Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el neuroblastoma

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1-3] La tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma aumentó durante el mismo período de 86 a 95 % en niños menores de 1 año y de 34 a 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y características epidemiológicas

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en América del Norte.[4,5] La prevalencia es de casi 1 caso por 7000 nacidos vivos; la incidencia es cerca de 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente 37 % de los casos se diagnostican en lactantes y 90 % corresponden a niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico, con una mediana de edad en ese momento de 19 meses.[6] En los datos sobre la edad en el momento del diagnóstico se observa que se trata de una enfermedad de lactantes: la tasa más alta de diagnóstico se ubica en el primer mes de vida.[4-6]

La incidencia del neuroblastoma en niños negros es ligeramente inferior a la de los niños blancos[7] Sin embargo, también hay diferencias raciales en las características biológicas del tumor: es más probable que los afroamericanos presenten una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]

En estudios de población sobre exámenes de detección en niños con neuroblastoma, se observó que la remisión espontánea del neuroblastoma sin detección clínica en el primer año de vida es por lo menos tan frecuente como la del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10-12]

En estudios epidemiológicos se observó que la exposición ambiental o de otro tipo no se relacionaban de modo inequívoco con un aumento o disminución de la incidencia del neuroblastoma.[13]

Características anatómicas

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal, y en las regiones paravertebral o periaórticas donde hay tejido del sistema nervioso simpático.

Ampliar El dibujo muestra las partes del cuerpo donde se puede encontrar un neuroblastoma, como el tejido nervioso paravertebral y las glándulas suprarrenales. También se ven la espina vertebral, y los riñones derecho e izquierdo.
Figura 1. El neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y el tejido nervioso paravertebral desde el cuello hasta la pelvis.

Predisposición genética

Los estudios que analizan el ADN constitucional en cohortes poco frecuentes de pacientes con neuroblastoma familiar han proporcionado información sobre el complejo fundamento genético del inicio de un tumor. Alrededor de 1 a 2 % de los pacientes de neuroblastoma tienen antecedentes familiares de este. En promedio, estos niños son más jóvenes (9 meses en el momento del diagnóstico) y presentan neuroblastoma primario multifocal (alrededor de 20 %).

La predisposición genética al neuroblastoma se ha relacionado con varias mutaciones de la línea germinal, tales como las siguientes:

  • Mutación del gen ALK. La causa principal del neuroblastoma familiar (cerca de 75 % de los casos) es una mutación en la línea germinal del gen ALK (anaplastic lymphoma kinase).[14] También se observó una mutación en ALK en el neuroblastoma esporádico. El gen ALK es un receptor tipo tirosina cinasa que presenta una mutación en algunos linfomas (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).
  • Mutación del gen PHOX2B. En muy pocas ocasiones, el neuroblastoma familiar se relaciona con un síndrome de hipoventilación alveolar central idiopática congénita (síndrome de Ondina) que obedece a una mutación de la línea germinal del gen PHOX2B.[15] La mayoría de las mutaciones de PHOX2B causantes del síndrome de Ondina o la enfermedad de Hirschsprung son repeticiones de polialanina que no se relacionan con el neuroblastoma familiar. Sin embargo, se identificaron mutaciones con pérdida de función de PHOX2B en muy pocos pacientes de neuroblastoma esporádico y síndrome de Ondina o enfermedad de Hirschsprung.[16] No se ha observado una anomalía de PHOX2B en pacientes de neuroblastoma esporádico que no se relacione con el síndrome de Ondina o enfermedad de Hirschsprung.
  • Deleción de la línea germinal en el locus 1p36 o 11q14-23. En estudios de caso, la deleción de la línea germinal en el locus 1p36 o 11q14-23, se relacionó con el neuroblastoma familiar, y las mismas deleciones se encuentran de forma somática en el neuroblastoma esporádico.[17,18]

El neuroblastoma esporádico puede exhibir una contribución de la línea germinal, ya sea con tamaños modestos de efectos por alelos polimórficos comunes o con mayor tamaño de efectos por variantes patogénicas infrecuentes. Como ejemplo de lo anterior, se identificaron variaciones muy poco frecuentes de la línea germinal de BARD1 en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[19]

En estudios de relaciones hologenómicas, se identificaron diversas variables genómicas comunes (polimorfismos de un solo nucleótido [PSN]) con un tamaño modesto de efecto relacionado con el neuroblastoma. Un subconjunto de estos PSN se relaciona con susceptibilidad al neuroblastoma de riesgo alto, tal como las variantes relacionadas con lo siguiente:

  • BARD1 (cromosoma 2q35).[20]
  • LMO1 (cromosoma 11p15).[21]
  • LIN28B (cromosoma 6q16).[22]
  • HACE1 (cromosoma 6q16).[22]
  • CASC15/NBAT-1 (cromosoma 6p22).[23,24]

Otros PSN se relacionan con susceptibilidad al neuroblastoma de riesgo bajo.[25] Un ejemplo que ilustra el mecanismo mediante el que los PSN pueden contribuir al riesgo de presentar neuroblastoma es el polimorfismo en el primer intrón del oncogén LMO1 que forma un sitio de unión a un factor de transcripción GATA en un potenciador.[21,26] Este alelo de riesgo se relaciona con una expresión alta del LMO1 en el neuroblastoma de gran malignidad. La proteína LMO1 es necesaria para la formación del neuroblastoma in vitro y potencia el crecimiento de las líneas celulares del neuroblastoma con escasa expresión de LMO1.

Características genómicas y biológicas del neuroblastoma

El neuroblastoma se puede subdividir en un subconjunto definido biológicamente que tiene un pronóstico muy favorable (es decir, neuroblastoma de riesgo bajo) y otro grupo que tiene un pronóstico reservado (es decir, neuroblastoma de riesgo alto). Mientras que el neuroblastoma en lactantes con tumores de características biológicas favorables es muy curable, solo 50 % de los niños con neuroblastoma de riesgo alto permanecen vivos 5 años después del diagnóstico, en el mejor de los casos.

El neuroblastoma de riesgo bajo se suele encontrar en niños menores de 18 meses como una enfermedad de grado limitado; el tumor tiene cambios, habitualmente aumentos en el número de cromosomas enteros en la células del neuroblastoma. Cuando se examinan mediante citometría de flujo, los tumores de riesgo bajo son hiperdiploides.[27,28] En contraste, el neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses y, a menudo, con metástasis óseas; además, suele exhibir anomalías cromosómicas segmentarias. Mediante la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[27-33] Los tumores de riesgo alto muestran asimismo mutaciones exónicas (para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas de este sumario). Sin embargo, la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de mutaciones en genes que están mutados de forma recidivante. En comparación con los cánceres en adultos, los neuroblastomas exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[19]

Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:

  • Anomalías cromosómicas segmentarias que incluyen la amplificación del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; la alteración recurrente más común son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.
Anomalías cromosómicas segmentarias (incluso la amplificación del gen MYCN)

Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p (y amplificación de MYCN), se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en casi todos los neuroblastomas de riesgo alto o en estadio 4.[29-33] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de ruptura de cromosomas se correlacionó con lo siguiente, ya sea que se considerara o no la amplificación de MYCN:

  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.[29-33][Grado de comprobación: 3iiD]

En un estudio de neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis en niños mayores de 12 meses, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG de los niños con anomalías cromosómicas segmentarias versus los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (67 vs. 100 %), independientemente del pronóstico histológico.[33]

Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[27,28]

La amplificación de MYCN (definida como teniendo más de 10 copias por genoma diploide) es una de las anomalías cromosómicas segmentarias más frecuentes: se detectan en 16 a 25 % de los tumores.[34] De 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto exhiben la amplificación de MYCN.[35] En casi todos los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos y en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto en el período hasta el avance tumoral como para la SG.[27,28] En el seno de la cohorte de MYCN amplificado localizado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[36] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides y cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan relativamente mal.[29]

Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q son casi mutuamente excluyentes de la amplificación de MYCN.

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tiene un número pequeño de genes mutados de forma recurrente con incidencia baja. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en aproximadamente 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[37-43] Como se muestra en la Figura 2, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.

Ampliar En el diagrama se muestra el  panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 2. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del ADN natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidia que indica un índice de ADN >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de ADN indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducido con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del ADN; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: ADN natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.

La mutación exónica de ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones en la línea germinal de ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones activadoras de ALK somáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[42]

La presencia de una mutación de ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones de ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma.[42] Las mutaciones de ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en tres puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio. Se encontraron mutaciones de ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de aquellos sin amplificación de MYCN. Las mutaciones en ALK fueron las más frecuentes (11 %) en los pacientes mayores de 10 años.[42] La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.

Los inhibidores micromoleculares de cinasa ALK, como el crizotinib, están en desarrollo y se prueban en pacientes de neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.[42] (Para obtener más información sobre ensayos clínicos con crizotinib, consultar la sección Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del neuroblastoma).

Evolución genómica de las mutaciones exónicas

Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 neuroblastomas de diagnóstico y recaída emparejados para definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[44] en un segundo estudio se evaluaron 16 especímenes de diagnóstico y recaída emparejados.[45] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico.

  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en el momento de la recaída que en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[44]

    Asimismo, tres muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada una de los siguientes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación profunda, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, ello subraya la evolución de mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de tejidos obtenidos en el momento de la recaída.

  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recidivantes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[45]
Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los neuroblastomas de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en el neuroblastoma de riesgo alto.[37,38,46] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:

  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próximo al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en aproximadamente 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[37,38] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERT al yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[47] que se relaciona con aproximadamente 40 a 50 % de los neuroblastomas de riesgo alto.
  • La mutación o deleción de ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los neuroblastomas de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[39] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[39,46]
Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico
Expresión de MYC y MYCN

Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en 357 neuroblastomas indiferenciados o pobremente diferenciados, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[48] De ellos, 68 tumores exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias, excepto para la amplificación de MYCN.[48]

  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables (HF) sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 ± 13,6 % y una tasa de SG a 3 años de 83,5 ± 9,4 %.
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 ± 11,5 %, 46,2 ± 12 % y 43,4 ± 23,1 %, respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 ± 11,1 %, 63,2 ± 12,1 % y 63,5 ± 19,2 %, respectivamente.
  • Además, cuando se analizó la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.

La mayoría de los neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification tienen características histológicas desfavorables, pero alrededor de 7 % exhiben HF. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN e HF, la mayoría no expresan MYCN, a pesar de que el gen esté amplificado, y tienen un pronóstico más favorable que los que expresan MYCN.[49] La anomalía cromosómica segmentaria en 11q es casi mutuamente excluyente de la amplificación de MYCN.

Cinasas receptoras de neurotrofina

La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento celular del neuroblastoma y la supervivencia.[50]

Exámenes de detección del neuroblastoma

Los datos vigentes no respaldan la realización de exámenes de detección del neuroblastoma. Los exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año no condujeron a una reducción de la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de más edad, ni disminuyó la mortalidad general por neuroblastoma.[11,12] Se ha observado que someter a los lactantes a exámenes de detección de neuroblastoma en estas edades no tiene beneficios para la salud pública. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma).

Datos probatorios (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):

  1. En un estudio poblacional grande realizado en América del Norte, en el cual se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, se observó que dichos exámenes pueden identificar muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado clínicamente, aparentemente debido a la remisión espontánea de los tumores.
  2. En otro estudio de niños sometidos a exámenes de detección al año de edad, se observan resultados similares.[12]

Cuadro clínico inicial

La presentación más común del neuroblastoma es una masa abdominal. Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis. Ellos son los siguientes:

  • Proptosis y equimosis periorbitaria: son comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
  • Distensión abdominal: en lactantes, se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
  • Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
  • Pancitopenia: puede ser consecuencia de una metástasis masiva en la médula ósea.
  • Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
  • Parálisis: el neuroblastoma que se origina en los ganglios paravertebrales puede invadir a través de los agujeros neurales y comprimir la médula espinal de modo extradural. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la compresión de la médula espinal).
  • Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptido intestinal vasoactivo o por presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[51] También se puede presentar segregación de péptido intestinal vasoactivo después del tratamiento quimioterapéutico; la resección del tumor también reduce la segregación de péptido intestinal vasoactivo.[52]
  • Presencia del síndrome de Horner: el síndrome de Horner se caracteriza por miosis, ptosis y anhidrosis. Esto puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[53]
  • Nódulos subcutáneos: la metástasis subcutánea de un neuroblastoma a menudo tiene coloración azulada en la piel suprayacente y se suele observar solo en lactantes.

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a las que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el encéfalo.[54]

Síndrome opsoclono/mioclono

Los niños con neuroblastoma presentan con poca frecuencia manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluso ataxia cerebelosa u opsoclono/mioclono.[55] Es posible que el síndrome opsoclono/mioclono se relacione con déficits neurológicos y cognitivos generalizados y permanentes, como retraso psicomotor. La disfunción neurológica es el síntoma más común en el momento de la presentación inicial, pero puede surgir mucho tiempo después de la extirpación del tumor.[56-58]

Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque hay informes sobre defunciones relacionadas con el tumor.[56]

El síndrome opsoclono/mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[56,59] El tumor primario generalmente está infiltrado de forma difusa con linfocitos.[60]

Algunas veces, los pacientes pueden responder neurológicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejora puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica o con corticoesteroides se considera eficaz, pero algunos pacientes no responden a los corticosteroides.[57,59] Se notificó que otras farmacoterapias diversas, la plasmaféresis, la gammaglobulina intravenosa y el rituximab son eficaces en algunos casos.[57,61-63] Los desenlaces neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[55,61]

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:

  • Imágenes del tumor: las imágenes de la masa tumoral primaria generalmente se obtienen mediante tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste. La imagen de los tumores paravertebrales que podrían causar compresión de la médula espinal, se obtienen mediante IRM. También es posible usar una exploración con metayodobencilguanidina (mIBG).[64,65]
  • Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) por miligramo de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores están elevados, se pueden utilizar para determinar la persistencia de la enfermedad.

    Para el diagnóstico del neuroblastoma no se utilizan de forma rutinaria las catecolaminas séricas, excepto en circunstancias no habituales.

  • Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para tener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de la biopsia del tejido es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En el esquema de asignación al grupo de riesgo o tratamiento para los estudios del COG, se usó la INPC para determinar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 3, pacientes con enfermedad en estadio 4S y pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad importante de células tumorales para determinar el número de copias de MYCN, el índice de ADN y la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias.

    Para los pacientes mayores de 18 meses con enfermedad en estadio 4, el compromiso tumoral extenso de la médula ósea combinado con metabolitos de catecolaminas elevados, puede ser adecuado para el diagnóstico y la asignación del grupo de riesgo o tratamiento; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de la metástasis tumoral a la médula ósea. Se puede realizar con éxito una prueba de amplificación de MYCN en la médula espinal comprometida si hay por lo menos 30 % de compromiso tumoral.

    En casos poco frecuentes, el neuroblastoma se puede descubrir antes del nacimiento mediante ecografía fetal.[66] Las recomendaciones de tratamiento están en evolución en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que probablemente desaparezcan espontáneamente. En un estudio del COG de observación cautelosa de masas suprarrenales pequeñas en neonatos, la biopsia no constituyó un requisito para los lactantes; se evitó que 81 % se sometiera a cualquier cirugía.[67] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses o menos con un presumible neuroblastoma localizado, se sometieron a observación por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[68]

El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.

El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

  1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis de tejido tumoral con microscopia óptica (con inmunohistología o sin esta, o microscopía electrónica).[69]
  2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de metabolitos de catecolaminas urinarios.[69]

Factores pronósticos

Entre 1975 y 2010, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos aumentó de 86 a 95 % en los niños menores de 1 año y aumentó de 34 a 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] La SG a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó de 46 % cuando se diagnosticaron entre 1974 y 1989 a 71 % cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005.[70] Este único valor estadístico puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. Sin embargo, en los estudios se demostró una mejora significativa de la supervivencia en pacientes de riesgo alto diagnosticados y tratados entre 2000 y 2010, en comparación con aquellos diagnosticados entre 1990 y 1999.[71] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 1).

El pronóstico de los pacientes de neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:[72-75]

Algunos de estos factores pronósticos se combinaron para crear grupos de riesgo a fin de ayudar a definir el tratamiento. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y la Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group).

Edad en el momento del diagnóstico

El efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es de suma importancia. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[70]

  • Edad menor de 1 año: 90 %.
  • Edad de 1 a 4 años: 68 %.
  • Edad de 5 a 9 años: 52 %.
  • Edad de 10 a 14 años: 66 %.

Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables tienen una alta probabilidad de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[76] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[77] Sin embargo, los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado presentan una reducción significativa de la probabilidad de cura aún con tratamiento intensivo.

El efecto de la edad del paciente en el pronóstico está muy influenciado por factores clínicos y biopatológicos, como se prueba a continuación:

  • Desde 2000, en los estudios no aleatorizados de pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio se demostró que la edad del paciente no tiene ningún efecto en el desenlace de la enfermedad en estadios 1 o 2A según el Internacional Neuroblastoma Staging System (INSS). Sin embargo, los pacientes menores de 18 meses en estadio 2B tuvieron una SG a 5 años de 99 ± 1 versus 90 ± 4 % de los niños de 18 meses o más.[78]
  • En el estudio de riesgo intermedio del COG A3961 (NCT00003093) que solo incluyó tumores sin amplificación de MYCN, los lactantes con tumores en estadio 3 del INSS se compararon con niños con tumores con características histológicas favorables en estadio 3 del INSS. Cuando se comparó a los lactantes en estadio 3 del INSS con cualesquiera características histológicas con niños en estadio 3 con características histológicas favorables, solo las tasas de SSC, pero no las tasas de SG, fueron significativamente diferentes (SSC a 3 años, 95 ± 2 vs. 87 ± 3 %; OS, 98 ± 1 vs. 99 ± 1 %).[79]

En los informes de ensayos clínicos realizados en América del Norte en la década de 1990, los niños de 1 año o menos tuvieron una tasa de curación mayor de 80 %, mientras que los niños mayores tuvieron una tasa de curación de 50 a 70 % con el tratamiento relativamente intensivo entonces vigente.[80-83]

La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 del INSS depende en gran medida, de la edad. Los niños menores de 18 meses en el momento del diagnóstico tienen probabilidades altas de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de SSE a 5 años de 50 a 80 %);[84,85] el desenlace depende particularmente del estado de MYCN, de la ploidía de las células tumorales y de la configuración de las anomalías cromosómicas (anomalías cromosómicas numéricas y segmentarias).. La hiperdiploidía y las anomalías cromosómicas numéricas confieren un pronóstico favorable, mientras que la diploidía y las anomalías cromosómicas segmentarias se relacionan con un fracaso prematuro del tratamiento.[81,86] Los lactantes de 18 meses o menos en el momento del diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4 del INSS que no tienen la amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio y tienen una SSC a 3 años de 81 % y una SG de 93 %.[6,79,87-89] Los lactantes menores de 12 meses con enfermedad en estadio 4 del INSS y amplificación de MYCN se categorizan como de riesgo alto y tienen una SSC a 3 años de 10 %.[87]

Adolescentes y adultos jóvenes

El neuroblastoma tiene un pronóstico a largo plazo más precario en adolescentes mayores de 10 años o en adultos, independientemente del estadio o el sitio. Esta enfermedad es de crecimiento más lento en pacientes de más edad que en niños.

Aunque la amplificación de MYCN es infrecuente en los pacientes adolescentes y adultos jóvenes (9 % en pacientes de 10 a 21 años de edad), los niños mayores con enfermedad avanzada tienen una tasa de supervivencia precaria. Los tumores en la población de adolescentes y adultos jóvenes por lo común tienen anomalías cromosómicas segmentarias, y las mutaciones en ALK y ATRX son mucho más frecuentes.[19,33,90]

La tasa de SSC a 5 años en pacientes de 10 a 21 años es de 32 % y la tasa de SG es de 46 %; para la enfermedad en estadio 4, la tasa de SSC a 10 años es de 3 % y la tasa de SG es de 5 %.[91] La quimioterapia y la cirugía intensivas han mostrado lograr un estado de enfermedad mínima en más de 50 % de estos pacientes.[54,92,93] Otras modalidades, como la radioterapia local, el trasplante autógeno de células madre y la utilización de sustancias cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar el pronóstico adverso de los adolescentes y adultos.[91-93]

Sitio del tumor primario

Las características clínicas y biológicas del neuroblastoma difieren según el sitio del tumor primario. En un estudio de datos de 8389 pacientes que participaron en ensayos clínicos y que fueron compilados por el International Risk Group Project, se observaron los siguientes resultados:[94]

  • Es más probable que los tumores primarios suprarrenales que los tumores que se originan en otros sitios se relacionen con características pronósticas desfavorables, incluso la amplificación de MYCN, aunque los investigadores hayan controlado por edad, estadio y grado histológico. Los neuroblastomas suprarrenales también se relacionaron con una incidencia alta de tumores en estadio 4, anomalías cromosómicas segmentarias, diploidía, características histológicas de INPC desfavorable, edad menor de 18 meses, y concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa (LDH) y ferritina. El riesgo relativo de una amplificación de MYCN comparado con el de los tumores suprarrenales fue de 0,7 en tumores abdominales no suprarrenales y de cerca de 0,1 en tumores paravertebrales extrabdominales.
  • Los tumores torácicos se compararon con tumores extratorácicos; después de que los investigadores controlaran por edad, estadio y grado histológico, los resultados mostraron que los pacientes de tumores torácicos experimentaron menos muertes y recidivas (CRI, 0,79; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,67–0,92) y que los tumores torácicos tenían una incidencia más baja de una amplificación de MYCN (SG ajustada, 0,20; IC 95 %, 0,11–0,39).

Los neuroblastomas multifocales (múltiples primarios) son infrecuentes, se suelen presentar en lactantes y generalmente tienen un buen pronóstico.[95] Se debe considerar un neuroblastoma familiar y una mutación en la línea germinal del gen ALK en pacientes con neuroblastomas primarios múltiples.

Características histológicas del tumor

Las características histológicas de los tumores de neuroblastoma tienen un efecto importante en el pronóstico y la asignación al grupo de riesgo (para obtener más información, consultar la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos y el Cuadro 4 de este sumario).

Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:

  • Diferenciación/maduración celular. Los grados más altos de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 con cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los tumores neuroblásticos que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, pueden tener una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o contienen nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto con el estado de MYCN, determina el pronóstico.[96,97]
  • Estroma schwanniano.
  • Neuroblastoma quístico. Alrededor del 25 % de los informes de neuroblastoma diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos; los neuroblastomas quísticos tienen una estadificación más baja y una incidencia más alta de biología favorable.[77]

Un índice alto de mitosis/cariorrexis se considera una característica desfavorable desde el punto de vista pronóstico, pero su capacidad pronóstica depende de la edad.[98,99]

En un estudio del COG (P9641 [NCT00003119]), se trató a 87 % de 915 niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 sin amplificación de MYCN con cirugía inicial y observación. Los pacientes (13 %) que tenían enfermedad sintomática o estaban en riesgo de presentarla, o que exhibían 50 % de resección del tumor en el momento del diagnóstico, o que sufrían de enfermedad irresecable en evolución después de la cirugía sola, se trataron con quimioterapia y cirugía. En aquellos con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años de 90 a 94 % y una SG de 99 a 100 %, mientras aquellos con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC de 80 a 86 % y una SG de 89 a 93 %.[78]

Compromiso de los ganglios linfáticos regionales

Según el INSS, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos regionales del mismo lado del cuerpo que el tumor primario no afecta el pronóstico. Sin embargo, cuando el neuroblastoma metastásico en los ganglios linfáticos cruza la línea media y está en el lugar opuesto del cuerpo al tumor primario, el paciente se sobrestadifica (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma) y se le otorga un pronóstico más precario. En el estudio del COG P9641 (NCT00003119) de riesgo bajo, los pacientes en estadio 2b (aquellos con un tumor que contenían ganglios linfáticos del mismo lado de la cavidad del cuerpo que el tumor, no en el lado opuesto de la cavidad), pero no los pacientes en estadio 1 o 2a, tuvieron un desenlace más precario con características histológicas desfavorables (86 ± 5 vs. 99 ± 1 %). El desenlace más precario predominó en pacientes mayores de 18 meses.[78]

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el resultado. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células neuroblásticas en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico más precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[100-102] De modo similar, la persistencia de un tumor ávido de mIBG medido con el puntaje de Curie (para obtener más información sobre el puntaje de Curie, consultar la sección de este sumario sobre Puntaje Curie y puntaje SIOPEN) en dos o más sitios después de terminar la terapia de inducción anticipa un pronóstico adverso.[103] Una disminución en la mitosis y un aumento de diferenciación histológica del tumor primario también son pronósticos..[104]

La precisión de pronóstico con base en la disminución del tamaño del tumor primario es menos clara. En un estudio realizado en siete grandes centros internacionales, se trató a 229 pacientes de riesgo alto con una variedad de procedimientos, incluso extirpación quirúrgica del tumor primario, radiación dirigida al lecho del tumor y, en la mayoría de los casos, inmunoterapia potenciada con anticuerpo antiGD2. La respuesta del tumor primario se midió de tres formas: como una reducción de 30 % o más en la dimensión más larga, 50 % o más de reducción del volumen tumoral o 65 % o más de reducción del volumen del tumor (calculado a partir de tres dimensiones del tumor, una técnica radiológica convencional). Las mediciones se realizaron en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia de inducción antes de la resección del tumor primario. Ninguno de los métodos de medición de la respuesta del tumor primario predijeron el desenlace.[105]

Remisión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de remisión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma; en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[106] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).

Por lo general, la remisión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[107]

  • Número de cromosomas casi triploide.
  • Sin amplificación de MYCN.
  • Sin pérdida del cromosoma 1p.

Otras características relacionadas con una remisión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[108,109] la expresión de Ha-ras,[110] y la expresión del receptor de neurotrofina de TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[111]

Hay estudios que indicaron que algunos lactantes que parecen tener un neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo, asintomático, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante un examen prenatal con ecografía, a menudo presentan tumores que manifiestan remisión espontánea y se pueden someter a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico de tejido.[112-114]

Datos probatorios (observación [remisión espontánea]):

  1. En un estudio del COG, se observó (sin biopsia) a 83 lactantes menores de 6 meses seleccionados de manera cuidadosa que tenían masas suprarrenales en estadio 1 determinado mediante estudios de imágenes. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o avance de la masa, o por concentraciones crecientes de metabolitos de catecolaminas en la orina.[67]
    • Ochenta y uno por ciento no necesitaron una operación y todos estaban vivos después de 2 años de seguimiento (para obtener más información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
  2. En un ensayo clínico alemán, la remisión espontánea o la ausencia de avance tumoral se presentó en 44 de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2, o 3 sin amplificación del MYCN. Todos se observaron después de la biopsia, sin resección o con resección parcial.[68] En algunos casos, la remisión no ocurrió hasta después de más de 1 año del diagnóstico.
  3. En ensayos de detección del neuroblastoma realizados en Quebec y Alemania, la incidencia del neuroblastoma fue el doble de la notificada sin detección; ello indica que muchos neuroblastomas nunca se identifican y remiten espontáneamente.[10-12]
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Clasificación celular de los tumores neuroblásticos

Los neuroblastomas se clasifican como uno de los tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas. Se trata de un grupo heterogéneo de tumores compuestos de agregados celulares con diferentes grados de diferenciación, desde los ganglioneuromas maduros, los ganglioneuroblastomas menos maduros hasta los neuroblastomas inmaduros; ello refleja el potencial maligno variable de estos tumores.[1]

Hay dos sistemas de clasificación celular del neuroblastoma:

International Neuroblastoma Pathology Classification System

El Internacional Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) System incluye la evaluación de especímenes tumorales obtenidos antes del tratamiento para determinar las siguientes características morfológicas:[2-6]

  • Volumen de estroma schwanniano.
  • Grado de maduración neuroblástica.
  • Índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.

Los pronósticos favorables o desfavorables se definen según estos parámetros histológicos y la edad del paciente. En varios estudios, se confirmó la importancia pronóstica de este sistema de clasificación y de los sistemas relacionados en los que se usan criterios similares.[2-4,6]

En el futuro, es probable que el sistema INPC se reemplace con un sistema que no incluya la edad del paciente como parte de la clasificación celular.

Cuadro 1. Evaluación pronóstica de los tumores neuroblásticos según el International Neuroblastoma Pathology Classification (sistema Shimada)a
Clasificación del International Neuroblastoma Pathology Clasificación Shimada original Grupo pronóstico
MKI: índice de mitosis-cariorrexis
aReproducido con permiso. Copyright © 1999 American Cancer Society. Todos los derechos reservados.[2] Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volume 86, issue 2, pages 364–72.
bLos subtipos de neuroblastoma se describen en detalle en otra parte.[7]
cSubtipo poco frecuente; particularmente diagnosticado en este grupo de edad. Se necesita más investigación y análisis.
dLos grupos pronósticos de estas categorías de tumores no se relacionan con la edad del paciente.
Neuroblastoma (Estroma schwanniano escaso)b Estroma escaso  
  Favorable Favorable Favorable
  <1,5 años Tumor pobremente diferenciado o en diferenciación y MKI bajos o intermedios    
  1,5–5 años Tumor en diferenciación y MKI bajo    
  Desfavorable Desfavorable Desfavorable
  <1,5 años a) tumor indiferenciadoc    
b) tumor con MKI alto
  1,5–5 años a) tumor indiferenciado o pobremente diferenciado    
b) tumor con MKI intermedio o alto
  ≥5 años Todos los tumores    
Ganglioneuroblastoma, entremezclado (Estroma schwanniano abundante) Estroma abundante y entremezclado (favorable) Favorabled
Ganglioneuroma (Estroma schwanniano dominante)    
  En maduración   Bien diferenciado (favorable) Favorabled
  Maduro   Ganglioneuroma  
Ganglioneuroma, nodular (Compuesto de estroma schwanniano abundante/estroma dominante y estroma escaso) Nodular con estroma abundante (desfavorable) Desfavorabled

La mayoría de neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema INPC también tienen características histológicas desfavorables, pero cerca de 7 % tiene características histológicas favorables. De aquellos con amplificación de MYCN y características histológicas favorables, la mayoría no presenta expresión de MYCN, independientemente de la amplificación de este gen y tiene un pronóstico más favorable que quienes no presentan expresión de MYCN.[8]

International Neuroblastoma Risk Group Classification System

En el International Neuroblastoma Risk Group Classification System (INRG) se utilizó un análisis por árbol de decisión para comparar 35 factores pronósticos en más de 8800 pacientes de neuroblastoma en una variedad de ensayos clínicos. En el análisis se incluyeron los siguientes factores histológicos del INCP (sistema Shimada):[9,10]

  • Categoría diagnóstica.
  • Grado de diferenciación.
  • Índice de mitosis-cariorrexis.

Debido a que la edad del paciente se usa en todos los sistemas de estratificación del riesgo, era deseable un sistema de clasificación celular que no empleara la edad del paciente; así, se usaron los criterios histológicos subyacentes en el árbol de decisión final, en lugar de la INPC o la clasificación de Shimada. Los hallazgos histológicos discriminaron con más claridad los grupos pronósticos en dos subconjuntos de pacientes, como se puede observar en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Diferenciación histológica de subconjuntos del International Neuroblastoma Risk Group Classification Systema
Estadio INSS/Subtipo histológico Número de casos SSC (%) SG (%)
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NB = neuroblastoma; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
aAdaptado de Cohn et al.[9]
Estadios 1, 2, 3, 4S del INSS 5131 83 ± 1 91 ± 1
  GN, en maduración 162 97 ± 2 98 ± 2
GNB, entremezclado
NB 4970 83 ± 1 90 ± 1
GNB, nodular
Estadio 2, 3 del INSS; edad >547 d 260 69 ± 3 81 ± 2
  11q normal y en diferenciación 16 80 ± 16 100
anomalía de 11q o indiferenciado 49 61 ± 11 73 ± 11

Los subconjuntos histológicos del INRG se incorporan en el INRG Risk Classification Schema. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario).

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Información sobre los estadios del neuroblastoma

Evaluación para la estadificación

Aproximadamente 70 % de los pacientes de neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Se realiza una evaluación completa de la enfermedad metastásica antes de iniciar el tratamiento. Por lo común, se realizan los estudios descritos a continuación:[1]

Exploración con metayodobenzcilguanidina

La extensión de la enfermedad metastásica se evalúa mediante una exploración con metayodobenzcilguanidina (mlBG), que se aplica a todos los sitios de la enfermedad (incluso el tejido blando, la médula ósea y el hueso cortical). Aproximadamente 90 % de los neuroblastomas estarán ávidos de mIBG. La exploración con mIBG tiene una sensibilidad y especificidad de 90 a 99 % y la avidez de mIBG se distribuye del mismo modo entre los sitios primarios y metastásicos.[2] Aunque el yodo 123 (I123) tiene una semivida más breve, se prefiere al I131 por su dosis más baja de radiación, mejor calidad de imágenes, menos toxicidad tiroidea y menor costo. Se utilizan exploraciones por tomografía por emisión de positrones (TEP) con 18F-fluorodesoxiglucosa para evaluar el grado de la enfermedad en pacientes cuyos tumores no están ávidos de mIBG.[3]

Las imágenes con I123-mIBG son óptimas para identificar metástasis en el tejido blando y los huesos, y mostraron ser superiores a la TEP–tomografía computarizada (TEP-TC) en una comparación prospectiva.[4] Las exploraciones de referencia con mIBG realizadas en el momento del diagnóstico proporcionan un método excelente para vigilar la respuesta de la enfermedad y realizar la vigilancia posterior al tratamiento.[5] En un análisis retrospectivo de exploraciones con mIBG y TEP emparejadas en 60 pacientes de neuroblastoma recién diagnosticado se demostró que, para los pacientes en estadios 1 y 2 del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la exploración por TEP es superior para determinar el grado de la enfermedad primaria y más sensible para detectar masas residuales. En contraste, para la enfermedad en estadio 4, las imágenes con I123-mIBG fueron superiores para detectar metástasis en la médula espinal y los huesos.[3]

Puntaje Curie y puntaje SIOPEN

Varios grupos han investigado un método semicuantitativo de puntuación para evaluar la extensión de la enfermedad y el valor pronóstico. Los métodos más comunes de puntuación que se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta son los métodos Curie y de la Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN).

  • Puntaje Curie: el puntaje Curie es un sistema de puntuación semicuantitativa formulado para predecir la extensión y gravedad de la enfermedad ávida de mIBG. El uso del sistema de puntuación Curie fue evaluado como un marcador pronóstico de la respuesta y la supervivencia de neuroblastomas de riesgo alto recién diagnosticados, ávidos de mIBG en estadio 4 (N = 280), tratados por el Children’s Oncology Group (COG) con el protocolo COG-A3973 (NCT00004188). Los pacientes con un puntaje Curie superior a 2 después del tratamiento de inducción tuvieron una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precaria que los pacientes con puntajes inferiores a 2 (SSC a 3 años, 15,4 ± 5,3 % para un puntaje Curie >2 vs. 44,9 ± 3,9 % para un puntaje Curie ≤2; P < 0,001). Un puntaje Curie después de la inducción superior a 2 identificó a una cohorte de pacientes con riesgo más alto de complicaciones, independientemente de otros factores conocidos de neuroblastoma, como edad, estado del MYCN, ploidía, índice de mitosis-cariorrexis y grado histológico.[6]
  • Puntaje SIOPEN: El SIOPEN creó un sistema independiente de clasificación de la exploración con mIBG en el que se divide el cuerpo en 12 segmentos, en lugar de 9 segmentos; se asignan 6 grados, en lugar de 4 grados, de absorción de mIBG en cada segmento. En un estudio retrospectivo de 58 pacientes en estadio 4 del German Pediatric Oncology Group, se comparó el valor pronóstico de los métodos de puntaje Curie y SIOPEN. Un puntaje Curie de 2 o inferior, y un puntaje SIOPEN de 4 o inferior (mejor valor de corte) en el momento del diagnóstico se correlacionaron con mejor SSE y supervivencia general (SG) en comparación con puntajes más altos. Después de cuatro ciclos de inducción, aquellos con respuesta completa a mIBG tuvieron mejores desenlaces que aquellos con absorción residual; sin embargo, después de seis ciclos, no hubo una diferencia significativa.[7]

Otras pruebas y procedimientos de estadificación

Otras pruebas y procedimientos que se utilizan para estadificar el neuroblastoma son los siguientes:

  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: la médula ósea se evalúa mediante aspiración bilateral de la cresta ilíaca y biopsias con trépano (cilíndrica) para excluir el compromiso de la médula ósea. Para que los especímenes de la biopsia con el trepano se consideren adecuados, deben contener por lo menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias para tumores que, de otra forma, están en estadio 1.[8]
  • Punción lumbar: se evita la punción lumbar porque la metástasis en el sistema nervioso central (SNC) es poco frecuente en el momento del diagnóstico,[9] y las punciones lumbares se pueden relacionar con un aumento de la incidencia de presentación posterior de metástasis en el SNC.[10]
  • Evaluación de ganglios linfáticos: se examinan clínicamente los ganglios linfáticos palpables y se confirman histológicamente si resulta indicado para la estadificación.[1] La TC o las imágenes por resonancia magnética (IRM) se usan para evaluar ganglios linfáticos en regiones que no se identifican con facilidad en el examen físico.
  • Exploración con TC e IRM:
    • Las imágenes tridimensionales (3-D) del tumor primario y los sitios posibles de drenaje linfático se obtienen mediante exploraciones por TC o IRM del tórax, el abdomen y la pelvis. En general, las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones 3-D precisas.
    • Los tumores paravertebrales se pueden diseminar a través de los agujeros neurales para comprimir la médula espinal. Por lo tanto, la IRM de la columna adyacente a cualquier tumor paravertebral es parte de la evaluación para la estadificación.
    • Se realizan una TC o IRM de encéfalo/órbita si están indicados clínicamente mediante examen o una exploración de captación con mlBG.

Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma

International Neuroblastoma Staging System

El INSS combina ciertas características de cada uno de los sistemas de estadificación utilizados por el Evans y Pediatric Oncology Group (POG),[1,11] y se describe en el Cuadro 3. Esto representó el primer paso hacia la armonización de la estadificación de la enfermedad y la estratificación del riesgo en el ámbito mundial. El INSS es un sistema de estadificación quirúrgica formulado en 1988 y usó el grado de la resección para estadificar a los pacientes. Esto produjo algo de variabilidad en la asignación de estadio en diferentes países debido a las diferencias regionales en la estrategia quirúrgica y, posiblemente, al acceso limitado a cirujanos pediatras experimentados. Como resultado de nuevos avances en la comprensión de las características biológicas y genéticas del neuroblastoma, se estableció un sistema de clasificación de riesgo que incorpora factores biológicos y clínicos, además del estadio INSS para facilitar la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento en los estudios del COG.[1,11-13]

Cuadro 3. International Neuroblastoma Staging System
Estadio/grupo pronóstico Descripción
mlBG = metayodobencilguanidina.
Estadio 1 Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos microscópicamente negativos para el tumor (es decir, los ganglios conectados con el tumor primario y extraídos con este pueden ser positivos).
Estadio 2A Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos no adherentes microscópicamente negativos para el tumor.
Estadio 2B Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta, con ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
Estadio 3 Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por compromiso ganglio linfático. La línea media se define como la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media se deben infiltrar hasta la columna vertebralo más allá del lado opuesto de la columna.
Estadio 4 Cualquier tumor primario con diseminación hacia ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
Estadio 4S Tumor primario localizado, como se define para los estadios 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (por definición, se limita a lactantes menores de 18 meses).[14] El compromiso medular debería ser mínimo (es decir, <10 % de células nucleadas totales identificadas como malignas mediante biopsia de hueso o por aspiración de médula ósea). Un compromiso más extenso de la médula ósea se considerará enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con mlBG, en caso de que se efectúe, deberán ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.

La agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group que incorpora el INSS se describe en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario.

En un estudio de la base de datos del International Neuroblastoma Risk Group, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitada a los ganglios linfáticos, denominada estadio 4N, con tendencia a presentar una enfermedad con características biológicas favorables y un desenlace favorable (SG a 5 años, 85 %), esto indica que se debe considerar un tratamiento menos intensivo.[15]

International Neuroblastoma Risk Group Staging System

El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) es un sistema de estadificación preoperatoria que se formuló específicamente para el sistema de clasificación INRG. La extensión de la enfermedad se determina por la presencia o ausencia de factores de riesgo definidos mediante imagen (FRDI) o un tumor metastásico en el momento del diagnóstico, antes de cualquier tratamiento o cirugía. Los FRDI son factores quirúrgicos de riesgo, identificados mediante imágenes, que posiblemente harían que la escisión total del tumor fuera riesgosa o difícil en el momento del diagnóstico y aumentara el riesgo de complicaciones quirúrgicas.

Cuadro 4. International Neuroblastoma Risk Group Staging Systema
Estadio Descripción
FRDI= factores de riesgo definidos mediante imágenes; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aAdaptado de Monclair et al.[16]; [17]
L1 Tumor localizado que no compromete estructuras vitales como se definen en la lista de FRDIa y confinados en un área específica del cuerpo.
L2 Tumor locorregional con presencia de uno o más FRDI.a
M Enfermedad metastásica a distancia (excepto MS).
MS Enfermedad metastásica en niños menores de 18 meses con metástasis confinada en la piel, el hígado o la médula ósea. El tumor primario puede estar en estadios 1, 2 o 3 del INSS.

Los FRDI son los siguientes:[16]

  • Extensión tumoral ipsilateral dentro de dos compartimientos corporales: cuello y tórax; tórax y abdomen; abdomen y pelvis.
  • Infiltración de órganos o estructuras adyacentes: pericardio, diafragma, riñón, hígado, bloque duodeno-pancreático, mesenterio.
  • Encapsulamiento tumoral de vasos sanguíneos mayores: arteria vertebral, yugular interna, vasos subclavios, arteria carótida, aorta, vena cava, vasos torácicos mayores, ramas de la arteria mesentérica superior y sus raíces, eje celíaco y vasos ilíacos.
  • Compresión de la tráquea o los bronquios centrales.
  • Encapsulamiento del plexo braquial.
  • Infiltración del puerto hepático o el ligamento hepatoduodenal.
  • Infiltración de la unión costovertebral entre T9 y T12.
  • Tumor que cruza la escotadura ciática.
  • Tumor que invade el pedículo renal.
  • Extensión del tumor a la base del cráneo.
  • Extensión tumoral intraespinal de tal forma que más de un tercio del canal espinal se encuentra invadido, el espacio leptomeníngeo ha desaparecido o la señal de la médula espinal en la IRM es anómala.

El INRGSS incorporó este sistema de estadificación en un sistema de agrupamiento del riesgo mediante múltiples parámetros en el momento del diagnóstico.[18] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma de este sumario).

El INRFSS simplifica los estadios en L1, L2, M o MS (para obtener más información y la lista de los FRDI, consultar el Cuadro 4). Los tumores localizados se clasifican como enfermedad en estadios L1 o L2, según estén presentes uno o más de los 20 FRDI.[16] Por ejemplo, en el caso de compresión de la médula espinal, un FRDI está presente cuando está comprometido más de un tercio del canal espinal en el plano axial, cuando los espacios leptomeníngeos no son visibles o cuando la intensidad de la señal de resonancia magnética de la médula espinal es anómala.

Al combinar el INRGSS, las imágenes preoperatorias y los factores biológicos, se asigna a cada paciente a un estadio de riesgo definido que predice el desenlace y determina el enfoque adecuado de tratamiento. El INRGSS tiene valor pronóstico para niños en estadios 1, 2 y 3 del INSS; el estadio L1 tiene una SSC a 5 años de 90 % y una SG de 96 %, versus SSC de 79 % y SG de 89 % para el estadio L2.[16] Sin embargo, el estadio INSS también discrimina entre pacientes en estadio L2 del INRGSS, con estadios 1, 2 y 3 del INSS (sin amplificación de MYCN) con tasas de SSC a 5 años de 94, 81 y 76 %, y tasas de SG a 5 años de 99, 93 y 83 %, respectivamente. En el estudio mencionado, muchos niños con tumores L2 se sometieron a cirugía inicial y presentaron un desenlace significativamente superior al de los niños sometidos a biopsia sola como el procedimiento quirúrgico inicial (SG a 5 años de 93 vs. 83 %).[19] Muchos de los niños inscritos en este último estudio se sometieron a cirugía inicial en contra del protocolo, a pesar de los FRDI y la clasificación L2; estos niños tuvieron un resultado superior (SG a 5 años del 95 vs. 83 %). Sin embargo, estos niños también tuvieron una tasa de complicaciones operatoria de 17 % (vs. 5 %). En los pacientes en estadio L1 sometidos a cirugía primaria, aquellos con complicaciones operatorias, tuvieron una SG más baja (92 vs. 97 %).[19]

En la mayoría de los protocolos internacionales se está empezando a incorporar la recolección y el uso de los FRDI para la estratificación del riesgo y la asignación de tratamiento.[20,21] El COG ha estado recopilando y evaluando los datos del INRGSS desde 2006. En un ensayo del COG que se inició en 2014, se usa el INRGSS junto con el aporte del cirujano para determinar el tratamiento de pacientes con cierta enfermedad localizada y pacientes en estadio 4S. Nótese que el INSS acepta que los pacientes de hasta 12 meses se clasifiquen en estadio 4S, mientras que el INRGSS acepta que pacientes de hasta 18 meses se estadifiquen en estadio MS. El tumor primario en estadio 4S del INSS debe ser estadio 1 o 2 del INSS, mientras que el tumor primario en MS se puede asignar a estadio 3 del INSS. Se anticipa que el uso de una nomenclatura estandarizada contribuirá de modo importante a una estadificación más uniforme y, en consecuencia, facilitará las comparaciones entre ensayos clínicos realizados en diferentes partes del mundo.

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  15. Morgenstern DA, London WB, Stephens D, et al.: Metastatic neuroblastoma confined to distant lymph nodes (stage 4N) predicts outcome in patients with stage 4 disease: A study from the International Neuroblastoma Risk Group Database. J Clin Oncol 32 (12): 1228-35, 2014. [PUBMED Abstract]
  16. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 298-303, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Brisse HJ, McCarville MB, Granata C, et al.: Guidelines for imaging and staging of neuroblastic tumors: consensus report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. Radiology 261 (1): 243-57, 2011. [PUBMED Abstract]
  18. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  19. Monclair T, Mosseri V, Cecchetto G, et al.: Influence of image-defined risk factors on the outcome of patients with localised neuroblastoma. A report from the LNESG1 study of the European International Society of Paediatric Oncology Neuroblastoma Group. Pediatr Blood Cancer 62 (9): 1536-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  20. Cecchetto G, Mosseri V, De Bernardi B, et al.: Surgical risk factors in primary surgery for localized neuroblastoma: the LNESG1 study of the European International Society of Pediatric Oncology Neuroblastoma Group. J Clin Oncol 23 (33): 8483-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  21. Simon T, Hero B, Benz-Bohm G, et al.: Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of the GPOH NB97 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (5): 965-9, 2008. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma

Anteriormente, la mayoría de los niños con neuroblastoma en Estados Unidos se trataban de acuerdo con el esquema de asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology Group (COG), aun cuando no fueran parte de un estudio del COG. En el estudio más reciente del COG, se usó el sistema del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para asignar el tratamiento. Debido a que algunos médicos todavía usan el sistema más antiguo para planificar el tratamiento, los tratamientos descritos en este sumario se basan tanto en el sistema INRG como el sistema de estratificación de riesgo del COG. En el sistema INRG, cada niño se asigna a un grupo según la presencia de factores de riego definidos mediante imágenes y metástasis. (Para obtener más información consultar la lista de factores de riesgo definidos mediante imagen [FRDI]) en la sección Información sobre los estadios del neuroblastoma de este sumario). En los ensayos clínicos del COG en curso, se incorporó el International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) en lugar del International Neuroblastoma Staging System (INSS). En el sistema previo de riesgo del COG, cada niño se asignaba a un grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto (para obtener más información, consultar los Cuadros 7, 10, y 13) de acuerdo con lo siguiente:[1-6]

  • Estadio del INSS.
  • Edad.
  • International Neuroblastoma Pathologic Classification (INPC).
  • Ploidía.
  • Amplificación del oncogén MYCN dentro del tejido tumoral.[1-6]

Otros factores biológicos que influyeron en estudios previos del COG para la selección del tratamiento fueron la pérdida de heterocigosidad de 11q y la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p.[7,8] Sin embargo, en 2012, el COG Neuroblastoma Committee definió las características genómicas favorables con el propósito de asignar un grado de riesgo, como las células hiperdiploides de neuroblastoma sin anomalías en el número de copias de un segmento, que incluye la ausencia de pérdida del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, y la ausencia de ganancia en el número de copia en 1q, 2p o 17q.

El tratamiento del neuroblastoma evolucionó durante los últimos 60 años. Por lo general, el tratamiento se basa en que el tumor sea de riesgo bajo, intermedio o alto:

  • Para pacientes con tumores de riesgo bajo, el abordaje consiste en observación o resección. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 97 % en un estudio grande del COG.[9]
  • Para pacientes con tumores de riesgo intermedio, con frecuencia se administra quimioterapia antes de la resección definitiva; la cantidad y duración de la quimioterapia depende de los factores de riesgo biológicos y clínicos del tumor, y de la respuesta al tratamiento. En estudios recientes, se observó a determinados pacientes sin someterlos a quimioterapia o intentar una resección. En un estudio grande del COG, la tasa de SG a 3 años para los pacientes de riesgo intermedio fue de alrededor de 96 %;[10] por consiguiente, la tendencia actual es disminuir la quimioterapia para reducir los efectos secundarios.
  • Para los pacientes de riesgo alto, el tratamiento se ha intensificado e incluye quimioterapia, cirugía, radioterapia, terapia mielosupresora y trasplante de células madre, isotretinoína e inmunoterapia, lo que produce tasas de supervivencia de 40 a 50 %.
Cuadro 5. Opciones de tratamiento del neuroblastoma
Asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology Group Opciones de tratamiento
I 131-mlBG = yodo 131-metayodobencilguanidina; COG = Children's Oncology Group; FECGM = factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos; TCM = trasplante de células madre.
Neuroblastoma de riesgo bajo Cirugía seguida de observación.
Quimioterapia con cirugía o sin esta (para la enfermedad sintomática o evolutiva irresecable después de la cirugía).
Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños).
Neuroblastoma de riesgo intermedio Quimioterapia con cirugía o sin esta.
Cirugía y observación (en lactantes).
Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).
Neuroblastoma de riesgo alto Régimen quimioterapéutico, cirugía, terapia mielosupresora, TCM, radioterapia y dinutuximab con interleucina 2/FECGM e isotretinoína.
Neuroblastoma en estadio 4S Observación con cuidados médicos de apoyo (para pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
Quimioterapia (para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).
Neuroblastoma recidivante Recidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo Cirugía, seguida de observación o quimioterapia.
Quimioterapia que debe estar seguida por cirugía.
Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo Observación (si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en el lactante).
Quimioterapia.
Recidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio Cirugía (resección completa).
Cirugía (resección incompleta), seguida de quimioterapia.
Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio Tratamiento de riesgo alto.
Recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo altoQuimioterapia con inmunoterapia o sin esta.
I 131-mIBG solo, en combinación con otro tratamiento o seguido de rescate de células madre.
Segundo TCM autógeno después de la quimioterapia de rescate.
Abordajes terapéuticos novedosos
Recidiva en el sistema nervioso central Cirugía y radioterapia.
Abordajes terapéuticos nuevos.

Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group

La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con el plan de tratamiento del COG con base en el riesgo que asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto. El plan de tratamiento del COG con base en el riesgo ya no se usa debido a que los estudios actuales usan la agrupación del riesgo del INRG. Este esquema de riesgo se basó en los siguientes factores:

  • Edad del paciente en el momento del diagnóstico.
  • Ciertas características biológicas del tumor, que incluyen el estado del MYCN, la clasificación histológica INPC y el índice de ADN tumoral.
  • El estadio del tumor se define de acuerdo con el INSS.

El Cuadro 7 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo), el Cuadro 10 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio) y el Cuadro 13 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto) describen los criterios de asignación al grupo de riesgo utilizados para asignar el tratamiento en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973, respectivamente.

La evaluación del riesgo para el neuroblastoma de grado bajo con amplificación de MYCN es objeto de polémica por su escasa frecuencia. En un estudio con 87 pacientes en estadio 1 y 2 de acuerdo con el INSS procedentes de varios grupos de ensayos clínicos, se mostró que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto alguno en el desenlace. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 53 % y la tasa de SG fue de 72 %. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores eran hiperdiploides en vez de diploides (SSC 82 ± 20 vs. 37 ± 21 %; SG 94 ± 11 vs. 54 ± 15 %).[11] En un estudio europeo, la SSC y la SG de lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación de MYCN fue de solamente 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[12] El COG considera que los lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S, y con amplificación de MYCN tienen riesgo alto.[4]

International Neuroblastoma Risk Grouping

En el INRG, se clasifica a todos los pacientes de neuroblastoma en 16 grupos de riesgo pretratamiento con base en el estadio del INRG, la edad, la categoría histológica, el grado del tumor, la amplificación de MYCN, la anomalía en 11q (una anomalía cromosómica segmentaria única) y la ploidía. Se asignaron cuatro niveles de riesgo de acuerdo con los desenlaces de 8800 pacientes de los que se obtuvieron datos de alta calidad a medida que entraron a participar en ensayos clínicos (consultar el Cuadro 6 a continuación). En la agrupación del riesgo general, las características histológicas son determinantes importantes del riesgo para los tumores L1 y L2 en todos los estadios; el grado de diferenciación discrimina los neuroblastomas de los ganglioneuroblastomas nodulares en pacientes mayores de 18 años. Las metas son establecer datos compartidos sobre los pacientes y definir grupos de riesgo para ensayos futuros.[13]

Cuadro 6. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Groupa
Estadio INRG Categoría histológica Grado de diferenciación del tumor MYCN Anomalía en 11q Ploidía Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservado. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[14]
L1/L2 GN en maduración, GNB entremezclado         A (muy bajo)
L1 Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado   SA     B (muy bajo)
Amplificado     K (alto)
L2  
  Edad <18 meses Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado   SA No   D (bajo)
  G (intermedio)
  Edad ≥18 meses GNB nodular neuroblastoma En diferenciación SA No   E (bajo)
  H (intermedio)
Pobremente diferenciado o indiferenciado SA     H (intermedio)
Amplificado     N (alto)
M  
  Edad <18 meses     SA   Hiperdiploidía F (bajo)
  Edad <12 meses     SA   Diploidía I (intermedio)
  Edad 12 a <18 meses     SA   Diploidía J (intermedio)
  Edad <18 meses     Amplificado     O (alto)
  Edad ≥18 meses           P (alto)
MS  
  Edad <18 meses     SA No   C (muy bajo)
  Q (alto)
Amplificado     R (alto)

Hay polémica con respecto al sistema previo de agrupamiento del riesgo del COG, el INRG Risk Grouping Schema que se usa actualmente y el tratamiento de ciertos pequeños subconjuntos de pacientes.[15-17] A medida que se analizan datos adicionales de desenlaces, se espera que evolucione la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento recomendado. Por ejemplo, la asignación al grupo de riesgo por un neuroblastoma en estadio 4 del INSS en pacientes de 12 a 18 meses cambió en 2005 para aquellos tumores con una copia única de MYCN y todas las características biológicas favorables; si bien estos pacientes antes se clasificaban como de riesgo alto, tanto los datos de los estudios del Pediatric Oncology Group como del Children's Cancer Group indicaron que este subgrupo de pacientes se podían tratar con éxito si se consideraban como de riesgo intermedio.[18-20] Se espera que las nuevas versiones del INRG Risk Grouping contengan más criterios sobre características genómicas de los tumores para ayudar a asignar el riesgo.[14]

Descripción de los criterios internacionales de respuesta del neuroblastoma

Antes de poder interrumpir el tratamiento luego de los ciclos planificados inicialmente, se deben cumplir ciertos criterios de respuesta según el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento. Estos criterios son los siguientes:[21,22]

  • Respuesta completa: desaparición total del tumor, sin indicios de enfermedad, incluso con desaparición de la absorción de mIBG. Las concentraciones de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) son normales.
  • Respuesta parcial muy buena: el tumor primario disminuyó de 90 a 99 % y no hay indicios de enfermedad metastásica, incluso con desaparición de la absorción de mIBG. Las concentraciones de VMA/HVA en la orina son normales. Se permite cambios residuales en la gammagrafía ósea.
  • Respuesta parcial: reducción de 50 a 90 % de todas las lesiones cuantificables; el número de sitios positivos en las exploraciones con mIBG disminuyó en más de 50 % y no hay lesiones nuevas; no se permite más de un sitio con médula ósea positiva si esto representa una reducción en el número de sitios que originalmente eran positivos para el tumor en el momento del diagnóstico.
  • Respuesta mixta: no hay lesiones nuevas; reducción de 50 a 90 % de cualquier lesión cuantificable (primaria o metastásica) con menos del 50 % de reducción en otras lesiones y menos de 25 % de aumento en cualquier lesión.
  • Sin respuesta o enfermedad estable: no hay lesiones nuevas; reducción de menos de 50 % y menos de 25 % de aumento en cualquier lesión.
  • Enfermedad evolutiva: cualquier lesión nueva; aumento de cualquier lesión cuantificable en más de 25 %; médula ósea previamente sin tumor que ahora es positiva.

    Un aumento continuado de la concentración de AVM/AHV en la orina, con enfermedad estable o un aumento de la concentración de AVM/AHV sin indicios clínicos o radiográficos de evolución no indican enfermedad evolutiva, pero justifican un seguimiento continuo.

    Se debe ejercitar cautela al interpretar la evolución de la enfermedad metastásica en un lactante que inicialmente se consideró con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de metástasis en dicho paciente es congruente con un patrón de enfermedad 4S (piel, hígado, médula ósea con compromiso de menos de 10 %), estos pacientes no se clasifican con enfermedad evolutiva o metastásica, que sería un criterio típico para excluirlos del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes se deben tratar como en estadio 4S.

Hay polémica con respecto a la necesidad de medir la respuesta del tumor primario en las tres dimensiones o si la dimensión más grande es igual de útil, como en la determinación de la respuesta tumoral en Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST).[23]

Cirugía

En pacientes sin enfermedad metastásica, la norma de tratamiento es llevar a cabo una cirugía inicial para lograr:

  • Establecer el diagnóstico.
  • Resecar la mayor cantidad de tumor posible siempre que sea seguro.
  • Establecer el estadio de la enfermedad de forma precisa mediante muestras de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor.
  • Obtener el tejido adecuado para los estudios biológicos.

En los pacientes con tumores L1 (definidos como carentes de factores de riesgo quirúrgicos definidos mediante imágenes), es menos probable que la resección produzca complicaciones quirúrgicas y, por lo general, los tumores han sido resecados. Los tumores L2, que cuentan con al menos un factor de riesgo quirúrgico definido por imagen, se han tratado con quimioterapia cuando se entendió que era muy riesgoso intentar el resecado, seguido de cirugía cuando el tumor respondía. En estudios alemanes recientes de grupos seleccionados de pacientes, se realizó una biopsia tisular y se observó a los lactantes con tumores L1 y L2 sin amplificación MYCN, evitando una cirugía adicional y quimioterapia en la mayoría de los pacientes.[24]

El COG notificó que la observación expectante en lactantes menores de 6 meses con masas suprarrenales pequeñas produjo SSC y SG excelentes al mismo tiempo que evitó una intervención quirúrgica en una gran mayoría de pacientes.[25] De acuerdo con las pautas quirúrgicas descritas en el ensayo clínico sobre neuroblastoma de riesgo intermedio (ANBL0531 [NCT00499616]), habitualmente no se extirpa el tumor primario en aquellos pacientes con neuroblastoma 4S.

Continúa siendo polémico el hecho de si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total de la masa del tumor primario después de la quimioterapia para pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses.[26-30] En un metanálisis de pacientes con neuroblastoma en estadio 3 versus estadio 4, con combinación de todas las edades, se encontró un beneficio de la resección macroscópica total en comparación con la resección parcial únicamente para el neuroblastoma en estadio 3, pero no para el estadio 4.[31] Además, en un estudio pequeño se indicó que después de la quimioterapia prequirúrgica, el número restante de FRDI afectó el grado de exhaustividad de la resección.[32]

Radioterapia

En el plan de tratamiento completo del COG, la radioterapia para pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio, se reservó para masas tumorales sintomáticas potencialmente mortales o que pusieran en peligro los órganos de pacientes que no respondieron suficientemente rápido a la quimioterapia. Las situaciones comunes en las que se usa radioterapia para estos pacientes son las siguientes:

  • Lactantes de 60 días o menos de edad en estadio 4S y un compromiso respiratorio marcado por metástasis hepáticas que no respondieron a la quimioterapia.
  • Compresión sintomática de la médula espinal que no respondió a la quimioterapia inicial o descompresión quirúrgica.

Tratamiento de la compresión de la médula espinal

La compresión de la médula espinal se considera una urgencia médica. Se administra tratamiento inmediato porque la recuperación neurológica es más probable cuando los síntomas están presentes por un período relativamente corto antes del diagnóstico y el tratamiento. La recuperación también depende de la gravedad de los defectos neurológicos (debilidad vs. parálisis). El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque la radioterapia se utiliza ahora con menos frecuencia que en el pasado.

En los ensayos clínicos de neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio completados por el COG, se recomendó la quimioterapia inmediata para la compresión medular en los pacientes de riesgo bajo o intermedio.[33-35]

Los niños con compresión medular grave que no mejoran de inmediato o aquellos con síntomas que empeoran se pueden beneficiar de una intervención neuroquirúrgica. La laminectomía puede conducir a una cifoescoliosis posteriormente y puede no eliminar la necesidad de quimioterapia.[33-35] Se pensó que la laminotomía osteoplástica, un procedimiento que evita la remoción ósea de la columna vertebral, produciría menor deformidad de la columna vertebral. La laminotomía osteoplástica se puede relacionar con una incidencia más baja de deformidad espinal evolutiva que exige fusión, pero no hay pruebas de que la laminoplastia mejore el déficit funcional.[36]

En una serie de 34 lactantes con compresión medular epidural sintomática, ni la cirugía ni la quimioterapia produjeron resultados satisfactorios una vez que se estableció la paraplejia. La frecuencia de las deficiencias motoras de grado 3 y de la disfunción intestinal aumentó con un intervalo más prolongado de duración de los síntomas. La mayoría de los lactantes con compresión medular epidural sintomática presentaron secuelas y estas fueron graves en aproximadamente la mitad.[37] Este hallazgo respalda la necesidad de una mayor concientización y de intervenciones oportunas en estos lactantes.

Vigilancia durante y después del tratamiento

Los estudios de vigilancia durante y después del tratamiento pueden identificar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo importante de pacientes. En un plan de vigilancia general, una de las pruebas más confiables para identificar la evolución de la enfermedad o su recidiva es la exploración con 123I-metayodobencilguanidina.[38,39]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

Afortunadamente para los niños y adolescentes el cáncer es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[40] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Patólogos pediatras.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radiooncólogos pediatras.
  • Especialistas en oncología o hematología pediátrica.
  • Especialistas en enfermería infantil.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[41] En estos centros de oncología infantil, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se alcanzaron mediante ensayos clínicos. En otros tipos de ensayos clínicos, se exploran o definen tratamientos novedosos cuando no se cuenta con un tratamiento estándar para un diagnóstico de cáncer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  3. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al.: Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (4): 581-91, 1991. [PUBMED Abstract]
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  9. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
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  19. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  20. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
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  23. Bagatell R, McHugh K, Naranjo A, et al.: Assessment of Primary Site Response in Children With High-Risk Neuroblastoma: An International Multicenter Study. J Clin Oncol 34 (7): 740-6, 2016. [PUBMED Abstract]
  24. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
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  31. Mullassery D, Farrelly P, Losty PD: Does aggressive surgical resection improve survival in advanced stage 3 and 4 neuroblastoma? A systematic review and meta-analysis. Pediatr Hematol Oncol 31 (8): 703-16, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. Irtan S, Brisse HJ, Minard-Colin V, et al.: Image-defined risk factor assessment of neurogenic tumors after neoadjuvant chemotherapy is useful for predicting intra-operative risk factors and the completeness of resection. Pediatr Blood Cancer 62 (9): 1543-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  33. Katzenstein HM, Kent PM, London WB, et al.: Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 19 (4): 1047-55, 2001. [PUBMED Abstract]
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  36. McGirt MJ, Chaichana KL, Atiba A, et al.: Incidence of spinal deformity after resection of intramedullary spinal cord tumors in children who underwent laminectomy compared with laminoplasty. J Neurosurg Pediatr 1 (1): 57-62, 2008. [PUBMED Abstract]
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  38. Papathanasiou ND, Gaze MN, Sullivan K, et al.: 18F-FDG PET/CT and 123I-metaiodobenzylguanidine imaging in high-risk neuroblastoma: diagnostic comparison and survival analysis. J Nucl Med 52 (4): 519-25, 2011. [PUBMED Abstract]
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  40. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  41. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

El neuroblastoma de riesgo bajo representa casi la mitad de todos los pacientes recién diagnosticados. El éxito de ensayos clínicos anteriores del Children's Oncology Group (COG) contribuyo a la reducción continua del tratamiento en algunos pacientes de neuroblastoma.

Los criterios del COG usados antes para la asignación a un grupo de neuroblastoma de riesgo bajo se describen en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo bajo utilizado en los estudios del COGa
Estadio INSS Edad Estado del MYCN Clasificación INCP Ploidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS con histología favorable y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de restitución.
1 0–21 años Cualquiera Cualquiera Cualquiera
2A/2Bc <365 días Cualquiera Cualquiera Cualquiera
≥365 días–21 años Sin amplificación Cualquiera -
≥365 días–21 años Amplificado Favorable -
4Sd <365 días Sin amplificación Favorable >1

En el Cuadro 8, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajo que se usa en los estudios actuales del COG.

Cuadro 8. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo muy bajo o de riesgo bajoa
Estadio INRG Categoría histológica Grado o diferenciación del tumor MYCN Anomalía en 11q Ploidía Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1]
L1/L2 GN en maduración, GNB entremezclado         A (muy bajo)
L1 Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado   SA     B (muy bajo)
L2  
  Edad <18 meses Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado   SA No   D (bajo)
  Edad ≥18 meses GNB nodular neuroblastoma En diferenciación SA No   E (bajo)
M  
  Edad <18 meses     SA   Hiperdiploidía F (bajo)
MS  
  Edad <18 meses     SA No   C (muy bajo)

(Para obtener más información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Para pacientes de enfermedad localizada que parece resecable (ya sea según la ausencia de factores de riesgo definidos con imágenes [L1] o la pericia del cirujano), un cirujano experimentado debe resecar el tumor. Si se confirma que las características biológicas son favorables, la enfermedad residual no se considera un factor de riesgo de recaída. En varios estudios se observó que los pacientes con características biológicas favorables y enfermedad residual tienen desenlaces excelentes con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior a 90 % y supervivencia general (SG) que oscila de 99 a 100 %.[2,3]

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo son las siguientes:

  1. Cirugía seguida de observación.
  2. Quimioterapia con cirugía o sin esta (para enfermedad sintomática o enfermedad evolutiva irresecable después de la cirugía).
  3. Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños). No se considera tratamiento estándar.

Cirugía seguida de observación

El tratamiento para pacientes que se categorizan como de riesgo bajo (consultar el Cuadro 7) puede ser cirugía sola, que es curativa para la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo. Los pacientes no se necesitan someter a una resección completa de la enfermedad para curarse con cirugía sola.[3]

Hay cierta polémica sobre la necesidad de resección, ya sea en el momento del diagnóstico o más adelante, en lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con enfermedad en estadios 2B y 3 sin amplificación de MYCN y con características biológicas favorables. En un ensayo clínico alemán se observó a estos pacientes después de una biopsia o un resecado parcial sin quimioterapia o radiación; muchos no presentaron evolución localizada y nunca se sometieron a resección adicional.[4]

Quimioterapia con cirugía o sin esta

La quimioterapia, con cirugía o sin esta, se utiliza para tratar la enfermedad sintomática o la enfermedad evolutiva irresecable después de la cirugía.

Los resultados del estudio COG-P9641 mostraron que la cirugía sola, incluso sin una resección completa, puede curar a casi todos los pacientes de neuroblastoma en estadio 1 y a la vasta mayoría de pacientes con enfermedad asintomática y características biológicas favorables en estadios 2A y 2B del INSS.[3] En un ensayo clínico no aleatorizado en Japón se observaron resultados similares.[5] El uso de la quimioterapia se puede restringir a casos específicos tales como los de niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 con amplificación de MYCN, y niños con neuroblastoma en estadio 2B sin amplificación de MYCN, que sean mayores de 18 meses o tengan una enfermedad con histología desfavorable o diploide. Estos niños tienen un desenlace menos favorable que el de otros pacientes de riesgo bajo.[3,6]

La quimioterapia también se reserva para pacientes asintomáticos de riesgo bajo (por ejemplo, aquellos con compresión de la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a una infiltración hepática). La quimioterapia incluye carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de quimioterapia de cada sustancia se mantiene baja para reducir los efectos a largo plazo (COG-P9641).[3]

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. El estudio COG-P9641 fue uno de los primeros estudios del COG en los que se probó la estratificación del riesgo sobre la base de factores derivados de un consenso. En este estudio no aleatorizado de fase III, se sometió a 915 a una operación inicial para obtener tejido para estudios diagnósticos y biológicos, y para la máxima resección segura del tumor. Se reservó la quimioterapia para pacientes con enfermedad sintomática o en riesgo de tenerla, con menos de 50 % de resección del tumor en el momento del diagnóstico o con enfermedad evolutiva irresecable después de la cirugía sola.[3]
    • Estadio 1: los pacientes de enfermedad en estadio 1 lograron una SSC a 5 años de 93 % y una SG a 5 años de 99 %.
    • Estadios 2A y 2B: los pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B (n = 306) que se sometieron a observación después de la operación inicial, tuvieron una SSC a 5 años de 87 % y una tasa de SG a 5 años de 96 %. La SSC fue significativamente mejor para los pacientes de neuroblastoma en estadio 2A que para los pacientes en estadio 2B (92 vs. 85 %; P = 0,032), pero la SG no difirió de modo significativo (98 y 96 %; P = 0,2867). Se cumplió con el objetivo principal del estudio (lograr una SG a 3 años de 95 % para pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B). Los pacientes de enfermedad en estadio 2B tuvieron SSC y SG más bajas que aquellos con histología desfavorable (SSC, 72 %; SG, 86 %) o tumores diploides (SSC, 75 %; SG, 84 %) o pacientes mayores de 18 meses. Los desenlaces para los pacientes con tumores diploides en estadio 2B e histología desfavorable fueron particularmente precarios (SSC, 54 %; SG, 70 %), sin sobrevivientes entre los pocos pacientes con una pérdida adicional de heterocigosidad en 1p. Todas las muertes fueron de niños mayores de 18 meses.
    • Los pacientes asintomáticos en el momento del diagnóstico se sometieron a observación después de la operación inicial: de los 915 pacientes originales, 800 eran asintomáticos en el momento del diagnóstico y se sometieron a observación después de sus operaciones iniciales. En este grupo, 11 % experimentaron enfermedad recidivante o evolutiva. De los 115 pacientes que recibieron quimioterapia inmediatamente (mediana, cuatro ciclos; variación, 1 a 8), 81 % de los pacientes tuvieron una respuesta parcial muy buena o mejor. Después de la quimioterapia, 10 % presentaron recidiva o evolución de la enfermedad. Para los pacientes tratados con cirugía sola, la tasa de SSC a 5 años fue de 89 % y se calculó que la SG fue de 97 %; para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia inmediata, la tasa de SSC a 5 años fue de 91 % y se calculó que la supervivencia general fue de 98 %.
    • Amplificación de MYCN: se analizó el efecto de los tumores en pacientes con amplificación de MYCN con enfermedad en estadio I. Para los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue de 93 % y la SG de 99 %; para aquellos con tumores con amplificación de MYCN, la SSC a 5 años fue de 70 % (P = 0,0042) y la SG fue de 80 % (P < 0,001).

Observación sin biopsia

La observación sin biopsia se utiliza para tratar el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños.

Hay estudios que indican que las masas suprarrenales pequeñas específicas, de las que se sospecha que son neuroblastomas y que se identifican en lactantes menores de seis meses por medio de exámenes de detección o una ecografía incidental, se pueden observar de modo seguro sin necesidad de obtener un diagnóstico histológico definitivo ni de realizar una intervención quirúrgica. De este modo, se evitan las posibles complicaciones de una cirugía en el recién nacido.[7] Son necesarios más estudios para confirmar esta conclusión antes de que se considere tratamiento estándar.

Datos probatorios (observación sin biopsia):

  1. En el COG-ANBL00P2 se notificó que la observación expectante es segura; 81 % de los pacientes exhibió remisión espontánea cuando se evitó la intervención quirúrgica.[7]
    • De los 87 pacientes aptos, se observaron 83 sin biopsia ni resección y solo 16 (19 %) finalmente se sometieron a cirugía.
    • La SSC a 3 años (para un episodio de neuroblastoma) fue de 97,7 % y la SG fue de 100 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. En el portal de Internet del NCI, se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso.

  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): En este ensayo de fase lll, se estudia cuán bien funciona el tratamiento guiado por la respuesta y los factores de riesgo con base en las características biológicas de pacientes más jóvenes sin neuroblastoma de riesgo alto.
Cuadro 9. Asignación de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo en el ensayo ANBL1232
Estadio INRG Características biológicas (histológicas y genómicasa) Edad Otros Tratamiento
aLas características genómicas incluyen la amplificación del gen MYCN, anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q) e índice de ADN.
bLas características genómicas favorables se definen mediante una o más ganancias de cromosomas completos o tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
cEl carácter asintomático se define como síntomas que no ponen en peligro la vida y sin secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitales o en la bóveda craneal con compromiso de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
L1   <12 meses <5 cm de diámetro; estudio de confirmación si no es suprarrenal Observación en un estudio sin biopsia
L2 Características histológicas y genómicas favorablesb <18 meses Asintomáticoc Observación en un estudio
MS Cualquier característica histológica y genómica <3 meses Hepatomegalia presente, evolutiva o sintomática Tratamiento inmediato, quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo
Características histológicas y genómicas favorablesb <3 meses Asintomáticac sin hepatomegalia presente o evolutiva Observar según el sistema de puntaje clínico
Características histológicas y genómicas favorablesb 3–18 meses Asintomáticac Observar según el sistema de puntaje clínico
Sintomática Quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  7. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Los criterios de asignación al grupo de neuroblastoma de riesgo intermedio del Children's Oncology Group (COG) utilizados previamente, se describen en el Cuadro 10.

Cuadro 10. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group al grupo de riesgo intermedio de neuroblastoma utilizado en el COG-A3961 Studya
Estadio INSS Edad Estado del MYCN Clasificación INCP Ploidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma que no es de riesgo alto en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS con histología favorable y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de reemplazo.
3c <365 días Sin amplificación Cualquiera Cualquiera
≥365 días–21 años Sin amplificación Favorable -
4c <548 días [1-3] Sin amplificación Cualquiera Cualquiera
4Sd <365 días Sin amplificación Cualquiera =1
<365 días Sin amplificación Desfavorable Cualquiera

En el Cuadro 11, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo intermedio que se usa en los estudios actuales del COG.

Cuadro 11. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo intermedioa
Estadio INRG Categoría histológica Grado o diferenciación del tumor MYCN Anomalía en 11q Ploidía Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[4]
L2  
  Edad <18 meses Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado   SA   G (intermedio)
  Edad ≥18 meses GNB nodular, neuroblastoma Pobremente diferenciado o indiferenciado SA   H (intermedio)
SA No   H (intermedio)
M  
  Edad <12 meses     SA   Diploidía I (intermedio)
  Edad 12 a <18 meses     SA   Diploidía J (intermedio)

(Para obtener más información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio son las siguientes:

  1. Quimioterapia con cirugía o sin esta.
  2. Cirugía y observación (para lactantes).
  3. Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).

Quimioterapia con cirugía o sin esta

Los pacientes bajo la categoría de riesgo intermedio se han tratado con éxito con cirugía y 6 a 8 ciclos de quimioterapia (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido; la dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para minimizar los efectos a largo plazo provocados por el régimen quimioterapéutico) (COG-A3961). Por regla general, los pacientes cuyos tumores tenían biología desfavorable recibieron ocho ciclos de quimioterapia, en comparación con cuatro ciclos para pacientes cuyos tumores tenían biología favorable. En el ensayo de fase III COG-A3961, se demostró que el tratamiento se puede reducir significativamente para pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio al mismo tiempo que se mantiene una supervivencia excepcional.[5] En un ensayo clínico no aleatorizado realizado en el Japón, también se notificaron resultados excelentes en lactantes con neuroblastoma en estadio 3 sin amplificación del MYCN.[6]

Son necesarios más estudios para determinar si la quimioterapia inicial está indicada para todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio.

Datos probatorios (quimioterapia, con cirugía o sin esta):

  1. En América del Norte, el COG (COG-A3961) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma con base en el riesgo por el que se asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo a intermedio o a un grupo de riesgo alto con base en el estadio establecido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (es decir, amplificación del gen MYCN, el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification y la ploidía del ADN).

    En este estudio se investigó la reducción global de tratamiento en comparación con los planes previos de tratamiento para pacientes con tumores irresecables, tumores localizados, tumores sin amplificación de MYCN y lactantes con enfermedad en estadio 4 sin amplificación de MYCN. El grupo de riesgo intermedio recibió 4 a 8 ciclos con dosis moderadas de quimioterapia prequirúrgica (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido), cirugía adicional en algunos casos y se evitó la radioterapia. De los 464 pacientes con tumores de riesgo intermedio (estadios 3, 4 y 4S), 69,6 % tenían características favorables, definidas como hiperdiploides y con características histológicas favorables, y se asignaron a recibir 4 ciclos de quimioterapia.[5]

    • La administración de la quimioterapia prequirúrgica facilitó al menos una resección parcial de 99,6 % de los tumores no resecables previamente. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG) de acuerdo con el grado de resección logrado (completa vs incompleta, P = 0,37).
    • Solo 2,5 % de los 479 pacientes recibieron radioterapia local. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue de 88 % y la SG fue de 95 %.
    • La SSC a 3 años fue de 92 % para los pacientes con enfermedad en estadio 3 y características histopatológicas favorables (n = 269); de 90 % para los pacientes con enfermedad en estadio 4S y características biológicas desfavorables, incluso diploidía o características histológicas desfavorables (n = 31) y de 81 % para los lactantes con enfermedad en estadio 4 (n = 176) (P < 0,001 para los estadios 3 y 4S vs estadio 4). Solo se estratificó a los lactantes según la ploidía; aquellos con tumores diploides recibieron 8 versus 4 ciclos de quimioterapia. La SG calculada a 3 años fue de 98 % para la enfermedad en estadio 3, 97 % para la enfermedad en estadio 4S y 93 % para la enfermedad en estadio 4 (P = 0,002 para los estadios 3 y 4S vs. estadio 4).
    • Los lactantes con diploidía tuvieron un desenlace más precario (P = 0,03), al igual que todos los pacientes estudiados combinados (P = 0,03).
    • No hubo diferencia en la SG en pacientes con características biológicas favorables entre los que recibieron ocho ciclos de quimioterapia (100 %) en comparación con aquellos que recibieron cuatro ciclos (96 %).
    • No hubo toxicidad inesperada.
  2. En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3, verificados histológicamente y sin amplificación de MYCN. La quimioterapia se administró el momento del diagnóstico a 57 lactantes con órganos amenazados por el tumor. El tumor se resecó totalmente o casi todo en 190 lactantes que se sometieron a cirugía de bajo riesgo. Se observó sin quimioterapia a 93 niños cuyos tumores no eran resecables sin necesidad de cirugía de riesgo alto, debido a la edad o un compromiso orgánico.[7]
    • La SG a 3 años fue excelente (95 %) en los lactantes que recibieron quimioterapia.
    • Se evitó realizar más cirugías a 33 lactantes y se evitó la quimioterapia en 72 lactantes.
    • La tasa de SG a 3 años para los lactantes observados sin tratamiento fue de 99 %. La tasa de supervivencia sin metástasis fue de 94 % para los lactantes con tumores no resecados y no fue diferente a la de los lactantes tratados con cirugía o quimioterapia (mediana de seguimiento, 58 meses).
    • De los 93 niños con tumores no resecados, 44 experimentaron una remisión espontánea (17 fueron regresiones completas) y 39 niños experimentaron evolución.
    • Los investigadores indicaron que una estrategia de esperar-y-ver es apropiada para lactantes con neuroblastoma localizado porque se observan regresiones después del primer año de vida.
  3. La quimioterapia de dosis moderada ha demostrado ser eficaz en el ensayo prospectivo Infant Neuroblastoma European Study (EURO-INF-NB-STUDY- 1999-99.1); cerca de la mitad de los niños con neuroblastoma irresecable no metastásico y sin amplificación de MYCN se sometieron a una resección quirúrgica segura y se evitaron efectos adversos a largo plazo.[8][Grado de comprobación: 3iiA]
    • La tasa SG a 5 años fue de 99 % y la tasa de SSC fue de 90 % (mediana de seguimiento, 6 años).
    • En este estudio, los lactantes sometidos a resección quirúrgica tuvieron mejor SSC que aquellos no sometidos a cirugía.
  4. En un ensayo prospectivo de la International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN), se trató a niños con neuroblastoma irresecable en estadio 2 o 3, y a aquellos de 12 a 18 meses con características favorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification.[9][Grado de comprobación: 3iiD]
    • La SSC fue de 98 % con quimioterapia convencional.
    • Estos resultados son similares a los resultados del ensayo del COG (COG-A3961).
  5. En dos ensayos prospectivos europeos con lactantes que tenían neuroblastoma diseminado sin amplificación del gen MYCN, los lactantes con enfermedad en estadio 3 del INSS o centellografía esquelética positiva no empezaron a recibir quimioterapia a menos que se presentaran síntomas que pusieran en peligro su vida o sus órganos. Cuando se administró quimioterapia, consistió en dosis cortas o dosis estándar.[10]
    • La SG fue de 100 % en los 41 pacientes que no tenían enfermedad en estadio 4S del INSS, independientemente de la quimioterapia inicial.
    • En los lactantes con metástasis evidentes en el esqueleto, los pulmones y el sistema nervioso central, la SG a 2 años fue de 96 % (n = 45).
    • Ningún paciente murió por complicaciones relacionadas con la cirugía o la quimioterapia en ninguno de los protocolos.

En los casos de neuroblastoma abdominal en los que se piensa que hay compromiso renal, no se realiza una nefrectomía antes de ensayar la administración de quimioterapia.[11]

Cirugía y observación (en lactantes)

La necesidad de quimioterapia para todos los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadios 3 o 4 resulta algo polémica porque en algunos estudios europeos se observaron resultados favorables con cirugía y observación, como se describe a continuación.[10]

Datos probatorios (cirugía y observación para lactantes)

  1. Se notificó que los lactantes clasificados en estadio 4 debido a un tumor primario infiltrante más allá de la línea media (primario INSS 3 con metástasis limitadas a la categoría 4S) o con centellografía ósea positiva que no se relaciona con cambios de hueso cortical documentados mediante radiografías simples o tomografía computarizada, tienen un mejor desenlace con quimioterapia menos intensiva que otros lactantes en estadio 4 (SSC, 90 vs. 27 %).[12] Sin embargo, una proporción mucho más alta de aquellos con lesiones corticales óseas tenían tumores con amplificación de MYCN.[12]
  2. La SIOPEN condujo un ensayo prospectivo con 125 lactantes (n = 41 tumores primarios en estadio 3 del INSS o centellografía positiva) con neuroblastoma diseminado sin amplificación de MYCN para observar si estos pacientes se podían someter a observación en ausencia de síntomas. Sin embargo, los médicos tratantes no siempre cumplieron con la estrategia de esperar-y-ver.[10]
    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).
  3. En un ensayo clínico prospectivo alemán participaron 340 lactantes de 1 año o menos cuyos tumores estaban en estadios 1, 2 o 3, comprobados histológicamente y que carecían de la amplificación de MYCN. De los 190 lactantes sometidos a resección, 8 lactantes tenían enfermedad en estadio 3. Se observó, sin administrarles quimioterapia, a 93 lactantes cuyos tumores no eran resecables sin cirugía de riesgo alto debido a la edad o un compromiso orgánico; 21 de los cuales tenían enfermedad en estadio 3. Cincuenta y siete lactantes, incluso 41 pacientes en estadio 3, se trataron con quimioterapia para controlar síntomas amenazantes.[7]
    • La SG a tres años fue excelente en todo el grupo de lactantes con tumores no resecados (99 %), lactantes sometidos a quimioterapia (95 %) y lactantes con tumores resecados (98 %) (P = 0,45).

Radioterapia (solo para el tratamiento de urgencia)

La radioterapia para pacientes de riesgo intermedio es un tratamiento de urgencia que se reserva para pacientes con las siguientes características:

  • Tumor que amenaza la vida o un órgano que no responde suficientemente rápido a la quimioterapia o la cirugía; o
  • Enfermedad evolutiva.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. En el portal de Internet del NCI se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso.

  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma): en este ensayo de fase lll, se estudia cuán bien funciona el tratamiento guiado en cuanto a la respuesta y los factores de riesgo con base en las características biológicas para tratar a los pacientes jóvenes sin neuroblastoma de riesgo alto.
Cuadro 12. ANBL1232 asignación del tratamiento para el neuroblastoma de riesgo intermedio
Estadio INRG Características biológicas (histológicas y genómicasa) Edad Otros Tratamiento
aLas características genómicas incluyen la amplificación del gen MYCN, anomalías cromosómicas segmentarias (pérdida somática del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q), e índice de ADN.
bLas características genómicas favorables se definen mediante una o más ganancias de cromosomas completos o tumor hiperdiploide (índice de ADN >1) en ausencia de anomalías cromosómicas segmentarias como se definió anteriormente.
cEl carácter asintomático se define como síntomas que no son mortales sin secuelas neurológicas inminentes o de otro tipo (es decir, tumores epidurales o intraespinales con disfunción neurológica presente o inminente, lesiones periorbitaiass o en la bóveda craneal con afectación de nervio craneal presente o inminente, o compromiso anatómico o mecánico de una función orgánica muy importante [síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.]).
dLas características genómicas desfavorables se definen por la presencia de cualquier anomalía cromosómica segmentaria (pérdida somática en el número de copias en 1p, 3p 4p o 11q, o ganancia somática del número de copias en 1p, 2p o 17q) o tumor diploide (índice de ADN = 1). Esto incluye la pérdida neutra de copias de heterocigosis.
eSolo los pacientes con tumores sin amplificación de MYCN son aptos para el estudio ANBL1232.
L2 Características histológicas y genómicas favorablesb <18 meses Asintomáticoc Observación durante el estudio
MS Características histológicas y genómicas favorablesb 3–18 meses Asintomáticoc Observación según el sistema de puntaje clínico
Sintomático Quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo
Características histológicas y genómicas desfavorablesd o desconocidase <18 meses   Quimioterapia con base en la respuesta, según el protocolo

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Kohler JA, Rubie H, Castel V, et al.: Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer 49 (17): 3671-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  10. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Shamberger RC, Smith EI, Joshi VV, et al.: The risk of nephrectomy during local control in abdominal neuroblastoma. J Pediatr Surg 33 (2): 161-4, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Minard V, Hartmann O, Peyroulet MC, et al.: Adverse outcome of infants with metastatic neuroblastoma, MYCN amplification and/or bone lesions: results of the French society of pediatric oncology. Br J Cancer 83 (8): 973-9, 2000. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los criterios de asignación al grupo de neuroblastoma de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) utilizados previamente se describen en el Cuadro 13.

Cuadro 13. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo alto
Estadio INSS Edad Estado del MYCN Clasificación INCP Ploidía del ADNa
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
bLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
cLos pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
2A/2Bb ≥365 días–21 años Amplificado Desfavorable -
3c <365 días Amplificado Cualquiera Cualquiera
≥365 días–21 años Sin amplificación Desfavorable -
≥365 días–21 años Amplificado Cualquiera -
4c <365 días Amplificado Cualquiera Cualquiera
≥548 días–21 años Cualquier Cualquiera -
4S <365 días Amplificado Cualquiera Cualquiera

En el Cuadro 14, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma de riesgo alto que se usa en los estudios actuales del COG.

Cuadro 14. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma de riesgo altoa
Estadio INRG Categoría histológica Grado o diferenciación del tumor MYCN Anomalía en 11q Ploidía Grupo de riesgo pretratamiento
GN = ganglioneuroma; GNB = ganglioneuroblastoma; SA = sin amplificación.
aReproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservado. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[1]
L1 Cualquiera, excepto GN en maduración o GNB entremezclado   Amplificado     K (alto)
L2  
  Edad ≥18 meses GNB nodular, neuroblastoma Pobremente indiferenciado o indiferenciado Amplificado     N (alto)
M  
  Edad <18 meses     Amplificado     O (alto)
  Edad ≥18 meses           P (alto)
MS
  Edad <18 meses     SA   Q (alto)
Amplificado     R (alto)

Aproximadamente 8 a 10 % de los lactantes con enfermedad 4S tendrán tumores con amplificación de MYCN y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) general y la supervivencia general (SG) para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S y amplificación de MYCN fueron de solo 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[2]

Con los tratamientos actuales, la supervivencia a largo plazo para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor de 54 %.[3] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo enérgico pueden presentar recidivas tardías, algunos más de cinco años después de terminar con el tratamiento.[4,5]

En un estudio de la base de datos del International Neuroblastoma Risk Group, se encontró a 146 pacientes con metástasis a distancia limitadas a los ganglios linfáticos, denominadas en estadio 4N, con tendencia a presentar enfermedad con características biológicas favorables y buen desenlace (SG a 5 años, 85 %), lo que indica que para este subgrupo especial de pacientes en estadio 4 de riesgo alto, se puede considerar administrar un tratamiento menos intensivo.[6]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

A pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos clínicos, los desenlaces en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios.

La opción de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto suele ser la siguiente:

Quimioterapia, cirugía, terapia mielosupresora, trasplante de células madre, radioterapia, dinutuximab con interleucina 2/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e isotretinoína

Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las tres fases siguientes:

  • Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
  • Consolidación (terapia mielosupresora y TCM, y radioterapia dirigida al sitio del tumor primario y a los sitios con metástasis residuales).
  • Posconsolidación (inmunoterapia y retinoides).
Fase de inducción

La pieza fundamental del tratamiento de inducción más comúnmente usado incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[7] El topotecán se añadió a este régimen con base en la actividad anti-neuroblastoma observada en pacientes con recaída.[8] La respuesta al tratamiento después de cuatro ciclos de quimioterapia o al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC en el momento de finalizar el tratamiento de riesgo alto.[9,10] Después de una respuesta a la quimioterapia, habitualmente se procura resecar el tumor primario.

Fase de consolidación

La fase de consolidación de los regímenes de alto riesgo implica quimioterapia mielodepresora y TCM, con lo que se pretende erradicar la enfermedad residual mínima mediante dosis letales de quimioterapia y células madre autógenas recogidas durante la quimioterapia de inducción para repoblar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados de gran tamaño se observó una mejora de la SSC a 3 años con el TCM (31 a 47 %) en comparación con la quimioterapia convencional (22 a 31 %).[11-13] Anteriormente, la irradiación total del cuerpo se utilizó en regímenes de acondicionamiento. En la mayoría de los protocolos actuales se usa carboplatino/etopósido/melfalán o busulfano/melfalán como acondicionamiento para el TCM. Se observó que dos ciclos consecutivos de quimioterapia mielodepresora y rescate de células madre administrados en forma de tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[14]

Se completó un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) en el que se puso a prueba la eficacia de dos ciclos de quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre en lugar de un solo ciclo. (Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Se ha estudiado la consolidación en tándem con yodo 131-metayodobencilguanidina (I-131 mIBG), vincristina e irinotecán con TCM autógeno, seguido de busulfano/melfalán con TCM autógeno [15] o TCM autógeno simple con I-131 mIBG y carboplatino/etopósido/melfalán en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento.[16]

Después de la terapia mielosupresora, a menudo se administra radiación dirigida al tumor primario (se haya obtenido o no una escisión completa) y a los sitios con metástasis óseas positivos en forma sistemática para mIBG. No se ha determinado la dosis óptima de radioterapia. La radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo en los pacientes inscritos en los estudios.

Por lo general, las recaídas de las metástasis óseas del neuroblastoma se presentan en sitios anatómicos donde antes había enfermedad. El riesgo de compromiso en la primera recaída es mayor en los sitios de las metástasis identificados en el momento del diagnóstico que no recibieron radiación durante el tratamiento inicial en comparación con los sitios de metástasis irradiados con anterioridad.[17] Estas observaciones permiten sustentar el paradigma actual de irradiación de las metástasis que persisten tras la quimioterapia de inducción en los pacientes de riesgo alto.

Se publicaron resultados preliminares de la radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto.[18]

Fase de posconsolidación

La terapia de posconsolidación está diseñada para tratar la posible enfermedad residual mínima después de un TCM.[19] En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCM, se ha observado que la administración de dinutuximab combinado con un FECGM e IL-2 junto con isotretinoína mejora la SSC.[20,21]

Datos probatorios (todos los tratamientos):

  1. Se realizó un estudio aleatorizado para comparar el tratamiento de dosis alta con el trasplante de médula ósea autógena (TMOA) purgada con tres ciclos de quimioterapia intensiva de consolidación. Además, después de finalizar la quimioterapia o el TMOA, se asignó al azar a los pacientes en este estudio para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante seis meses.[11]; [19][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados de SSC y SG descritos a continuación reflejan el desenlace desde el momento de cada aleatorización.
    • La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo TMOA (30 %) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19 %, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años entre los dos grupos (39 vs. 30 %, P = 0,08).[19]
    • Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento (42 vs. 31 %), aunque la diferencia no fue significativa (P = 0,12). La SG fue más prolongada en los pacientes asignados al azar a recibir isotretinoína (50 %) que en quienes interrumpieron el tratamiento (39 %), pero esta diferencia no fue significativa (P = 0,10).[19]
  2. En una revisión de Cochrane actualizada se evaluaron tres ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el TMOA con la quimioterapia estándar.[11-13,19,22]
    • La SSC fue significativamente más prolongada con el TMOA, pero no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la SG.
  3. En un estudio separado de diseño aleatorizado y prospectivo, no hubo ventaja alguna por el hecho de purgar las células madre obtenidas de células de neuroblastoma antes del trasplante.[23]
  4. En una revisión de 147 casos de trasplantes alogénicos presentados al Center for International Blood and Marrow Transplant Research, no se encontró ventaja alguna para los trasplantes alogénicos en comparación con los trasplantes autógenos, aun cuando el receptor de trasplante alogénico hubiera recibido un trasplante autógeno previo.[24]
  5. En un ensayo de fase III del COG, después del TCM, los pacientes se asignaron al azar para recibir dinutuximab administrado con FECGM e IL-2 junto con isotretinoína, versus isotretinoína sola.[20] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el dinutuximab.
    • La inmunoterapia junto con isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior al tratamiento estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46 %). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCMH se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.

Cirugía y radioterapia (control local)

El beneficio posible de los enfoques quirúrgicos intensivos para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, ya sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia, no se ha demostrado de manera inequívoca.

  • En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora de la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, lo que en sí mismo puede determinar la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[25-27]
  • A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la resección quirúrgica.[28]; [29][Grado de comprobación: 3iiA]
  • En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, hay polémica sobre si hay alguna ventaja para la resección total macroscópica del tumor primario después de la quimioterapia.[26,27,30]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Maris JM: Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med 362 (23): 2202-11, 2010. [PUBMED Abstract]
  4. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Late relapse and prognosis for neuroblastoma patients surviving 5 years or more: a report from the European Neuroblastoma Study Group "Survey". Med Pediatr Oncol 36 (1): 235-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, et al.: Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 19 (13): 3163-72, 2001. [PUBMED Abstract]
  6. Morgenstern DA, London WB, Stephens D, et al.: Metastatic neuroblastoma confined to distant lymph nodes (stage 4N) predicts outcome in patients with stage 4 disease: A study from the International Neuroblastoma Risk Group Database. J Clin Oncol 32 (12): 1228-35, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Kushner BH, LaQuaglia MP, Bonilla MA, et al.: Highly effective induction therapy for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age. J Clin Oncol 12 (12): 2607-13, 1994. [PUBMED Abstract]
  8. Park JR, Scott JR, Stewart CF, et al.: Pilot induction regimen incorporating pharmacokinetically guided topotecan for treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 29 (33): 4351-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Decarolis B, Schneider C, Hero B, et al.: Iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy scoring allows prediction of outcome in patients with stage 4 neuroblastoma: results of the Cologne interscore comparison study. J Clin Oncol 31 (7): 944-51, 2013. [PUBMED Abstract]
  10. Yanik GA, Parisi MT, Shulkin BL, et al.: Semiquantitative mIBG scoring as a prognostic indicator in patients with stage 4 neuroblastoma: a report from the Children's oncology group. J Nucl Med 54 (4): 541-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999. [PUBMED Abstract]
  12. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al.: Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (9): 649-58, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Pritchard J, Cotterill SJ, Germond SM, et al.: High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (4): 348-57, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Seif AE, Naranjo A, Baker DL, et al.: A pilot study of tandem high-dose chemotherapy with stem cell rescue as consolidation for high-risk neuroblastoma: Children's Oncology Group study ANBL00P1. Bone Marrow Transplant 48 (7): 947-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  15. French S, DuBois SG, Horn B, et al.: 131I-MIBG followed by consolidation with busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 879-84, 2013. [PUBMED Abstract]
  16. Yanik GA, Villablanca JG, Maris JM, et al.: 131I-metaiodobenzylguanidine with intensive chemotherapy and autologous stem cell transplantation for high-risk neuroblastoma. A new approaches to neuroblastoma therapy (NANT) phase II study. Biol Blood Marrow Transplant 21 (4): 673-81, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Polishchuk AL, Li R, Hill-Kayser C, et al.: Likelihood of bone recurrence in prior sites of metastasis in patients with high-risk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 89 (4): 839-45, 2014. [PUBMED Abstract]
  18. Hattangadi JA, Rombi B, Yock TI, et al.: Proton radiotherapy for high-risk pediatric neuroblastoma: early outcomes and dose comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83 (3): 1015-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al.: Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (7): 1007-13, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al.: Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1324-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Cheung NK, Cheung IY, Kushner BH, et al.: Murine anti-GD2 monoclonal antibody 3F8 combined with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and 13-cis-retinoic acid in high-risk patients with stage 4 neuroblastoma in first remission. J Clin Oncol 30 (26): 3264-70, 2012. [PUBMED Abstract]
  22. Yalçin B, Kremer LC, Caron HN, et al.: High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children with high-risk neuroblastoma. Cochrane Database Syst Rev 8: CD006301, 2013. [PUBMED Abstract]
  23. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]
  24. Hale GA, Arora M, Ahn KW, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for neuroblastoma: the CIBMTR experience. Bone Marrow Transplant 48 (8): 1056-64, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. DeCou JM, Bowman LC, Rao BN, et al.: Infants with metastatic neuroblastoma have improved survival with resection of the primary tumor. J Pediatr Surg 30 (7): 937-40; discussion 940-1, 1995. [PUBMED Abstract]
  26. Castel V, Tovar JA, Costa E, et al.: The role of surgery in stage IV neuroblastoma. J Pediatr Surg 37 (11): 1574-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  27. Simon T, Häberle B, Hero B, et al.: Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis. J Clin Oncol 31 (6): 752-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  28. Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al.: Impact of radiotherapy for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (1): 28-39, 2003. [PUBMED Abstract]
  29. Gatcombe HG, Marcus RB Jr, Katzenstein HM, et al.: Excellent local control from radiation therapy for high-risk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74 (5): 1549-54, 2009. [PUBMED Abstract]
  30. Adkins ES, Sawin R, Gerbing RB, et al.: Efficacy of complete resection for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. J Pediatr Surg 39 (6): 931-6, 2004. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

Muchos pacientes de neuroblastoma en estadio 4S no necesitan tratamiento alguno. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia evolutiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con quimioterapia de dosis baja a moderada. Entre 8 y 10 % de estos pacientes tendrá amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[1]

Los criterios usados antes para la asignación a un grupo de neuroblastoma 4S se describen en el Cuadro 15.

Cuadro 15. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas en estadio 4S utilizado en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973a
Estadio INSS Edad Estado del MYCN Clasificación INCP Ploidía del ADNb Grupo de riesgo
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P964,1 COG-A3961 y COG-A3973 se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, DI = 1 es desfavorable; un tumor hiperdiploide (con DI < 1) se tratará como un tumor con DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerado con ploidía favorable).
cLos lactantes en estadio 4S del INSS con histología favorable y síntomas clínicos se tratan de inmediato con quimioterapia o según las directrices del protocolo hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, obstrucción genitourinaria, obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de reemplazo.
4Sc <365 días Sin amplificación Favorable >1 Bajo
<365 días Sin amplificación Cualquiera =1 Intermedio
<365 días Sin amplificación Desfavorable Cualquiera Intermedio
<365 días Amplificado Cualquiera Cualquiera Alto

En el Cuadro 16, se expone la clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) del neuroblastoma en estadio 4S que se usa en los estudios actuales del COG.

Cuadro 16. Esquema de clasificación pretratamiento del International Neuroblastoma Risk Group para el neuroblastoma en estadio 4Sa
Estadio INRG Categoría histológica Grado o diferenciación del tumor MYCN Anomalía en 11q Ploidía Grupo de riesgo pretratamiento
SA = sin amplificación.
aReproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservado. Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008–3017.[2]
MS  
  Edad <18 meses     SA No   C (muy bajo)
  Q (alto)
Amplificado     R (alto)

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S.

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S son las siguientes:

  1. Observación con cuidados médicos de apoyo (en pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
  2. Quimioterapia (en pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).

La resección del tumor primario no se relaciona con un desenlace mejor.[3-5] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático sólido en estadio 4S presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[6]

Observación con cuidados médicos de apoyo

La observación con cuidados médicos de apoyo se usa para tratar a pacientes asintomáticos con tumores de características biológicas favorables.

El tratamiento de los niños con enfermedad en estadio 4S depende de la presentación clínica.[3,4] La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, a menos que la masa tumoral cause compromiso orgánico o riesgo de muerte.

Quimioterapia

La quimioterapia se usa para tratar a pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables.

Es posible que los lactantes diagnosticados con un neuroblastoma en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS), en particular aquellos con hepatomegalia o aquellos menores de 2 meses, experimenten un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento. Ha sido difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia. En varios ensayos clínicos se evaluó la presencia de síntomas en pacientes con enfermedad en estadio 4S, incluso los siguientes:

  • De 45 pacientes con neuroblastoma en estadio 4S diagnosticados en el primer mes de vida,16 pacientes presentaron disnea a causa de una hepatomegalia masiva; la mitad de ellos no sobrevivieron.[7]
  • En una revisión de 35 pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS, se describió a 13 pacientes menores de 4 semanas, todos ellos con compromiso hepático. De los 7 que murieron, todos presentaron hepatomegalia al nacer y todas las muertes se debieron a una hepatomegalia o complicaciones relacionadas. De los niños que tenían entre 1 mes y 12 meses (n = 22), 21 tenían hepatomegalia y hubo 3 defunciones (14 %). Las defunciones se debieron a infecciones, coagulación intravascular diseminada y nefritis por radiación. Una defunción se relacionó con hepatomegalia.

    Para evaluar mejor este grupo, se formuló un sistema de puntuación para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[8] Este sistema de puntuación se evaluó retrospectivamente: fue predictivo de la evolución clínica y se ha aplicado de forma prospectiva. También fue útil para dirigir el manejo de los pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[8,9]

Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino/etopósido, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia sola mientras los síntomas persisten con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más precaria. Además, las dosis más bajas de quimioterapia a menudo se recomiendan para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.

Datos probatorios (quimioterapia para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables):

  1. En el ensayo COG-P9641, se inscribieron 80 pacientes en estadio 4S.[10]
    • En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 77 % y la supervivencia general (SG) fue de 91 %.
    • La SSC a 5 años fue de 63 % y de SG fue de 84 % para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma en estadio 4S tratados con cirugía sola; la SSC fue de 95 % y la SG fue de 97 % para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302). Anteriormente, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la supervivencia más precaria de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en COG-P9641 se limitó a las situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.
  2. También, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S del INSS, con características biológicas favorables (sin amplificación de MYCN) no recibieron quimioterapia hasta que se presentó un avance de la enfermedad o síntomas clínicos.[10]
    • Los lactantes que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4 a 8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años de los lactantes que no recibieron quimioterapia fue de 84 versus 97 % en los lactantes que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).
  3. En el ensayo COG-ANBL0531, la tasa de SG a 2 años de pacientes en estadio 4S del INSS fue de 81 %, que es inferior a la notificada en el COG- P9641 y se cree que refleja la elegibilidad ampliada que permitió la inscripción de los pacientes que estaban demasiado enfermos como para someterse a una biopsia de diagnóstico. Estos pacientes se hubieran excluido de los ensayos previos del COG.[11]
  4. Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S sin amplificación de MYCN o tumores primarios en estadio 3 del INSS, o centellografía ósea positiva sin relación con cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples y TC. Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los niños con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los niños con puntajes altos de síntomas (n = 37). La quimioterapia recomendada para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 ciclos de 3 días de carboplatino y etopósido; si los síntomas persistían o se presentaba un avance de la enfermedad, se administraron hasta 4 ciclos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.[9]
    • No hubo diferencias en las SSC y SG a los 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88 %; SG, 98 vs. 97 %), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.
    • Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia entre el resultado en los lactantes inicialmente no tratados (n = 56; SG, 93 %) y los lactantes recién tratados (n = 30; SG, 86 %).
    • La SG fue de 90 % para los lactantes con puntajes altos de síntomas.
    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100 %), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97 %).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional actualmente en curso. En el portal de Internet del NCI se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso.

  • ANBL1232 (NCT02176967) (Response and Biology-Based Risk Factor–Guided Therapy in Treating Younger Patients With Non–High-Risk Neuroblastoma):
    • En todos los pacientes recién diagnosticados con INRG MS menores de 18 años, se presenta lo siguiente;
      • Los pacientes menores de tres meses con hepatomegalia presente o evolutiva o que presentan síntomas entran en el ensayo y comienzan la quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de un mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente esté estable.
      • Los pacientes de 3 a 12 meses que presentan síntomas entran en el ensayo y comienzan la quimioterapia de inmediato. Se debe establecer una estadificación completa en el plazo de un mes; no se realiza una biopsia tumoral hasta que el paciente esté estable.
      • Los pacientes de 12 a 18 meses que presentan síntomas se someten a biopsia tumoral antes de comenzar la quimioterapia.
      • Los pacientes de 3 a 18 meses y los pacientes menores de 3 meses que no presentan síntomas ni hepatomegalia evolutiva, se someten a una biopsia tumoral seguida inicialmente por observación cuidadosa durante 3 años.

        Los pacientes con tumores INRG MS que presentan características histológicas o genómicas desfavorables, con síntomas o sin estos, se tratan según un algoritmo con base en la respuesta para determinar el tiempo de tratamiento. En los casos de pacientes INRG MS bajo observación y sin quimioterapia, se usa un sistema de puntaje objetivo a fin de vigilar cualquier cambio clínico e iniciar un tratamiento. En los pacientes cuyos síntomas se solucionaron en su totalidad y que tienen una reducción del volumen del tumor primario de por lo menos 50 % (respuesta parcial), se interrumpe la quimioterapia y la observación continúa durante tres años después de terminar el tratamiento. Si la enfermedad evoluciona, el paciente abandona el estudio.

Bibliografía
  1. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  2. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  3. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996. [PUBMED Abstract]
  4. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000. [PUBMED Abstract]
  6. Steele M, Jones NL, Ng V, et al.: Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 515-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Gigliotti AR, Di Cataldo A, Sorrentino S, et al.: Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry. Eur J Cancer 45 (18): 3220-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  11. Park JR, Bagatell R, London WB, et al.: Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (6): 985-93, 2013. [PUBMED Abstract]

Neuroblastoma recidivante

El crecimiento del tumor resultante de la maduración se deberá diferenciar de la evolución del tumor mediante la realización de una biopsia y la revisión de las características histológicas. Los pacientes pueden tener una enfermedad de maduración persistente con captación de metayodobencilguanidina (mlBG), que no afecte el resultado; en particular, pacientes con enfermedad de riesgo bajo a intermedio.[1] En un análisis de 23 exploraciones con mIBG y de tomografía por emisión de positrones de 14 pacientes de neuroblastoma de riesgo alto resistente al tratamiento o recidivante tratados con yodo-131 mIBG (I131-mIBG), se encontró que el mIBG fue más sensible que la TEP con fludesoxiglucosa F-18 (FDG)-TEP para detectar lesiones óseas metastásicas, aunque hubo una tendencia para la FDG-TEP de ser más sensible a las lesiones de tejido blando.[2]

Puede haber mutaciones subclonales de ALK o lesiones en la vía MAPK en el momento del diagnóstico, con una expansión clonal subsiguiente en el momento de la recaída. En consecuencia, un muestreo en serie de tumores evolutivos conduce a la identificación de mutaciones posiblemente útiles.[3] El análisis molecular exhaustivo moderno en el que se compara neuroblastomas primarios y recidivantes de los mismos pacientes, reveló un enriquecimiento clonal extenso y se descubrieron múltiples mutaciones nuevas; muchos de los tumores exhibieron mutaciones nuevas o enriquecimiento clonal en la vía RAS-MAPK. Esto fue patente tanto en los pacientes con tumores de riesgo alto como de riesgo bajo en el momento del diagnóstico.[4,5]

Si un niño presenta una recidiva de un neuroblastoma que originalmente se diagnosticó como enfermedad de riesgo alto, por lo general, el pronóstico es precario a pesar del tratamiento intensivo adicional.[6-9] Sin embargo, a menudo es posible ganar muchos meses adicionales de vida para estos pacientes con otros regímenes de quimioterapia.[10,11] Los ensayos clínicos son apropiados para estos pacientes y se pueden ofrecer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante

En el International Neuroblastoma Risk Group Project se realizó un análisis del árbol de supervivencia de las características clínicas y biológicas (definidos en el momento del diagnóstico) relacionadas con la supervivencia después de la recaída de 2266 pacientes de neuroblastoma participantes en grandes ensayos clínicos de grupos de ensayos clínicos bien establecidos de todo el mundo.[6]

  • La supervivencia general (SG) en toda la población con recaída fue de 20 %.
  • Entre los pacientes en todos los estadios de enfermedad en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYCN predijo un pronóstico más precario, medido como SG a 5 años.
  • Entre los pacientes diagnosticados con estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) sin amplificación, la edad mayor de 18 meses y la concentración alta de lactato-deshidrogenasa (LDH) predijeron un pronóstico adverso.
  • Entre los pacientes con amplificación de MYCN, aquellos diagnosticados en estadios 1 y 2 tienen un mejor pronóstico que los diagnosticados en estadios 3 y 4.
  • Entre los pacientes sin amplificación de MYCN que no están en estadio 4, los pacientes con hiperdiploidía tuvieron un mejor pronóstico que los pacientes con diploidía en aquellos menores de 18 meses; mientras que, entre los mayores de 18 meses, los pacientes con tumores en proceso de diferenciación tuvieron un pronóstico mucho mejor que los pacientes con tumores indiferenciados y pobremente diferenciados.

Los factores pronósticos significativos determinados en el diagnóstico para la supervivencia posterior a la recaída son los siguientes:[6]

  • Edad.
  • Estadio INSS.
  • Estado de MYCN.
  • Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera recaída.
  • Concentración de LDH, ploidía y grado histológico de diferenciación tumoral (en menor medida).

La experiencia del Children's Oncology Group (COG) con la recidiva de pacientes de neuroblastomas de riesgo bajo y riesgo intermedio es que se puede rescatar a la mayoría de ellos. El COG notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) y SG a 3 años de 88 y 96 %, respectivamente, en pacientes de riesgo intermedio y una SSC y SG a 5 años de 89 y 97 %, respectivamente, en pacientes de riesgo bajo.[12,13] Por otra parte, en la mayoría de los pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, la recidiva local o la recidiva del patrón 4S se pueden tratar exitosamente con cirugía o dosis moderadas de quimioterapia, sin terapia mielosupresora y trasplante de células madre.

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma locorregional recidivante inicialmente clasificados como de riesgo bajo son las siguientes:

  1. Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
  2. Quimioterapia y posible cirugía posterior.

El cáncer recidivante local o regional se extirpa cuando es posible.

Los pacientes con biología favorable y recidiva local más de 3 meses después de finalizar el tratamiento planificado se observan si la resección de la recidiva es total o casi total (≥ 90 % de resección). Aquellos con biología favorable y menos de una resección casi total se tratan con quimioterapia.

Los lactantes menores de 1 año en el momento de la recidiva locorregional cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables se observan, si la resección es total o casi total. Si la resección es menor que casi total, estos mismos lactantes se tratan con quimioterapia. La quimioterapia puede consistir en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido, o de ciclofosfamida y topotecán. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja a fin de reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usaba en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Los niños más grandes con recidiva local, ya sea desfavorable según la International Neuroblastoma Pathology Classification en el momento del diagnóstico o con amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico adverso y se pueden tratar con cirugía, quimioterapia combinada intensiva, o se les puede ofrecer la participación en un ensayo clínico.

Datos probatorios (cirugía, seguida de observación o quimioterapia):

  1. En un estudio del COG sobre el tratamiento de pacientes de riesgo bajo con neuroblastomas en estadios 1, 2A, 2B y 4S, participaron 915 pacientes; 800 de los cuales eran asintomáticos y se trataron con cirugía sola seguida de observación. Los demás se sometieron a quimioterapia con cirugía o sin esta.[13]
    • Alrededor de 10 % de los pacientes presentaron tumores evolutivos o recidivantes. La mayoría de las recidivas se trataron en el estudio con cirugía sola o quimioterapia en dosis moderadas, con cirugía o sin esta; se rescató a la mayoría de los pacientes como lo demuestran las tasas de SSC (89 %) y de SG (97 %) a 5 años.

Recidiva metastásica

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma metastásico recidivante inicialmente clasificado como de riesgo bajo son las siguientes:

  1. Observación (si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en un lactante).
  2. Quimioterapia.

El neuroblastoma recidivante o evolutivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo y menor de 1 año en el momento de la recidiva se puede tratar de acuerdo con las características biológicas del tumor según se definió en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):

  1. Si las características biológicas son completamente favorables, la metástasis tiene un patrón de estadio 4S y la recidiva o evolución se presenta a los 3 meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
  2. Si la evolución o la recidiva metastásica se produce más de tres meses después del diagnóstico o no tiene un patrón de estadio 4S, el tumor primario se reseca si es posible y se administra quimioterapia.

    La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir los efectos a largo plazo causados por el régimen quimioterapéutico, tal como se usaba en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Cualquier niño clasificado inicialmente como de riesgo bajo que en el momento de la enfermedad metastásica recidivante o evolutiva tenga más de 1 años, y cuya recidiva no presenta el patrón del estadio 4S, por lo general, tiene un pronóstico adverso y se trata como sigue:

  1. Tratamiento de riesgo alto.

Los pacientes de neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto de este sumario).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento para la recidiva locorregional y metastásica en pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio se derivan de los resultados del ensayo COG-A3961. Entre 479 pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio tratados en el ensayo clínico COG-A3961, 42 pacientes presentaron enfermedad evolutiva. La tasa fue de 10 % de aquellos con biología favorable y de 17 % de aquellos con biología desfavorable. Treinta pacientes tuvieron una recidiva locorregional, 11 una recidiva metastásica y 1 tenía ambos tipos de enfermedad recidivante. De los 42 pacientes, 6 murieron por la enfermedad y se rescató a 36 pacientes. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio y evolución de la enfermedad se pueden salvar.[12]

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma con recidiva locorregional inicialmente clasificado como de riesgo intermedio son las siguientes:

  1. Cirugía (resección completa).
  2. Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.

La norma actual de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el plan de tratamiento para el riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva locorregional del neuroblastoma con biología favorable que se presenta más de tres meses después de terminar la quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, se puede administrar quimioterapia adicional. La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo los efectos a largo plazo del régimen quimioterapéutico, como se usó en un ensayo previo del COG (COG-A3961).

Recidiva metastásica

La opción de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo intermedio es la siguiente:

  1. Tratamiento de riesgo alto.

Los pacientes de neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto

Cualquier recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy precario.[6] Se puede tener en cuenta la participación en ensayos clínicos. Se deben considerar también los cuidados paliativos como parte del plan de tratamiento del paciente.

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en pacientes clasificados inicialmente como de alto riesgo son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
    • Topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido.[14]
    • Temozolomida con irinotecán.
  2. Yodo-131 mlBG (I131-mlBG) solo, en combinación con otro tratamiento, o seguido de rescate de células madre.
  3. Segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de quimioterapia de rescate. (Para obtener más información sobre el trasplante, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en el sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  4. Crizotinib u otros inhibidores de ALK, para pacientes con mutaciones en ALK.[15]

No se sabe si un abordaje terapéutico es superior a otro.

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. El topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido se ha utilizado en pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron inicialmente topotecán.[16,17]; [14][Grado de comprobación: 1A]
  2. En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo una tasa de respuesta de 15 %.[18][Grado de comprobación: 2A]
  3. Se han usado dosis altas de carboplatino, irinotecán o temozolomida en pacientes resistentes o refractarios a regímenes que contienen topotecán.[17]
  4. En un estudio retrospectivo, se notificó sobre 74 pacientes que recibieron 92 ciclos de ifosfamida, carboplatino y etopósido; este número incluyó a 37 pacientes que recibieron rescate de células madre de sangre periférica después de responder a esta combinación de fármacos.[19]
    • Se lograron regresiones de la enfermedad (respuestas mayores y menores) en 14 de los 17 pacientes (82 %) con una recaída nueva, 13 de 26 pacientes (50 %) con neuroblastoma refractario y 12 de 34 pacientes (35 %) tratados por enfermedad evolutiva durante la quimioterapia (P = 0,005).
    • Las toxicidades de grado 3 fueron poco frecuentes.

Datos probatorios (I131-mlBG):

  1. Para los niños con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento, 131I-mlBG es una sustancia paliativa eficaz y se debe considerar sola o en combinación con quimioterapia (con rescate de células madre) en un ensayo clínico de investigación.[20-25]; [26,27][Grado de comprobación: 3iiiA]
  2. En un estudio retrospectivo realizado en América del Norte de más de 200 pacientes tratados con I131-mIBG, se comparó a niños que tenían enfermedad recidivante o evolutiva con niños que tenían enfermedad estable o persistente desde el diagnóstico.[28]
    • La tasa de avance inmediato después de la terapia con mIBG fue más baja y la SG a 2 años fue mejor (65 vs. 39 %) en aquellos con enfermedad estable o persistente.

Datos probatorios (segundo TCM autógeno seguido de quimioterapia de rescate):

  1. Se puede considerar un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia de rescate, en particular, en el entorno de un ensayo clínico. (Para obtener más información sobre trasplantes, consultar la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  2. Los datos de tres ensayos alemanes consecutivos sobre neuroblastoma de riesgo alto describieron a 253 niños en recaída después de quimioterapia intensiva con TSM autógeno y que tuvieron una tasa de SG a 5 años inferior a 10 %. Solo 23 de 253 pacientes finalmente se sometieron a un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia de rescate.[29][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • En estos pacientes, la tasa de SG a 3 años fue de 43 %, pero la tasa de SG a 5 años fue inferior a 20 %.
    • Esto muestra que el tratamiento intensivo de segunda línea es viable, incluso con tratamiento intensivo y segundo TCM autógeno, solo se pueda beneficiar una pequeña minoría de pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recidivante.

Tradicionalmente, el trasplante alogénico ha presentado una tasa de curación baja en los neuroblastomas recidivantes o evolutivos. En un estudio retrospectivo de registros, el TCM alogénico luego de un TCM autógeno previo, pareció ofrecer beneficios mínimos. La recidiva de la enfermedad sigue siendo la causa más común de fracaso del tratamiento.[30]

Están en fase de investigación ensayos clínicos de abordajes terapéuticos novedosos, como los de una vacuna diseñada para induciren el huésped la producción de anticuerpos antigangliósidos que pueden replicar las actividades antineoplásicas de los anticuerpos monoclonales administrados por vía intravenosa. Los pacientes también se someten a un tratamiento con betaglucano, que tiene un espectro amplio de efectos inmunoestimulantes y tiene sinergia con los anticuerpos monoclonales anti-GD2/GD3. En un estudio de fase I de 15 niños con neuroblastoma de riesgo alto, el tratamiento se toleró sin ningún efecto tóxico que limitara la dosis.[31] Se ha notificado supervivencia sin avance (SSA) a largo plazo en pacientes que alcanzan una segunda o posterior remisión completa, o una remisión parcial muy buena después de la consolidación con inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína, con terapia de mantenimiento o sin esta. Esto incluye a pacientes que recibieron antes inmunoterapia anti-GD2 e isotretinoína.[32]

Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central

El compromiso del sistema nervioso central (SNC), aunque es poco frecuente en la presentación inicial, se puede producir en 5 a 10 % de los pacientes de neuroblastoma recidivante. Dado que en el tratamiento inicial de los pacientes recién diagnosticados no trata adecuadamente el SNC, este se ha convertido en un sitio santuario que lleva a la recaída.[33,34] Las recaídas en el SNC son casi siempre mortales, con una mediana de tiempo hasta la muerte de 6 meses.

Las siguientes son las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante en el SNC:

  1. Cirugía y radioterapia.
  2. Abordajes terapéuticos novedosos.

Los abordajes actuales de tratamiento incluyen generalmente la erradicación de la enfermedad residual macro y microscópica en el SNC y la enfermedad sistémica residual mínima que puede anunciar más recaídas. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extirpar el tumor macroscópico antes de iniciar la radioterapia.

La radioinmunoterapia compartimental con anticuerpos monoclonales radioyodados intratecales se ha probado en pacientes de neuroblastoma metastásico recidivante en el SNC después de la cirugía, la radioterapia craneoespinal y la quimioterapia.[11]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-ANBL1221 (NCI-2012-03125; NCT01767194) (A Phase II Randomized Trial of Irinotecan/Temozolomide with Temsirolimus or Chimeric 14.18 Antibody [ch14.18] in Children with Refractory, Relapsed, or Progressive Neuroblastoma): con el diseño de este estudio de fase II de tipo Pick the Winner se intenta comparar las tasas de respuesta y la SSA en pacientes de neuroblastoma resistente, con recaída o evolutivo que reciben temsirolimús o ch14.18 en combinación con irinotecán y temozolomida. Son aptos para este ensayo los pacientes de más de 365 días que avanzaron más allá de los estadios 1, 2 o 4S del INSS, y que no recibieron quimioterapia o recibieron un solo ciclo de quimioterapia. (Para obtener más información en inglés, consultar el ensayo clínico presentado en Tratamiento de anticuerpo monoclonal para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento).
  • NANT N2011-04 (NCI-2012-02011; NCT01711554) (Lenalidomide and Monoclonal Antibody With or Without Isotretinoin in Treating Younger Patients With Refractory or Recurrent Neuroblastoma): en este estudio de fase II se intenta determinar la dosis máxima tolerada o recomendada de lenalidomida combinada con dosis fijas de ch14.18 administradas por vía intravenosa durante 4 días (días 8-11) e isotretinoína administrada por vía oral dos veces por día durante 14 días (días 15–28), y repetidas cada 28 días para niños con neuroblastoma resistente o recidivante. (Para obtener más información en inglés, consultar el ensayo clínico presentado en Tratamiento de anticuerpo monoclonal para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento).
  • NANT N2011-01 (NCT02035137) (131I-mIBG Alone vs. 131I-mIBG With Vincristine and Irinotecan vs. 131I-MIBG With Vorinostat): el consorcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) formuló un ensayo de fase II con diseño de selección aleatorizada para evaluar el I131-mIBG solo versus I131-mIBG más vorinostat, o vincristina e irinotecán para pacientes de neuroblastoma en recaída, resistente al tratamiento o persistente.
  • NCT00911560 (Bivalent Vaccine With Escalating Doses of the Immunological Adjuvant OPT-821, in Combination With Oral Beta-Glucan for High-Risk Neuroblastoma): el propósito de este estudio es probar si una vacuna contra el neuroblastoma es segura y sus efectos sobre el cáncer.
  • ADVL1212 (NCT01606878) (Crizotinib and Combination Chemotherapy in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors or Anaplastic Large Cell Lymphoma): es un estudio de fase I del inhibidor de ALK crizotinib en combinación con quimioterapia convencional para tumores sólidos que recaen o resisten el tratamiento, o para el linfoma anaplásico de células grandes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. Taggart DR, Han MM, Quach A, et al.: Comparison of iodine-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate response after iodine-131 MIBG therapy for relapsed neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (32): 5343-9, 2009. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (11/02/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de amplia revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del neuroblastoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Neuroblastoma son:

  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (M.D. Anderson Cancer Center)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Neuroblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/neuroblastoma/pro/tratamiento-neuroblastoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 2 de noviembre de 2016

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.