndrome acute megakaryoblastic leukemia is characterized by distinct genomic subsets with varying outcomes. Nat Genet 49 (3): 451-456, 2017. [PUBMED Abstract]
  230. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  231. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  232. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Outcome of pediatric patients with acute myeloid leukemia (AML) and -5/5q- abnormalities from five pediatric AML treatment protocols: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 60 (12): 2073-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  233. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998. [PUBMED Abstract]
  234. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 109 (11): 4641-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  235. Rasche M, von Neuhoff C, Dworzak M, et al.: Genotype-outcome correlations in pediatric AML: the impact of a monosomal karyotype in trial AML-BFM 2004. Leukemia 31 (12): 2807-2814, 2017. [PUBMED Abstract]
  236. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014. [PUBMED Abstract]
  237. Gröschel S, Sanders MA, Hoogenboezem R, et al.: A single oncogenic enhancer rearrangement causes concomitant EVI1 and GATA2 deregulation in leukemia. Cell 157 (2): 369-81, 2014. [PUBMED Abstract]
  238. Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, et al.: A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. Cancer Cell 25 (4): 415-27, 2014. [PUBMED Abstract]
  239. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  240. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al.: EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 24 (5): 942-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  241. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002. [PUBMED Abstract]
  242. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al.: Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99 (12): 4326-35, 2002. [PUBMED Abstract]
  243. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al.: Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia 13 (1): 38-43, 1999. [PUBMED Abstract]
  244. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 102 (4): 1474-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  245. Zwaan CM, Meshinchi S, Radich JP, et al.: FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 102 (7): 2387-94, 2003. [PUBMED Abstract]
  246. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 118 (13): 3645-56, 2011. [PUBMED Abstract]
  247. Ostronoff F, Othus M, Gerbing RB, et al.: NUP98/NSD1 and FLT3/ITD coexpression is more prevalent in younger AML patients and leads to induction failure: a COG and SWOG report. Blood 124 (15): 2400-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  248. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  249. Kutny MA, Moser BK, Laumann K, et al.: FLT3 mutation status is a predictor of early death in pediatric acute promyelocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (4): 662-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  250. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005. [PUBMED Abstract]
  251. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  252. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Predictors and short-term outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Haematologica 97 (11): 1770-3, 2012. [PUBMED Abstract]
  253. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005. [PUBMED Abstract]
  254. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al.: Clinical impact of FLT3 mutation load in acute promyelocytic leukemia with t(15;17)/PML-RARA. Haematologica 96 (12): 1799-807, 2011. [PUBMED Abstract]
  255. Breccia M, Loglisci G, Loglisci MG, et al.: FLT3-ITD confers poor prognosis in patients with acute promyelocytic leukemia treated with AIDA protocols: long-term follow-up analysis. Haematologica 98 (12): e161-3, 2013. [PUBMED Abstract]
  256. Poiré X, Moser BK, Gallagher RE, et al.: Arsenic trioxide in front-line therapy of acute promyelocytic leukemia (C9710): prognostic significance of FLT3 mutations and complex karyotype. Leuk Lymphoma 55 (7): 1523-32, 2014. [PUBMED Abstract]
  257. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995. [PUBMED Abstract]
  258. Inaba H, Zhou Y, Abla O, et al.: Heterogeneous cytogenetic subgroups and outcomes in childhood acute megakaryoblastic leukemia: a retrospective international study. Blood 126 (13): 1575-84, 2015. [PUBMED Abstract]
  259. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 114 (12): 2489-96, 2009. [PUBMED Abstract]
  260. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998. [PUBMED Abstract]
  261. Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood 117 (26): 7102-11, 2011. [PUBMED Abstract]
  262. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008. [PUBMED Abstract]
  263. Shiba N, Ichikawa H, Taki T, et al.: NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 52 (7): 683-93, 2013. [PUBMED Abstract]
  264. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  265. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  266. Sandahl JD, Coenen EA, Forestier E, et al.: t(6;9)(p22;q34)/DEK-NUP214-rearranged pediatric myeloid leukemia: an international study of 62 patients. Haematologica 99 (5): 865-72, 2014. [PUBMED Abstract]
  267. Tarlock K, Alonzo TA, Moraleda PP, et al.: Acute myeloid leukaemia (AML) with t(6;9)(p23;q34) is associated with poor outcome in childhood AML regardless of FLT3-ITD status: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 166 (2): 254-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  268. Gruber TA, Larson Gedman A, Zhang J, et al.: An Inv(16)(p13.3q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (5): 683-97, 2012. [PUBMED Abstract]
  269. Thiollier C, Lopez CK, Gerby B, et al.: Characterization of novel genomic alterations and therapeutic approaches using acute megakaryoblastic leukemia xenograft models. J Exp Med 209 (11): 2017-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  270. de Rooij JD, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/JARID1A is a novel recurrent abnormality in pediatric acute megakaryoblastic leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Leukemia 27 (12): 2280-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  271. Masetti R, Pigazzi M, Togni M, et al.: CBFA2T3-GLIS2 fusion transcript is a novel common feature in pediatric, cytogenetically normal AML, not restricted to FAB M7 subtype. Blood 121 (17): 3469-72, 2013. [PUBMED Abstract]
  272. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  273. de Rooij JD, Masetti R, van den Heuvel-Eibrink MM, et al.: Recurrent abnormalities can be used for risk group stratification in pediatric AMKL: a retrospective intergroup study. Blood 127 (26): 3424-30, 2016. [PUBMED Abstract]
  274. Hara Y, Shiba N, Ohki K, et al.: Prognostic impact of specific molecular profiles in pediatric acute megakaryoblastic leukemia in non-Down syndrome. Genes Chromosomes Cancer 56 (5): 394-404, 2017. [PUBMED Abstract]
  275. Smith JL, Ries RE, Hylkema T, et al.: Comprehensive Transcriptome Profiling of Cryptic CBFA2T3-GLIS2 Fusion-Positive AML Defines Novel Therapeutic Options: A COG and TARGET Pediatric AML Study. Clin Cancer Res 26 (3): 726-737, 2020. [PUBMED Abstract]
  276. Eidenschink Brodersen L, Alonzo TA, Menssen AJ, et al.: A recurrent immunophenotype at diagnosis independently identifies high-risk pediatric acute myeloid leukemia: a report from Children's Oncology Group. Leukemia 30 (10): 2077-2080, 2016. [PUBMED Abstract]
  277. Pardo LM, Voigt AP, Alonzo TA, et al.: Deciphering the Significance of CD56 Expression in Pediatric Acute Myeloid Leukemia: A Report from the Children's Oncology Group. Cytometry B Clin Cytom 98 (1): 52-56, 2020. [PUBMED Abstract]
  278. Noort S, Wander P, Alonzo TA, et al.: The clinical and biological characteristics of NUP98-KDM5A in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica : , 2020. [PUBMED Abstract]
  279. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993. [PUBMED Abstract]
  280. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003. [PUBMED Abstract]
  281. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001. [PUBMED Abstract]
  282. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  283. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  284. Coenen EA, Zwaan CM, Reinhardt D, et al.: Pediatric acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13), a distinct clinical and biological entity: a collaborative study by the International-Berlin-Frankfurt-Munster AML-study group. Blood 122 (15): 2704-13, 2013. [PUBMED Abstract]
  285. Wong KF, Yuen HL, Siu LL, et al.: t(8;16)(p11;p13) predisposes to a transient but potentially recurring neonatal leukemia. Hum Pathol 39 (11): 1702-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  286. Wu X, Sulavik D, Roulston D, et al.: Spontaneous remission of congenital acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;13). Pediatr Blood Cancer 56 (2): 331-2, 2011. [PUBMED Abstract]
  287. Terui K, Sato T, Sasaki S, et al.: Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)(p11;p13). Haematologica 93 (10): 1591-3, 2008. [PUBMED Abstract]
  288. von Bergh AR, van Drunen E, van Wering ER, et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 45 (8): 731-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  289. Tosi S, Harbott J, Teigler-Schlegel A, et al.: t(7;12)(q36;p13), a new recurrent translocation involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 29 (4): 325-32, 2000. [PUBMED Abstract]
  290. Slater RM, von Drunen E, Kroes WG, et al.: t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13)--translocations involving ETV6 in children 18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 15 (6): 915-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  291. Park J, Kim M, Lim J, et al.: Three-way complex translocations in infant acute myeloid leukemia with t(7;12)(q36;p13): the incidence and correlation of a HLXB9 overexpression. Cancer Genet Cytogenet 191 (2): 102-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  292. Takeda A, Yaseen NR: Nucleoporins and nucleocytoplasmic transport in hematologic malignancies. Semin Cancer Biol 27: 3-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  293. Panarello C, Rosanda C, Morerio C: Cryptic translocation t(5;11)(q35;p15.5) with involvement of the NSD1 and NUP98 genes without 5q deletion in childhood acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 35 (3): 277-81, 2002. [PUBMED Abstract]
  294. Cerveira N, Correia C, Dória S, et al.: Frequency of NUP98-NSD1 fusion transcript in childhood acute myeloid leukaemia. Leukemia 17 (11): 2244-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  295. McNeer NA, Philip J, Geiger H, et al.: Genetic mechanisms of primary chemotherapy resistance in pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 33 (8): 1934-1943, 2019. [PUBMED Abstract]
  296. van Zutven LJ, Onen E, Velthuizen SC, et al.: Identification of NUP98 abnormalities in acute leukemia: JARID1A (12p13) as a new partner gene. Genes Chromosomes Cancer 45 (5): 437-46, 2006. [PUBMED Abstract]
  297. Yamato G, Shiba N, Yoshida K, et al.: RUNX1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia are associated with distinct genetic features and an inferior prognosis. Blood 131 (20): 2266-2270, 2018. [PUBMED Abstract]
  298. Berman JN, Gerbing RB, Alonzo TA, et al.: Prevalence and clinical implications of NRAS mutations in childhood AML: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia 25 (6): 1039-42, 2011. [PUBMED Abstract]
  299. Kühn MW, Radtke I, Bullinger L, et al.: High-resolution genomic profiling of adult and pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia reveals new recurrent genomic alterations. Blood 119 (10): e67-75, 2012. [PUBMED Abstract]
  300. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al.: KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 107 (5): 1791-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  301. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008. [PUBMED Abstract]
  302. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008. [PUBMED Abstract]
  303. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009. [PUBMED Abstract]
  304. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009. [PUBMED Abstract]
  305. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010. [PUBMED Abstract]
  306. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009. [PUBMED Abstract]
  307. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  308. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  309. Thol F, Damm F, Lüdeking A, et al.: Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 29 (21): 2889-96, 2011. [PUBMED Abstract]
  310. Ho PA, Kutny MA, Alonzo TA, et al.: Leukemic mutations in the methylation-associated genes DNMT3A and IDH2 are rare events in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 204-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  311. Green CL, Evans CM, Hills RK, et al.: The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood 116 (15): 2779-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  312. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 28 (22): 3636-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  313. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al.: Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood 116 (12): 2122-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  314. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al.: IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 28 (14): 2348-55, 2010. [PUBMED Abstract]
  315. Wagner K, Damm F, Göhring G, et al.: Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol 28 (14): 2356-64, 2010. [PUBMED Abstract]
  316. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al.: Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell 18 (6): 553-67, 2010. [PUBMED Abstract]
  317. Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.: The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell 17 (3): 225-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  318. Dang L, White DW, Gross S, et al.: Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 462 (7274): 739-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  319. Damm F, Thol F, Hollink I, et al.: Prevalence and prognostic value of IDH1 and IDH2 mutations in childhood AML: a study of the AML-BFM and DCOG study groups. Leukemia 25 (11): 1704-10, 2011. [PUBMED Abstract]
  320. Oki K, Takita J, Hiwatari M, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are rare in pediatric myeloid malignancies. Leukemia 25 (2): 382-4, 2011. [PUBMED Abstract]
  321. Pigazzi M, Ferrari G, Masetti R, et al.: Low prevalence of IDH1 gene mutation in childhood AML in Italy. Leukemia 25 (1): 173-4, 2011. [PUBMED Abstract]
  322. Ho PA, Alonzo TA, Kopecky KJ, et al.: Molecular alterations of the IDH1 gene in AML: a Children's Oncology Group and Southwest Oncology Group study. Leukemia 24 (5): 909-13, 2010. [PUBMED Abstract]
  323. Andersson AK, Miller DW, Lynch JA, et al.: IDH1 and IDH2 mutations in pediatric acute leukemia. Leukemia 25 (10): 1570-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  324. Maxson JE, Ries RE, Wang YC, et al.: CSF3R mutations have a high degree of overlap with CEBPA mutations in pediatric AML. Blood 127 (24): 3094-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  325. Germeshausen M, Kratz CP, Ballmaier M, et al.: RAS and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia. Blood 114 (16): 3504-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  326. Skokowa J, Steinemann D, Katsman-Kuipers JE, et al.: Cooperativity of RUNX1 and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia: a unique pathway in myeloid leukemogenesis. Blood 123 (14): 2229-37, 2014. [PUBMED Abstract]
  327. Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 (11): 1334-40, 2015. [PUBMED Abstract]
  328. Stieglitz E, Taylor-Weiner AN, Chang TY, et al.: The genomic landscape of juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 47 (11): 1326-33, 2015. [PUBMED Abstract]
  329. Murakami N, Okuno Y, Yoshida K, et al.: Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 131 (14): 1576-1586, 2018. [PUBMED Abstract]
  330. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013. [PUBMED Abstract]
  331. Stieglitz E, Mazor T, Olshen AB, et al.: Genome-wide DNA methylation is predictive of outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Commun 8 (1): 2127, 2017. [PUBMED Abstract]
  332. Helsmoortel HH, Bresolin S, Lammens T, et al.: LIN28B overexpression defines a novel fetal-like subgroup of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 127 (9): 1163-72, 2016. [PUBMED Abstract]
  333. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017. [PUBMED Abstract]
  334. Pastor V, Hirabayashi S, Karow A, et al.: Mutational landscape in children with myelodysplastic syndromes is distinct from adults: specific somatic drivers and novel germline variants. Leukemia 31 (3): 759-762, 2017. [PUBMED Abstract]
  335. Collin M, Dickinson R, Bigley V: Haematopoietic and immune defects associated with GATA2 mutation. Br J Haematol 169 (2): 173-87, 2015. [PUBMED Abstract]
  336. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al.: Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 127 (11): 1387-97; quiz 1518, 2016. [PUBMED Abstract]
  337. Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS: GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 54 (2): 81-86, 2017. [PUBMED Abstract]
  338. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018. [PUBMED Abstract]
  339. Schwartz JR, Wang S, Ma J, et al.: Germline SAMD9 mutation in siblings with monosomy 7 and myelodysplastic syndrome. Leukemia 31 (8): 1827-1830, 2017. [PUBMED Abstract]
  340. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  341. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016. [PUBMED Abstract]
  342. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018. [PUBMED Abstract]

Linfoma no Hodgkin

Linfoma de células B maduras

Los linfomas de células B maduras son el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma mediastínico primario de células B.

Linfoma o leucemia de Burkitt

Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt

Las células malignas exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina de superficie, la mayoría tienen una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG), ello resulta en la expresión inapropiada del gen MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[2-4] La presencia de una de las variantes de las translocaciones t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[5]

El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG-MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y menos frecuentemente mediante hipermutación somática; las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[6] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.

Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.

  • Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca de 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[6-10]
  • Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[7,9]
  • Las mutaciones en la ciclina D3 (CCND3) por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[7,9]
  • En más de la mitad de los casos de linfoma de Burkitt infantil se observan mutaciones mutuamente excluyentes en SMARCA4 y ARID1A,[6] ambos genes son componentes del complejo SWItch/sucrosa no fermentable (SWI/SNF).[11]
  • Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y potencian la carcinogénesis, en parte porque aumentan la estabilidad de MYC.[6,7,12]

En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB; sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, apoptosis, CCND3 y TP53.[11]

La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[13]

El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[14] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[15,16] La mayoría de los pacientes presentan enfermedad ganglionar localizada durante la adolescencia y juventud, y los desenlaces son favorables en el pequeño número de casos notificados. En estos casos se observa un índice de proliferación muy alto y pueden exhibir un patrón focal de cielo estrellado. El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q es diferente al del linfoma de Burkitt; las mutaciones que se observan por lo general en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, ID3, TCF3, y CCND3) son poco frecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q.[15] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 parecen ser frecuentes (más de 50 %) en pacientes de linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q y son menos habituales en pacientes de linfoma de Burkitt.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los casos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[17]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:

  • La vasta mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[5,18-20] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[21]
  • El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina y el gen BCL2 que se observan en adultos.[18]
  • Casi 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[22,23]
  • A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[23,24]
  • En un informe de 31 pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, la mayoría de los pacientes (n = 21) exhibieron un fenotipo de centro germinativo, y las alteraciones genómicas se parecieron a las del linfoma difuso de células B grandes de centro germinativo (LDCBG-CGB) (por ejemplo, mutaciones en SOCS1 y KMT2D). En este grupo de pacientes, se detectaron reordenamientos de MYC en 3 pacientes, y 5 de 25 casos fueron positivos para el VEB (4 con el fenotipo de células B activadas).[20]

El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[25]

  • Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina.
  • En un informe, los casos con linfoma difuso de células B y translocación de IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular (15 vs. 2 %). En un estudio de 32 casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular se encontraron 2 casos (6 %) con translocaciones de IRF4.[26]
  • Los casos de LCBG-IRF4 fueron sobre todo de linfomas de células B derivadas de centros germinativos, y a menudo su cuadro clínico inicial fue de compromiso ganglionar en la cabeza y el cuello (en especial, el anillo de Waldeyer), la presentación menos común fue en el tubo gastrointestinal.[20,27,28]
  • El LCBG-IRF4 exhibe una expresión fuerte de IRF4/MUM1, y en un estudio de 17 casos, los genes que se encontraron mutados con más frecuencia fueron CARD11 (35 %) y CCND3 (24 %).
  • El LCBG-IRF4 se presenta en estadio bajo en el momento del diagnóstico y se relaciona con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no exhiben esta alteración.[20,27]

El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[29]

  • El linfoma de células B de grado alto, SAI, es una enfermedad heterogénea en cuanto a sus características biológicas. En un estudio de 8 casos pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, se encontraron 4 casos con perfiles mutacionales similares a los del linfoma de Burkitt (por ejemplo, reordenamientos de MYC y mutaciones en CCND3, ID3 y DDX3X).[20] El resto de los casos carecían de reordenamientos de MYC, tenían perfiles mutacionales cercanos a LDCBG-CGB (por ejemplo, mutaciones en TNFRSF14, CARD11 y EZH2), y carecían de translocaciones de MYC.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma mediastínico de células B primario

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[30] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

  • Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie de las células son similares a los que se observan en el linfoma difuso de células B grandes, entre estos, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5. Es frecuente que el linfoma mediastínico primario de células B no exprese inmunoglobulinas en la superficie celular, pero a veces expresa inmunoglobulinas en el citoplasma; también es frecuente que exprese CD30.[30]
  • Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial en biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B tiene un perfil de expresión génica distintivo en comparación con el linfoma difuso de células B grandes; no obstante, el perfil de expresión génica de este cáncer tiene características similares a las del linfoma de Hodgkin.[31,32] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un grupo característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. Las características genómicas se describen de manera independiente de la edad porque el linfoma mediastínico primario de células B es ante todo un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes.

  • Los reordenamientos y las ganancias del número de copias en el cromosoma 9p24 son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. En esta región están los genes que codifican los puntos de control inmunitarios PD-L1 (PDL1) y PD-L2 (PDCD1LG2), y las alteraciones genómicas llevan al aumento en la expresión de las proteínas de puntos de control.[33-35]
  • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de la expresión del MHC de clase II. La pérdida de la expresión del MHC de clase II constituye otro mecanismo de escape inmunitario para el linfoma mediastínico primario de células B.[36]
  • Las alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT se observan en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[37]
    • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancia y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B codifica la cinasa Janus 2 (JAK2), que activa la vía de la transducción de señales y el activador de transcripción (STAT).[38,39]
    • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca de 50 % de los linfomas mediastínicos primarios de células B.[40,41]
    • El gen interleukin-4 receptor (IL4R) exhibe mutaciones activadoras en casi 20 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de la actividad de la vía JAK-STAT.[37]
  • En el linfoma mediastínico primario de células B también se encuentran ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[38,39]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B , consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma linfoblástico

Con frecuencia, los linfomas linfoblásticos expresan la desoxinucleotidilo transferasa terminal, y más de 75 % tienen inmunofenotipo de células T; el resto, tiene un fenotipo de células B precursoras.[2,42]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster informó de pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q en 12 % de los pacientes y mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes, pero es muy infrecuente que se encuentren mutaciones en NOTCH1 en pacientes con pérdida de heterocigosis en 6q.[43,44]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma linfoblástico infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma anaplásico de células grandes

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes son las células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresa antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[45]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más de 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca de 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que hace que se exprese la proteína de fusión NPM-ALK; el otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[46] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción de ALK citoplásmica y nuclear se relaciona con la proteína de fusión NPM-ALK, mientras que la tinción citoplásmica de solo ALK se relaciona con la variante de las translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 4.[47]

Cuadro 4. Variantes de las translocaciones de ALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuenciaa
Fusión génicaLocalización de la pareja cromosómica Frecuencia de la fusión génica
aAdaptación de Tsuyama et al.[47]
NPM-ALK5q36.1~80 %
TPM3-ALK1p23 ~15 %
ALO17-ALK17q25.3 Infrecuente
ATIC-ALK2q35 Infrecuente
CLTC-ALK17q23 Infrecuente
MSN-ALKXp11.1 Infrecuente
MYH9-ALK22q13.1 Infrecuente
TFG-ALK3q12.2 Infrecuente
TPM4-ALK19p13 Infrecuente
TRAF1-ALK9q33.2 Infrecuente

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[48] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace inferior en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[49] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia en los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[50-52]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[51] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de una quimioterapia de base diferente.[52]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Linfoma folicular de tipo infantil

Desde el punto de vista molecular, el linfoma folicular de tipo infantil es distinto del linfoma folicular que se observa con más frecuencia en los adultos. El tipo infantil carece de reordenamientos de BCL2; tampoco expresa reordenamientos de BCL6 y MYC. Las mutaciones en TNFSFR14 son comunes en el linfoma folicular de tipo infantil y se presentan con frecuencia similar en el linfoma folicular en los adultos.[53,54] Aunque las mutaciones en MAP2K1 son infrecuentes en los adultos, se observan en hasta 43 % de los linfomas foliculares de tipo infantil. Se encontraron otros genes mutados (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) en casos sin mutaciones en MAP2K1; esto indica que la vía de la cinasa MAP es importante durante la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[55,56] También se observaron translocaciones en el locus de inmunoglobulina y en IRF4, mutaciones en IRF8, así como anomalías del cromosoma 1p en el linfoma folicular de tipo infantil.[27,53,57]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del linfoma folicular de tipo infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Bibliografía
  1. Leoncini L, Raphael M, Stein H, et al.: Burkitt lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 330-4.
  2. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996. [PUBMED Abstract]
  3. Perkins SL, Lones MA, Davenport V, et al.: B-Cell non-Hodgkin's lymphoma in children and adolescents: surface antigen expression and clinical implications for future targeted bioimmune therapy: a children's cancer group report. Clin Adv Hematol Oncol 1 (5): 314-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Miles RR, Cairo MS, Satwani P, et al.: Immunophenotypic identification of possible therapeutic targets in paediatric non-Hodgkin lymphomas: a children's oncology group report. Br J Haematol 138 (4): 506-12, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Gualco G, Weiss LM, Harrington WJ, et al.: Nodal diffuse large B-cell lymphomas in children and adolescents: immunohistochemical expression patterns and c-MYC translocation in relation to clinical outcome. Am J Surg Pathol 33 (12): 1815-22, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. López C, Kleinheinz K, Aukema SM, et al.: Genomic and transcriptomic changes complement each other in the pathogenesis of sporadic Burkitt lymphoma. Nat Commun 10 (1): 1459, 2019. [PUBMED Abstract]
  7. Schmitz R, Young RM, Ceribelli M, et al.: Burkitt lymphoma pathogenesis and therapeutic targets from structural and functional genomics. Nature 490 (7418): 116-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, et al.: Recurrent mutation of the ID3 gene in Burkitt lymphoma identified by integrated genome, exome and transcriptome sequencing. Nat Genet 44 (12): 1316-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Havelange V, Pepermans X, Ameye G, et al.: Genetic differences between paediatric and adult Burkitt lymphomas. Br J Haematol 173 (1): 137-44, 2016. [PUBMED Abstract]
  10. Rohde M, Bonn BR, Zimmermann M, et al.: Relevance of ID3-TCF3-CCND3 pathway mutations in pediatric aggressive B-cell lymphoma treated according to the non-Hodgkin Lymphoma Berlin-Frankfurt-Münster protocols. Haematologica 102 (6): 1091-1098, 2017. [PUBMED Abstract]
  11. Grande BM, Gerhard DS, Jiang A, et al.: Genome-wide discovery of somatic coding and noncoding mutations in pediatric endemic and sporadic Burkitt lymphoma. Blood 133 (12): 1313-1324, 2019. [PUBMED Abstract]
  12. Chakraborty AA, Scuoppo C, Dey S, et al.: A common functional consequence of tumor-derived mutations within c-MYC. Oncogene 34 (18): 2406-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  13. Masqué-Soler N, Szczepanowski M, Kohler CW, et al.: Clinical and pathological features of Burkitt lymphoma showing expression of BCL2--an analysis including gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Br J Haematol 171 (4): 501-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  14. Kluin PM, Harris NL, Stein H: B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 314-6.
  15. Wagener R, Seufert J, Raimondi F, et al.: The mutational landscape of Burkitt-like lymphoma with 11q aberration is distinct from that of Burkitt lymphoma. Blood 133 (9): 962-966, 2019. [PUBMED Abstract]
  16. Gonzalez-Farre B, Ramis-Zaldivar JE, Salmeron-Villalobos J, et al.: Burkitt-like lymphoma with 11q aberration: a germinal center-derived lymphoma genetically unrelated to Burkitt lymphoma. Haematologica 104 (9): 1822-1829, 2019. [PUBMED Abstract]
  17. Gascoyne RD, Campo E, Jaffe ES, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma, NOS. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 291-7.
  18. Oschlies I, Klapper W, Zimmermann M, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma in pediatric patients belongs predominantly to the germinal-center type B-cell lymphomas: a clinicopathologic analysis of cases included in the German BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) Multicenter Trial. Blood 107 (10): 4047-52, 2006. [PUBMED Abstract]
  19. Miles RR, Raphael M, McCarthy K, et al.: Pediatric diffuse large B-cell lymphoma demonstrates a high proliferation index, frequent c-Myc protein expression, and a high incidence of germinal center subtype: Report of the French-American-British (FAB) international study group. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 369-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  20. Ramis-Zaldivar JE, Gonzalez-Farré B, Balagué O, et al.: Distinct molecular profile of IRF4-rearranged large B-cell lymphoma. Blood 135 (4): 274-286, 2020. [PUBMED Abstract]
  21. Klapper W, Kreuz M, Kohler CW, et al.: Patient age at diagnosis is associated with the molecular characteristics of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 119 (8): 1882-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  22. Klapper W, Szczepanowski M, Burkhardt B, et al.: Molecular profiling of pediatric mature B-cell lymphoma treated in population-based prospective clinical trials. Blood 112 (4): 1374-81, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Deffenbacher KE, Iqbal J, Sanger W, et al.: Molecular distinctions between pediatric and adult mature B-cell non-Hodgkin lymphomas identified through genomic profiling. Blood 119 (16): 3757-66, 2012. [PUBMED Abstract]
  24. Poirel HA, Cairo MS, Heerema NA, et al.: Specific cytogenetic abnormalities are associated with a significantly inferior outcome in children and adolescents with mature B-cell non-Hodgkin's lymphoma: results of the FAB/LMB 96 international study. Leukemia 23 (2): 323-31, 2009. [PUBMED Abstract]
  25. Pittaluga S, Harris NL, Siebert R, et al.: Large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 280-1.
  26. Chisholm KM, Mohlman J, Liew M, et al.: IRF4 translocation status in pediatric follicular and diffuse large B-cell lymphoma patients enrolled in Children's Oncology Group trials. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27770, 2019. [PUBMED Abstract]
  27. Salaverria I, Philipp C, Oschlies I, et al.: Translocations activating IRF4 identify a subtype of germinal center-derived B-cell lymphoma affecting predominantly children and young adults. Blood 118 (1): 139-47, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. Liu Q, Salaverria I, Pittaluga S, et al.: Follicular lymphomas in children and young adults: a comparison of the pediatric variant with usual follicular lymphoma. Am J Surg Pathol 37 (3): 333-43, 2013. [PUBMED Abstract]
  29. Kluin PM, Harris NL, Stein H, et al.: High-grade B-cell lymphoma. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th rev. ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2017, pp 335-41.
  30. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al.: Introduction and overview of the classification of the lymphoid neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 157-66.
  31. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al.: Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med 198 (6): 851-62, 2003. [PUBMED Abstract]
  32. Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al.: The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma. Blood 102 (12): 3871-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  33. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116 (17): 3268-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  34. Twa DD, Chan FC, Ben-Neriah S, et al.: Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 123 (13): 2062-5, 2014. [PUBMED Abstract]
  35. Chong LC, Twa DD, Mottok A, et al.: Comprehensive characterization of programmed death ligand structural rearrangements in B-cell non-Hodgkin lymphomas. Blood 128 (9): 1206-13, 2016. [PUBMED Abstract]
  36. Mottok A, Woolcock B, Chan FC, et al.: Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression. Cell Rep 13 (7): 1418-1431, 2015. [PUBMED Abstract]
  37. Viganò E, Gunawardana J, Mottok A, et al.: Somatic IL4R mutations in primary mediastinal large B-cell lymphoma lead to constitutive JAK-STAT signaling activation. Blood 131 (18): 2036-2046, 2018. [PUBMED Abstract]
  38. Bea S, Zettl A, Wright G, et al.: Diffuse large B-cell lymphoma subgroups have distinct genetic profiles that influence tumor biology and improve gene-expression-based survival prediction. Blood 106 (9): 3183-90, 2005. [PUBMED Abstract]
  39. Oschlies I, Burkhardt B, Salaverria I, et al.: Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children. Haematologica 96 (2): 262-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  40. Melzner I, Bucur AJ, Brüderlein S, et al.: Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood 105 (6): 2535-42, 2005. [PUBMED Abstract]
  41. Mestre C, Rubio-Moscardo F, Rosenwald A, et al.: Homozygous deletion of SOCS1 in primary mediastinal B-cell lymphoma detected by CGH to BAC microarrays. Leukemia 19 (6): 1082-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  42. Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al.: Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol 35 (1): 20-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  43. Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013. [PUBMED Abstract]
  44. Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008. [PUBMED Abstract]
  45. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016. [PUBMED Abstract]
  46. Duyster J, Bai RY, Morris SW: Translocations involving anaplastic lymphoma kinase (ALK). Oncogene 20 (40): 5623-37, 2001. [PUBMED Abstract]
  47. Tsuyama N, Sakamoto K, Sakata S, et al.: Anaplastic large cell lymphoma: pathology, genetics, and clinical aspects. J Clin Exp Hematop 57 (3): 120-142, 2017. [PUBMED Abstract]
  48. Savage KJ, Harris NL, Vose JM, et al.: ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clinically and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: report from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 111 (12): 5496-504, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Vose J, Armitage J, Weisenburger D, et al.: International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol 26 (25): 4124-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  50. Stein H, Foss HD, Dürkop H, et al.: CD30(+) anaplastic large cell lymphoma: a review of its histopathologic, genetic, and clinical features. Blood 96 (12): 3681-95, 2000. [PUBMED Abstract]
  51. Lamant L, McCarthy K, d'Amore E, et al.: Prognostic impact of morphologic and phenotypic features of childhood ALK-positive anaplastic large-cell lymphoma: results of the ALCL99 study. J Clin Oncol 29 (35): 4669-76, 2011. [PUBMED Abstract]
  52. Alexander S, Kraveka JM, Weitzman S, et al.: Advanced stage anaplastic large cell lymphoma in children and adolescents: results of ANHL0131, a randomized phase III trial of APO versus a modified regimen with vinblastine: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2236-42, 2014. [PUBMED Abstract]
  53. Launay E, Pangault C, Bertrand P, et al.: High rate of TNFRSF14 gene alterations related to 1p36 region in de novo follicular lymphoma and impact on prognosis. Leukemia 26 (3): 559-62, 2012. [PUBMED Abstract]
  54. Schmidt J, Gong S, Marafioti T, et al.: Genome-wide analysis of pediatric-type follicular lymphoma reveals low genetic complexity and recurrent alterations of TNFRSF14 gene. Blood 128 (8): 1101-11, 2016. [PUBMED Abstract]
  55. Louissaint A, Schafernak KT, Geyer JT, et al.: Pediatric-type nodal follicular lymphoma: a biologically distinct lymphoma with frequent MAPK pathway mutations. Blood 128 (8): 1093-100, 2016. [PUBMED Abstract]
  56. Schmidt J, Ramis-Zaldivar JE, Nadeu F, et al.: Mutations of MAP2K1 are frequent in pediatric-type follicular lymphoma and result in ERK pathway activation. Blood 130 (3): 323-327, 2017. [PUBMED Abstract]
  57. Ozawa MG, Bhaduri A, Chisholm KM, et al.: A study of the mutational landscape of pediatric-type follicular lymphoma and pediatric nodal marginal zone lymphoma. Mod Pathol 29 (10): 1212-20, 2016. [PUBMED Abstract]

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos, los tumores astrocíticos difusos, los gliomas de tronco encefálico, los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, los meduloblastomas, los tumores embrionarios distintos al meduloblastoma y los ependimomas.

A continuación se usa la terminología de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 para los tumores del sistema nervioso central. En esta clasificación del 2016 se incorporan las características genómicas además de las histológicas, e incluye muchos cambios a la clasificación anterior de la OMS que data de 2007.[1] De gran interés para los cánceres de encéfalo en los niños es la entidad nueva llamada glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M, que comprende el glioma pontino intrínseco difuso (GPID) con la mutación H3 K27M y otros gliomas de línea media de grado alto con la mutación H3 K27M. Otros ejemplos de entidades definidas por sus características moleculares que se describen a continuación son el ependimoma positivo para una fusión de RELA, el meduloblastoma con activación de WNT y SHH, y el tumor embrionario con rosetas de capas múltiples y alteración de C19MC.

Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos

Características moleculares de los gliomas de grado bajo

Astrocitomas pilocítico y difuso

Las alteraciones genómicas que acarrean la activación de BRAF y de la vía ERK/MAPK son muy comunes en los casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, un tipo de glioma de grado bajo.

Alteraciones BRAF-KIAA1549

En el astrocitoma pilocítico, la activación de BRAF sucede con mayor frecuencia por una fusión génica BRAF-KIAA1549, que genera una proteína de fusión sin el dominio regulador de BRAF.[2-6] Esta fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, con una frecuencia inferior en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[2,3,7-12]

En un informe, la presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico más favorable (supervivencia sin progresión [SSP] y supervivencia general [SG]) en niños sometidos a resección incompleta de un glioma de grado bajo.[11] Sin embargo, otros factores quizás modifiquen la repercusión de la mutación en BRAF, entre ellos, una deleción en CDKN2A, la ganancia del cromosoma 7 y la ubicación del tumor.[13]; [14][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En niños es infrecuente que un glioma de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se convierta en un glioma de grado alto.[15]

La activación de BRAF por efecto de la fusión KIAA1549-BRAF también se ha descrito en niños con otros tipos de gliomas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[10,11] En los astrocitomas pilocíticos también se observan otras alteraciones genómicas más infrecuentes que activan la vía ERK/MAPK (por ejemplo, otras fusiones génicas de BRAF, reordenamientos de RAF1, mutaciones en RAS y la mutación puntual BRAFV600E).[3,5,6,16]

Mutación BRAFV600E

La mutación puntual BRAFV600E en ocasiones se observa en el astrocitoma pilocítico; además, se identifica en niños con gliomas de grado bajo no pilocíticos (como el ganglioglioma y [17] el ganglioglioma desmoplásico infantil), y en cerca de dos tercios de los xantroastrocitomas pleomórficos.[18-20]

En los estudios, se observaron los siguientes aspectos:

  • En una serie retrospectiva de más de 400 niños con gliomas de grado bajo, 17 % de los tumores exhibían una mutación BRAFV600E. La tasa de SSP a 10 años fue de 27 % en los casos con mutación BRAFV600E, en comparación con 60 % en los casos cuyos tumores no albergaban esa mutación. Otros factores relacionados con este pronóstico precario fueron una resección subtotal y una deleción en CDKN2A.[21] Se observó recidiva en un tercio de estos casos, incluso en los pacientes sometidos a una resección macroscópica total, lo que indica que los tumores con la mutación BRAFV600E presentan un fenotipo más invasivo que otras variantes de gliomas de grado bajo.
  • En un análisis similar, se encontró una SSP a 5 años de 22 % en niños con astrocitoma diencefálico de grado bajo con una mutación BRAFV600E en comparación con una tasa de SSP de 52 % en niños que exhibían un BRAF natural.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • La frecuencia de la mutación BRAFV600E fue significativamente superior en niños con glioma de grado bajo que se transformaron en gliomas de grado alto (8 de 18 casos) en comparación con la frecuencia de la mutación en los casos sin transformación (10 de 167 casos).[15]
Otras mutaciones

En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activadoras en FGFR1 y en PTPN11, así como genes de fusión de NTRK2.[23] En niños con astrocitomas difusos de grado II, las alteraciones más comunes notificadas (hasta 53 % de los tumores) son los reordenamientos en la familia de factores de transcripción MYB.[24,25]

Gliomas angiocéntricos

Estos tumores por lo general aparecen en niños y adultos jóvenes como un tumores cerebrales que se manifiestan al inicio con convulsiones.[1]

En dos informes de 2016 se encontró que hay alteraciones en el gen MYB en casi todos los casos de glioma angiocéntrico; en los casos en que fue posible hacer una prueba para determinar el compañero de fusión, se observó que el gen compañero de fusión más frecuente era QKI.[26,27] Si bien, los gliomas angiocéntricos más a menudo se presentan en la zona supratentorial, también se han notificado gliomas angiocéntricos de tronco encefálico con fusiones MYB-QKI.[28,29]

Astroblastomas

Los astroblastomas se definen según la histología como neoplasias gliales compuestas de células positivas para GFAP que contienen pseudorosetas astroblásticas, a menudo con esclerosis. El diagnóstico de astroblastomas suele hacerse en niños y adultos jóvenes.[1]

En los siguientes estudios se caracterizaron las alteraciones genómicas asociadas con el astroblastoma:

  • En un informe se detalló una clasificación molecular de los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del SNC y se descubrió una entidad nueva llamada tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (CNS HGNET-MN1) que se caracterizó por la presencia de fusiones génicas que afectan el gen MN1.[30] La mayoría de los tumores con diagnóstico histológico de astroblastoma (16 de 23) pertenecen a esta entidad definida por sus características moleculares.
  • En un informe de 27 casos de astroblastomas definidos por sus características histológicas se encontraron 10 casos con reordenamientos de MN1, 7 casos con reordenamientos de BRAF, y 2 casos con reordenamientos de RELA.[31] En el análisis de matriz de metilación se observó que los casos con reordenamientos de MN1 se agruparon con los casos de CNS HGNET-MN1, los casos con mutación en BRAF se agruparon con los de xantroastrocitomas pleomórficos y los casos con RELA se agruparon con los ependimomas.
  • En la evaluación genómica de 8 casos de astroblastomas se detectaron 4 casos con alteraciones en MN1. Entre los 4 casos restantes, 2 tenían alteraciones genómicas compatibles con un glioma de grado alto y 2 casos no pudieron ser clasificados a partir de sus características moleculares.[32]
  • En un estudio se caracterizaron 8 casos de astroblastoma. Se observaron reordenamientos de MN1 en los 5 casos sometidos a hibridación fluorescente in situ.[33]

Este informe indica que el diagnóstico histológico del astroblastoma abarca un grupo heterogéneo de entidades definidas por estudio genómico, los astroblastomas con fusiones MN1 son un subtipo diferenciado de los casos con diagnóstico histológico.[34]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los niños con gliomas de grado bajo asociados con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) a menudo tienen tumores en la vía óptica de los que no se obtienen biopsias. En una serie de pacientes pediátricos (n = 17; mediana de edad, 10 años) con gliomas de grado bajo asociados a NF1 en quienes se obtuvo tejido que se sometió a secuenciación de exoma completo se encontró que el número de mutaciones fue muy bajo (mediana, 6 por caso).[35] Se observaron mutaciones de la línea germinal en NF1 en 88 % de los pacientes, mientras que la alteración somática más común fue la pérdida de la heterocigosis de NF1, además un número pequeño de casos presentó mutaciones inactivadoras en el segundo alelo de NF1. Se observó pérdida de CDKN2A en 1 de 17 pacientes (6 %). No se observaron alteraciones en TP53 ni ATRX en 17 pacientes pediátricos con gliomas de grado bajo asociado a NF1. Las alteraciones genómicas activadoras en BRAF son infrecuentes en los astrocitomas pilocíticos y otros gliomas de grado bajo en niños con NF1.[9,35]

Esclerosis tuberosa

La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa tienen una mutación de la línea germinal en uno de los dos genes de la esclerosis tuberosa (TSC1/harmatina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones produce sobreexpresión del complejo 1 del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Estos niños están en riesgo de padecer astrocitomas subependimarios de células gigantes, tuberosidades corticales y nódulos subependimarios. Debido a que la activación de mTOR promueve la formación de los astrocitomas subependimarios de células gigantes, los inhibidores de TOR son fármacos activos que producen regresión tumoral en niños con este tipo de tumor.[36]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Tumores astrocíticos difusos

Esta categoría incluye, entre otros diagnósticos, los astrocitomas difusos (grado II) y los gliomas infantiles de grado alto (astrocitoma anaplásico [grado III], glioblastoma [grado IV], y el glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M [grado IV]).

Astrocitomas difusos

Los reordenamientos de la familia MYB de factores de transcripción (MYB y MYBL1) son las alteraciones genómicas que se notifican con mayor frecuencia en los casos infantiles de astrocitomas difusos (grado II).[24,25,27] Otros hallazgos son las alteraciones en FGFR1 (principalmente duplicaciones que afectan el dominio de tirosina cinasa),[25,27] las alteraciones en BRAF, las mutaciones en NF1 y las mutaciones de la familia RAS.[24,25] Las mutaciones en IDH1 son la alteración genómica más común en los adultos con astrocitomas difusos, pero son infrecuentes en los niños con astrocitomas difusos, y cuando ocurren, se presentan de manera casi exclusiva en adolescentes mayores.[24,37]

Astrocitomas anaplásicos y glioblastoma

Características moleculares de los gliomas de grado alto

Desde el punto de vista biológico, los gliomas infantiles de grado alto, en especial el glioblastoma multiforme, son diferentes de los gliomas en adultos.[37-40]

Subgrupos definidos mediante los patrones de metilación del DNA

A partir de patrones epigenéticos (metilación del DNA), los gliomas infantiles de grado bajo se separan en subgrupos específicos que exhiben alteraciones características, como ganancias o pérdidas del número de copias de cromosomas y mutaciones génicas dentro del tumor.[41-43] Los subtipos más característicos de gliomas infantiles de grado alto son aquellos con mutaciones recurrentes en aminoácidos específicos en los genes de las histonas; en conjunto, estos representan cerca de la mitad de los gliomas infantiles de grado alto.[43]

Los siguientes subgrupos de gliomas infantiles de grado alto se descubrieron a partir de los patrones de metilación de su DNA y exhiben las siguientes características moleculares y clínicas específicas:[43]

  1. Mutaciones de K27 en histonas: mutaciones de K27 en H3.3 (H3F3A) y H3.1 (HIST1H3B y, rara vez, HIST1H3C). Los casos con una mutación de K27 en histonas se presentan sobre todo en la mitad de la niñez (mediana de edad, 10 años), surgen casi exclusivamente en la línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y acarrean un pronóstico muy precario. En la clasificación de 2016 de la OMS, estos tipos de cáncer se agrupan en una sola entidad llamada glioma difuso de la línea media con mutación H3K27M, aunque hay diferencias clínicas y biológicas entre los casos con mutaciones en H3.3 y en H3.1, como se describe más adelante.[1] Estos casos se diagnostican mediante pruebas inmunohistoquímicas que permiten confirmar la presencia de K27M.
    • H3.3K27M. Los casos del subtipo H3.3K27M surgen por toda la línea media y la protuberancia: representan cerca de 60 % de los casos en estos sitios, y por lo común, aparecen entre los 5 y 10 años de edad.[43] El pronóstico de los pacientes del subtipo H3.3K27M es muy precario, la mediana de supervivencia es de menos de 1 año y la supervivencia a 2 años es inferior al 5 %.[43]
    • H3.1K27M. Los casos del subtipo H3.1K27M son casi 5 veces menos frecuentes que los casos del subtipo H3.3K27M. Surgen en primer lugar en la protuberancia y se presentan a una edad más temprana que los otros casos del subtipo H3.3K27M (mediana de edad, 5 vs. 6–10 años). Estos tienen un pronóstico algo más favorable que los casos del subtipo H3.3K27M (mediana de supervivencia, 15 vs. 11 meses). Las mutaciones en ACVR1, que también se identifican en la afección genética fibrodisplasia osificante progresiva, se presentan en una proporción alta de casos del subtipo H3.1K27M.[43-45]
    • H3.2K27M. Excepcionalmente, hay casos en los que también se encuentran mutaciones de K27M en H3.2 (subtipo HIST2H3C).[43]
  2. Mutación de G34 en H3.3 (H3F3A). El subtipo H3.3G34 se presenta en niños más grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 14–18 años) y surge casi exclusivamente en la corteza cerebral.[41,42] Los casos del subtipo H3.3G34 suelen tener mutaciones en TP53 y ATRX, y exhiben hipometilación generalizada en todo el genoma. Los pacientes con mutaciones en H3F3A tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento,[46] pero el pronóstico no es tan precario como el de los pacientes con mutaciones de K27M en las histonas 3.1 o 3.3.[42] La metilación de la O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa en alrededor de dos tercios de los casos de glioma infantil de grado alto, y aparte del subtipo con mutación en IDH1 (ver más abajo), el subtipo H3.3G34 es el único que exhibe tasas de metilación de MGMT que exceden 20 %.[43]
  3. Mutación en IDH1. Los casos con mutación en IDH1 representan una proporción baja de los gliomas infantiles de grado alto (cerca de 5 %). Los pacientes con un glioma infantil de grado alto cuyos tumores exhiben mutaciones en IDH1 casi siempre son adolescentes mayores (mediana de edad en una población pediátrica, 16 años) con tumores hemisféricos.[43] Los casos con mutaciones en IDH1 a menudo exhiben mutaciones en TP53, metilación del promotor de MGMT, y un fenotipo metilador de islas CpG en gliomas (G-CIMP).[41,42] Los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 presentan un pronóstico más favorable que otros pacientes pediátricos con glioblastoma multiforme; las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años superan 60 % para los pacientes pediátricos con mutaciones en IDH1 en comparación con las tasas de SG a 5 años inferiores a 20 % para los pacientes con IDH1 de tipo natural.[43]
  4. Tumor similar al xantoastrocitoma pleomórfico (XAP). Alrededor de 10 % de los gliomas infantiles de grado alto exhiben patrones de metilación del DNA que son similares a los del XAP.[42] Los casos similares al XAP suelen exhibir mutaciones BRAFV600E y tienen un desenlace relativamente favorable (alrededor de 50 % de supervivencia a 5 años).[43,46]
  5. Tumor similar al glioma de grado bajo. Un subconjunto pequeño de tumores de encéfalo en niños exhiben características histológicas compatibles con un glioma de grado alto, pero su perfil de metilación se parece al de los gliomas de grado bajo.[42,43] Estos casos se observan sobre todo en pacientes jóvenes (mediana de edad, 4 años); se identificaron 10 de 16 lactantes con diagnóstico de glioblastoma multiforme en el grupo de tumores similares al glioma de grado bajo.[43] El pronóstico para estos pacientes es mucho más favorable que para otros subtipos de gliomas infantiles de grado alto.[46] Consultar más adelante en este sumario la información adicional sobre el glioblastoma multiforme en lactantes.
Otras mutaciones

Los pacientes con glioma de grado alto y glioblastoma multiforme infantil cuyos tumores carecen de las mutaciones en histonas y IDH1 representan cerca de 40 % de los casos de glioblastoma multiforme infantil.[43,47] Este corresponde a un grupo heterogéneo con tasas más altas de amplificaciones génicas que otros subtipos de glioma infantil de grado alto. Los genes amplificados con más frecuencia son PDGFRA, EGFR, CCND/CDK y MYC/MYCN;[41,42] las tasas de metilación del promotor de MGMT son bajas en este grupo.[47] En un informe se dividió este grupo en tres subtipos. El subtipo caracterizado por tasas altas de amplificación en MYCN acarrea el pronóstico más precario, mientras que el subtipo caracterizado por mutaciones en el promotor de TERT y amplificación de EGFR acarrea el pronóstico más favorable. El tercer grupo se caracterizó a partir de la amplificación de PDGFRA.[47]

Gliomas en lactantes

Los lactantes y niños pequeños con glioblastoma multiforme tienen tumores que exhiben características moleculares diferenciadoras en comparación con los tumores de niños más grandes y adultos. El uso de análisis de metilación del DNA en tumores de glioblastoma multiforme infantil permitió reconocer un grupo de pacientes (que representa cerca de 7 % de los pacientes pediátricos con diagnóstico histológico de glioblastoma multiforme) cuyos tumores exhibían características moleculares compatibles con gliomas de grado bajo. La mediana de edad de este grupo de pacientes fue de 1 año, 8 de 10 lactantes exhibieron un perfil similar al glioma de grado bajo.[42] El subtipo similar al glioma de grado bajo acarreó un pronóstico favorable (tasa de SG a 3 años, alrededor de 90 %).[42,43] Se observaron mutaciones BRAFV600E en 4 de 13 tumores del subtipo similar al glioma de grado bajo y en 3 de 15 tumores de pacientes de 3 años o menos.[42]

En otro informe se investigaron las ganancias y pérdidas en el número de copias de genes y el estado mutacional de genes específicos de tumores de glioblastoma multiforme de niños menores de 36 meses.[48] Las alteraciones moleculares observadas en tasas considerables en niños mayores (por ejemplo, K27M, pérdida de CDKN2A, amplificación de PDGFRA y mutaciones en el promotor de TERT) fueron infrecuentes en los tumores de los niños pequeños, y las anormalidades nuevas (por ejemplo, pérdida de SNORD en el cromosoma 14q32) se observaron en algunos casos.

Las características moleculares específicas de los gliomas que surgen en lactantes (edad <12 meses) se definieron en un estudio de 118 lactantes de quienes se contaba con tejido para la caracterización molecular.[49] Cerca de 75 % de los casos se clasificaron como de grado bajo, pero la poca utilidad de la clasificación histológica en este grupo de edad se reflejó en una tasa de SG relativamente baja en la cohorte de grado bajo (71 %) y una supervivencia relativamente favorable en la cohorte de grado alto (55 %). Las tasas de extirpación quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto porque muchos de los tumores de grado bajo surgieron en la línea media mientras que los tumores de grado alto surgieron en la región supratentorial; este hallazgo quizás ayude a explicar los desenlaces relativos de estos dos grupos. La caracterización genómica permite dividir la población de lactantes con glioma en los siguientes 3 grupos:

  • Los tumores del grupo 1 están determinados por receptores de tirosina cinasa (RTK) y en su mayoría son de grado alto (83 %). Estos tumores albergan lesiones en ALK, ROS1, NTRK y MET. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 3 meses, y las tasas de SG se acercan a 60 %.
  • Los tumores del grupo 2 están determinados por RAS/MAPK, todos son gliomas hemisféricos de grado bajo, lo que representa un cuarto de los gliomas hemisféricos en lactantes. La alteración más común es la mutación BRAFV600E, seguida de alteraciones en FGFR1 y fusiones de BRAF. En este grupo, la mediana de edad en el momento de la presentación inicial es de 8 meses y su pronóstico es el más favorable de todos (tasa de SG a 10 años, 93 %).
  • Los tumores del grupo 3 están determinados por RAS/MAPK, su tipo histológico es de grado bajo y el sitio de origen es la línea media (alrededor de 80 % gliomas de vía óptica y de hipotálamo). La mayoría de los tumores del grupo 3 exhiben fusiones de BRAF o mutaciones BRAFV600E. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 7,5 años. La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a los 5 años es de cerca de 20 %, y la tasa de SG a los 10 años es de cerca de 50 % (muy inferior a la tasa de los gliomas de vía óptica e hipotálamo en niños >1 año).
Glioma de grado alto secundario

Los gliomas infantiles de grado alto secundarios (glioma de grado alto precedido por un glioma de grado bajo) son poco comunes (2,9 % en un estudio de 886 pacientes). Ningún glioma infantil de grado bajo con la fusión BRAF-KIAA1549 se transformó en un glioma de grado alto, mientras que los gliomas de grado bajo con mutaciones BRAFV600E se relacionaron con un aumento del riesgo de transformación. En 7 de 18 pacientes (alrededor de 40 %) con gliomas de grado alto secundarios se observaron mutaciones BRAFV600E y 57% de los casos (8 de 14) presentaron alteraciones de CDKN2A.[15]

Neurofibromatosis de tipo 1

Los gliomas de grado alto a veces surgen en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), aunque los gliomas de grado bajo son mucho más comunes. Los tumores de grado alto casi siempre se presentan en adultos. La caracterización genómica de 23 pacientes con gliomas de grado alto asociados con NF1 (mediana de edad, 38,8 años; 5 pacientes menores de 18 años) demostró tasas más altas de mutaciones en comparación con los pacientes con NF1 que tenían gliomas de grado bajo (21,5 vs. 6 mutaciones, respectivamente).[35] La gran mayoría de los pacientes exhiben mutaciones de la línea germinal en NF1 con pérdida de heterocigosis o una mutación inactivadora en el segundo alelo de NF1. En contraste con los gliomas de grado bajo asociados con NF1, las alteraciones genómicas de los gliomas de grado alto fueron comunes (CDKN2A [58 %], ATRX [38 %] y TP53 [29 %]).[35]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado alto, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

Tumores neuronales y glioneuronales mixtos

Características moleculares de los tumores neuronales y glioneuronales mixtos

Los tumores neuronales y glioneuronales mixtos por lo general son tumores de grado bajo, excepto los gangliogliomas anaplásicos de grado III. Los tipos histológicos considerados en la clasificación de la OMS de 2016 son los siguientes:[1]

  • Tumor neuroepitelial disembrioplásico.
  • Gangliocitoma.
  • Ganglioglioma.
  • Ganglioglioma anaplásico.
  • Gangliocitoma displásico cerebeloso (enfermedad de Lhermitte-Duclos).
  • Ganglioglioma y astrocitoma infantil desmoplásico.
  • Tumor glioneuronal papilar.
  • Tumor glioneuronal formador de rosetas.
  • Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso.
  • Neurocitoma central.
  • Neurocitoma extraventricular.
  • Liponeurocitoma cerebeloso.
  • Paraganglioma.
Tumor neuroepitelial disembrioplásico

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) se presenta en niños y adultos con una mediana de edad en el momento del diagnóstico durante la adolescencia media o tardía. Desde el punto histopatológico se caracteriza por filas de células de apariencia oligodendroglial y células ganglionares corticales flotando en mucina.[50] El lóbulo temporal es la ubicación más común y suele producir una epilepsia farmacorresistente.[51,52]

En 60 a 80 % de los TNED se han encontrado alteraciones de FGFR1, entre ellas, mutaciones puntuales activadoras en FGFR1, duplicación interna en tándem del dominio cinasa y fusiones génicas activadoras.[27,53,54] Las mutaciones en BRAF son infrecuentes en los TNED.

Tumor neuroepitelial disembrioplásico del septum pellucidum

El tumor neuroepitelial disembrioplásico (TNED) septal por lo general produce síntomas de hidrocefalia obstructiva.[55,56] La evolución clínica del TNED septal es lenta, y la mayoría de los tumores no exigen tratamiento diferente a la cirugía. En una serie de una sola institución en la que también se incorporaron otros casos publicados, se determinó una mediana de edad de presentación en la adolescencia.[57]

Las mutaciones que son frecuentes en los gliomas de grado bajo (por ejemplo, BRAFV600E) y en los TNED corticales (mutaciones en FGFR1) son infrecuentes en los TNED septales.[56-58] En cambio, las mutaciones del residuo K385 en PDGFRA son características de la mayoría de los casos de TNED septal.

En un informe de la caracterización molecular de 18 casos de TNED septal se observó que 14 de ellos exhibían una mutación en PDGFRA, todas eran mutaciones en el residuo K385, excepto un caso,[57] este residuo corresponde a la región extracelular de PDGFRA encargada de la interacción entre receptores, la cual es necesaria para que se produzca la dimerización y la activación después de la unión de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Entre los otros 4 casos, 3 exhibían mutaciones en FGFR1 conforme a lo observado en los TNED corticales. En otro informe se observaron mutaciones en el residuo K385 de PDGFRA en 4 casos de TNED septal.[58] En conjunto, los dos informes indican que el TNED septal es una entidad propia caracterizada por una ubicación anatómica típica, y en la mayoría de los casos por una mutación en PDGFRA. También se notificó que hay tumores glioneuronales de grado bajo con una mutación del residuo K385 de PDGFRA que surgen en el cuerpo calloso y en la sustancia blanca periventricular del ventrículo lateral, lo que llevó a plantear que el tumor glioneuronal mixoide, con mutación p.K385 en PDGFRA debe considerarse como una entidad tumoral propia del sistema nervioso central (SNC).[59]

Ganglioglioma

El ganglioglioma se presenta en niños y adultos. Lo más frecuente es que aparezca en la corteza cerebral y produzca convulsiones, pero a veces surge en otros sitios, como la médula espinal.[51,60]

El tema unificador en la patogenia molecular del ganglioglioma son las alteraciones genómicas que conducen a la activación de la vía MAPK.[27,61] En cerca de 50 % de los casos de ganglioglioma se observan alteraciones en BRAF, la más común es la alteración V600E; sin embargo, también se han observado otras mutaciones en BRAF y fusiones génicas. En los casos de ganglioglioma, otros genes con alteraciones menos frecuentes son KRAS, FGFR1/2, RAF1, NTRK2 y NF1.[27,61]

Astrocitoma infantil desmoplásico y ganglioglioma infantil desmoplásico

El astrocitoma infantil desmoplásico (AID) y el ganglioglioma infantil desmoplásico (GID) son más frecuentes durante el primer año de vida y su apariencia característica en las imágenes es de un nódulo sólido contrastado que exhibe un componente quístico grande.[62,63] El GID es más común que el AID,[62] y en el análisis de matriz de metilación ambos diagnósticos se agrupan en uno solo.[64] A menudo, el desenlace de supervivencia es favorable cuando se hace la extirpación quirúrgica.[62]

Las alteraciones genómicas más comunes en el AID y el GID son las mutaciones en BRAF que afectan V600; con menos frecuencia se observan fusiones génicas de los genes de cinasas.

  • Entre 16 casos de AID y GID confirmados mediante análisis histológico y de perfil de metilación del DNA, se identificaron mutaciones en BRAF en 7 casos (43,8 %): 4 mutaciones BRAFV600E y 3 mutaciones BRAFV600D. Otro caso tenía una fusión EML4-ALK. Se presentaron mutaciones en BRAF en 4 de 12 (25 %) casos de GID (3 de 4 casos con la mutación BRAFV600D) y en 3 de 4 (75 %) casos de AID (3 casos con la mutación BRAFV600E).
  • En un estudio de 7 casos de GID se identificaron alteraciones en la vía MAPK en 4 casos (57 %).[65] Entre ellas, 3 alteraciones afectaban el gen BRAF (V600E, V600D y una inserción o deleción en V600) y otra correspondía a una fusión en el marco de lectura TPM3-NTRK1. Cabe aclarar que la frecuencia de variantes alélicas fue baja (8–27 %), lo que indica que el GID se caracteriza por un componente no neoplásico abundante que se traduce en frecuencias bajas de alelos con mutaciones clonales oncoiniciadoras.
  • En otro informe también se identificó la mutación BRAFV600D en un caso de GID.[66] Debido a que la mutación V600D es mucho menos frecuente que la mutación V600E en otros tipos de cáncer, la detección de esta mutación en varios casos de GID indica una relación con esta enfermedad.
Tumor glioneuronal papilar

El tumor glioneuronal papilar es una neoplasia bifásica de grado bajo con diferenciación astrocítica y neuronal que casi siempre aparece en el compartimiento supratentorial.[1] La mediana de edad de la presentación inicial está entre los 20 y 25 años, pero también se ha observado en niños y adultos.

La alteración genómica principal del tumor glioneuronal papilar es una fusión génica SLC44A1-PRKCA que se vincula con la translocación t(9:17)(q31;q24).[67,68] En un estudio de 28 casos de tumor glioneuronal papilar diagnosticado por análisis histológico mediante matrices de metilación, 11 casos se agruparon según un tipo de metilación característica, y el resto de los casos presentaron diferentes perfiles de metilación propios de otras entidades tumorales. En el análisis molecular de los casos agrupados por la metilación característica, se encontró que todos exhibían la fusión génica SLC44A1-PRKCA, excepto un caso que tenía la fusión génica NOTCH1-PRKCA.[69] Esto indica que los métodos moleculares para detectar una fusión de PRKCA son menos susceptibles a producir una clasificación incorrecta durante el diagnóstico de un tumor glioneuronal papilar en comparación con los métodos morfológicos.

Tumor glioneuronal formador de rosetas

El tumor glioneuronal formador de rosetas (TGNR) se presenta en adolescentes y adultos, a menudo se ubica a nivel infratentorial, pero también surge en las regiones mesencefálica y diencefálica.[70] El aspecto histológico clásico incluye un componente neuroglial y un componente neurocítico dispuesto en forma de rosetas o pseudorosetas perivasculares.[1] El desenlace de los pacientes con TGNR a menudo es favorable, compatible con la designación de grado I de la OMS.[70]

El perfil de metilación del DNA indica que el TGNR exhibe un perfil epigenético propio que lo diferencia de otras entidades tumorales glioneuronales o neurogliales de grado bajo.[70] En un estudio de 30 casos de TGNR se observaron puntos calientes de mutaciones en FGFR1 en todos los tumores analizados.[70] Además, también se observaron de manera simultánea mutaciones activadoras en PIK3CA en 19 de 30 casos (63 %). Las mutaciones de aminoácido o las mutaciones perjudiciales en NF1 se identificaron en 10 de 30 casos (33 %), y 7 tumores exhibieron mutaciones en FGFR1, PIK3CA y NF1. La presencia simultánea de mutaciones que activan las vías MAPK y PI3K produce un perfil mutacional característico del TGNR que lo diferencia de los tumores astrocíticos y glioneuronales.

Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso

El tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso (TGLD) es un tipo raro de tumor del SNC que se caracteriza desde el punto de vista radiográfico por realce leptomeníngeo en las imágenes por resonancia magnética (IRM), por lo general este tumor afecta la fosa posterior, la región del tronco encefálico o la médula espinal.[71] Cuando hay lesiones intraparenquimatosas, estas suelen afectar la médula espinal;[71] además, se han notificado tumores glioneuronales intramedulares localizados sin diseminación leptomeníngea con características histomorfológicas, inmunofenotípicas y genómicas similares a las del TGLD.[72]

El TGLD exhibió un perfil epigenético específico en las matrices de metilación del DNA, y la agrupación no supervisada de datos de matrices aplicadas en 30 casos permitió determinar dos subtipos según el tipo de metilación: MC-1 (n = 17) y MC-2 (n = 13).[71] Cabe señalar que muchos de los casos definidos por matrices se habían diagnosticado inicialmente como otra entidad (por ejemplo, tumor neuroectodérmico primitivo, astrocitoma pilocítico o astrocitoma anaplásico). Los pacientes con un TGLD de subtipo MC-1 recibieron el diagnóstico a una edad más temprana que los pacientes con TGLD de subtipo MC-2 (5 vs. 14 años, respectivamente). La tasa de supervivencia general a 5 años fue más alta para los pacientes con TGLD de subtipo MC-1 que para los pacientes con TGLD del subtipo MC-2 (100 vs. 43 %, respectivamente). Los hallazgos genómicos de los 30 TGLD definidos a partir de las matrices de metilación fueron los siguientes:

  • Los 30 casos exhibieron pérdida del cromosoma 1p, pero solo 6 de 17 TGLD del subtipo MC-1 casos presentaron ganancia adicional del cromosoma 1q, en comparación con todos los casos de TGLD del subtipo MC-2.[71] En un informe diferente se encontró que la ganancia del cromosoma 1q fue un factor de pronóstico adverso en los pacientes con TGLD (incluso en los casos con enfermedad localizada),[73] lo que es compatible con el desenlace inferior en los pacientes con TGLD del subtipo MC-2.
  • Las codeleciones de 1p/19q fueron más frecuentes en el grupo de TGLD del subtipo MC-1 (7 de 13, 54 %) que en el grupo de TGLD del subtipo MC-2 (2 de 13, 15 %). Al contrario del oligodendroglioma, no se encontraron mutaciones en IDH1 ni IDH2.[71]
  • La activación de la vía MAPK es común en los casos de TGLD.[71] Se encontró la fusión KIAA1549-BRAF en 11 de 15 casos de TGLD del subtipo MC-1 (65 %) y en 9 de 13 casos de TGLD del subtipo MC-2 (69 %). En dos casos se encontraron fusiones que afectaron NTRK1/2/3, y en otro caso se encontró una fusión TRIM33-RAF1.
Neurocitoma extraventricular

Desde el punto de vista histológico, el neurocitoma extraventricular se parece al neurocitoma central, se compone de células uniformes pequeñas con diferenciación neuronal, pero surge en el parénquima cerebral en lugar del sistema ventricular.[1] Este tumor se presenta en niños y adultos.

En un estudio de 40 tumores con clasificación histológica de neurocitoma extraventricular sometidos a análisis de matriz de metilación, solo 26 se agruparon según el tipo histológico en un grupo diferenciado de los tumores de referencia de otros tipos histológicos.[74] Entre los casos clasificados como neurocitomas extraventriculares a partir del perfil de metilación, y en los que se logró establecer una caracterización genómica, 11 de 15 (73 %) exhibió reordenamientos de genes de la familia FGFR, y la alteración más frecuente fue FGFR1-TACC1.[74]

Glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M (incluye los gliomas pontinos intrínsecos difusos)

La categoría del glioma difuso de línea media con mutación H3 K27M incluye los tumores que antes se clasificaban como gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID); la mayoría de los datos provienen de experiencias con GPID. Esta categoría también incluye los gliomas que tienen una mutación H3 K27M y surgen en las estructuras de la línea media como el tálamo.

Características genómicas del glioma de tronco encefálico

Las características genómicas de los gliomas de tronco encefálico (GPID) difieren de muchos otros gliomas infantiles de grado alto del cerebro y de los gliomas de grado alto en adultos.[75] En vista de que las características moleculares y clínicas de los GPID concuerdan con las de otros gliomas de la línea media de grado alto con la mutación específica H3 K27M en la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B e HIST1H3C), la Organización Mundial de la Salud agrupó estos tumores en una sola entidad, que se llama glioma de línea media difuso, con mutación H3 K27M.[1]

En un informe de 64 niños con tumores talámicos se indicó que 50 % de los gliomas de grado alto (11 de 22) exhibieron la mutación H3 K27M, y alrededor de 10 % de los tumores con características morfológicas de grado bajo (5 de 42) exhibieron la mutación H3 K27M. La supervivencia general (SG) a 5 años fue solo de 6 % (1 de 16).[76] En otro estudio de 202 niños con glioblastoma, 68 de los tumores eran de línea media (en su mayoría talámicos) y presentaron la mutación H3 K27M. La SG a 5 años para este grupo fue solo de 5 %, que fue significativamente más baja en comparación con las tasas de supervivencia para el resto de los pacientes del estudio.[42]

Entre otras anomalías cromosómicas y genómicas notificadas para el GPID se encuentran las siguientes:

  • Genes de la histona H3. Cerca de 80 % de los tumores de GPID presentan una mutación en un aminoácido específico en los genes de la histona H3.3 (H3F3A) o la histona H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C).[44,45,77-79] Esta mutación H3 K27M se observa en los gliomas infantiles de grado alto en otras localizaciones de la línea media, pero es poco frecuente en los gliomas cerebrales infantiles de grado alto y en los gliomas de grado alto en adultos.[44,45,77-80]

    En un estudio de autopsias en el que se examinaron múltiples sitios de tumores (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la mutación H3 K27M, que corrobora su función como mutación oncoiniciadora del GPID.[81]

    Los pacientes con mutaciones H3.1 K27M tienen una mediana de supervivencia más prolongada (15 meses) que los pacientes con mutaciones H3.3 K27M (10,4 meses).[82]

  • Gen ACVR1. Cerca de 20 % de los casos de GPID tienen mutaciones activadoras en el gen ACVR1; la mayoría se presentan simultáneamente con mutaciones en la histona H3.3.[44,45,78,79]
  • Amplificación del receptor tirosina cinasa. La amplificación de PDGFRA se presenta en casi 30 % de los casos; se observan tasas más bajas de amplificación en otros genes de receptores tirosina cinasa (por ejemplo, MET y IGF1R).[83,84]

    En un estudio de autopsias en el que se examinaron sitios tumorales múltiples (primarios, contiguos y metastásicos) en siete pacientes de GPID, se observó la presencia invariable de la amplificación de PDGFRA en todos los sitios; esto sugiere que el cambio es una alteración genómica secundaria en el GPID.[81]

  • Deleción de TP53. Con frecuencia, los tumores GPID exhiben deleción del gen P53 en el cromosoma 17p.[84] Además, la mutación en TP53 es frecuente en los tumores GPID; en particular, aquellos con mutaciones en el gen de la histona H3.[44,45,78,79,85] Con frecuencia, se observa aneuploidía en casos con mutaciones en TP53.[44]

El perfil de expresión génica de los GPID difiere del perfil de los gliomas infantiles de grado alto ubicados fuera del tronco encefálico, lo que además respalda una característica biológica distintiva para este subgrupo de gliomas infantiles.[84] La metilación del promotor de metilación O-6-metilguanina-DNA–metiltransferasa (MGMT) se observa con poca frecuencia en los tumores infantiles con la mutación H3 K27M;[42] esto explica la ausencia de eficacia de la temozolomida cuando se utilizó para tratar a pacientes de GPID.[86]

(Para obtener más información sobre las características genéticas de los gliomas de grado bajo, consultar la sección sobre Alteraciones genómicas en el sumario del PDQ Tratamiento de los astrocitomas infantiles).

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los gliomas de tronco encefálico en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil).

Tumores teratoides rabdoides atípicos del sistema nervioso central

Gen SMARCB1

El tumor teratoide rabdoide atípico (TTRA) fue el primer tumor encefálico primario infantil en el que se identificó el gen SMARCB1 (antes conocido como INI1 y hSNF5) y se lo propuso como gen oncosupresor.[87] El gen SMARCB1 tiene alteraciones genómicas en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso las neoplasias malignas rabdoides del SNC, renales y extrarrenales.[87] La pérdida de tinción de SMARCB1/SMARCA4 es un marcador que define el TTRA. En los pacientes de TTRA relacionado con SMARCB1 son muy poco frecuentes las alteraciones genómicas adicionales (mutaciones y pérdidas o ganancias) en otros genes. Con menor frecuencia, se describieron tumores negativos para SMARCA4 (pero que retienen SMARCB1).[88] En el TTRA no hay otros genes que estén mutados de manera recurrente.[89-91]

El SMARCB1 es un componente de un complejo de reestructuración de la cromatina dependiente de trifosfato de adenosina con switch (SWI) y sacarosa no fermentable (SNF).[92] Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de la línea germinal en SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo de reestructuración de la cromatina SWI/SNF.[93,94]

En la clasificación de 2016 de la OMS se define el TTRA por la presencia de alteraciones en SMARCB1 o SMARCA4. Los tumores con características histológicas de TTRA que no tienen estas alteraciones genómicas se denominan tumores embrionarios del SNC con características rabdoides.[1]

Se han identificado subconjuntos de TTRA específicos desde el punto de vista biológico a pesar de la ausencia de alteraciones genómicas recurrentes diferentes a las de SMARCB1 (y, con mucha menor frecuencia, de otros miembros del complejo SWI/SNF).[95,96] Los siguientes tres subconjuntos específicos de TTRA se identificaron mediante el empleo de matrices de metilación del DNA de 150 TTRA y de matrices de expresión génica de 67 TTRA:[96]

  • TTRA TYR. Este subconjunto representa casi un tercio de los casos y se caracterizó por una expresión alta de marcadores melanosómicos como TYR (el gen que codifica la tirosinasa). Los casos en este subconjunto fueron principalmente infratentoriales; la mayoría de los casos se presentaron en niños de 0 a 1 año y presentaron pérdida del cromosoma 22q.[96] En los pacientes que tienen TTRA TYR, la media de supervivencia general (SG) fue de 37 meses en un grupo heterogéneo desde el punto de vista clínico (intervalo de confianza [IC] 95 %, 18–56 meses).[97] El tumor neuroepitelial cribiforme es un cáncer de encéfalo que también se presenta en niños pequeños y tiene características genómicas y epigenómicas muy semejantes al TTRA TYR.[97] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tumor neuroepitelial cribiforme del sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).
  • TTRA SHH. Este subconjunto representa cerca de 40 % de los casos y se caracterizó por expresión alta de los genes de la vía del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]) (por ejemplo, GLI2 y MYCN). Los casos de este subconjunto se presentaron con una frecuencia similar a nivel supratentorial e infratentorial. Mientras que la mayoría se presentó antes de los 2 años, casi un tercio de los casos se presentó entre los 2 y 5 años.[96] En los pacientes que tienen TTRA SHH, la media de SG fue de 16 meses (IC 95 %, 8–25 meses).[97]
  • TTRA MYC. Este subconjunto representa casi un cuarto de los casos y se caracterizó por expresión alta de MYC. Los casos tipo TTRA MYC tienden a presentarse en el compartimento supratentorial. Mientras que la mayoría de los casos TTRA MYC se presentaron a los 5 años, el tipo TTRA MYC representó el subconjunto más común diagnosticado a los 6 años o después. Las deleciones focales de SMARCB1 fueron el mecanismo más común de pérdida de SMARCB1 en este subconjunto.[96] En los pacientes que tienen TTRA MYC, la media de SG fue de 13 meses (IC 95 %, 5–22 meses).[97]

En un subconjunto importante de pacientes de TTRA se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCB1, además de las mutaciones somáticas.[87,98] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35 %) presentaban mutaciones o deleciones de la línea germinal en SMARCB1.[99] Los niños con alteraciones de línea germinal en SMARCB1 presentaron manifestaciones a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 vs. 18 meses) y fue más probable que tuvieran tumores sincrónicos y multifocales en el cuadro clínico inicial.[99] Se encontró que uno de los progenitores era portador de una anomalía de la línea germinal en SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones de la línea germinal y que 4 de los progenitores portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[99] Esto indica que los TTRA muestran un patrón hereditario autosómico con penetrancia incompleta.

También se observó mosaicismo gonadal, como se comprobó en familias con múltiples hermanos afectados por un TTRA y que tenían alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos progenitores carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[99,100] Es posible que los exámenes de detección de mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 de niños con diagnóstico de TTRA proporcionen información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de TTRA de su niño.[99]

La pérdida de expresión de las proteínas SMARCB1 o SMARCA4 tiene importancia terapéutica porque esta pérdida crea una dependencia de las células cancerosas en la actividad de EZH2.[101] En estudios preclínicos se observó que algunas líneas de xenoinjerto de TTRA con pérdida de SMARCB1 responden a los inhibidores de EZH2 con inhibición del crecimiento tumoral y, en ocasiones, regresión tumoral.[102,103] En un estudio del inhibidor de EZH2, tazemetostat, se observaron respuestas objetivas en pacientes adultos cuyos tumores exhibían pérdida de SMARCB1 o SMARCA4 (tumores rabdoides malignos fuera del SNC y sarcoma epitelioide).[104] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil recidivante).

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores teratoides rabdoides atípicos del SNC, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).

Meduloblastomas

Subtipos moleculares del meduloblastoma

Se han identificado múltiples subtipos de meduloblastoma mediante análisis molecular integrador.[105-122] Desde 2012, el consenso general es que el meduloblastoma se puede separar desde el punto de vista molecular en por lo menos 4 subtipos principales: meduloblastoma con activación de WNT, meduloblastoma con activación del erizo sónico (sonic hedgehog [SHH]), meduloblastoma del grupo 3 y meduloblastoma del grupo 4. Sin embargo, es probable que diferentes áreas del mismo tumor presenten otras mutaciones genéticas diferentes, lo que aumenta la complejidad para formular terapias dirigidas moleculares eficaces.[123] Los componentes primarios y metastásicos de estos subtipos permanecen estables.[124,125]

La clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) avaló este acuerdo al añadir las siguientes categorías de meduloblastoma definido a partir de las características moleculares:[1]

  • Meduloblastoma con activación de WNT.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53.
  • Meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural.
  • Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH.

Es posible establecer nuevas divisiones dentro de estos subgrupos, lo que proporcionará aún más información pronóstica útil.[125-127]

Meduloblastoma con activación de WNT

Los tumores WNT son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización WNT que representan alrededor de 10 % de todos los meduloblastomas.[126] Los meduloblastomas WNT exhiben una firma de expresión génica de señalización de WNT y tinción nuclear de catenina β en el análisis inmunohistoquímico.[128] Por lo general, su clasificación histológica es como tumores de meduloblastoma clásico y, con escasa frecuencia, su aspecto es de células grandes o anaplásico. Los meduloblastomas WNT por lo general se presentan en pacientes de más edad (mediana de edad, 10 años) y es infrecuente que tengan metástasis en el momento del diagnóstico.

Se observan mutaciones en CTNNB1 en 85 a 90 % de los casos de meduloblastoma WNT, y se detectan mutaciones en APC en muchos de los casos que no tienen mutaciones en CTNNB1. Los pacientes de meduloblastoma WNT con tumores que tienen mutaciones en APC a menudo presentan el síndrome de Turcot (es decir, mutaciones de la línea germinal en APC).[127] Además de las mutaciones en CTNNB1, los tumores de meduloblastoma WNT exhiben pérdida de 6q (monosomía 6) en 80 a 90 % de los casos. Si bien la monosomía 6 se observa en la mayoría de los pacientes con meduloblastoma menores de 18 años en el momento del diagnóstico, es mucho menos común (alrededor de 25 % de los casos) en pacientes mayores de 18 años.[126,128]

El subconjunto WNT se observa de manera primaria en niños grandes, adolescentes y adultos, y no muestra un predominio por el sexo masculino. Se cree que el subconjunto tiene origen en el tronco encefálico, en la región del labio rómbico embrionario.[129] Los meduloblastomas WNT se relacionan con un desenlace muy bueno en niños, en especial, en personas cuyos tumores exhiben tinción nuclear de catenina β y pérdida comprobada de 6q o mutaciones en CTNNB1.[120,130,131]

Meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53, y meduloblastoma con activación de SHH y TP53 natural

Los tumores SHH son meduloblastomas con alteraciones en la vía de señalización SHH y representan alrededor de 25 % de todos los casos de meduloblastomas.[126] Los meduloblastomas SHH se caracterizan por deleciones en el cromosoma 9q, características histológicas desmoplásicas o nodulares, y mutaciones en genes de la vía SHH, como PTCH1, PTCH2, SMO, SUFU y GLI2.[128]

Las mutaciones de la línea germinal heterocigotas deletéreas en el receptor 161 unido a la proteína G (GPR161) se identificaron en cerca de 3 % de los casos de meduloblastoma SHH.[132] El gen GPR161 es un inhibidor de la señalización de SHH. La mediana de edad en el momento del diagnóstico para los casos con mutaciones en GPR161 fue de 1,5 años. La pérdida de heterocigosis (LOH) en el locus de GPR161 se registró en todos los tumores, y los tumores de 5 entre 6 pacientes exhibieron LOH sin cambio en el número de copias del cromosoma 1q (donde está GPR161).

Las mutaciones en el tercer nucleótido (r.3A>G) de los RNA nucleares pequeños (snRNA) U1 de los empalmosomas son muy específicas del meduloblastoma SHH.[133,134] Las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 se observan prácticamente en todos los casos de meduloblastoma SHH en adultos, en cerca de un tercio de los casos en niños y adolescentes, pero no se observan en lactantes.[134] Las mutaciones en los snRNA U1 alteran el empalme del RNA, lo que produce inactivación de genes supresores de tumores (por ejemplo, PTCH1) y activación de oncogenes (por ejemplo, GLI2). A continuación, se describe la importancia de las mutaciones r.3A>G en los snRNA U1 de subtipos específicos de meduloblastoma SHH.

Los meduloblastomas SHH exhiben una distribución etaria bimodal y se observan más a menudo en niños menores de 3 años, al final de la adolescencia y en la edad adulta. Se cree que los tumores surgen en la capa granular externa del cerebelo. La heterogeneidad en la edad de presentación esquematiza diferentes subgrupos identificados mediante caracterización molecular adicional, como se describe a continuación:

  • El subgrupo de meduloblastoma más común en niños de 3 a 16 años, que se llama SHH-α, exhibe enriquecimiento de amplificaciones de MYCN y GLI2, y es frecuente que exhiba mutaciones en TP53 de manera simultánea con una de las amplificaciones.[125,126] Las mutaciones en PTCH1 se presentan en este subtipo y son mutuamente excluyentes de las mutaciones en TP53 (a menudo de la línea germinal), mientras que las mutaciones en SMO y SUFU son infrecuentes.[125,135] Las mutaciones en los snRNA U1 se presentan en cerca de 25 % de los casos de meduloblastoma SSH-α e indican un pronóstico muy precario.[134]
  • Se han descrito dos subtipos de meduloblastomas SHH que se presentan de manera primaria en niños menores de 3 años.[126] Uno de estos subtipos, que se llama SHH-β, es metastásico con mayor frecuencia, y a menudo tiene amplificaciones focales.[136] El segundo de estos subtipos, que se llama SSH-γ, exhibe enriquecimiento del tipo histológico del meduloblastoma con nodularidad extensa (MBNE). Las mutaciones de la vía SHH en niños menores de 3 años con meduloblastoma incluyen las mutaciones en PTCH1 y en SUFU.[125] Las mutaciones en SUFU casi no se ven en niños más grandes ni en adultos; en ellos, son comunes las alteraciones de la línea germinal.[135]

    En un segundo informe en el que se usaron matrices de metilación del DNA también se identificaron dos subtipos de meduloblastoma SHH en niños jóvenes.[136] Uno de estos subtipos abarcó todos los casos con mutaciones en SMO y se relacionó con un pronóstico favorable. El otro subtipo exhibió la mayoría de las mutaciones en SUFU y se relacionó con una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) mucho más baja. Ambos subtipos exhibieron mutaciones en PTCH1.

  • Un cuarto subtipo de SHH, que se llama SHH-δ, incluye la mayoría de los casos de meduloblastomas SHH en adultos.[126] Prácticamente todos los casos de meduloblastoma SHH-δ tienen la mutación r.A>3 en los snRNA U1[134] y cerca de 90 % de los casos exhiben una mutación en el promotor de TERT.[126] También se observan mutaciones en PTCH1 y SMO en adultos con meduloblastoma SHH.

El desenlace de los pacientes con meduloblastoma SHH no metastásico es relativamente favorable para niños menores de 3 años y adultos.[126] Los niños pequeños con un tipo histológico MBNE tienen un pronóstico particularmente favorable.[137-141] Los pacientes con meduloblastoma SHH tienen un riesgo más alto de fracaso terapéutico que los niños mayores de 3 años cuyos tumores tienen mutaciones en TP53, que a menudo presentan de manera simultánea amplificaciones en GLI2 o MYCN y un tipo histológico de células grandes o anaplásico.[126,135,142]

Los pacientes con hallazgos moleculares desfavorables tienen un pronóstico desfavorable, menos de 50 % de los pacientes sobreviven después del tratamiento convencional.[121,135,142-144]

En la clasificación de 2016 de la OMS, el meduloblastoma SHH con mutación en TP53 se considera una entidad diferenciada (meduloblastoma con activación de SHH y mutación en TP53).[1] Alrededor de 25 % de los casos de meduloblastoma con activación de SHH exhiben mutaciones en TP53 y un gran porcentaje de estos casos también exhiben una mutación de la línea germinal en TP53 (9 de 20 en un estudio). Por lo general, estos pacientes tienen entre 5 y 18 años y su pronóstico es más precario (supervivencia general a 5 años, <50 %).[144] Los tumores a menudo exhiben un tipo histológico de células grandes anaplásicas.[144]

Meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH

En la clasificación de la OMS se combinan los casos de meduloblastomas de los grupos 3 y 4 en una sola entidad, en parte por la ausencia de efecto clínico inmediato de esta diferenciación. Los meduloblastomas del grupo 3 representan cerca de 25 % de los casos de meduloblastoma, mientras que los meduloblastoma del grupo 4 representan cerca de 40 % de los casos de meduloblastoma.[126,128] La mayoría de los pacientes de los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 son varones.[114,125] Los meduloblastomas de los grupos 3 y 4 se pueden subdividir a partir de características como los perfiles de expresión génica y de metilación del DNA, pero no se ha establecido el abordaje óptimo para esta subdivisión.[126,127]

Se observan varias alteraciones genómicas en los meduloblastomas del grupo 3 y 4; no obstante, ninguna alteración única se presenta en más de 10 a 20 % de los casos. Las alteraciones genómicas son las siguientes:

  • La amplificación de MYC fue la alteración diferenciada más común notificada para los meduloblastomas del grupo 3, que se presenta en alrededor de 15 % de los casos.[119,127]
  • La alteración genómica diferenciada más común descrita para el meduloblastoma del grupo 4 (alrededor de 15 % de los casos) fue la activación de PRDM6 por secuestro del activador de transcripción como consecuencia de duplicación en tándem del gen adyacente SNCAIP.[127]
  • Otras alteraciones genómicas que se observaron en casos de los grupos 3 y 4 fueron amplificación de MYCN y variantes estructurales que llevan a la sobreexpresión de GFI1 o GFI1B mediante secuestro del activador de transcripción.
  • El isocromosoma 17q (i17q) es la anormalidad citogenética más común y se observa en un porcentaje alto de los casos del grupo 4, así como en los casos del grupo 3, pero pocas veces se observa en los meduloblastomas WNT y SHH.[119,127] La presencia de i17q no parece afectar el pronóstico de los pacientes de los grupos 3 y 4.[145]

Los pacientes del grupo 3 con amplificación de MYC o sobreexpresión de MYC tienen un pronóstico precario;[125] menos de 50 % de estos pacientes sobreviven 5 después del diagnóstico.[126] Este pronóstico adverso es particularmente cierto en niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico.[121] No obstante, los pacientes con meduloblastomas del grupo 3 sin amplificación de MYC mayores de 3 años tienen un pronóstico similar al de la mayoría de pacientes con meduloblastoma sin activación de WWT, con una tasa de supervivencia sin progresión a 5 años superior a 70 %.[143,145]

Los meduloblastomas del grupo 4 se presentan durante toda la infancia y la niñez, así como en la edad adulta. El pronóstico de los pacientes con meduloblastoma del grupo 4 es similar al de los pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT y es posible que se vea afectado por factores adicionales como la presencia de enfermedad metastásica, pérdida del cromosoma 11q y pérdida del cromosoma 17p.[118,119,126,142] En un estudio, se encontró que los pacientes del grupo 4 con pérdida del cromosoma 11 o ganancia del cromosoma 17 exhibieron un riesgo bajo, con independencia de las metástasis. En casos que no tienen ninguna de estas características citogenéticas, las metástasis en el cuadro clínico inicial permiten diferenciar entre el riesgo intermedio y el riesgo alto.[142]

Para los pacientes de riesgo estándar del grupo 3 y 4 (es decir, sin amplificación de MYC ni enfermedad metastásica), la ganancia o pérdida de cromosomas enteros acarrea un pronóstico favorable. Estos hallazgos se obtuvieron de datos de 91 pacientes con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH que participaron en el ensayo clínico SIOP-PNET-4 (NCT01351870) y se confirmaron en un grupo independiente de 70 niños con meduloblastoma sin activación de WNT ni SHH tratados entre 1990 y 2014.[145] Las anormalidades cromosómicas son las siguientes:

  • La ganancia o pérdida de uno o más cromosomas enteros se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 93 % en comparación con una SSC de 64 % para la ausencia de ganancia o pérdida de cromosomas enteros.
  • Las ganancias o pérdidas de cromosomas enteros más comunes son la ganancia del cromosoma 7 y la pérdida de los cromosomas 8 y 11.
  • El discriminador pronóstico con desempeño óptimo es la presentación simultánea de dos o más de las siguientes alteraciones: ganancia del cromosoma 7, pérdida del cromosoma 8 y pérdida del cromosoma 11. Alrededor de 40 % de los pacientes de riesgo estándar de los grupos 3 y 4 tuvieron 2 o más de estas alteraciones cromosómicas; la SSC a 5 años fue de 100 % en comparación con una SSC de 68 % para los pacientes con menos de 2 de estas alteraciones.
  • En una cohorte independiente, se confirmó la importancia pronóstica de 2 o más ganancias o pérdidas versus 0 o 1 ganancias o pérdidas de los cromosomas 7, 8 y 11 (SSC a 5 años, 95 % de los pacientes con 2 o más vs. 59 % de los pacientes con 1 o menos).

Es probable que la clasificación del meduloblastoma en cuatro subtipos principales se modifique en el futuro.[126,127,146,147] Es posible que se establezcan nuevas subdivisiones en subgrupos a partir de las características moleculares porque se hacen más análisis moleculares por subgrupo; los estudios se acercan a un consenso a medida que surge información de múltiples estudios independientes. Por ejemplo, mediante abordajes bioinformáticos complementarios, se analizó la concordancia de varias cohortes grandes publicadas y se describió una subdivisión más unificada. En los niños con meduloblastomas de grupo 3 y 4, se determinaron 8 subgrupos diferentes mediante agrupamiento de perfiles de metilación del DNA. Los subgrupos específicos tienen pronósticos diferentes.[118,128,135,148]

No se sabe si la clasificación para los adultos con meduloblastoma tiene la misma capacidad pronóstica que para los niños.[119,121] En un estudio de meduloblastoma en adultos, se observaron con poca frecuencia amplificaciones del oncogén MYC; los tumores con deleción de 6q y activación de WNT (identificados mediante tinción nuclear de catenina β) no compartieron el excelente pronóstico que se observó en los meduloblastomas infantiles; sin embargo, en otro estudio se confirmó un excelente pronóstico para los tumores con activación de WNT en adultos.[119,121]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del meduloblastoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En esta sección se describen las características genómicas de los tumores embrionarios distintos del meduloblastoma y del tumor teratoide rabdoide atípico. En la clasificación de la OMS publicada en 2016 se eliminó el término tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) del vocabulario diagnóstico.[1] Este cambio se originó al reconocer que muchos tumores antes clasificados como TNEP del SNC exhibían a menudo una amplificación de la región C19MC en el cromosoma 19. Estas entidades son el ependimoblastoma, los tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), y algunos casos de meduloepitelioma. En la clasificación de la OMS de 2016, se clasifican los tumores que exhiben amplificación de C19MC como tumores embrionarios con rosetas de capas múltiples (ETMR) y alteración de C19MC. Los tumores que antes se clasificaban como TNEP del SNC ahora se denominan tumores embrionarios del SNC, SAI, y se reconoce que en futuras ediciones de esta clasificación de la OMS es muy probable que los tumores de esta categoría se clasifiquen a partir de las lesiones genómicas que las caracterizan.

Subtipos moleculares de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma

En un estudio en el que se aplicaron métodos de agrupamiento sin supervisión de los patrones de metilación del DNA a 323 casos de tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, se encontró que cerca de la mitad de estos tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma exhibían perfiles moleculares característicos de otros tumores de encéfalo infantiles conocidos (por ejemplo, glioma de grado alto y tumor teratoide rabdoide atípico [TTRA]).[30] Esta observación pone de relieve la utilidad de la caracterización molecular para asignar el diagnóstico molecular apropiado para esta clase de tumores.

Entre la misma colección de 323 tumores diagnosticados como tumores embrionarios distintos del meduloblastoma, la caracterización molecular permitió identificar subtipos distintivos por sus características genómicas y biológicas. Estos subtipos son los siguientes:

  • Tumor embrionario con rosetas de capas múltiples (ETMR). Este subtipo representa 11 % de los 323 casos y combina los tumores neuroepiteliales embrionarios de encéfalo que forman rosetas, que antes se clasificaban como tumores embrionarios con neurópilo abundante y rosetas verdaderas (ETANTR), ependimoblastoma o meduloepitelioma.[30,149] Los ETMR se presentan en niños pequeños (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 2 a 3 años) y tienen una evolución clínica muy agresiva, con una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) de menos de un año, y pocos sobrevivientes a largo plazo.[149-151]

    A nivel molecular, los ETMR se definen por el alto grado de amplificación del complejo de microRNA C19MC y por una fusión génica entre TTYH1 y C19MC.[149,152,153] Esta fusión génica pone la expresión de C19MC bajo el control del promotor de TTYH1, lo que produce un grado alto de expresión anormal de los microRNA dentro del conglomerado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) admite que se clasifiquen como ETMR, sin otra indicación (SAI) los tumores con características histológicas semejantes, pero sin alteraciones de C19MC.

  • Neuroblastoma del sistema nervioso central (SNC) con activación de FOXR2 (NB-FOXR2 del SNC). Este subtipo representa 14 % de los 323 casos y se caracteriza por alteraciones genómicas que conducen a una mayor expresión del factor de transcripción FOXR2.[30] El NB-FOXR2 del SNC se observa principalmente en niños menores de 10 años; las características histológicas de estos tumores suelen ser las del neuroblastoma del SNC o el ganglioneuroblastoma del SNC.[30] No hay una alteración genómica única en los tumores NB-FOXR2 del SNC que conduzca a la sobreexpresión de FOXR2; se han identificado fusiones génicas en las que participan múltiples genes recíprocos de FOXR2.[30] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor del grupo de sarcomas de Ewing del SNC con alteración de CIC (EFT-CIC del SNC). Este subtipo de tumor representa 4 % de los 323 casos; se caracteriza por alteraciones genómicas que afectan CIC (localizado en el cromosoma 19q13.2); y se ha identificado una fusión con NUTM1 en varios casos evaluados.[30] Las fusiones del gen CIC también se identificaron en sarcomas similares al de Ewing fuera del SNC; además, el patrón de expresión génica de los tumores EFT-CIC del SNC es similar al de estos sarcomas.[30] Los tumores EFT-CIC del SNC por lo general se presentan en niños menores de 10 años y se caracterizan por un fenotipo de células pequeñas, pero con características histológicas variables.[30] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.
  • Tumor neuroepitelial de grado alto del SNC con alteración en MN1 (TNEGA-MN1 del SNC). Este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por fusiones génicas en las que participa MN1 (localizado en el cromosoma 22q12.3) con genes recíprocos de fusión como BEND2 y CXXC5.[30] El subtipo HGNET-MN1 del SNC muestra un llamativo predominio en el sexo femenino y tiende a presentarse en la segunda década de vida.[30] Este subtipo representaba la mayoría de los casos diagnosticados como astroblastoma según el esquema de clasificación de la OMS de 2007.[30] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS. En otros dos informes de 35 casos de astroblastomas definidos mediante análisis histológico se observó que 14 exhibían perfiles de metilación compatibles con TNEGA-MN1 del SNC o alteraciones de MN1 identificadas por hibridación fluorescente in situ.[31,32]
  • Tumor neuroepitelial de grado alto con alteración en BCOR (TNEGA-BCOR del SNC). Este subtipo representa 3 % de los 323 casos y se caracteriza por duplicaciones en tándem internas en BCOR,[30] una alteración genómica que también se encuentra en el sarcoma de células claras de riñón.[154,155] A pesar de que la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de menos de 10 años, se presentan casos en la segunda década de la vida y más tarde.[30] Este subtipo no se ha agregado al vocabulario diagnóstico de la OMS.

La contribución del perfil de metilación del DNA para establecer el diagnóstico correcto de los tumores embrionarios supratentoriales se demostró en un ensayo clínico de pacientes con tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales del SNC (TNEP-SNC) y pineoblastomas.[156] En los casos de pineoblastoma, la concordancia fue alta entre el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación y el diagnóstico establecido mediante revisión patológica central (26 de 29). No obstante, en los 31 pacientes restantes, el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación fue de glioma de grado alto en 18 pacientes, TTRA en 2 pacientes y ependimoma positivo para una fusión de RELA en 2 pacientes. La adjudicación de las discrepancias entre el diagnóstico establecido mediante revisión patológica central y el diagnóstico establecido mediante perfil de metilación favoreció el uso de este último en 10 casos que se volvieron a evaluar.

Meduloepitelioma

El meduloblastoma con la clásica amplificación de C19MC se considera un ETMR con alteración de C19MC (consultar la información anterior sobre ETMR). No obstante, cuando un tumor tiene características histológicas de meduloblastoma, pero carece de la amplificación de C19MC, se identifica como un tumor histológicamente distinto en el sistema de clasificación de la OMS y se llama meduloepitelioma.[157,158] Los tumores de meduloepitelioma son poco frecuentes y tienden a surgir con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Los meduloepiteliomas, que en el análisis histológico se asemejan al tubo neural embrionario, tienden a surgir a nivel supratentorial, principalmente dentro de los ventrículos, pero también pueden aparecer a nivel infratentorial, en la cola de caballo e incluso en una ubicación extraneural, junto a las raíces de los nervios.[157,158]

El meduloepitelioma intraocular es biológicamente diferente del meduloepitelioma intraaxial.[159,160]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los TNEP en los niños, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Pineoblastoma

En la actualidad, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el pineoblastoma como un tumor de parénquima pineal, aunque antes era tradicional agruparlo con los tumores embrionarios. Debido a que el tratamiento del pineoblastoma es muy similar al de los tumores embrionarios, aquí se usa la tradición anterior de incluir el pineoblastoma con los tumores embrionarios del sistema nervioso central (SNC). El pineoblastoma se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen RB1 y en el gen DICER1, como se describe a continuación:

  • El pineoblastoma se vincula con mutaciones de la línea germinan en RB1; el término retinoblastoma trilateral se usa para el retinoblastoma ocular que se presenta de manera simultánea con un tumor de encéfalo con características histológicas similares que, por lo general, surge en la glándula pineal o en otras estructuras de la línea media. Tradicionalmente, se han notificado tumores intracraneales en 5 a 15 % de los niños con retinoblastoma hereditario.[161] Las tasas de pineoblastoma en los niños con retinoblastoma hereditario que se someten a los programas de tratamiento vigentes quizás sean más bajas que los cálculos históricos.[162-164]
  • También se han notificado mutaciones de la línea germina en DICER1 en pacientes con pineoblastoma.[165] Entre 18 pacientes con pineoblastoma, se identificaron 3 pacientes con mutaciones de la línea germinal en DICER1, y otros 3 pacientes de pineoblastoma se sabía que eran portadores de mutaciones de la línea germinal en DICER1.[165] En pacientes de pineoblastoma, las mutaciones en DICER1 son mutaciones de pérdida de función; estas son diferentes a las mutaciones que se observan en los tumores relacionados con el síndrome de DICER1, como el blastoma pleuropulmonar.[165]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del pineoblastoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del meduloblastoma y otros tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil).

Ependimomas

Subgrupos moleculares del ependimoma

En los estudios de caracterización molecular se identificaron 9 subgrupos moleculares de ependimoma, 6 de los cuales predominan en niños. Los subgrupos se identificaron a partir de los perfiles característicos de metilación del DNA y de expresión génica, y también por la variedad específica de alteraciones genómicas (consultar la Figura 4).[166-169]

  • Tumores infratentoriales.
    • Ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) con pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.
    • Ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) con retención de la marca de trimetilación de H3 K27.
  • Tumores supratentoriales.
    • Ependimoma positivo para C11orf95-RELA (ST-EPN-RELA).
    • Ependimoma positivo para la fusión de YAP1 (ST-EPN-YAP1).
  • Tumores de médula espinal.
    • Ependimoma mixopapilar (SP-EPN-MPE).
    • Ependimoma de tipo histológico clásico (SP-EPN).

El subependimoma (supratentorial, infratentorial o de médula espinal) incluye las otras tres variantes moleculares que son bastante infrecuentes en niños.

AmpliarGráfico en el que se muestran las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios.
Figure 4. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados mediante el perfil de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer Cell, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), with permission from Elsevier. Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): médula espinal; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía de 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión de YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión de RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).

Tumores infratentoriales
Ependimoma de fosa posterior A

El ependimoma de fosa posterior A (PF-EPN-A) es el subgrupo más común que se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad, 3 años).[166,170]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica, alrededor de 5 por genoma.[167]
  • Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para el ependimoma,[171] en alrededor de 25 % de los casos.[166,168,172]
  • Perfil cromosómico equilibrado con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[166,167]
  • Pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 y DNA con hipometilación general.[173] La pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 se presenta por uno de los siguientes dos mecanismos:
    • Mutaciones recurrentes en CXorf67/EZHIP en 10 % de los casos, con expresión alta de mRNA de CXorf67/EZHIP en casi todos los PF-EPN-A.[174,175] La expresión de CXorf67/EZHIP (con mutación o sin esta) produce la inhibición de la metiltransferasa EZH2 que conduce a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27.[175,176]
    • Mutaciones recurrentes en K27M en variantes de la histona H3 en una proporción baja de los casos.[177,178] A diferencia de los gliomas pontinos intrínseco difusos, las mutaciones en H3.1 (HIST1H3B y HIST1H3C) son más frecuentes que las mutaciones en H3.3 (H3F3A).[174] Las mutaciones en las histonas son mutuamente excluyentes de la expresión alta de CXorf67/EZHIP,[174] y también conducen a la pérdida de la marca de trimetilación de H3 K27 mediante la inhibición de EZH2.

En un estudio en el que se incluyeron más de 600 casos de PF-EPN-A, se usaron perfiles de matrices de metilación para dividir a la población en dos subgrupos característicos: PFA-1 y PFA-2.[174] El perfil de expresión génica indicó que estos dos subtipos quizás surjan en localizaciones anatómicas diferentes en el rombencéfalo. Dentro de los grupos PFA-1 y PFA-2, es posible que se identifiquen subtipos secundarios característicos, lo que indica heterogeneidad. Se necesitan más estudios para definir la importancia clínica de estos subtipos.

Ependimoma de fosa posterior B

En niños, el subgrupo de ependimoma de fosa posterior B (PF-EPN-B) es menos común que el subgrupo PF-EPN-A, representa entre 15 y 20 % de todos los ependimomas de fosa posterior, y se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Cuadro clínico inicial predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[166,170]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica (alrededor de 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[168]
  • Numerosas anomalías citogenéticas, sobre todo ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[166,168]
  • Retención de la trimetilación de H3 K27.[173]
Tumores supratentoriales
Ependimomas supratentoriales con fusiones de RELA

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de RELA (ST-EPN-RELA) es el tipo más numeroso de ependimomas supratentoriales infantiles que se caracteriza por fusiones génicas que afectan a RELA,[179,180] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. El subgrupo ST-EPN-RELA se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Representa alrededor de 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños,[179,180] y se presenta a una mediana de edad de 8 años.[166]
  • Presencia de fusiones C11orf95-RELA que se producen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[179]
  • Tasas bajas de mutaciones que afectan la estructura proteica y ausencia de mutaciones recurrentes fuera de las fusiones C11orf95-RELA.[179]
  • Indicios de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del RNA.[179]
  • Ganancia del cromosoma 1q en cerca de un cuarto de los casos, y efecto indeterminado en la supervivencia.[166]
Ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1

El subgrupo de ependimomas supratentoriales con fusiones de YAP1 (ST-EPN-YAP1) es el segundo tipo menos común de ependimomas supratentoriales y exhibe fusiones que afectan el gen YAP1 en el cromosoma 11; se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[166]
  • Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1, y el compañero de fusión más común es MAMLD1.[166,179]
  • Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[166]

Los ependimomas supratentoriales sin fusiones de RELA o YAP1 (en el cromosoma 11) son una entidad que no se ha definido y no se conoce su importancia. Mediante análisis de metilación del DNA, estas muestras a menudo se agrupan con otras entidades como los gliomas de grado alto y los tumores embrionarios; se debe tener cuidado al diagnosticar un ependimoma supratentorial que no presenta una fusión que afecte el cromosoma 11.[30,181]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).

Bibliografía
  1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al.: The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 131 (6): 803-20, 2016. [PUBMED Abstract]
  2. Bar EE, Lin A, Tihan T, et al.: Frequent gains at chromosome 7q34 involving BRAF in pilocytic astrocytoma. J Neuropathol Exp Neurol 67 (9): 878-87, 2008. [PUBMED Abstract]
  3. Forshew T, Tatevossian RG, Lawson AR, et al.: Activation of the ERK/MAPK pathway: a signature genetic defect in posterior fossa pilocytic astrocytomas. J Pathol 218 (2): 172-81, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Oncogenic RAF1 rearrangement and a novel BRAF mutation as alternatives to KIAA1549:BRAF fusion in activating the MAPK pathway in pilocytic astrocytoma. Oncogene 28 (20): 2119-23, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118 (5): 1739-49, 2008. [PUBMED Abstract]
  7. Korshunov A, Meyer J, Capper D, et al.: Combined molecular analysis of BRAF and IDH1 distinguishes pilocytic astrocytoma from diffuse astrocytoma. Acta Neuropathol 118 (3): 401-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Horbinski C, Hamilton RL, Nikiforov Y, et al.: Association of molecular alterations, including BRAF, with biology and outcome in pilocytic astrocytomas. Acta Neuropathol 119 (5): 641-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  9. Yu J, Deshmukh H, Gutmann RJ, et al.: Alterations of BRAF and HIPK2 loci predominate in sporadic pilocytic astrocytoma. Neurology 73 (19): 1526-31, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Lin A, Rodriguez FJ, Karajannis MA, et al.: BRAF alterations in primary glial and glioneuronal neoplasms of the central nervous system with identification of 2 novel KIAA1549:BRAF fusion variants. J Neuropathol Exp Neurol 71 (1): 66-72, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Hawkins C, Walker E, Mohamed N, et al.: BRAF-KIAA1549 fusion predicts better clinical outcome in pediatric low-grade astrocytoma. Clin Cancer Res 17 (14): 4790-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Becker AP, Scapulatempo-Neto C, Carloni AC, et al.: KIAA1549: BRAF Gene Fusion and FGFR1 Hotspot Mutations Are Prognostic Factors in Pilocytic Astrocytomas. J Neuropathol Exp Neurol 74 (7): 743-54, 2015. [PUBMED Abstract]
  13. Horbinski C, Nikiforova MN, Hagenkord JM, et al.: Interplay among BRAF, p16, p53, and MIB1 in pediatric low-grade gliomas. Neuro Oncol 14 (6): 777-89, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Roth JJ, Fierst TM, Waanders AJ, et al.: Whole Chromosome 7 Gain Predicts Higher Risk of Recurrence in Pediatric Pilocytic Astrocytomas Independently From KIAA1549-BRAF Fusion Status. J Neuropathol Exp Neurol 75 (4): 306-15, 2016. [PUBMED Abstract]
  15. Mistry M, Zhukova N, Merico D, et al.: BRAF mutation and CDKN2A deletion define a clinically distinct subgroup of childhood secondary high-grade glioma. J Clin Oncol 33 (9): 1015-22, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Janzarik WG, Kratz CP, Loges NT, et al.: Further evidence for a somatic KRAS mutation in a pilocytic astrocytoma. Neuropediatrics 38 (2): 61-3, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. López GY, Van Ziffle J, Onodera C, et al.: The genetic landscape of gliomas arising after therapeutic radiation. Acta Neuropathol 137 (1): 139-150, 2019. [PUBMED Abstract]
  18. Dougherty MJ, Santi M, Brose MS, et al.: Activating mutations in BRAF characterize a spectrum of pediatric low-grade gliomas. Neuro Oncol 12 (7): 621-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Dias-Santagata D, Lam Q, Vernovsky K, et al.: BRAF V600E mutations are common in pleomorphic xanthoastrocytoma: diagnostic and therapeutic implications. PLoS One 6 (3): e17948, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Schindler G, Capper D, Meyer J, et al.: Analysis of BRAF V600E mutation in 1,320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma, ganglioglioma and extra-cerebellar pilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol 121 (3): 397-405, 2011. [PUBMED Abstract]
  21. Lassaletta A, Zapotocky M, Mistry M, et al.: Therapeutic and Prognostic Implications of BRAF V600E in Pediatric Low-Grade Gliomas. J Clin Oncol 35 (25): 2934-2941, 2017. [PUBMED Abstract]
  22. Ho CY, Mobley BC, Gordish-Dressman H, et al.: A clinicopathologic study of diencephalic pediatric low-grade gliomas with BRAF V600 mutation. Acta Neuropathol 130 (4): 575-85, 2015. [PUBMED Abstract]
  23. Jones DT, Hutter B, Jäger N, et al.: Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma. Nat Genet 45 (8): 927-32, 2013. [PUBMED Abstract]
  24. Zhang J, Wu G, Miller CP, et al.: Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas. Nat Genet 45 (6): 602-12, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Ramkissoon LA, Horowitz PM, Craig JM, et al.: Genomic analysis of diffuse pediatric low-grade gliomas identifies recurrent oncogenic truncating rearrangements in the transcription factor MYBL1. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (20): 8188-93, 2013. [PUBMED Abstract]
  26. Bandopadhayay P, Ramkissoon LA, Jain P, et al.: MYB-QKI rearrangements in angiocentric glioma drive tumorigenicity through a tripartite mechanism. Nat Genet 48 (3): 273-82, 2016. [PUBMED Abstract]
  27. Qaddoumi I, Orisme W, Wen J, et al.: Genetic alterations in uncommon low-grade neuroepithelial tumors: BRAF, FGFR1, and MYB mutations occur at high frequency and align with morphology. Acta Neuropathol 131 (6): 833-45, 2016. [PUBMED Abstract]
  28. D'Aronco L, Rouleau C, Gayden T, et al.: Brainstem angiocentric gliomas with MYB-QKI rearrangements. Acta Neuropathol 134 (4): 667-669, 2017. [PUBMED Abstract]
  29. Chan E, Bollen AW, Sirohi D, et al.: Angiocentric glioma with MYB-QKI fusion located in the brainstem, rather than cerebral cortex. Acta Neuropathol 134 (4): 671-673, 2017. [PUBMED Abstract]
  30. Sturm D, Orr BA, Toprak UH, et al.: New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell 164 (5): 1060-72, 2016. [PUBMED Abstract]
  31. Lehman NL, Usubalieva A, Lin T, et al.: Genomic analysis demonstrates that histologically-defined astroblastomas are molecularly heterogeneous and that tumors with MN1 rearrangement exhibit the most favorable prognosis. Acta Neuropathol Commun 7 (1): 42, 2019. [PUBMED Abstract]
  32. Wood MD, Tihan T, Perry A, et al.: Multimodal molecular analysis of astroblastoma enables reclassification of most cases into more specific molecular entities. Brain Pathol 28 (2): 192-202, 2018. [PUBMED Abstract]
  33. Hirose T, Nobusawa S, Sugiyama K, et al.: Astroblastoma: a distinct tumor entity characterized by alterations of the X chromosome and MN1 rearrangement. Brain Pathol 28 (5): 684-694, 2018. [PUBMED Abstract]
  34. Lucas CG, Solomon DA, Perry A: A review of recently described genetic alterations in central nervous system tumors. Hum Pathol 96: 56-66, 2020. [PUBMED Abstract]
  35. D'Angelo F, Ceccarelli M, Tala, et al.: The molecular landscape of glioma in patients with Neurofibromatosis 1. Nat Med 25 (1): 176-187, 2019. [PUBMED Abstract]
  36. Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 381 (9861): 125-32, 2013. [PUBMED Abstract]
  37. Pollack IF, Hamilton RL, Sobol RW, et al.: IDH1 mutations are common in malignant gliomas arising in adolescents: a report from the Children's Oncology Group. Childs Nerv Syst 27 (1): 87-94, 2011. [PUBMED Abstract]
  38. Paugh BS, Qu C, Jones C, et al.: Integrated molecular genetic profiling of pediatric high-grade gliomas reveals key differences with the adult disease. J Clin Oncol 28 (18): 3061-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  39. Bax DA, Mackay A, Little SE, et al.: A distinct spectrum of copy number aberrations in pediatric high-grade gliomas. Clin Cancer Res 16 (13): 3368-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  40. Ward SJ, Karakoula K, Phipps KP, et al.: Cytogenetic analysis of paediatric astrocytoma using comparative genomic hybridisation and fluorescence in-situ hybridisation. J Neurooncol 98 (3): 305-18, 2010. [PUBMED Abstract]
  41. Sturm D, Witt H, Hovestadt V, et al.: Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 22 (4): 425-37, 2012. [PUBMED Abstract]
  42. Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al.: Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol 129 (5): 669-78, 2015. [PUBMED Abstract]
  43. Mackay A, Burford A, Carvalho D, et al.: Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancer Cell 32 (4): 520-537.e5, 2017. [PUBMED Abstract]
  44. Buczkowicz P, Hoeman C, Rakopoulos P, et al.: Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations. Nat Genet 46 (5): 451-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  45. Taylor KR, Mackay A, Truffaux N, et al.: Recurrent activating ACVR1 mutations in diffuse intrinsic pontine glioma. Nat Genet 46 (5): 457-61, 2014. [PUBMED Abstract]
  46. Mackay A, Burford A, Molinari V, et al.: Molecular, Pathological, Radiological, and Immune Profiling of Non-brainstem Pediatric High-Grade Glioma from the HERBY Phase II Randomized Trial. Cancer Cell 33 (5): 829-842.e5, 2018. [PUBMED Abstract]
  47. Korshunov A, Schrimpf D, Ryzhova M, et al.: H3-/IDH-wild type pediatric glioblastoma is comprised of molecularly and prognostically distinct subtypes with associated oncogenic drivers. Acta Neuropathol 134 (3): 507-516, 2017. [PUBMED Abstract]
  48. Gielen GH, Gessi M, Buttarelli FR, et al.: Genetic Analysis of Diffuse High-Grade Astrocytomas in Infancy Defines a Novel Molecular Entity. Brain Pathol 25 (4): 409-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  49. Guerreiro Stucklin AS, Ryall S, Fukuoka K, et al.: Alterations in ALK/ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas. Nat Commun 10 (1): 4343, 2019. [PUBMED Abstract]
  50. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th rev.ed. Lyon, France: IARC Press, 2016.
  51. Blumcke I, Spreafico R, Haaker G, et al.: Histopathological Findings in Brain Tissue Obtained during Epilepsy Surgery. N Engl J Med 377 (17): 1648-1656, 2017. [PUBMED Abstract]
  52. Stone TJ, Keeley A, Virasami A, et al.: Comprehensive molecular characterisation of epilepsy-associated glioneuronal tumours. Acta Neuropathol 135 (1): 115-129, 2018. [PUBMED Abstract]
  53. Rivera B, Gayden T, Carrot-Zhang J, et al.: Germline and somatic FGFR1 abnormalities in dysembryoplastic neuroepithelial tumors. Acta Neuropathol 131 (6): 847-63, 2016. [PUBMED Abstract]
  54. Matsumura N, Nobusawa S, Ito J, et al.: Multiplex ligation-dependent probe amplification analysis is useful for detecting a copy number gain of the FGFR1 tyrosine kinase domain in dysembryoplastic neuroepithelial tumors. J Neurooncol 143 (1): 27-33, 2019. [PUBMED Abstract]
  55. Baisden BL, Brat DJ, Melhem ER, et al.: Dysembryoplastic neuroepithelial tumor-like neoplasm of the septum pellucidum: a lesion often misdiagnosed as glioma: report of 10 cases. Am J Surg Pathol 25 (4): 494-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  56. Gessi M, Hattingen E, Dörner E, et al.: Dysembryoplastic Neuroepithelial Tumor of the Septum Pellucidum and the Supratentorial Midline: Histopathologic, Neuroradiologic, and Molecular Features of 7 Cases. Am J Surg Pathol 40 (6): 806-11, 2016. [PUBMED Abstract]
  57. Chiang JCH, Harreld JH, Tanaka R, et al.: Septal dysembryoplastic neuroepithelial tumor: a comprehensive clinical, imaging, histopathologic, and molecular analysis. Neuro Oncol 21 (6): 800-808, 2019. [PUBMED Abstract]
  58. Solomon DA, Korshunov A, Sill M, et al.: Myxoid glioneuronal tumor of the septum pellucidum and lateral ventricle is defined by a recurrent PDGFRA p.K385 mutation and DNT-like methylation profile. Acta Neuropathol 136 (2): 339-343, 2018. [PUBMED Abstract]
  59. Lucas CG, Villanueva-Meyer JE, Whipple N, et al.: Myxoid glioneuronal tumor, PDGFRA p.K385-mutant: clinical, radiologic, and histopathologic features. Brain Pathol 30 (3): 479-494, 2020. [PUBMED Abstract]
  60. Becker AJ: Ganglioglioma. In: Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th rev.ed. Lyon, France: IARC Press, 2016, pp 138-41.
  61. Pekmezci M, Villanueva-Meyer JE, Goode B, et al.: The genetic landscape of ganglioglioma. Acta Neuropathol Commun 6 (1): 47, 2018. [PUBMED Abstract]
  62. Bianchi F, Tamburrini G, Massimi L, et al.: Supratentorial tumors typical of the infantile age: desmoplastic infantile ganglioglioma (DIG) and astrocytoma (DIA). A review. Childs Nerv Syst 32 (10): 1833-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  63. Trehan G, Bruge H, Vinchon M, et al.: MR imaging in the diagnosis of desmoplastic infantile tumor: retrospective study of six cases. AJNR Am J Neuroradiol 25 (6): 1028-33, 2004 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
  64. Wang AC, Jones DTW, Abecassis IJ, et al.: Desmoplastic Infantile Ganglioglioma/Astrocytoma (DIG/DIA) Are Distinct Entities with Frequent BRAFV600 Mutations. Mol Cancer Res 16 (10): 1491-1498, 2018. [PUBMED Abstract]
  65. Blessing MM, Blackburn PR, Krishnan C, et al.: Desmoplastic Infantile Ganglioglioma: A MAPK Pathway-Driven and Microglia/Macrophage-Rich Neuroepithelial Tumor. J Neuropathol Exp Neurol 78 (11): 1011-1021, 2019. [PUBMED Abstract]
  66. Greer A, Foreman NK, Donson A, et al.: Desmoplastic infantile astrocytoma/ganglioglioma with rare BRAF V600D mutation. Pediatr Blood Cancer 64 (6): , 2017. [PUBMED Abstract]
  67. Pages M, Lacroix L, Tauziede-Espariat A, et al.: Papillary glioneuronal tumors: histological and molecular characteristics and diagnostic value of SLC44A1-PRKCA fusion. Acta Neuropathol Commun 3: 85, 2015. [PUBMED Abstract]
  68. Bridge JA, Liu XQ, Sumegi J, et al.: Identification of a novel, recurrent SLC44A1-PRKCA fusion in papillary glioneuronal tumor. Brain Pathol 23 (2): 121-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  69. Hou Y, Pinheiro J, Sahm F, et al.: Papillary glioneuronal tumor (PGNT) exhibits a characteristic methylation profile and fusions involving PRKCA. Acta Neuropathol 137 (5): 837-846, 2019. [PUBMED Abstract]
  70. Sievers P, Appay R, Schrimpf D, et al.: Rosette-forming glioneuronal tumors share a distinct DNA methylation profile and mutations in FGFR1, with recurrent co-mutation of PIK3CA and NF1. Acta Neuropathol 138 (3): 497-504, 2019. [PUBMED Abstract]
  71. Deng MY, Sill M, Chiang J, et al.: Molecularly defined diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) comprises two subgroups with distinct clinical and genetic features. Acta Neuropathol 136 (2): 239-253, 2018. [PUBMED Abstract]
  72. Chiang JCH, Harreld JH, Orr BA, et al.: Low-grade spinal glioneuronal tumors with BRAF gene fusion and 1p deletion but without leptomeningeal dissemination. Acta Neuropathol 134 (1): 159-162, 2017. [PUBMED Abstract]
  73. Chiang J, Dalton J, Upadhyaya SA, et al.: Chromosome arm 1q gain is an adverse prognostic factor in localized and diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors with BRAF gene fusion and 1p deletion. Acta Neuropathol 137 (1): 179-181, 2019. [PUBMED Abstract]
  74. Sievers P, Stichel D, Schrimpf D, et al.: FGFR1:TACC1 fusion is a frequent event in molecularly defined extraventricular neurocytoma. Acta Neuropathol 136 (2): 293-302, 2018. [PUBMED Abstract]
  75. Jones C, Karajannis MA, Jones DTW, et al.: Pediatric high-grade glioma: biologically and clinically in need of new thinking. Neuro Oncol 19 (2): 153-161, 2017. [PUBMED Abstract]
  76. Ryall S, Krishnatry R, Arnoldo A, et al.: Targeted detection of genetic alterations reveal the prognostic impact of H3K27M and MAPK pathway aberrations in paediatric thalamic glioma. Acta Neuropathol Commun 4 (1): 93, 2016. [PUBMED Abstract]
  77. Wu G, Broniscer A, McEachron TA, et al.: Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas. Nat Genet 44 (3): 251-3, 2012. [PUBMED Abstract]
  78. Wu G, Diaz AK, Paugh BS, et al.: The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma. Nat Genet 46 (5): 444-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  79. Fontebasso AM, Papillon-Cavanagh S, Schwartzentruber J, et al.: Recurrent somatic mutations in ACVR1 in pediatric midline high-grade astrocytoma. Nat Genet 46 (5): 462-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  80. Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu XY, et al.: Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature 482 (7384): 226-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  81. Hoffman LM, DeWire M, Ryall S, et al.: Spatial genomic heterogeneity in diffuse intrinsic pontine and midline high-grade glioma: implications for diagnostic biopsy and targeted therapeutics. Acta Neuropathol Commun 4: 1, 2016. [PUBMED Abstract]
  82. Hoffman LM, Veldhuijzen van Zanten SEM, Colditz N, et al.: Clinical, Radiologic, Pathologic, and Molecular Characteristics of Long-Term Survivors of Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG): A Collaborative Report From the International and European Society for Pediatric Oncology DIPG Registries. J Clin Oncol 36 (19): 1963-1972, 2018. [PUBMED Abstract]
  83. Zarghooni M, Bartels U, Lee E, et al.: Whole-genome profiling of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas highlights platelet-derived growth factor receptor alpha and poly (ADP-ribose) polymerase as potential therapeutic targets. J Clin Oncol 28 (8): 1337-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  84. Paugh BS, Broniscer A, Qu C, et al.: Genome-wide analyses identify recurrent amplifications of receptor tyrosine kinases and cell-cycle regulatory genes in diffuse intrinsic pontine glioma. J Clin Oncol 29 (30): 3999-4006, 2011. [PUBMED Abstract]
  85. Khuong-Quang DA, Buczkowicz P, Rakopoulos P, et al.: K27M mutation in histone H3.3 defines clinically and biologically distinct subgroups of pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas. Acta Neuropathol 124 (3): 439-47, 2012. [PUBMED Abstract]
  86. Cohen KJ, Heideman RL, Zhou T, et al.: Temozolomide in the treatment of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas: a report from the Children's Oncology Group. Neuro Oncol 13 (4): 410-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  87. Biegel JA, Tan L, Zhang F, et al.: Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 8 (11): 3461-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  88. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al.: SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128 (3): 453-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  89. Lee RS, Stewart C, Carter SL, et al.: A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers. J Clin Invest 122 (8): 2983-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  90. Kieran MW, Roberts CW, Chi SN, et al.: Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1155-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  91. Hasselblatt M, Isken S, Linge A, et al.: High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 52 (2): 185-90, 2013. [PUBMED Abstract]
  92. Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 62 (1): 323-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  93. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S, et al.: Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 86 (2): 279-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  94. Hasselblatt M, Gesk S, Oyen F, et al.: Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am J Surg Pathol 35 (6): 933-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  95. Torchia J, Picard D, Lafay-Cousin L, et al.: Molecular subgroups of atypical teratoid rhabdoid tumours in children: an integrated genomic and clinicopathological analysis. Lancet Oncol 16 (5): 569-82, 2015. [PUBMED Abstract]
  96. Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al.: Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell 29 (3): 379-93, 2016. [PUBMED Abstract]
  97. Johann PD, Hovestadt V, Thomas C, et al.: Cribriform neuroepithelial tumor: molecular characterization of a SMARCB1-deficient non-rhabdoid tumor with favorable long-term outcome. Brain Pathol 27 (4): 411-418, 2017. [PUBMED Abstract]
  98. Biegel JA, Fogelgren B, Wainwright LM, et al.: Germline INI1 mutation in a patient with a central nervous system atypical teratoid tumor and renal rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 28 (1): 31-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  99. Eaton KW, Tooke LS, Wainwright LM, et al.: Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 7-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  100. Bruggers CS, Bleyl SB, Pysher T, et al.: Clinicopathologic comparison of familial versus sporadic atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) of the central nervous system. Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1026-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  101. Wilson BG, Wang X, Shen X, et al.: Epigenetic antagonism between polycomb and SWI/SNF complexes during oncogenic transformation. Cancer Cell 18 (4): 316-28, 2010. [PUBMED Abstract]
  102. Knutson SK, Warholic NM, Wigle TJ, et al.: Durable tumor regression in genetically altered malignant rhabdoid tumors by inhibition of methyltransferase EZH2. Proc Natl Acad Sci U S A 110 (19): 7922-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  103. Kurmasheva RT, Sammons M, Favours E, et al.: Initial testing (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by the Pediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer 64 (3): , 2017. [PUBMED Abstract]
  104. Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al.: Tazemetostat, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma and advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, phase 1 study. Lancet Oncol 19 (5): 649-659, 2018. [PUBMED Abstract]
  105. Onvani S, Etame AB, Smith CA, et al.: Genetics of medulloblastoma: clues for novel therapies. Expert Rev Neurother 10 (5): 811-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  106. Dubuc AM, Northcott PA, Mack S, et al.: The genetics of pediatric brain tumors. Curr Neurol Neurosci Rep 10 (3): 215-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  107. Thompson MC, Fuller C, Hogg TL, et al.: Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J Clin Oncol 24 (12): 1924-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  108. Kool M, Koster J, Bunt J, et al.: Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One 3 (8): e3088, 2008. [PUBMED Abstract]
  109. Tabori U, Baskin B, Shago M, et al.: Universal poor survival in children with medulloblastoma harboring somatic TP53 mutations. J Clin Oncol 28 (8): 1345-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  110. Pfister S, Remke M, Benner A, et al.: Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci. J Clin Oncol 27 (10): 1627-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  111. Ellison DW, Onilude OE, Lindsey JC, et al.: beta-Catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee. J Clin Oncol 23 (31): 7951-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  112. Polkinghorn WR, Tarbell NJ: Medulloblastoma: tumorigenesis, current clinical paradigm, and efforts to improve risk stratification. Nat Clin Pract Oncol 4 (5): 295-304, 2007. [PUBMED Abstract]
  113. Giangaspero F, Wellek S, Masuoka J, et al.: Stratification of medulloblastoma on the basis of histopathological grading. Acta Neuropathol 112 (1): 5-12, 2006. [PUBMED Abstract]
  114. Northcott PA, Korshunov A, Witt H, et al.: Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J Clin Oncol 29 (11): 1408-14, 2011. [PUBMED Abstract]
  115. Pomeroy SL, Tamayo P, Gaasenbeek M, et al.: Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression. Nature 415 (6870): 436-42, 2002. [PUBMED Abstract]
  116. Jones DT, Jäger N, Kool M, et al.: Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma. Nature 488 (7409): 100-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  117. Peyrl A, Chocholous M, Kieran MW, et al.: Antiangiogenic metronomic therapy for children with recurrent embryonal brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 511-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  118. Taylor MD, Northcott PA, Korshunov A, et al.: Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus. Acta Neuropathol 123 (4): 465-72, 2012. [PUBMED Abstract]
  119. Kool M, Korshunov A, Remke M, et al.: Molecular subgroups of medulloblastoma: an international meta-analysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 123 (4): 473-84, 2012. [PUBMED Abstract]
  120. Pietsch T, Schmidt R, Remke M, et al.: Prognostic significance of clinical, histopathological, and molecular characteristics of medulloblastomas in the prospective HIT2000 multicenter clinical trial cohort. Acta Neuropathol 128 (1): 137-49, 2014. [PUBMED Abstract]
  121. Cho YJ, Tsherniak A, Tamayo P, et al.: Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J Clin Oncol 29 (11): 1424-30, 2011. [PUBMED Abstract]
  122. Gajjar A, Bowers DC, Karajannis MA, et al.: Pediatric Brain Tumors: Innovative Genomic Information Is Transforming the Diagnostic and Clinical Landscape. J Clin Oncol 33 (27): 2986-98, 2015. [PUBMED Abstract]
  123. Morrissy AS, Cavalli FMG, Remke M, et al.: Spatial heterogeneity in medulloblastoma. Nat Genet 49 (5): 780-788, 2017. [PUBMED Abstract]
  124. Wang X, Dubuc AM, Ramaswamy V, et al.: Medulloblastoma subgroups remain stable across primary and metastatic compartments. Acta Neuropathol 129 (3): 449-57, 2015. [PUBMED Abstract]
  125. Schwalbe EC, Lindsey JC, Nakjang S, et al.: Novel molecular subgroups for clinical classification and outcome prediction in childhood medulloblastoma: a cohort study. Lancet Oncol 18 (7): 958-971, 2017. [PUBMED Abstract]
  126. Cavalli FMG, Remke M, Rampasek L, et al.: Intertumoral Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell 31 (6): 737-754.e6, 2017. [PUBMED Abstract]
  127. Northcott PA, Buchhalter I, Morrissy AS, et al.: The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes. Nature 547 (7663): 311-317, 2017. [PUBMED Abstract]
  128. Northcott PA, Jones DT, Kool M, et al.: Medulloblastomics: the end of the beginning. Nat Rev Cancer 12 (12): 818-34, 2012. [PUBMED Abstract]
  129. Gibson P, Tong Y, Robinson G, et al.: Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins. Nature 468 (7327): 1095-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  130. Ellison DW, Dalton J, Kocak M, et al.: Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups. Acta Neuropathol 121 (3): 381-96, 2011. [PUBMED Abstract]
  131. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al.: Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 7 (10): 813-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  132. Begemann M, Waszak SM, Robinson GW, et al.: Germline GPR161 Mutations Predispose to Pediatric Medulloblastoma. J Clin Oncol 38 (1): 43-50, 2020. [PUBMED Abstract]
  133. Shuai S, Suzuki H, Diaz-Navarro A, et al.: The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers. Nature 574 (7780): 712-716, 2019. [PUBMED Abstract]
  134. Suzuki H, Kumar SA, Shuai S, et al.: Recurrent noncoding U1 snRNA mutations drive cryptic splicing in SHH medulloblastoma. Nature 574 (7780): 707-711, 2019. [PUBMED Abstract]
  135. Kool M, Jones DT, Jäger N, et al.: Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell 25 (3): 393-405, 2014. [PUBMED Abstract]
  136. Robinson GW, Rudneva VA, Buchhalter I, et al.: Risk-adapted therapy for young children with medulloblastoma (SJYC07): therapeutic and molecular outcomes from a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 19 (6): 768-784, 2018. [PUBMED Abstract]
  137. Leary SE, Zhou T, Holmes E, et al.: Histology predicts a favorable outcome in young children with desmoplastic medulloblastoma: a report from the children's oncology group. Cancer 117 (14): 3262-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  138. Giangaspero F, Perilongo G, Fondelli MP, et al.: Medulloblastoma with extensive nodularity: a variant with favorable prognosis. J Neurosurg 91 (6): 971-7, 1999. [PUBMED Abstract]
  139. Rutkowski S, von Hoff K, Emser A, et al.: Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis. J Clin Oncol 28 (33): 4961-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  140. Garrè ML, Cama A, Bagnasco F, et al.: Medulloblastoma variants: age-dependent occurrence and relation to Gorlin syndrome--a new clinical perspective. Clin Cancer Res 15 (7): 2463-71, 2009. [PUBMED Abstract]
  141. von Bueren AO, von Hoff K, Pietsch T, et al.: Treatment of young children with localized medulloblastoma by chemotherapy alone: results of the prospective, multicenter trial HIT 2000 confirming the prognostic impact of histology. Neuro Oncol 13 (6): 669-79, 2011. [PUBMED Abstract]
  142. Shih DJ, Northcott PA, Remke M, et al.: Cytogenetic prognostication within medulloblastoma subgroups. J Clin Oncol 32 (9): 886-96, 2014. [PUBMED Abstract]
  143. Schwalbe EC, Williamson D, Lindsey JC, et al.: DNA methylation profiling of medulloblastoma allows robust subclassification and improved outcome prediction using formalin-fixed biopsies. Acta Neuropathol 125 (3): 359-71, 2013. [PUBMED Abstract]
  144. Zhukova N, Ramaswamy V, Remke M, et al.: Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma. J Clin Oncol 31 (23): 2927-35, 2013. [PUBMED Abstract]
  145. Goschzik T, Schwalbe EC, Hicks D, et al.: Prognostic effect of whole chromosomal aberration signatures in standard-risk, non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a retrospective, molecular analysis of the HIT-SIOP PNET 4 trial. Lancet Oncol 19 (12): 1602-1616, 2018. [PUBMED Abstract]
  146. Gottardo NG, Hansford JR, McGlade JP, et al.: Medulloblastoma Down Under 2013: a report from the third annual meeting of the International Medulloblastoma Working Group. Acta Neuropathol 127 (2): 189-201, 2014. [PUBMED Abstract]
  147. Louis DN, Perry A, Burger P, et al.: International Society Of Neuropathology--Haarlem consensus guidelines for nervous system tumor classification and grading. Brain Pathol 24 (5): 429-35, 2014. [PUBMED Abstract]
  148. Sharma T, Schwalbe EC, Williamson D, et al.: Second-generation molecular subgrouping of medulloblastoma: an international meta-analysis of Group 3 and Group 4 subtypes. Acta Neuropathol 138 (2): 309-326, 2019. [PUBMED Abstract]
  149. Korshunov A, Sturm D, Ryzhova M, et al.: Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), ependymoblastoma, and medulloepithelioma share molecular similarity and comprise a single clinicopathological entity. Acta Neuropathol 128 (2): 279-89, 2014. [PUBMED Abstract]
  150. Picard D, Miller S, Hawkins CE, et al.: Markers of survival and metastatic potential in childhood CNS primitive neuro-ectodermal brain tumours: an integrative genomic analysis. Lancet Oncol 13 (8): 838-48, 2012. [PUBMED Abstract]
  151. Spence T, Sin-Chan P, Picard D, et al.: CNS-PNETs with C19MC amplification and/or LIN28 expression comprise a distinct histogenetic diagnostic and therapeutic entity. Acta Neuropathol 128 (2): 291-303, 2014. [PUBMED Abstract]
  152. Kleinman CL, Gerges N, Papillon-Cavanagh S, et al.: Fusion of TTYH1 with the C19MC microRNA cluster drives expression of a brain-specific DNMT3B isoform in the embryonal brain tumor ETMR. Nat Genet 46 (1): 39-44, 2014. [PUBMED Abstract]
  153. Li M, Lee KF, Lu Y, et al.: Frequent amplification of a chr19q13.41 microRNA polycistron in aggressive primitive neuroectodermal brain tumors. Cancer Cell 16 (6): 533-46, 2009. [PUBMED Abstract]
  154. Ueno-Yokohata H, Okita H, Nakasato K, et al.: Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney. Nat Genet 47 (8): 861-3, 2015. [PUBMED Abstract]
  155. Roy A, Kumar V, Zorman B, et al.: Recurrent internal tandem duplications of BCOR in clear cell sarcoma of the kidney. Nat Commun 6: 8891, 2015. [PUBMED Abstract]
  156. Hwang EI, Kool M, Burger PC, et al.: Extensive Molecular and Clinical Heterogeneity in Patients With Histologically Diagnosed CNS-PNET Treated as a Single Entity: A Report From the Children's Oncology Group Randomized ACNS0332 Trial. J Clin Oncol : JCO2017764720, 2018. [PUBMED Abstract]
  157. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109, 2007. [PUBMED Abstract]
  158. Sharma MC, Mahapatra AK, Gaikwad S, et al.: Pigmented medulloepithelioma: report of a case and review of the literature. Childs Nerv Syst 14 (1-2): 74-8, 1998 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  159. Jakobiec FA, Kool M, Stagner AM, et al.: Intraocular Medulloepitheliomas and Embryonal Tumors With Multilayered Rosettes of the Brain: Comparative Roles of LIN28A and C19MC. Am J Ophthalmol 159 (6): 1065-1074.e1, 2015. [PUBMED Abstract]
  160. Korshunov A, Jakobiec FA, Eberhart CG, et al.: Comparative integrated molecular analysis of intraocular medulloepitheliomas and central nervous system embryonal tumors with multilayered rosettes confirms that they are distinct nosologic entities. Neuropathology 35 (6): 538-44, 2015. [PUBMED Abstract]
  161. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014. [PUBMED Abstract]
  162. Ramasubramanian A, Kytasty C, Meadows AT, et al.: Incidence of pineal gland cyst and pineoblastoma in children with retinoblastoma during the chemoreduction era. Am J Ophthalmol 156 (4): 825-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  163. Abramson DH, Dunkel IJ, Marr BP, et al.: Incidence of pineal gland cyst and pineoblastoma in children with retinoblastoma during the chemoreduction era. Am J Ophthalmol 156 (6): 1319-20, 2013. [PUBMED Abstract]
  164. Turaka K, Shields CL, Meadows AT, et al.: Second malignant neoplasms following chemoreduction with carboplatin, etoposide, and vincristine in 245 patients with intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 121-5, 2012. [PUBMED Abstract]
  165. de Kock L, Sabbaghian N, Druker H, et al.: Germ-line and somatic DICER1 mutations in pineoblastoma. Acta Neuropathol 128 (4): 583-95, 2014. [PUBMED Abstract]
  166. Pajtler KW, Witt H, Sill M, et al.: Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 27 (5): 728-43, 2015. [PUBMED Abstract]
  167. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al.: Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 20 (2): 143-57, 2011. [PUBMED Abstract]
  168. Mack SC, Witt H, Piro RM, et al.: Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy. Nature 506 (7489): 445-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  169. Pajtler KW, Mack SC, Ramaswamy V, et al.: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Acta Neuropathol 133 (1): 5-12, 2017. [PUBMED Abstract]
  170. Ramaswamy V, Hielscher T, Mack SC, et al.: Therapeutic Impact of Cytoreductive Surgery and Irradiation of Posterior Fossa Ependymoma in the Molecular Era: A Retrospective Multicohort Analysis. J Clin Oncol 34 (21): 2468-77, 2016. [PUBMED Abstract]
  171. Korshunov A, Witt H, Hielscher T, et al.: Molecular staging of intracranial ependymoma in children and adults. J Clin Oncol 28 (19): 3182-90, 2010. [PUBMED Abstract]
  172. Merchant TE, Bendel AE, Sabin ND, et al.: Conformal Radiation Therapy for Pediatric Ependymoma, Chemotherapy for Incompletely Resected Ependymoma, and Observation for Completely Resected, Supratentorial Ependymoma. J Clin Oncol 37 (12): 974-983, 2019. [PUBMED Abstract]
  173. Panwalkar P, Clark J, Ramaswamy V, et al.: Immunohistochemical analysis of H3K27me3 demonstrates global reduction in group-A childhood posterior fossa ependymoma and is a powerful predictor of outcome. Acta Neuropathol 134 (5): 705-714, 2017. [PUBMED Abstract]
  174. Pajtler KW, Wen J, Sill M, et al.: Molecular heterogeneity and CXorf67 alterations in posterior fossa group A (PFA) ependymomas. Acta Neuropathol 136 (2): 211-226, 2018. [PUBMED Abstract]
  175. Hübner JM, Müller T, Papageorgiou DN, et al.: EZHIP/CXorf67 mimics K27M mutated oncohistones and functions as an intrinsic inhibitor of PRC2 function in aggressive posterior fossa ependymoma. Neuro Oncol 21 (7): 878-889, 2019. [PUBMED Abstract]
  176. Jain SU, Do TJ, Lund PJ, et al.: PFA ependymoma-associated protein EZHIP inhibits PRC2 activity through a H3 K27M-like mechanism. Nat Commun 10 (1): 2146, 2019. [PUBMED Abstract]
  177. Gessi M, Capper D, Sahm F, et al.: Evidence of H3 K27M mutations in posterior fossa ependymomas. Acta Neuropathol 132 (4): 635-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  178. Ryall S, Guzman M, Elbabaa SK, et al.: H3 K27M mutations are extremely rare in posterior fossa group A ependymoma. Childs Nerv Syst 33 (7): 1047-1051, 2017. [PUBMED Abstract]
  179. Parker M, Mohankumar KM, Punchihewa C, et al.: C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-κB signalling in ependymoma. Nature 506 (7489): 451-5, 2014. [PUBMED Abstract]
  180. Pietsch T, Wohlers I, Goschzik T, et al.: Supratentorial ependymomas of childhood carry C11orf95-RELA fusions leading to pathological activation of the NF-κB signaling pathway. Acta Neuropathol 127 (4): 609-11, 2014. [PUBMED Abstract]
  181. Fukuoka K, Kanemura Y, Shofuda T, et al.: Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion-negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors. Acta Neuropathol Commun 6 (1): 134, 2018. [PUBMED Abstract]

Hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:

  • La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[1-3]
  • El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[1] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[4]
  • En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[2] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[1]

    Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.

  • Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[2]
  • En la Figura 5 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[1]
    AmpliarDiagrama que muestra la distribución de las mutaciones en CTNNB1, APC, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.
    Figura 5. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of Hepatology, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.

Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias terapéuticas que se deben estudiar en ensayos clínicos.

Las anomalías genómicas relacionadas con el carcinoma hepatocelular son las siguientes:

  • En el primer caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante una secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.[5]
  • En un estudio se investigaron tumores de carcinoma hepatocelular pediátrico no fibrolamelar (N = 15) mediante el uso de múltiples herramientas analíticas. Se encontró que estos tumores a menudo presentan alteraciones en un subgrupo de genes que, por lo general, están mutados en el carcinoma hepatocelular de adultos, entre ellos CTNNB1 y TERT, pero los mecanismos moleculares de las mutaciones son diferentes; la mutación en TP53 fue poco frecuente en esta cohorte de carcinoma hepatocelular infantil. El carcinoma hepatocelular pediátrico que se presentó en el contexto de enfermedad metabólica subyacente tuvo menos mutaciones y un perfil molecular diferente; las mutaciones oncoiniciadoras clásicas estaban ausentes en este grupo de pacientes.[6]
  • El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es un subtipo poco común de carcinoma hepatocelular que se observa en niños de más edad. Se caracteriza por una deleción de aproximadamente 400 kB en el cromosoma 19 que resulta en la producción de un código de RNA híbrido para una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[7]
  • Un subtipo de cáncer de hígado infantil que es poco común y de mayor malignidad (neoplasia hepatocelular sin otra indicación, que también se llama tumor de células de transición de hígado) se presenta en niños mayores y tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular.

    Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados.[1] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[8]

Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil).

Bibliografía
  1. Eichenmüller M, Trippel F, Kreuder M, et al.: The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features. J Hepatol 61 (6): 1312-20, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Trevino LR, Wheeler DA, Finegold MJ, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals recurrent mutations in NFE2L2. [Abstract] Cancer Res 73 (8 Suppl): A-4592, 2013. Also available online. Last accessed August 05, 2020.
  3. Jia D, Dong R, Jing Y, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals novel mutations and cancer genes in the Wnt pathway and ubiquitin ligase complex. Hepatology 60 (5): 1686-96, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Hiyama E, Kurihara S, Onitake Y: Integrated exome analysis in childhood hepatoblastoma: Biological approach for next clinical trial designs. [Abstract] Cancer Res 74 (19 Suppl): A-5188, 2014.
  5. Vilarinho S, Erson-Omay EZ, Harmanci AS, et al.: Paediatric hepatocellular carcinoma due to somatic CTNNB1 and NFE2L2 mutations in the setting of inherited bi-allelic ABCB11 mutations. J Hepatol 61 (5): 1178-83, 2014. [PUBMED Abstract]
  6. Haines K, Sarabia SF, Alvarez KR, et al.: Characterization of pediatric hepatocellular carcinoma reveals genomic heterogeneity and diverse signaling pathway activation. Pediatr Blood Cancer 66 (7): e27745, 2019. [PUBMED Abstract]
  7. Honeyman JN, Simon EP, Robine N, et al.: Detection of a recurrent DNAJB1-PRKACA chimeric transcript in fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Science 343 (6174): 1010-4, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Nault JC, Mallet M, Pilati C, et al.: High frequency of telomerase reverse-transcriptase promoter somatic mutations in hepatocellular carcinoma and preneoplastic lesions. Nat Commun 4: 2218, 2013. [PUBMED Abstract]

Sarcomas

Osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma se distingue del de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número excepcionalmente alto de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[1,2]

Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:

  • El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es muy alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[1,2] así, el osteosarcoma tiene el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 6 ilustran el número sumamente alto de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.

    AmpliarDiagramas de casos de osteosarcoma del proyecto del NCI TARGET.
    Figura 6. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en translocaciones intra o intercromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de translocaciones intra e intercromosómicas. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.

  • El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afecta la secuencia de una proteína (cerca de 25 por genoma) es más alto que en otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de los cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[1,2]
  • La mayoría de casos de osteosarcoma exhiben alteraciones genómicas en TP53, con una forma distintiva de inactivación de TP53 que aparece por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53; esto produce la inactivación del gen TP53.[1] También se observaron otros mecanismos de inactivación de TP53, como mutaciones de aminoácidos y mutaciones terminadoras, así como deleciones del gen TP53.[1,2] La combinación de estos diversos mecanismos que producen la pérdida de la función de TP53 conduce a una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
  • En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca de 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[1,2]
  • Por lo común, RB1 está inactivado en un osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[1,2]
  • Otros genes con alteraciones que se repiten en los osteosarcomas son ATRX y DLG2.[1] Además, en un análisis de vías se observó una alteración de la vía de PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) por mutaciones, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes; la alteración más frecuente es la mutación o pérdida de PTEN.[2]
  • La diversidad de mutaciones notificadas en tumores de osteosarcoma en el momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja principalmente la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes propuestos como dianas terapéuticas.

Hay varias mutaciones de línea germinal relacionadas con susceptibilidad al osteosarcoma; en el Cuadro 5 se resumen los síndromes y los genes vinculados a estas afecciones.

Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con más frecuencia con el osteosarcoma. Las mutaciones en este gen se encuentran en cerca de 70 % de los pacientes de síndrome de Li-Fraumeni (SLF), lo que se vincula con un aumento de riesgo de osteosarcoma, cáncer de mama, distintos cánceres de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común en niños de 5 años y menos con SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[3] En un estudio, se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que exhibían una mutación en TP53 relacionada con SLF o que probablemente se relacionaba con SLF (3,8 %), o una variante exónica poco frecuente de TP53 (5,7 %), con una frecuencia general de mutación en TP53 de 9,5 %.[4] En otro estudio se observaron mutaciones de la línea germinal en TP53 en 7 de 59 (12 %) casos de osteosarcoma sometidos a secuenciación de exoma completo.[2] Otros grupos notificaron tasas más bajas (3–7 %) de mutaciones de la línea germinal en TP53 en pacientes de osteosarcoma.[5,6]

Cuadro 5. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa
Síndrome Descripción Localización Gen Función
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; RANKL = receptor activador del factor nuclear ligando κβ.
aAdaptado de Kansara et al.[7]
Síndrome de Bloom [8] Es un trastorno hereditario infrecuente caracterizado por estatura baja y cambios de fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes. 15q26.1 BLM (RecQL3) Helicasa de DNA
Anemia de Diamond-Blackfan [9] Aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano, hipertelorismo ocular).   Proteínas ribosómicas Producción ribosómica [9,10]
Síndrome de Li-Fraumeni [11] Mutación hereditaria en el gen TP53. Los miembros de la familia afectados tienen un aumento de riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas. 17p13.1 P53 Reacción al daño del DNA
Enfermedad de Paget [12] Osteolisis excesiva con formación y remodelación anormal de hueso, que produce dolor debido a deformidad y debilidad ósea. 18q21-qa22 LOH18CR1 Señalización IL-1/FNT; vía de señalización de RANKL
5q31
5q35-qter
Retinoblastoma [13] Tumor maligno de la retina. Aproximadamente el 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinativas presentan mayor riesgo de neoplasias secundarias. 13q14.2 RB1 Sitio de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también se llama poiquilodermia congénita) [14,15] Afección autosómica recesiva. Se relaciona con manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento de la incidencia de osteosarcoma a menor edad. 8q24.3 RTS (RecQL4) Helicasa de DNA
Síndrome de Werner [16] A menudo los pacientes tienen estatura baja, y poco después de cumplir los 20 años, empiezan a presentar signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante se pueden presentar otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis. 8p12-p11.2 WRN (RecQL2) Helicasa de DNA; actividad de exonucleasa

Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

(Para obtener más información sobre el tratamiento del osteosarcoma, consultar el sumario PDQ Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo).

Sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 6).[17] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del RNA.[18] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del DNA. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[19] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[20] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[21]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[22-24] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[22-24]

La siguiente Figura 7 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[22]

AmpliarEn el diagrama se muestra un perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada.
Figura 7. Perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada. Se describen las características clínicas clave, como el sitio primario, el tipo de tejido, y el estado metastásico en el momento del diagnóstico, durante el seguimiento y el estado final. En la parte de abajo está la uniformidad de la detección de las fusiones génicas mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (TR-PCR) y secuenciación de genoma completo (WGS). En escala de grises se describe la cantidad de variantes estructurales (SV) y de variantes de un nucleótido (SNV), así como las inserciones-deleciones (indels). Se indican los cambios principales en el número de copias, ganancia de chr 1q, pérdida de chr 16, ganancia de chr 8, ganancia de chr 12 y deleción intersticial de CDKN2A. Por último, se mencionan las mutaciones y tipos de mutaciones más importantes. En las mutaciones génicas, “others” se refiere a: duplicación del exón 22 que produce un desplazamiento del marco de lectura (STAG2), deleción de los exones 2 al 11 (BCOR), y deleción de los exones 1 a 6 (ZMYM3). Reproducción autorizada de Cancer Discovery, derechos de autor 2014, 4 (11), 1342–53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 mutations. Con autorización de AACR. Samples: muestras; clinical annotations: características clínicas; age: edad; localization: ubicación; tissue: tejido; extension: extensión; follow-up: seguimiento; status: estado; fusion type: tipo de fusión; structural alterations: alteraciones estructurales; nb: número; gain: ganancia; loss: pérdida; deletion: deleción; gene mutations: mutaciones génicas; legend: leyenda; tissue: tejido; osseous: óseo; soft tissue: tejido blando; extension at diagnosis: extensión en el momento del diagnóstico; no relapse: sin recidiva; localized relapse: recidiva localizada; metastatic relapse or progression: recidiva o progresión metastásica; alive: vivo; dead of disease: muerte causada por la enfermedad; dead of other causes: muerte por otras causas; undetected: indetectado; missing data: sin información; fractured genome: genoma fracturado; likely low tumor cell content: probablemente recuento bajo de células tumorales; CNAs: alteraciones en el número de copias; nonsense: mutación terminadora; missense: mutación de aminoácido; splice: corte y empalme.

Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[25] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de TLS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que a veces dan resultados positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWS. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[26] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.

Se han estudiado sarcomas indiferenciados de células pequeñas, redondas y azules con la fusión EWSR1-NFATc2 mediante perfil de metilación del DNA; esto reveló un grupo de metilación homogénea para estos sarcomas con fusiones EWSR1-NFATc2, que los separó claramente de la forma más común de sarcoma de Ewing con translocaciones EWS-ETS.[27]

Se han analizado e identificado translocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[28-31] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la translocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing (para obtener más información, consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3 y Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4). Hay muy pocos casos relacionados con cada translocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[28-31]

Algunos sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una inversión paracéntrica del cromosoma X y un reordenamiento BCOR-CCNB3; también se notificaron otros genes que se fusionan con BCOR, como MAML3 y ZC3H7B.[32] Pese a sus similitudes clinicopatológicas al sarcoma de Ewing, estos tumores son diferentes desde el punto de vista biológico por su perfil de expresión y por el análisis de matrices de polimorfismos mononucleotídicos. (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3).

Otros sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una fusión CIC-DUX4 producida por t(4;19) o t(10;19) recurrentes, y son los sarcomas indiferenciados de células redondas más comunes sin la fusión EWSR1-FUS.[33] (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4).

En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[34-36] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[35] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[36]

Cuadro 6. Fusiones y translocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing
Miembro de la familia TET Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS Translocación Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWS EWSR1-FLI1 t(11;22)(q24;q12) Más común; ~85 a 90 % de los casos
EWSR1-ERG t(21;22)(q22;q12) Más común en segundo término; ~10 % de los casos
EWSR1-ETV1 t(7;22)(p22;q12) Poco frecuente
EWSR1-ETV4 t(17;22)(q12;q12) Poco frecuente
EWSR1-FEV t(2;22)(q35;q12) Poco frecuente
EWSR1-NFATc2a t(20;22)(q13;q12) Poco frecuente
EWSR1-POU5F1a t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SMARCA5a t(4;22)(q31;q12) Poco frecuente
EWSR1-ZSGa t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SP3a t(2;22)(q31;q12) Poco frecuente
TLS (también llamado FUS) TLS-ERG t(16;21)(p11;q22) Poco frecuente
TLS-FEV t(2;16)(q35;p11) Poco frecuente

(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Ewing).

Rabdomiosarcoma

Características genómicas del rabdomiosarcoma

Los tipos histológicos embrionario y alveolar exhiben características moleculares diferenciales que se usan para confirmar el diagnóstico, y quizás sean útiles para asignar un grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[37-41]

  1. Tipo histológico embrionario. Los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[42-44] Los tumores embrionarios exhiben una tasa mutacional de fondo más alta y también una tasa de variantes de un nucleótido más alta que los tumores alveolares; el número de mutaciones somáticas aumenta con una edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[45,46] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que en conjunto se detectan en alrededor de un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que en conjunto se detectan en menos de 10 % de los casos.[45,46]

    Tipo histológico embrionario con anaplasia. La anaplasia se ha notificado en pocos niños con rabdomiosarcoma, esta característica casi siempre se observa en niños menores de 10 años que exhiben el subtipo embrionario.[47,48] El rabdomiosarcoma con características morfológicas de anaplasia no alveolar quizás corresponda a un tipo de presentación en niños con el síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal en TP53.[49] De 8 niños atendidos de manera consecutiva por rabdomiosarcoma con mutaciones de la línea germinal en TP53, todos exhibían características morfológicas de anaplasia. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de mutación de la línea germinal en TP53, se encontró que 3 de los 7 niños presentaban mutaciones de la línea germinal en TP53 con un efecto funcional de interés. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con estado conocido de mutación de la línea germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).

  2. Tipo histológico alveolar. Entre 70 y 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por presentar translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2;13) (q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[37,42,50] Otras fusiones infrecuentes son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[45] Las translocaciones que afectan al gen PAX3 se encuentran en cerca de 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 está afectado en cerca de 19 % de los casos.[37] Los pacientes que exhiben un tipo histológico alveolar de variante sólida presentan una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los que exhiben un tipo histológico alveolar clásico.[51]

    Durante el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar es posible detectar el reordenamiento del gen FOXO1 mediante una prueba de hibridación fluorescente in situ o de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción, ambas con buena sensibilidad y especificidad.[52]

    El tipo histológico alveolar asociado con el gen PAX7, en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta, se presenta a una edad más temprana y quizás se vincule con una tasa de supervivencia sin complicaciones más prolongada que la tasa de pacientes con reordenamientos del gen PAX3.[53-58] Los pacientes que exhiben el tipo histológico alveolar y el gen PAX3 son de más edad y presentan una incidencia más alta de tumor invasivo (T2). En cerca de 22 % de los casos que exhiben un tipo alveolar no se detecta una translocación del gen PAX.[41,51]

    Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores negativos para fusiones, y además exhiben menos genes con mutaciones recurrentes.[45,46] También se describieron mutaciones en BCOR y PIK3CA, y amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.

  3. Tipo histológico de células fusiformes o esclerosante. En la World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone, se propuso el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como una entidad separada.[59]

    En un estudio se informó que 10 de 11 pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos pacientes presentaron tumores primarios de tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), entre ellos, la fusión VGLL2-NCOA2 en 4 pacientes y la fusión VGLL2-NCOA2 en 2 pacientes.[60] Se encontraron diferentes fusiones del gen NCOA2 en 3 pacientes (27 %), TEAD1-NCOA2 en 2 pacientes y SRF-NCOA2 en 1 paciente. Todos los pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes congénito o infantil positivo para fusiones de los que se contaba con información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y en buenas condiciones; ningún paciente presentó metástasis a distancia.[60] Se necesitan más estudios para precisar la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en niños de corta edad con rabdomiosarcoma de células fusiformes.

    En una gran proporción de niños mayores y adultos con rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante, se ha encontrado una mutación específica en MYOD1 (p.L122R).[60-63] Las mutaciones activadoras en PIK3CA se observan en cerca de la mitad de los casos, y 60 % de ellos exhibe un tipo morfológico esclerosante puro.[64] La presencia de la mutación en MYOD1 se asocia con aumento del riesgo de fracaso local y distante al tratamiento.[60-62] En un estudio de 15 niños con tumores que exhibían mutaciones en MYOD1, el sitio primario más común fue la región de la cabeza y el cuello.[65] Estos pacientes exhibían características histológicas de células fusiformes esclerosantes o características histológicas compuestas, 10 a 15 pacientes murieron por la enfermedad a pesar de una terapia multimodal intensiva.

Estos resultados subrayan las diferencias importantes entre los tumores embrionarios y los tumores alveolares. Esta información indica que los tumores alveolares positivos para la fusión PAX-FOX01 presentan diferencias biológicas y clínicas con los tumores alveolares negativos para fusiones y los tumores embrionarios.[41,66-69] En un estudio de pacientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se analizó una cohorte completa de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar negativo para translocaciones fue mejor que el observado para los pacientes con resultado positivo para translocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, y se demostró que el estado de fusión es un factor determinante en la estratificación de riesgo para el rabdomiosarcoma infantil.

Los ensayos de metilación del genoma completo identifican con exactitud los rabdomiosarcomas positivos para fusiones en PAX3 y PAX7, así como los tumores negativos para fusiones que tienen mutaciones en RAS o un gen de tipo natural.[70]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Bibliografía
  1. Chen X, Bahrami A, Pappo A, et al.: Recurrent somatic structural variations contribute to tumorigenesis in pediatric osteosarcoma. Cell Rep 7 (1): 104-12, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Perry JA, Kiezun A, Tonzi P, et al.: Complementary genomic approaches highlight the PI3K/mTOR pathway as a common vulnerability in osteosarcoma. Proc Natl Acad Sci U S A 111 (51): E5564-73, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Ognjanovic S, Olivier M, Bergemann TL, et al.: Sarcomas in TP53 germline mutation carriers: a review of the IARC TP53 database. Cancer 118 (5): 1387-96, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Mirabello L, Yeager M, Mai PL, et al.: Germline TP53 variants and susceptibility to osteosarcoma. J Natl Cancer Inst 107 (7): , 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Toguchida J, Yamaguchi T, Dayton SH, et al.: Prevalence and spectrum of germline mutations of the p53 gene among patients with sarcoma. N Engl J Med 326 (20): 1301-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  6. McIntyre JF, Smith-Sorensen B, Friend SH, et al.: Germline mutations of the p53 tumor suppressor gene in children with osteosarcoma. J Clin Oncol 12 (5): 925-30, 1994. [PUBMED Abstract]
  7. Kansara M, Thomas DM: Molecular pathogenesis of osteosarcoma. DNA Cell Biol 26 (1): 1-18, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. German J: Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers. Cancer Genet Cytogenet 93 (1): 100-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  9. Lipton JM, Federman N, Khabbaze Y, et al.: Osteogenic sarcoma associated with Diamond-Blackfan anemia: a report from the Diamond-Blackfan Anemia Registry. J Pediatr Hematol Oncol 23 (1): 39-44, 2001. [PUBMED Abstract]
  10. Idol RA, Robledo S, Du HY, et al.: Cells depleted for RPS19, a protein associated with Diamond Blackfan Anemia, show defects in 18S ribosomal RNA synthesis and small ribosomal subunit production. Blood Cells Mol Dis 39 (1): 35-43, 2007 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  11. Li FP, Fraumeni JF, Mulvihill JJ, et al.: A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 48 (18): 5358-62, 1988. [PUBMED Abstract]
  12. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM, et al.: Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 39 (2): 157-63, 2003. [PUBMED Abstract]
  13. Wong FL, Boice JD, Abramson DH, et al.: Cancer incidence after retinoblastoma. Radiation dose and sarcoma risk. JAMA 278 (15): 1262-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  14. Wang LL, Gannavarapu A, Kozinetz CA, et al.: Association between osteosarcoma and deleterious mutations in the RECQL4 gene in Rothmund-Thomson syndrome. J Natl Cancer Inst 95 (9): 669-74, 2003. [PUBMED Abstract]
  15. Hicks MJ, Roth JR, Kozinetz CA, et al.: Clinicopathologic features of osteosarcoma in patients with Rothmund-Thomson syndrome. J Clin Oncol 25 (4): 370-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, et al.: Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5 (4): 239-46, 1996. [PUBMED Abstract]
  17. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al.: The Ewing family of tumors--a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 331 (5): 294-9, 1994. [PUBMED Abstract]
  18. Urano F, Umezawa A, Yabe H, et al.: Molecular analysis of Ewing's sarcoma: another fusion gene, EWS-E1AF, available for diagnosis. Jpn J Cancer Res 89 (7): 703-11, 1998. [PUBMED Abstract]
  19. Hattinger CM, Rumpler S, Strehl S, et al.: Prognostic impact of deletions at 1p36 and numerical aberrations in Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 24 (3): 243-54, 1999. [PUBMED Abstract]
  20. Sankar S, Lessnick SL: Promiscuous partnerships in Ewing's sarcoma. Cancer Genet 204 (7): 351-65, 2011. [PUBMED Abstract]
  21. Roberts P, Burchill SA, Brownhill S, et al.: Ploidy and karyotype complexity are powerful prognostic indicators in the Ewing's sarcoma family of tumors: a study by the United Kingdom Cancer Cytogenetics and the Children's Cancer and Leukaemia Group. Genes Chromosomes Cancer 47 (3): 207-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  22. Tirode F, Surdez D, Ma X, et al.: Genomic landscape of Ewing sarcoma defines an aggressive subtype with co-association of STAG2 and TP53 mutations. Cancer Discov 4 (11): 1342-53, 2014. [PUBMED Abstract]
  23. Crompton BD, Stewart C, Taylor-Weiner A, et al.: The genomic landscape of pediatric Ewing sarcoma. Cancer Discov 4 (11): 1326-41, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Brohl AS, Solomon DA, Chang W, et al.: The genomic landscape of the Ewing Sarcoma family of tumors reveals recurrent STAG2 mutation. PLoS Genet 10 (7): e1004475, 2014. [PUBMED Abstract]
  25. Monforte-Muñoz H, Lopez-Terrada D, Affendie H, et al.: Documentation of EWS gene rearrangements by fluorescence in-situ hybridization (FISH) in frozen sections of Ewing's sarcoma-peripheral primitive neuroectodermal tumor. Am J Surg Pathol 23 (3): 309-15, 1999. [PUBMED Abstract]
  26. Chen S, Deniz K, Sung YS, et al.: Ewing sarcoma with ERG gene rearrangements: A molecular study focusing on the prevalence of FUS-ERG and common pitfalls in detecting EWSR1-ERG fusions by FISH. Genes Chromosomes Cancer 55 (4): 340-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  27. Koelsche C, Kriegsmann M, Kommoss FKF, et al.: DNA methylation profiling distinguishes Ewing-like sarcoma with EWSR1-NFATc2 fusion from Ewing sarcoma. J Cancer Res Clin Oncol 145 (5): 1273-1281, 2019. [PUBMED Abstract]
  28. Pierron G, Tirode F, Lucchesi C, et al.: A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR-CCNB3 gene fusion. Nat Genet 44 (4): 461-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  29. Specht K, Sung YS, Zhang L, et al.: Distinct transcriptional signature and immunoprofile of CIC-DUX4 fusion-positive round cell tumors compared to EWSR1-rearranged Ewing sarcomas: further evidence toward distinct pathologic entities. Genes Chromosomes Cancer 53 (7): 622-33, 2014. [PUBMED Abstract]
  30. Sugita S, Arai Y, Tonooka A, et al.: A novel CIC-FOXO4 gene fusion in undifferentiated small round cell sarcoma: a genetically distinct variant of Ewing-like sarcoma. Am J Surg Pathol 38 (11): 1571-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  31. Cohen-Gogo S, Cellier C, Coindre JM, et al.: Ewing-like sarcomas with BCOR-CCNB3 fusion transcript: a clinical, radiological and pathological retrospective study from the Société Française des Cancers de L'Enfant. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2191-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. Schaefer IM, Fletcher CDM: Recent advances in the diagnosis of soft tissue tumours. Pathology 50 (1): 37-48, 2018. [PUBMED Abstract]
  33. Antonescu CR, Owosho AA, Zhang L, et al.: Sarcomas With CIC-rearrangements Are a Distinct Pathologic Entity With Aggressive Outcome: A Clinicopathologic and Molecular Study of 115 Cases. Am J Surg Pathol 41 (7): 941-949, 2017. [PUBMED Abstract]
  34. Postel-Vinay S, Véron AS, Tirode F, et al.: Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma. Nat Genet 44 (3): 323-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  35. Grünewald TG, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P, et al.: Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet 47 (9): 1073-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  36. Machiela MJ, Grünewald TGP, Surdez D, et al.: Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility. Nat Commun 9 (1): 3184, 2018. [PUBMED Abstract]
  37. Barr FG, Smith LM, Lynch JC, et al.: Examination of gene fusion status in archival samples of alveolar rhabdomyosarcoma entered on the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-III trial: a report from the Children's Oncology Group. J Mol Diagn 8 (2): 202-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  38. Kelly KM, Womer RB, Barr FG: Minimal disease detection in patients with alveolar rhabdomyosarcoma using a reverse transcriptase-polymerase chain reaction method. Cancer 78 (6): 1320-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  39. Edwards RH, Chatten J, Xiong QB, et al.: Detection of gene fusions in rhabdomyosarcoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay of archival samples. Diagn Mol Pathol 6 (2): 91-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  40. Sartori F, Alaggio R, Zanazzo G, et al.: Results of a prospective minimal disseminated disease study in human rhabdomyosarcoma using three different molecular markers. Cancer 106 (8): 1766-75, 2006. [PUBMED Abstract]
  41. Davicioni E, Anderson MJ, Finckenstein FG, et al.: Molecular classification of rhabdomyosarcoma--genotypic and phenotypic determinants of diagnosis: a report from the Children's Oncology Group. Am J Pathol 174 (2): 550-64, 2009. [PUBMED Abstract]
  42. Merlino G, Helman LJ: Rhabdomyosarcoma--working out the pathways. Oncogene 18 (38): 5340-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  43. Koufos A, Hansen MF, Copeland NG, et al.: Loss of heterozygosity in three embryonal tumours suggests a common pathogenetic mechanism. Nature 316 (6026): 330-4, 1985 Jul 25-31. [PUBMED Abstract]
  44. Scrable H, Witte D, Shimada H, et al.: Molecular differential pathology of rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer 1 (1): 23-35, 1989. [PUBMED Abstract]
  45. Shern JF, Chen L, Chmielecki J, et al.: Comprehensive genomic analysis of rhabdomyosarcoma reveals a landscape of alterations affecting a common genetic axis in fusion-positive and fusion-negative tumors. Cancer Discov 4 (2): 216-31, 2014. [PUBMED Abstract]
  46. Chen X, Stewart E, Shelat AA, et al.: Targeting oxidative stress in embryonal rhabdomyosarcoma. Cancer Cell 24 (6): 710-24, 2013. [PUBMED Abstract]
  47. Kodet R, Newton WA, Hamoudi AB, et al.: Childhood rhabdomyosarcoma with anaplastic (pleomorphic) features. A report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Am J Surg Pathol 17 (5): 443-53, 1993. [PUBMED Abstract]
  48. Qualman S, Lynch J, Bridge J, et al.: Prevalence and clinical impact of anaplasia in childhood rhabdomyosarcoma : a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Cancer 113 (11): 3242-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Hettmer S, Archer NM, Somers GR, et al.: Anaplastic rhabdomyosarcoma in TP53 germline mutation carriers. Cancer 120 (7): 1068-75, 2014. [PUBMED Abstract]
  50. Dumont SN, Lazar AJ, Bridge JA, et al.: PAX3/7-FOXO1 fusion status in older rhabdomyosarcoma patient population by fluorescent in situ hybridization. J Cancer Res Clin Oncol 138 (2): 213-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  51. Parham DM, Qualman SJ, Teot L, et al.: Correlation between histology and PAX/FKHR fusion status in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Am J Surg Pathol 31 (6): 895-901, 2007. [PUBMED Abstract]
  52. Thway K, Wang J, Wren D, et al.: The comparative utility of fluorescence in situ hybridization and reverse transcription-polymerase chain reaction in the diagnosis of alveolar rhabdomyosarcoma. Virchows Arch 467 (2): 217-24, 2015. [PUBMED Abstract]
  53. Sorensen PH, Lynch JC, Qualman SJ, et al.: PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicators in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 20 (11): 2672-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  54. Krsková L, Mrhalová M, Sumerauer D, et al.: Rhabdomyosarcoma: molecular diagnostics of patients classified by morphology and immunohistochemistry with emphasis on bone marrow and purged peripheral blood progenitor cells involvement. Virchows Arch 448 (4): 449-58, 2006. [PUBMED Abstract]
  55. Kelly KM, Womer RB, Sorensen PH, et al.: Common and variant gene fusions predict distinct clinical phenotypes in rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 15 (5): 1831-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  56. Barr FG, Qualman SJ, Macris MH, et al.: Genetic heterogeneity in the alveolar rhabdomyosarcoma subset without typical gene fusions. Cancer Res 62 (16): 4704-10, 2002. [PUBMED Abstract]
  57. Missiaglia E, Williamson D, Chisholm J, et al.: PAX3/FOXO1 fusion gene status is the key prognostic molecular marker in rhabdomyosarcoma and significantly improves current risk stratification. J Clin Oncol 30 (14): 1670-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  58. Duan F, Smith LM, Gustafson DM, et al.: Genomic and clinical analysis of fusion gene amplification in rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Genes Chromosomes Cancer 51 (7): 662-74, 2012. [PUBMED Abstract]
  59. Nascimento AF, Barr FG: Spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2013, pp 134-5.
  60. Alaggio R, Zhang L, Sung YS, et al.: A Molecular Study of Pediatric Spindle and Sclerosing Rhabdomyosarcoma: Identification of Novel and Recurrent VGLL2-related Fusions in Infantile Cases. Am J Surg Pathol 40 (2): 224-35, 2016. [PUBMED Abstract]
  61. Kohsaka S, Shukla N, Ameur N, et al.: A recurrent neomorphic mutation in MYOD1 defines a clinically aggressive subset of embryonal rhabdomyosarcoma associated with PI3K-AKT pathway mutations. Nat Genet 46 (6): 595-600, 2014. [PUBMED Abstract]
  62. Agaram NP, Chen CL, Zhang L, et al.: Recurrent MYOD1 mutations in pediatric and adult sclerosing and spindle cell rhabdomyosarcomas: evidence for a common pathogenesis. Genes Chromosomes Cancer 53 (9): 779-87, 2014. [PUBMED Abstract]
  63. Szuhai K, de Jong D, Leung WY, et al.: Transactivating mutation of the MYOD1 gene is a frequent event in adult spindle cell rhabdomyosarcoma. J Pathol 232 (3): 300-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  64. Agaram NP, LaQuaglia MP, Alaggio R, et al.: MYOD1-mutant spindle cell and sclerosing rhabdomyosarcoma: an aggressive subtype irrespective of age. A reappraisal for molecular classification and risk stratification. Mod Pathol 32 (1): 27-36, 2019. [PUBMED Abstract]
  65. Leuschner I: Spindle cell rhabdomyosarcoma: histologic variant of embryonal rhabdomyosarcoma with association to favorable prognosis. Curr Top Pathol 89: 261-72, 1995. [PUBMED Abstract]
  66. Davicioni E, Anderson JR, Buckley JD, et al.: Gene expression profiling for survival prediction in pediatric rhabdomyosarcomas: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 28 (7): 1240-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  67. Williamson D, Missiaglia E, de Reyniès A, et al.: Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 28 (13): 2151-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  68. Davicioni E, Finckenstein FG, Shahbazian V, et al.: Identification of a PAX-FKHR gene expression signature that defines molecular classes and determines the prognosis of alveolar rhabdomyosarcomas. Cancer Res 66 (14): 6936-46, 2006. [PUBMED Abstract]
  69. Skapek SX, Anderson J, Barr FG, et al.: PAX-FOXO1 fusion status drives unfavorable outcome for children with rhabdomyosarcoma: a children's oncology group report. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1411-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  70. Sun W, Chatterjee B, Shern JF, et al.: Relationship of DNA methylation to mutational changes and transcriptional organization in fusion-positive and fusion-negative rhabdomyosarcoma. Int J Cancer 144 (11): 2707-2717, 2019. [PUBMED Abstract]

Histiocitosis de células de Langerhans

Características genómicas de la histiocitosis de células de Langerhans

En estudios publicados en 1994 se reveló la clonalidad de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) gracias a la identificación de polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor androgénico humano, DXS255, PGK y HPRT.[1,2] En análisis de lesiones de enfermedad monosistémica o multisistémica se encontró proliferación de células de HCL a partir de un clon único. El descubrimiento de alteraciones genómicas recurrentes (en especial BRAFV600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.

En un principio se notificó que la HCL pulmonar en adultos no era clonal en cerca de 75 % de los casos,[3] pero al analizar las mutaciones en BRAF se encontró que 25 a 50 % de los adultos con HCL exhibían mutaciones BRAFV600E.[3,4] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar se encontró que 50 % exhibía mutaciones BRAFV600E y 40 % exhibía mutaciones en NRAS.[5] El número de mutaciones policlonales y monoclonales es aproximadamente el mismo. No se ha determinado si la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF coinciden en los mismos pacientes, lo que podría indicar una afección reactiva en lugar de una afección neoplásica en la HCL del pulmón del fumador, y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

AmpliarVía de BRAF-RAS.
Figure 8. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. La autorización para reutilizar la figura en cualquier formato se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.

El fundamento genómico teórico de la HCL avanzó gracias a un informe de 2010 sobre la detección de una mutación activadora (V600E) en el oncogén BRAF en 35 de 61 casos (57 %).[6] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAFV600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[7-9] También se han descrito otras mutaciones en BRAF que producen activación de la señalización.[8,10] Las mutaciones en ARAF son infrecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también llevan a la activación de la vía RAS-MAPK.[11]

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 8) transmite señales desde un receptor de la superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) de manera que se fosforilan MEK y la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a una señalización nuclear que afecta el ciclo celular y la regulación de la transcripción. La mutación BRAFV600E produce fosforilación ininterrumpida y, por lo tanto, activación de MEK y ERK en ausencia de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, que se detecta en prácticamente todas las lesiones de HCL.[6,12]

Debido a que la activación de la vía RAS-MAPK se detecta en todos los casos de HCL, aunque no todos los casos exhiben mutaciones en BRAF, se sospecha que hay otras anomalías genómicas en diferentes componentes de la vía. Se identificaron las siguientes alteraciones genómicas:

  • La secuenciación del exoma completo en biopsias de HCL con BRAF mutado versus BRAF natural reveló que 7 de 21 muestras con BRAF natural tenían mutaciones en MAP2K1; mientras que ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[12] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[12]
  • En otro estudio se detectaron mutaciones en MAP2K1 exclusivamente en 11 de 22 casos con BRAF natural.[13]
  • Se han encontrado deleciones en el marco de lectura de BRAF y fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura en el grupo de casos negativos para las mutaciones BRAFV600E y en MAP2K1.[14]

Los estudios corroboran la activación generalizada de ERK en la HCL, que en la mayoría de los casos se explica a partir de las mutaciones en BRAF y MAP2K1.[6,12,14] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan 90 % de las causas de activación generalizada de ERK en la HCL.[6,12,14]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la mutación BRAFV600E en sangre y médula ósea y se obtuvo un resultado positivo para la mutación BRAFV600E en 65 % de los pacientes cuando se usó una técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible.[7] Se identificaron células circulantes que exhibían la mutación BRAFV600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación duplica el riesgo de recaída. En un estudio similar participaron 48 pacientes con HCL y mutación BRAFV600E. Se detectó un alelo de BRAFV600E en el DNA libre circulante en 100 % de los pacientes con HCL multisistémica con compromiso de órgano de riesgo, en 42 % de los pacientes con HCL sin compromiso de órgano de riesgo y en 14 % de los pacientes con HCL monosistémica.[15]

El hallazgo de células madre positivas para CD34 que exhibían la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto confirmó el origen de las células dendríticas mieloides de la HCL. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo, la mutación se identificó en células dendríticas mieloides más maduras, lo que indica que el estadio del desarrollo celular en el momento en que aparece la mutación somática es determinante para definir el grado de compromiso de la enfermedad en la HCL. Ahora, la HCL se suele considerar una neoplasia mieloide.

Repercusiones clínicas

Las repercusiones clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

  • La HCL se agrupa con otras entidades pediátricas que tienen mutaciones activadoras en BRAF, entre ellas, algunas afecciones benignas (por ejemplo, nevos benignos) [16] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[17,18] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y en algunos casos se resuelven de manera espontánea. Esta evolución clínica característica quizás sea una manifestación de senescencia inducida por oncogenes.[16,19]
  • Las mutaciones BRAFV600E son la diana terapéutica de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, el vemurafenib y el dabrafenib) y de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib y trametinib, o vemurafenib y cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobadas para su uso en adultos con melanoma. El tratamiento del melanoma en adultos usando combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo una mejora significativa de la supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[20,21]

    En informe de casos y en series de casos se ha descrito actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [22-26] y niños.[27-31]

    En múltiples informes de casos y en dos series de casos se demostró la eficacia de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de la HCL en niños.[27-31] No obstante, es difícil evaluar la función a largo plazo de este tratamiento porque la mayoría de los pacientes recaerán al suspender los inhibidores.

  • En pacientes con HCL, se encontraron células circulantes que exhibían una mutación BRAFV600E en 59 % de los pacientes que tenían enfermedad neurodegenerativa en comparación con 15 % de los pacientes que no presentaron enfermedad neurodegenerativa. La detección de células circulantes que exhiben la mutación tiene una sensibilidad de 0,59 y una especificidad de 0,86 para la enfermedad neurodegenerativa. Incluso después del tratamiento, algunos pacientes con HCL y enfermedad neurodegenerativa tienen células circulantes que exhiben la mutación BRAFV600E.[32]
  • Es posible que nuevas investigaciones permitan el uso de la detección de la mutación BRAFV600E (o quizás las mutaciones en MAP2K1) en células circulantes como una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la enfermedad de riesgo bajo.[7] Además, en los pacientes que tienen una mutación somática, la persistencia de las células circulantes que exhiben la mutación quizás sea útil como marcador de enfermedad residual.[7]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la HCL, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).

Bibliografía
  1. Willman CL, Busque L, Griffith BB, et al.: Langerhans'-cell histiocytosis (histiocytosis X)--a clonal proliferative disease. N Engl J Med 331 (3): 154-60, 1994. [PUBMED Abstract]
  2. Yu RC, Chu C, Buluwela L, et al.: Clonal proliferation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Lancet 343 (8900): 767-8, 1994. [PUBMED Abstract]
  3. Dacic S, Trusky C, Bakker A, et al.: Genotypic analysis of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Hum Pathol 34 (12): 1345-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Roden AC, Hu X, Kip S, et al.: BRAF V600E expression in Langerhans cell histiocytosis: clinical and immunohistochemical study on 25 pulmonary and 54 extrapulmonary cases. Am J Surg Pathol 38 (4): 548-51, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Mourah S, How-Kit A, Meignin V, et al.: Recurrent NRAS mutations in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir J 47 (6): 1785-96, 2016. [PUBMED Abstract]
  6. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al.: Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 116 (11): 1919-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Berres ML, Lim KP, Peters T, et al.: BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups. J Exp Med 211 (4): 669-83, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Satoh T, Smith A, Sarde A, et al.: B-RAF mutant alleles associated with Langerhans cell histiocytosis, a granulomatous pediatric disease. PLoS One 7 (4): e33891, 2012. [PUBMED Abstract]
  9. Sahm F, Capper D, Preusser M, et al.: BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 120 (12): e28-34, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Chakraborty R, et al.: New somatic BRAF splicing mutation in Langerhans cell histiocytosis. Mol Cancer 16 (1): 115, 2017. [PUBMED Abstract]
  11. Nelson DS, Quispel W, Badalian-Very G, et al.: Somatic activating ARAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 123 (20): 3152-5, 2014. [PUBMED Abstract]
  12. Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al.: Mutually exclusive recurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support a central role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood 124 (19): 3007-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Brown NA, Furtado LV, Betz BL, et al.: High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood 124 (10): 1655-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  14. Chakraborty R, Burke TM, Hampton OA, et al.: Alternative genetic mechanisms of BRAF activation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 128 (21): 2533-2537, 2016. [PUBMED Abstract]
  15. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al.: Circulating cell-free BRAF(V600E) as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178 (3): 457-467, 2017. [PUBMED Abstract]
  16. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS, et al.: BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 436 (7051): 720-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118 (5): 1739-49, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Jacob K, Quang-Khuong DA, Jones DT, et al.: Genetic aberrations leading to MAPK pathway activation mediate oncogene-induced senescence in sporadic pilocytic astrocytomas. Clin Cancer Res 17 (14): 4650-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Reproducible and sustained efficacy of targeted therapy with vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-mutated Erdheim-Chester disease. J Clin Oncol 33 (5): 411-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  23. Charles J, Beani JC, Fiandrino G, et al.: Major response to vemurafenib in patient with severe cutaneous Langerhans cell histiocytosis harboring BRAF V600E mutation. J Am Acad Dermatol 71 (3): e97-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Gandolfi L, Adamo S, Pileri A, et al.: Multisystemic and Multiresistant Langerhans Cell Histiocytosis: A Case Treated With BRAF Inhibitor. J Natl Compr Canc Netw 13 (6): 715-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  25. Euskirchen P, Haroche J, Emile JF, et al.: Complete remission of critical neurohistiocytosis by vemurafenib. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2 (2): e78, 2015. [PUBMED Abstract]
  26. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al.: Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 373 (8): 726-36, 2015. [PUBMED Abstract]
  27. Héritier S, Jehanne M, Leverger G, et al.: Vemurafenib Use in an Infant for High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis. JAMA Oncol 1 (6): 836-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  28. Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, et al.: Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol 37 (31): 2857-2865, 2019. [PUBMED Abstract]
  29. Eckstein OS, Visser J, Rodriguez-Galindo C, et al.: Clinical responses and persistent BRAF V600E+ blood cells in children with LCH treated with MAPK pathway inhibition. Blood 133 (15): 1691-1694, 2019. [PUBMED Abstract]
  30. Kolenová A, Schwentner R, Jug G, et al.: Targeted inhibition of the MAPK pathway: emerging salvage option for progressive life-threatening multisystem LCH. Blood Adv 1 (6): 352-356, 2017. [PUBMED Abstract]
  31. Lee LH, Gasilina A, Roychoudhury J, et al.: Real-time genomic profiling of histiocytoses identifies early-kinase domain BRAF alterations while improving treatment outcomes. JCI Insight 2 (3): e89473, 2017. [PUBMED Abstract]
  32. McClain KL, Picarsic J, Chakraborty R, et al.: CNS Langerhans cell histiocytosis: Common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions. Cancer 124 (12): 2607-2620, 2018. [PUBMED Abstract]

Neuroblastoma

Características moleculares del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se agrupan en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos en el momento del diagnóstico.

  • Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable; sus tasas de supervivencia son superiores a 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. Con frecuencia, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina mediante citometría de flujo.[1,2]
  • Pacientes con neuroblastoma de riesgo alto. Para los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto el pronóstico es más reservado; sus tasas de supervivencia a largo plazo son menores a 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses, con frecuencia metastatiza al hueso y en los tumores se suelen detectar anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) y amplificación del gen MYCN. Cuando se los examina mediante citometría de flujo son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto muy pocas veces exhiben mutaciones exónicas (para obtener más información consultar la sección de este sumario sobre Mutaciones exónicas en el neuroblastoma), pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones. En comparación con los cánceres en adultos, los tumores de neuroblastoma exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

  • Anomalías cromosómicas segmentarias.
  • Amplificaciones del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias

Las anomalías cromosómicas segmentarias se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, estas se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en la mayoría de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto o en estadio 4.[3-7] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas (es decir, un número más alto anomalías cromosómicas segmentarias) se correlacionó con lo siguiente:[3-7][Grado de comprobación: 3iiD]

  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.

En un estudio de colaboración internacional en 556 pacientes con neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionan con desenlaces sumamente desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en 6 % de los pacientes y una tasa de supervivencia a 10 años de solo 3,4 %; además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en 18 % de los pacientes y una tasa de supervivencia a 10 años de 5,8 %.[9]

En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre los niños con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[7]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]

Amplificación del gen MYCN

La amplificación de MYCN se detecta en 16 a 25 % de los tumores de neuroblastoma.[10] Entre los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, 40 a 50 % de los casos exhiben la amplificación de MYCN.[11]

En todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir de forma clara un pronóstico más precario, tanto del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral como de la SG.[1,2] En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que los pacientes con tumores diploides.[12] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[3]

En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[13]

  • 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida por el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ) y 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
  • Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en el que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría con ganancia de MYCN.
  • Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al 4, y los pacientes con enfermedad sin riesgo alto y ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con tumores con MYCN de tipo natural.

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Risk Group (INRG), las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, que es otra característica pronóstica precaria, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[14,15]

En una cohorte de 6223 pacientes de la base de datos del INRG con estado de MYCN conocido, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para la SG relacionada con la amplificación de MYCN fue de 6,3 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,7–7,0; P < 0,001). El mayor efecto pronóstico adverso de la amplificación de MYCN en la SG fue en los pacientes más jóvenes (<18 meses: CRI, 19,6; ≥18 meses: CRI, 3,0). Los pacientes cuyo desenlace se vio más afectado por el estado de MYCN fueron los que presentaban características favorables, incluso una edad menor de 18 meses, índice de mitosis cariorrexis alto y ferritina baja.[16][Grado de comprobación: 3iiiA]

La amplificación intratumoral heterogénea de MYCN (hetMNA) se refiere a la coexistencia de células tumorales con amplificación de MYCN (agrupadas o dispersas) y células tumorales sin amplificación de MYCN. La HetMNA se ha notificado de manera infrecuente, es posible que se presente dentro del tumor, en el tumor y la metástasis al mismo tiempo o de manera temporal durante la evolución de la enfermedad. El grupo de biología de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN) investigó la importancia pronóstica de este subtipo de neuroblastoma. Se analizó el tejido tumoral de 99 pacientes en quienes se identificó hetMNA y que recibieron el diagnóstico entre 1991 y 2015, en ellos se quiso aclarar la importancia pronóstica de los clones con amplificación de MYCN en casos de neuroblastoma negativos para la amplificación de MYCN. Los pacientes menores de 18 años presentaron un pronóstico superior en todos los estadios en comparación con los pacientes más jóvenes. Se estableció una correlación significativa entre los antecedentes genómicos, la frecuencia de la recaída y la supervivencia general. No se presentaron recaídas en los casos que solo presentaban anomalías cromosómicas numéricas. Este estudio indica que los tumores que exhiben hetMNA se deben evaluar teniendo en cuenta los antecedentes genómicos y el cuadro clínico, incluyendo la edad del paciente y el estadio de la enfermedad. Se necesitan más estudios en pacientes menores de 18 meses que exhiben enfermedad localizada con hetMNA.[17]

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca de 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[18-24] Como se muestra en la Figura 9, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

AmpliarEn el diagrama se muestra el panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 9. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del DNA natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidía que indica un índice de DNA >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de DNA indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducción autorizada por Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del DNA; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: DNA natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.

La mutación exónica en ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es de un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones de la línea germinal en ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras somáticamente adquiridas en ALK también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[23]

La presencia de una mutación en ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones en ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma y se observaron los siguientes resultados:[23]

  • Las mutaciones en ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio.
  • Se encontraron mutaciones en ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de los tumores sin amplificación de MYCN.
  • La frecuencia más alta de las mutaciones en ALK (11 %) se presentó en los pacientes de más de 10 años de edad.
  • La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
  • En el grupo de riesgo alto se incluyeron tumores con anomalías en ALK, es decir, coamplificación de ALK y MYCN, que quizás también produzcan la activación de ALK.

En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[25]

Los inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto de diagnóstico reciente y activación de ALK (COG ANBL1531).[23]

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de tumores de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[26] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[27] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico; lo anterior se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[28]

  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores en el momento de la recaída en comparación con tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[26]

    Asimismo, 3 muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación extensa, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[27]

En un estudio de secuenciación exhaustiva, 276 muestras de neuroblastoma (pertenecientes a pacientes en todos los estadios y todas las edades en el momento del diagnóstico), que se sometieron a secuenciación exhaustiva (33 000X) de solo 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK, exhibieron 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; esto sugiere que las mutaciones subclonales del gen ALK son comunes.[29] En consecuencia, la secuenciación exhaustiva permite revelar la presencia de mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales de neuroblastoma que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada división celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos anormales para el alargamiento de los telómeros en tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[18,19,30] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en casi 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[18,19] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobreexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[31] que se relaciona con cerca de 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
  • La mutación o deleción en ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[20] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[20,30]

Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o pobremente diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[32] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN; en los tumores con expresión de MYC, no se observaron amplificaciones de los genes MYC o MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[32]

  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años de 83,5 (± 9,4 %).
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 (± 11,5 %), 46,2 (± 12 %) y 43,4 (± 23,1 %), respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 (± 11,1 %), 63,2 (± 12,1 %) y 63,5 (± 19,2 %), respectivamente.
  • Además, cuando se sometió a un análisis multivariante la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.
Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve la proliferación y la supervivencia celular del neuroblastoma.[33]

Inhibición del sistema inmunitario

Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de estos anticuerpos condujo a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el dinutuximab. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario en los pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[34,35] Este hallazgo se confirmó y se amplió mediante un análisis de desenlaces de pacientes del estudio nacional aleatorizado COG-ANBL0032 (NCT00026312) tratados con dinutuximab (un anticuerpo anti-GD2) combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 2. En el estudio, se encontró que ciertos genotipos del ligando KIR/KIR se relacionaban con mejores desenlaces en pacientes tratados con inmunoterapia.[36][Grado de comprobación: 1A] La presencia de ligandos inhibitorios KIR/KIR se vinculó con una disminución del efecto de la inmunoterapia. Por lo tanto, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta del neuroblastoma a la inmunoterapia. Son necesarios más estudios para determinar si esta forma de genotipificación del sistema inmunitario puede guiar la selección de pacientes para recibir ciertos tipos de inmunoterapias.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).

Bibliografía
  1. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009. [PUBMED Abstract]
  2. Schleiermacher G, Mosseri V, London WB, et al.: Segmental chromosomal alterations have prognostic impact in neuroblastoma: a report from the INRG project. Br J Cancer 107 (8): 1418-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Michels E, et al.: Overall genomic pattern is a predictor of outcome in neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1026-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Schleiermacher G, Michon J, Ribeiro A, et al.: Segmental chromosomal alterations lead to a higher risk of relapse in infants with MYCN-non-amplified localised unresectable/disseminated neuroblastoma (a SIOPEN collaborative study). Br J Cancer 105 (12): 1940-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Carén H, Kryh H, Nethander M, et al.: High-risk neuroblastoma tumors with 11q-deletion display a poor prognostic, chromosome instability phenotype with later onset. Proc Natl Acad Sci U S A 107 (9): 4323-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Schleiermacher G, Janoueix-Lerosey I, Ribeiro A, et al.: Accumulation of segmental alterations determines progression in neuroblastoma. J Clin Oncol 28 (19): 3122-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Defferrari R, Mazzocco K, Ambros IM, et al.: Influence of segmental chromosome abnormalities on survival in children over the age of 12 months with unresectable localised peripheral neuroblastic tumours without MYCN amplification. Br J Cancer 112 (2): 290-5, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Depuydt P, Boeva V, Hocking TD, et al.: Genomic Amplifications and Distal 6q Loss: Novel Markers for Poor Survival in High-risk Neuroblastoma Patients. J Natl Cancer Inst 110 (10): 1084-1093, 2018. [PUBMED Abstract]
  10. Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM, et al.: International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer 100 (9): 1471-82, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]
  12. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  13. Campbell K, Gastier-Foster JM, Mann M, et al.: Association of MYCN copy number with clinical features, tumor biology, and outcomes in neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group. Cancer 123 (21): 4224-4235, 2017. [PUBMED Abstract]
  14. Plantaz D, Vandesompele J, Van Roy N, et al.: Comparative genomic hybridization (CGH) analysis of stage 4 neuroblastoma reveals high frequency of 11q deletion in tumors lacking MYCN amplification. Int J Cancer 91 (5): 680-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  15. Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, et al.: Neuroblastoma. Lancet 369 (9579): 2106-20, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. Campbell K, Shyr D, Bagatell R, et al.: Comprehensive evaluation of context dependence of the prognostic impact of MYCN amplification in neuroblastoma: A report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) project. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27819, 2019. [PUBMED Abstract]
  17. Berbegall AP, Bogen D, Pötschger U, et al.: Heterogeneous MYCN amplification in neuroblastoma: a SIOP Europe Neuroblastoma Study. Br J Cancer 118 (11): 1502-1512, 2018. [PUBMED Abstract]
  18. Peifer M, Hertwig F, Roels F, et al.: Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature 526 (7575): 700-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  19. Valentijn LJ, Koster J, Zwijnenburg DA, et al.: TERT rearrangements are frequent in neuroblastoma and identify aggressive tumors. Nat Genet 47 (12): 1411-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  20. Cheung NK, Zhang J, Lu C, et al.: Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 307 (10): 1062-71, 2012. [PUBMED Abstract]
  21. Molenaar JJ, Koster J, Zwijnenburg DA, et al.: Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes. Nature 483 (7391): 589-93, 2012. [PUBMED Abstract]
  22. Sausen M, Leary RJ, Jones S, et al.: Integrated genomic analyses identify ARID1A and ARID1B alterations in the childhood cancer neuroblastoma. Nat Genet 45 (1): 12-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  23. Bresler SC, Weiser DA, Huwe PJ, et al.: ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma. Cancer Cell 26 (5): 682-94, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugières L, et al.: Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma. Nature 455 (7215): 967-70, 2008. [PUBMED Abstract]
  25. Oldridge DA, Truong B, Russ D, et al.: Differences in Genomic Profiles and Outcomes Between Thoracic and Adrenal Neuroblastoma. J Natl Cancer Inst 111 (11): 1192-1201, 2019. [PUBMED Abstract]
  26. Eleveld TF, Oldridge DA, Bernard V, et al.: Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations. Nat Genet 47 (8): 864-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  27. Schramm A, Köster J, Assenov Y, et al.: Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nat Genet 47 (8): 872-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  28. Padovan-Merhar OM, Raman P, Ostrovnaya I, et al.: Enrichment of Targetable Mutations in the Relapsed Neuroblastoma Genome. PLoS Genet 12 (12): e1006501, 2016. [PUBMED Abstract]
  29. Bellini A, Bernard V, Leroy Q, et al.: Deep Sequencing Reveals Occurrence of Subclonal ALK Mutations in Neuroblastoma at Diagnosis. Clin Cancer Res 21 (21): 4913-21, 2015. [PUBMED Abstract]
  30. Kurihara S, Hiyama E, Onitake Y, et al.: Clinical features of ATRX or DAXX mutated neuroblastoma. J Pediatr Surg 49 (12): 1835-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  31. Mac SM, D'Cunha CA, Farnham PJ: Direct recruitment of N-myc to target gene promoters. Mol Carcinog 29 (2): 76-86, 2000. [PUBMED Abstract]
  32. Wang LL, Teshiba R, Ikegaki N, et al.: Augmented expression of MYC and/or MYCN protein defines highly aggressive MYC-driven neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. Br J Cancer 113 (1): 57-63, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. Maris JM, Matthay KK: Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol 17 (7): 2264-79, 1999. [PUBMED Abstract]
  34. Forlenza CJ, Boudreau JE, Zheng J, et al.: KIR3DL1 Allelic Polymorphism and HLA-B Epitopes Modulate Response to Anti-GD2 Monoclonal Antibody in Patients With Neuroblastoma. J Clin Oncol 34 (21): 2443-51, 2016. [PUBMED Abstract]
  35. Venstrom JM, Zheng J, Noor N, et al.: KIR and HLA genotypes are associated with disease progression and survival following autologous hematopoietic stem cell transplantation for high-risk neuroblastoma. Clin Cancer Res 15 (23): 7330-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  36. Erbe AK, Wang W, Carmichael L, et al.: Neuroblastoma Patients' KIR and KIR-Ligand Genotypes Influence Clinical Outcome for Dinutuximab-based Immunotherapy: A Report from the Children's Oncology Group. Clin Cancer Res 24 (1): 189-196, 2018. [PUBMED Abstract]

Retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de la línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.

El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. Es probable que la penetrancia de la mutación en RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) dependa de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos en MDM2 y MDM4.[1,2] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y cerca de 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo 25 % tienen un padre afectado.

En niños con retinoblastoma hereditario, el diagnóstico tiende a hacerse a una edad más temprana que en los niños con la forma no hereditaria de la enfermedad. Se pensaba que el retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año planteaba la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que un tumor unilateral en niños mayores indicaba una probabilidad más alta de la forma no hereditaria de la enfermedad.[3] No obstante, en un informe retrospectivo de una sola institución con 182 pacientes de retinoblastoma unilateral, el diagnóstico de los pacientes con un resultado genético positivo (n = 32) se estableció en una media de edad de 26 meses, y el diagnóstico de los pacientes con resultado genético negativo se estableció en una media de edad de 22 meses (P = 0,31).[4]

El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta hacia las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[5,6] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que es difícil de detectar con los métodos convencionales.[7]

Otros cambios genómicos recurrentes que se presentan en una pequeña minoría de los tumores son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación de MYCN y la amplificación de OTX2.[5-7] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (casi 3 %) carecían de pruebas de pérdida de RB1. Alrededor de la mitad de estos casos sin pérdida de RB1 (casi 1,5 % de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) exhibieron amplificación de MYCN.[6] Se infiere que el estado funcional de la proteína del retinoblastoma (pRb) es inactivo en el retinoblastoma con amplificación de MYCN. Esto indica que la inactivación de RB1 por mutación o la presencia de una proteína pRb inactiva es un requisito para la presentación de un retinoblastoma, de manera independiente a la amplificación de MYCN.[8]

Se recomienda el asesoramiento genético para todos los pacientes de retinoblastoma. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Asesoramiento genético del sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

Bibliografía
  1. Castéra L, Sabbagh A, Dehainault C, et al.: MDM2 as a modifier gene in retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 102 (23): 1805-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. de Oliveira Reis AH, de Carvalho IN, de Sousa Damasceno PB, et al.: Influence of MDM2 and MDM4 on development and survival in hereditary retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 39-43, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Zajaczek S, Jakubowska A, Kurzawski G, et al.: Age at diagnosis to discriminate those patients for whom constitutional DNA sequencing is appropriate in sporadic unilateral retinoblastoma. Eur J Cancer 34 (12): 1919-21, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Berry JL, Lewis L, Zolfaghari E, et al.: Lack of correlation between age at diagnosis and RB1 mutations for unilateral retinoblastoma: the importance of genetic testing. Ophthalmic Genet 39 (3): 407-409, 2018. [PUBMED Abstract]
  5. Zhang J, Benavente CA, McEvoy J, et al.: A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses. Nature 481 (7381): 329-34, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Rushlow DE, Mol BM, Kennett JY, et al.: Characterisation of retinoblastomas without RB1 mutations: genomic, gene expression, and clinical studies. Lancet Oncol 14 (4): 327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. McEvoy J, Nagahawatte P, Finkelstein D, et al.: RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma. Oncotarget 5 (2): 438-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Ewens KG, Bhatti TR, Moran KA, et al.: Phosphorylation of pRb: mechanism for RB pathway inactivation in MYCN-amplified retinoblastoma. Cancer Med 6 (3): 619-630, 2017. [PUBMED Abstract]

Tumores renales

Tumor de Wilms

Características moleculares del tumor de Wilms

El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que, es por lo demás, normal desde el punto de vista genómico. En otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes en un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de lesiones precursoras de apariencia normal.[1]

En un estudio, se realizó la secuenciación del genoma completo, y se analizó la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y la metilación de 117 tumores de Wilms seguido de secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[2] Se seleccionaron los tumores con características histológicas favorables (HF) que habían recaído o los que presentaban anaplasia difusa. En el estudio se observó lo siguiente:[2]

  • Los tumores de Wilms se suelen presentar como consecuencia de más de un episodio genético.
  • Los tumores de Wilms exhiben diferencias en los patrones de expresión génica y de metilación con anomalías genéticas diferentes.
  • Los tumores de Wilms tienen un gran número de genes candidatos oncoiniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos de 5 % de los tumores de Wilms.
  • Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación transcripcional y miRNA).

Cerca de un tercio de los casos de tumor de Wilms tiene mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[3,4] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms derivan de mutaciones en los genes procesadores del miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[5-8] Otros genes fundamentales para el desarrollo renal temprano que presentan mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son: SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen funciones importantes en el desarrollo renal temprano),[5,6] EP300, CREBBP y MYCN.[2] Al parecer, entre 30 y 50 % de las mutaciones en los tumores de Wilms afectan el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal e incluyen los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[2] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por tener mutaciones en TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[9] Se observaron otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal en REST y CTR9.[10,11]

A continuación, se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.

Gen WT1

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). El WT1 es un factor de transcripción que es necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[12] En 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico se observan mutaciones en WT1.[3,12,13]

El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por lo siguiente:

  • A menudo presenta activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen CTNNB1.[13-15]
  • Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis (LOH) en 11p15, debido a que la disomía monoparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común mediante el que se pierde el alelo normal de WT1 remanente.[13,16]
  • Los restos nefrógenos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal en el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrógenos intralobulares en casi 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con una frecuencia más alta en los casos de síndromes genéticos con mutaciones en WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[17] También se observan restos nefrógenos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[18,19]
  • Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms que no está relacionado con un síndrome.[20,21]
  • En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones en WT1 y la LOH de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[22] Es necesario validar estos hallazgos con el fin de proporcionar biomarcadores para estratificar a los pacientes en el futuro.

Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:

  • Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [23] o síndrome de Frasier.[24]
  • Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
  • Tumor de Wilms bilateral.
  • Tumor de Wilms unilateral con restos nefrógenos en el riñón contralateral.
  • Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.

Afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal en WT1, como el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [23] y el síndrome de Frasier.[24]

  • Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo elevado (cerca de 50 %) de presentar tumor de Wilms.[25] El síndrome WAGR resulta de deleciones en el cromosoma 11p13, que contiene un conjunto de genes continuos como los genes WT1 y PAX6.

    Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un aumento en el riesgo de tumor de Wilms. La pérdida del gen LMO2 se relacionó con una presentación más frecuente del tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región de WAGR.[26][Grado de comprobación: 3iii] La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento del riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar, que a menudo se presenta en muchas generaciones, pero sin anomalías renales, tienen un gen WT1 normal que no acarrea un aumento de riesgo de tumor de Wilms.[27,28]

    El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrógenos intralobulares, una edad temprana en el momento del diagnóstico y un tipo histológico de predominio estromal en tumores con HF.[29] Es posible que el retraso mental en el síndrome WAGR sea secundario a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[30]

Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos que se caracterizan por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[31,32]

  • Síndromes de Denys-Drash y de Frasier. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %). El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.

    En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión al DNA de WT1.[23] Por el contrario, en el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, y crean una variante de empalme alternativo, de ese modo evitan la producción de la isoforma WT1 +KTS, que suele ser más abundante.[33]

En los estudios en los que se evalúan las correlaciones genotípicas o fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es más alto por mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %) y más bajo por mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo es más bajo por las mutaciones del sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[31,32] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos con mutaciones interruptoras en WT1 (9 de 14 casos) que en los casos con mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[31,32] En estos estudios genómicos se corroboran los cálculos previos de riesgo elevado de tumor de Wilms en niños con síndrome de Denys-Drash y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.

Los efectos tardíos relacionados con el síndrome WAGR y el tumor de Wilms son los siguientes:

  • Los niños con síndrome WAGR y otras mutaciones de la línea germinal en WT1 se someten a vigilancia durante toda la vida porque tienen un riesgo alto de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[34]
  • Los pacientes con tumor Wilms y aniridia, sin anomalías genitourinarias, tienen un riesgo más bajo, pero se someten a vigilancia de nefropatía o insuficiencia renal.[35]
  • Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo alto de insuficiencia renal tardía y se someten a vigilancia. Las características relacionadas con mutaciones de línea germinal en WT1 que aumentan el riesgo de insuficiencia renal son las siguientes:[34]
    • Tipo histológico de predominio estromal.
    • Enfermedad bilateral.
    • Restos nefrógenos intralobulares.
    • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

(Para obtener más información sobre los efectos tardíos relacionados con el tumor de Wilms, consultar la sección Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Gen CTNNB1

CTNNB1 es el gen mutado con más frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en 15 % de los pacientes con este tumor.[2,4,13,15,36] Estas mutaciones en CTNNB1 activan la vía WNT, que cumple una función destacada en el desarrollo renal.[37] Las mutaciones en CTNNB1 por lo común se presentan junto con mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumor de Wilms que tienen mutaciones en WT1 simultáneamente presentan mutaciones en CTNNB1.[13,15,36] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover la oncogénesis, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se relacionan con una mutación en MLLT1.[4,38] Las mutaciones en CTNNB1 parecen ser episodios tardíos en el curso de la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores, pero no en los restos nefrógenos.[18]

Gen WTX en el cromosoma X

El gen WTX, que también se llama AMER1, está ubicado en el cromosoma X en Xq11.1; dicho gen está alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[3,4,13,39,40] Las mutaciones de la línea germinal en WTX producen una displasia ósea esclerosante vinculada con el cromosoma X: la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[41] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[41] Parece que la proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[38,42] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo; son menos comunes las mutaciones puntuales deletéreas.[3,13,39] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[13]

Las alteraciones de WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres; la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico o el pronóstico.[3]

Regiones agrupadas de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Otro locus de tumor de Wilms, el WT2, traza una región agrupada de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5 que cuando presenta una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, pero no presentan manifestaciones clínicas de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[30]

Cerca de una quinta parte de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[27,43,44] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de cerca de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[44,45]

Casi 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una alteración molecular en el dominio 11p15.[46] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal del alelo materno de CDKN1C, isodisomía monoparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[30,47]

Se han identificado varios genes candidatos en el locus de WT2 que componen los dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[47] La LOH, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce un aumento regulado de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. También se ha observado frecuentemente un cambio o pérdida de la impronta para genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que produce las mismas anomalías funcionales.[30,46,47]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[48]

Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones específicas de genotipo-fenotipo:

  1. Ganancia de metilación en ICR1 (ICR1-GoM). La ICR1-GoM telomérica causa entre 5 y 10 % de los casos; esta alteración produce expresión bialélica del gen IGF2 (que por lo general se expresa solo a partir del alelo paterno) y disminuye la expresión del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es de 22,8 %.[49]
  2. Pérdida de metilación en ICR2 (ICR2-LoM). La ICR2-LoM causa 50 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteración produce disminución en la expresión del gen CDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia de tumor es muy baja (2,5 %).[49]
  3. Disomía uniparental (UPD). Se observa una expresión alterada de ambos complejos génicos de impronta en la UPD mosaica del cromosoma 11p15.5, que da cuenta de 20 a 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es de 6,2 %, seguido de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma suprarrenal (1,5 %).[49] Los reordenamientos cromosómicos que afectan la región 11p15 causan menos de 1 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann.
  4. Mutaciones en CDKN1C. Las mutaciones heredadas por línea materna que producen pérdida de la función de CDKN1C dan cuenta de casi 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma de 4,3 %.[49]

Se notificaron otros tumores como neuroblastomas o hepatoblastomas en pacientes con isodisomía paterna de 11p15.[50-52] En los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de hepatoblastoma es 2280 veces mayor que el de la población general.[44]

La pérdida de impronta o la metilación génica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[53] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos, donde la incidencia es más baja que en niños europeos, no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[54]

Otras alteraciones génicas o cromosómicas

Otras alteraciones génicas y cromosómicas que afectan la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son las siguientes:

  • 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para la predicción del desenlace. En presencia de una ganancia de 1q, las pérdidas de 1p y 16q pierden su importancia.[55,56] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en cerca de 30 % de los tumores.

    En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes del ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[55]

    • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC más corta.
    • La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente más corta en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
  • 16q y 1p. En los cromosomas 16q y 1p hay otros genes supresores de tumores o facilitadores de la progresión tumoral, como lo muestra la LOH de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[57]
    • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor presentaron tasas de supervivencia sin recaída y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con HF y administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero un pronóstico adverso se relacionó con LOH de 16q.[58]
    • En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones de 1p, pero no de 16q.[59]

    Es posible que estos resultados contradictorios se expliquen por la mayor importancia pronóstica asignada a la ganancia de 1q descrita antes. La importancia como marcador independiente de pronóstico de la LOH de 16q y 1p desaparece cuando hay una ganancia de 1q. No obstante, cuando no hay ganancia de 1q, la LOH de 16q y 1p conserva su repercusión como factor de pronóstico adverso.[55] La LOH de 16q y 1p parece obedecer a fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una LOH o ganancia de 1q. Al parecer, el cambio en 1q es el fenómeno genético oncógeno relevante.[60]

  • miRNAPG. Se observaron mutaciones de determinados miRNAPG en cerca de 20 % de los casos de tumor de Wilms y, según parece, perpetúan el estado del progenitor.[2,5-8] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miRNA desde los transcritos iniciales de pri-miRNA hasta los miRNA funcionales citoplasmáticos (consultar la Figura 10).[61] El miRNAPG que más frecuentemente está mutado es el gen DROSHA, que sufre una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que representa cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros miRNAPG que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son: DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, y parecen ser nocivas y alterar la expresión de los miRNA oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se observó en las mutaciones en DGCR8 (ubicadas en el cromosoma 22q11): 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[5,6]

    Se observan mutaciones de la línea germinal de los miRNAPG en DICER1 y DIS3L2; las primeras mutaciones causan el síndrome DICER1 y las segundas mutaciones producen el síndrome de Perlman.

    • Por lo general, el síndrome DICER1 se produce por mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1 y se forman tumores después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo restante de DICER1 (el dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[62] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[62] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de tres familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que dos de los casos de este tumor exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[63] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[64] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms también se observaron casos ocasionales de mutaciones en DICER1.[6,7]
    • El síndrome de Perlman es un trastorno de sobrecrecimiento muy poco frecuente producido por mutaciones en DIS3L2, cuya función es codificar la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miRNA.[65,66] El pronóstico del síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) de lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron de retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[67]

      AmpliarEn el diagrama se muestra la vía de procesamiento del miARN, que por lo común sufre una mutación en el tumor de Wilms.
      Figura 10. La vía de procesamiento del miRNA por lo común sufre una mutación en el tumor de Wilms. La expresión del miRNA maduro se inicia con la transcripción, mediada por la RNA–polimerasa, de las secuencias codificadas de DNA en un pri-miRNA, y se forma una larga horquilla de cadena doble. Un complejo compuesto por Drosha y DGCR8 escinde esta estructura y forma una horquilla de pre-miRNA más pequeña, que sale del núcleo y luego se somete a otra escisión, mediada por Dícer (una RNasa) y TRBP (con especificidad para dsRNA), en la que se elimina el bucle de la horquilla y quedan dos miRNA de una sola cadena. La cadena funcional se une a las proteínas argonautas (Ago2) y forma el complejo de silenciamiento de RNA (RISC), que guía el complejo a su mRNA destinatario, mientras que la cadena que no es funcional se degrada. La selección de los mRNA mediante este método produce el silenciamiento de mRNA por escisión del mRNA, represión de traducción o desadenilación. Los miRNA Let-7 son una familia de miRNA de expresión alta en las células madre embrionarias (CME) que tienen propiedades de supresión tumoral. En los casos con sobreexpresión de LIN28, LIN28 se une al miRNA pre-Let-7, impide la unión de DICER y produce una poliuridilación activada por LIN28 y mediada por TUT4 o TUT7; ello causa degradación recíproca, mediada por DIS3L2, de los pre-miRNA Let-7. Los genes que participan en el procesamiento de miRNA y que se relacionaron con el tumor de Wilms se resaltan en azul (inactivadores) y verde (activadores) e incluyen DROSHA, DGCR8, XPO5 (que codifica la exportina-5), DICER1, TARBP2, DIS3L2 y LIN28. Derechos de autor © 2015 Hohenstein et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press. Genes Dev. 2015 Mar 1; 29(5): 467–482. doi: 10.1101/gad.256396.114. Cold Spring Harbor Laboratory Press distribuye de manera exclusiva este artículo con la licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial 4.0 International), como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Nucleus: núcleo; transcription: transcripción; RNA pol: RNA–polimerasa; cleavage: escisión; exportin-5: exportina-5; degradation: degradación; passenger strand: cadena complementaria; mature miRNA: miRNA maduro; mRNA silencing: silenciamiento de mRNA; cytoplasm: citoplasma; uridylation: uridilación.

  • SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción muy homólogos que cumplen una función básica en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[5,6] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1, lo que produce una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o de los miRNAPG. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en los miRNAPG tienden a presentarse juntas. En las muestras de tumor de Wilms sin tratamiento de quimioterapia previo, las mutaciones SIX1 y SIX2 se relacionan con el subtipo blastémico de riesgo alto y con la presencia de blastema indiferenciado.[5,6]
  • MLLT1. Cerca de 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el altamente conservado dominio YEATS en MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la RNA–polimerasa II durante el desarrollo temprano.[19] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de la histona acetilada. Los pacientes con tumores que contienen mutaciones en MLLT1 y que están presentes desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrógenos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
  • TP53 (gen supresor de tumores). La mayor parte de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen supresor de tumores TP53.[68-70] El gen TP53 puede ser útil como marcador de pronóstico desfavorable.[68,69]

    En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias en TP53 sin mutación y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV con wtTP53 tuvieron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). No hubo un efecto del estado de TP53 en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II. En un análisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes de tumor de Wilms anaplásico difuso, se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban wtTP53. En estos tumores wtTP53 se demostró la expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva patológica de tumores con wtTP53 se observó ausencia de anaplasia o volumen bajo de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función básica de la pérdida de TP53 en la presentación de anaplasia en el tumor de Wilms, así como su influencia clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[71]

  • FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubicuitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[72]
  • Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción en 9q22.3 tienen riesgo elevado de tumor de Wilms.[73,74] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que presenta mutación en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular relacionado con el osteosarcoma). El síndrome de microdeleción en 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[73] Se informó sobre 5 pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional en 9q22.3.[74-76]
  • MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en cerca de 13 % de los casos de tumor de Wilms; esta fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[77] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en alrededor de 4 % de los casos de tumor de Wilms.[77] Se informó sobre ganancias en la línea germinal del número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral; también se observaron duplicaciones de la línea germinal en MYCN en un niño con nefroblastomatosis perinatal bilateral y antecedentes familiares de nefroblastoma.[78]
  • CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[11,79] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa tipo 1 (PAF1c), que tiene múltiples funciones en la regulación de la RNA–polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
  • REST. Se encontraron mutaciones de línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en cuatro árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[10] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al DNA; en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad presentaban la mutación; algunos progenitores de estos pacientes también la presentaban.[10] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se relaciona con cerca de 2 % de estos tumores.

En la Figura 11 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados porque presentaron recidiva pese a tener HF.[19] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF se agruparon en un análisis sin supervisión de la expresión génica; esto produjo 6 conglomerados. De los tumores para los que se contaba con los datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó 4 tumores con mutaciones o deleciones segmentarias pequeñas en WT1, que también tenían una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. También abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en los miRNAPG estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes en los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.

AmpliarEn el gráfico se muestra el análisis sin supervisión de los datos de expresión génica de los tumores de Wilms con características histológicas favorables distintivas desde el punto de vista clínico.
Figura 11. Se muestra el análisis sin supervisión de los datos de expresión génica. El análisis de factorización de matrices que no son negativas (NMF) de 75 tumores de Wilms con HF resultó en 6 conglomerados. Cinco de seis tumores con mutaciones en MLLT1 para los que se contaba con los datos de expresión génica se presentaron en el conglomerado NMF 3, y dos tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Además, este conglomerado contenía un número notable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutación en MLLT1), en comparación con otros conglomerados, donde la mayoría de los casos mostraron pérdida de heterocigosis en 11p15 o conservaron la impronta. Casi todos los casos con mutaciones de los miRNAPG se observaron en el conglomerado 2, y la mayoría de las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 se ubicaron en los conglomerados 3 y 4. Derechos de autor © 2015 Perlman, E. J. et al. MLLT1 YEATS domain mutations in clinically distinctive Favourable Histology wilms tumours. Nat. Commun. 6:10013 doi: 10.1038/ncomms10013 (2015). Nature Publishing Group, una división de Macmillan Publishers Limited, distribuye este artículo con una Creative Commons Attribution 4.0 International License, como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Name: nombre; NMF cluster: conglomerado de factorización de matrices que no son negativas; GE subset: subgrupo de expresión génica; mutation: mutación; CN loss/copy number loss: pérdida en número de copias; methylation: metilación, Log2 expression value: valor de expresión en escala logarítmica binaria; small segmental loss: pérdida segmentaria pequeña; entire chromosome arm loss: pérdida de brazo cromosómico completo; subset: subgrupo; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; loss of imprinting: pérdida de impronta; retention of imprinting: conservación de la impronta; TARGET: The National Cancer Institute’s Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Carcinoma de células renales

Los carcinomas de riñón positivos para translocaciones conforman un subtipo distintivo de carcinoma de células renales (CCR), este es el subtipo más común en los niños y representa 40 a 50 % de los CCR infantiles.[80] En un ensayo clínico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) en 120 niños y adolescentes con CCR, se encontró que casi la mitad de los pacientes presentaban un CCR positivo para translocaciones.[81,82] Estos carcinomas se caracterizan por exhibir translocaciones que afectan el gen TFE3 ubicado en Xp11.2. El gen TFE3 puede emparejarse con uno de los siguientes genes:

  • ASPSCR en t(X;17)(p11.2;q25).
  • PRCC en t(X;1)(p11.2;q21).
  • SFPQ en t(X;1)(p11.2;p34).
  • NONO en inv(X;p11.2;q12).
  • CLTC en t(X;17)(p11;q23).

Otro subtipo de translocación menos común, t(6;11)(p21;q12), corresponde a una fusión del gen TFEB que induce la sobreexpresión de TFEB. Las translocaciones que afectan los genes TFE3 y TFEB inducen la sobreexpresión de estas proteínas que se pueden identificar mediante pruebas inmunohistoquímicas.[83]

La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la formación de la translocación de Xp11 en los CCR. En un estudio, el intervalo posterior a la quimioterapia osciló entre 4 y 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la DNA–topoisomerasa II o un alquilante.[84,85]

Hay polémica sobre el comportamiento biológico de los CCR con translocaciones en niños y adultos jóvenes. Si bien en algunas series se indicó que el CCR exhibe un pronóstico más favorable cuando se trata con cirugía sola pese a presentarse en un estadio más avanzado (III/IV) que el CCR con translocaciones, en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más precarios.[86-88] Los desenlaces de estos pacientes están en investigación en el estudio en curso del COG AREN03B2 (NCT00898365), sobre las características biológicas y la clasificación. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) son activos para el tratamiento del CCR metastásico con translocación de Xp11.[89] Se han notificado recidivas 20 a 30 años después de la resección inicial en el CCR con translocaciones.[90]

El diagnóstico del CCR con una translocación de Xp11 se debe confirmar mediante un abordaje genético-molecular, en lugar de usar una prueba inmunohistoquímica sola para la identificación de TFE3, porque se han notificado casos que no exhiben esta translocación. Hay un subgrupo infrecuente de casos de CCR que dan positivo para TFE3 pero no exhiben una translocación de TFE3, y en su lugar expresan una translocación de ALK. Estos casos conforman un nuevo subgrupo de CCR recientemente identificado que abarca 15 a 20 % de los CCR infantiles no clasificados. En 8 casos notificados en niños de 6 a 16 años, se observaron las siguientes características:[91-94]

  • ALK se fusionó con VCL en la translocación t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Los casos con la translocación de VCL se presentaron en niños que exhibían el rasgo de células falciformes, mientras que ninguno de los casos con la translocación de TMP3 presentó este rasgo.
  • ALK se fusionó con TPM3 (n = 3).
  • ALK se fusionó con HOOK-1 en 1p32 (n = 1).
  • ALK se fusionó con TMP3 y formó la translocación t(1;2) (n = 1).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del carcinoma de células renales, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Tumores rabdoides de riñón

Los tumores rabdoides en todas las localizaciones anatómicas tienen una anomalía genética común: pérdida de la función del gen SMARCB1 (INI1/SNF5/BAF47) ubicado en el cromosoma 22q11.2. El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides independientemente de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de reestructuración de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que cumple una función importante en el control de la transcripción génica.[95,96] La pérdida de la función se produce por deleciones que conducen a la pérdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por mutaciones que son, por lo común, mutaciones del marco de lectura o mutaciones interruptoras que conducen a cercenar de modo prematuro la proteína SMARCB1.[96,97] Un pequeño porcentaje de los tumores rabdoides obedecen a alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa en el complejo SWI/SNF.[98,99] En la secuenciación del exoma de 35 casos de tumor rabdoide, se identificó una tasa de mutación muy baja, sin genes que tuvieran mutaciones recurrentes diferentes a las mutaciones en el gen SMARCB1 que parecieran contribuir a la carcinogénesis.[100]

Se han documentado mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que concuerda con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[101,102] Aproximadamente, un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones de la línea germinal en SMARCB1.[96,103] En la mayoría de los casos, las mutaciones son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de niños con tumores rabdoides con mutación o deleción de la línea germinal es menor (6 meses) que la de los niños con enfermedad aparentemente esporádica (18 meses).[104] Se señaló que quizás hay mosaicismo de la línea germinal en varias familias con múltiples hermanos afectados. Parece que los pacientes con mutaciones de la línea germinal tienen el peor pronóstico.[105,106] También se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCA4 en pacientes con tumores rabdoides.[98,107]

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los tumores rabdoides de riñón, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Sarcoma de células claras de riñón

El sarcoma de células claras de riñón es un tumor renal muy poco frecuente que comprende cerca de 5 % de todas las neoplasias malignas primarias de riñón en niños, en los Estados Unidos se presentan alrededor de 20 casos nuevos por año y se diagnostican con mayor frecuencia antes de los 3 años.[108] Se sabe muy poco acerca del origen molecular de los sarcomas de células claras de riñón ya que son muy infrecuentes y no existen modelos experimentales.

Se han descrito múltiples características biológicas del sarcoma de células claras de riñón, entre ellas, las siguientes:

  • Se informó de duplicaciones internas en tándem en el exón 15 del gen BCOR (correpresor de BCL6) en 90 % de los casos de sarcoma de células claras de riñón, con un subgrupo más pequeño que alberga las fusiones génicas YWHAE-NUTM2B/E o BCOR-CCNB3.[109-114] Todas estas anomalías genéticas dan como resultado una firma transcripcional que se caracteriza por una expresión alta del mRNA de BCOR.[115]
  • La inmunorreactividad fuerte difusa para BCOR es muy sensible y específica para el diagnóstico del sarcoma de células claras de riñón. En una serie de 79 neoplasias malignas (incluso tumores de Wilms, nefromas mesoblásticos congénitos, sarcoma de células claras de riñón, tumores estromales metanéfricos, tumores rabdoides de riñón, tumor neuroectodérmico primitivo [TNEP] de riñón y fibrosarcomas epitelioides esclerosantes), todas las muestras de sarcoma de células claras de riñón que se analizaron exhibieron marcación nuclear fuerte difusa para BCOR. La mayoría de las otras neoplasias renales infantiles fueron completamente negativas para BCOR.[116]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de células claras de riñón, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Bibliografía
  1. Coorens THH, Treger TD, Al-Saadi R, et al.: Embryonal precursors of Wilms tumor. Science 366 (6470): 1247-1251, 2019. [PUBMED Abstract]
  2. Gadd S, Huff V, Walz AL, et al.: A Children's Oncology Group and TARGET initiative exploring the genetic landscape of Wilms tumor. Nat Genet 49 (10): 1487-1494, 2017. [PUBMED Abstract]
  3. Wegert J, Wittmann S, Leuschner I, et al.: WTX inactivation is a frequent, but late event in Wilms tumors without apparent clinical impact. Genes Chromosomes Cancer 48 (12): 1102-11, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Ruteshouser EC, Robinson SM, Huff V: Wilms tumor genetics: mutations in WT1, WTX, and CTNNB1 account for only about one-third of tumors. Genes Chromosomes Cancer 47 (6): 461-70, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Walz AL, Ooms A, Gadd S, et al.: Recurrent DGCR8, DROSHA, and SIX homeodomain mutations in favorable histology Wilms tumors. Cancer Cell 27 (2): 286-97, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Wegert J, Ishaque N, Vardapour R, et al.: Mutations in the SIX1/2 pathway and the DROSHA/DGCR8 miRNA microprocessor complex underlie high-risk blastemal type Wilms tumors. Cancer Cell 27 (2): 298-311, 2015. [PUBMED Abstract]
  7. Rakheja D, Chen KS, Liu Y, et al.: Somatic mutations in DROSHA and DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct mechanisms in Wilms tumours. Nat Commun 2: 4802, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Torrezan GT, Ferreira EN, Nakahata AM, et al.: Recurrent somatic mutation in DROSHA induces microRNA profile changes in Wilms tumour. Nat Commun 5: 4039, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Dome JS, Huff V: Wilms Tumor Predisposition. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds.: GeneReviews. Seattle, Wash: University of Washington, 1993-2018, pp. Available online. Last accessed June 08, 2020.
  10. Mahamdallie SS, Hanks S, Karlin KL, et al.: Mutations in the transcriptional repressor REST predispose to Wilms tumor. Nat Genet 47 (12): 1471-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  11. Hanks S, Perdeaux ER, Seal S, et al.: Germline mutations in the PAF1 complex gene CTR9 predispose to Wilms tumour. Nat Commun 5: 4398, 2014. [PUBMED Abstract]
  12. Huff V: Wilms tumor genetics. Am J Med Genet 79 (4): 260-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  13. Scott RH, Murray A, Baskcomb L, et al.: Stratification of Wilms tumor by genetic and epigenetic analysis. Oncotarget 3 (3): 327-35, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Corbin M, de Reyniès A, Rickman DS, et al.: WNT/beta-catenin pathway activation in Wilms tumors: a unifying mechanism with multiple entries? Genes Chromosomes Cancer 48 (9): 816-27, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Maiti S, Alam R, Amos CI, et al.: Frequent association of beta-catenin and WT1 mutations in Wilms tumors. Cancer Res 60 (22): 6288-92, 2000. [PUBMED Abstract]
  16. Gadd S, Huff V, Huang CC, et al.: Clinically relevant subsets identified by gene expression patterns support a revised ontogenic model of Wilms tumor: a Children's Oncology Group Study. Neoplasia 14 (8): 742-56, 2012. [PUBMED Abstract]
  17. Breslow NE, Beckwith JB, Perlman EJ, et al.: Age distributions, birth weights, nephrogenic rests, and heterogeneity in the pathogenesis of Wilms tumor. Pediatr Blood Cancer 47 (3): 260-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  18. Fukuzawa R, Heathcott RW, More HE, et al.: Sequential WT1 and CTNNB1 mutations and alterations of beta-catenin localisation in intralobar nephrogenic rests and associated Wilms tumours: two case studies. J Clin Pathol 60 (9): 1013-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  19. Perlman EJ, Gadd S, Arold ST, et al.: MLLT1 YEATS domain mutations in clinically distinctive Favourable Histology Wilms tumours. Nat Commun 6: 10013, 2015. [PUBMED Abstract]
  20. Diller L, Ghahremani M, Morgan J, et al.: Constitutional WT1 mutations in Wilms' tumor patients. J Clin Oncol 16 (11): 3634-40, 1998. [PUBMED Abstract]
  21. Little SE, Hanks SP, King-Underwood L, et al.: Frequency and heritability of WT1 mutations in nonsyndromic Wilms' tumor patients: a UK Children's Cancer Study Group Study. J Clin Oncol 22 (20): 4140-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. Perlman EJ, Grundy PE, Anderson JR, et al.: WT1 mutation and 11P15 loss of heterozygosity predict relapse in very low-risk wilms tumors treated with surgery alone: a children's oncology group study. J Clin Oncol 29 (6): 698-703, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Pelletier J, Bruening W, Kashtan CE, et al.: Germline mutations in the Wilms' tumor suppressor gene are associated with abnormal urogenital development in Denys-Drash syndrome. Cell 67 (2): 437-47, 1991. [PUBMED Abstract]
  24. Barbosa AS, Hadjiathanasiou CG, Theodoridis C, et al.: The same mutation affecting the splicing of WT1 gene is present on Frasier syndrome patients with or without Wilms' tumor. Hum Mutat 13 (2): 146-53, 1999. [PUBMED Abstract]
  25. Scott RH, Stiller CA, Walker L, et al.: Syndromes and constitutional chromosomal abnormalities associated with Wilms tumour. J Med Genet 43 (9): 705-15, 2006. [PUBMED Abstract]
  26. Marakhonov AV, Vasilyeva TA, Voskresenskaya AA, et al.: LMO2 gene deletions significantly worsen the prognosis of Wilms' tumor development in patients with WAGR syndrome. Hum Mol Genet 28 (19): 3323-3326, 2019. [PUBMED Abstract]
  27. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al.: Screening of children with hemihypertrophy, aniridia, and Beckwith-Wiedemann syndrome in patients with Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study. Med Pediatr Oncol 21 (3): 188-92, 1993. [PUBMED Abstract]
  28. Scott RH, Walker L, Olsen ØE, et al.: Surveillance for Wilms tumour in at-risk children: pragmatic recommendations for best practice. Arch Dis Child 91 (12): 995-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  29. Breslow NE, Norris R, Norkool PA, et al.: Characteristics and outcomes of children with the Wilms tumor-Aniridia syndrome: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 21 (24): 4579-85, 2003. [PUBMED Abstract]
  30. Scott RH, Douglas J, Baskcomb L, et al.: Constitutional 11p15 abnormalities, including heritable imprinting center mutations, cause nonsyndromic Wilms tumor. Nat Genet 40 (11): 1329-34, 2008. [PUBMED Abstract]
  31. Lipska BS, Ranchin B, Iatropoulos P, et al.: Genotype-phenotype associations in WT1 glomerulopathy. Kidney Int 85 (5): 1169-78, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. Lehnhardt A, Karnatz C, Ahlenstiel-Grunow T, et al.: Clinical and molecular characterization of patients with heterozygous mutations in wilms tumor suppressor gene 1. Clin J Am Soc Nephrol 10 (5): 825-31, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. Barbaux S, Niaudet P, Gubler MC, et al.: Donor splice-site mutations in WT1 are responsible for Frasier syndrome. Nat Genet 17 (4): 467-70, 1997. [PUBMED Abstract]
  34. Lange J, Peterson SM, Takashima JR, et al.: Risk factors for end stage renal disease in non-WT1-syndromic Wilms tumor. J Urol 186 (2): 378-86, 2011. [PUBMED Abstract]
  35. Breslow NE, Takashima JR, Ritchey ML, et al.: Renal failure in the Denys-Drash and Wilms' tumor-aniridia syndromes. Cancer Res 60 (15): 4030-2, 2000. [PUBMED Abstract]
  36. Koesters R, Ridder R, Kopp-Schneider A, et al.: Mutational activation of the beta-catenin proto-oncogene is a common event in the development of Wilms' tumors. Cancer Res 59 (16): 3880-2, 1999. [PUBMED Abstract]
  37. Koesters R, Niggli F, von Knebel Doeberitz M, et al.: Nuclear accumulation of beta-catenin protein in Wilms' tumours. J Pathol 199 (1): 68-76, 2003. [PUBMED Abstract]
  38. Major MB, Camp ND, Berndt JD, et al.: Wilms tumor suppressor WTX negatively regulates WNT/beta-catenin signaling. Science 316 (5827): 1043-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  39. Rivera MN, Kim WJ, Wells J, et al.: An X chromosome gene, WTX, is commonly inactivated in Wilms tumor. Science 315 (5812): 642-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  40. Fukuzawa R, Anaka MR, Weeks RJ, et al.: Canonical WNT signalling determines lineage specificity in Wilms tumour. Oncogene 28 (8): 1063-75, 2009. [PUBMED Abstract]
  41. Jenkins ZA, van Kogelenberg M, Morgan T, et al.: Germline mutations in WTX cause a sclerosing skeletal dysplasia but do not predispose to tumorigenesis. Nat Genet 41 (1): 95-100, 2009. [PUBMED Abstract]
  42. Grohmann A, Tanneberger K, Alzner A, et al.: AMER1 regulates the distribution of the tumor suppressor APC between microtubules and the plasma membrane. J Cell Sci 120 (Pt 21): 3738-47, 2007. [PUBMED Abstract]
  43. DeBaun MR, Siegel MJ, Choyke PL: Nephromegaly in infancy and early childhood: a risk factor for Wilms tumor in Beckwith-Wiedemann syndrome. J Pediatr 132 (3 Pt 1): 401-4, 1998. [PUBMED Abstract]
  44. DeBaun MR, Tucker MA: Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr 132 (3 Pt 1): 398-400, 1998. [PUBMED Abstract]
  45. Breslow N, Olshan A, Beckwith JB, et al.: Epidemiology of Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 21 (3): 172-81, 1993. [PUBMED Abstract]
  46. Satoh Y, Nakadate H, Nakagawachi T, et al.: Genetic and epigenetic alterations on the short arm of chromosome 11 are involved in a majority of sporadic Wilms' tumours. Br J Cancer 95 (4): 541-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Algar EM, St Heaps L, Darmanian A, et al.: Paternally inherited submicroscopic duplication at 11p15.5 implicates insulin-like growth factor II in overgrowth and Wilms' tumorigenesis. Cancer Res 67 (5): 2360-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  48. Lennerz JK, Timmerman RJ, Grange DK, et al.: Addition of H19 'loss of methylation testing' for Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) increases the diagnostic yield. J Mol Diagn 12 (5): 576-88, 2010. [PUBMED Abstract]
  49. Mussa A, Molinatto C, Baldassarre G, et al.: Cancer Risk in Beckwith-Wiedemann Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis Outlining a Novel (Epi)Genotype Specific Histotype Targeted Screening Protocol. J Pediatr 176: 142-149.e1, 2016. [PUBMED Abstract]
  50. Bliek J, Gicquel C, Maas S, et al.: Epigenotyping as a tool for the prediction of tumor risk and tumor type in patients with Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS). J Pediatr 145 (6): 796-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  51. Rump P, Zeegers MP, van Essen AJ: Tumor risk in Beckwith-Wiedemann syndrome: A review and meta-analysis. Am J Med Genet A 136 (1): 95-104, 2005. [PUBMED Abstract]
  52. Brioude F, Lacoste A, Netchine I, et al.: Beckwith-Wiedemann syndrome: growth pattern and tumor risk according to molecular mechanism, and guidelines for tumor surveillance. Horm Res Paediatr 80 (6): 457-65, 2013. [PUBMED Abstract]
  53. Bjornsson HT, Brown LJ, Fallin MD, et al.: Epigenetic specificity of loss of imprinting of the IGF2 gene in Wilms tumors. J Natl Cancer Inst 99 (16): 1270-3, 2007. [PUBMED Abstract]
  54. Fukuzawa R, Breslow NE, Morison IM, et al.: Epigenetic differences between Wilms' tumours in white and east-Asian children. Lancet 363 (9407): 446-51, 2004. [PUBMED Abstract]
  55. Gratias EJ, Dome JS, Jennings LJ, et al.: Association of Chromosome 1q Gain With Inferior Survival in Favorable-Histology Wilms Tumor: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 34 (26): 3189-94, 2016. [PUBMED Abstract]
  56. Chagtai T, Zill C, Dainese L, et al.: Gain of 1q As a Prognostic Biomarker in Wilms Tumors (WTs) Treated With Preoperative Chemotherapy in the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) WT 2001 Trial: A SIOP Renal Tumours Biology Consortium Study. J Clin Oncol 34 (26): 3195-203, 2016. [PUBMED Abstract]
  57. Grundy PE, Breslow NE, Li S, et al.: Loss of heterozygosity for chromosomes 1p and 16q is an adverse prognostic factor in favorable-histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. J Clin Oncol 23 (29): 7312-21, 2005. [PUBMED Abstract]
  58. Messahel B, Williams R, Ridolfi A, et al.: Allele loss at 16q defines poorer prognosis Wilms tumour irrespective of treatment approach in the UKW1-3 clinical trials: a Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG) Study. Eur J Cancer 45 (5): 819-26, 2009. [PUBMED Abstract]
  59. Spreafico F, Gamba B, Mariani L, et al.: Loss of heterozygosity analysis at different chromosome regions in Wilms tumor confirms 1p allelic loss as a marker of worse prognosis: a study from the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology. J Urol 189 (1): 260-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  60. Gratias EJ, Jennings LJ, Anderson JR, et al.: Gain of 1q is associated with inferior event-free and overall survival in patients with favorable histology Wilms tumor: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 119 (21): 3887-94, 2013. [PUBMED Abstract]
  61. Hohenstein P, Pritchard-Jones K, Charlton J: The yin and yang of kidney development and Wilms' tumors. Genes Dev 29 (5): 467-82, 2015. [PUBMED Abstract]
  62. Foulkes WD, Priest JR, Duchaine TF: DICER1: mutations, microRNAs and mechanisms. Nat Rev Cancer 14 (10): 662-72, 2014. [PUBMED Abstract]
  63. Wu MK, Sabbaghian N, Xu B, et al.: Biallelic DICER1 mutations occur in Wilms tumours. J Pathol 230 (2): 154-64, 2013. [PUBMED Abstract]
  64. Palculict TB, Ruteshouser EC, Fan Y, et al.: Identification of germline DICER1 mutations and loss of heterozygosity in familial Wilms tumour. J Med Genet 53 (6): 385-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  65. Astuti D, Morris MR, Cooper WN, et al.: Germline mutations in DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth and Wilms tumor susceptibility. Nat Genet 44 (3): 277-84, 2012. [PUBMED Abstract]
  66. Chang HM, Triboulet R, Thornton JE, et al.: A role for the Perlman syndrome exonuclease Dis3l2 in the Lin28-let-7 pathway. Nature 497 (7448): 244-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  67. Alessandri JL, Cuillier F, Ramful D, et al.: Perlman syndrome: report, prenatal findings and review. Am J Med Genet A 146A (19): 2532-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  68. Bardeesy N, Falkoff D, Petruzzi MJ, et al.: Anaplastic Wilms' tumour, a subtype displaying poor prognosis, harbours p53 gene mutations. Nat Genet 7 (1): 91-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  69. el Bahtimi R, Hazen-Martin DJ, Re GG, et al.: Immunophenotype, mRNA expression, and gene structure of p53 in Wilms' tumors. Mod Pathol 9 (3): 238-44, 1996. [PUBMED Abstract]
  70. Wallkamm V, Dörlich R, Rahm K, et al.: Live imaging of Xwnt5A-ROR2 complexes. PLoS One 9 (10): e109428, 2014. [PUBMED Abstract]
  71. Ooms AH, Gadd S, Gerhard DS, et al.: Significance of TP53 Mutation in Wilms Tumors with Diffuse Anaplasia: A Report from the Children's Oncology Group. Clin Cancer Res 22 (22): 5582-5591, 2016. [PUBMED Abstract]
  72. Williams RD, Al-Saadi R, Chagtai T, et al.: Subtype-specific FBXW7 mutation and MYCN copy number gain in Wilms' tumor. Clin Cancer Res 16 (7): 2036-45, 2010. [PUBMED Abstract]
  73. Muller E, Hudgins L: 9q22.3 Microdeletion. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds.: GeneReviews. Seattle, Wash: University of Washington, 1993-2018, pp. Available online. Last accessed June 08, 2020.
  74. Isidor B, Bourdeaut F, Lafon D, et al.: Wilms' tumor in patients with 9q22.3 microdeletion syndrome suggests a role for PTCH1 in nephroblastomas. Eur J Hum Genet 21 (7): 784-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  75. Garavelli L, Piemontese MR, Cavazza A, et al.: Multiple tumor types including leiomyoma and Wilms tumor in a patient with Gorlin syndrome due to 9q22.3 microdeletion encompassing the PTCH1 and FANC-C loci. Am J Med Genet A 161A (11): 2894-901, 2013. [PUBMED Abstract]
  76. Cajaiba MM, Bale AE, Alvarez-Franco M, et al.: Rhabdomyosarcoma, Wilms tumor, and deletion of the patched gene in Gorlin syndrome. Nat Clin Pract Oncol 3 (10): 575-80, 2006. [PUBMED Abstract]
  77. Williams RD, Chagtai T, Alcaide-German M, et al.: Multiple mechanisms of MYCN dysregulation in Wilms tumour. Oncotarget 6 (9): 7232-43, 2015. [PUBMED Abstract]
  78. Fievet A, Belaud-Rotureau MA, Dugay F, et al.: Involvement of germline DDX1-MYCN duplication in inherited nephroblastoma. Eur J Med Genet 56 (12): 643-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  79. Martins AG, Pinto AT, Domingues R, et al.: Identification of a novel CTR9 germline mutation in a family with Wilms tumor. Eur J Med Genet 61 (5): 294-299, 2018. [PUBMED Abstract]
  80. Geller JI, Dome JS: Local lymph node involvement does not predict poor outcome in pediatric renal cell carcinoma. Cancer 101 (7): 1575-83, 2004. [PUBMED Abstract]
  81. Geller JI, Ehrlich PF, Cost NG, et al.: Characterization of adolescent and pediatric renal cell carcinoma: A report from the Children's Oncology Group study AREN03B2. Cancer 121 (14): 2457-64, 2015. [PUBMED Abstract]
  82. Ambalavanan M, Geller JI: Treatment of advanced pediatric renal cell carcinoma. Pediatr Blood Cancer 66 (8): e27766, 2019. [PUBMED Abstract]
  83. Argani P, Hicks J, De Marzo AM, et al.: Xp11 translocation renal cell carcinoma (RCC): extended immunohistochemical profile emphasizing novel RCC markers. Am J Surg Pathol 34 (9): 1295-303, 2010. [PUBMED Abstract]
  84. Argani P, Laé M, Ballard ET, et al.: Translocation carcinomas of the kidney after chemotherapy in childhood. J Clin Oncol 24 (10): 1529-34, 2006. [PUBMED Abstract]
  85. Ramphal R, Pappo A, Zielenska M, et al.: Pediatric renal cell carcinoma: clinical, pathologic, and molecular abnormalities associated with the members of the mit transcription factor family. Am J Clin Pathol 126 (3): 349-64, 2006. [PUBMED Abstract]
  86. Geller JI, Argani P, Adeniran A, et al.: Translocation renal cell carcinoma: lack of negative impact due to lymph node spread. Cancer 112 (7): 1607-16, 2008. [PUBMED Abstract]
  87. Camparo P, Vasiliu V, Molinie V, et al.: Renal translocation carcinomas: clinicopathologic, immunohistochemical, and gene expression profiling analysis of 31 cases with a review of the literature. Am J Surg Pathol 32 (5): 656-70, 2008. [PUBMED Abstract]
  88. Qiu Rao, Bing Guan, Zhou XJ: Xp11.2 Translocation renal cell carcinomas have a poorer prognosis than non-Xp11.2 translocation carcinomas in children and young adults: a meta-analysis. Int J Surg Pathol 18 (6): 458-64, 2010. [PUBMED Abstract]
  89. Malouf GG, Camparo P, Oudard S, et al.: Targeted agents in metastatic Xp11 translocation/TFE3 gene fusion renal cell carcinoma (RCC): a report from the Juvenile RCC Network. Ann Oncol 21 (9): 1834-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  90. Rais-Bahrami S, Drabick JJ, De Marzo AM, et al.: Xp11 translocation renal cell carcinoma: delayed but massive and lethal metastases of a chemotherapy-associated secondary malignancy. Urology 70 (1): 178.e3-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  91. Thorner PS, Shago M, Marrano P, et al.: TFE3-positive renal cell carcinomas are not always Xp11 translocation carcinomas: Report of a case with a TPM3-ALK translocation. Pathol Res Pract 212 (10): 937-942, 2016. [PUBMED Abstract]
  92. Cajaiba MM, Jennings LJ, Rohan SM, et al.: ALK-rearranged renal cell carcinomas in children. Genes Chromosomes Cancer 55 (5): 442-51, 2016. [PUBMED Abstract]
  93. Smith NE, Deyrup AT, Mariño-Enriquez A, et al.: VCL-ALK renal cell carcinoma in children with sickle-cell trait: the eighth sickle-cell nephropathy? Am J Surg Pathol 38 (6): 858-63, 2014. [PUBMED Abstract]
  94. Cajaiba MM, Jennings LJ, George D, et al.: Expanding the spectrum of ALK-rearranged renal cell carcinomas in children: Identification of a novel HOOK1-ALK fusion transcript. Genes Chromosomes Cancer 55 (10): 814-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  95. Imbalzano AN, Jones SN: Snf5 tumor suppressor couples chromatin remodeling, checkpoint control, and chromosomal stability. Cancer Cell 7 (4): 294-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  96. Eaton KW, Tooke LS, Wainwright LM, et al.: Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 7-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  97. Versteege I, Sévenet N, Lange J, et al.: Truncating mutations of hSNF5/INI1 in aggressive paediatric cancer. Nature 394 (6689): 203-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  98. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S, et al.: Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 86 (2): 279-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  99. Hasselblatt M, Gesk S, Oyen F, et al.: Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am J Surg Pathol 35 (6): 933-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  100. Lee RS, Stewart C, Carter SL, et al.: A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers. J Clin Invest 122 (8): 2983-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  101. Biegel JA, Zhou JY, Rorke LB, et al.: Germ-line and acquired mutations of INI1 in atypical teratoid and rhabdoid tumors. Cancer Res 59 (1): 74-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  102. Biegel JA: Molecular genetics of atypical teratoid/rhabdoid tumor. Neurosurg Focus 20 (1): E11, 2006. [PUBMED Abstract]
  103. Bourdeaut F, Lequin D, Brugières L, et al.: Frequent hSNF5/INI1 germline mutations in patients with rhabdoid tumor. Clin Cancer Res 17 (1): 31-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  104. Geller JI, Roth JJ, Biegel JA: Biology and Treatment of Rhabdoid Tumor. Crit Rev Oncog 20 (3-4): 199-216, 2015. [PUBMED Abstract]
  105. Janson K, Nedzi LA, David O, et al.: Predisposition to atypical teratoid/rhabdoid tumor due to an inherited INI1 mutation. Pediatr Blood Cancer 47 (3): 279-84, 2006. [PUBMED Abstract]
  106. Sévenet N, Sheridan E, Amram D, et al.: Constitutional mutations of the hSNF5/INI1 gene predispose to a variety of cancers. Am J Hum Genet 65 (5): 1342-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  107. Hasselblatt M, Nagel I, Oyen F, et al.: SMARCA4-mutated atypical teratoid/rhabdoid tumors are associated with inherited germline alterations and poor prognosis. Acta Neuropathol 128 (3): 453-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  108. Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al.: Clear cell sarcoma of the kidney: a review of 351 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 24 (1): 4-18, 2000. [PUBMED Abstract]
  109. Ueno-Yokohata H, Okita H, Nakasato K, et al.: Consistent in-frame internal tandem duplications of BCOR characterize clear cell sarcoma of the kidney. Nat Genet 47 (8): 861-3, 2015. [PUBMED Abstract]
  110. Argani P, Kao YC, Zhang L, et al.: Primary Renal Sarcomas With BCOR-CCNB3 Gene Fusion: A Report of 2 Cases Showing Histologic Overlap With Clear Cell Sarcoma of Kidney, Suggesting Further Link Between BCOR-related Sarcomas of the Kidney and Soft Tissues. Am J Surg Pathol 41 (12): 1702-1712, 2017. [PUBMED Abstract]
  111. Karlsson J, Valind A, Gisselsson D: BCOR internal tandem duplication and YWHAE-NUTM2B/E fusion are mutually exclusive events in clear cell sarcoma of the kidney. Genes Chromosomes Cancer 55 (2): 120-3, 2016. [PUBMED Abstract]
  112. Astolfi A, Melchionda F, Perotti D, et al.: Whole transcriptome sequencing identifies BCOR internal tandem duplication as a common feature of clear cell sarcoma of the kidney. Oncotarget 6 (38): 40934-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  113. Roy A, Kumar V, Zorman B, et al.: Recurrent internal tandem duplications of BCOR in clear cell sarcoma of the kidney. Nat Commun 6: 8891, 2015. [PUBMED Abstract]
  114. Wong MK, Ng CCY, Kuick CH, et al.: Clear cell sarcomas of the kidney are characterised by BCOR gene abnormalities, including exon 15 internal tandem duplications and BCOR-CCNB3 gene fusion. Histopathology 72 (2): 320-329, 2018. [PUBMED Abstract]
  115. Kao YC, Sung YS, Zhang L, et al.: Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney. Am J Surg Pathol 40 (8): 1009-20, 2016. [PUBMED Abstract]
  116. Argani P, Pawel B, Szabo S, et al.: Diffuse Strong BCOR Immunoreactivity Is a Sensitive and Specific Marker for Clear Cell Sarcoma of the Kidney (CCSK) in Pediatric Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol 42 (8): 1128-1131, 2018. [PUBMED Abstract]

Melanoma

(Para obtener más información sobre las características genómicas del melanoma infantil, consultar la sección Características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento del melanoma infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del melanoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma infantil).

Cáncer de tiroides

(Para obtener más información sobre las características genómicas del cáncer de tiroides infantil, consultar la sección Características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de tiroides infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de tiroides infantil).

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

(Para obtener más información sobre las características genómicas de los síndromes de NEM infantiles, consultar la sección Cuadro clínico inicial, evaluación diagnóstica y características moleculares del sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles).

(Para obtener más información sobre el tratamiento de los síndromes de NEM infantiles, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple infantiles).

Modificaciones a este sumario (09/16/2020)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Leucemias

La subsección sobre Leucemia mieloide aguda fue objeto de revisión integral.

La subsección sobre Leucemia mielomonocítica juvenil fue objeto de revisión integral.

La subsección sobre Síndromes mielodisplásicos fue objeto de revisión integral.

Tumores del sistema nervioso central

Se añadió Neurofibromatosis de tipo 1 como nueva subsección en la sección sobre Astrocitomas pilocíticos y otros tumores astrocíticos.

Se añadió texto a la subsección sobre Astrocitomas anaplásicos y glioblastoma para indicar que las tasas de extirpación quirúrgica fueron más altas para los pacientes con tumores de grado alto porque muchos de los tumores de grado bajo surgieron en la línea media mientras que los tumores de grado alto surgieron en la región supratentorial; este hallazgo quizás ayude a explicar los desenlaces relativos de estos dos grupos.

Tumores renales

Se añadió texto a la subsección sobre Tumor de Wilms para indicar que el tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que, es por lo demás, normal desde el punto de vista genómico. En otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes en un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de lesiones precursoras de apariencia normal (se citó a Coorens et al. como referencia 1).

Se añadió texto a la subsección sobre Tumor de Wilms para indicar que la pérdida del gen LMO2 se relacionó con la presentación más frecuente del tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región de WAGR (se citó a Marakhonov et al. como referencia 26 y el grado de comprobación científica 3iii).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre las características genómicas de los cánceres infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Características genómicas de los cánceres infantiles son:

  • D. Williams Parsons, MD, PhD
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Características genómicas de los cánceres infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/genomica-infantil-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización:

Si desea copiar algo de este texto, vea Derechos de autor y uso de imágenes y contenido sobre instrucciones de derechos de autor y permisos. En caso de reproducción digital permitida, por favor, dé crédito al Instituto Nacional del Cáncer como su creador, y enlace al producto original del NCI usando el título original del producto; por ejemplo, “Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.”