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Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre los tumores renales infantiles

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] En los niños menores de 15 años con tumor de Wilms, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó en el mismo periodo de 74 a 88 %.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y los adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Los cánceres de riñón infantiles representan alrededor de 7 % de todos los cánceres infantiles. La mayoría de los cánceres de riñón infantiles son tumores de Wilms, pero en el grupo etario de 15 a 19 años, la mayoría de los tumores son carcinomas de células renales. El tumor de Wilms puede afectar un riñón (unilateral) o ambos riñones (bilateral). Los tumores renales infantiles menos comunes son los tumores rabdoides, el sarcoma de células claras, el nefroma mesoblástico congénito, el sarcoma de Ewing de riñón, el carcinoma mioepitelial renal primario, el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado, el nefroma quístico multilocular, el sarcoma sinovial primario de riñón y el sarcoma anaplásico. La nefroblastomatosis de riñón es un tipo de neoplasia benigna.[2,3]

Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part I: Primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (8): 730-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (9): 842-8, 2007. [PUBMED Abstract]

Tumor de Wilms

Incidencia del tumor de Wilms

El tumor de Wilms es el tumor renal más frecuente en lactantes y niños. La incidencia del tumor de Wilms es de 8,2 casos por 1 millón de niños menores de 15 años, o un caso cada 10 000 lactantes.[1] En los Estados Unidos, cada año se diagnostican alrededor de 650 casos de tumor de Wilms. La incidencia es mucho más baja en los asiáticos.[1,2]

La proporción hombre a mujer de casos unilaterales de tumor de Wilms es de 0,92:1,00, pero es de 0,60:1,00 para los casos bilaterales. La media de edad en el momento del diagnóstico es de 44 meses en casos unilaterales y de 31 meses en casos bilaterales de tumor de Wilms.[3,4] Alrededor de 10 % de los niños con tumor de Wilms presenta un síndrome de deformidad congénita relacionado.[5]

Síndromes y otras afecciones relacionadas con el tumor de Wilms

El tumor de Wilms se suele presentar en niños que, por lo demás, son sanos sin una predisposición al cáncer; sin embargo, se ha notificado que cerca de 10 % de los niños con tumor de Wilms tienen una anomalía congénita.[5,6] En pacientes con anomalías congénitas y tumor de Wilms, se notificaron restos nefrogénicos en 60 % de los casos.[7] De 295 pacientes con tumores de Wilms atendidos de manera consecutiva en el Institut Curie de París, 52 (17,6 %) presentaban anomalías o síndromes; 43 de ellos se consideraron importantes, entre ellos, 14 con síndromes de predisposición tumoral comprobados mediante análisis genético.[8]

Los niños con tumor de Wilms a veces presentan hemihipertrofia y anomalías en el aparato urinario, incluso criptorquidia e hipospadias. Es posible que los niños exhiban síndromes fenotípicos reconocibles, como sobrecrecimiento, aniridia y anomalías genéticas, entre otros. Estos síndromes han proporcionado pistas sobre el origen genético de la enfermedad. Los síndromes fenotípicos y otras afecciones se agruparon en categorías de sobrecrecimiento y ausencia de sobrecrecimiento (consultar el Cuadro 1). Los síndromes y las afecciones de sobrecrecimiento son consecuencia de un crecimiento somático prenatal y posnatal excesivo.[9,10]

Es importante reconocer que el riesgo absoluto de tumor de Wilms varía de acuerdo con la afección o anomalía subyacentes. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes con hemihipertrofia no padecerán de tumor de Wilms.

Cuadro 1. Síndromes y afecciones relacionadas con el tumor de Wilmsa
Síndrome o afección Gen Fenotipo de sobrecrecimiento Fenotipo sin sobrecrecimiento
Riesgo alto de tumor de Wilms (>20 %)
CLOVES = sobrecrecimiento lipomatoso congénito, defectos vasculares, nevos epidérmicos, y anomalías esqueléticas o vertebrales (congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and skeletal/spinal abnormalities); MULIBREY = anomalías características en los músculos, el hígado, el encéfalo y los ojos (muscles, liver, brain, eyes); WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalía genitourinaria y retraso mental (Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomaly, mental retardation).
aAdaptación de Treger et al.[11]
Síndrome WAGR Deleción de WT1   X
Síndrome de Denys-Drash Mutación de aminoácido en WT1   X
Síndrome de Perlman Mutación en DIS3L2 X  
Anemia de Fanconi con mutaciones bialélicas en BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN) BRCA2, PALB2   X
Separación prematura de la cromátida y aneuploidia en mosaico variegada Mutación bialélica en BUB1B o TRIP13   X
Riesgo moderado de tumor de Wilms (5–20 %)
Síndrome de Frasier Mutación en el sitio de empalme en el intrón 9 de WT1   X
Síndrome de Beckwith-Wiedemann Disomía uniparental o epimutación en H19 X  
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel Mutación en GPC3 X  
Riesgo bajo de tumor de Wilms (<5 %)
Síndrome de Bloom Mutación bialélica en BLM   X
Síndrome DICER1 Mutación en DICER1 X  
Síndrome de Li-Fraumeni TP53, CHEK2   X
Hemihipertrofia aislada   X  
Hiperparatiroidismo-síndrome de tumor de mandíbula Mutación en CDC73 (también conocido como HRPT2)   X
Síndrome de enanismo MULIBREY Mutación en TRIM37   X
Sobrecrecimiento segmentario relacionado con PIK3CA que incluye el síndrome CLOVES Mutación en PIK3CA X  
Síndrome de microdeleción de 9q22.3 9q22.3 X  
Síndrome de Sotos NSD1 X  
Tumor de Wilms familiar FWT1   X
FWT2
Anomalías genitourinarias WT1   X
Aniridia esporádica WT1   X
Trisomía 18     X

Para obtener información sobre los genes relacionados con el tumor de Wilms, incluso WT1 y WT2, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms.

Causas sindrómicas del tumor de Wilms

Síndromes relacionados con el gen WT1

Los síndromes relacionados con el gen WT1 son los siguientes:

  • Síndrome WAGR. El síndrome WAGR se caracteriza por los siguientes aspectos:
    • Tumor de Wilms (Wilms tumor).
    • Aniridia (Aniridia).
    • Anomalía genitourinaria (Genitourinary anomaly).
    • Retraso mental (Mental retardation).

    La constelación del síndrome WAGR se presenta en relación con una deleción intersticial en el cromosoma 11 (del(11p13)) (la prevalencia es de alrededor de 0,4 % en los niños con tumor de Wilms).[12,13] El riesgo de tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR es de cerca de 50 %; estos niños presentarán tumores de Wilms bilaterales tempranos con una incidencia más alta de tumor bilateral (15 %) que los niños con tumores de Wilms no sindrómicos.[14] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms).

  • Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier. Las anomalías genitourinarias, como el hipospadias, la criptorquidia y otras, se relacionan con mutaciones en WT1 (prevalencia de alrededor de 8 a 10 % en los niños con tumor de Wilms). Los niños con genoma XY y pseudohermafroditismo o enfermedad renal (glomerulonefritis o síndrome nefrótico) que presentan un tumor de Wilms quizás padezcan un síndrome de Denys-Drash o un síndrome de Frasier (caracterizado por hermafroditismo masculino, amenorrea primaria, insuficiencia renal crónica y otras anomalías),[15] ambos relacionados con mutaciones en el gen WT1.[16] En particular, las mutaciones de aminoácido de la línea germinal en el gen WT1 son responsables de la mayoría de los tumores de Wilms que se presentan como parte del síndrome Denys-Drash.[17,18] El riesgo de tumor de Wilms es de casi 90 % en los niños con síndrome de Denys-Drash, y la enfermedad bilateral se observa en 20 % de los pacientes.[18,19] En el síndrome de Frasier, las mutaciones en el sitio de empalme de WT1 producen un desequilibrio de las isoformas de WT1 y una incidencia mucho más baja de tumor de Wilms.[20]
Síndromes relacionados con el gen WT2

Los síndromes relacionados con el gen WT2 son los siguientes:

  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un síndrome de sobrecrecimiento que se caracteriza por un crecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, lengua grande, onfalocele o hernia umbilical al nacer, pliegues u hoyos en la piel cerca de las orejas y anomalías renales e hipoglucemia (en neonatos). También se caracteriza por aparición de tumor de Wilms, rabdomiosarcoma y hepatoblastoma en los primeros 10 años de vida. Alrededor de 15 % de los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann tendrán tumores bilaterales.[21]

    El síndrome de Beckwith-Wiedemann obedece a una alteración en la expresión de dos complejos génicos que participan en el control del crecimiento y el avance del ciclo celular mediante la regulación de dos regiones independientes de control de impronta (ICR1 [denominada ICR telomérica] e ICR2 [denominada ICR centromérica]) en el cromosoma 11p15.5. Estas dos ICR se caracterizan por metilación diferencial de los alelos maternos y paternos. En la etiopatogenia del síndrome de Beckwith-Wiedemann participan varios mecanismos moleculares que producen expresión desequilibrada de genes de impronta en los dos dominios mencionados. La predisposición tumoral se produce ante todo por la desregulación del dominio telomérico de 11p15 (ganancia de metilación en ICR1 [ICR1-GoM] y disomía uniparental paterna [DUP]) más que en el dominio centromérico de 11p15 (pérdida de metilación en ICR2 [ICR2-LoM] y una mutación en CDKN1C).[22] En casi 15 % de los casos con fenotipos bien definidos no se ha detectado hasta ahora un defecto molecular establecido.[23,24]

    Los subtipos moleculares del síndrome predisponen a los pacientes a padecer de diferentes histotipos de tumor.[25-27]

    La prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de alrededor de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[21,28-30] Alrededor de 10 % de los pacientes de síndrome de Beckwith-Wiedemann presentará tumor de Wilms.[22] Los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihipertrofia tienen 4 veces más riesgo de tumor que los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann sin hemihipertrofia.[31] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms).

Otras causas sindrómicas del tumor de Wilms

Otras causas sindrómicas del tumor de Wilms son las siguientes:

  • Síndrome de Perlman. El síndrome de Perlman (síndrome congénito de sobrecrecimiento raro de herencia autosómica recesiva) se caracteriza por gigantismo fetal, displasia renal y nefroblastomatosis, hipertrofia de las células de los islotes, anomalías congénitas múltiples y retraso mental. Los sobrevivientes tienen un riesgo alto de presentar tumor de Wilms (75 %).[32]

    Las mutaciones inactivadoras de la línea germinal en DIS3L2 en el cromosoma 2q37 se relacionan con el síndrome de Perlman. Los datos preliminares indican que DIS3L2 desempeña una función en el desarrollo renal normal y en un subgrupo de casos esporádicos de tumor de Wilms.[33]

  • Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. El síndrome de Simpson-Golabi-Behmel se caracteriza por macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y mayor riesgo de cánceres embrionarios.

    El síndrome es causado por mutaciones o deleciones en los genes GPC3 y GPC4; se cree que estas anomalías genéticas aumentan el riesgo de tumor de Wilms (8 %).[34]

  • Síndrome CLOVES. Este síndrome se caracteriza por los siguientes aspectos:
    • Sobrecrecimiento lipomatoso congénito (Congenital lipomatous overgrowth).
    • Defectos vasculares (Vascular malformations).
    • Nevos epidérmicos (Epidermal nevi).
    • Anomalías esqueléticas o vertebrales (Skeletal/spinal abnormalities).

    Este síndrome resulta de mutaciones somáticas poscigóticas en PIK3CA que afectan partes del cuerpo grandes o pequeñas en los niños.[35]

  • Síndrome de Sotos. El síndrome de Sotos se caracteriza por gigantismo cerebral y dificultades de aprendizaje que oscilan de leves a graves. Este síndrome de Sotos se relaciona con problemas de comportamiento, anomalías cardíacas congénitas, ictericia neonatal y anomalías renales, como tumor de Wilms, escoliosis y convulsiones.

    Las mutaciones en el gen NSD1 son la única causa conocida del síndrome de Sotos.[36]

  • Síndrome de microdeleción de 9q22.3. El síndrome de microdeleción de 9q22.3 se caracteriza por anomalías craneofaciales, craneosinostosis metópica, hidrocefalia, macrosomía y dificultades de aprendizaje.

    De los 44 pacientes descritos con deleciones de 9q22.3, 7 pacientes presentaron tumor de Wilms, y hubo una asociación con sobrecrecimiento en 4 de esos 7 pacientes. Aunque el tamaño de las deleciones fue variable, todas afectaron el gen PTCH1.[37]; [38][Grado de comprobación: 3iii] Conforme a los autores de este estudio, la vigilancia del tumor de Wilms se debe considerar en cualquier paciente con síndrome de microdeleción de 9q22.3, en especial, si tiene sobrecrecimiento.[38][Grado de comprobación: 3iii]

  • Síndrome de Bloom. El síndrome de Bloom se caracteriza por estatura baja y más delgadez que otros miembros de la familia, cambios en la piel por sensibilidad al sol y un mayor riesgo de tumor de Wilms.

    Las mutaciones en el gen BLM son la única causa conocida del síndrome de Bloom.[39]

  • Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno raro que aumenta mucho el riesgo de varios tipos de cáncer, en especial en niños y adultos jóvenes. Los tipos de cáncer que se relacionan más a menudo con el síndrome de Li-Fraumeni son el cáncer de mama, el osteosarcoma, el sarcoma de tejido blando, los tumores de encéfalo, la leucemia, el carcinoma de corteza suprarrenal y el tumor de Wilms.

    Se encuentra una mutación en el gen TP53 en la mayoría de las familias con síndrome de Li-Fraumeni. La mutación en el gen CHEK2 también es una causa conocida del síndrome de Li-Fraumeni.[40]

  • Síndrome de Alagille. El síndrome de Alagille incluye cardiopatía congénita, deformidades faciales y anormalidades vertebrales, oculares y renales. Se informó la asociación de este síndrome con tumor de Wilms en dos casos con mutaciones reconocidas.[41]
  • Síndrome de Bohring-Opitz. El síndrome de Bohring-Opitz es una afección genética rara caracterizada por rasgos faciales diferenciados, microcefalia variable, hipertricosis, nevo flámeo, miopía grave, postura extraña, discapacidad intelectual grave y problemas de alimentación.

    El síndrome se relaciona con mutaciones en ASXL1 y se calcula que la incidencia de tumor de Wilms es de 7 %.[42]

Causas no sindrómicas del tumor de Wilms

Las causas no sindrómicas del tumor de Wilms son las siguientes:

  • Tumor de Wilms familiar. A pesar del número de genes que participan en la formación del tumor de Wilms, el tumor de Wilms familiar es poco frecuente; cerca de 2 % de los pacientes tiene antecedentes familiares de tumor de Wilms. Los hermanos de los niños con tumor de Wilms tienen una probabilidad inferior a 1 % de presentar este tipo de tumor.[43-45] El riesgo de tumor de Wilms en los descendientes de personas con tumores unilaterales (esporádicos) es menor de 2 %.[46]

    Se identificó la ubicación de dos genes de tumor de Wilms familiar: WT4 (17q12-q21) y FWT2 (19q13.4).[47-49] En ocasiones, hay familias con tumor de Wilms que tienen una mutación en la línea germinal en WT1. En la mayoría de estas familias, pero no en todas, sus miembros presentan anomalías en el aparato genitourinario.[50,51]

    Se encontraron mutaciones inactivadoras en CTR9 en 3 de 35 familias con tumor de Wilms. El gen CTR9 que se ubica en 11p15.3 es un componente fundamental del complejo del factor asociado con la polimerasa 1 (PAF1), que tiene múltiples funciones en la regulación de la ARN–polimerasa II y en la elongación transcripcional, además participa en la organogénesis embrionaria.[52] Unas cuantas familias con tumor de Wilms familiar tienen mutaciones en la línea germinal de tipo microdeleción o microinserción en la región H19 de 11p15.3, lo que conlleva hipermetilación del sitio.[53]

  • Anomalías constitucionales de 11p15. Se encontraron anomalías constitucionales de 11p15 en el DNA linfocitario de 13 entre 437 personas (3 %) con tumor de Wilms esporádico sin manifestaciones de trastornos del crecimiento, entre estos, 12 % de los casos eran bilaterales. Todas las anomalías eran nuevas y poscigóticas, excepto una microdeleción nueva en un niño cuya madre tenía la mutación pero no estaba afectada; sin embargo, un hermano menor que presentaba la microdeleción tenía síndrome de Beckwith-Wiedemann. Esto indica que se debe considerar el análisis constitucional de 11p15 en todas las personas con tumor de Wilms.[53]
  • Aniridia esporádica. La aniridia esporádica a veces se produce por deleciones pequeñas en la línea germinal de una copia del gen PAX6, que afecta una parte o la totalidad del gen WT1 adyacente, pero que no produce anomalías genitourinarias ni discapacidad intelectual (es decir, sin un síndrome WAGR obvio). En consecuencia, muchos pacientes con aniridia esporádica que presentan tumor de Wilms son aptos para hacerse pruebas genéticas. El riesgo relativo de un tumor de Wilms en pacientes que tienen aniridia esporádica es 67 veces más alto.[54] Casi la mitad de las personas con aniridia esporádica y deleciones en PAX6 y WT1 presentan tumor de Wilms.[55]
  • Hemihipertrofia aislada. La hemihipertrofia es un sobrecrecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, y se relaciona con el tumor de Wilms. También se relaciona con otros síndromes de predisposición, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Es posible que los signos clínicos no sean muy evidentes y a veces se observa la hemihipertrofia después del diagnóstico de un tumor.

    La incidencia general de tumor de Wilms fue de 5,9 % en un estudio de 168 pacientes con hemihipertrofia aislada, aunque es posible que un sesgo de identificación afectara este resultado.[56] La prevalencia es de alrededor de 2,5 % en los niños con tumor de Wilms.[28,56]

  • Trisomía 18.[57]
  • Anemia de Fanconi con mutaciones bialélicas en BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN). BRCA2 y PALB2 desempeñan una función central en la reparación de la recombinación homóloga del DNA. Las mutaciones bialélicas, ya sea en BRCA2 o PALB2, conducen a la anemia de Fanconi y a un mayor riesgo de cánceres infantiles seleccionados, como el tumor de Wilms.[58-60]

Características genómicas del tumor de Wilms

Características moleculares del tumor de Wilms

El tumor de Wilms a veces surge durante la embriogénesis en el contexto de un riñón que por lo demás es normal desde el punto de vista genómico; en otras ocasiones, surge de lesiones precursoras genéticas somáticas no germinales presentes dentro de un tejido renal con características histológicas y funcionales normales. La hipermetilación de H19, un componente conocido de un subconjunto de tumores de Wilms, es una anomalía genética muy común que se encuentra en estas áreas de apariencia normal de lesiones precursoras.[61]

En un estudio se realizó la secuenciación del genoma completo, y se analizó la expresión de mRNA y miRNA, el número de copias de DNA y el análisis de metilación de 117 tumores de Wilms, luego se hizo la secuenciación dirigida de 651 tumores de Wilms.[62] Se seleccionaron tumores de Wilms recidivantes con características histológicas favorables (HF) o tumores que exhibían anaplasia difusa. En el estudio se observaron las siguientes características:[62]

  • Los tumores de Wilms surgen a menudo como consecuencia de más de una alteración genética.
  • Los tumores de Wilms con anomalías genéticas diferentes exhiben diferencias en la expresión génica y los patrones de metilación.
  • Los tumores de Wilms contienen un gran número de genes candidatos iniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos de 5 % de los tumores de Wilms.
  • Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación transcripcional y miRNA).

Alrededor de un tercio de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[63,64] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms surgen por mutaciones en los genes procesadores de miRNA (miRNAPG), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[65-68] Otros genes fundamentales durante el desarrollo renal temprano y que exhiben mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen una función clave en el desarrollo renal temprano),[65,66] EP300, CREBBP y MYCN.[62] De las mutaciones en los tumores de Wilms, 30 a 50 % convergen en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal, estas mutaciones afectan los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[62] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por presentar mutaciones en TP53.

Se observan tasas altas de tumor de Wilms en pacientes con una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[69] Se han identificado otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal en REST y CTR9.[52,70]

A continuación se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.

Gen WT1

El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). WT1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[71] Las mutaciones en WT1 se observan en 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico.[63,71,72]

El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por los siguientes aspectos:

  • A menudo presenta activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen CTNNB1.[72-74]
  • Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis (LOH) en 11p15, debido a que la disomía uniparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común de pérdida del alelo de WT1 normal remanente.[72,75]
  • Los restos nefrogénicos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal durante el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrogénicos intralobulares en casi 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan en una frecuencia alta en los casos de síndromes genéticos que tienen mutaciones en WT1, como los síndromes WARG y de Denys-Drash.[76] También se observan restos nefrogénicos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[77,78]
  • Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms no sindrómico.[51,79]
  • En un estudio de 56 pacientes que no habían recibido quimioterapia, las mutaciones en WT1 y la LOH de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[80] Estos resultados requieren validación porque quizás proporcionen biomarcadores para la clasificación de pacientes en el futuro.

Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños que tienen un tumor de Wilms y presentan una de las siguientes afecciones:

  • Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [18] o síndrome de Frasier.[15]
  • Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
  • Tumor de Wilms bilateral.
  • Tumor de Wilms unilateral con restos nefrogénicos en el riñón contralateral.
  • Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.

Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos caracterizados por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[81,82] Las afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal en WT1, incluyen el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [18] y el síndrome de Frasier.[15]

  • Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo alto (cerca de 50 %) de presentar tumor de Wilms.[5] El síndrome WAGR se deriva de deleciones en el cromosoma 11p13 que afecta un conjunto de genes continuos, entre ellos, los genes WT1 y PAX6.

    Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 aumenta el riesgo de tumor de Wilms. La pérdida del gen LMO2 se relacionó con una aparición más frecuente de tumor de Wilms en pacientes con aniridia congénita y deleciones en la región WAGR.[83][Grado de comprobación: 3iii] La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento de riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar (que por lo general afecta a muchas generaciones), pero sin anomalías renales, cuentan con un gen WT1 normal lo que no acarrea aumento del riesgo de tumor de Wilms.[28,84]

    El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral, restos nefrogénicos intralobulares, edad temprana en el momento del diagnóstico y un tipo histológico de predominio estromal en tumores con HF.[14] Es posible que la discapacidad intelectual en el síndrome WAGR sea secundaria a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[53]

  • Síndrome de Denys-Drash. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %).

    En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión al DNA de WT1.[18]

  • Síndrome de Frasier. El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.

    En el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, ello produce una variante de empalme alternativa, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma de WT1 +KTS que por lo general es más abundante.[20]

En los estudios de evaluación de las correlaciones genotípicas y fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es superior cuando hay mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %), y el riesgo es inferior cuando hay mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo más bajo se presenta cuando hay mutaciones en el sitio de empalme KTS (1 de 27 casos, 4 %).[81,82] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos que tenían mutaciones interruptoras en WT1 (9 de 14 casos) en comparación con los casos que tenían mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[81,82] En estos estudios genómicos se corroboran las estimaciones previas de riesgo elevado de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Denys-Drash, y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.

Gen CTNNB1

CTNNB1 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en 15 % de los pacientes con tumor de Wilms.[62,64,72,74,85] Estas mutaciones en CTNNB1 producen la activación de la vía WNT, que cumple una función destacada en el riñón en desarrollo.[86] Las mutaciones en CTNNB1 por lo común se acompañan de mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumores de Wilms con mutaciones en WT1 exhiben simultáneamente una mutación en CTNNB1.[72,74,85] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no es suficiente para promover la formación de un tumor porque las mutaciones en CTNNB1 casi nunca se encuentran en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se vinculan con una mutación en MLLT1.[64,87] Las mutaciones en CTNNB1 son alteraciones tardías durante la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores pero no en los restos nefrógenos.[77]

Gen WTX en el cromosoma X

El gen WTX, también llamado AMER1, se ubica en el cromosoma X en Xq11.1. Se encuentra alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[63,64,72,88,89] Las mutaciones de la línea germinal en WTX producen una displasia ósea esclerosante ligada al cromosoma X, la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373).[90] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[90] La proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[87,91] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo, las alteraciones menos comunes son las mutaciones puntuales deletéreas.[63,72,88] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[72]

Las alteraciones en WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres, la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico ni en el pronóstico.[63]

Regiones de control de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann

Otro locus de tumor de Wilms, WT2, se observa en una región de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5; cuando corresponde a una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna otra manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[53]

Alrededor de un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann que presentan un tumor de Wilms exhiben enfermedad bilateral, además se observa enfermedad bilateral metacrónica.[28-30] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de casi 1 % en los niños con tumor de Wilms.[3,30]

Cerca de 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen un defecto molecular en el dominio 11p15.[92] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal en el alelo materno de CDKNIC, isodisomía uniparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[53,93]

Hay varios genes candidatos en el locus de WT2 que componen dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[93] La LOH, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce una activación regulada de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. A menudo también se observa la pérdida o el cambio de la impronta para los genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que conlleva las mismas anomalías funcionales.[53,92,93]

Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, y una diferencia en la tasa de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración en la región 11p15.[94]

Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones genotípicas y fenotípicas específicas:

  1. Ganancia de metilación en ICR1 (ICR1-GoM). La ICR1-GoM telomérica causa entre 5 y 10 % de los casos; esta alteración produce expresión bialélica del gen IGF2 (que por lo general se expresa solo a partir del alelo paterno) y disminuye la expresión del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es de 22,8 %.[95]
  2. Pérdida de metilación en ICR2 (ICR2-LoM). La ICR2-LoM causa 50 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteración produce disminución en la expresión del gen CDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia del tumor es muy baja (2,5 %).[95]
  3. Disomía uniparental (DUP). Se observa una expresión alterada de ambos conjuntos de genes de impronta en la DUP mosaica del cromosoma 11p15.5, que explica 20 a 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es de 6,2 %, seguida de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma de glándula suprarrenal (1,5 %).[95] Menos de 1 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann se producen a partir de reordenamientos cromosómicos que afectan la región 11p15.
  4. Mutaciones en CDKN1C. Las mutaciones de pérdida de función en CDKN1C heredadas por línea materna explican casi 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma de 4,3 %.[95]

Se notificaron otros tumores como neuroblastoma o hepatoblastoma en pacientes con isodisomía paterna de 11p15.[22,26,96] En los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de hepatoblastoma es 2280 veces más alto que el de la población general.[30]

La pérdida de la impronta o la metilación génica es poco frecuente en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[97] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos, donde la incidencia es más baja que en niños europeos, no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[98]

Otros genes y alteraciones cromosómicas

Otros genes y alteraciones cromosómicas que afectan la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son los siguientes:

  • 1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace precario y es el factor individual más poderoso para predecir el desenlace.[99,100] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en alrededor de 30 % de los tumores.

    En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes participantes del NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[99]

    • La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de la enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC precaria.
    • La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente inferior en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
  • 16q y 1p. Es posible que en los cromosomas 16q y 1p se encuentren otros genes supresores de tumores o genes de progresión tumoral, como lo indica la LOH de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[101]
    • En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus tumorales específicos presentaron tasas de supervivencia sin recaída y de SG significativamente más precarias. En un estudio en curso del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la combinación de la pérdida de 1p y de 16q para seleccionar a los pacientes de tumor de Wilms con HF para administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido con más de 400 pacientes, no se encontró una relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero se encontró un vínculo entre la LOH de 16q y un pronóstico adverso.[102]
    • En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en los pacientes con deleciones de 1p, pero no de 16q.[103]

    Estos resultados contradictorios quizás surgen a partir de la importancia pronóstica superior de la ganancia de 1q descrita antes. La LOH de 16q y 1p pierden importancia pronóstica como marcadores pronósticos independientes cuando hay una ganancia de 1q. Sin embargo, la LOH de 16q y 1p conservan su importancia como marcadores de pronóstico adverso en ausencia de una ganancia de 1q.[99] La LOH de 16q y 1p se originan por alteraciones cromosómicas complejas que conducen a LOH de 1q o ganancia de 1q. La alteración genética oncógena relevante es el cambio en 1q.[104]

  • miRNAPG. Se observaron mutaciones en determinados miRNAPG en alrededor de 20 % de los casos de tumor de Wilms, que al parecer perpetúan el estado del progenitor.[62,65-68] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miRNA desde los transcritos pri-miRNA hasta los miRNA funcionales citoplasmáticos (consultar la Figura 1).[105] El miRNAPG que está mutado con mayor frecuencia es DROSHA, este presenta una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que explica cerca de 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros miRNAPG que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, deletéreas y alteran la expresión de los miRNA oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se señaló para las mutaciones en DGCR8 (ubicado en el cromosoma 22q11), pues 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[65,66]

    Se observaron mutaciones de la línea germinal en los miRNAPG de DICER1 y DIS3L2, las mutaciones en el primer gen causan el síndrome DICER1 y las mutaciones en el segundo gen producen el síndrome de Perlman.

    • El síndrome DICER1 a menudo surge debido a mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1. Los tumores se forman después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo remanente de DICER1 (dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miRNA derivados de los brazos 5p de los pre-miRNA.[106] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[106] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de 3 familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que 2 casos de tumor de Wilms exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[107] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[108] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms, también se observaron casos ocasionales con mutaciones en DICER1.[66,67]
    • El síndrome de Perlman es un trastorno de sobrecrecimiento raro producido por mutaciones en DIS3L2, cuya función es codificar la ribonucleasa responsable de degradar el pre-let-7 miRNA.[33,109] El pronóstico del síndrome de Perlman es precario, con una tasa de mortalidad neonatal alta. En una investigación de casos publicados de síndrome de Perlman (N = 28) en lactantes que sobrevivieron el periodo neonatal, se encontró que casi dos tercios presentaron tumor de Wilms y todos padecieron retraso del desarrollo. Las manifestaciones frecuentes son macrosomía fetal, ascitis y polihidramnios.[110]

      AmpliarEn el diagrama se muestra la vía de procesamiento del miARN, que por lo común sufre una mutación en el tumor de Wilms.
      Figura 1. La vía de procesamiento del miRNA por lo común sufre una mutación en el tumor de Wilms. La expresión del miRNA maduro se inicia con la transcripción, mediada por la RNA–polimerasa, de las secuencias codificadas de DNA en un pri-miRNA, y se forma una larga horquilla de cadena doble. Un complejo compuesto por Drosha y DGCR8 escinde esta estructura y forma una horquilla de pre-miRNA más pequeña, que sale del núcleo y luego se somete a otra escisión, mediada por Dícer (una RNasa) y TRBP (con especificidad para dsRNA), en la que se elimina el bucle de la horquilla y quedan dos miRNA de una sola cadena. La cadena funcional se une a las proteínas argonautas (Ago2) y forma el complejo de silenciamiento de RNA (RISC), que guía el complejo a su mRNA destinatario, mientras que la cadena que no es funcional se degrada. La selección de los mRNA mediante este método produce el silenciamiento de mRNA por escisión del mRNA, represión de traducción o desadenilación. Los miRNA Let-7 son una familia de miRNA de expresión alta en las células madre embrionarias (CME) que tienen propiedades de supresión tumoral. En los casos con sobreexpresión de LIN28, LIN28 se une al miRNA pre-Let-7, impide la unión de DICER y produce una poliuridilación activada por LIN28 y mediada por TUT4 o TUT7; ello causa degradación recíproca, mediada por DIS3L2, de los pre-miRNA Let-7. Los genes que participan en el procesamiento de miRNA y que se relacionaron con el tumor de Wilms se resaltan en azul (inactivadores) y verde (activadores) e incluyen DROSHA, DGCR8, XPO5 (que codifica la exportina-5), DICER1, TARBP2, DIS3L2 y LIN28. Derechos de autor © 2015 Hohenstein et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press. Genes Dev. 2015 Mar 1; 29(5): 467–482. doi: 10.1101/gad.256396.114. Cold Spring Harbor Laboratory Press distribuye de manera exclusiva este artículo con la licencia Creative Commons (Attribution-NonCommercial 4.0 International), como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ Nucleus: núcleo; transcription: transcripción; RNA pol: RNA–polimerasa; cleavage: escisión; exportin-5: exportina-5; degradation: degradación; passenger strand: cadena complementaria; mature miRNA: miRNA maduro; mRNA silencing: silenciamiento de mRNA; cytoplasm: citoplasma; uridylation: uridilación.

  • SIX1 and SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción altamente homólogos que cumplen una función básica en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es de 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[65,66] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1 y producen una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o en miRNAPG. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en miRNAPG tienden a presentarse juntas. En las muestras de tumor de Wilms de pacientes que no han recibido quimioterapia, las mutaciones en SIX1 y SIX2 se relacionan con el subtipo blastémico de riesgo alto y con la presencia de blastema indiferenciado.[65,66]
  • MLLT1. Alrededor de 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el dominio YEATS altamente conservado de MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la RNA–polimerasa II durante el desarrollo temprano.[78] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de histona acetilada. Los pacientes con tumores que exhiben mutaciones en MLLT1 desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrogénicos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
  • TP53 (gen supresor de tumores). La mayoría de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen supresor de tumores TP53.[111-113] El TP53 quizás sea útil como marcador de pronóstico desfavorable.[111,112]

    En un estudio prospectivo de 118 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias de TP53 sin mutación, y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV y wtTP53 presentaron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). El estado de TP53 no afectó a los pacientes con tumores en estadio I o estadio II.[114]

    • En un análisis detallado de un subconjunto de 39 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban un wtTP53. En estos tumores con wtTP53 se demostró la expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva del resultado patológico de tumores con wtTP53 se observó un volumen muy bajo de anaplasia o ausencia de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función básica de la pérdida de TP53 en la formación de anaplasia en el tumor de Wilms, y respaldan la repercusión clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[114]
  • FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubiquitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[115]
  • Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción de 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[37,116] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que está mutado en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular asociado con osteosarcoma). El síndrome de microdeleción de 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craniosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[116] Se informó sobre 5 pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional de 9q22.3.[37,117,118]
  • MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en casi 13 % de los casos de tumor de Wilms, que fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[119] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en casi 4 % de los casos de tumor de Wilms.[119] Se informó sobre ganancias en la línea germinal en el número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral. También se observó una duplicación en la línea germinal de MYCN en un niño con nefroblastomatosis bilateral prenatal con antecedentes familiares de nefroblastoma.[120]
  • CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[52,121] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa de tipo 1 (PAF1c) que tiene múltiples funciones en la regulación de la RNA–polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
  • REST. Se encontraron mutaciones de la línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en 4 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[70] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al DNA, y en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad obtuvieron un resultado positivo para la mutación; algunos progenitores de estos pacientes también dieron positivo para la mutación.[70] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se asocia con casi 2 % de estos tumores.

En la Figura 2 se resume el panorama genómico de una cohorte de casos de tumor de Wilms seleccionados debido a que presentaron recaída pese a tener características histológicas favorables (HF).[78] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF fueron agrupados en un análisis no supervisado de la expresión génica; esto produjo 6 conglomerados. De los tumores para los que se contaba con datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó 4 tumores con una mutación o deleción segmentaria pequeña en WT1, y todos tenían también una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. Además abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en miRNAPG estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes de los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.

AmpliarEn el gráfico se muestra el análisis sin supervisión de los datos de expresión génica de los tumores de Wilms con características histológicas favorables distintivas desde el punto de vista clínico.
Figura 2. Se muestra el análisis no supervisado de los datos de expresión génica. El análisis de factorización de matrices que no son negativas (NMF) de 75 tumores de Wilms con HF resultó en 6 conglomerados. Cinco de seis tumores con mutaciones en MLLT1 para los que se contaba con los datos de expresión génica se presentaron en el conglomerado NMF 3, y dos tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Además, este conglomerado contenía un número notable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutación en MLLT1), en comparación con otros conglomerados, donde la mayoría de los casos mostraron pérdida de heterocigosis en 11p15 o conservaron la impronta. Casi todos los casos con mutaciones de los miRNAPG se observaron en el conglomerado 2, y la mayoría de las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 se ubicaron en los conglomerados 3 y 4. Derechos de autor © 2015 Perlman, E. J. et al. MLLT1 YEATS domain mutations in clinically distinctive Favourable Histology wilms tumours. Nat. Commun. 6:10013 doi: 10.1038/ncomms10013 (2015). Nature Publishing Group, una división de Macmillan Publishers Limited, distribuye este artículo con una Creative Commons Attribution 4.0 International License, como se describe en http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Name: nombre; NMF cluster: conglomerado de factorización de matrices que no son negativas; GE subset: subgrupo de expresión génica; mutation: mutación; CN loss/copy number loss: pérdida en número de copias; methylation: metilación, Log2 expression value: valor de expresión en escala logarítmica binaria; small segmental loss: pérdida segmentaria pequeña; entire chromosome arm loss: pérdida de brazo cromosómico completo; subset: subgrupo; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; loss of imprinting: pérdida de impronta; retention of imprinting: conservación de la impronta; TARGET: The National Cancer Institute’s Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments.

Tumor de Wilms bilateral

De 5 a 10 % de las personas con tumor de Wilms presentan tumores bilaterales o multicéntricos. La prevalencia del compromiso bilateral es más alta en personas con síndromes de predisposición genética que en aquellos sin síndromes de predisposición. Por ejemplo, en 545 casos de tumor de Wilms bilateral, se encontraron variantes patógenas de la línea germinal verdaderas en 22 % de los pacientes.[122] Las variantes de predisposición más comunes son mutaciones en WT1 y pérdida de la impronta en 11p15.[21,71]

El tumor de Wilms bilateral con mutaciones en WT1 se relacionan con una presentación temprana en pacientes pediátricos (10 vs. 39 meses de vida en aquellos sin mutación) y una frecuencia alta de mutaciones terminadoras en el exón 8 de WT1. La familia está afectada en 3 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral.[123]

El análisis genómico de tejido renal de tumor de Wilms bilateral indica que antes de la divergencia de los primordios renales izquierdo y derecho se produjo una expansión clonal al comienzo de la nefrogénesis de lesiones precursoras de aspecto normal pero con anormalidades genéticas.[61]

Exámenes de detección para niños con predisposición al tumor de Wilms

Los niños con un aumento considerable en la predisposición al tumor de Wilms (por ejemplo, la mayoría de los niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann u otros síndromes de sobrecrecimiento, síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash, aniridia esporádica o hemihipertrofia aislada) por lo general se someten a exámenes de detección con ecografía cada 3 meses hasta cumplir 8 años de edad como mínimo.[84,124] A veces se descubren tumores de Wilms pequeños, asintomáticos y en estadio temprano, y es posible extirparlos mediante cirugía con conservación renal.[124]

Se han recomendado programas de exámenes de detección tumoral para cada síndrome de sobrecrecimiento. Estos programas se basaron en las publicaciones que indican la edad y la incidencia del tipo de tumor, así como en las recomendaciones del American Association for Cancer Research (AACR) Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2016. Aunque están apareciendo datos sobre diferentes riesgos de cáncer según subgrupos genéticos o epigenéticos para ciertos síndromes, y aunque se formularon recomendaciones específicas para los subgrupos en Europa, estas prácticas no se han adoptado en los Estados Unidos. El comité del grupo de trabajo de AACR propuso un abordaje uniforme para los exámenes de detección en todos los síndromes relacionados con un riesgo de tumor de Wilms superior a 1 %. También se recomiendan otros exámenes de detección de hepatoblastoma mediante medición de la alfafetoproteína (AFP) sérica y ultrasonografía en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, trisomía 18 y síndrome de Simpson-Golabi-Behmel.[125]

A partir de una búsqueda en la bibliografía de pacientes con una variedad de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms donde la edad en el momento del diagnóstico se comparó con datos recabados mediante el programa de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), se encontró que los exámenes de detección en pacientes con una variedad de Beckwith-Wiedemann reducen de manera significativa la edad y el estadio en el momento del diagnóstico en esta población. Hacer exámenes de detección hasta los 7 años de edad es eficaz para detectar cerca de 95 % de todos los tumores de Wilms en niños con una variedad de Beckwith-Wiedemann. Los exámenes de detección hasta los 30 meses de vida también podrían ser útiles para pacientes con IC2 LoM, lo que es congruente con las recomendaciones sobre los exámenes de detección del hepatoblastoma en esta población.[126]

  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 8 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann presentará una neoplasia maligna, más a menudo un tumor de Wilms o un hepatoblastoma, aunque también se presentan tumores de glándula suprarrenal.[95]

    El uso de exámenes de detección de hepatoblastoma o tumores de glándula suprarrenal mediante ecografía abdominal y AFP sérica suele comenzar desde el nacimiento o cuando se diagnostica el síndrome y continúa hasta los 4 años de edad Después de los 4 años, se habrán presentado la mayoría de los hepatoblastomas y las pruebas con imágenes se pueden limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[127]

    El uso de exámenes de detección para el tumor de Wilms suele continuar hasta los 7 años de edad. Se recomienda que un especialista (genetista u oncólogo pediátrico) realice un examen físico dos veces por año, y se debe incluir educación continua sobre las manifestaciones tumorales para reforzar la justificación del uso de los exámenes de detección y el cumplimiento con el régimen de detección.[125]

    Se dispone de directrices sobre los exámenes de detección del tumor de Wilms en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann sometidos a tipificación de subtipos moleculares [95] (para obtener más información sobre los subtipos moleculares, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms). Los cuatro subtipos moleculares principales del síndrome de Beckwith-Wiedemann (ICR1-GoM, ICR2-LoM, DUP y con mutación en CDKN1C) se caracterizan por correlaciones específicas entre el genotipo y el fenotipo, incluso el riesgo tumoral.

    A continuación se describen los exámenes de detección propuestos para los subtipos moleculares específicos del síndrome de Beckwith-Wiedemann:

    • Los pacientes con un defecto de la región ICR1 (ICR1-GoM) y DUP se deben hacer una ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 8 a 10 años; se realiza un examen físico del abdomen y la masa muscular cada mes durante el primer año y luego se hacen ecografías a intervalos de 3 meses hasta los 6 años.
    • Los pacientes con pérdida de la impronta en ICR2 (ICR2-LoM) se hacen una ecografía abdominal al momento del diagnóstico clínico o molecular; solo los pacientes con visceromegalia o hemihipertrofia grave requieren vigilancia con ecografía. Se realiza una examen físico mensual durante los primeros 2 años, seguido de un examen físico cada 3 a 6 meses hasta los 6 años.
    • Los pacientes con una mutación en CDKN1C no tienen un aumento del riesgo de tumor de Wilms. No hay datos que justifiquen el uso de exámenes de detección de rutina.
  • Hemihipertrofia. Los niños con hemihipertrofia también tienen riesgo de presentar tumores de hígado, tumores de glándula suprarrenal y tumor de Wilms (riesgo, 3–4 %). Se indica el uso de exámenes de detección con ecografía abdominal y AFP sérica hasta los 4 años de edad. Después de los 4 años, se habrá presentado la mayoría de los hepatoblastomas y las pruebas con imágenes se pueden limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[125]
  • Aniridia esporádica. Los neonatos con aniridia esporádica se deberán someter a pruebas moleculares para detectar deleciones en PAX 6 y WT1. Si se observa una deleción en WT1, el niño se deberá hacer un examen de detección con ecografía cada 3 meses hasta los 8 años, y se debe informar a los padres sobre la necesidad de identificar y tratar de manera oportuna un tumor de Wilms.[84,128,129]
  • Hijos de sobrevivientes de tumor de tumor Wilms bilateral. Aunque no se conoce el riesgo de tumor de Wilms en los hijos de los sobrevivientes de tumor de Wilms bilateral y, es probable que el riesgo varíe según el gen mutado, algunos expertos recomiendan que estos niños se sometan a exámenes de detección con ecografías en serie cada 3 meses hasta cumplir los 8 años de edad.[69]
  • Síndrome de Bohring-Opitz. El síndrome de Bohring-Opitz es una afección genética rara relacionada con mutaciones en ASXL1. Se indica el uso de exámenes de detección con ecografía abdominal cada 3 a 4 meses durante los primeros 8 años de vida porque la incidencia de un proceso neoplásico renal es de 7 % en los pacientes con síndrome de Bohring-Opitz.[42]
  • Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Los varones afectados por el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel que tienen mutaciones o deleciones en GPC3 presentan un riesgo cercano a 10 % de tumor Wilms. En los varones con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel se recomienda el uso rutinario de exámenes de detección tumoral acordes con la edad, que incluyan ecografía abdominal, uroanálisis y marcadores bioquímicos, aunque no se ha determinado su beneficio real. Las mujeres portadoras no exhiben un riesgo alto de tumor de Wilms y no necesitan vigilancia.[84]
  • Síndrome de Klippel-Trénaunay. El riesgo de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Klippel-Trénaunay (síndrome de sobrecrecimiento unilateral de una extremidad) no fue diferente al riesgo en la población general cuando se evaluó en la base de datos del NWTS. No se recomienda la vigilancia ecográfica de rutina.[130]
  • Síndrome de Perlman. El síndrome de Perlman es un síndrome de sobrecrecimiento congénito raro de herencia autosómica recesiva. Es posible establecer el diagnóstico molecular al detectar la presencia de mutaciones inactivadoras en el gen DIS3L2 del cromosoma 2q37.1. Morirán 53 % de los niños en el período neonatal. Los riñones exhiben nefroblastomatosis en cerca de 75 % de los casos. Se recomienda que se ofrezca vigilancia regular a los pacientes que sobreviven después del período neonatal, del mismo modo que se le ofrece a los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[125]
  • Síndrome DICER1. El nefroma quístico se observa en 10 % de las familias que tienen blastoma pleuropulmonar, por lo general antes de los 4 años. Es posible que haya progresión a un sarcoma anaplásico de riñón, pero esto es infrecuente. El síndrome DICER1 acarrea un riesgo elevado de tumor de Wilms, que no es una consecuencia de un nefroma quístico anterior. Es posible ofrecer la vigilancia con ecografía abdominal, de forma similar a lo que se hace en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, pero no se ha establecido la edad a la que se debe interrumpir o reducir la frecuencia.[131,132] Trece años es la mayor edad de notificación de un diagnóstico de tumor de Wilms en un portador de una mutación en DICER1.[108,133]

Asesoramiento genético

La frecuencia de las deformidades observadas en los pacientes con tumor de Wilms enfatiza la necesidad del asesoramiento genético, las pruebas moleculares y genéticas, además del seguimiento.

En un estudio francés, se concluyó que los pacientes se deben derivar al asesoramiento genético si presentan una de las características descritas a continuación.[8]

  • Una anomalía mayor, como la siguiente:
    • Síntomas de Beckwith-Wiedemann (macroglosia, macrosomía neonatal o posnatal, defectos en la pared abdominal o visceromegalia).
  • Una de las siguientes afecciones:
    • Hemihipertrofia.
    • Síndrome de sobrecrecimiento.
    • Retraso mental.
    • Aniridia.
    • Esclerosis mesangial difusa.
  • Dos o más deformidades menores, como las siguientes:
    • Hernia inguinal o umbilical.
    • Hipospadias.
    • Anomalías renales.
    • Testículo ectópico.

Se indica seguimiento oncológico simple cuando no hay deformidades o solo hay una deformidad menor.[8]

Después del asesoramiento genético, se debe considerar hacer pruebas para identificar mutaciones en WT1 en pacientes con las siguientes características:

  • Tumor de Wilms bilateral.
  • Tumor de Wilms familiar.
  • Tumor de Wilms en un niño menor de 6 meses.
  • Tumor de Wilms relacionado con una anomalía genitourinaria.
  • Tumor de Wilms relacionado con retraso mental.

Se debe considerar el uso de pruebas para detectar una anomalía en 11p15 en pacientes con cualquier síntoma del síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihipertrofia, o tumor de Wilms bilateral o familiar.

Características clínicas del tumor de Wilms

El cuadro clínico inicial de la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms incluye una masa abdominal asintomática percibida por un progenitor o por el pediatra durante una consulta del niño sano. A veces se encuentran tumores renales durante los exámenes de detección periódicos en niños con síndromes de predisposición reconocidos mediante el examen clínico. Las manifestaciones clínicas incluyen las siguientes:

  • Masa, distensión o dolor abdominal. La mayoría de los niños presentan una masa asintomática que se observa cuando se bañan o se visten. Dolor abdominal, en 40 % de los niños.
  • Sangre en la orina. Cerca de 18 % de los niños con tumor de Wilms presenta hematuria macroscópica en el cuadro clínico inicial, y 24 % de los pacientes exhibe hematuria microscópica.[134]
  • Hipertensión. Alrededor de 25 % de los niños tiene hipertensión en el cuadro clínico inicial, que se debe a la activación del sistema de la renina y la angiotensina.
  • Hipercalcemia. Algunas veces, se observa hipercalcemia sintomática en el momento de la presentación de tumores rabdoides.
  • El 10 % de los casos tiene síntomas constitucionales como fiebre, anorexia y pérdida de peso.

Es posible que los niños con tumores de Wilms u otras neoplasias malignas de riñón acudan a una consulta médica a raíz de las siguientes manifestaciones:

  • Obstrucción vascular o metástasis, incluso síntomas pulmonares causados por una metástasis pulmonar.
  • Dolor abdominal causado por una metástasis hepática, vasos prominentes en la pared abdominal o varicocele producto de una obstrucción en la vena cava inferior.
  • Embolia pulmonar (poco frecuente).

Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms

Las pruebas y los procedimientos que se utilizan para diagnosticar y estadificar el tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son las siguientes:

  1. Examen físico y antecedentes. Los niños con una masa renal se evalúan cuidadosamente para detectar signos de síndromes relacionados, como aniridia, retraso del desarrollo, hipospadias, criptorquidia, pseudohermafroditismo, sobrecrecimiento e hemihipertrofia.
  2. Recuento sanguíneo completo (RSC).
  3. Pruebas del funcionamiento hepático.
  4. Pruebas del funcionamiento renal.
  5. Análisis de orina.
  6. Imágenes abdominales.
    • Radiografía abdominal.
    • Ecografía abdominal. La ecografía abdominal se suele realizar antes de una exploración más definitiva con tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del abdomen. Este procedimiento es innecesario después de que se realice el estudio diagnóstico definitivo.
    • TC con contraste o IRM abdominal.[135]
      • La TC abdominal corrobora el origen renal de la masa y permite determinar si hay tumores bilaterales.[136] Alrededor de 5 % de las masas renales que se presume son tumores de Wilms por los hallazgos clínicos y radiológicos finalmente se diagnostican como otra afección.[137]
      • En una revisión de niños con tumor de Wilms bilateral se demostró que la TC helicoidal pasó por alto solo 0,25 % de los tumores bilaterales, todos ellos eran tumores pequeños.[138]
      • La evaluación preoperatoria con imágenes del compromiso intravascular del tumor de Wilms es fundamental para guiar el tratamiento. Entre los pacientes con tumor de Wilms, 4 % presenta compromiso de la vena cava inferior o de las aurículas, y 11 % presenta compromiso de la vena renal, lo que quizás afecte el tratamiento. La embolización de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirugía con el fin de prevenir la embolización y guiar el tratamiento. En un informe del COG se demostró que una TC permite identificar con exactitud los trombos cavo-auriculares, lo que evita la necesidad de una ecografía si ya se realizó una TC.[139]
      • La ascitis en el fondo de saco es el mejor predictor de la rotura preoperatoria del tumor de Wilms, independientemente de la atenuación. Cuando hay ascitis, el hallazgo de grasa suelta alrededor del tumor y de líquido retroperitoneal son muy predictivos de una rotura.[136]
  7. TC del tórax. Los sitios comunes de metástasis del tumor de Wilms son los pulmones y el hígado. Cerca de 15 % de los pacientes presentarán metástasis pulmonares. La TC es el método más sensible para la detección de nódulos pulmonares metastásicos.
  8. No es necesario obtener una radiografía del tórax si ya se hizo una TC torácica al inicio.
  9. Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG). El tumor de Wilms es ávido de 18F-FDG y las imágenes obtenidas mediante TEP-TC con 18F-FDG añaden información clínicamente aplicable a los métodos convencionales de TC. Esto a veces es muy útil para los pacientes con enfermedad bilateral o que reciben quimioterapia preoperatoria. En una TEP-TC con 18F-FDG se destacan las áreas ávidas de FDG en el tumor y en las metástasis, lo que se corresponde con una enfermedad activa confirmada histológicamente.[140]
  10. Evaluación diagnóstica de la enfermedad de Von Willebrand. Alrededor de 1 a 8 % de los pacientes con tumor de Wilms adquieren una forma de enfermedad de Von Willebrand, aunque muchos son asintomáticos, los multímeros de Von Willebrand se unen al tumor de Wilms lo que reduce la concentración plasmática de multímeros hasta cantidades bajas.[141] Algunos médicos recomiendan la evaluación de una enfermedad de Von Willebrand antes de la cirugía.
  11. Biopsia o resección. En los niños con una masa renal que clínicamente parece ser un tumor de Wilms en estadio I o estadio II, no se realiza una biopsia para evitar que las células tumorales se diseminen durante el procedimiento de la biopsia. En estos casos la biopsia llevaría a reclasificar el paciente en un estadio III. En lugar de biopsia se hace una nefrectomía (en América del Norte) o se administra quimioterapia (en Europa). Por tal motivo, el diagnóstico patológico recién se determina cuando se examina la pieza de la nefrectomía.

    A veces, se indica una biopsia de una masa renal si el aspecto radiográfico de la masa es atípico para un tumor de Wilms, y el paciente no se va a someter de inmediato a una nefrectomía. Ante la imposibilidad de realizar una nefrectomía primaria, se necesita una biopsia, ya sea abierta o por múltiples punciones con aguja gruesa. Las contraindicaciones para la nefrectomía primaria son las siguientes:

    • Extensión de un trombo tumoral hasta el nivel de las venas hepáticas. En estos pacientes se debe considerar la resección tumoral después de quimioterapia neoadyuvante cuando hay indicios de regresión del trombo de la vena cava independientemente del grado de respuesta del tumor primario.
    • Tumor que compromete estructuras contiguas de manera que la única forma de extirpar el tumor renal es extirpando la otra estructura comprometida (por ejemplo, el bazo, el páncreas y el colon, excepto la glándula suprarrenal o el diafragma). Si bien los tumores de Wilms suelen adherirse a los órganos adyacentes, en la mayoría de los casos, no hay una invasión tumoral franca y es posible la disección del tumor con liberación de estos órganos. Por lo general, no se justifica la resección en bloque (por ejemplo, hepatectomía parcial). Si la extirpación de una sección pequeña del diafragma, el músculo psoas, o un extremo del páncreas permite la extirpación del tumor intacto, esta opción se considera inocua y apropiada.
    • Por criterio del cirujano cuando considera que la nefrectomía conllevaría morbilidad o mortalidad significativas o innecesarias, derrame tumoral significativo o tumor residual.[142]
    • Si hay compromiso pulmonar debido a metástasis pulmonares extensas o, en casos infrecuentes, enfermedad hepática.

    Si el primer procedimiento de un niño es una biopsia, entonces se clasifica en estadio III porque tiene tumores residuales macroscópicos.

    Es posible usar el tejido de la biopsia de un tumor de Wilms inoperable obtenido antes de la quimioterapia para el análisis histológico y con el fin de tomar decisiones sobre el tratamiento inicial. Sin embargo, el empleo de la biopsia para determinar las características histológicas de un tumor inoperable es polémico porque la biopsia a veces produce diseminación local del tumor y no permite determinar la clasificación histológica del tumor de Wilms.[142]

    La heterogeneidad tumoral dificulta la detección del tipo histológico anaplásico en cualquier muestra de biopsia. Los datos de los estudios NWTS-4 y NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) demostraron que, debido a la heterogeneidad histológica del tumor de Wilms, un número considerable de pacientes exhibe un tipo histológico anaplásico que se pasa por alto durante la biopsia inicial, independientemente de si es una biopsia por punción con aguja gruesa o por incisión,[143] aunque la anaplasia se identificó en el momento de la cirugía definitiva después de la quimioterapia.

    En ocasiones, se cambia el estadio y el tratamiento inicial cuando se detecta una lesión renal contralateral en un niño con tumor de Wilms; ello denota una función de un abordaje de conservación renal sin cirugía inicial. La detección de las lesiones renales contralaterales es importante en las imágenes iniciales porque ya no se recomienda la exploración intraoperatoria sistemática del riñón contralateral de acuerdo con los resultados del estudio NWTS-4.[135,138] Se debe considerar el tratamiento como si fuese un tumor de Wilms bilateral cuando en las pruebas con imágenes iniciales se indica un proceso bilateral. Si no se ha determinado el origen de la otra lesión, se recomienda el análisis patológico de la lesión antes de proceder con una nefrectomía.[135,138]

    Los niños que tienen tumor de Wilms bilateral suelen tratarse sin una biopsia.[144] Es posible omitir la biopsia si la edad del niño es típica para este tumor, y el tumor exhibe el aspecto radiográfico usual. Esto se evaluó en el estudio del COG AREN0534 (NCT00945009) en el que 187 de 189 pacientes con tumor de Wilms recibieron tratamiento inicial sin biopsia. Si al cabo de 6 semanas de tratamiento, la respuesta era inferior a 30 % conforme a los criterios RECIST1.1, entonces se obtenían biopsias bilaterales para determinar la presencia de anaplasia, diferenciación estromal y cambios rabdomiomatosos. Si se detectaba anaplasia, se modificaba el tratamiento con quimioterapia. Si se detectaba diferenciación estromal o cambios rabdomiomatosos, era improbable que el uso de quimioterapia adicional llevase a la reducción de la masa tumoral y se recomendó un abordaje quirúrgico definitivo.[144]

Cuando se sospecha la presencia de tumor de Wilms, se realizan otros estudios de estadificación preoperatoria con el fin de evaluar el estado ganglionar, la extensión intravascular y la rotura del tumor de Wilms.[137]

  • Se exige el muestreo de ganglios linfáticos para la estadificación local de todos los pacientes con tumor de Wilms. Se ha demostrado que los ganglios linfáticos tienen valor pronóstico importante para la supervivencia a corto y largo plazo. La inspección macroscópica es muy inexacta, con una tasa de negativos falsos de 31,3 % y una tasa de positivos falsos de 18,1 %.[145]
  • Extensión intravascular del tumor de Wilms. La evaluación preoperatoria de la extensión intravascular del tumor de Wilms es fundamental para orientar el tratamiento. La presencia de trombos tumorales intravenosos en el lumen de la vena renal, la vena cava inferior y la aurícula derecha se notificó hasta en 11,3 % de los pacientes con tumor de Wilms, y puede conducir a diferencias de tratamiento.

    En América del Norte, la estadificación local del tumor de Wilms se determina mediante TC o IRM del abdomen y la pelvis. La TC realzada con contraste tiene sensibilidad y especificidad altas para la detección de trombos tumorales cavoatriales en pacientes con tumor de Wilms, lo que quizás afecte el abordaje quirúrgico. Si bien la evaluación con Doppler es rutinaria después de una TC, esta no es necesaria.[139] Si el tumor se encuentra en las venas hepáticas o por encima, se sugiere obtener una biopsia y administrar quimioterapia preoperatoria debido a una tasa más baja de complicaciones intraoperatorias graves. Se deben controlar los trombos tumorales grandes antes del abordaje quirúrgico de la masa renal, en especial cuando los trombos se extienden por encima de la vena hepática, con el fin de evitar la embolización del tumor. En algunos casos, se requiere una derivación cardiopulmonar.[146]

  • A veces los tumores de Wilms se rompen antes de la cirugía. Los términos rotura y ruptura se utilizan para indicar que se rompió la cápsula del tumor antes de la cirugía, mientras que los términos derrame y desbordamiento se refieren a una rotura del tumor durante la cirugía. De acuerdo con desempeños diagnósticos semejantes, tanto la TC como la IRM son útiles para la detección de una rotura. Si bien los hallazgos de las imágenes compatibles con una rotura tienen una especificidad alta (88 %), el diagnóstico de la rotura se debe confirmar en la cirugía. No se pueden usar solo imágenes para la estadificación inicial debido a la sensibilidad y especificidad bajas para la rotura preoperatoria y el estado de los ganglios linfáticos.[147]

Pronóstico y factores pronósticos del tumor de Wilms

El tumor de Wilms es una enfermedad curable en la mayoría de los niños afectados. Desde la década de los 80, la tasa de supervivencia a 5 años del tumor de Wilms con un tipo histológico favorable (HF) se ha mantenido constante por encima de 90 %.[148] Este resultado favorable se presentó a pesar de los cambios terapéuticos como las reducciones en la duración de la terapia, las dosis de radiación, la extensión de los campos irradiados y el porcentaje de pacientes que reciben radioterapia.[149]

El pronóstico de los pacientes con tumor de Wilms depende de los siguientes aspectos:[150-153]

  • Características histopatológicas del tumor (tipo HF vs. tipo histológico anaplásico). (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms).
  • Estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
  • Características moleculares del tumor, como ganancia de 1q y pérdida de heterocigosis de 1p y 16q. La ganancia de 1q, que afecta 28 % de los tumores de Wilms, es el factor más poderoso para predecir el desenlace y se relaciona con un desenlace adverso.[99-101] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms).
  • Edad. Una edad más avanzada se relaciona con un pronóstico adverso.[154]

Adolescentes mayores y adultos con tumor de Wilms

El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 años es raro con una tasa de incidencia de menos de 0,2 casos por 1 millón por año.[155] En Europa, la mediana de edad en el momento del diagnóstico para los adultos con tumor de Wilms (definida como edad >15 años) es de 34 años; sin embargo, se han notificado pacientes mayores de 60 años.[155] Tres por ciento de los tumores de Wilms ocurren en adultos. El tumor de Wilms representa menos de 1 % de todos los tumores renales en adultos, a veces es un hallazgo inesperado después de una nefrectomía por un supuesto carcinoma de células renales, el cáncer de riñón más común en adultos.

Los desenlaces de los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) (15 a 39 años) y los adultos son inferiores a los desenlaces de los niños.

  • En un análisis de pacientes con tumor de Wilms de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), los pacientes AAJ (n = 104) tuvieron una SG a 5 años estadísticamente inferior (69 vs. 94 %; P < 0,001) a los pacientes pediátricos (n = 2574).[156][Grado de comprobación: 3iA]

El desenlace inferior en los adultos quizás sea multifactorial, y se explica por factores como las diferencias en las características biológicas tumorales entre niños y adultos, el diagnóstico incorrecto, la estadificación inadecuada (por ejemplo, es más probable que se estadifique como enfermedad localizada o que no obtengan muestras ganglionares), el tratamiento insuficiente o el cumplimiento terapéutico precario (por ejemplo, sin radioterapia), la falta de familiaridad de los oncólogos y patólogos con el tumor de Wilms en adultos (que a veces conduce a un diagnóstico erróneo o demorado), el retraso para iniciar el tratamiento apropiado adaptado al riesgo, así como la carencia de protocolos de tratamiento específicos para adultos.[157][Grado de comprobación: 3iii]

Tratamiento de adultos con tumor de Wilms

Se han notificado desenlaces más favorables en los adultos que reciben tratamiento en ensayos pediátricos.

El National Wilms Tumor Study (NWTS) Group notificó los desenlaces de pacientes adultos con tumor de Wilms obtenidos en los ensayos NWTS-1, 2 y 3.[158-160]

  • La tasa de SG a 3 años para los adultos en el ensayo NWTS-1 fue de 24 % (en comparación con 74 % en los niños) y mejoró hasta una tasa de SG a 5 años de 82,6 % en el ensayo NWTS-3, aunque el número de pacientes adultos tratados en cada ensayo fue de 31 o inferior.
  • Estos datos indican que se anticipa la curación de muchos adultos con tumor de Wilms cuando su tratamiento es apropiado; en especial, si el tumor no se diseminó y se resecó por completo.

En los adultos con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante, se debe considerar el uso de exámenes de detección de posibles dianas terapéuticas en el tumor.[161]

En las siguientes recomendaciones de los comités de tumores renales de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) y el Children's Oncology Group (COG), se promueve el uso de un abordaje uniforme para mejorar el desenlace de los adultos con tumor de Wilms.[162]

  • Consultar a un oncólogo pediatra con experiencia en el tratamiento del tumor de Wilms tan pronto como se sospeche el diagnóstico histológico.
  • Evitar la demora para comenzar la quimioterapia. En teoría, la quimioterapia y la radioterapia, si fueran necesarias, se deben iniciar el día 14 después de la nefrectomía, aunque se acepta la demora del inicio hasta el día 30.
  • Vigilar la aparición de los efectos tóxicos de la vincristina (neurotoxicidad) y la dactinomicina (toxicidad hepática) en adultos.
  • Inscribir a los pacientes en los ensayos clínicos de tumores renales pediátricos disponibles cuando los pacientes cumplen con los requisitos.

Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms

Aunque la mayoría de los pacientes con un diagnóstico histológico de tumor de Wilms evolucionan bien con el tratamiento actual, cerca de 10 % de ellos exhiben características histopatológicas que se relacionan con un pronóstico más adverso y, en algunos tipos, con una incidencia alta de recaída y muerte. El tumor de Wilms se divide en los siguientes dos grupos pronósticos a partir de las características histopatológicas tumorales y renales:

Tipo histológico favorable

Desde el punto de vista histológico, el tumor de Wilms imita el desarrollo trifásico del riñón normal, que comprende tipos celulares blastémicas, epiteliales (tubulares) y estromales. No todos los tumores son trifásicos; los tumores monofásicos acarrean dificultades para el diagnóstico.

Si bien se indicó un vínculo entre las características histológicas y el pronóstico o el grado de respuesta al tratamiento, ninguna de estas características alcanzó significación estadística en los algoritmos de tratamiento de América del Norte, excepto la anaplasia y, por lo tanto, no son determinantes del tratamiento inicial.[163]

Tipo histológico anaplásico

El tipo histológico anaplásico representa alrededor de 10 % de los casos de tumor de Wilms. Este tipo histológico anaplásico es el principal factor predictor del desenlace y la supervivencia en los pacientes con tumor de Wilms. Los tumores que se presentan en pacientes de más edad (10 a 16 años) tienen una incidencia más alta del tipo histológico anaplásico.[164] En los tumores bilaterales, se notificó que 12 a 14 % exhiben el tipo histológico anaplásico en un riñón.[165,166]

Los dos criterios histológicos que deben estar presentes con el fin de confirmar el diagnóstico de anaplasia son los siguientes:

  • Presencia de figuras mitóticas poliploides multipolares con agrandamiento nuclear marcado.
  • Hipercromasia.

Los cambios en 17p congruentes con mutaciones en el gen TP53 se relacionaron con focos del tipo histológico anaplásico.[111] La anaplasia focal se define como la presencia de una o más regiones de anaplasia bien demarcadas dentro de un tumor primario. Todas estos factores respaldan la hipótesis de que la anaplasia evoluciona como un episodio tardío de una subpoblación de células del tumor de Wilms que adquirieron más lesiones genómicas.[167] La anaplasia focal no confiere un pronóstico tan precario como el de la anaplasia difusa.[152,168,169]

La anaplasia se correlaciona mejor con el grado de respuesta al tratamiento que con el grado de malignidad tumoral. Se relaciona más con un pronóstico adverso cuando se distribuye de manera difusa y cuando se identifica en estadios avanzados. Estos tumores son más resistentes a la quimioterapia tradicional que se usa en niños con tumor de Wilms de tipo HF.[152]

Restos nefrogénicos

Los restos nefrogénicos son grupos de células precursoras embrionarias del riñón retenidas de forma anormal y organizadas en racimos. Se encuentran restos nefrogénicos en cerca de 1 % de las autopsias pediátricas no seleccionadas, 35 % de los riñones con tumor de Wilms unilateral y prácticamente en el 100 % de los riñones con tumor de Wilms bilateral.[170,171] Según parece, la quimioterapia preoperatoria no afecta la prevalencia general de los restos nefrogénicos. Se notificaron anomalías congénitas en 12 % de los pacientes con restos nefrogénicos, incluso en 9 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral y en 33 % de los pacientes con enfermedad bilateral.[7]

El término nefroblastomatosis se define como la presencia de restos nefrogénicos difusos o multifocales. Los restos nefrogénicos se subclasifican según la categoría de los restos (intralobulares o perilobulares), y la fase de crecimiento (incipientes o inactivos, hiperplásicos, y en regresión o esclerosados). La nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa es una categoría única de nefroblastomatosis en la que se forma una corteza gruesa alrededor de un riñón o de ambos riñones, y se considera una afección preneoplásica. La diferenciación entre el tumor de Wilms y los restos nefrogénicos perilobulares hiperplásicos difusos a veces es problemática; es esencial examinar la unión entre la lesión y el parénquima renal adyacente. Las biopsias incisionales no tienen utilidad diagnóstica a menos que incluyan el borde entre la lesión y el parénquima renal normal.[172]

El tipo y porcentaje de restos nefrogénicos varía en pacientes con enfermedad unilateral o bilateral. Los pacientes con tumor de Wilms bilateral tienen una proporción más alta de restos perilobulares (52 %) que de restos intralobulares o combinados (32 %), además de proporciones relativamente más altas de restos en comparación con los pacientes con tumor unilateral (18 % perilobulares y 20 % intralobulares, o ambos).[173] Se estableció una relación entre los restos nefrogénicos intralobulares, el tumor de Wilms de tipo estromal y una edad más temprana en el momento del diagnóstico.[7]

Se considera que los pacientes con cualquier tipo de restos nefrogénicos en un riñón extirpado por un nefroblastoma tienen un riesgo más alto de formación de un tumor en el riñón que queda. Este riesgo disminuye con la edad del paciente.[49]

La nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa bilateral por lo general se trata con quimioterapia para disminuir el riesgo de formación de un tumor de Wilms. Sin embargo, el riesgo de tumor de Wilms continúa alto en los pacientes que reciben quimioterapia (55 % en una serie) y en quienes recibieron quimioterapia durante un periodo prolongado.[172] Si estos pacientes presentan tumor de Wilms, su pronóstico es más precario que el de otros pacientes con tumor de Wilms bilateral, tal vez como resultado de una mayor incidencia de anaplasia en estos casos (más de un tercio) y, quizás por la aparición de anaplasia con selección de las células renales anormales que sobreviven.[172,174]

Los restos nefrogénicos extrarrenales son infrecuentes y a veces se convierten en un tumor de Wilms extrarrenal.[175]

Información sobre los estadios del tumor de Wilms

El estadio se determina de acuerdo con los resultados de los estudios con imágenes, además de los hallazgos quirúrgicos y patológicos de la nefrectomía. El estadio es el mismo para los tumores de tipo HF y de tipo anaplásico. Por lo tanto, la información sobre el estadio se caracteriza mediante un informe que contenga ambos criterios (por ejemplo, estadio II, tipo HF o estadio II, tipo histológico anaplásico).[163,176]

En un principio, el grupo NWTS formuló el sistema de estadificación que el COG todavía utiliza. A continuación se expone el sistema de estadificación que se utiliza en América del Norte y la incidencia por estadio.[163] Con el fin de obtener el estadio más exacto, es muy recomendable el uso del muestreo de ganglios linfáticos en todos los pacientes, aunque no tengan ganglios clínicamente anormales.

Estadio I

En el tumor de Wilms en estadio I (43 % de los pacientes), se deben satisfacer todos los criterios siguientes:

  • El tumor se limita al riñón y se resecó por completo.
  • La cápsula renal está intacta.
  • El tumor no se rompió ni se obtuvo una biopsia antes de la extirpación.
  • No hay compromiso de los vasos del seno renal.
  • No hay indicios de tumor en los márgenes de la resección ni fuera de estos márgenes.
  • Todas las muestras de ganglios linfáticos dan negativo.

Para que un tumor sea apto para tratarse con ciertos protocolos terapéuticos, como los de estadio I de riesgo muy bajo, los ganglios linfáticos regionales se deben examinar al microscopio.

Estadio II

En el tumor de Wilms en estadio II (20 % de los pacientes), el tumor se resecó por completo y no hay indicios de tumor en los márgenes de la resección o fuera de estos márgenes. El tumor se extiende fuera del riñón como lo indica cualquiera de los criterios siguientes:

  • Hay extensión regional del tumor (es decir, penetración de la cápsula renal o invasión extensa del tejido blando del seno renal, según se explica a continuación).
  • En la pieza de la nefrectomía, los vasos sanguíneos fuera del parénquima renal, incluso los vasos del seno renal, contienen células tumorales. Los márgenes están libres de tumor.
  • La extensión vascular del tumor solo se considera en estadio II si se extirpó por completo en bloque con la pieza de la nefrectomía.

Todas las muestras de ganglios linfáticos dan negativo.

En la actualidad, el COG Renal Tumor Committee (COG RTC) incluye la rotura o el derrame limitados al flanco, incluso la biopsia del tumor, en el estadio III; sin embargo, los datos que respaldan este abordaje son objeto de polémica.[142,177]

Estadio III

En el tumor de Wilms en estadio III (21 % de los pacientes), se encuentra tumor residual no hematógeno limitado al abdomen después de la cirugía. Es posible que se presente cualquiera de las siguientes situaciones:

  • Compromiso tumoral de ganglios linfáticos en el abdomen o la pelvis. (El compromiso ganglionar en el tórax u otros sitios extraabdominales es un criterio del estadio IV).
  • El tumor penetró la superficie peritoneal.
  • Se encuentran implantes tumorales en la superficie peritoneal.
  • Queda tumor macroscópico o microscópico después de la cirugía (por ejemplo, se encuentran células tumorales en el margen de la resección quirúrgica durante el examen microscópico).
  • No es posible la extirpación completa del tumor debido a infiltración local de estructuras vitales.
  • La rotura tumoral antes de la cirugía o cualquier derrame durante la cirugía se consideran criterios del estadio III.
  • Cualquier tipo biopsia se obtiene antes de extirpar el tumor (biopsia con aguja Tru-cut, biopsia abierta o biopsia por aspiración con aguja fina).
  • Se extirpa el tumor en más de una pieza (por ejemplo, se encuentran células tumorales en una glándula suprarrenal que se extirpó por separado; se extrae un trombo tumoral de la vena renal en una pieza separada de la pieza de la nefrectomía). La extensión del tumor primario por la vena cava hacia la vena cava torácica y el corazón se consideran criterios del estadio III, en lugar del estadio IV. Aunque son sitios extraadominales, a veces se consideran criterios del estadio II si el tumor se extirpa por completo en bloque con la pieza de nefrectomía.

El compromiso de los ganglios linfáticos y la enfermedad residual microscópica son muy predictivos del desenlace en pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III.[178]

Estadio IV

En el tumor de Wilms en estadio IV (11 % de los pacientes), se debe satisfacer uno de los criterios siguientes:

  • Metástasis hematógenas (pulmonares, hepáticas, óseas y encefálicas).
  • Metástasis ganglionares fuera de la región abdominopélvica.

La presencia de un tumor dentro de la glándula suprarrenal no se interpreta como una metástasis y la estadificación depende del resto de los parámetros de estadificación presentes. De acuerdo con los criterios mencionados antes, se asigna un estadio local para el tumor primario, lo que determina la terapia local. Por ejemplo, es posible que un paciente presente una enfermedad en estadio IV con estadio local III.

Estadio V (bilateral)

En el tumor de Wilms en estadio V (5 % de los pacientes), se encuentra compromiso tumoral bilateral en el momento del diagnóstico. En el paradigma vigente todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral reciben el mismo tratamiento durante las primeras 6 a 12 semanas. Después de la cirugía definitiva, el tratamiento se basa en el estadio más alto del tejido renal que queda y el análisis patológico postratamiento.[144]

Tratamiento del tumor de Wilms

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del tumor de Wilms

Debido a que el tumor de Wilms suele ser relativamente raro, se debe considerar la inscripción en un ensayo clínico de todos los pacientes con tumor de Wilms. Para determinar y llevar a cabo el tratamiento óptimo, es necesario que su planificación y administración estén a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncólogo pediatra) con experiencia en el tratamiento de niños con tumor de Wilms.

Abordajes del Children's Oncology Group y la International Society of Pediatric Oncology para el tratamiento del tumor de Wilms

La mayoría de los estudios clínicos aleatorizados sobre el tratamiento de niños con tumor de Wilms han estado a cargo de dos grandes grupos clínicos (COG RTC y SIOP). Las diferencias entre los dos grupos afectan la estadificación y la clasificación. Hay dos abordajes estándar para el tratamiento del tumor de Wilms: el COG RTC usa cirugía inmediata para todos los tumores unilaterales, y la SIOP usa quimioterapia preoperatoria como primer paso del tratamiento. Ambos grupos emplean quimioterapia posoperatoria, excepto en casos seleccionados que no reciben quimioterapia, y en los pacientes en estadio avanzado se administra radioterapia como abordaje adaptado al riesgo.

  • COG RTC (incluye el grupo NWTS anterior): el grupo NWTS estableció el tratamiento estándar para el tumor de Wilms en América del Norte, que consta de una nefrectomía inicial (cuando es posible) seguida de quimioterapia y, en algunos pacientes, radioterapia.[179-181] Este abordaje facilita un diagnóstico histológico temprano y exacto, la extracción de material biológico que no esté afectado por el tratamiento y la recogida de información de estadificación (como la presencia de derrame tumoral o compromiso tumoral de ganglios linfáticos), antes de administrar quimioterapia.
  • SIOP: la SIOP es un consorcio europeo que en sus ensayos administra quimioterapia preoperatoria antes de la resección definitiva a los pacientes con tumores renales. Esto se traduce en menos derrames tumorales durante la cirugía y un estadio posoperatorio más bajo.[182] Cuando se compararon las características histológicas de los tumores de Wilms entre los pacientes sometidos a cirugía inmediata y los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, se observó que la quimioterapia preoperatoria alteró de forma significativa las características histológicas tumorales y se encontraron meno casos de los tipo histológicos blastémicos y mixtos. Además, el grupo de quimioterapia preoperatoria presentó menos tumores en estadio III.[183]
  • Tanto la SIOP como el COG tratan a los lactantes menores de 6 meses de vida con una nefrectomía primaria.[184]

Este sumario se concentra en los estudios del NWTS (en la actualidad, COG RTC) y en los resultados de estos estudios.

Las principales conclusiones sobre el tratamiento y otros aspectos de los estudios NWTS 1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS 5 son las siguientes:

  1. No es necesario el uso rutinario de radioterapia posoperatoria dirigida al flanco en niños con tumores de tipo HF en estadio I o estadio II cuando se administra quimioterapia combinada de vincristina y dactinomicina después de la nefrectomía.[181]
  2. El pronóstico de los pacientes con tumor de tipo HF en estadio III es mejor cuando el tratamiento incluye una de los siguientes opciones: a) dactinomicina, vincristina, doxorrubicina y 10,8 Gy de radioterapia dirigida al flanco; o b) dactinomicina, vincristina y 20 Gy de radioterapia dirigida al flanco. Se indica el uso de radiación dirigida a todo el abdomen para la enfermedad intraperitoneal extensa o el derrame tumoral intraperitoneal generalizado, y es posible que se administre un refuerzo para la enfermedad residual macroscópica.[181]
  3. La adición de ciclofosfamida en la dosis del protocolo (10 mg/kg/d por 3 días cada 6 semanas) a la combinación de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina no mejora el pronóstico de los pacientes con tumores de tipo HF en estadio IV.[181]
  4. Una sola dosis de dactinomicina por curso (tipo HF en estadio I o II, tipo anaplásico en estadio I, tipo HF en estadio III, estadios III o IV, o sarcoma de células claras de riñón en estadios I–IV), equivale a los cursos de dosis divididas, produce la misma SSC, logra mayor intensidad de la dosis y se relaciona con menos efectos tóxicos y gastos.[185]
  5. En los pacientes con un tumor de tipo HF en estadio I y estadio II es suficiente el tratamiento durante 18 semanas, y en los pacientes en estadio III y estadio IV es posible administrar tratamiento durante 6 meses en lugar de 15 meses.[149,179,185-187]
  6. La ganancia de 1q se relaciona con una supervivencia inferior en el tumor de Wilms unilateral de tipo HF. Este es el factor independiente más potente para predecir el desenlace; cuando hay ganancia de 1q, no son importantes las pérdidas de 1p o 16q. Cuando no hay ganancia de 1q en el tumor de Wilms unilateral de tipo HF, las pérdidas de 1p y 16q conservan parte de la importancia pronóstica y acarrean un riesgo más alto de recidiva.[99,101]
Cirugía

Los siguientes principios quirúrgicos también evolucionaron debido a los ensayos del NWTS (COG):

  1. La función más importante del cirujano es asegurar la extirpación completa del tumor sin rotura, y evaluar la extensión de la enfermedad. El procedimiento de elección es la nefrectomía radical y el muestreo de ganglios linfáticos a través de una incisión transabdominal o toracoabdominal.[188] No se realiza una incisión en el flanco porque proporciona una exposición limitada del riñón.

    En los pacientes con tumores resecables no se obtienen biopsias preoperatorias ni durante la cirugía porque ambas suben la estadificación tumoral en el sistema del COG vigente.[188]

  2. No es necesario hacer una exploración de rutina del riñón contralateral si los estudios con imágenes técnicamente adecuadas no indican un proceso bilateral. Si los estudios con imágenes iniciales indican compromiso renal bilateral, los abordajes de tratamiento deben facilitar la cirugía con conservación renal.[138]
  3. Alrededor de 2 % de los casos de tumor de Wilms presentan compromiso ureteral. La presencia de hematuria macroscópica, un riñón no funcionante o hidronefrosis indican que quizás el tumor se diseminó dentro del uréter y se recomienda una cistoscopia. Se recomienda la resección en bloque para evitar un derrame tumoral.[189]
  4. El cirujano debe estar al tanto del riesgo de derrame intraoperatorio, en especial, en los pacientes con tumores grandes o del lado derecho, como se observó en una revisión de casos de derrame intraoperatorio en 1131 participantes en el estudio del COG AREN03B2 (NCT00898365).[190]
  5. Se debe considerar la resección del tumor renal aunque sea evidente una enfermedad en estadio IV en las pruebas con imágenes (por ejemplo, metástasis pulmonares). El tratamiento del tumor de Wilms en estadio I o II local, con metástasis a distancia no exige el uso de radioterapia local.

La cirugía con conservación del riñón continúa siendo polémica y los datos no la respaldan, salvo en niños que exhiban las siguientes características:[191,192]; [193][Grado de comprobación: 3iiB]

  • Un riñón único.
  • Predisposición a tumores bilaterales. En algunos niños con predisposición a tumores bilaterales que tienen tumores muy pequeños identificados mediante exámenes de detección con ecografía se puede considerar el uso de una cirugía con conservación del tejido renal.[191]
  • Riñón en forma de herradura. El tumor de Wilms que surge en un riñón en forma de herradura es raro, y es importante un diagnóstico preoperatorio exacto para planificar el abordaje operatorio. En la mayoría de los casos, es posible una resección primaria. A menudo, los casos inoperables se pueden resecar luego de la quimioterapia.[194]
  • Tumor de Wilms en lactantes con síndrome de Denys-Drash o síndrome de Frasier (para diferir la necesidad de diálisis).

La cirugía con conservación del riñón no es factible para la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico debido a la ubicación del tumor dentro del riñón, incluso en los pacientes con tumores de riesgo muy bajo.[195] En América del Norte, la cirugía con conservación del riñón (nefrectomía parcial) de un tumor de Wilms unilateral después de la administración de quimioterapia para reducir la masa tumoral está en etapa de investigación.[196,197]

Es adecuado el muestreo de los ganglios linfáticos hiliares y periaórticos aunque estos parezcan normales.[188,198] Además, se debe tomar una muestra de cualquier cuenca ganglionar sospechosa. Los márgenes de la resección, el tumor residual y cualquier cuenca ganglionar sospechosa se deben marcar con grapas de titanio.

El tumor de Wilms no suele invadir los órganos adyacentes; en consecuencia, la resección de órganos contiguos solo se indica en contadas ocasiones. Hay una mayor incidencia de complicaciones en las resecciones más extensas que abarcan la extirpación de otros órganos además del diafragma y la glándula suprarrenal. Este hallazgo condujo a que en los protocolos del COG actuales, se recomiende que en aquellos pacientes en quienes se exige nefrectomía con extirpación de otros órganos, se considere obtener una biopsia inicial, administrar quimioterapia neoadyuvante y, luego, hacer una resección secundaria.[199] No se recomienda la resección primaria de metástasis hepáticas.[200]

Quimioterapia

Se indica la quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectomía en las circunstancias enumeradas antes dentro de las situaciones que exigen una biopsia (para obtener más información consultar la sección de este sumario sobre Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms):[188,199,201-204]

  • Tumor de Wilms en un riñón único.
  • Tumor de Wilms bilateral sincrónico.
  • Extensión de un trombo tumoral en la vena cava inferior por encima del nivel de las venas hepáticas. Casi 4 % de los pacientes con tumor de Wilms presentan compromiso de la vena cava inferior o de las aurículas, y 11 % presentan compromiso de la vena renal. La embolización de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirugía con el fin de prevenir la embolización y guiar el tratamiento.[139,146]
  • Tumor que compromete estructuras contiguas de manera que la única forma de extirpar el tumor renal es extirpando otras estructuras (por ejemplo, bazo, páncreas o colon, pero no la glándula suprarrenal).
  • Tumor de Wilms inoperable.
  • Compromiso pulmonar por metástasis pulmonares extensas.

Después de una biopsia se administra quimioterapia preoperatoria. Es posible obtener la biopsia con un abordaje por el flanco.[146,205-209] Es imprescindible obtener tejido adecuado para la evaluación histológica exacta y los estudios moleculares. La quimioterapia preoperatoria incluye doxorrubicina además de vincristina y dactinomicina, a menos que se identifique un tipo histológico anaplásico; en tal caso, la quimioterapia incluye tratamiento con un régimen I (consultar el Cuadro 2). Por lo general, la quimioterapia facilita la extirpación del tumor al disminuir su tamaño e irrigación vascular; es posible que también disminuya la frecuencia de complicaciones quirúrgicas.[142,146,199,201,210,211]

Si bien en América del Norte se ha indicado la administración de quimioterapia preoperatoria para evitar un derrame intraoperatorio en pacientes con indicios de una rotura preoperatoria contenida, esto es objeto de polémica.[212,213] Es difícil establecer el diagnóstico preoperatorio de una rotura retroperitoneal contenida observada en una TC, incluso para radiólogos pediatras expertos.[136]

Todos los lactantes menores de 12 meses (incluso neonatos) que se tratarán con quimioterapia necesitan una reducción de 50 % de las dosis administradas a niños más grandes.[214] Las dosis para lactantes (menores de 12 meses) se calculan por kilogramo de peso y no por superficie de área corporal. Esta reducción disminuye los efectos tóxicos notificados en los niños de este grupo de edad que participaron en los estudios del NWTS, al mismo tiempo que se mantiene un resultado general excelente.[215]

Se debe controlar de cerca las pruebas del funcionamiento hepático en los niños con tumor de Wilms durante el curso inicial del tratamiento por la hepatotoxicidad (síndrome de obstrucción sinusoidal, llamado antes enfermedad venooclusiva) notificada en estos pacientes.[216,217] No se debe administrar dactinomicina ni doxorrubicina durante la radioterapia. Los pacientes que presentan insuficiencia renal durante el tratamiento pueden continuar recibiendo quimioterapia de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La vincristina y la doxorrubicina se pueden administrar en dosis completas; sin embargo, la dactinomicina se relaciona con neutropenia grave. Es posible que no sea necesario reducir las dosis de estos fármacos, pero se necesitan estudios farmacológicos y farmacocinéticos exactos durante el tratamiento del paciente.[218,219]

El aumento del tratamiento mejora la SSC en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y pérdida de heterocigosis de 1p/16q. En los ensayos AREN0532 (NCT00352534) y AREN0533 (NCT00379340), los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadios I y II que recibieron el régimen DD-4A (dactinomicina, vincristina y doxorrubicina) exhibieron una tasa de SSC a 4 años de 87,3 % en comparación con 68,8 % (P = 0,042) en los pacientes en estadios I y II tratados con en el ensayo NWTS-5. Los pacientes con enfermedad en estadios III y IV presentaron una tasa de SSC a 4 años de 90,2 % cuando recibieron el régimen M (consultar el Cuadro 2), en comparación con 61,3 (P = 0,001) en los pacientes en estadio IV tratados en el ensayo NWTS-5. Se observó una tendencia a la mejora en las tasas de SG a 4 años en los pacientes en estadios I y II, y en los pacientes en estadios III y IV.[220][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Se exige el uso de radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral cuando se obtiene una biopsia o en el caso de un tumor localizado en estadio III. En un estudio de 1488 pacientes con tumor de Wilms tratados con cirugía y radioterapia, un retraso superior a 14 días en el comienzo de la radioterapia después de la cirugía se relacionó con un riesgo más alto de mortalidad en pacientes con tumor de Wilms no metastásico.[221][Grado de comprobación: 3iiiA]

En el Cuadro 2, se describen los regímenes quimioterapéuticos aceptados para el tratamiento del tumor de Wilms.

Cuadro 2. Regímenes quimioterapéuticos aceptados para el tumor de Wilms
Nombre del régimen Descripción del régimen
Régimen EE-4A [101] Vincristina y dactinomicina durante 18 semanas posnefrectomía
Régimen DD-4A [101] Vincristina, dactinomicina y doxorrubicina durante 24 semanas; nefrectomía inicial o biopsia seguida de nefrectomía
Régimen I [152] Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido durante 24 semanas posnefrectomía
Régimen M [222] Vincristina, dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido seguido de radioterapia
Régimen UH1 [223] Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino y etopósido durante 30 semanas y radioterapia
Régimen UH2 [223] Vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, carboplatino, etopósido, vincristina e irinotecán durante 36 semanas y radioterapia
Radioterapia

La radioterapia se usa para mejorar el control local y tratar los sitios de enfermedad metastásica. Tradicionalmente la radioterapia depende del estadio y el tipo histológico, pero en los últimos tiempos también se guía según la firma molecular del tumor.[224]

Abordaje del Children's Oncology Group

La cirugía inicial permite obtener una confirmación histológica y determinar la extensión del tumor, lo que brinda la justificación para la terapia adyuvante, incluso la radioterapia. Además del tipo histológico, los factores de riesgo posoperatorios para un control local más precario comprenden los siguientes: 1) resección incompleta, 2) márgenes positivos y 3) compromiso ganglionar. No se usa la radioterapia en los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio I o II. En los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III, se usa la radioterapia dirigida al flanco o al abdomen como parte del tratamiento. En pacientes con un tipo histológico desfavorable (anaplasia focal o difusa), se indica la radioterapia dirigida al flanco o al abdomen en todos los casos. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 3).

Los resultados de los ensayos del NWTS (COG RTS) comprenden los siguientes aspectos:

  • La radioterapia dirigida al flanco cubre el lecho tumoral, la región ganglionar comprometida y todos los cuerpos vertebrales adyacentes con una dosis de 10,9 Gy en fracciones de 1,8 Gy. La dosis de radioterapia se basa en los resultados del estudio NWTS-3 en el que no aumentó la recaída abdominal en los pacientes con tipo HF en estadio III que recibieron 10 Gy versus 20 Gy con quimioterapia DD-4A.[225]
  • La radioterapia dirigida a todo el abdomen comprende la administración de una dosis de 10,5 Gy en fracciones de 1,5 Gy y se usa para el tratamiento del derrame difuso o las metástasis peritoneales.[220]
  • En el estudio del COG AREN0321 (NCT00335556), que ya se completó, la dosis de radioterapia dirigida al lecho tumoral fue de 10,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy, excepto para los pacientes con anaplasia difusa en estadio III, quienes recibieron una dosis de 19,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy. Este sigue siendo el estándar de tratamiento actual.[223]
  • Los resultados de los primeros estudios NWTS (1 y 2) permitieron sugerir que un retraso de más de 10 días en la administración de radioterapia después de la cirugía produce un control local más precario, en especial, en el tumor de Wilms de tipo histológico desfavorable.[226,227] Sin embargo, no se encontró diferencia en el control local cuando la administración de radioterapia se retrasó más de 10 días después de la cirugía en los pacientes con tumores de tipo HF en estadios II a IV tratados en los ensayos NWTS-3 y NWTS-4.[95] En los datos más recientes de la National Cancer Database se confirmó la mejora de la supervivencia en pacientes con tumor de Wilms no metastásico que recibieron radioterapia adyuvante durante 14 días o menos en el periodo posoperatorio.[221]
  • En los resultados de los ensayos NWTS-3 y NWTS-4 se indica que no hay beneficio de supervivencia cuando se usa irradiación dirigida a todo el pulmón en el entorno de metástasis pulmonares identificadas solo en la TC.[228] Las pautas del COG actuales permiten omitir la irradiación dirigida a todo el pulmón en casos con enfermedad de tipo HF sin metástasis extrapulmonares, pérdida de heterocigosis en 1p y 16q, y remisión completa a las 6 semanas de la administración de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina.[224] Cuando se irradia todo el pulmón, se indica una dosis de 12 Gy en fracciones de 1,5 Gy para niños mayores de 12 meses, y una dosis de 10,5 Gy en fracciones de 1,5 Gy para pacientes menores de 12 meses con metástasis pulmonar.
  • Otros sitios de enfermedad metastásica en el tumor de Wilms son infrecuentes, entre ellos, el hígado, los ganglios extraabdominales, el encéfalo y los huesos. En el estudio del COG AREN0533 (NCT00379340) las dosis de radioterapia en los pacientes menores de 16 años fueron de 19,8 Gy en fracciones de 1,8 Gy dirigidas al hígado y los ganglios residuales macroscópicos; de 21,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy dirigidas a todo el encéfalo con un refuerzo de 10,8 Gy en fracciones de 1,8-Gy dirigidas a los sitios de enfermedad metastásica macroscópica en el encéfalo; y de 25,2 Gy en 14 fracciones para las metástasis óseas. En los pacientes mayores de 16 años, la dosis de radioterapia dirigida a todo el encéfalo y los huesos se aumenta hasta 30,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy.
Cuadro 3. Regímenes de radioterapia en los protocolos AREN0532, AREN0533 y AREN0321 del Children’s Oncology Group
Enfermedad local o locorregional
RT = radioterapia.
aExige RT dirigida a todo el abdomen en fracciones diarias de 1,5 Gy. Los pacientes con implantes peritoneales difusos irresecables reciben 21 Gy.
bSe administra irradiación dirigida a todo el pulmón en fracciones diarias de 1,5 Gy.
cNo todos los pacientes reciben radioterapia.
dSe administra un refuerzo para la enfermedad macroscópica.
  Estadio I Estadio II Estadio III Estadio III (derrame difuso, metástasis peritoneal, rotura preoperatoria)a
Tipo histológico favorable Sin RT Sin RT 10,8 Gy 10,5 Gy
Tipo histológico de anaplasia local 10,8 Gy 10,8 Gy 10,8 Gy 10,5 Gy
Tipo histológico de anaplasia difusa 10,8 Gy 10,8 Gy 19,8 Gy 10,5 Gy y refuerzo de 9 Gy
  Enfermedad metastásica
  Pulmonar, en estadio IV Hepática, en estadio IV Encefálica, en estadio IV Ósea, en estadio IV
Tipo histológico favorable 10,5 Gy en niños de <12 meses de vidab,c; 12 Gy en niños de >12 meses de vidab,c 19,8 Gy con refuerzo de 5,4 a 10,8 Gy o sin refuerzod 21,6 Gy y refuerzo de 10,8 Gy en pacientes de <16 años; 30,6 Gy en pacientes de >16 años 25,2 Gy en pacientes de <16 años; 30,6 Gy en pacientes de >16 años
Tipo histológico de anaplasia focal o difusa 10,5 Gy en niños de <12 meses de vidab; 12 Gy en niños de >12 meses de vidab 19,8 Gy con refuerzo de 5,4 a 10,8 Gy o sin refuerzod 21,6 Gy y refuerzo de 10,8 Gy en pacientes de <16 años; 30,6 Gy en pacientes de >16 años 25,2 Gy en pacientes de <16 años; 30,6 Gy en pacientes de >16 años
Abordaje de la International Society of Pediatric Oncology

A partir de la experiencia obtenida de los ensayos previos de la SIOP, los niños que necesitan radioterapia reciben tratamiento posoperatorio dirigido al flanco o a los sitios metastásicos. En los ensayos 1 a 9 de la SIOP se demostró que el uso preoperatorio de radioterapia o quimioterapia disminuyó la proporción de pacientes que presentaron derrame tumoral, desde más de 20 % hasta 5 %. La ausencia de inferioridad de la quimioterapia preoperatoria en comparación con la radioterapia preoperatoria en el ensayo 5 de la SIOP, y la preocupación en torno a segundas neoplasias malignas cuando se usa radioterapia preoperatoria, llevó a la SIOP a recomendar la quimioterapia preoperatoria como el tratamiento inicial estándar.[182] Con el tiempo, el porcentaje de niños que recibieron radioterapia posoperatoria disminuyó, desde más de 90 % en los ensayos 6 a 9 de la SIOP, hasta 15 % en el ensayo SIOP 93-01, y 25 % en el ensayo SIOP-2001.[180]

Tratamiento del tumor de Wilms en estadio I

En el Cuadro 4, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y de los datos de supervivencia para pacientes con tumor de Wilms en estadio I, a partir de resultados publicados.

Cuadro 4. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio Ia
Tipo histológico SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para obtener descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = tipo histológico anaplásico difuso; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = pérdida de heterocigosis; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
aFuente: Grundy et al.,[101] Shamberger et al.,[153] Fernandez et al.,[224] Dix et al.[220] y Daw et al.[229]
bUn paciente presentó una recaída pulmonar 4,12 años después del diagnóstico.
HF <24 meses y peso tumoral <550 g 90 % 100 % Cirugía, incluso biopsia de ganglio linfático sola
HF >24 meses y peso tumoral >550 g SSR 94 % 98 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen EE-4A
HF con LOH 1p/16q (n = 8) SSC 100 % 100 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen DD-4A
AF 100 % 100 % (n = 8) Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A y RT
AD 100 %b 100 % (n = 10) Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A y RT

Evidencia (cirugía sola para los niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I que pesa <550 g):

En el ensayo AREN0532 (NCT00352534), el COG validó los resultados del ensayo NWTS 5 relativos a que la nefrectomía es un tratamiento que solo es apropiado en los pacientes menores de 2 años en el momento del diagnóstico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I que pesa menos de 550 g.

  1. El ensayo AREN0532 (NCT00352534) se diseñó para confirmar los hallazgos del ensayo NWTS-5 sobre la posibilidad de prescindir de la quimioterapia adyuvante en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico de un tumor de Wilms de tipo HF en estadio I con peso tumoral inferior a 550 g. En este estudio se inscribieron 116 pacientes que reunieron los criterios de un tumor de Wilms de riesgo muy bajo.[153,224,230]
    • Se observó recidiva en 12 pacientes.
    • La tasa de SSC a 4 años fue de 89,7 %, y la tasa de SG fue de 100 %.
    • El estado de metilación de 11p15 se relacionó con recidiva (20 % de recidiva con pérdida de heterocigosis, 25 % de recidiva con pérdida de la impronta y 3,3 % de recidiva con retención de la impronta normal [P = 0,011]).
    • El riesgo de presentar tumor de Wilms metacrónico es muy bajo en los pacientes que tienen un tumor de Wilms de riesgo muy bajo y que no exhiben indicios de un síndrome subyacente.

Evidencia (tratamiento del tumor de Wilms de tipo histológico favorable y predominio epitelial en estadio I):

  1. El COG notificó los desenlaces de pacientes de todas las edades con tumor de Wilms de tipo HF en estadio I que exhibían un predominio epitelial. Cerca de 20 % de los tumores de Wilms de tipo HF en estadio I registrados en el AREN03B2 exhibieron un predominio epitelial. En este grupo de 177 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y predominio epitelial en estadio I, un grupo 117 recibió EE4A y un grupo de 57 se clasificó como pacientes con tumor de Wilms de riesgo muy bajo que recibieron solo observación.[231][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • La tasa de SSC a 4 años fue de 96,2 % y la tasa de SG fue de 100 %.
    • No hubo diferencia estadística en la SSC ni la SG según la edad en el momento del diagnóstico (<48 meses y >48 meses) o el tratamiento (EE4A vs. observación sola).
    • Se presentaron 6 episodios: 3 pacientes presentaron tumores contralaterales después del diagnóstico inicial y 2 de ellos habían recibido quimioterapia adyuvante para los tumores iniciales. Además, 3 pacientes presentaron enfermedad metastásica, todos habían recibido EE4A como su tratamiento primario.

Evidencia (tratamiento del tumor de Wilms anaplásico en estadio I):

  1. En el estudio AREN0321 (NCT00335556) se demostró que los desenlaces de los pacientes con tumor de Wilms anaplásico en estadio I mejoraron con la adición de doxorrubicina y radioterapia dirigida al flanco al régimen de vincristina y dactinomicina.[229]
    • Las estimaciones de la tasas de SSC a 4 años y SG fueron de 100 % en AREN0321, en comparación con 70 % y 81,5 %, respectivamente, en un análisis actualizado de 27 pacientes del ensayo NWTS-5 (mediana de seguimiento, 13,3 años). Un paciente con anaplasia difusa tuvo una recaída 4,12 años después del diagnóstico en el ensayo AREN0321.
    • La adición de doxorrubicina y radioterapia en el ensayo AREN0321 se basó en las características de las recaídas abdominales y en sitios a distancia del tumor de Wilms anaplásico en estadio I que se observaron en el ensayo del NWTS-5.
    • El análisis retrospectivo de todos los pacientes con tumor de Wilms anaplásico en estadio I tratados en los ensayos NWTS-1 a NWTS-5 y AREN0321 se observó una mejora significativa en la SSC de los pacientes tratados con doxorrubicina (tasa de SSC a 4 años, 97,2  vs. 77,5 %; P = 0,01), pero no se observaron diferencias en la SSC de acuerdo con el uso de radioterapia dirigida al flanco (tasa de SSC a 4 años, 91,7 % vs. 80,2 %; P = 0,15).
    • La tasa de recidiva local fue baja (3,6 %) y similar en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al flanco (4 %) y quienes no la recibieron (6,2 %). La recaída local ocurrió solo en pacientes con anaplasia difusa.
Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II

En el Cuadro 5, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia para pacientes con tumor de Wilms en estadio II a partir de resultados publicados.

Cuadro 5. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IIa
Tipo histológico SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para obtener descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = tipo histológico anaplásico difuso; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = pérdida de heterocigosis; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
aFuente: Grundy et al.,[101] Dome et al.,[152] Dix et al.[220] y Daw et al.[223]
HF SSR 86 % 98 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen EE-4A
HF con LOH 1p/16q (n = 24) SSC 83 % 100 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido del régimen DD-4A
AF SSC 80 % 80 % (n = 5) Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
AD SSC 84 % 84 % (n = 19) Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguidos de RT abdominal y régimen UH1
Tratamiento de los pacientes con derrame intraoperatorio en estadio II

En una revisión de un grupo de 499 pacientes del estudio NWTS-4 que tenían tumor de Wilms de tipo HF en estadio II, 95 presentaron un derrame tumoral. Las tasas de SSR a 8 años y de SG de los pacientes con derrame tumoral intraoperatorio tratados con vincristina y dactinomicina sin radioterapia dirigida al flanco fueron inferiores (75,7 y 90,3 %) a las tasas de 85 y 95,6 % de quienes no tenían un derrame tumoral. Ninguna de estas diferencias alcanzó significación estadística.[177]

En los estudios NWTS-3, NWTS-4 y NWTS 5, los pacientes con derrame intraoperatorio se dividieron en los siguientes 2 grupos: 1) aquellos con derrame difuso que afectó toda la cavidad abdominal; y 2) aquellos con derrame local limitado al flanco. Los pacientes con derrame difuso recibieron radioterapia dirigida a todo el abdomen y quimioterapia de 3 fármacos (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina); los pacientes con derrame local solo recibieron vincristina y dactinomicina. En los estudios del COG los pacientes con derrame local reciben tratamiento con doxorrubicina y radiación dirigida al flanco a partir de un análisis de los pacientes tratados en los estudios NWTS-3 y NWTS-4, en el que se observó una SG inferior en los pacientes con enfermedad en estadio II y derrame local en comparación con los pacientes sin derrame local.[232] Este abordaje es objeto de controversia y no se ha probado; por lo tanto, no se debe considerar estándar.

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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio III

En el Cuadro 6, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia para pacientes con tumor de Wilms en estadio III a partir de resultados publicados.

Para obtener información acerca de los pacientes clasificados en estadio III solo por la presencia de un derrame local, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II.

Cuadro 6. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IIIa
Tipo histológico SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para obtener descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = tipo histológico anaplásico difuso; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = pérdida de heterocigosis; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; RT = radioterapia.
aFuente: Grundy et al.,[101] Dome et al.,[152] Fernandez et al.,[233] Dix et al.[220] y Daw et al.[223]
HF (todos los pacientes) SSC 88 % 97 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (sin LOH de 1p o 16q) y compromiso ganglionar SSC 85 % 97 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (sin LOH de 1p o 16q) y compromiso ganglionar SSC 97 % 99 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
HF (con LOH de 1p y 16q) (n = 31) SSC 87 % 94 % Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
AF SSR 88 % 100 % (n = 8) Nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen DD-4A
AF (tratamiento preoperatorio) SSR 71 % 71 % (n = 7) Tratamiento preoperatorio con régimen DD-4A seguido de nefrectomía, muestreo de ganglio linfático y RT abdominal
AD SSC 46 % 53 % (n = 16) Tratamiento preoperatorio con régimen I seguido de nefrectomía, muestreo de ganglios linfáticos y RT abdominal
AD SSC 82 % 91 % (n = 23) Nefrectomía inmediata con muestreo de ganglios linfáticos seguido de RT abdominal y régimen UH1
Radioterapia

El inicio temprano de la radioterapia es un componente fundamental de la terapia multimodal para pacientes con tumor de Wilms no metastásico. En una revisión de 1488 pacientes con tumor de Wilms que se sometieron a cirugía y radioterapia, un intervalo superior a 14 días entre la cirugía y la radioterapia se relacionó con un riesgo más alto de mortalidad (cociente de riesgos instantáneos, 2,13; P = 0,013). Esto destaca la importancia de iniciar la radioterapia dentro de los 14 días que siguen a la cirugía, como se especifica en los protocolos de tratamiento para el tumor de Wilms.[221][Grado de comprobación: 3iiiA]

Pérdida de heterocigosis de 1p o 16q

En 588 pacientes con tumor de Wilms de tipo HF en estadio III tratados en el protocolo del COG AREN0532, se observó que la pérdida de heterocigosis de 1p o 16q afectó la SSC, pero no en la SG. Cuando se combinó el estado del compromiso ganglionar y la pérdida de heterocigosis, se obtuvo un factor de predicción fuerte de SSC y SG excelentes cuando ambos estaban ausentes, con una tasa de SSC a 4 años de 97 % y una tasa de SG de 99 %.[233][Grado de comprobación: 2Di] El desenlace fue más precario en los pacientes que tenían compromiso ganglionar y pérdida de heterocigosis de 1p o 16q, con una tasa SSC a 4 años de 74 %. Sin embargo, esto no afectó la SG a 4 años de 92 %.[233] A partir de estos resultados, se intensificó el tratamiento de los pacientes con pérdida de heterocigosis de 1p/16q inscritos en el ensayo AREN0533. Los pacientes con tumor de Wilms en estadios III y IV con pérdida de heterocigosis recibieron el régimen M. La tasa de SSC a 4 años fue de 90,2 %, y la tasa de SG fue de 96,1 %, en comparación con una tasa de SSC a 4 años de 61,3 % (P = 0,001) y una tasa de SG a 4 años de 86,0 % (P = 0,087) en los pacientes del ensayo NWTS-5. Se indicó una mejoría de la supervivencia; sin embargo, el estudio no se diseñó con potencia suficiente para detectar diferencias en la supervivencia.[220][Grado de comprobación: 3iiiDi]

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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio IV

En el Cuadro 7, se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia para pacientes con tumor de Wilms en estadio IV a partir de resultados publicados.

Cuadro 7. Aspectos generales de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IVa
Características histológicas SSR o SSC a 4 años SG a 4 años Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para obtener descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = tipo histológico anaplásico difuso; AF = tipo histológico anaplásico focal; HF = tipo histológico favorable; LOH = perdida de heterocigosis; RC = respuesta completa; RT = radioterapia; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída.
aFuente: Grundy et al.,[101] Dome et al.,[152] Dix et al.[222] Dix et al.[220] y Daw et al.[223]
bLa RT abdominal se planifica de acuerdo con el estadio local del tumor renal.
cLa RT pulmonar se reserva para los pacientes con indicios de metástasis pulmonares en la radiografía o TC de tórax.
dPara obtener más información, consultar el estudio AREN0533 (NCT00379340).
HF SSR 76 % 86 % Nefrectomía y muestreo de ganglio linfático seguidos de RT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasis, RT pulmonar bilateral,c y régimen DD-4A
HF (con nódulos pulmonares aislados) SSC 85 % 96 % Nefrectomía y muestreo de ganglio linfático seguidos de RT abdominal,b con RT pulmonar bilateral, o sin radioterapiac y régimen DD-4A o régimen Md
HF (nódulos pulmonares aislados con RC después de DD-4A) SSC 83 % 94 % Nefrectomía y muestreo de ganglio linfático seguidos de RT abdominalb y régimen DD-4A
HF (nódulos pulmonares aislados con respuesta incompleta después de DD-4A) SSC 92 % 96 % Nefrectomía y muestreo de ganglio linfático seguidos de RT abdominal,b RT pulmonar bilateralc y régimen M
HF (con LOH de 1p o 16q) (n = 20) SSC 95 % 100 % Nefrectomía y muestreo de ganglio linfático seguidos de RT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasisb y régimen M
AF SSC 61 % 72 % (n = 11) Nefrectomía y muestreo de ganglio linfático seguidos de RT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasis, RT pulmonar bilateralc y régimen DD-4A
AD SSC 33 % 33 % (n = 10) Nefrectomía inmediata y muestreo de ganglios linfáticos seguidos de RT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasis, RT dirigida a todo el pulmónc y régimen I
AD (tratamiento preoperatorio) SSC 60 % 70 % (n = 10) Tratamiento preoperatorio con régimen UH2 seguido de nefrectomía y muestreo de ganglios linfáticos, seguidos de RT abdominal,b radiación a los sitios de metástasis y RT dirigida a todo el pulmónc

La enfermedad en estadio IV se define por la presencia de metástasis hematógenas pulmonares, hepáticas, óseas, encefálicas o de otros sitios; el pulmón es el sitio más frecuente. La presencia de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico no es un factor independiente de pronóstico adverso en pacientes con tumor de Wilms en estadio IV.[200]

Tratamiento de los nódulos pulmonares y las metástasis

Tradicionalmente, se usaban radiografías de tórax para detectar las metástasis pulmonares. La introducción de la TC generó polémica porque muchos pacientes presentaban nódulos pulmonares detectados mediante TC que no se podían observar en las radiografías de tórax. El abordaje de los pacientes con diagnóstico reciente de tumor de Wilms de tipo HF a quienes se les detectaron nódulos pulmonares solo mediante TC (radiografías de tórax negativas) ha sido motivo de controversia sobre la necesidad de un tratamiento intensivo adicional que se acompaña de efectos tóxicos agudos y crónicos.

Evidencia (tratamiento de nódulos pulmonares detectados solo en TC del tórax):

  1. En una revisión retrospectiva de 186 participantes de los estudios NWTS-4 y NWTS-5 a quienes se les detectaron nódulos pulmones solo en TC, se notificó el uso de doxorrubicina, vincristina y dactinomicina versus el uso de dos fármacos.[234]
    • Los pacientes que recibieron doxorrubicina, vincristina y dactinomicina, con irradiación pulmonar o sin esta tuvieron una SSC a 5 años de 80 % versus 56 % en los pacientes que recibieron dos fármacos (P = 0,004).
    • No hubo diferencia en la SSC en función de la irradiación pulmonar.
    • No hubo diferencia en la tasa de SG a 5 años (87 vs. 86 %).

En estudios retrospectivos europeos se examinó el efecto de omitir la radiación pulmonar en pacientes con metástasis pulmonares diagnosticadas por radiografía de tórax. Los investigadores europeos omitieron la radiación del tratamiento en la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms y metástasis pulmonares identificadas en radiografías de tórax que se trataron en el ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804). El abordaje europeo de los tumores renales se diferencia del abordaje que se utiliza en América del Norte. Todos los pacientes que exhiben un tumor renal en las pruebas con imágenes recibieron 9 semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la nefrectomía.

Evidencia (omisión de la irradiación pulmonar):

  1. En un estudio retrospectivo de la SIOP, 234 pacientes con diagnóstico reciente de tumor de Wilms que presentaban metástasis pulmonares recibieron un tratamiento adaptado a la respuesta de las metástasis a la quimioterapia previa a la nefrectomía.[235]
    1. Los pacientes que estaban en remisión completa (67 %) al cabo de 6 semanas de tratamiento continuaron con la misma quimioterapia y no necesitaron radiación dirigida a los pulmones.
      • La tasa de SSC a 5 años fue de 77 %, y la tasa de SG fue de 88 %.
    2. En los pacientes con metástasis pulmonares residuales se evaluó la necesidad de metastasectomía.
      • Un grupo de 37 pacientes (17 %) alcanzó una remisión completa con la cirugía y su desenlace fue similar al del grupo de pacientes que recibieron quimioterapia. La viabilidad tumoral en las metástasis pulmonares resecadas no fue un factor para omitir la radioterapia.
      • La tasa de SSC a 5 años fue de 84 %, y la tasa de SG fue de 92 %.
    3. Los pacientes con metástasis pulmonares residuales que se resecaron de forma incompleta o que eran inoperables recibieron quimioterapia más intensiva con ifosfamida o antraciclina alternada con carboplatino o etopósido durante 9 semanas.
      • Los pacientes que exhibieron una remisión completa en ese momento no recibieron radiación pulmonar y continuaron con la quimioterapia, mientras que los pacientes con metástasis pulmonares residuales recibieron más quimioterapia (hasta completar 34 semanas) acompañada de irradiación pulmonar. La tasa de SG a 5 años fue de 48 % en comparación con las tasas de SG de los pacientes que respondieron a la quimioterapia sola (88 %) y los que se sometieron metastasectomía (92 %) (P <0,001).
      • Los pacientes con tipos histológicos de riesgo alto, como el tumor de Wilms anaplásico, se trataron con quimioterapia más intensiva, pero tuvieron un resultado más deficiente en comparación con los pacientes con un tipo histológico no anaplásico (tasa de SG a 5 años, 33 vs. 87 %; P <0,001).
  2. A partir de los resultados europeos, en el estudio del COG AREN0533 (NCT00379340) se usó estrategia nueva para los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF y metástasis pulmonares aisladas a fin de mejorar la SSC y reducir la exposición a la irradiación pulmonar. El tratamiento se ajustó de acuerdo con la respuesta de los nódulos pulmonares y la pérdida de heterocigosis de 1p y 16q específica del tumor.[222][Grado de comprobación: 3iiiDi]
    • De los 292 pacientes inscritos en el estudio, 133 pacientes (42 %) exhibieron una respuesta completa del nódulo pulmonar después de 6 semanas de DD-4A (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina) y continuaron recibiendo la misma quimioterapia sin radioterapia pulmonar. La tasa de SSC a 4 años fue de 80 %, y la tasa de SG fue de 96 %.
    • Los pacientes con una respuesta incompleta de los nódulos pulmonares (n = 145) o pérdida de heterocigosis en 1p/16q (n = 18) recibieron radioterapia pulmonar y 4 ciclos de ciclofosfamida y etopósido además de los fármacos del régimen DD-4A (régimen M). La tasa de SSC a 4 años fue de 89 % y la tasa de SG fue de 95 % en el grupo con respuesta incompleta de los nódulos pulmonares sin pérdida de heterocigosis. En los pacientes con metástasis pulmonares aisladas y pérdida de heterocigosis, la tasas de SSC a 4 años y SG fueron de 100 %.
    • En un análisis posterior sobre la ganancia de 1q en 212 pacientes inscritos en AREN0533 de los que se disponía de DNA, los pacientes con remisión completa de los nódulos pulmonares con ganancia de 1q tuvieron una tasa de SSC a 4 años significativamente más bajas (57 vs. 86 %, P = 0,001) y una tendencia a tasas de SG inferiores (89 vs. 97 %). Hubo un predominio de recaídas pulmonares. No hubo diferencia en el desenlace de los pacientes con respuesta nodular pulmonar incompleta según la ganancia en 1q.
    • El régimen M (consultar el Cuadro 2) acarrea un riesgo más alto de efectos tardíos (aumento de riesgo de leucemias secundarias y riesgo de esterilidad relacionados con una dosis acumulada de ciclofosfamida de 8,8 g/m2).
    • En el COG, se observó que la radioterapia pulmonar inicial se podría evitar en cerca de 40 % de los pacientes. La SG fue excelente; sin embargo, hubo una tendencia a más complicaciones que lo previsto (previsto de 15 % y observado de 20 %; P = 0,052).

Aunque se evitó la administración de radiación pulmonar a menos pacientes del ensayo del COG que de los ensayos europeos, es importante tener en cuenta varias diferencias entre los estudios y por esto motivo no se pueden comparar directamente.[222,235] Los pacientes en Europa reciben un régimen de dosis más densas de dactinomicina y doxorrubicina, antes de la reevaluación de las metástasis pulmonares, que los pacientes en América del Norte (135 ug/kg de dactinomicina y 100 mg/m2 de doxorrubicina en Europa, comparados con 45 ug/kg de dactinomicina y 45 mg/m2 de doxorrubicina en América del Norte). En los estudios europeos se permite que se omita la radioterapia pulmonar en pacientes con una remisión completa después de la quimioterapia o metastasectomía pulmonar, mientras que la radioterapia solo se omitió en los Estados Unidos para pacientes con remisión completa después de quimioterapia sola. Los estudios con imágenes no se revisaron de manera centralizada en los estudios europeos, pero si los Estados Unidos, y es posible que la definición de remisión completa fuera más estricta en el ensayo AREN0533 (NCT00379340).

Tratamiento del tumor de Wilms anaplásico difuso en estadio IV

En el estudio AREN0321 (NCT00335556) se evaluó la combinación de vincristina e irinotecán (VI) en un periodo inicial para pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso y enfermedad cuantificable.[223][Grado de comprobación: 3iiiDii]

  • Un grupo de 14 pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso en estadio IV recibieron la terapia del periodo inicial: 1 paciente logró una respuesta completa (RC), 10 pacientes lograron una respuesta parcial (RP) y ningún paciente logró una estabilización de la enfermedad. Lo anterior se tradujo en una tasa de RC y RP de 79 %.
  • Los pacientes que respondieron a la combinación VI durante la terapia del periodo inicial incorporaron la combinación VI en el régimen terapéutico (UH2).
  • Debido a la toxicidad cardiaca y pulmonar observada en este ensayo, el estudio se interrumpió y se modificó con dosis reducidas de doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido (cuando se combinó con carboplatino).
  • Se planea otro estudio del régimen modificado en pacientes con tumor de Wilms anaplásico difuso recién diagnosticado.
Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio V y de los pacientes con predisposición a tumor de Wilms bilateral

Actualmente, no hay un abordaje estándar para el tratamiento del tumor de Wilms en estadio V (tumor de Wilms bilateral en el momento del diagnóstico) ni para los pacientes con predisposición a tumor de Wilms bilateral; sin embargo, por primera vez, se completó un estudio prospectivo sobre el tratamiento de pacientes con tumor de Wilms bilateral que sirven de orientación para el abordaje de estos pacientes.[144]

El tratamiento de un niño con tumor de Wilms bilateral es muy difícil. Los objetivos de la terapia son erradicar todo el tumor y conservar tanto tejido renal normal como sea posible con la esperanza de disminuir el riesgo de insuficiencia renal crónica en estos niños.[236]

Tradicionalmente, a partir de los ensayos NWTS-4 y NWTS-5, además de los ensayos europeos, los pacientes con tumor de Wilms bilateral exhiben una tasa de SSC y SG más bajas que los pacientes con tumor de Wilms localizado. En el estudio NWTS-4, se notificó que la tasa de SSC a 8 años para los pacientes con tumor de Wilms bilateral con HF fue de 74 % y la tasa de SG fue de 89 %; en los pacientes con tipo histológico anaplásico, la tasa de SSC fue de 40 % y la tasa de SG fue de 45 %.[166] En el estudio NWTS-5, se notificó que la tasa de SSC a 4 años de todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral fue de 56 % y la tasa de SG fue de 81 %; también se notificaron las tasas de SSC a 4 años de los pacientes con tipo HF (65 %), tipo histológico anaplásico focal (76 %) y tipo histológico anaplásico difuso (25 %).[101,152] En Europa, se notificaron resultados similares en pacientes con tumor de Wilms bilateral.[165,237] En una experiencia de una sola institución en Holanda (N = 41), se observó una morbilidad significativa en términos de insuficiencia renal (32 %) y tumores secundarios (20 %).[237] La incidencia de insuficiencia renal en estadio terminal en el estudio holandés quizás sea un reflejo de un período de seguimiento más largo.

Las opciones de tratamiento para el tumor de Wilms en estadio V (bilateral) son las siguientes:

Quimioterapia preoperatoria y resección

Para los pacientes con tumor de Wilms bilateral, el objetivo del tratamiento es conservar la mayor cantidad posible de tejido renal sin comprometer el desenlace general. Este abordaje se utiliza para evitar el efecto tardío de la insuficiencia renal terminal, que puede obedecer a anormalidades genéticas en la línea germinal subyacentes y a la pérdida de tejido renal funcional relacionada con el tratamiento. La insuficiencia renal terminal se presenta con más frecuencia en pacientes con tumor de Wilms bilateral (12 % no sindrómico) que en pacientes con tumor de Wilms unilateral (<1 %). El resultado funcional a nivel renal es mucho mejor después de la cirugía bilateral con conservación de nefronas que después de otros tipos de cirugía.[144]

Tradicionalmente, los pacientes se sometían a biopsias renales bilaterales, con estadificación de cada riñón y luego, quimioterapia preoperatoria. En el primer ensayo prospectivo multinstitucional de tratamiento (COG AREN0534 [NCT00945009]), no se exigieron biopsias previas al tratamiento si los resultados de las pruebas con imágenes eran compatibles con un tumor de Wilms.[144] Se empleó este abordaje porque la frecuencia de tumores renales bilateral diferentes al tumor de Wilms es muy baja. Además, las biopsias con aguja gruesa y las biopsias en cuña no son muy útiles para identificar la anaplasia en el tumor de Wilms.[143] En el entorno de una situación clínica atípica (como una edad mayor de 10 años o características atípicas en las imágenes), se debe considerar un diagnóstico distinto al tumor de Wilms, y se obtiene el diagnóstico mediante el análisis tisular.[144]

En los pacientes que reciben quimioterapia preoperatoria, es necesario evaluar las características patológicas del tumor después de 4 a 8 semanas. En los pacientes que no participan en ensayos clínicos, no está claro el momento ideal para hacer una biopsia o resección, porque una reducción mínima de tamaño a veces es consecuencia de una diferenciación inducida por la quimioterapia o de un tipo histológico anaplásico. Se lleva a cabo un intento planificado de resección o biopsia de un tumor aparentemente irresecable a más tardar 12 semanas después del diagnóstico. Cuando se continúa el tratamiento sin evaluar las características patológicas tumorales en un paciente con tumor de Wilms bilateral a ves se pasa por alto la presencia de anaplasia o diferenciación inducida por la quimioterapia (incluso diferenciación rabdomiomatosa) lo que conlleva aumento de la toxicidad sin proporcionar un beneficio adicional para el control tumoral. El tipo histológico anaplásico se presentan en 10 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral; estos tumores responden de forma deficiente a la quimioterapia.[166]

Una vez se confirma el diagnóstico, se realiza una resección completa. La confirmación histológica del diagnóstico no es sencilla. En una serie de 27 pacientes del ensayo NWTS-4, se observaron características patológicas discordantes (tumor anaplásico unilateral) en 20 casos (74 %); ello destaca la necesidad de obtener tejido de ambos riñones. En 7 niños se obtuvieron biopsias con aguja gruesa con el fin de establecer el diagnóstico, y aunque no se encontró anaplasia, más tarde se confirmó el diagnóstico de tumores anaplásicos difusos. La anaplasia se identificó en sólo 3 de 9 pacientes cuando se realizó una biopsia abierta en cuña, y en 7 de 9 pacientes sometidos a una nefrectomía parcial o total.[166]

La decisión de administrar quimioterapia o radioterapia después de una biopsia o una revisión quirúrgica depende de la respuesta del tumor al tratamiento inicial. Se necesita un tratamiento más intensivo en pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial, que se observa durante el segundo procedimiento o en el entorno de anaplasia.[176,238,239]

La insuficiencia renal terminal es la complicación clínica más significativa en los pacientes con tumor de Wilms bilateral que a veces se debe a anormalidades en la línea germinal subyacentes o a una pérdida del tejido renal funcional debida al tratamiento. Es necesario realizar un control a largo plazo del funcionamiento renal después del tratamiento de una enfermedad bilateral.

Evidencia (quimioterapia preoperatoria y resección para el tumor de Wilms bilateral):

  1. El primer estudio prospectivo de tumor de Wilms bilateral (AREN0534 [NCT00945009]) se dirigió a mejorar la SSC y la SG, y al mismo tiempo, se pretendió conservar el tejido renal mediante la administración de quimioterapia preoperatoria intensificada (tres fármacos: vincristina, dactinomicina y doxorrubicina), cirugía definitiva a las 12 semanas del diagnóstico, y quimioterapia posoperatoria modificada de acuerdo con la respuesta histológica.[144]
    • En el grupo de niños con tumor de Wilms bilateral, se observó que la revisión central de las imágenes, la resección quirúrgica dentro de las 12 semanas del diagnóstico y la terapia posoperatoria según la respuesta y las características histológicas, mejoraron la SSC y la SG en comparación con los desenlaces tradicionales en niños con tumor de Wilms bilateral.
    • En los 189 pacientes con tumor de Wilms bilateral, la tasa de SSC a 4 años fue de 82,1 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 73,5–90,8 %) y la tasa de SG fue de 94,9 % (IC 95 %, 90,1–99,7 %). Debido a que la biopsia no se realizó antes del tratamiento en esta serie, es posible que algunos de los pacientes inscritos tuvieran solo restos nefrogénicos y no un verdadero tumor de Wilms. Este hallazgos quizás llevó a mejorar las cifras de supervivencia en comparación con los controles históricos.
    • Uno de los objetivos del estudio fue que 75 % de los pacientes se sometieran a la cirugía definitiva dentro de 12 semanas. Después de la quimioterapia de inducción, 163 de 189 pacientes (84 %) se sometieron al tratamiento quirúrgico definitivo por lo menos en un riñón a las 12 semanas, y 39 % de los pacientes conservaron partes de ambos riñones.
    • La quimioterapia posterior a la cirugía se diseñó de acuerdo con la respuesta histológica. La tasa de SSC a 4 años fue de 84,1 % para los tumores de tipo HF, de 58,2 % para los tumores de tipo histológico anaplásico y de 82 % para los tumores de tipo blastémico.
    • Debido al riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes con tumor de Wilms bilateral en comparación con el tumor de Wilms unilateral, uno de los objetivos del estudio fue que 50 % de los pacientes se sometieran a cirugía bilateral con conservación de nefronas. Este umbral no se alcanzó, solo 39 % de los pacientes se trataron con éxito con cirugía bilateral con conservación de nefronas.
    • A partir del estudio anterior, la recomendación fue continuar la quimioterapia preoperatoria de 3 fármacos durante 6 a 12 semanas, y luego cirugía con conservación de nefronas, siempre que fuera posible. Después de la resección, la terapia posoperatoria se basó en las características histológicas de la pieza extirpada. El resultado decepcionante de la cirugía con conservación de nefronas en este estudio quizás se explique por el grado de experiencia de los cirujanos en este estudio multicéntrico.
  2. En una revisión retrospectiva de 93 niños con tumor de Wilms bilateral registrados en los centros de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) durante un período de 21 años, 43 pacientes recibieron vincristina y dactinomicina antes de la cirugía y 37 pacientes recibieron vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La duración de la quimioterapia preoperatoria varió de 1 a 40 semanas (mediana, 12 semanas).[165]
    • La tasa de SSC a 4 años fue de 67 %, y la tasa de SG fue de 80 %.
    • Hubo una tendencia a mejor SSC en los pacientes sin metástasis que recibieron vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la cirugía (tasa de SSC a 4 años, 84 %) que para los pacientes que recibieron vincristina y dactinomicina (tasa de SSC a 4 años, 65 %), pero la diferencia no fue significativa.
    • Se preservó parénquima renal bilateral en 48 % de los pacientes.
  3. En una revisión retrospectiva de 49 pacientes con tumor de Wilms que recibieron terapia preoperatoria según las directrices de SIOP-93-01 (NCT00003804), se determinó que el momento oportuno de la cirugía era cuando ya no se observaban en las imágenes indicios de regresión del tumor. La media de duración del tratamiento fue de 80 días antes de la cirugía con conservación del riñón.[240]
    • La tasa de SSC a 5 años fue de 83,4 %, y la tasa de SG fue de 89,5 %.
    • Todos los pacientes, excepto uno, se sometieron a cirugía con conservación de por lo menos un riñón.
    • Pese a la buena tasa de supervivencia, 14 % de los pacientes presentaron insuficiencia renal terminal.
  4. En una revisión retrospectiva del St. Jude Children’s Research Hospital, los investigadores describieron su experiencia con la quimioterapia preoperatoria seguida de procedimientos para conservar el riñón en niños con tumor de Wilms bilateral de tipo HF.[241]
    • En una serie, 39 de 42 pacientes con tumor de Wilms bilateral de tipo HF se sometieron con éxito a procedimientos bilaterales de conservación de los riñones después de recibir quimioterapia preoperatoria. En 3 pacientes, se realizó una nefrectomía unilateral con cirugía de conservación de nefronas contralateral. Fue necesario repetir la cirugía con conservación de nefronas en 3 pacientes de manera anticipada (dentro de los primeros 4 meses) por un tumor residual. A largo plazo, 7 pacientes presentaron recidiva local del tumor y 3 pacientes sufrieron obstrucción intestinal.
    • La tasa de SG fue de 86 % (media de seguimiento, 4,1 años). De los 6 pacientes que murieron, 5 exhibían un tipo histológico anaplásico difuso.
    • Todos los pacientes tuvieron una tasa de filtración glomerular calculada de más de 60 ml/min/1,73 m2 en el último seguimiento; ninguno de los pacientes presentó insuficiencia renal terminal.
    • Los autores concluyeron que la cirugía bilateral para conservar el riñón casi siempre es factible, y que se puede realizar de forma inocua con buenos desenlaces oncológicos en pacientes con tumor de Wilms bilateral sincrónico. Esta cirugía se deberá considerar aunque los estudios con imágenes preoperatorias indiquen que las lesiones son irresecables. Es posible que la conservación del parénquima renal ayude a mantener el funcionamiento renal de los niños que tienen un riesgo importante de insuficiencia renal crónica. Es necesario un seguimiento cuidadoso a largo plazo para evaluar la posibilidad de progresión a disfunción renal.
    • Una revisión de seguimiento de estos pacientes reveló los siguientes aspectos: 8 de 36 pacientes debieron repetir la cirugía con conservación de nefronas y otros 2 pacientes requirieron de una tercera cirugía de este tipo. Seis de estos pacientes seguían vivos y sin enfermedad en el seguimiento a 4,5 años. Los 2 pacientes que fallecieron tenían un tipo histológico de predominio blastémico.[242]

(Para obtener información acerca de la enfermedad recidivante, consulte la sección de este sumario sobre Tratamiento de los tumores renales infantiles recidivantes).

Tratamiento de pacientes con tumores de Wilms multicéntricos o tumores unilaterales con predisposición a tumores bilaterales

A partir de una subpoblación de pacientes con tumor de Wilms que tienen riesgo de enfermedad metacrónica además de un riesgo más alto de enfermedad renal terminal, el COG dirigió el estudio prospectivo más extenso (AREN0534 [NCT00945009]) con estos pacientes. El objetivo de este estudio fue conservar tejido renal y mantener resultado general excelente.[3,84]

Los pacientes se identificaron en la institución de tratamiento como pacientes con síndromes de predisposición. La quimioterapia de inducción se determinó por la presencia de enfermedad localizada o metastásica identificada en las imágenes (además del tipo histológico si se contaba con una biopsia) en el momento del diagnóstico. La cirugía, incluso la cirugía con conservación del riñón, se basó en la respuesta radiográfica a las 6 o 12 semanas, y la quimioterapia adicional se determinó a partir del tipo histológico. Los pacientes con enfermedad en estadio III o IV de tipo histológico favorable o cualquier paciente con anaplasia recibieron radioterapia.[243][Grado de comprobación: 3iiiA]

  • Se inscribió a 34 pacientes con las enfermedades preexistentes que constan a continuación: Síndrome de Beckwith-Wiedemann (n = 9), hemihipertrofia (n = 9), tumores multicéntricos (n = 10), síndrome WAGR (n = 2), riñón único (n = 2), síndrome de Denys-Drash (n = 1) y síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (n = 1).
  • Las tasas de SSC a 4 años y SG fueron de 94 % y 100 %, respectivamente, con una mediana de seguimiento de 4,49 años. Se presentaron recaídas en 2 pacientes (una en el lecho tumoral y otra en el abdomen); ninguna de las muertes ocurrió durante la inducción.
  • La quimioterapia antes de la nefrectomía facilitó la conservación renal en 22 de 34 pacientes (65 %). Se realizaron 11 nefrectomías parciales después de 2 ciclos de quimioterapia, y se realizaron 9 nefrectomías parciales después de 4 ciclos de quimioterapia. Dos de los tumores se resolvieron por completo después de la quimioterapia y no requirieron de cirugía posterior.
  • Un grupo de 22 pacientes tenía un síndrome de predisposición conocido para el que se habría previsto exámenes de detección con ecografía. De estos pacientes, 16 tenían enfermedad en estadio I, 3 tenían enfermedad en estadio II y otros 3 tenían enfermedad en estadio III. De todos los tumores, 13 se detectaron durante una ecografía de rutina.
  • Estos resultados indican que un abordaje de tratamiento estandarizado con quimioterapia preoperatoria, resección quirúrgica dentro de las 6 a las 12 semanas y quimioterapia posoperatoria según el tipo histológico se traduce en una SSC y SG excelentes, además de conservación del parénquima renal.
Trasplante renal

El trasplante renal en niños con tumor de Wilms en estadio V se suele posponer hasta que hayan pasado entre 1 y 2 años sin indicios de neoplasia maligna porque la mayoría de las recaídas ocurren dentro de los 2 años del diagnóstico.[244] De la misma manera, el trasplante renal en niños con síndrome de Denys-Drash y tumor de Wilms, que necesitan una nefrectomía bilateral, por lo general se pospone hasta después de 1 a 2 años de completarse el tratamiento inicial.[244]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Seguimiento posterior al tratamiento

En los pacientes que completaron el tratamiento para el tumor de Wilms y presentan características compatibles con una predisposición genética, como un tumor de Wilms bilateral, se requieren exámenes de detección con ecografía renal cada 3 meses para identificar tumores metacrónicos durante el período de riesgo para el síndrome especifico (5 años para los síndromes relacionados con WT1; 8 años para el síndrome de Beckwith-Wiedemann).

Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms

Los niños tratados por tumor de Wilms tienen un aumento de riesgo de presentar los siguientes efectos:

  • Mortalidad prematura después del diagnóstico de tumor de Wilms. En 1441 sobrevivientes a 5 años de tumor de Wilms, se observó un aumento importante en la mortalidad acumulada desde 5,4 hasta 22,7 % entre 30 y 50 años después del diagnóstico de un tumor de Wilms. El exceso de muertes después de 30 años se explicó por neoplasias malignas subsiguientes (50 %) y causas de origen cardíaco (25 %).[245] La radioterapia fue un factor de riesgo para ambos desenlaces.
  • Neoplasias malignas subsiguientes.[245-247] Los cánceres del aparato digestivo y el cáncer de mama son las neoplasias subsiguientes más frecuentes; la radioterapia es un factor de riesgo. Las mujeres que reciben dosis bajas de radiación dirigidas a volúmenes grandes de tejido mamario por un cáncer infantil tienen un riesgo más alto de lo que se sabía previamente. La incidencia acumulada de cáncer de mama invasivo en sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron radiación pulmonar para el tumor de Wilms metastásico es de casi 15 % a los 40 años.[248]
  • Insuficiencia cardíaca congestiva. El riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva se modifica según la dosis de doxorrubicina recibida, la radiación dirigida al corazón y el sexo femenino.[247,249]
  • Complicaciones del embarazo.[250]
  • Insuficiencia renal terminal. La incidencia acumulada de nefropatía en estadio terminal por insuficiencia renal crónica a los 20 años del diagnóstico de un tumor de Wilms es baja: 3,1% en los pacientes con tumor de Wilms bilateral y menos de 1 % en aquellos con tumor de Wilms unilateral.[173] En consecuencia, los esfuerzos se han orientado hacia la reducción de la intensidad del tratamiento siempre que sea posible.

Los efectos tardíos renales en los pacientes con tumor de Wilms y anomalías genéticas subyacentes son los siguientes:

  • Los niños con síndrome WAGR u otras mutaciones de la línea germinal en WT1 se deben vigilar durante toda la vida debido al riesgo aumentado de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[173]
  • Los pacientes de tumor de Wilms y aniridia sin anomalías genitourinarias tienen un riesgo más bajo, pero se deben vigilar por nefropatía o insuficiencia renal.[251]
  • Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo aumentado de insuficiencia renal tardía y se deben vigilar. Las características relacionadas con mutaciones de la línea germinal en WT1 que aumentan el riesgo de insuficiencia son las siguientes:[173]
    • Tipo histológico de predominio estromal.
    • Enfermedad bilateral.
    • Restos nefrógenos intralobulares.
    • Tumor de Wilms diagnosticado antes de los 2 años.

(Para obtener una descripción detallada de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Carcinoma de células renales

Incidencia del carcinoma de células renales

Los tumores epiteliales malignos que surgen en los riñones de los niños representan más de 5 % de los tumores renales infantiles nuevos; por lo tanto, son más comunes que el sarcoma de células claras de riñón o los tumores rabdoides de riñón. La tasa anual de incidencia es de casi 4 casos por millón de niños, comparada con una incidencia de tumor de Wilms del riñón que es, por lo menos, 29 veces más alta.[1]

El carcinoma de células renales (CCR), la neoplasia maligna primaria de riñón más común en los adultos, se presenta con poca frecuencia en niños menores de 15 años. En el grupo de mayor edad de los adolescentes (15 a 19 años), cerca de dos tercios de las neoplasias malignas de riñón son CCR.[2] Los niños y adolescentes con CCR (n = 515) presentan una enfermedad más avanzada que aquellos de 21 a 30 años.[1]

Afecciones relacionadas con el carcinoma de células renales

Las afecciones relacionadas con el CCR son las siguientes:

  • Enfermedad de Von Hippel-Lindau. La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es una afección autosómica dominante por la que crecen demasiados vasos sanguíneos en la retina y el cerebelo.[3] El gen de la enfermedad de VHL se ubica en el cromosoma 3p25.3 y es un gen oncoinhibidor, que sufre una mutación o deleción en los pacientes con el síndrome.

    Se dispone de exámenes de detección del gen VHL.[4] Se recomienda el uso de exámenes de detección anuales con ecografía abdominal o imágenes por resonancia magnética (IRM), comenzando entre los 8 y 11 años, con el fin de detectar el carcinoma de células renales cuando las lesiones miden menos de 3 cm y es posible hacer una cirugía con conservación renal.[5]

    (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Von Hippel-Lindau Disease en el sumario del PDQ Genetics of Kidney Cancer [Renal Cell Cancer]).

  • Esclerosis tuberosa. En la esclerosis tuberosa, es posible que las lesiones renales en realidad correspondan a un angiomiolipoma epitelioide (también llamado tumor perivascular de células epitelioides o PEComa), que se relaciona con un comportamiento agresivo o maligno, y expresa marcadores de melanocitos y músculo liso.[6,7]
  • Carcinoma de células renales familiar. El carcinoma de células renales (CCR) familiar se relacionó con una translocación cromosómica hereditaria que compromete el cromosoma 3.[8] Asimismo, se notificó una incidencia alta de anomalías en el cromosoma 3 en tumores renales que no son familiares.

    Se ha establecido un vínculo entre los genes SDHB, SDHC y SDHD de enzimas del ciclo de Krebs y el CCR familiar que se presenta simultáneamente con el feocromocitoma o el paraganglioma. Se informó sobre mutaciones de la línea germinal en una subunidad del gen en personas con cáncer de riñón sin antecedentes de feocromocitoma.[9,10]

  • Carcinoma medular renal. El carcinoma medular renal, un subtipo raro de CCR, quizás se relacione con la hemoglobinopatía drepanocítica.[11] Los carcinomas medulares renales son neoplasias malignas muy malignas que se caracterizan clínicamente por un estadio alto en el momento de su detección, con metástasis muy diseminadas y ausencia de respuesta a la quimioterapia y la radioterapia.[12,13][Grado de comprobación: 3iiA] La supervivencia es corta y oscila entre 2 semanas y 15 meses, con una media de supervivencia de 4 meses.[11,13-16]
  • Leiomiomatosis hereditaria. La leiomiomatosis hereditaria (piel y útero) y el CCR corresponden a un fenotipo diferenciado causado por una mutación en el gen FH de herencia dominante. Se ha recomendado iniciar los exámenes de detección del CCR tan pronto como a los 5 años de edad.[17,18]
  • Tratamiento previo de un cáncer infantil. Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radioterapia o quimioterapia tienen un riesgo más alto de cánceres de riñón en comparación con la población general. El riesgo más alto se observó en los sobrevivientes de neuroblastoma que recibieron radiación dirigida a los riñones de 5 Gy o más, y que reciben quimioterapia a base de platino.[19] También se han notificado casos de cáncer de riñón después del tratamiento del rabdomiosarcoma, el leiomiosarcoma, la leucemia linfoblástica aguda, los tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP) y el tumor de Wilms.[20-25] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Neoplasias subsiguientes en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Pruebas genéticas para los niños y adolescentes con carcinoma de células renales

Las indicaciones para el uso de pruebas genéticas de la línea germinal en niños y adolescentes con CCR a fin de identificar un síndrome relacionado se describen en el Cuadro 8. (Para obtener más información en inglés consultar el sumario del PDQ Genetics of Kidney Cancer [Renal Cell Cancer]).

Cuadro 8. Indicaciones para el análisis genético de la línea germinal (exámenes de detección) en niños y adolescentes con carcinoma de células renalesa
Indicaciones para las pruebas Características histológicas del tumor Prueba genética Síndrome relacionado
VHL = Von Hippel-Lindau.
aAdaptación de Linehan et al.[26]
CCR multifocal o lesiones de VHL Células claras Gen VHL Síndrome de Von Hippel-Lindau
Antecedentes familiares de CCR de células claras o CCR multifocal sin mutación en VHL Células claras Translocaciones génicas en el cromosoma 3 Síndrome de CCR de células claras hereditario sin VHL
CCR papilar multifocal o antecedentes familiares de CCR papilar Papilar Gen MET Síndrome de CCR papilar hereditario
CCR multifocal, fibrofoliculoma cutáneo o quistes pulmonares, o neumotórax espontáneo Células claras cromófobas u oncocíticas Secuencia de la línea germinal del gen BHD Síndrome de Birt-Hogg-Dubé
Antecedentes familiares o personales de leiomiomatosis uterina de inicio temprano o leiomiomatosis cutánea Carcinoma papilar de tipo 2 o carcinoma de conducto colector Gen FH Síndrome de leiomiomatosis hereditaria y CCR
CCR multifocal, CCR de inicio temprano, paraganglioma o feocromocitoma, o antecedentes familiares de paraganglioma o feocromocitoma Células claras o cromófobas Gen SDHB, gen SDHC, gen SDHD Síndrome de paraganglioma o feocromocitoma hereditarios

Características genómicas del carcinoma de células renales

Características moleculares del carcinoma de células renales

Los carcinomas de riñón positivos para translocaciones se reconocen como un subtipo distintivo de carcinoma de células renales (CCR), que quizás sea el subtipo más común en niños y representa 40 a 50 % de los CCR infantiles.[27] En un ensayo clínico prospectivo del Children's Oncology Group (COG) en 120 niños y adolescentes con CCR, se encontró que casi la mitad de los pacientes presentaban un CCR positivo para translocaciones.[28,29] Estos carcinomas se caracterizan por exhibir translocaciones que afectan el gen TFE3 ubicado en Xp11.2. El gen TFE3 puede emparejarse con uno de los siguientes genes:

  • ASPSCR en t(X;17)(p11.2;q25).
  • PRCC en t(X;1)(p11.2;q21).
  • SFPQ en t(X;1)(p11.2;p34).
  • NONO en inv(X;p11.2;q12).
  • CLTC en t(X;17)(p11;q23).

Otro subtipo de translocación menos común, t(6;11)(p21;q12), corresponde a una fusión del gen TFEB que induce la sobreexpresión de TFEB. Las translocaciones que afectan los genes TFE3 y TFEB inducen la sobreexpresión de estas proteínas que se pueden identificar mediante pruebas inmunohistoquímicas.[30]

La exposición previa a la quimioterapia es el único factor de riesgo conocido para la presentación de los CCR con translocación de Xp11. En un estudio, el intervalo posterior a la quimioterapia osciló entre 4 y 13 años. Todos los pacientes del informe recibieron un inhibidor de la DNA—topoisomerasa II o un alquilante.[31,32]

Hay polémica sobre el comportamiento biológico de los CCR con translocaciones en niños y adultos jóvenes. Si bien en algunas series se indicó que los pacientes con CCR exhiben un pronóstico más favorable cuando se tratan con cirugía sola pese a presentar el cáncer en un estadio más avanzado (III/IV) que cuando presentan CCR con translocaciones, en un metanálisis se notificó que estos pacientes tienen desenlaces más precarios.[33-35] Los desenlaces de estos pacientes están en investigación en el estudio en curso del COG AREN03B2 (NCT00898365), sobre las características biológicas y la clasificación. Los tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) son activos para el CCR metastásico con translocación de Xp11.[36] Se han notificado recidivas 20 a 30 años después de la resección inicial del CCR con translocaciones.[22]

El diagnóstico del CCR con una translocación de Xp11 se debe confirmar mediante un abordaje genético-molecular, en lugar de usar una prueba inmunohistoquímica sola para la identificación de TFE3, porque se han notificado casos que no exhiben esta translocación.

Hay un subgrupo infrecuente de casos de CCR que dan positivo para TFE3 pero no exhiben una translocación de TFE3, y en su lugar expresan una translocación de ALK. Estos casos conforman un nuevo subgrupo de CCR recientemente identificado que abarca 15 a 20 % de los CCR infantiles no clasificados. En 8 casos notificados en niños de 6 a 16 años, se observaron las siguientes características:[37-40]

  • ALK se fusionó con VCL en la translocación t(2;10)(p23;q22) (n = 3). Todos los casos con la translocación de VCL se presentaron en niños con rasgo de células falciformes, mientras que ninguno de los casos con la translocación de TPM3 presentó este rasgo.
  • ALK se fusionó con TPM3 (n = 3).
  • ALK se fusionó con HOOK1 en 1p32 (n = 1).
  • ALK se fusionó con TPM3 y formó la translocación t(1;2) (n = 1).

Características histológicas del carcinoma de células renales

Las características histológicas de los carcinomas de células renales (CCR) son diferentes en niños y adultos. A pesar de que se identifican dos subgrupos morfológicos principales de células papilares y células claras, alrededor de 25 % de los CCR exhiben características heterogéneas que no se ajustan a ninguna de estas categorías.[3] El CCR papilar es el subtipo de CCR más frecuente (20–50 % de los CCR infantiles) y, algunas veces, se presenta en el entorno de un tumor de Wilms, un adenoma metanéfrico y un adenofibroma metanéfrico.[41]

El CCR en niños y adultos jóvenes abarca un conjunto genético y morfológico diferente del que se observa en adultos mayores.[3,32,41,42]

Pronóstico y factores pronósticos del carcinoma de células renales

Los factores pronósticos del CCR son los siguientes:

  • Estadio de la enfermedad.
  • Compromiso de ganglios linfáticos.

El factor pronóstico principal del CCR es el estadio de la enfermedad. En 304 niños y adolescentes con CCR identificados en la National Cancer Data Base, la mediana de edad fue de 13 años; 39 % de los pacientes tenían enfermedad localizada en estadio I, 16 % enfermedad en estadio II, 33 % enfermedad en estadio III y 12 % enfermedad en estadio IV. Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron de 100 % en los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II, 71 % en los pacientes con enfermedad en estadio III, y 8 % en los pacientes con enfermedad en estadio IV.[43] La edad y el sexo no tuvieron un efecto significativo en la supervivencia. La supervivencia se vio afectada en forma negativa por el tamaño del tumor en aumento (P < 0,001), compromiso ganglionar (P = 0,001) y un estadio patológico más alto (P < 0,001).[43] Los datos obtenidos en este artículo de la National Cancer Data Base son limitados, ya que no se disponía de algunos datos de los pacientes y el seguimiento no se completó. El tamaño tumoral de 4 cm o menos podría o no influir en la supervivencia, y el compromiso ganglionar local tal vez no sea tan significativo en los niños.

Una diferencia importante entre los desenlaces en niños y adultos con CCR es la importancia pronóstica del compromiso de los ganglios linfáticos locales. Los adultos con CCR y compromiso de los ganglios linfáticos tienen una SG a 5 años de casi 20 %, pero la bibliografía indica que 72 % de los niños con CCR y compromiso ganglionar local en el momento del diagnóstico (sin metástasis a distancia) sobreviven a su enfermedad.[27] Las conclusiones fueron similares en otra serie con 49 pacientes de un registro de cáncer poblacional. En esta serie, 33 % de los pacientes presentó un subtipo papilar, 22 % presentó un tipo con translocación, 6 % presentó un subtipo de células claras, y 16 % no se clasificó. Las tasas de supervivencia a 5 años fueron de 96 % en los pacientes de enfermedad localizada, 75 % en los pacientes con ganglios linfáticos regionales positivos, y 33 % en los pacientes con CCR metastásico a distancia.[44]

En un ensayo clínico prospectivo del COG de 40 pacientes con tumores primarios pequeños (7 cm) de quienes se tomaron muestras adecuadas de los ganglios linfáticos, 19 tenían compromiso ganglionar.[28] Están pendientes los resultados de este ensayo relacionados con los desenlaces.

Características clínicas y evaluación diagnóstica del carcinoma de células renales

El cuadro clínico inicial del CCR incluye manifestaciones como las siguientes:

  • Masa abdominal.
  • Dolor abdominal.
  • Hematuria.

Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms. (Para obtener más información acerca de la evaluación para la estadificación, consultar la sección sobre Información de los estadios del carcinoma de células renales del sumario Tratamiento del cáncer de células renales).

Tratamiento del carcinoma de células renales

La supervivencia de los pacientes con carcinoma de células renales (CCR) depende del estadio de la enfermedad en el momento de la presentación y de la integridad de la resección con nefrectomía radical. Las tasas de SG para todos los pacientes de CCR oscilan entre 64 y 87 %. Las tasas de supervivencia a 5 años del CCR infantil son de 90 % o más para el estadio I, más de 80 % para el estadio II, 70 % para el estadio III y menos de 15 % para el estadio IV.[27] Los análisis retrospectivos y el número pequeño de participantes limitan el grado de comprobación para las opciones de tratamiento del CCR infantil.

Las opciones de tratamiento estándar del CCR son las siguientes:

Nefrectomía radical con disección de ganglios linfáticos

El tratamiento primario del CCR incluye la extirpación quirúrgica total del riñón y los ganglios linfáticos relacionados.[27]

Cirugía con conservación del riñón y disección de ganglios linfáticos

Es posible considerar la cirugía con conservación del riñón en pacientes muy seleccionados con un enfermedad localizada de volumen bajo. En dos series pequeñas, los pacientes sometidos a nefrectomía parcial presentaron desenlaces equivalentes a quienes se sometieron a nefrectomía radical.[32,45]

Otros abordajes

Del mismo modo que para el CCR en adultos, no se dispone de un tratamiento estándar para la enfermedad metastásica irresecable en los niños. La respuesta a la radioterapia es precaria y la quimioterapia no es eficaz. La inmunoterapia con fármacos como el interferón-α y la interleucina-2, quizás produzca efecto en el control del cáncer.[46,47] Es infrecuente que la resección del tumor primario se acompañe de una regresión espontánea de una metástasis pulmonar.

Se han aprobado varios fármacos de terapia dirigida (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, bevacizumab, temsirólimus, pazopanib, axitinib y everólimus) para usarlos en adultos con CCR; sin embargo, estos fármacos no se han aprobado para usarlos en pacientes pediátricos con CCR. Los informes de casos de niños y adolescentes con CCR positivos para translocaciones de TFE3 indican un grado de respuesta a inhibidores de múltiples tirosina cinasa.[29,48,49] Se ha notificado regresión de la enfermedad y mejora sintomática con el uso de cabozantinib en los pacientes pediátricos que tienen CCR positivo para una translocación y que expresa MET.[50] Cualquier CCR que sea positivo para el gen TFE3 y que no tenga una translocación se debe someter a pruebas de la expresión de ALK y translocaciones de este gen. Reconocer este subtipo quizás lleve a considerar el uso de la terapia con inhibidores de ALK.[37]

(Para obtener más información sobre el uso de las terapias dirigidas, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de células renales en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el carcinoma de células renales

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • AREN1721 (NCT03595124) (Axitinib and Nivolumab in Treating Participants With Unresectable or Metastatic TFE/Translocation RCC [tRCC]): TFE/tRCC es un carcinoma de células renales con una translocación diferenciada que se suele relacionar con una morfología característica y la expresión inmunohistoquímica de TFE3 o TFEB. Casi 50 % de los carcinomas de células renales pediátricos corresponden al tipo tRCC y, en general, representan de 1 a 5 % de todos los carcinomas de células renales, por lo común en la población de adolescentes y adultos jóvenes. Este es el primer estudio terapéutico prospectivo de pacientes con tRCC. Son aptos para participar los pacientes de 12 meses y más en quienes se confirmó mediante pruebas histológicas que tienen TFE/tRCC no resecable o TFE/tRCC metastásico confirmado mediante criterios definidos por la OMS. Se aceptan pacientes con diagnóstico reciente o quienes recibieron antes un tratamiento contra el cáncer y que tienen una enfermedad medible. Los pacientes se asignarán al azar en el momento de la inscripción a uno de los siguientes dos grupos de terapéuticos: nivolumab o una combinación de axitinib y nivolumab.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tumores rabdoides de riñón

Información general sobre los tumores rabdoides de riñón

Los tumores rabdoides son neoplasias malignas muy agresivas que, por lo general, se presentan en lactantes y niños pequeños. Los sitios más frecuentes son el riñón (llamado tumor rabdoide maligno) y el sistema nervioso central (SNC) (tumor teratoide rabdoide atípico), aunque los tumores rabdoides también surgen en la mayoría de los sitios de tejido blando. (Para obtener más información sobre el tratamiento en el sistema nervioso central, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil). Las recaídas se presentan temprano (mediana de tiempo desde el diagnóstico de 8 meses).[1,2]

Un cuadro clínico inicial característico que indique un diagnóstico de tumor rabdoide del riñón incluye las siguientes características:[3]

  • Fiebre.
  • Hematuria.
  • Edad temprana (media de edad, 11 meses).
  • Estadio avanzado del tumor en el momento de la presentación.

(Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Cerca de dos tercios de los pacientes presentarán la enfermedad en estadio avanzado. Se notificaron casos bilaterales.[1] Los tumores rabdoides de riñón tiende a producir metástasis pulmonares y encefálicas. Entre 10 y 15 % de los pacientes con tumores rabdoides de riñón, también presentan lesiones en el SNC.[4] Se usa el mismo sistema de estadificación para los tumores rabdoides de riñón y el tumor de Wilms. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del tumor de Wilms).

Desde el punto de vista histológico, las características más distintivas de los tumores rabdoides de riñón son células muy grandes con núcleos vesiculares grandes, un único nucléolo prominente y, en algunas células, la presencia de inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas globulares.

Características genómicas de los tumores rabdoides de riñón

Características moleculares de los tumores rabdoides de riñón

Los tumores rabdoides en todas las localizaciones anatómicas exhiben una anomalía genética común: la pérdida de la función del gen SMARCB1 (INI1/SNF5/BAF47) ubicado en el cromosoma 22q11.2. El texto que sigue se refiere a tumores rabdoides independientemente de su sitio primario. El gen SMARCB1 codifica un componente del complejo de remodelación de la cromatina SWItch/Sucrose NonFermentable (SWI/SNF) que tiene una función importante en el control de la transcripción génica.[5,6] La pérdida de la función se produce por deleciones que conducen a la pérdida de parte o la totalidad del gen SMARCB1, y por mutaciones que a menudo afectan el marco de lectura o que son mutaciones terminadoras que cortan prematuramente la proteína SMARCB1.[6,7] Un pequeño porcentaje de los tumores rabdoides son causados por alteraciones en SMARCA4, que es la principal ATPasa del complejo SWI/SNF.[8,9] En la secuenciación del exoma de 35 casos de tumores rabdoides, se identificó una tasa de mutaciones muy baja, además no se identificaron genes que presentaran mutaciones recurrentes más allá de SMARCB1, lo que pareciera que contribuye con la carcinogénesis.[10]

Se han documentado mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 en pacientes con uno o más tumores primarios de encéfalo o riñón, lo que es compatible con una predisposición genética a la formación de tumores rabdoides.[11,12] Casi un tercio de los pacientes con tumores rabdoides tiene alteraciones de la línea germinal en SMARCB1.[6,13] En la mayoría de los casos, las mutaciones son nuevas y no heredadas. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de niños con tumores rabdoides que exhiben mutación de la línea germinal o deleción es menor (6 meses) que la de los niños con enfermedad aparentemente esporádica (18 meses).[14] La presencia de enfermedad multifocal de inicio temprano y de casos familiares que tienen SMARCB1 respaldan con firmeza la posibilidad de un síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 1.

Se notificó que 35 pacientes (N = 100) con tumores rabdoides de encéfalo, riñón o tejido blando exhibían una anomalía de la línea germinal en SMARCB1. Estas anomalías fueron mutaciones puntuales y mutaciones en el marco de lectura, deleciones intragénicas y duplicaciones, así como deleciones más grandes. En 9 casos se demostró la transmisión de progenitores a hijos de una copia mutada de SMARCB1. En 8 de los 9 casos, uno o más familiares contaban con un diagnóstico de tumor rabdoide o schwannoma; 2 de 8 familias contaban con varios niños afectados, lo que es compatible con mosaicismo gonadal.[6] Los pacientes con mutaciones de la línea germinal tienen el pronóstico más precario.[15,16]

Se identificaron 2 casos de mutaciones inactivadoras en el gen SMARCA4 de 3 niños pertenecientes a 2 familias no emparentadas entre sí, lo que permitió establecer un síndrome fenotípicamente similar que ahora se conoce como síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 2.[8,9,17] En estos casos, SMARCA4 se comporta como un supresor tumoral clásico, con una mutación deletérea heredada en la línea germinal y la otra adquirida en el tumor. En otro informe, se describe un modo de herencia autosómica dominante descubierto gracias a un proyecto de secuenciación del exoma.[18]

Pruebas genéticas y vigilancia de los tumores rabdoides de riñón

Se indica el análisis de la línea germinal en las personas con tumores rabdoides de todos los grupos de edad. Se recomienda el asesoramiento genético como parte del plan de tratamiento debido al riesgo bajo, pero real, de recidiva familiar. Cuando hay mutaciones, se deberán considerar los exámenes de detección en los progenitores, aunque estos exámenes acarrean una probabilidad baja de positividad. Es posible establecer el diagnóstico prenatal en situaciones en las que se documentó una mutación o deleción específica en SMARCB1 en la familia.[6]

A la fecha, la evidencia es escasa sobre la eficacia de la vigilancia para los pacientes con un síndrome de predisposición a tumores rabdoides de tipo 1 causado por mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 con pérdida de la función. Sin embargo, se han formulado recomendaciones por consenso, debido a la naturaleza maligna de los tumores, la mortalidad significativa, y el comienzo a una edad temprana en portadores de mutaciones interruptoras en SMARCB1. Un grupo de expertos en las características genéticas del cáncer infantil (conformado por oncólogos, radiólogos y genetistas) formularon estas recomendaciones. No se ha hecho un estudio oficial para corroborar el beneficio de la vigilancia de los pacientes con mutaciones en la línea germinal en SMARCB1. Se ha postulado que la detección temprana quizás mejore la supervivencia general (SG) por el posible beneficio para la supervivencia al identificar una enfermedad resecable.[19-21]

La vigilancia de los pacientes con mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 incluye los siguientes aspectos:

  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta los 5 años de edad.
  • Se recomienda una ecografía abdominal con énfasis en los riñones cada 3 meses.

Pronóstico y factores pronósticos de los tumores rabdoides de riñón

Los pacientes con tumores rabdoides de riñón tienen un pronóstico precario. En un revisión de 142 pacientes de los National Wilms Tumor Studies (NWTS) (NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5 [COG-Q9401/NCT00002611]), la edad y el estadio se identificaron como factores pronósticos de importancia:[4]

  • Edad en el momento del diagnóstico. Los lactantes menores de 6 meses en el momento del diagnóstico tuvieron una tasa de SG a 4 años de 9 %, mientras que la tasa de SG en pacientes de 2 años o más fue de 41 % (muy significativa).
  • Estadio de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II tuvieron una tasa de SG de 42 %; un estadio más avanzado se relacionó con una SG de 16 %.
  • Presencia de una lesión en el SNC. Todos los pacientes con una lesión en el sistema nervioso central murieron (n = 32), excepto uno.

Tratamiento del tumor rabdoide de riñón

Debido a que este tumor suele ser relativamente raro, se debe considerar la inscripción en un ensayo clínico de todos los pacientes con tumor rabdoide de riñón. El tratamiento óptimo lo debe planear un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncopediatra) con experiencia en el tratamiento de tumores renales, con el fin de determinar e implementar el tratamiento óptimo.

No hay opciones de tratamiento estándar para el tumor rabdoide de riñón.[22]

En estudios sobre tumores rabdoides de riñón, se observaron los siguientes resultados:

  1. A partir de una comparación retrospectiva de la respuesta tumoral al tratamiento preoperatorio con vincristina y dactinomicina versus vincristina, dactinomicina y doxorrubicina, se considera que la doxorrubicina es un fármaco activo para el tumor rabdoide maligno de riñón.[23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  2. En el ensayo NWTS-5 se cerró el grupo de pacientes con tumor rabdoide tratados con ciclofosfamida, etopósido y carboplatino por el resultado precario que se observó con este tratamiento. Se utilizaron combinaciones de etopósido y cisplatino; etopósido e ifosfamida; así como ifosfamida, carboplatino y etopósido (quimioterapia ICE).[24,25]
  3. Algunos pacientes obtuvieron una supervivencia prolongada (5 de 13 pacientes) con dosis altas de alquilantes seguidas de consolidación con dosis altas de quimioterapia y, en algunos casos, trasplante autógeno de células madre después de alcanzar la remisión radiográfica. Ninguno de los pacientes con tumores primarios irresecables sobrevivió en esta serie pequeña (N = 21).[26]
  4. La International Society of Pediatric Oncology (SIOP), la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) y el European Rhabdoid Tumor Registry realizaron un análisis retrospectivo de 58 pacientes con tumor rabdoide maligno de riñón.[27]
    • En todo el grupo, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 2 años fue de 37 % y la tasa SG fue de 38 %.
    • Los pacientes con compromiso multifocal (n = 12) tuvieron una supervivencia significativamente inferior que los pacientes con metástasis pulmonares o mediastínicas, o con enfermedad local.
    • Los pacientes que primero recibieron quimioterapia neoadyuvante tuvieron una SSC a 2 años más baja, pero que no fue estadísticamente significativa, en comparación con los pacientes sometidos a resección quirúrgica inmediata.
    • La edad más temprana (<12 meses) y la enfermedad local en estadio III se vincularon con una supervivencia significativamente inferior en comparación con una enfermedad en estadio I o estadio II.
    • No se observó diferencia en la SSC a 2 años entre los pacientes sin progresión dentro de 90 días y que se sometieron a consolidación de dosis altas con trasplante de células madre (TCM) (n = 10) en comparación con los pacientes sin consolidación con TCM (n = 21).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los tumores rabdoides de riñón

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

  • NCT02601937 (A Phase 1 Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma): los pacientes con tumores negativos para INI1 son aptos para recibir terapia dirigida con un inhibidor de EZH2. Este es un estudio de fase I sin anonimato, con aumento gradual de la dosis y expansión de la dosis con una dosificación oral de tazemetostat dos veces por día.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  21. Foulkes WD, Kamihara J, Evans DGR, et al.: Cancer Surveillance in Gorlin Syndrome and Rhabdoid Tumor Predisposition Syndrome. Clin Cancer Res 23 (12): e62-e67, 2017. [PUBMED Abstract]
  22. Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (9): 842-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Furtwängler R, Nourkami-Tutdibi N, Leuschner I, et al.: Malignant rhabdoid tumor of the kidney: significantly improved response to pre-operative treatment intensified with doxorubicin. Cancer Genet 207 (9): 434-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Waldron PE, Rodgers BM, Kelly MD, et al.: Successful treatment of a patient with stage IV rhabdoid tumor of the kidney: case report and review. J Pediatr Hematol Oncol 21 (1): 53-7, 1999 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  25. Wagner L, Hill DA, Fuller C, et al.: Treatment of metastatic rhabdoid tumor of the kidney. J Pediatr Hematol Oncol 24 (5): 385-8, 2002 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
  26. Venkatramani R, Shoureshi P, Malvar J, et al.: High dose alkylator therapy for extracranial malignant rhabdoid tumors in children. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1357-61, 2014. [PUBMED Abstract]
  27. Furtwängler R, Kager L, Melchior P, et al.: High-dose treatment for malignant rhabdoid tumor of the kidney: No evidence for improved survival-The Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) experience. Pediatr Blood Cancer 65 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]

Sarcoma de células claras de riñón

Información general sobre el sarcoma de células claras de riñón

El sarcoma de células claras de riñón es un tumor de riñón muy raro que comprende cerca de 5 % de todas las neoplasias malignas primarias de riñón en niños, se producen cerca de 20 casos cada año en los Estados Unidos, y se observa con mayor frecuencia antes de los 3 años.[1]

El sarcoma de células claras de riñón no es una variante del tumor de Wilms, sino un tumor renal primario importante relacionado con una tasa más alta de recaída y muerte en comparación con el tumor de Wilms de tipo histológico favorable (HF).[1] El modelo clásico del sarcoma de células claras de riñón se define por nidos o cordones de células separadas por tabiques fibrovasculares a intervalos regulares. Además de las metástasis pulmonares, el sarcoma de células claras también se disemina a los huesos, el encéfalo y los tejidos blandos.[1] (Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Una edad más temprana y la enfermedad en estadio IV se identificaron como factores de pronóstico adverso de la supervivencia sin complicaciones (SSC).[2]

Tradicionalmente, las recaídas se presentaron hasta 14 años después de finalizar la quimioterapia; sin embargo, con el tratamiento actual, las recaídas después de 3 años son infrecuentes.[3] El encéfalo es un sitio frecuente de recidiva de la enfermedad, lo que indica que es un sitio santuario para que las células se protejan de la quimioterapia intensiva que reciben los pacientes.[2-5] Es importante el conocimiento de los signos clínicos de la enfermedad recidivante en el encéfalo durante el seguimiento regular. No hay recomendaciones estándar para la frecuencia de las imágenes encefálicas durante el seguimiento.

Características genómicas del sarcoma de células claras de riñón

Características moleculares del sarcoma de células claras de riñón

Se sabe muy poco del origen molecular del sarcoma de células claras de riñón debido a que es un cáncer raro que carece de modelos experimentales. No obstante, se han descrito múltiples características moleculares del sarcoma de células claras de riñón, entre ellas, las siguientes:

  • Se informó de duplicaciones internas en tándem en el exón 15 del gen BCOR (correpresor de BCL6) en 90 % de los casos de sarcoma de células claras de riñón, y un subgrupo más pequeño alberga las fusiones génicas YWHAE-NUTM2B/E o BCOR-CCNB3.[6-11] Todas estas anomalías genéticas generan una firma transcripcional que se caracteriza por una expresión alta de mRNA de BCOR.[12]
  • La inmunorreactividad fuerte difusa para BCOR es muy sensible y específica para el diagnóstico del sarcoma de células claras de riñón. En una serie de 79 neoplasias (incluso tumores de Wilms, nefromas mesoblásticos congénitos, sarcoma de células claras de riñón, tumores estromales metanéfricos, tumores rabdoides de riñón, tumor neuroectodérmico primitivo [TNEP] de riñón y fibrosarcomas epitelioides esclerosantes), todas las muestras de sarcoma de células claras de riñón que se analizaron exhibieron marcación nuclear fuerte difusa para BCOR. La mayoría de las otras neoplasias renales infantiles fueron completamente negativas para BCOR.[13]

Tratamiento del sarcoma de células claras de riñón

Debido a que este tumor suele ser relativamente raro, se debe considerar la inscripción en un ensayo clínico de todos los pacientes con sarcoma de células claras de riñón. El tratamiento óptimo lo debe planear un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncopediatra) con experiencia en el tratamiento de tumores renales, con el fin de determinar e implementar el tratamiento óptimo.

El abordaje de tratamiento del sarcoma de células claras de riñón es diferente al del tumor de Wilms porque la supervivencia general (SG) de los niños con sarcoma de células claras de riñón sigue siendo inferior a la de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF. Todos los pacientes reciben radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral y doxorrubicina como parte de su régimen quimioterapéutico.

La opción de tratamiento estándar del sarcoma de células claras de riñón es la siguiente:

Cirugía, quimioterapia y radioterapia

Evidencia (cirugía, quimioterapia y radioterapia):

  1. En el ensayo National Wilms Tumor Study (NWTS)-3 (NWTS-3), cuando se agregó doxorrubicina a la combinación de vincristina, dactinomicina y radioterapia se produjo una mejora en la supervivencia sin enfermedad de los pacientes con sarcoma de células claras de riñón.[1]
  2. En el ensayo NWTS-4, se utilizó el régimen DD-4A compuesto de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina durante 15 meses, además de radioterapia.[14]
    • Los pacientes que recibieron vincristina, doxorrubicina y dactinomicina durante 15 meses tuvieron una tasa de supervivencia sin recaída superior a los pacientes tratados durante 6 meses (88 vs. 61 % a los 8 años).
  3. En el ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), los niños con sarcoma de células claras de riñón en estadios I a IV recibieron un nuevo régimen quimioterapéutico combinado de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido con la intención de mejorar más la supervivencia en estos grupos de riesgo alto. Todos los pacientes recibieron radioterapia dirigida al lecho tumoral.[3]
    • La tasa de SSC a 5 años fue de 79 %, y la tasa de SG fue de 90 %.
    • Los pacientes en estadio I tuvieron tasas de SSC y SG a 5 años de 100 %.
    • Los pacientes en estadio II tuvieron una tasa de SSC a 5 años de 88 % y una tasa de SG a 5 años de 98 %.
    • Los pacientes en estadio III tuvieron una tasa de SSC a 5 años de 73 % y una tasa de SG a 5 años de 89 %.
    • Los pacientes en estadio IV tuvieron una tasa de SSC a 5 años de 29 % y una tasa de SG a 5 años de 36 %.
  4. En una revisión de pacientes con sarcoma de células claras de riñón en estadio I tratado en los ensayos NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5 se observó una SG excelente de 100 % con una amplia variedad de regímenes de quimioterapia y radioterapia.[15]

(Para obtener información sobre la enfermedad recidivante, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del sarcoma de células claras de riñón recidivante).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Furtwängler R, Gooskens SL, van Tinteren H, et al.: Clear cell sarcomas of the kidney registered on International Society of Pediatric Oncology (SIOP) 93-01 and SIOP 2001 protocols: a report of the SIOP Renal Tumour Study Group. Eur J Cancer 49 (16): 3497-506, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Seibel NL, Chi YY, Perlman EJ, et al.: Impact of cyclophosphamide and etoposide on outcome of clear cell sarcoma of the kidney treated on the National Wilms Tumor Study-5 (NWTS-5). Pediatr Blood Cancer 66 (1): e27450, 2019. [PUBMED Abstract]
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  12. Kao YC, Sung YS, Zhang L, et al.: Recurrent BCOR Internal Tandem Duplication and YWHAE-NUTM2B Fusions in Soft Tissue Undifferentiated Round Cell Sarcoma of Infancy: Overlapping Genetic Features With Clear Cell Sarcoma of Kidney. Am J Surg Pathol 40 (8): 1009-20, 2016. [PUBMED Abstract]
  13. Argani P, Pawel B, Szabo S, et al.: Diffuse Strong BCOR Immunoreactivity Is a Sensitive and Specific Marker for Clear Cell Sarcoma of the Kidney (CCSK) in Pediatric Renal Neoplasia. Am J Surg Pathol 42 (8): 1128-1131, 2018. [PUBMED Abstract]
  14. Seibel NL, Li S, Breslow NE, et al.: Effect of duration of treatment on treatment outcome for patients with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 22 (3): 468-73, 2004. [PUBMED Abstract]
  15. Kalapurakal JA, Perlman EJ, Seibel NL, et al.: Outcomes of patients with revised stage I clear cell sarcoma of kidney treated in National Wilms Tumor Studies 1-5. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (2): 428-31, 2013. [PUBMED Abstract]

Nefroma mesoblástico congénito

Información general sobre el nefroma mesoblástico congénito

El nefroma mesoblástico congénito comprende alrededor de 5 % de los tumores de riñón en los niños y más de 90 % de los casos surgen durante el primer año de vida. Más de 15 % de los casos se detectan antes del nacimiento.[1] Es el tumor de riñón más común en los lactantes menores de 6 meses, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1 a 2 meses.[2] El diagnóstico es dos veces más común en niños que en niñas. Se debe cuestionar el diagnóstico cuando los pacientes son mayores de 2 años.[1]

Cuando el diagnóstico se establece en los primeros 7 meses de vida, la tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 años es de 94 % y la tasa de supervivencia general (SG) es de 96 %.[3] En un informe del Reino Unido de 50 niños con nefroma mesoblástico estudiados en ensayos clínicos, y de 80 casos del registro nacional en el mismo período, no se presentaron muertes.[1] No obstante, en una revisión bibliográfica integral, se notificaron 12 muertes; de estas 12 muertes, 7 fueron a causa de complicaciones quirúrgicas en lactantes.[4][Grado de comprobación: 3iiiDii]

A simple vista, los nefromas mesoblásticos son masas solitarias, unilaterales e indistinguibles de un neuroblastoma. Cuando se observan al microscópico, se componen de células mesenquimatosas fusiformes. El nefroma mesoblástico se subdivide en los siguientes tres subtipos histológicos:

  • Clásico.[5]
  • Celular. El subtipo celular es idéntico al fibrosarcoma infantil.[6]
  • Mixto. El subtipo mixto (<10 %) es una mezcla del tipo clásico y el tipo celular.[7]

Una alteración genética frecuente es la translocación t(12;15)(q13;q25), que produce una fusión de los genes ETV6 y NTRK3 en 15p15, que ocurre casi en forma exclusiva en nefroma mesoblástico de tipo celular. En una cohorte de 79 nefromas mesoblásticos analizados para la translocación, todos los nefromas mesoblásticos clásicos (n = 38) y mixtos (n = 12) dieron negativo para la translocación.[8] La misma translocación se describió inicialmente en el fibrosarcoma infantil. Además del aspecto morfológico similar, los casos de nefroma mesoblástico celular y fibrosarcoma infantil comparten otros cambios genéticos como las ganancias del cromosoma 11.[9]

El riesgo de recidiva en pacientes con nefroma mesoblástico se relaciona en forma estrecha con la presencia de un subtipo celular y con el estadio III.[5] En una serie de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) de 79 pacientes con nefroma mesoblástico congénito, los pacientes dentro del subgrupo celular que tenían tumores positivos para una translocación tuvieron una tasa de supervivencia sin recaída (SSR) bastante superior en comparación con los pacientes que dieron negativo para la fusión génica (100 vs. 73 %, respectivamente).[8]

(Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Tratamiento del nefroma mesoblástico congénito

La SG de los pacientes de nefroma mesoblástico congénito es excelente; sin embargo, en casi la mitad de los casos las causas de muerte notificadas se relacionan con el tratamiento y la mayoría de estos pacientes son de muy corta edad (mediana de edad, <1 año).[4] Esto recalca el cuidado especial que requieren los lactantes con tumores renales, con respecto al momento y el tipo de tratamiento, además de la importancia de la atención en un entorno especializado en oncología pediátrica.

Las opciones de tratamiento estándar del nefroma mesoblástico congénito en estadios I y II (80 % de los pacientes), y estadio III (subtipos clásicos y mixtos) son las siguientes:

  1. Nefrectomía sola.
  2. Quimioterapia adyuvante (subtipo celular en estadio III).

Nefrectomía

Evidencia (nefrectomía):

  1. En un estudio de nefroblastoma de la SIOP/Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH), 111 pacientes con nefroma mesoblástico congénito presentaron una tasa de SSE a 5 años de 93,2 % y una tasa de SG a 5 años de 96,8 %.[8]
    • De estos pacientes, 67 exhibieron un nefroma mesoblástico congénito clásico (60 %); 29 pacientes exhibieron un subtipo celular (26 %) y 15 pacientes exhibieron el subtipo mixto (14 %). La tasa de SSE a 5 años fue significativamente superior para el tipo clásico (98 %) en comparación con el tipo celular (89 %, P = 0,039) o el tipo mixto (80 %, P = 0,002). No hubo diferencias significativas en la SG de acuerdo con el tipo tumoral.
    • El estadio del tumor se diferenció en estadio I (35 %), estadio II (50 %) y estadio III (15 %).
    • Se trató a 91 pacientes con cirugía sola y a 19 pacientes con quimioterapia además de cirugía (12 en forma preoperatoria y 11 posoperatoria).
    • Entre ellos, 7 pacientes tuvieron una recaída (5 locales y 2 combinadas) y 3 pacientes fallecieron debido a recaída local (uno de cada tipo histológico).
    • El tejido de 79 de los 111 tumores estuvo disponible para análisis de translocación. Dentro del grupo de nefromas mesoblásticos congénitos celulares, los pacientes con tumores positivos para una translocación tuvieron una SSE significativamente mejor en comparación con los pacientes con tumores negativos para una translocación (tasa de SSE a 5 años, 100 vs. 73 %).

Quimioterapia adyuvante

Se recomendó quimioterapia adyuvante para los pacientes con nefroma mesoblástico congénito de subtipo celular en estadio III de 3 meses o más en el momento del diagnóstico.[5] En un estudio de nefroma mesoblástico congénito de tipo celular en estadio III, 7 de 12 pacientes tratados solo con cirugía tuvieron una recaída, mientras que 4 de 14 pacientes tratados con quimioterapia adyuvante (sobre todo con dactinomicina y vincristina, a veces, doxorrubicina) tuvieron una recaída.[1,5,10] La ciclofosfamida y la ifosfamida se combinaron con estos fármacos y se observó que son eficaces.[11]

Es posible que los lactantes menores de 2 meses con enfermedad estadio III y resección incompleta no necesiten quimioterapia.[1]

(Para obtener más información sobre la enfermedad recidivante, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del nefroma mesoblástico congénito recidivante).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el nefroma mesoblástico congénito

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • ADVL1823 (NCT03834961) (Larotrectinib in Treating Patients With Previously Untreated TRK Fusion Solid Tumors and TRK Fusion Relapsed Acute Leukemia): este es un ensayo de fase II para estudiar el funcionamiento de larotrectinib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos con fusión de TRK no tratados y leucemia aguda con fusión de TRK que retornó. El larotrectinib es un fármaco de administración oral clasificado como inhibidor micromolecular muy selectivo de la familia TRK de las tirosinas cinasas (TRKA, TRKB y TRKC), que están codificadas por los genes NTRK. El larotrectinib se administrará 2 veces al día en una dosificación continua.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  1. England RJ, Haider N, Vujanic GM, et al.: Mesoblastic nephroma: a report of the United Kingdom Children's Cancer and Leukaemia Group (CCLG). Pediatr Blood Cancer 56 (5): 744-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Jehangir S, Kurian JJ, Selvarajah D, et al.: Recurrent and metastatic congenital mesoblastic nephroma: where does the evidence stand? Pediatr Surg Int 33 (11): 1183-1188, 2017. [PUBMED Abstract]
  3. van den Heuvel-Eibrink MM, Grundy P, Graf N, et al.: Characteristics and survival of 750 children diagnosed with a renal tumor in the first seven months of life: A collaborative study by the SIOP/GPOH/SFOP, NWTSG, and UKCCSG Wilms tumor study groups. Pediatr Blood Cancer 50 (6): 1130-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Gooskens SL, Houwing ME, Vujanic GM, et al.: Congenital mesoblastic nephroma 50 years after its recognition: A narrative review. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
  5. Furtwaengler R, Reinhard H, Leuschner I, et al.: Mesoblastic nephroma--a report from the Gesellschaft fur Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH). Cancer 106 (10): 2275-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  6. El Demellawy D, Cundiff CA, Nasr A, et al.: Congenital mesoblastic nephroma: a study of 19 cases using immunohistochemistry and ETV6-NTRK3 fusion gene rearrangement. Pathology 48 (1): 47-50, 2016. [PUBMED Abstract]
  7. Argani P, Ladanyi M: Recent advances in pediatric renal neoplasia. Adv Anat Pathol 10 (5): 243-60, 2003. [PUBMED Abstract]
  8. Vokuhl C, Nourkami-Tutdibi N, Furtwängler R, et al.: ETV6-NTRK3 in congenital mesoblastic nephroma: A report of the SIOP/GPOH nephroblastoma study. Pediatr Blood Cancer 65 (4): , 2018. [PUBMED Abstract]
  9. Knezevich SR, Garnett MJ, Pysher TJ, et al.: ETV6-NTRK3 gene fusions and trisomy 11 establish a histogenetic link between mesoblastic nephroma and congenital fibrosarcoma. Cancer Res 58 (22): 5046-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  10. Bayindir P, Guillerman RP, Hicks MJ, et al.: Cellular mesoblastic nephroma (infantile renal fibrosarcoma): institutional review of the clinical, diagnostic imaging, and pathologic features of a distinctive neoplasm of infancy. Pediatr Radiol 39 (10): 1066-74, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. McCahon E, Sorensen PH, Davis JH, et al.: Non-resectable congenital tumors with the ETV6-NTRK3 gene fusion are highly responsive to chemotherapy. Med Pediatr Oncol 40 (5): 288-92, 2003. [PUBMED Abstract]

Sarcoma de Ewing de riñón

Información general sobre el sarcoma de Ewing de riñón

El sarcoma de Ewing (antes conocido como tumor neuroepitelial) de riñón es muy raro y muestra una proclividad única por adultos jóvenes. Es una neoplasia muy maligna que se presenta, más a menudo, como tumores grandes que penetran la cápsula renal, extensión hasta la vena renal y, en 40% de los casos, indicios de metástasis.[1-3]

El sarcoma de Ewing de riñón se caracteriza por positividad para CD99 (MIC-2) y la detección de transcritos de la fusión EWS/FLI-1. Se han observado características histológicas focales y atípicas, incluso del sarcoma de células claras, el tumor rabdoide, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico y los paragangliomas.[1,4]

Tratamiento del sarcoma de Ewing de riñón

No hay una opción de tratamiento estándar del sarcoma de Ewing de riñón. No obstante, el tratamiento con quimioterapia y radioterapia, además de un abordaje quirúrgico radical se relacionan con un mejor resultado que el notificado antes.[2] También se deberá considerar la posibilidad de usar ifosfamida en lugar de ciclofosfamida después de la nefrectomía.[2,3]

Se deberán tener en cuenta los protocolos de tratamiento del sarcoma de Ewing.[1]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Ewing).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Parham DM, Roloson GJ, Feely M, et al.: Primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a clinicopathologic analysis of 146 adult and pediatric cases from the National Wilms' Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 25 (2): 133-46, 2001. [PUBMED Abstract]
  2. Tagarelli A, Spreafico F, Ferrari A, et al.: Primary renal soft tissue sarcoma in children. Urology 80 (3): 698-702, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Rowe RG, Thomas DG, Schuetze SM, et al.: Ewing sarcoma of the kidney: case series and literature review of an often overlooked entity in the diagnosis of primary renal tumors. Urology 81 (2): 347-53, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Ellison DA, Parham DM, Bridge J, et al.: Immunohistochemistry of primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney: a potential source of confusion? A study of 30 cases from the National Wilms Tumor Study Pathology Center. Hum Pathol 38 (2): 205-11, 2007. [PUBMED Abstract]

Carcinoma mioepitelial renal primario

Información general sobre el carcinoma mioepitelial renal primario

Los carcinomas mioepiteliales son neoplasias malignas muy agresivas que afectan los tejidos blandos y, en ocasiones, tienen un origen visceral. Cerca de 20 % de todos los casos notificados se describieron en niños y se relacionan con un desenlace muy desfavorable, aparición frecuente de metástasis y supervivencia general corta.[1]

Dos casos de carcinoma mioepitelial renal primario ocurrieron en niños y ambos tenían una translocación que afectaba el gen EWSR1 y un compañero de fusión nuevo, el gen KLF15, un factor de transcripción que solo es funcional dentro del riñón. Las características útiles para determinar el diagnóstico, entre otras, son la coexpresión de citoqueratinas, S-100 y marcadores de músculo liso, así como la detección de reordenamientos de EWSR1.[2]

Tratamiento del carcinoma mioepitelial renal primario

Aunque no se ha establecido un tratamiento estándar, la resección quirúrgica del tumor primario y los nódulos pulmonares (si los hubiera) se utiliza con quimioterapia y radioterapia.[2]

Bibliografía
  1. Gleason BC, Fletcher CD: Myoepithelial carcinoma of soft tissue in children: an aggressive neoplasm analyzed in a series of 29 cases. Am J Surg Pathol 31 (12): 1813-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Cajaiba MM, Jennings LJ, Rohan SM, et al.: Expanding the Spectrum of Renal Tumors in Children: Primary Renal Myoepithelial Carcinomas With a Novel EWSR1-KLF15 Fusion. Am J Surg Pathol 40 (3): 386-94, 2016. [PUBMED Abstract]

Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

Información sobre el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

El nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado es una variante quística rara del tumor de Wilms (1 %) con características patológicas y clínicas distintivas. Se compone en su totalidad de quistes y su tabique delgado es la única parte sólida del tumor. El tabique contiene cualquier cantidad de células de tipo blastémico, acompañadas de células estromales embrionarias, células epiteliales o sin estas. Varias características patológicas distinguen esta neoplasia del tumor de Wilms típico. No se ha informado de mutaciones en DICER1 en el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado, lo que sustenta una diferenciación entre los nefromas quísticos multiloculados y el nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado.[1]

Se notificó recidiva después del derrame tumoral durante la cirugía.[2][Grado de comprobación: 3iiiA]

(Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Tratamiento del nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado

Las opciones de tratamiento estándar del nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado son las siguientes:

  1. Cirugía. Los pacientes con enfermedad en estadio I tienen una tasa de supervivencia de 100 % con cirugía sola.[3]
  2. Cirugía y quimioterapia adyuvante. Los pacientes con enfermedad en estadio II tienen un desenlace excelente con una resección tumoral seguida de vincristina y dactinomicina posoperatorias.[3]
Bibliografía
  1. Cajaiba MM, Khanna G, Smith EA, et al.: Pediatric cystic nephromas: distinctive features and frequent DICER1 mutations. Hum Pathol 48: 81-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  2. Baker JM, Viero S, Kim PC, et al.: Stage III cystic partially differentiated nephroblastoma recurring after nephrectomy and chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (1): 129-31, 2008. [PUBMED Abstract]
  3. Blakely ML, Shamberger RC, Norkool P, et al.: Outcome of children with cystic partially differentiated nephroblastoma treated with or without chemotherapy. J Pediatr Surg 38 (6): 897-900, 2003. [PUBMED Abstract]

Nefroma quístico multilocular

Información general sobre el nefroma quístico multilocular

Los nefromas quísticos multiloculares son lesiones benignas compuestas de quistes revestidos de epitelio renal. Estas lesiones se caracterizan por una distribución bimodal por edad, afectan a lactantes o niños pequeños, y a mujeres adultas. Estas lesiones a veces se presentan de manera bilateral y se notificó que siguen una distribución familiar.

Se estableció una relación entre el nefroma quístico multilocular, los blastomas pleuropulmonares y una mutación en DICER1. El sarcoma anaplásico de riñón también se vincula con la mutación en DICER1.[1] Esto contrasta con los nefromas quísticos del adulto que carecen de mutaciones en DICER1 y corrobora la diferencia entre los casos de adultos y niños. Se debe considerar el asesoramiento genético, las pruebas de mutación en DICER1 y los exámenes de detección de lesiones pulmonares de naturaleza sólida o quística.[2-5]

(Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Tratamiento del nefroma quístico multilocular

El tratamiento estándar del nefroma quístico multilocular es la cirugía.

Bibliografía
  1. Wu MK, Goudie C, Druker H, et al.: Evolution of Renal Cysts to Anaplastic Sarcoma of Kidney in a Child With DICER1 Syndrome. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1272-5, 2016. [PUBMED Abstract]
  2. Dehner LP, Messinger YH, Schultz KA, et al.: Pleuropulmonary Blastoma: Evolution of an Entity as an Entry into a Familial Tumor Predisposition Syndrome. Pediatr Dev Pathol 18 (6): 504-11, 2015 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  3. Doros LA, Rossi CT, Yang J, et al.: DICER1 mutations in childhood cystic nephroma and its relationship to DICER1-renal sarcoma. Mod Pathol 27 (9): 1267-80, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Cajaiba MM, Khanna G, Smith EA, et al.: Pediatric cystic nephromas: distinctive features and frequent DICER1 mutations. Hum Pathol 48: 81-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Li Y, Pawel BR, Hill DA, et al.: Pediatric Cystic Nephroma Is Morphologically, Immunohistochemically, and Genetically Distinct From Adult Cystic Nephroma. Am J Surg Pathol 41 (4): 472-481, 2017. [PUBMED Abstract]

Sarcoma sinovial primario de riñón

Información general sobre el sarcoma sinovial primario de riñón

El sarcoma sinovial primario de riñón es un subtipo de sarcoma embrionario de riñón que se presenta más a menudo en adultos jóvenes. Su apariencia histológica es similar al sarcoma sinovial de células fusiformes monofásico, y contiene estructuras quísticas derivadas de túbulos renales obstruidos y dilatados. Se considera un tumor agresivo y los desenlaces de los pacientes son adversos en más de 50 % de los casos (n = 16).[1] El sarcoma sinovial primario de riñón se caracteriza por la translocación t(x;18)(p11;q11) SS18-SSX, y también se ha identificado una variante de fusión génica secundaria SS18-NEDD4.

(Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Tratamiento del sarcoma sinovial primario de riñón

El tratamiento estándar del sarcoma sinovial primario de riñón es la quimioterapia. Los regímenes de quimioterapia utilizados para el sarcoma sinovial primario de riñón son diferentes a los que tradicionalmente se usan para el tumor de Wilms.[2]

Bibliografía
  1. Schoolmeester JK, Cheville JC, Folpe AL: Synovial sarcoma of the kidney: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 16 cases. Am J Surg Pathol 38 (1): 60-5, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Argani P, Faria PA, Epstein JI, et al.: Primary renal synovial sarcoma: molecular and morphologic delineation of an entity previously included among embryonal sarcomas of the kidney. Am J Surg Pathol 24 (8): 1087-96, 2000. [PUBMED Abstract]

Sarcoma anaplásico de riñón

Información general sobre el sarcoma anaplásico de riñón

El sarcoma anaplásico de riñón es un tumor renal raro que se identifica principalmente en pacientes menores de 15 años.

Los pacientes presentan una masa renal y los sitios más comunes de metástasis son los pulmones, el hígado y los huesos. (Para obtener más información acerca de las características clínicas y la evaluación diagnóstica de los tumores renales infantiles, consultar las secciones de este sumario sobre Características clínicas del tumor de Wilms, y Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms).

Se notificaron anomalías citogenéticas, como reordenamiento entre 10q21 y 18p11.2.[1] Estos tumores muestran características patológicas similares a las del blastoma pleuropulmonar infantil (para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del blastoma pleuropulmonar infantil) y el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado (para obtener más información, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento para el sarcoma embrionario indiferenciado de hígado en el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil). Debido a la relación entre el blastoma pleuropulmonar y los sarcomas renales, se debe considerar el asesoramiento genético y las pruebas para una mutación de la línea germinal en DICER1. También se deben considerar el uso de exámenes de detección de lesiones pulmonares de naturaleza sólida o quística según la edad, así como pruebas de la mutación en DICER1.[2]

Tratamiento del sarcoma anaplásico de riñón

No hay una opción de tratamiento estándar para el sarcoma anaplásico de riñón. En el pasado, estos tumores se identificaron como tumores de Wilms anaplásicos y se trataron como tales.[3]

Bibliografía
  1. Gomi K, Hamanoue S, Tanaka M, et al.: Anaplastic sarcoma of the kidney with chromosomal abnormality: first report on cytogenetic findings. Hum Pathol 41 (10): 1495-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Doros LA, Rossi CT, Yang J, et al.: DICER1 mutations in childhood cystic nephroma and its relationship to DICER1-renal sarcoma. Mod Pathol 27 (9): 1267-80, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Vujanić GM, Kelsey A, Perlman EJ, et al.: Anaplastic sarcoma of the kidney: a clinicopathologic study of 20 cases of a new entity with polyphenotypic features. Am J Surg Pathol 31 (10): 1459-68, 2007. [PUBMED Abstract]

Nefroblastomatosis

Información general sobre la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa)

Algunos restos nefrogénicos multifocales se vuelven hiperplásicos, lo que quizás lleve a la producción de una corteza gruesa de células blásticas o tubulares que agrandan el riñón. Los estudios radiológicos ayudan a diferenciar la nefroblastomatosis perilobular difusa del tumor de Wilms, que por lo general es muy difícil. En las imágenes por resonancia magnética, los restos nefrogénicos se ven homogéneos e hipodensos con el contraste, mientras que el tumor de Wilms exhibe una ecogenicidad mixta y apariencia heterogénea. Las biopsias incisionales son difíciles de interpretar, y es fundamental que la biopsia incluya la unión entre la lesión y el parénquima renal circundante.[1] La diferenciación a veces aparece después de la quimioterapia.

Tratamiento de la nefroblastomatosis (nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa)

Las opciones de tratamiento de la nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Quimioterapia preoperatoria.
  2. Cirugía con conservación del riñón. Se indica la cirugía con conservación renal, debido a la incidencia alta de enfermedad bilateral y tumor de Wilms posterior.[1]

Evidencia (quimioterapia prequirúrgica y cirugía):

  1. En una serie de 52 pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa, al inicio se trató a 33 pacientes con quimioterapia y radioterapia, 16 pacientes se sometieron a nefrectomía unilateral seguida de terapia adyuvante, y 3 pacientes solo se sometieron a observación.[1]
    • Después de una mediana de 30 meses, 24 pacientes presentaron tumor de Wilms (entre ellos, 3 pacientes que solo se sometieron a observación).
    • De los 33 pacientes que recibieron quimioterapia sola, 18 presentaron tumor de Wilms.
    • De los 16 pacientes sometidos a nefrectomía y terapia adyuvante, 3 presentaron tumor de Wilms, pese a que 14 de 16 pacientes tenían enfermedad bilateral.
    • La detección temprana es esencial porque 33 % de los pacientes con tumor de Wilms presentaron un tumor de Wilms anaplásico en algún momento durante la evolución, probablemente como resultado de una selección de los tumores resistentes a la quimioterapia.

    A partir de este informe, se recomienda que los pacientes con nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa se sometan a vigilancia mediante imágenes a intervalos de 3 meses como máximo, durante por lo menos 7 años; la resección completa de las lesiones en crecimiento se debe considerar debido a la incidencia alta de anaplasia después de la quimioterapia.[1]

Bibliografía
  1. Perlman EJ, Faria P, Soares A, et al.: Hyperplastic perilobar nephroblastomatosis: long-term survival of 52 patients. Pediatr Blood Cancer 46 (2): 203-21, 2006. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores renales infantiles recidivantes

Para la mayoría de los pacientes con formas de cáncer infantil recidivante se debe considerar el tratamiento en los ensayos clínicos de fase I y II disponibles. Otras opciones de tratamiento para el tumor de Wilms recidivante, el sarcoma de células claras de riñón y el nefroma mesoblástico congénito se analizan a continuación.

Cualquiera sea la decisión con respecto a someterse a terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, la atención se mantiene centrada en el cuidado paliativo. Esto asegura que se maximiza la calidad de vida mientras se intenta reducir los síntomas y el estrés relacionados con la enfermedad terminal.

En el Cuadro 9 se describen las opciones de tratamiento para algunas formas de tumores renales infantiles recidivantes.

Cuadro 9. Opciones de tratamiento de los tumores renales infantiles recidivantes
Tipo tumoral Opciones de tratamiento
Tumor de Wilms de riesgo estándar en recaída Cirugía, radioterapia y quimioterapia
Tumor de Wilms de riesgo alto y riesgo muy alto en recaída Quimioterapia, cirugía o radioterapia
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Sarcoma de células claras de riñón recidivante Quimioterapia, cirugía o radioterapia
Nefroma mesoblástico congénito recidivante Cirugía, quimioterapia y radioterapia

Tratamiento y desenlaces del tumor de Wilms recidivante

Pronóstico, factores pronósticos y categorías de riesgo del tumor de Wilms recidivante

Alrededor de 15 % de los pacientes con tumor de Wilms de tipo histológico favorable (HF), y 50 % de los pacientes con tumor de Wilms de tipo histológico anaplásico presentan recidiva.[1] El sitio más común de recidiva es el pulmón, seguido por el abdomen o el flanco, y el hígado. La recidiva encefálica (0,5 %) y ósea es poco frecuente en los niños con tumor de Wilms.[2,3] Tradicionalmente, la tasa de rescate de los pacientes con tumor de Wilms de tipo HF recidivante fue de 25 a 40 %. Como resultado de las combinaciones terapéuticas modernas, los desenlaces después de una recidiva aumentaron hasta 60 %.[4,5]

Se analizó un número de características pronósticas que afectan los desenlaces después de una recidiva, pero es difícil determinar si estos factores son independientes entre sí. Además, los siguientes factores pronósticos cambian conforme evoluciona el tratamiento del tumor de Wilms primario y recidivante:

  • Tipo histológico anaplásico.[6]
  • Estadio avanzado del tumor.[6]
  • Sexo. El sexo era un factor predictivo del desenlace, la evolución de los hombres era más desfavorable que para las mujeres.[4,7]

En el ensayo National Wilms Tumor Study (NWTS)-5 (NWTS-5 [COG-Q9401/NCT00002611]), se observó que el tiempo hasta la recidiva y el sitio de recidiva ya no eran importantes desde el punto de vista pronóstico.[4,7] Sin embargo, en un estudio internacional de la Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique (SIOP), los pacientes que presentaron una recaída pulmonar dentro de los 12 meses del diagnóstico tuvieron un pronóstico más adverso (tasa de supervivencia general [SG] a 5 años, 47 %) que los pacientes que presentaron una recaída pulmonar a los 12 meses o más después del diagnóstico (SG a 5 años, 75 %).[8]

A partir de estos resultados, se identificaron las siguientes tres categorías de riesgo:

  • Riesgo estándar: son pacientes con tumor de Wilms de tipo HF que recaen luego del tratamiento único con vincristina o dactinomicina. Estos pacientes corresponden a cerca de 30 % de las recidivas y se anticipa que su tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) oscile entre 70 y 80 %.[5]
  • Riesgo alto: son pacientes con tumor de Wilms de tipo HF que recaen luego de un tratamiento con tres o más fármacos. Estos pacientes representan 45 a 50 % de los niños con tumor de Wilms que recaen y tienen tasas de supervivencia que oscilan entre 40 y 50 %.[5]
  • Riesgo muy alto: son pacientes con tumor de Wilms anaplásico o con predominio blastémico recidivantes. Estos pacientes representan 10 a 15 % de todas las recaídas de tumores de Wilms tumor y se anticipa que su tasa de supervivencia sean cercanas a 10 %.[5,9]

Tratamiento del tumor de Wilms de riesgo estándar en recaída

En los niños que presentaron un tumor de Wilms pequeño en estadio I tratados con cirugía sola, la tasa de SSC fue de 84 %. Todos los niños, excepto un niño que recayó, se rescataron mediante un tratamiento adaptado al sitio de la recidiva.[7,10]

Es posible volver a tratar con éxito a los pacientes en recaída que presentaron un tumor de Wilms tratado al inicio con en nefrectomía inmediata, seguida de quimioterapia con vincristina y dactinomicina.

Las opciones de tratamiento del tumor de Wilms de riesgo estándar en recaída son las siguientes:

Cirugía, radioterapia y quimioterapia

Evidencia (cirugía, radioterapia y quimioterapia):

  1. En 58 pacientes se usó el protocolo de recaída del NWTS-5 que incluyó tratamiento con escisión quirúrgica cuando fue posible, además de radioterapia y cursos de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida alternados con etopósido y ciclofosfamida.[7]
    • La tasa de SSC a 4 años después de la recaída fue de 71 %, y la tasa de SG fue de 82 %.
    • En los pacientes que solo presentaron una recidiva pulmonar, la tasa de SSC a 4 años fue de 68 % y la tasa de SG fue de 81 %.

Tratamiento del tumor de Wilms de riesgo alto y riesgo muy alto en recaída

Las opciones de tratamiento del tumor de Wilms de riesgo alto y de riesgo muy alto en recaída son las siguientes:

Quimioterapia, cirugía o radioterapia

Evidencia (quimioterapia, cirugía o radioterapia):

  1. Es posible volver a tratar con éxito a cerca de 50 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral que presentaron recaída o progresión luego del tratamiento inicial con vincristina, dactinomicina, doxorrubicina y radioterapia. En 60 pacientes con tumor de Wilms unilateral se usó el protocolo del NWTS-5 para el tratamiento de recaída con cursos de ciclofosfamida o etopósido, alternados con carboplatino o etopósido, cirugía y radioterapia.[4][Grado de comprobación: 2A]
    • La tasa de SSC a 4 años de los pacientes con tumor de Wilms de riesgo alto fue de 42 % y la tasa de SG fue de 48 %.
    • Los pacientes de riesgo alto que recayeron solo en los pulmones, tuvieron una tasa de SSC a 4 años de 49 % y una tasa de SG de 53 %.

Los pacientes con tumores anaplásicos en estadio II, estadio III y estadio IV en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico muy adverso en el momento de la recidiva.[9] La combinación de ifosfamida, etopósido y carboplatino mostró actividad en este grupo de pacientes, pero se observó toxicidad hematológica significativa.[11]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Se utilizaron dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas en pacientes de riesgo alto que recidivan.[12,13]; [14][Grado de comprobación: 3ii]

Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):

  1. El Center for International Blood and Marrow Transplantation Research recabó y analizó los desenlaces de 253 pacientes con tumor de Wilms en recaída que recibieron dosis altas de quimioterapia seguidas trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas entre 1990 y 2013.[15]
    • La tasa de SSC a 5 años fue de 36 % y la tasa de SG a 5 años fue de 45 %.
    • La recaída de la enfermedad primaria fue la causa de muerte en 81 % de la población.
  2. En una serie en una sola institución de 24 pacientes con tumor de Wilms en recaída o resistente al tratamiento, los pacientes recibieron dosis altas de quimioterapia seguida de rescate autógeno de células madre y se notificaron los siguientes resultados:[14][Grado de comprobación: 3ii]
    • Las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 3 años y de SG fueron de 46 y 60 %, respectivamente; las tasas de SSE a 5 años y de SG fueron 40 y 54 %, respectivamente. Estas tasas son similares a las notificadas para los tratamiento de rescate convencionales.
    • No se identificó ninguna ventaja para la supervivencia según el tiempo hasta la recaída, el estado de la enfermedad en el momento del rescate autógeno de células madre, el estadio inicial o el sitio de recaída.
    • No se encontraron diferencias según la edad en el momento del diagnóstico, el sexo, el tipo histológico o el tratamiento con 1 vs. 2 ciclos de rescate autógeno de células madre.

No se han notificaron ensayos no aleatorizados de quimioterapia vs. trasplante, y las series de casos presentan sesgo de selección.

Para todos los pacientes en quienes fracasan los intentos de rescate se debería ofrecer tratamiento en los estudios de fase I o fase II disponibles.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el tumor de Wilms recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

Tratamiento del sarcoma de células claras de riñón recidivante

El sarcoma de células claras de riñón se ha caracterizado por recaídas tardías. Sin embargo, en ensayos posteriores a 1992, la mayoría de las recaídas se presentaron a los 3 años y el sitio más común de recidiva fue el encéfalo y los pulmones.[16,17] En una serie de 37 pacientes con sarcoma de células claras de riñón en recaída, la SSC a los 5 años fue de 18 %, y la SG después de la recaída fue de 26 %.[17]

No se ha establecido el tratamiento óptimo del sarcoma de células claras de riñón recidivante. El tratamiento de los pacientes con sarcoma de células claras de riñón recidivante depende del tratamiento inicial y del sitio de la recidiva.

Las opciones de tratamiento del sarcoma de células claras de riñón recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia, resección quirúrgica completa (si es posible) o radioterapia.

Se debería considerar la ciclofosfamida y el carboplatino si no se utilizaron al principio. Los pacientes con sarcoma de células claras de riñón recidivante, que en algunos casos afectaba el encéfalo, respondieron al tratamiento con ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), junto con control local mediante resección quirúrgica, radioterapia o ambos.[17]; [18][Grado de comprobación: 2A]

No se ha definido el uso de dosis altas de quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas en pacientes con sarcoma de células claras de riñón recidivante. Un grupo de 24 pacientes con sarcoma de células claras de riñón en recaída recibió dosis altas de quimioterapia seguidas de un trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas. De estos pacientes, 12 (50 %) estaban vivos y sin enfermedad después de una mediana de 52 meses. Cabe destacar que fue más probable que aquellos pacientes que ya habían logrado por segunda vez una remisión completa recibieran dosis altas de quimioterapia.[13,17,18]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de células claras de riñón recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

Tratamiento del nefroma mesoblástico congénito recidivante

Se notificaron recaídas en 4 % de los pacientes con nefroma mesoblástico congénito; todas las recaídas ocurrieron dentro de los 12 meses del diagnóstico. La mayoría de las recaída fueron locales, aunque se notificaron recaídas metastásicas.[19] Alrededor de 70 % de los pacientes en recaída sobrevivieron con tratamientos personalizados de combinaciones de cirugía, quimioterapia y radioterapia.[19]

Se debe tener en cuenta la terapia dirigida para los pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento que tengan la fusión ETV6-NTRK3. El larotrectinib y el entrectinib son inhibidores de NTRK aprobados para el uso en adultos y niños con tumores sólidos que tienen una fusión génica de NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida, que sean metastásicos o cuando la resección quirúrgica probablemente acarree morbilidad grave, y para los que no hay tratamientos alternativos satisfactorios o cuyo cáncer progresó después del tratamiento.[20,21]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el nefroma mesoblástico congénito recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento y recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

    El subtipo celular del nefroma mesoblástico congénito, que suele albergar la fusión ETV6-NTRK3, se vincula con recaída de la enfermedad. Los pacientes deben considerar inscribirse en este ensayo porque en uno de los grupos de tratamiento (APEC1621A [NCT03213704]) se usa larotrectinib, que inhibe las fusiones de NTRK.

  • LOXO-TRK-15003 (NCT02637687) (Oral TRK Inhibitor LOXO-101 for Treatment of Advanced Pediatric Solid or Primary Central Nervous System [CNS] Tumors): este es un estudio multicéntrico de fase I y sin anonimato de pacientes pediátricos con tumores sólidos o primarios del SNC en estadio avanzado. Se administrará LOXO-101 por vía oral 2 veces por día con ajuste de la dosis según el área de superficie corporal.
  • RXDX-101-03 (NCT02650401) (Study of RXDX-101 in Children With Recurrent or Refractory Solid Tumors and Primary CNS Tumors): este es un estudio multicéntrico, sin anonimato de fase I/Ib y 4 partes con aumento escalonado de la dosis para pacientes pediátricos con tumores sólidos recidivantes o resistentes al tratamiento; tumores primarios en el SNC; neuroblastoma; tumores sólidos extracraneales con reordenamientos en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK que no son neuroblastomas. El estudio se diseñó para explorar la inocuidad, la dosis máxima tolerada o la dosis recomendada para la fase II, las características farmacocinéticas y la actividad antitumoral del entrectinib (RXDX-101).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al.: Effect of duration of treatment on treatment outcome and cost of treatment for Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 16 (12): 3744-51, 1998. [PUBMED Abstract]
  2. Venkatramani R, Chi YY, Coppes MJ, et al.: Outcome of patients with intracranial relapse enrolled on national Wilms Tumor Study Group clinical trials. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
  3. Iaboni DSM, Chi YY, Kim Y, et al.: Outcome of Wilms tumor patients with bone metastasis enrolled on National Wilms Tumor Studies 1-5: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 66 (1): e27430, 2019. [PUBMED Abstract]
  4. Malogolowkin M, Cotton CA, Green DM, et al.: Treatment of Wilms tumor relapsing after initial treatment with vincristine, actinomycin D, and doxorubicin. A report from the National Wilms Tumor Study Group. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 236-41, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Reinhard H, Schmidt A, Furtwängler R, et al.: Outcome of relapses of nephroblastoma in patients registered in the SIOP/GPOH trials and studies. Oncol Rep 20 (2): 463-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Grundy P, Breslow N, Green DM, et al.: Prognostic factors for children with recurrent Wilms' tumor: results from the Second and Third National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 7 (5): 638-47, 1989. [PUBMED Abstract]
  7. Green DM, Cotton CA, Malogolowkin M, et al.: Treatment of Wilms tumor relapsing after initial treatment with vincristine and actinomycin D: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Pediatr Blood Cancer 48 (5): 493-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Warmann SW, Furtwängler R, Blumenstock G, et al.: Tumor biology influences the prognosis of nephroblastoma patients with primary pulmonary metastases: results from SIOP 93-01/GPOH and SIOP 2001/GPOH. Ann Surg 254 (1): 155-62, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Dome JS, Cotton CA, Perlman EJ, et al.: Treatment of anaplastic histology Wilms' tumor: results from the fifth National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 24 (15): 2352-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  10. Shamberger RC, Anderson JR, Breslow NE, et al.: Long-term outcomes for infants with very low risk Wilms tumor treated with surgery alone in National Wilms Tumor Study-5. Ann Surg 251 (3): 555-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Abu-Ghosh AM, Krailo MD, Goldman SC, et al.: Ifosfamide, carboplatin and etoposide in children with poor-risk relapsed Wilms' tumor: a Children's Cancer Group report. Ann Oncol 13 (3): 460-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  12. Garaventa A, Hartmann O, Bernard JL, et al.: Autologous bone marrow transplantation for pediatric Wilms' tumor: the experience of the European Bone Marrow Transplantation Solid Tumor Registry. Med Pediatr Oncol 22 (1): 11-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  13. Pein F, Michon J, Valteau-Couanet D, et al.: High-dose melphalan, etoposide, and carboplatin followed by autologous stem-cell rescue in pediatric high-risk recurrent Wilms' tumor: a French Society of Pediatric Oncology study. J Clin Oncol 16 (10): 3295-301, 1998. [PUBMED Abstract]
  14. Rossoff J, Tse WT, Duerst RE, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue for treatment of relapsed and refractory Wilms tumor: Re-evaluating outcomes. Pediatr Hematol Oncol 35 (5-6): 316-321, 2018 Aug - Sep. [PUBMED Abstract]
  15. Malogolowkin MH, Hemmer MT, Le-Rademacher J, et al.: Outcomes following autologous hematopoietic stem cell transplant for patients with relapsed Wilms' tumor: a CIBMTR retrospective analysis. Bone Marrow Transplant 52 (11): 1549-1555, 2017. [PUBMED Abstract]
  16. Seibel NL, Chi YY, Perlman EJ, et al.: Impact of cyclophosphamide and etoposide on outcome of clear cell sarcoma of the kidney treated on the National Wilms Tumor Study-5 (NWTS-5). Pediatr Blood Cancer 66 (1): e27450, 2019. [PUBMED Abstract]
  17. Gooskens SL, Furtwängler R, Spreafico F, et al.: Treatment and outcome of patients with relapsed clear cell sarcoma of the kidney: a combined SIOP and AIEOP study. Br J Cancer 111 (2): 227-33, 2014. [PUBMED Abstract]
  18. Radulescu VC, Gerrard M, Moertel C, et al.: Treatment of recurrent clear cell sarcoma of the kidney with brain metastasis. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 246-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Gooskens SL, Houwing ME, Vujanic GM, et al.: Congenital mesoblastic nephroma 50 years after its recognition: A narrative review. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
  20. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 378 (8): 731-739, 2018. [PUBMED Abstract]
  21. Entrectinib Shows Pediatric Potential. Cancer Discov 9 (7): OF4, 2019. [PUBMED Abstract]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil.[1] Para los niños y adolescentes con cáncer se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos auspiciados por grupos cooperativos como el Children's Oncology Group (COG) y la International Society of Pediatric Oncology (SIOP). Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (01/13/2021)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión integral y el formato se revisó por completo.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (University of North Carolina - Chapel Hill School of Medicine)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/rinon/pro/tratamiento-wilms-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

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Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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