Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años para el rabdomiosarcoma aumentó de 53 a 67 % para los niños menores de 15 años, y de 30 a 51 % para los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

El rabdomiosarcoma infantil es un tumor maligno de tejido blando de origen mesenquimatoso. Representa aproximadamente 3,5 % de los casos de cáncer en niños de 0 a 14 años, y 2 % de los casos entre adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 19 años.[2,3] La incidencia es de 4,5 por millón de niños y 50 % de los casos se presentan en la primera década de vida.[4]

La incidencia depende del subtipo histológico de rabdomiosarcoma, como se expresa a continuación:

  • Embrionario: el rabdomiosarcoma embrionario predomina en los varones (proporción hombre a mujer, 1,5). La incidencia máxima se presenta desde 0 a 4 años de edad, con alrededor de 4 casos por millón de niños; la tasa es menor en adolescentes: aproximadamente 1,5 casos por millón de adolescentes. Este subtipo agrupa a 57 % de los pacientes en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[4]
  • Alveolar: la incidencia del rabdomiosarcoma alveolar no varía por género y es constante entre los 0 a 19 años, con aproximadamente 1 caso por millón de niños y adolescentes. Este subtipo agrupa a 23 % de los pacientes en la base de datos SEER.[4]
  • Otros: los subtipos celulares pleomórfico o anaplásico, mixto y de células fusiformes agrupa a menos de 2 % de los niños con rabdomiosarcoma.[4]

Los sitios primarios más comunes donde aparece el rabdomiosarcoma son los siguientes:[5,6]

  • Cabeza y región del cuello (aproximadamente 25 %).
  • Aparato genitourinario (aproximadamente 22 %).
  • Extremidades (aproximadamente 18 %). Entre los tumores de las extremidades, los tumores de la mano y el pie son más frecuentes en pacientes de más edad y tienen características histológicas alveolares.[7]

Otros sitios primarios menos comunes son el tronco, la pared torácica, las regiones anal o perianal, incluso el retroperitoneo y las vías biliares.[6]

Factores de riesgo

La mayoría de casos de rabdomiosarcoma se presentan de forma esporádica sin ningún factor de riesgo predisponente identificado, con excepción de los siguientes:[8]

  • Afecciones genéticas relacionadas con el rabdomiosarcoma:
    • Síndrome de susceptibilidad al cáncer de Li-Fraumeni (con mutaciones en la línea germinal TP53).[9-11]
    • Blastoma pleuropulmonar (con mutaciones en DICER1).[12,13]
    • Neurofibromatosis tipo I.[14,15]
    • Síndrome de Costello (con mutaciones en línea germinal de HRAS).[16-19]
    • Síndrome Beckwith-Wiedemann (por lo común relacionado con el tumor de Wilms y el hepatoblastoma).[20,21]
    • Síndrome de Noonan.[19,22,23]
  • El peso alto al nacer y el tamaño grande en relación con la edad gestacional se vinculan con un aumento de incidencia de rabdomiosarcoma embrionario.[24]

Factores pronósticos

El rabdomiosarcoma suele ser curable en la mayoría de los niños con enfermedad localizada que reciben terapia de modalidad combinada, con una supervivencia de más de 70 % a los 5 años del diagnóstico.[5,6,25] Las recaídas son poco frecuentes después de 5 años de supervivencia sin enfermedad, con una tasa de complicaciones tardías de 9 % a los 10 años. Sin embargo, las recaídas son más frecuentes en pacientes con enfermedad residual macroscópica en sitios desfavorables después de una cirugía inicial y quienes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[26]

El pronóstico de un niño o adolescente con rabdomiosarcoma se relaciona con los siguientes factores clínicos y biológicos con importancia pronóstica probada o posible:

  • Edad: los niños de 1 a 9 años tienen el mejor pronóstico, mientras que aquellos mayores o menores tienen un menos favorable En los ensayos recientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), la supervivencia sin fracaso (SSF) a 5 años fue de 57 % para los pacientes menores de 1 año, 81 % para los pacientes de 1 a 9 años y 68 % para los pacientes mayores de 10 años. La supervivencia a 5 años para estos grupos fue 76, 87 y 76 % respectivamente.[27] Los datos históricos muestran que los adultos evolucionan peor que los niños (tasas de supervivencia general [SG] a 5 años, 27 ± 1,4 % y 61 ± 1,4 %, respectivamente; P < 0,0001.[28-31]
    • Lactantes: es posible que los lactantes evolucionen de modo precario porque su médula ósea tolera menos las dosis de quimioterapia que reciben los niños mayores; por lo tanto, los lactantes reciben dosis relativamente menores que los pacientes mayores. Además, los lactantes menores de 1 año tienen menos probabilidades de recibir radioterapia para el control local debido a un sesgo o una preocupación por la incidencia alta de efectos tardíos en este grupo de edad.[25,32,33] Se encontró que la SSFT a 5 años para los lactantes fue de 67 % comparada con 81 % en un grupo homogéneo de pacientes más grandes tratados por el Children's Oncology Group (COG).[27] Esta SSFT inferior se debió en gran medida a una tasa relativamente alta de fracaso local.
    • Niños mayores: en los niños mayores, la vincristina y la dactinomicina tienen límites de dosificación superiores según el área de superficie corporal (ASC) y es posible que estos pacientes necesiten dosis reducidas de vincristina debido a los efectos neurotóxicos.[33,34]
    • Adolescentes: en informe del Soft Tissue Sarcoma Committee de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediátrica (AIEOP), se indica que los adolescentes a veces presentan con mayor frecuencia características tumorales desfavorables, como subtipo alveolar, compromiso ganglionar regional y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico que justifican el pronóstico precario. En este estudio también se encontró que la SG a 5 años y las tasas de supervivencia sin avance (SSA) fueron algo más bajas en adolescentes que en niños, pero que las diferencias entre los grupos de edad menores de 1 año y de 10 a 19 años fueron significativamente peores que aquellos en el grupo de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico.[35]
  • Sitio de origen: el pronóstico del rabdomiosarcoma infantil varía de acuerdo con el sitio del tumor primario.
    Cuadro 1. Supervivencia a 5 años según el sitio primario de la enfermedad
    Sitio primarioNúmeros de pacientesSupervivencia a 5 años
    aPacientes tratados en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study III.[5]
    bPacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I–IV.[36]
    Órbitaa 107 95
    Cabeza y cuello superficial (no parameníngeo)a10678
    Parameníngeo craneala 13474
    Genitourinario (no incluye vejiga o próstata)a 158 89
    Vejiga o próstataa104 81
    Extremidada156 74
    Tronco, abdomen, perineo, etc.a147 67
    Biliarb25 78
  • Tamaño del tumor: los niños con tumores más pequeños (≤5 cm) tienen una supervivencia mejor comparada con la de los niños con tumores más grandes (>5 cm).[5] Tanto el volumen como el diámetro máximo del tumor se relacionan con el desenlace.[37][Grado de comprobación: 3iiA]

    En una revisión retrospectiva de sarcomas de tejido blando en niños y adolescentes, se indica que el límite de 5 cm usado para los adultos con sarcoma de tejido blando puede no ser ideal para los niños más pequeños, especialmente para los lactantes. En la revisión se identificó una interacción entre el diámetro del tumor y el ASC.[38] Esto no se confirmó en un estudio del COG de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[39] Se necesitan estudios prospectivos para analizar esta interacción y determinar sus repercusiones terapéuticas.

  • Resecabilidad: el grado de la enfermedad después del procedimiento quirúrgico primario (es decir, el grupo quirúrgicopatológico, que también se llama grupo clínico) también se correlaciona con el desenlace.[5] En el estudio IRS-III, los pacientes con enfermedad residual macroscópica localizada después de la cirugía inicial (grupo quirúrgicopatológico III) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de aproximadamente 70 %, comparadas con una tasa de supervivencia a 5 años superior a 90 % en pacientes sin tumor residual después de la cirugía (Grupo I) y una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 80 % en pacientes con tumor residual microscópico después de la cirugía (Grupo II).[5,40]

    La resecabilidad sin deficiencia funcional se relaciona con el tamaño y el sitio iniciales del tumor; por ello, el sistema de agrupación es menos útil que el sistema TNM. De todas formas, el desenlace se optimiza con el uso de terapia multimodal. Todos los pacientes necesitan quimioterapia y por lo menos 85 % de ellos también se benefician de la radioterapia, con un desenlace favorable incluso para los pacientes con enfermedad irresecable. En el IRS-IV, los pacientes del Grupo III con enfermedad localizada irresecable tratados con quimioterapia y radioterapia tuvieron una SSFT a 5 años de casi 75 % y una tasa de control local de 87 %.[41]

  • Subtipo histopatológico: el subtipo alveolar prevalece más en pacientes con características clínicas menos favorables (por ejemplo, menos de 1 año o mayores de 10 años, tumores primarios en las extremidades y enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico) y, en general, se relaciona con un desenlace más precario que el de con características similares y rabdomiosarcoma embrionario.
    • En los estudios IRS-I e IRS-II el subtipo alveolar se relacionó con un desenlace menos favorable aun en los pacientes cuyo tumor primario se resecó por completo (Grupo I).[42]
    • Cuando se analizaron 1285 pacientes de rabdomiosarcoma en los estudios IRS-III e IRS-IV, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 5 años por subtipo histopatológico (82 % para el rabdomiosarcoma embrionario vs. 65 % para el rabdomiosarcoma alveolar).[43]
    • En el estudio IRS-III, el desenlace de los pacientes con tumores del Grupo I y subtipo alveolar fue similar al de otros pacientes con tumores del Grupo I, aunque los pacientes con tumores alveolar recibieron tratamiento más intensivo.[5]
    • Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar con compromiso de los ganglios linfáticos regionales tienen desenlaces significativamente más precarios (SSFT a 5 años de 43 %) que los pacientes sin compromiso de ganglios linfáticos regionales (SSFT a 5 años de 73 %).[44]

    Se observó anaplasia en 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; es posible que su presencia afecte de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio. Sin embargo, en un análisis multivariante, no se observó que la anaplasia fuera un factor pronóstico independiente (P = 0,081).[45]

  • PAX3/PAX7-FOXO1: en ocasiones, los pacientes con características histológicas compatibles con un rabdomiosarcoma alveolar no tienen una de las dos fusiones génicas características de la enfermedad. Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin translocación negativa tienen desenlaces similares a los de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y evolucionan mejor que los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar con fusión génica.[46-48] Por ejemplo, en un estudio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG de 434 casos de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, los pacientes con fusión génica tuvieron una supervivencia sin complicaciones (SSC) más baja (PAX3, 54 % y PAX7, 65 %) que aquellos con rabdomiosarcoma embrionario (SSC, 77 %). Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin fusión tuvieron desenlaces similares a los de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario.[48] En estos estudios también se demostró que el estado de fusión predecía mejor el desenlace que las características histológicas y la reemplazará como factor pronóstico en los estudios futuros del COG. Se alcanzaron conclusiones similares en un estudio retrospectivo de tres ensayos consecutivos realizados en el Reino Unido. Los autores subrayaron el valor probable del tratamiento de pacientes con fusión negativa cuyos tumores tienen características histológicas alveolares con una terapia apropiada para tumores de características histológicas embrionarias.[49][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Metástasis en el momento del diagnóstico: los niños con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico tienen el pronóstico más precario.

    La importancia pronóstica de la enfermedad metastásica se ve modificada por lo siguiente:

    • Características histológicas del tumor (el rabdomiosarcoma embrionario es más favorable que el alveolar). Solo los pacientes con características histológicas alveolares y enfermedad ganglionar regional tienen un pronóstico más precario siempre que la enfermedad regional se trate con radioterapia.[44]
    • Edad en el momento del diagnóstico (<10 años en niños con rabdomiosarcoma embrionario).
    • Sitio de la enfermedad metastásica. Los pacientes con metástasis de tumores primarios genitourinarios (que no sean de la vejiga ni la próstata) presentan un desenlace más favorable que los pacientes con enfermedad metastásica de otros sitios primarios.[50]
    • Número de sitios metastásicos.[51-54]
  • Compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico: el compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico se relaciona con un pronóstico inferior; se realiza una evaluación clínica o con imágenes antes del tratamiento y la cirugía. Es posible que la identificación del ganglio linfático centinela sea útil durante la evaluación. Se realiza un muestreo quirúrgico de los ganglios sospechosos, para el que se prefiere una biopsia abierta en lugar de una aspiración con aguja (aunque esta es apropiada en algunos casos). La evaluación patológica de ganglios sin compromiso clínico es específica del sitio; en los Estados Unidos, se realiza para sitios en las extremidades o para niños mayores de 10 años con tumores primarios paratesticulares.

    Los datos sobre la frecuencia del compromiso de los ganglios linfáticos en varios sitios informan la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, hasta 40 % de los pacientes con rabdomiosarcoma en sitios genitourinarios tienen compromiso de ganglios linfáticos, mientras que los pacientes con sitios en la cabeza y el cuello tienen una probabilidad mucho menor (<10 %). Los pacientes con enfermedad en sitios pélvicos que no son genitourinarios (por ejemplo, ano o perineo) presentan compromiso de los ganglios linfáticos con frecuencia intermedia.[55]

    En las extremidades y el tronco, la evaluación del ganglio linfático centinela es una forma más precisa de diagnóstico que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos regionales. En los ganglios linfáticos de la extremidad o tronco sin compromiso clínico, la biopsia de ganglio linfático centinela es la forma preferida del COG para el muestreo de ganglios linfáticos. Los cirujanos especializados proporcionan las consideraciones técnicas. Es apropiada la biopsia con aguja o la biopsia abierta de ganglios clínicamente agrandados.[56-59]

    Se administra radioterapia adyuvante a pacientes con compromiso ganglionar para mejorar el control regional.

  • Características biológicas: para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características moleculares del rabdomiosarcoma.

Con base en los estudios del IRSG y el COG en los que no se encontró relación, es improbable que la respuesta a la quimioterapia de inducción, como se observa en la imagen anatómica, se correlacione con la probabilidad de supervivencia en pacientes de rabdomiosarcoma.[60]; [61][Grado de comprobación: 3iiDi] Sin embargo, en un estudio italiano, se encontró que la respuesta del paciente se correlacionó con la probabilidad de supervivencia.[37][Grado de comprobación: 3iiA] En otros estudios en los que se investigó la respuesta a la terapia de inducción, se observó un beneficio para esta. Estos datos son un tanto defectuosos porque el tratamiento generalmente se adapta sobre la base de la respuesta y, por lo tanto, la situación no es tan clara como indican los datos del COG.[62-67]

Es posible que la respuesta, tal como se juzga mediante estudios de imágenes funcionales secuenciales con tomografía por emisión de positrones (TEP) con fluorodesoxiglucosa (18F), sea un indicador temprano del resultado [68] y está en investigación por varios grupos cooperativos pediátricos. En un análisis retrospectivo de 107 pacientes de una sola institución, se examinaron las TEP realizadas al inicio luego de la quimioterapia de inducción y luego de la terapia local.[68] El valor de la reabsorción estandarizada que se midió al inicio predijo la SSA y la SG, pero no el control local. Una gammagrafía negativa luego de la quimioterapia de inducción se correlacionó con una SSA significativamente mejor desde el punto de vista estadístico. Una gammagrafía positiva después de la terapia local predijo que la SSA, la SG y el control local serían más precarios.

Los pacientes adultos de rabdomiosarcoma tienen una incidencia más alta de características histológicas pleomórficas (19 %) que los niños (<2 %). Los adultos también tienen una incidencia más alta de tumores en sitios desfavorables que los niños.[28]

Debido a que el tratamiento y el pronóstico dependen en parte de las características histológicas y genético moleculares del tumor, es necesario que patólogos y citogenetistas o genetistas moleculares con experiencia en la evaluación y diagnóstico de tumores infantiles examinen el tejido tumoral. Además, la diversidad de sitios primarios, los tratamientos quirúrgicos y de radioterapia especiales disponibles para cada sitio primario, y la subsiguiente rehabilitación específica para cada sitio subrayan la importancia de tratar a niños con rabdomiosarcoma en centros médicos especializados en todas las modalidades terapéuticas.

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Clasificación celular del rabdomiosarcoma infantil

Subtipos histológicos

Los rabdomiosarcomas se dividen en varios subtipos histológicos:[1,2]

Rabdomiosarcoma embrionario

El rabdomiosarcoma embrionario presenta tres subtipos:

  • Embrionario.
  • Botrioide.
  • Fusocelular/esclerosante.

Rabdomiosarcoma de subtipo embrionario. El subtipo embrionario es el que se observa con mayor frecuencia en los niños; representa aproximadamente 60 a 70 % de los rabdomiosarcomas infantiles.[1] Por lo general, los tumores con características histológicas embrionarias surgen en la región de la cabeza y el cuello, o en el aparato genitourinario, aunque se pueden presentar en cualquier sitio primario.

Se observó anaplasia en 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; es posible que su presencia tenga una influencia adversa en el desenlace clínico de pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio. No obstante, no se observó que la anaplasia sea una variable pronóstica independiente en un análisis multivariante (P = 0,081).[3]

Rabdomiosarcoma de subtipo botrioide. Los tumores botrioides representan cerca de 10 % de todos los casos de rabdomiosarcomas; son tumores embrionarios que surgen bajo la superficie mucosa de los orificios corporales como la vagina, la vejiga, la nasofaringe y las vías biliares. En la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone (4th edition) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se eliminó el rabdomiosarcoma botrioide y se clasificaron estos casos como rabdomiosarcomas embrionarios típicos.[4]

En un estudio de 2192 niños con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos y diagnosticados con características histológicas embrionarias (incluso variantes botrioides y fusocelular), se observó una mejora de las supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con tumores botrioides (80 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–84 %) en comparación con pacientes de rabdomiosarcoma embrionario (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[5] Sin embargo, después de un ajuste por sitio primario, resección y estado metastásico, no hubo diferencia en la SSC por subtipo histológico. Esta observación sustenta la eliminación de la variante botrioide como subtipo histológico específico de rabdomiosarcoma.

Rabdomiosarcoma de subtipo fusocelular/esclerosante. En la 4a. edición de la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone de la OMS, se agregó el rabdomiosarcoma fusocelular/esclerosante como subtipo separado de rabdomiosarcoma.[4] Las variantes de células fusiformes del rabdomiosarcoma embrionario se observan con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[5,6]

En un estudio de 2192 niños con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos y diagnosticados con características histológicas embrionarias (incluso variantes botrioides y fusocelular), se observó una mejora de SSC en pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular (83 %; IC 95 %, 77–87 %) en comparación con pacientes de rabdomiosarcoma embrionario típico (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[5] Los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular con tumores primarios parameníngeos (n = 18) fueron la excepción en el pronóstico general favorable para este subtipo; tuvieron una SSC a 5 años de 28 % (en comparación con >70 % de SSC para el rabdomiosarcoma embrionario parameníngeo sin células fusiformes). Como se describe en la sección Características moleculares del rabdomiosarcoma de este sumario, es posible que el desenlace variable por sitio primario del rabdomiosarcoma fusocelular refleje subtipos moleculares distintivos con significación pronóstica divergente en el marco de estas características histológicas.

En la clasificación de la OMS, el rabdomiosarcoma esclerosante se considera como una variante del rabdomiosarcoma fusocelular pues en las descripciones se observan aumentos de grados de hialinización y formación de matrices en los tumores de células fusiformes. El rabdomiosarcoma esclerosante es más común en adultos, aparece en las extremidades y la región de la cabeza y el cuello, y tiene una evolución más dinámica. En el rabdomiosarcoma esclerosante también se identificaron mutaciones recurrentes en MYOD1.[7] Sin embargo, los datos sobre el desenlace del rabdomiosarcoma esclerosante en la población pediátrica son limitados. En el estudio anterior más grande de rabdomiosarcoma esclerosante en niños se realizó un seguimiento de 0,01 a 3,58 años; de 13 pacientes, 3 recayeron y 1 murió por la enfermedad.[5]

Rabdomiosarcoma alveolar

Aproximadamente 30 % de los niños con rabdomiosarcomas presentan el subtipo alveolar cuando solo se consideran las características histológicas para determinarlo.[8] Este subtipo se observa con mayor frecuencia en adolescentes y pacientes con sitios primarios que comprometen las extremidades, el tronco y la región del perineo o perianal.[1] De los pacientes con características histológicas alveolares, 80 % presentan una de dos fusiones génicas: PAX3 en el cromosoma 2 o PAX7 en el cromosoma 1, con FOXO1 en el cromosoma 13.[9-11] Los pacientes sin una fusión tienen desenlaces similares a los de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario.[12-14]

En el ensayo actual del Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group (ARST1431 [NCT02567435]) con pacientes de riesgo intermedio y en todos los ensayos futuros se utilizará el estado de la fusión, en lugar de las características histológicas, para determinar la elegibilidad; los pacientes con el subtipo alveolar sin fusión se someterán a los mismo tratamientos que los pacientes con el subtipo embrionario.

Rabdomiosarcoma pleomórfico (anaplásico)

El rabdomiosarcoma pleomórfico se presenta principalmente en los adultos de 30 a 50 años y difícilmente se observa con poca frecuencia en los niños.[15] En los adultos, el rabdomiosarcoma pleomórfico se relaciona con un pronóstico más precario. En los niños, se prefiere el término anaplásico.[16]

Características moleculares del rabdomiosarcoma

Las características histológicas embrionarias y alveolares se han utilizado para la confirmación del diagnóstico ya que tienen peculiaridades moleculares que las distinguen y sirven para asignar el grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[9,17-20]

  1. Características histológicas embrionarias: los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[10,21,22] Los tumores embrionarios tienen una tasa de mutación de fondo más alta y una tasa de variación mononucleotídica más alta que los tumores alveolares; además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[23,24] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que se observan juntas en aproximadamente un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, todos los cuales están presentes en menos de 10 % de los casos.[23,24]

    Características histológicas embrionarias con anaplasia: se notificó anaplasia en una minoría de niños con rabdomiosarcoma, que principalmente se presenta en los niños menores de 10 años con el subtipo embrionario.[3,16] El rabdomiosarcoma con morfología alveolar sin anaplasia tal vez sea un signo de presentación en niños con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones en la línea germinal de TP53.[25] De ocho niños con signos consecutivos de presentación de rabdomiosarcoma y mutaciones en la línea germinal de TP53, todos exhibieron morfología anaplásica. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de la mutación en la línea germinal de TP53, 3 presentaron mutaciones funcionales importantes en la línea germinal de TP53. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con mutación en la línea germinal de TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).

  2. Características histológicas alveolares: aproximadamente 70 a 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por traslocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2; 13)(q35;q14)) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14)).[9-11] Otras fusiones inusuales son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[23] Las traslocaciones en las que participa el gen PAX3 se presentan en aproximadamente 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 parece participar en alrededor de 19 % de los casos.[9] Los pacientes con características histológicas alveolares de variante sólida tienen una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los pacientes con características histológicas alveolares clásicas.[26] Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar, el reordenamiento del gen FOXO1 se detecta con buena sensibilidad y especificidad mediante hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción.[27]

    Según parece, las características histológicas alveolares relacionadas con el gen PAX7 en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta se presentan a una edad más joven y se vinculan con tasas de supervivencia sin complicaciones más prolongadas que las correspondientes a los reordenamientos del gen PAX3.[28-33] Los pacientes con características histológicas alveolares y el gen PAX3 tienen más edad y una incidencia más alta de tumor infiltrante (T2). En alrededor de 22 % de los casos con estas características alveolares no se detecta una traslocación del gen PAX.[20,26] Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores sin fusión y menos genes con mutaciones recurrentes.[23,24] También se describieron mutaciones de BCOR y PIK3CA, así como amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.

  3. Características histológicas fusocelulares o esclerosantes: en la Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone de la Organización Mundial de la Salud, se propuso que el rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante sea una entidad separada.[34] En un estudio se informó que 10 de los 11 pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito/infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de estos casos eran tumores primarios en el tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos originales en VGLL2 en siete pacientes (63 %), incluso la fusión VGLL2-NCOA2 en cuatro pacientes, y VGLL2-NCOA2 en dos pacientes.[35] Tres pacientes (27 %) albergaban diferentes fusiones del gen NCOA2, como TEAD1-NCOA2 en dos pacientes y SRF-NCOA2 en un paciente. Todos los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito/infantil con fusiones, de quienes se disponía información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y bien, y ningún paciente presentó metástasis a distancia.[35] Se necesitan más estudios para definir mejor la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en los niños pequeños con rabdomiosarcoma fusocelular.

    En los niños más grandes y los adultos con rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante, se observó una mutación específica de MYOD1 (p.L122R) en una gran proporción de pacientes.[7,35-37] Las mutaciones activadoras de PIK3C fueron frecuentes en los casos con mutaciones en MYOD1 (4 de 10); cuando estaban presentes, se relacionaron con características histológicas esclerosantes.[35] La presencia de la mutación MYOD1 se vincula con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[7,35,36] En un estudio que incluyó a nueve niños de 1 o más años con características histológicas fusocelulares o esclerosantes, y mutaciones en MYOD1, siete tuvieron un desenlace mortal a pesar del intenso tratamiento multimodal.[35]

Estos hallazgos subrayan las importantes diferencias entre los tumores embrionarios y los alveolares. Los datos demuestran que los tumores alveolares con la fusión PAX-FOX01 son biológica y clínicamente diferentes de los tumores embrionarios y alveolares sin esta fusión.[13,14,20,38,39] En un estudio de casos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se aisló una cohorte entera de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin traslocación fue mejor que el observado en los casos con traslocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y se demostró que el estado de fusión es un factor crucial para la estratificación del riesgo del rabdomiosarcoma infantil.

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Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil

Evaluación para la estadificación

Antes de realizar una biopsia de una masa tumoral sospechosa se deben realizar estudios de imágenes y estudios iniciales de laboratorio de dicha masa. Luego de que se diagnostica al paciente con rabdomiosarcoma y antes de instituir el tratamiento, se deberá llevar a cabo una evaluación extensiva para determinar el grado de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir lo siguiente:

  • Radiografía de tórax.
  • Exploración del tórax mediante tomografía computarizada (TC).
  • Exploración con TC del abdomen y la pelvis (para tumores primarios en las extremidades inferiores o genitourinarios).
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) de la base del cráneo y el encéfalo (para tumores primarios parameníngeos).
  • Evaluación de los ganglios linfáticos regionales.

    Se deberán obtener imágenes transversales TC o exploración con IRM) de los ganglios linfáticos regionales. Toda vez que sea posible, se deberán someter a biopsia los ganglios linfáticos con apariencia anómala. En muchos estudios se demostró que las biopsias de los ganglios linfáticos centinelas se puede llevar a cabo de forma inocua en niños con rabdomiosarcomas y que las biopsias positivas para un tumor alteran el plan de tratamiento.[1-5] La tomografía por emisión de positrones (TEP) con exploraciones con flúor-18-fluorodesoxiglucosa (FDG) permiten identificar áreas de posible enfermedad metastásica que no se pueden observar con otras modalidades de imaginología.[6-8] La eficacia de estos estudios de imágenes para identificar ganglios linfáticos comprometidos u otros sitios de enfermedad es importante para la estadificación; las imágenes con TEP se recomiendan en los protocolos de tratamiento actuales del Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group (COG-STS).

    En la actualidad, se exige la evaluación patológica de los ganglios regionales de todos los participantes del estudio COG-STS con rabdomiosarcoma primario en las extremidades y los niños de 10 años y más con rabdomiosarcoma paratesticular, porque a menudo se documenta un tumor microscópico, incluso cuando los ganglios no se agrandaron. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Ganglios linfáticos regionales y en tránsito).

  • Aspiraciones bilaterales de médula ósea y biopsias para pacientes seleccionados.
  • Gammagrafía ósea para para pacientes seleccionados.

En un estudio retrospectivo de 1687 niños con rabdomiosarcoma que participaron en los estudios del Intergroup desde 1991 a 2004, se indica que alrededor de un tercio de los pacientes (aquellos con tumores embrionarios no invasivos localizados con ganglios linfáticos regionales negativos) y tumores alveolares del Grupo I se pueden someter a un número limitado de procedimientos de estadificación que eliminan los exámenes con gammagrafías de la médula ósea y los huesos en el momento del diagnóstico.[9]

Procedimiento de estadificación

La estadificación del rabdomiosarcoma es compleja. El proceso incluye las siguientes etapas:

  1. Asignación a un estadio: determinada por el sitio primario, el tamaño del tumor (su dimensión más ancha), y presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales o metástasis a distancia.
  2. Asignación a un grupo: determinada por el estado de la resección quirúrgica inicial o la biopsia, con evaluación patológica del margen tumoral y del compromiso de los ganglios linfáticos, antes de comenzar el tratamiento.
  3. Asignación a un grupo de riesgo determinada por el estadio, el grupo y las características histológicas.

El pronóstico para niños con rabdomiosarcoma depende de forma predominante del sitio primario, el tamaño del tumor, el grupo y el subtipo histológico. Los grupos de pronóstico favorable se identificaron en estudios previos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG); los planes de tratamiento se diseñaron según la asignación de los pacientes a diferentes grupos de tratamientos de acuerdo con el pronóstico.

Hace varios años, el IRSG se integró con el National Wilms Tumor Study Group y dos grupos cooperativos grandes de tratamiento de cáncer pediátrico a fin de formar el Children's Oncology Group (COG). El Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS) diseñó los protocolos nuevos para los niños con sarcoma de tejido blando.

Asignación a un estadio

En los protocolos actuales COG-STS para el rabdomiosarcoma se usa el sistema de estadificación pretratamiento con base en el TNM que incorpora el sitio de tumor primario, la presencia o ausencia de invasión tumoral de los tejidos circundantes, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos regionales, y la presencia o ausencia de metástasis. Este sistema de estadificación se describe en el Cuadro 3 más abajo.[10,11]

Los términos que definen los criterios TNM se indican en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Definición de los términos
Término Definición
Sitio favorable Órbita; cabeza y cuello no parameníngeo; aparato genitourinario que no sea el riñón, la vejiga ni la próstata; vías biliares.
Sitio desfavorable Cualquier sitio que no sea favorable.
T1 Tumor confinado en el órgano o tejido de origen (no invasivo).
T2 Tumor que se extiende más allá del órgano o tejido de origen (invasivo).
a Tumor ≤5 cm en su dimensión mayor.
b Tumor >5 cm en su dimensión mayor.
N0 No hay compromiso de ganglios linfáticos regionales.
N1 Compromiso clínico de ganglios linfáticos regionales.
NX Ganglios linfáticos no regionales no examinados; no hay información.
M0 M0 No hay enfermedad metastásica.
M1 Enfermedad metastásica.
Cuadro 3. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group. Sistema de estadificación pretratamiento
Estadio Sitios del tumor primario Estadio Ta Tamaño del tumor Ganglios linfáticos regionalesa Metástasis a distanciaa
aConsultar el Cuadro 2 Para las definiciones de los criterios TNM.
1 Sitios favorables T1 o T2 Cualquier tamaño N0 o N1 o NX M0
2 Sitios desfavorables T1 o T2 a, ≤5 cm N0 o NX M0
3 Sitios desfavorables T1 o T2 a, ≤5 cm N1 M0
b, >5 cm N0 o N1 o NX
4 Cualquier sitio T1 o T2 Cualquier tamaño N0 o N1 o NX M1

Asignación a un grupo

Los estudios IRS-I, IRS-II e IRS-III recomendaban planes de tratamiento con base en el sistema del grupo quirúrgicopatológico. En este sistema, los grupos se definen por el grado de la enfermedad y por la integridad o extensión de la resección quirúrgica inicial después de la revisión patológica de/los espécimen(es) tumoral(es). Las definiciones de estos grupos se indican en el Cuadro 4 a continuación.[12,13]

Cuadro 4. Sistema de grupo quirúrgicopatológico del Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group
Grupo Incidencia Definición
I Aproximadamente 13 %. Tumor localizado, extirpado en su totalidad con márgenes microscópicos claros y sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
II Aproximadamente 20 %. Tumor localizado extirpado por completo con: a) enfermedad microscópica residual; b): enfermedad regional con compromiso de ganglios linfáticos extirpados macroscópicamente; o c) enfermedad regional con ganglios linfáticos comprometidos, resecados macroscópicamente pero con residuos microscópicos o compromiso histológico del ganglio más distal del tumor primario.
III Aproximadamente 48 %. Tumor localizado con extirpación incompleta y enfermedad residual macrocítica luego de: a) biopsia sola o b) resección subtotal.
IV Aproximadamente 18 %. Metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Esta categoría incluye: a) prueba de diseminación tumoral identificada mediante radiografía o b) células tumorales en el líquido cefalorraquídeo, pleura o líquidos peritoneales, o implantes en estas regiones.

Asignación a un grupo de riesgo

Después de categorizar a los pacientes por estadio y grupo quirurgicopatológico, se los asigna a un grupo de riesgo. Esto toma en cuenta el estadio, el grupo y las características histológicas. Los pacientes se clasifican para fines del protocolo, como de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto de recidiva de la enfermedad.[14,15] La asignación al tratamiento se basa en el grupo de riesgo, como se indica en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Clasificación del grupo de riesgo del rabdomiosarcoma del Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group
Grupo de riesgo Características histológicas Estadio Grupo
Riesgo bajo Embrionario. 1 I, II, III
Embrionario. 2, 3 I, II
Riesgo intermedio Embrionario. 2, 3 III
Alveolar. 1, 2, 3 I, II, III
Riesgo alto Embrionario o alveolar. 4 IV
Bibliografía
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  8. Federico SM, Spunt SL, Krasin MJ, et al.: Comparison of PET-CT and conventional imaging in staging pediatric rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1128-34, 2013. [PUBMED Abstract]
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  10. Lawrence W Jr, Gehan EA, Hays DM, et al.: Prognostic significance of staging factors of the UICC staging system in childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-II). J Clin Oncol 5 (1): 46-54, 1987. [PUBMED Abstract]
  11. Lawrence W Jr, Anderson JR, Gehan EA, et al.: Pretreatment TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Children's Cancer Study Group. Pediatric Oncology Group. Cancer 80 (6): 1165-70, 1997. [PUBMED Abstract]
  12. Crist WM, Garnsey L, Beltangady MS, et al.: Prognosis in children with rhabdomyosarcoma: a report of the intergroup rhabdomyosarcoma studies I and II. Intergroup Rhabdomyosarcoma Committee. J Clin Oncol 8 (3): 443-52, 1990. [PUBMED Abstract]
  13. Crist W, Gehan EA, Ragab AH, et al.: The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 13 (3): 610-30, 1995. [PUBMED Abstract]
  14. Raney RB, Anderson JR, Barr FG, et al.: Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life: a selective review of intergroup rhabdomyosarcoma study group experience and rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study V. J Pediatr Hematol Oncol 23 (4): 215-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  15. Breneman JC, Lyden E, Pappo AS, et al.: Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma--a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV. J Clin Oncol 21 (1): 78-84, 2003. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil

Tratamiento multimodal

Todos los niños con rabdomiosarcoma necesitan un tratamiento multimodal con quimioterapia sistémica, junto con cirugía, radioterapia (RT) o ambas modalidades para lograr el máximo control tumoral local.[1-3] Se puede realizar la resección quirúrgica antes de la quimioterapia si no produce desfiguración, compromiso funcional sustancial o disfunción orgánica. En la mayoría de los casos, esto no es posible y solo se realiza una biopsia inicial.

La mayoría de los pacientes (cerca de 50 %) presentan enfermedad del grupo lll (macrorresidual); el resto de los pacientes presentan enfermedad del grupo I (cerca de 15 %), del grupo II (cerca de 20 %) y del grupo IV (cerca de 15 %).[4] Después de la quimioterapia inicial, los pacientes del grupo lll reciben RT definitiva para controlar el tumor primario. Es posible que algunos pacientes con tumores inicialmente no resecados se sometan a una escisión primaria diferida para extraer residuos tumorales antes de comenzar la RT. Esto es apropiado solo si se considera factible la escisión demorada con un desenlace funcional y estético aceptable, y si se anticipa una resección macrocítica completa. Si una escisión primaria diferida produce una resección completa o enfermedad residual microscópica, se puede administrar una reducción moderada de la RT. La RT se administra en ganglios linfáticos clínicamente sospechosos (detectados por palpación o imágenes) a menos que estos se sometan a biopsia y no exhiban un rabdomiosarcoma.

La presentación de las opciones de tratamiento para los niños con rabdomiosarcoma se divide así en las siguientes secciones separadas:

  • Cirugía (manejo del control local).
  • Radioterapia (manejo del control local).
  • Quimioterapia.

Las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma utilizadas por el Children’s Oncology Group (COG) y grupos europeos (como lo ejemplificas los ensayos del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS), el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group [IRSG] y el International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor [MMT] Group) difieren en su filosofía de manejo de la enfermedad y tratamiento en general, tal como se explica a continuación.[2]

  • El objetivo principal del COG-STS ha sido emplear la terapia local inmediatamente después de la operación o la biopsia iniciales (excepto en pacientes con enfermedad metastásica), mediante el uso de RT para pacientes con enfermedad residual. El criterio primario de valoración es la supervivencia sin complicaciones (SSC) tratando de evitar la recaída y la terapia de rescate posterior.[3]
  • En los ensayos MMT, el objetivo principal es reducir el uso de terapias locales mediante el uso de la quimioterapia inicial de primera línea seguida de quimioterapia de segunda línea en el caso de una respuesta precaria. Se prefiere la resección quirúrgica posterior a la RT, que solo se utiliza en casos de resección incompleta, compromiso documentado de ganglio linfático regional o una respuesta clínica precaria a la quimioterapia inicial. Este enfoque se diseñó para evitar procedimientos quirúrgicos mayores y efectos dañinos a largo plazo de la RT.

El abordaje del MMT Group condujo a una tasa de supervivencia general (SG) de 71 % en el estudio europeo MMT89 europeo, en comparación con una tasa de SG de 84 % en el estudio IRS-IV. De igual modo, las tasas de SSC a 5 años fueron de 57 % en el estudio MMT89 versus 78 % en el estudio IRS-IV. Las diferencias en los desenlaces fueron más sorprendentes en pacientes con tumores no parameníngeos en las extremidades, la cabeza y el cuello. La supervivencia sin fracaso terapéutico fue más baja para los pacientes con tumores primarios en la vejiga o la próstata que no recibieron RT como parte de su tratamiento inicial, pero no hubo diferencia en la SG entre las dos estrategias para estos pacientes.[5] La impresión general es que la supervivencia en la mayoría de los subconjuntos de pacientes es superior con el uso de un tratamiento local temprano, como la RT. En los ensayos MMT, algunos pacientes no recibieron terapia local agresiva; es posible que esto reduzca el potencial de morbilidad relacionada con dicha terapia.[1-3]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque la incidencia general del cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[6] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Cirujano pediatra.
  • Radioncólogo.
  • Oncólogo pediátrico y hematólogo.
  • Radiólogo pediátrico.
  • Especialista en rehabilitación.
  • Enfermero especializado en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Psicólogo.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[7] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer, por lo general, se diseñan con el fin de comparar un tratamiento que puede ser mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayor parte de los avances alcanzados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se logró mediante ensayos clínicos. Se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. Stevens MC, Rey A, Bouvet N, et al.: Treatment of nonmetastatic rhabdomyosarcoma in childhood and adolescence: third study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89. J Clin Oncol 23 (12): 2618-28, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Donaldson SS, Anderson JR: Rhabdomyosarcoma: many similarities, a few philosophical differences. J Clin Oncol 23 (12): 2586-7, 2005. [PUBMED Abstract]
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  6. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil sin tratamiento previo

Debido a que el rabdomiosarcoma puede surgir en múltiples sitios, las decisiones sobre la atención quirúrgica y las opciones radioterapéuticas se deben adaptar a los aspectos específicos de cada sitio y analizarse con un equipo multidisciplinario conformado por representantes de esas especialidades oncólogos pediátricos. En la sección Manejo del control local con cirugía y radioterapia por sitios primarios de enfermedad de este sumario, se aborda el manejo quirúrgico de los sitios primarios más comunes.

Cirugía (manejo del control local)

En los últimos años, el sitio predominante de fracaso del tratamiento en los pacientes con rabdomiosarcoma localizado inicialmente fue la recidiva local. Tanto la cirugía como la radioterapia (RT) son medidas tomadas principalmente para producir el control local, pero cada una tiene riesgos y beneficios. Inicialmente se debe considerar la extirpación quirúrgica de todo el tumor pero solo cuando esto no produzca deterioros funcionales y cosméticos.[1] Bajo esa condición, se recomienda la resección completa del tumor primario con un margen circundante de tejido normal junto con muestras de ganglios posiblemente comprometidos obtenidas en el lecho ganglionar de drenaje. Hay algunas excepciones importantes a esta regla sobre márgenes normales (por ejemplo, tumores en la órbita y la región genitourinaria).[2,3] El principio de resección amplia y completa del tumor primario se aplica menos a pacientes con enfermedad metastásica confirmada en el momento de la operación inicial, pero esta es una alternativa de abordaje razonable si se puede lograr fácilmente sin pérdida de forma (cosmética) y funcionamiento.

Los pacientes con tumor residual microscópico después de su escisión inicial parecen tener mejores pronósticos si un segundo procedimiento quirúrgico (nueva escisión primaria) para resecar la base tumoral primaria antes de comenzar la quimioterapia logra la remoción completa del tumor sin pérdida de forma y funcionamiento.[4]

Hay muy pocos datos probatorios de que la cirugía de citorreducción (es decir, cirugía de la que se espera que deje residuos tumorales macroscópicos) mejore el resultado, en comparación con la biopsia sola; por lo tanto, no se recomienda la cirugía de citorreducción para pacientes de rabdomiosarcoma.[5][Grado de comprobación: 2A] En un estudio retrospectivo de 73 pacientes seleccionados, los procedimientos de revisión (también llamados de escisión primaria diferida) permitieron identificar tumores viables que quedaron después de la quimioterapia inicial; 65 de estos pacientes también recibieron RT. Los pacientes con un tumor viable tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) más breves que quienes no los tenían tumores viables, pero no hubo efecto en la supervivencia general (SG)[6]. Por ende, se prefiere demorar la cirugía hasta después de administrar quimioterapia.

Para los niños con rabdomiosarcoma de bajo riesgo, el control local no disminuyó con dosis reducidas de RT después de la resección quirúrgica.[7] Posteriormente, el COG-STS evaluó la escisión primaria diferida en 73 pacientes de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio incluidos en D9803 (1999–2005).[8] La escisión primaria diferida se completó en 45 % de los pacientes con rabdomiosarcoma del Grupo III con tumores de la cúpula vesical, extremidades y tronco; 84 % de aquellos sometidos a una escisión primaria diferida sin enfermedad residual macroscópica fueron aptos para una reducción moderada de la dosis de radiación (pacientes sin tumor microrresidual o solo con este después de una escisión primaria diferida). Los desenlaces del control local fueron similares a los del IRS-IV con RT sola.[6]

Radioterapia (manejo del control local)

El control local continúa siendo un problema importante para los niños con rabdomiosarcoma. En el ensayo IRS II de pacientes que alcanzaron una remisión completa con quimioterapia y cirugía, casi 20 % de los pacientes con enfermedad de los grupos I a III recayeron en forma modo local o regional, y 30 % de los pacientes con enfermedad de grupo IV presentaron recaída local o regional. Las recaídas locales o regionales representaron entre 70 y 80 % de todas las recaídas en niños con enfermedad de los grupos I a III y 46 % de todas las recaídas de pacientes con enfermedad del grupo IV.[9] La radioterapia (RT) es un método eficaz para lograr el control local del tumor en pacientes con enfermedad residual microscópica o macroscópica después de una biopsia, resección quirúrgica inicial o quimioterapia.

  • Los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario completamente resecado (grupo I) evolucionan bien sin RT. Sin embargo, debido a que aproximadamente 75 % de los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario pertenecen a los grupos II a IV, la TR se usa para la mayoría de los pacientes de rabdomiosarcoma.[10]
  • En un estudio anterior de pacientes del grupo l con rabdomiosarcoma alveolar y sarcoma de tejido blando indiferenciado, se encontró que a la omisión de RT condujo a una disminución del control local.[11] En una revisión posterior de pacientes con rabdomiosarcoma alveolar solo, se encontró que la mejora del desenlace con RT no alcanzó significación estadística para los pacientes con tumores en estadio 1 y estadio 2. Hubo muy pocos pacientes (n = 4) con tumores grandes (estadio 3, >5 cm) que no recibieron RT, pero sus desenlaces fueron precarios.[12][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En más de 50 % de pacientes de rabdomiosarcoma del grupo II, la recidiva local se relacionó con el incumplimiento de las instrucciones o la omisión de la RT.[9] El German Cooperative Weichteilsarkom Studien (CWS) Group hizo una revisión de los ensayos europeos realizados entre 1981 y 1998, en los que se omitió la RT en algunos pacientes del grupo II. En la revisión, se demostró el beneficio de utilizar RT como componente del control tumoral local para todos los subconjuntos de pacientes del grupo II, definidos por las características histológicas del tumor, su tamaño del tumor y su sitio.[13]

El tipo predominante de recaída predominante en los pacientes con enfermedad del grupo III se debe al fracaso local. Casi 35 % de los pacientes con enfermedad del grupo III no logran alcanzar una remisión completa o presentan recaída local. Los pacientes con compromiso tumoral de los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico también tienen un riesgo más alto de fracaso local y a distancia que los pacientes sin ganglios linfáticos comprometidos.[14]

Radioterapia de haz externo

Así como en el caso del manejo quirúrgico de pacientes con rabdomiosarcoma, las recomendaciones para administrar radioterapia (RT) dependen de los siguientes aspectos:

  • Sitio del tumor primario.
  • Cantidad de enfermedad residual posquirúrgica (ninguna vs. macroscópica), si se realizó una cirugía.
  • Presencia de ganglios linfáticos no comprometidos.

Para que el tratamiento de radiación al que se someten los pacientes pediátricos se considere óptimo, es sumamente importante la presencia de radioncólogos, técnicos en radiación y enfermeros especializados en el tratamiento de niños. Puede ser necesaria la intervención de un anestesista para sedar a los pacientes jóvenes. Se deberá disponer de una planificación computarizada del tratamiento con un sistema de planificación tridimensional. Son apropiadas las técnicas de administración de radiación directamente al tumor al mismo tiempo que se evita el tejido normal (por ejemplo, radioterapia conformada, radioterapia de intensidad modulada [RTIM], terapia con arco volumétrico-modulado [VMAT], terapia con haz de protón [radioterapia con partículas cargadas] o braquiterapia).[15-20]

Datos probatorios (técnicas de administración de radiación):

  1. La comparación dosimétrica entre los planes de RT con haz de protón y RTIM mostró que los planes de radiación con haz de protón puede obviar más el tejido normal adyacente al volumen meta que los planes de RTIM.[21,22] En un ensayo prospectivo de fase II, se comparó la RT con haz de protón con la RTIM en el entorno del rabdomiosarcoma infantil.[23]
    • La meta de cobertura fue comparable entre ambos planes. Sin embargo, la media de la dosis íntegra de RTIM fue de 1,8 a 3,5 veces más alta que la terapia con protón, según el sitio. La radiación con protón disminuye la dosis de radiación a los tejidos sin compromiso que rodean el tumor y, en consecuencia, evita mejor el tejido normal que la RTIM.
    • El seguimiento de los pacientes tratados sigue siendo breve y no se dispone de datos para determinar si la reducción de las dosis al tejido adyacente resultará en una mejora del desenlace funcional o reducirá el riesgo de una neoplasia maligna secundaria.
  2. En una revisión retrospectiva de pacientes de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, se comparó la RT conformada tridimensional con la RTIM.[24][Grado de comprobación: 2B]
    • La RTIM mejoró la cobertura de la meta, pero no se observó una diferencia en la tasa de fracaso local o la SSC.

La dosis de radioterapia según el grupo, las características histológicas y el sitio de la enfermedad en niños con rabdomiosarcoma se describe en el Cuadro 6:

Cuadro 6. Dosis de radioterapia según el grupo de rabdomiosarcoma, las características histológicas y el sitio de la enfermedad (Children's Oncology Group [COG])
Grupo Tratamiento
Grupo I  
Embrionario Sin RT.
Alveolar 36 Gy al sitio comprometido (prequimioterapia).
 
Grupo II  
N0 (enfermedad residual microscópica después de la cirugía) 36 Gy al sitio comprometido (prequimioterapia).
N1 (compromiso de ganglio linfático regional resecado) 41,4 Gy al sitio y los ganglios comprometidos (prequimioterapia).
 
Grupo III  
Tumores orbitarios y no orbitarios 45 Gy para tumores orbitarios en remisión completa. Para otros sitios y tumores orbitarios en remisión parcial, 50,4 GY con reducción del volumen después de 36 Gy si la respuesta a la quimioterapia es excelente (o la remisión es completa luego de la escisión diferida) y no hay tumores invasivos que hagan presión; sin reducción del volumen para tumores invasivos. 59,4 Gy para estimular la enfermedad residual a las 9 semanas para tumores >5 cm.
 
Grupo IV  
  Igual que para los otros grupos e incluyendo todos los sitios metastásico, si fuera inocuo y posible. Excepción: pulmón (metástasis pulmonares) tratadas con 12 a15 Gy según la edad está en consideración.

La dosis de RT depende primordialmente de las características histológicas y la cantidad de enfermedad residual, si quedara, después de la resección quirúrgica primaria.

  • Grupo II. En general, los pacientes con enfermedad residual microscópica (grupo II) reciben 36 Gy de RT si no presentan compromiso ganglionar y 41 Gy en presencia de compromiso ganglionar.[11,25] En los pacientes de riesgo bajo (características histológicas embrionarias y sitios favorables con enfermedad residual microscópica) tratados en el estudio del COG, se logró el control local con 36 Gy, que es comparable al resultado logrado en los controles históricos que recibieron 41,4 Gy.[7] Para los pacientes del grupo II, se recomiendan 36 a 41,4 Gy, según el estado ganglionar.
  • Grupo III. Los pacientes del estudio IRS-II con enfermedad residual macroscópica (grupo III) que recibieron de 40 a más de 50 Gy presentaron tasas de recaída locorregional superiores a 30 %, pero las dosis más altas de radiación (>60 Gy) se relacionaron con efectos tóxicos a largo plazo inaceptables.[26,27] Los pacientes del grupo III de tratamiento estándar del IRS-IV recibieron 50,4 a 59,4 Gy, con supervivencia sin avance a 5 años de 55 a 75 % y una tasa de control local de 85 a 88 %.[28] Los subgrupos seleccionados del COG con enfermedad del grupo III recibieron dosis de radiación algo reducidas de 36 Gy después de la resección macroscópica total diferida con márgenes negativos y 41,4 Gy si los márgenes estaban microscópicamente comprometidos o los ganglios eran positivos. En el reciente estudio COG-D9602 , un número limitado de pacientes de riesgo bajo tuvo una probabilidad superior a 85 % de control local con 36 Gy.[7] Este enfoque solo es apropiado para subgrupos selectos específicos para el sitio.

En el estudio D9803 de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, el control local fue de 90 % en 41 pacientes de rabdomiosarcoma alveolar de los grupos I y II, pero fue menor en 280 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario del grupo III (80 %) y alveolar (83 %). Las características histológicas, el estado de los ganglios linfáticos regionales y el sitio primario no se relacionaron con la probabilidad de fracaso local; sin embargo, la tasa de fracaso local de 47 pacientes con tumores retroperitoneales fue de 33 % (probablemente debido a tumores de ≥5 cm de diámetro) en comparación con 14 a 19 % en pacientes con tumores vesicales o de próstata, en las extremidades y parameníngeos. El tamaño del tumor fue el factor pronóstico más fuerte de fracaso local (10 % para los pacientes con tumores primarios <5 cm vs. 25 % para tumores más grandes, P = 0,0004).[29][Grado de comprobación: 3iiiDi]

El volumen tratado con radiación se deberá determinar según el grado tumoral en el momento del diagnóstico, antes de la resección quirúrgica y antes de la quimioterapia. Generalmente, se usa un margen de 2 cm, incluyendo los ganglios linfáticos regionales clínicamente afectados. Sin embargo, con los planes de radioterapia conformada y guiada por imágenes, es posible usar un margen de 1 a 1,3 cm dirigido al volumen clínico meta o el volumen meta planificado.[11] Si bien el volumen irradiado se puede modificar por consideraciones relacionadas con la tolerancia del tejido normal, la enfermedad residual macroscópica en el momento de la radiación deberá recibir dosis completas de radiación. Es apropiada una reducción del volumen después de 36 Gy cuando la enfermedad responde a la quimioterapia en pacientes sin desplazamiento invasivo (T1) que remitieron en tamaño, pero no la es para tumores invasivos (T2).

En general, la sincronización de la RT permite administrar quimioterapia entre 1 y 3 meses antes de iniciar la RT. Generalmente, se administra RT durante 5 a 6 semanas (por ejemplo, 1,8 Gy una vez por día, 5 días por semana), durante las cuales se suele modificar la quimioterapia para evitar los radiosensibilizadores dactinomicina y doxorrubicina.

  • El ensayo IRS-IV incluyó un estudio aleatorizado en el que se informó de la administración de RT 2 veces por día, con 6 u 8 horas de diferencia en dosis de 1,1 Gy (cronograma hiperfraccionado), 5 días por semana fue posible, pero difícil de lograr con niños pequeños que necesitaban sedación 2 veces por día. Los pacientes con tumores residuales masivos localizados (grupo III) se asignaron al azar para recibir RT convencional 1 vez por día (dosis total de 50,4 Gy) o a un cronograma hiperfraccionado de 2 veces por día (dosis total de 59,4 Gy). No se demostró ninguna ventaja en términos de control local, pero se observó un aumento de efectos tóxicos agudos con el aumento de la dosis.[30]

En consecuencia, la RT sigue siendo el tratamiento estándar para pacientes de rabdomiosarcoma con enfermedad residual macroscópica.[31]

Braquiterapia

La braquiterapia con implantes intracavitarios o intersticiales es otro método de control local que se usó en determinadas situaciones para niños con rabdomiosarcoma; en particular, aquellos con tumores primarios en un sitio vaginal [32-36] o ciertos sitios en la vejiga o la próstata.[37][Grado de comprobación: 3iiiA] En una serie pequeña de una o dos instituciones, este abordaje de tratamiento se relacionó con una tasa alta de supervivencia y con la retención de un órgano o tejido funcionantes en la mayoría de los pacientes.[33,38]; [39][Grado de comprobación: 3iiDii] Otros sitios, especialmente la cabeza y el cuello, se trataron con braquiterapia.[40] Es probable que los pacientes con enfermedad inicial del grupo III que posteriormente presentan enfermedad residual microscópica luego de la quimioterapia, con cirugía diferida o sin esta, logren control local con RT en dosis de 40 Gy o más.[41]

Tratamiento de niños de 3 años y menos

Los niños muy pequeños (≤36 meses) diagnosticados con rabdomiosarcoma presentan un desafío terapéutico por su aumento de riesgo de morbilidad relacionada con el tratamiento.[7] Como se indica más arriba, es posible que las dosis de radiación mayores sean apropiadas si la cirugía diferida proporciona márgenes negativos. Sin embargo, para los pacientes que no se pueden someter a resecado quirúrgico, las dosis más altas de RT siguen siendo apropiadas.[42] Las técnicas de radiación se diseñan para preservar al máximo el tejido normal y deben incluir abordajes conformados y, a menudo, técnicas de intensidad modulada.

La escisión primaria diferida y la reducción de las dosis de radiación son adecuadas para todas las edades. Sin embargo, los pacientes más jóvenes con frecuencia no reciben RT adecuada por preocupaciones relacionadas con los efectos tóxicos que afectan el tejido normal; estos pacientes son candidatos ideales para quienes es particularmente importante considerar la resección quirúrgica al diferir la escisión primaria. Se puede lograr el control local tanto con RT como con cirugía; si bien puede ser óptimo si se usan ambos tratamientos, un abordaje es necesario además de quimioterapia.

En uno de los pocos estudios de lactantes menores de 1 año, se incluyó a 77 pacientes de rabdomiosarcoma sin metástasis (mediana de edad, 7,4 meses); 57 % de los pacientes presentaban rabdomiosarcoma embrionario. En este estudio, la supervivencia sin fracaso (SSF) a 5 años fue de 57 % y la SG de 76 %. La mayoría de los fracasos fueron locales; con frecuencia, debido a que no se administró RT en violación a las directrices del protocolo. En contraste, para los infantes tratados de acuerdo con las directrices, tanto la SSF como la SG fueron superiores.[43]

Manejo del control local con cirugía y radioterapia por sitios primarios de enfermedad

Cabeza y cuello

Los sitios primarios del rabdomiosarcoma infantil localizado en la cabeza y el cuello son la órbita, parameníngeos no orbitarios en la cabeza y el cuello, y craneales, y no parameníngeos, no orbitarios de la cabeza y el cuello. A continuación, se tratan las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta para el manejo quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.

  1. Órbita

    Los rabdomiosarcomas de la órbita no se deberán someter a exenteración orbitaria, pero es necesaria una biopsia para establecer el diagnóstico.[44,45] La biopsia es seguida de quimioterapia y RT, con exenteración orbitaria reservada para un número pequeño de pacientes con enfermedad localmente persistente o recidivante.[46,47] La RT y la quimioterapia son la norma de atención, con supervivencia que supera 90 a 95 % de los casos. Para los pacientes con tumores orbitarios, se debe tener cuidado en el límite de la dosis de RT dirigida al cristalino y la córnea.

  2. Sitios parameníngeos no orbitarios y craneales

    Si los tumores son parameníngeos no orbitarios y craneales (que surgen en oído medio/mastoides, cavidad nasofaríngea o nasal, seno paranasal, región parafaríngea o fosa pterigopalatina/fosa infratemporal), se deberá realizar una exploración con imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste del sitio primario y el cerebro para determinar la presencia de erosión de la base del cráneo y una posible diseminación a la dura o a través de esta.[48-50] Si la erosión craneal o la diseminación transdural son ambiguas, se indica una tomografía computarizada (TC) con contraste de la misma región. También, si se sospecha diseminación a la médula espinal, se debe obtener una IRM con contraste de toda la médula. En todos los pacientes con tumores parameníngeos se debe examinar el líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de células malignas. Debido a que la extracción completa de estos tumores es difícil debido a su ubicación, el procedimiento quirúrgico inicial para estos pacientes suele ser solo una biopsia sola para el diagnóstico.

    Los rabdomiosarcomas de cabeza y cuello, incluso los tumores parameníngeos no orbitarios, se tratan de modo óptimo con RT conformada y quimioterapia. Los pacientes con enfermedad parameníngea con diseminación intracraneal contigua al tumor primario o signos de compresión meníngea (es decir, erosión ósea en la base del cráneo o parálisis de los nervios craneales) no necesitan irradiación a todo el cerebro o terapia intratecal, a menos que haya células tumorales presentes en el LCR en el momento del diagnóstico.[48] Los pacientes deben recibir RT en el lugar del tumor primario con un margen de 1,5 cm que incluya las meninges adyacentes al tumor primario y la región de diseminación intracraneal, si estuviera presente, con un margen de 1,5 cm.[49]

    En los siguientes estudios se abordó la sincronización de la RT. En ambos estudios se administró temprano la radiación a todos los pacientes con diseminación intracraneal del tumor primario.

    1. En un examen retrospectivo, el inicio de la RT dentro de las dos semanas del diagnóstico de pacientes con signos de compresión meníngea se relacionó con tasas más bajas de fracaso local, pero su importancia fue marginal. Cuando no había compresión meníngea, la demora de la RT durante más de 10 semanas no incidió en las tasas de fracaso local.[49]
    2. En una comparación de control local realizada posteriormente, las tasas de SSF y de SG no exhibieron una diferencia estadísticamente significativa entre la irradiación temprana (día 0) para los pacientes del grupo III en el ensayo IRS-IV con parálisis de los nervios craneales o erosión ósea en la base del cráneo versus el comienzo posterior de la RT (semana 12) para los pacientes del grupo III en el ensayo D9803 con pruebas similares de compromiso meníngeo; esto indica que la RT temprana no es necesaria para este grupo de pacientes.[51][Grado de comprobación: 2A]
    3. En un análisis retrospectivo de 47 pacientes con sitios primarios parameníngeos, se indicó que el subgrupo de pacientes adolescentes con rabdomiosarcoma alveolar (n = 13) se podría beneficiar de la adición de irradiación profiláctica (36 Gy) a los ganglios cervicales bilaterales.[52][Grado de comprobación: 3iiDii]

    En un análisis de 1105 pacientes con rabdomiosarcoma parameníngeo localizado tratados con protocolos desde 1984 hasta 2004 en América del Norte y Europa, se encontró que se pueden usar varios factores pronósticos para definir subgrupos de pacientes con tasas de supervivencia que difieren de modo significativo. La tasa de SG a 10 años para toda la cohorte fue 66 %. Los pacientes con 0 o 1 factor adverso (<3 o >10 años en el momento del diagnóstico, presencia de compromiso meníngeo, diámetro del tumor >5 cm, sitio parameníngeo primario desfavorable) presentaron una tasa de supervivencia a 10 años de 80,7 %; aquellos con dos factores desfavorables presentaron una tasa de SG a 10 años de 68,4 %; aquellos con 3 o 4 factores desfavorables presentaron una tasa de SG a 10 años de 52,2 %. Los pacientes que no recibieron RT como componente de su tratamiento inicial tuvieron un pronóstico precario y sus tumores no se pudieron recuperar cuando se inició la RT después de la recaída; esto establece que la RT es un componente necesario del tratamiento inicial.[53][Grado de comprobación: 3iiiA]

    Es posible que los niños con células tumorales en el LCR (estadio 4) presenten o no otros indicios de enfermedad meníngea difusa o metástasis a distancia. En una revisión de la experiencia obtenida con los protocolos II a IV del IRSG,8 pacientes tenían células tumorales en el LCR en el momento del diagnóstico; 3 de 4 sin otras metástasis a distancia estaban vivos después de 6 a 16 años desde el diagnóstico, así como 1 de 4 tenían una enfermedad simultánea en otro lugar.[54] Los pacientes también pueden presentar metástasis múltiples cerebrales intraparenquimatosos originadas en un tumor primario distante. Para el tumor primario, se pueden tratar con RT dirigida al sistema nervioso central además de la quimioterapia y la RT. También se puede indicar RT espinal.[55,56]

  3. Tumores de la cabeza y cuello no parameníngeos y no orbitarios.

    Para los tumores de la cabeza y cuello no parameníngeos y no orbitarios, es apropiado efectuar una escisión amplia (cuando sea factible sin que provoque deterioro funcional) y obtener una muestra de los ganglios linfáticos ipsilaterales del cuello clínicamente comprometidos; sin embargo, esto exige administrar RT si los márgenes o los ganglios son positivos.[57] Los márgenes de resección estrechos (<1 mm) resultan aceptables debido a las restricciones anatómicas. Siempre se deberán considerar los factores cosméticos y funcionales; sin embargo, con las técnicas modernas, la resección completa en pacientes con tumores superficiales no tiene que ser inconsistente con buenos resultados cosméticos y funcionales. Hay equipos quirúrgicos especializados y multidisciplinarios que también realizaron resecciones de tumores localizados en la parte anterior del cráneo en áreas que anteriormente se consideraban inaccesibles al manejo quirúrgico definitivo, incluso las áreas nasales, los senos paranasales y la fosa temporal. Sin embargo, estas técnicas solo se deben considerar para niños con enfermedad regional locorregional recidivante o enfermedad residual después de la quimioterapia y la RT.

En el caso de pacientes con tumores primarios en la cabeza y cuello que no se consideran resecables, la quimioterapia y la RT son la base del manejo primario con preservación de los órganos.[46,50,58-61] En varios estudios se notificó un control local excelente en pacientes con rabdomiosarcoma de la cabeza y el cuello tratados con RTIM fraccionada, radioterapia estereotáctica, o protones y quimioterapia. Si bien son necesarios más estudios, el uso de RTIM y quimioterapia para pacientes de rabdomiosarcoma en la cabeza y el cuello puede producir efectos tardíos menos graves.[62-64]; [65][Grado de comprobación: 3iiiA]

Sitios en las extremidades

En el ensayo D9803 de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, se estudió la escisión primaria diferida. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Cirugía (manejo del control local)). Es posible que la escisión primaria diferida sea más apropiada para lactantes porque los efectos tardíos de la RT son más graves que en pacientes mayores; así, es deseable una reducción, incluso moderada, de la dosis.

Cuatro grupos cooperativos internacionales de Europa y América del Norte realizaron un análisis conjunto de 642 pacientes para identificar factores pronósticos en pacientes de rabdomiosarcoma localizado en las extremidades. El compromiso de los ganglios linfáticos regionales fue casi 2,5 veces más alto en el rabdomiosarcoma alveolar que en el rabdomiosarcoma embrionario. La tasa de supervivencia general a 5 años es de 67 %. En un análisis multivariante se observó que la disminución de la SG se correlacionó con una edad mayor de 3 años, estado T2 y N1, cirugía inicial incompleta, tratamiento anterior a 1965 y tratamiento administrado por grupos europeos. Este análisis también indicó que la duración de la quimioterapia podría tener un efecto en el desenlace de estos pacientes.[66]

Es posible utilizar la RTIM para salvar el hueso al mismo tiempo que proporciona una cobertura óptima del tejido blando; se utiliza para el manejo del rabdomiosarcoma en las extremidades. En la mayoría de los casos no es posible la extracción completa del tumor de la mano o el pie debido al deterioro funcional.[67][Grado de comprobación: 3iiA] Para los niños con un tumor primario en las manos o los pies, en los estudios del COG se observó 100 % de control local a 10 años con RT junto con quimioterapia, evitando la amputación en estos niños.[68][Grado de comprobación: 3iiiA] En el ensayo IRS-IV, la RT y la quimioterapia definitivas para tumores del grupo III proporcionó de 90 a 95 % de control local.[30]

La repetición de la escisión primaria antes de comenzar la quimioterapia (es decir, no diferida) pueda ser apropiada para aquellos pacientes en los que el procedimiento quirúrgico inicial deja enfermedad residual microscópica que se considera resecable mediante un segundo procedimiento[4] La quimioterapia y la RT, o la escisión primaria diferida, con RT o sin esta, produce desenlaces comparables.[8]

Ganglios linfáticos regionales y en tránsito

Para los pacientes que participan en ensayos clínicos, el COG STS recomienda la biopsia de todos los ganglios agrandados o sospechosos desde el punto de vista clínico. Si no se identifican ganglios linfáticos agrandados en el tronco y la extremidad en la cuenca linfática de drenaje, se recomienda una biopsia de ganglio linfático centinela; esta es una forma más precisa de evaluación de los ganglios linfáticos regionales en lugar de un muestreo aleatorio de ganglios linfáticos. Las técnicas de biopsia del ganglio linfático centinela están estandarizadas y las debe realizar un cirujano con experiencia.[69-76]

Debido a la incidencia significativa de la diseminación ganglionar regional en pacientes con tumores primarios en las extremidades (con frecuencia sin prueba clínica del compromiso) y a las consecuencias pronósticas y terapéuticas del compromiso de los ganglios regionales (y también en tránsito) , se justifica una evaluación extensiva antes del tratamiento.[69,77-80]; [81][Grado de comprobación: 3iiDi] Los ganglios en tránsito se definen como epitrocleares y braquiales para los tumores en las extremidades superiores y poplíteos para los tumores de las extremidades inferiores. Los ganglios linfáticos regionales se definen como axilares/infraclaviculares para los tumores en las extremidades superiores e inguinales/femorales para los tumores en las extremidades inferiores.

  • En una revisión de 226 pacientes con rabdomiosarcoma en las extremidades primarias, 5 % tenían ganglios en tránsito con compromiso tumoral y, en 5 años, la tasa de recidiva en los ganglios en tránsito fue de 12 %. Muy pocos pacientes (n = 11) se sometieron al examen de los ganglios en tránsito en el momento del diagnóstico; pero cinco de ellos, todos con rabdomiosarcoma alveolar, tenían ganglios con compromiso tumoral. Sin embargo, las tasas de SSC no fueron marcadamente diferentes entre los que se evaluaron inicialmente y los que no se evaluaron inicialmente en relación con la enfermedad ganglionar en tránsito.[81]

Se recomienda la exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP) para evaluar y estadificar los tumores primarios en las extremidades antes de comenzar el tratamiento.[81]

Sitios en el tronco

Los sitios primarios del rabdomiosarcoma infantil en el tronco son la pared pectoral y la pared abdominal, el área intratorácica o intrabdominal, el árbol biliar, y el perineo o el ano. A continuación, se tratan las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta para el manejo quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.

  1. Pared pectoral o pared abdominal.

    Para el manejo quirúrgico de los pacientes con lesiones en las paredes abdominales o torácicas, se deberán seguir las mismas directrices indicadas en las lesiones de las extremidades, (es decir, escisión local amplia y un intento de obtener márgenes microscópicos negativos si los resultados cosméticos y funcionales son aceptables). Es posible que para estas resecciones se necesite utilizar materiales prostéticos. Se realiza una cirugía inicial si hay una expectativa realista de lograr márgenes negativos. Sin embargo, como la mayoría de los pacientes con tumores grandes en estos sitios tienen enfermedad localizada, es factible una resección completa con márgenes negativos después de la quimiorradioterapia preoperatoria; es posible que esos pacientes tengan una excelente supervivencia a largo plazo.[82-85]

    Para un rabdomiosarcoma en la pared torácica, que suele ser del III, no se necesita la resección R0 (sin enfermedad microrresidual) en la resección primaria demorada. En los datos del COG, se observa una supervivencia equivalente para las resecciones de R0 y R1 (enfermedad microrresidual en el margen) de un rabdomiosarcoma en la pared torácica, probablemente debido a la adición de radioterapia posoperatoria.[85] Las resecciones intensivas en el momento del diagnóstico y antes de la quimioterapia no son necesarias porque el rabdomiosarcoma es muy quimiosensible y radiosensible.

    Es difícil anticipar el compromiso ganglionar, pero es posible que la exploración con TEP antes del tratamiento sea útil para la estadificación.

  2. Sarcomas intratorácicos o intrabdominales.

    El resecado de los sarcomas intratorácicos o intrabdominales a veces no es factible en el momento del diagnóstico debido a la diseminación masiva del tumor y su extensión a órganos o vasos vitales.[86]

    En los pacientes con tumores inicialmente irresecables en el retroperitoneo o la pelvis , la remoción quirúrgica completa después de la quimioterapia, con RT o sin esta, ofrece una ventaja significativa para la supervivencia (73 vs. 34–44 % sin la remoción).[86]

    • El International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor (SIOP-MMT) Group halló que la RT mejoró el control local en pacientes con rabdomiosarcoma pélvico localizado cuyo procedimiento inicial de cirugía fue solo una biopsia que dejó un tumor residual macroscópico. La edad mayor de 10 años y el compromiso ganglionar fueron factores pronósticos desfavorables.[87][Grado de comprobación: 2A]
    • En un estudio alemán se encontró que, de 100 pacientes de rabdomiosarcoma embrionario intrabdominal sin metástasis, con un tamaño superior a 5 cm, 61 % tenían tumores de más de 10 cm y 88 % eran T2. De los pacientes, 81 se trataron con quimioterapia y escisión primaria diferida; 19 pacientes con presentaciones de emergencia (ruptura tumoral, íleo, hidronefrosis, oliguria y congestión venosa) se sometieron a una cirugía citorreductora inicial. La SSC fue de 52 % ± 10 % y la SG fue de 65 % ± 9 %. Los factores desfavorables fueron el diagnóstico inicial a una edad mayor de 10 años, la falta de remisión completa y el control local inadecuado (resección secundaria incompleta o ausencia de RT).[88][Grado de comprobación: 3iiA]
    • Siete pacientes de rabdomiosarcoma con diseminación peritoneal o ascitis maligna en una serie pequeña alcanzaron buenos desenlaces con irradiación total del abdomen cuando se usó la RTIM con conformación precisa de las dosis.[89][Grado de comprobación: 3iiA] Esta técnica implica irradiar de modo simultáneo todo el abdomen con una dosis más baja que la usada para el tumor primario (o el lecho de resecado); el volumen más grande recibe una dosis diaria más baja (fraccionada) que la dosis alta que recibe el objetivo.
  3. Árbol biliar.

    Para el rabdomiosarcoma del árbol biliar, el resecado total es pocas veces factible y el tratamiento estándar incluye quimioterapia y RT. El desenlace de los pacientes con este sitio primario es bueno pese a la enfermedad residual después de la cirugía. Los drenajes biliares externos aumentan de manera significativa el riesgo de complicaciones por infección posoperatoria. Por tanto, no se justifican los drenajes biliares externos.[90]

  4. Perineo o ano.

    Los pacientes con rabdomiosarcoma que surge del tejido que circunda el perineo o el ano suelen presentar la enfermedad en estadio avanzado. Estos pacientes tienen una probabilidad alta de compromiso de los ganglios linfáticos regionales y casi la mitad de los tumores tienen características histológicas alveolares.[91] Debido al pronóstico inferior de los pacientes con compromiso ganglionar, la recomendación actual es tomar muestras de los ganglios linfáticos regionales. Siempre que sea posible y sin morbilidad inaceptable, la extirpación de todo tumor macroscópico antes de la quimioterapia mejora la probabilidad de cura.

    • En los protocolos I a IV del IRSG, la tasa de SG luego de un tratamiento intensivo de 71 pacientes con tumores en este sitio fue de 49 %; mejor para pacientes con enfermedad en estadio 2 (tumores pequeños, ganglios regionales negativos), intermedio para aquellos con enfermedad en estadio 3 y precaria para pacientes en estadio 4 en el momento del diagnóstico.[92]
    • En un informe posterior de los ensayos alemanes CWS, 32 pacientes presentaron SSC y SG de 47 % a 5 años; además, los pacientes con características histológicas embrionarias evolucionaron considerablemente mejor que los pacientes con características histológicas alveolares.[93][Grado de comprobación: 3iiiA]

      Con la meta de preservación de órganos como meta, los pacientes con tumores del perineo/ano se tratan preferentemente con quimioterapia y RT, sin cirugía radical que puede producir la pérdida del control de esfínter.

Aparato genitourinario

Los sitios primarios de rabdomiosarcoma infantil en el aparato genitourinario incluyen el área paratesticular, la vejiga, la próstata, el riñón, la vulva, la vagina y el útero. A continuación, se tratan las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta para el manejo quirúrgico y radioterapéutico de los tumores que surgen en cada uno de estos sitios.[94]

  1. Testículos o cordón espermático.

    Las lesiones adyacentes al testículo o el cordón espermático, y hasta el anillo inguinal interno se deben extraer mediante orquiectomía con resección del cordón espermático, para la que se necesita una incisión inguinal con control vascular proximal (es decir, orquiectomía radical).[95] Es necesaria la resección hemiescrotal de la piel cuando hay fijación del tumor o invasión.

    Cuando se realizó una biopsia transescrotal, el COG, los grupos alemanes y los grupos italianos recomendaron una hemiescrotectomía. En contraste, en un estudio retrospectivo del CWS alemán de 28 pacientes de rabdomiosarcoma embrionario se encontró una tasa de SSC a 5 años de 91,7 % en 12 pacientes sometidos a una escisión transescrotal seguida de hemiescrotectomía mientras que la SSC a 5 años de 16 pacientes sin una hemiescrotectomía fue de 93,8 %. Todos estos pacientes también recibieron quimioterapia con vincristina, dactinomicina, un alquilante y otras sustancias.[96][Grado de comprobación: 3iiiDi] Esta área es objeto de discusión y se necesitan más datos.

    En el caso de pacientes con tumores paratesticulares extirpados de manera incompleta que necesitan RT, es posible que la reubicación temporal del testículo contralateral en el muslo adyacente antes de la radioterapia al escroto preserve preservar la producción hormonal. Sin embargo, nuevamente, se necesitan más datos.[97][Grado de comprobación: 3iiiC]

    Los tumores paratesticulares tienen una incidencia relativamente alta de diseminación linfática (26 % en los ensayos IRS-I e IRS-II);[77] todos los pacientes con tumores primarios paratesticulares se deberán someter a un corte abdominal y pélvico delgado, y exploraciones con TC con contraste intravenosos para evaluar el compromiso ganglionar. Para los pacientes con enfermedad del grupo I, menores de 10 años y en quienes las exploraciones con TC no exhiben pruebas de agrandamiento de ganglios linfáticos, no es necesaria la biopsia o muestreo de los ganglios retroperitoneales, pero se recomienda repetir una exploración con TC cada tres meses.[98,99] Para los pacientes con exploraciones con TC sugerentes o positivas, se recomienda el muestreo de los ganglios linfáticos retroperitoneales (sin disección formal de los ganglios); el tratamiento se basa en los hallazgos obtenidos en este procedimiento.[3,31,100]

    En los estudios del COG-STS, actualmente se necesita realizar un muestreo ipsilateral de los ganglios linfáticos retroperitoneales de todos los niños de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular. Sin embargo, la disección de ganglios linfáticos no fue rutinaria para los adolescentes con rabdomiosarcoma paratesticular en Europa. Muchos investigadores europeos confiaron más en la evaluación radiográfica que en la evaluación quirúrgicopatológica del compromiso ganglionar retroperitoneal.[95,98] En los estudios 89 y 95 de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Malignant Mesenchymal Tumour (MMT), los pacientes de rabdomiosarcoma paratesticular se evaluaron mediante imaginología pero no se sometieron a un muestreo de ganglio linfático ipsilateral de modo rutinario.[101][Grado de comprobación: 2Di] De los pacientes de 10 años y más con enfermedad en estadio N0, 31 % presentaron recidiva ganglionar, en comparación con 8 % de los pacientes con enfermedad en estadio N0 menores de 10 años (P = 0,0005). El grupo SIOP MMT posteriormente recomendó el muestreo de ganglios linfáticos ipsilaterales para todos los pacientes de 10 años y más.

  2. Vejiga o próstata.

    La preservación de la vejiga es una meta terapéutica importante para pacientes con tumores que surgen en la próstata o la vejiga. En dos revisiones se proporcionó información sobre los abordajes de tratamiento tradicionales, actuales y futuros para pacientes con rabdomiosarcoma de próstata y vejiga.[102,103]

    En casos poco frecuentes, el tumor está confinado en la cúpula de la vejiga y se puede resecar completamente. De otra forma para preservar una vejiga normofuncionante en pacientes con enfermedad residual macroscópica, en América del Norte y algunas partes de Europa se ha utilizado quimioterapia y RT para reducir la masa tumoral,[104,105] seguidas, cuando es necesario, por un procedimiento quirúrgico más limitado, tal como la cistectomía parcial.[106] La experiencia previa con abordaje fue decepcionante: solo 20 a 40 % de los pacientes con tumores de vejiga o próstata permanecieron vivos y con vejigas normofuncionantes 3 años después del diagnóstico (la SG a 3 años fue de 70 % en el ensayo IRS-II).[106,107] La experiencia posterior de los estudios IRS-III e IRS-IV en los que se usaron quimioterapia y RT más intensivas, mostró que 55 % de los pacientes permanecían vivos con vejigas funcionantes 3 años después del diagnóstico con una SG a 3 años superior a 80 %.[105,108,109] Los pacientes con un tumor primario en la vejiga o la próstata que presentan una gran masa pélvica como resultado de la distensión de la vejiga producida por la obstrucción infravesical en el momento del diagnóstico reciben RT con un volumen definido en los estudios con imágenes al cabo de la quimioterapia inicial para aliviar la obstrucción. Este abordaje terapéutico continúa siendo un procedimiento generalmente aceptado en la creencia de que con quimioterapia y RT más eficaces continuará aumentando la frecuencia de recuperación vesical.

    El procedimiento quirúrgico inicial para la mayoría de los pacientes consta de una biopsia, que con frecuencia se puede guía con ecografía o cistoscopia, o mediante una visualización directa de la ruta transanal. En casos seleccionados de una serie, la cirugía para preservar la vejiga más braquiterapia para varones con rabdomiosarcoma en la próstata o el cuello de la vejiga condujeron a una supervivencia excelente, preservación vesical y resultados funcionales a corto plazo.[37][Grado de comprobación: 3iiiB] Para pacientes con tumor maligno residual confirmado mediante biopsia después de la quimioterapia y la RT, el manejo quirúrgico apropiado puede incluir cistectomía parcial, prostatectomía o exenteración (habitualmente desde la parte anterior con preservación del recto). Se dispone de muy pocos estudios con evaluaciones objetivas a largo plazo del funcionamiento de la vejiga; los estudios urodinámicos son importantes para obtener una evaluación precisa del funcionamiento de la vejiga.[110]

    Una estrategia alternativa que se utiliza en los protocolos europeos de SIOP ha sido evitar, en lo posible, una cirugía radical importante y omitir la RT de haz externo si se logra la desaparición completa del tumor mediante quimioterapia y procedimientos quirúrgicos conservadores. La meta es preservar el funcionamiento de la vejiga y la próstata sin provocar los efectos tardíos de la RT o tener que realizar una cistectomía o prostatectomía totales. Desde 1984 hasta 2003, se inscribió a 172 pacientes de rabdomiosarcoma de vejiga no metastásico o rabdomiosarcoma de vejiga o próstata en un estudio SIOP-MMT. De los 119 sobrevivientes, 50 % no recibieron terapia local importante y solo 26 % recibieron RT. La tasa de SG a 5 años fue de 77 %.[111][Grado de comprobación: 3iiA]

    En los pacientes tratados con quimioterapia y RT por un rabdomiosarcoma que surge en la región de la vejiga o la próstata, la presencia de rabdomioblastocitos bien diferenciados en los especímenes quirúrgicos o biopsias obtenidas después del tratamiento, no parece relacionarse con un riesgo alto de recidiva; tampoco es una indicación para procedimiento quirúrgico importante como la cistectomía total.[108,112,113] En un estudio, se indicó que se deben administrar ciclos adicionales de quimioterapia a los pacientes con tumores residuales de la vejiga si hay pruebas histológicas de maduración antes de considerar una cistectomía.[108] Solo se deberá considerar la cirugía si las células tumorales malignas no desaparecen con el tiempo después de la quimioterapia y la RT iniciales. Debido a la limitación de datos, no resulta claro si esta situación es análoga a la de pacientes con rabdomiosarcoma que surge en otras partes del cuerpo.

  3. Riñón.

    El riñón es con escasa frecuencia el sitio primario del sarcoma. Entre 5746 pacientes inscritos y aptos en protocolos IRSG, se identificó a 10 pacientes: 6 con rabdomiosarcoma embrionario y 4 con sarcoma indiferenciado. Los tumores eran grandes (con una media de 12,7 cm de diámetro en la parte más ancha) y 4 pacientes (67 %) presentaban anaplasia. De los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, sobrevivieron 3 pacientes del grupo I y el grupo II, 1 paciente del grupo III murió por infección y 2 pacientes del grupo IV murieron por enfermedad recidivante; estos niños tenían entre 5,8 y 6,1 años en el momento del diagnóstico. Con esta experiencia muy limitada, se concluyó que el riñón es un sitio desfavorable para el sarcoma primario.[114]

  4. Vulva, vagina o útero.

    En pacientes con tumores primarios genitourinarios de vulva, vagina o útero, el procedimiento quirúrgico inicial suele ser una biopsia vulvar o transvaginal. En el caso del rabdomiosarcoma de la vulva, la vagina o el útero, no se indica cirugía radical inicial.[3] Una intervención quirúrgica conservadora para el rabdomiosarcoma vaginal, con quimioterapia primaria y radiación adjunta (con frecuencia braquiterapia) para la enfermedad residual (grupos ll o lll), genera tasas excelentes de supervivencia a 5 años.[115-117][Grado de comprobación: 3iA]

    En el estudio COG-ARST0331 , la tasa de recidivas locales fue inaceptablemente alta en niñas con tumores vaginales del grupo III que no recibieron RT.[116][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En 21 niñas con enfermedad en aparato genitourinario que no se trataron con radioterapia (la mayoría con tumores vaginales primarios del Grupo III), la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSFT) a 3 años fue de 57 % comparada con una tasa de SSFT de 77 % en otras 45 pacientes sin tumores primarios genitourinarios femeninos (P = 0,02).[118][Grado de comprobación: 2Dii] En consecuencia, el COG-STS recomendó que se administrara RT a pacientes con tumor vaginal residual viable a partir de la semana 12.[119][Grado de comprobación: 3iA]

    Debido a que el número de pacientes con rabdomiosarcoma uterino es más pequeño, es difícil tomar una decisión definitiva sobre el tratamiento, pero la quimioterapia con RT o sin ella también es eficaz.[115,120] De las 14 niñas con rabdomiosarcoma embrionario de cuello uterino primario (principalmente botrioide), 12 no presentaban enfermedad después de recibir quimioterapia con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) y cirugía conservadora. Cabe destacar que 2 niñas también tenían un blastoma pleuropulmonar y otra tenía un tumor de células de Sertoli-Leydig.[121] Generalmente, la exenteración de tumores primarios no es necesaria en estos sitios pero, si lo fuera, se puede llevar a cabo con preservación rectal, que es posible en la mayoría de los casos.

    Para niñas con tumores primarios genitourinarios que recibirán irradiación pélvica, se debe considerar la transposición ovárica (ovariopexia) antes de la radioterapia a menos que los cálculos de dosis indiquen la probabilidad de preservar el funcionamiento ovárico. De otro modo, se puede considerar la preservación del tejido ovárico, que está en investigación.

Sitios primarios no habituales

En ocasiones, el rabdomiosarcoma surge en sitios diferentes a los considerados hasta aquí en el texto.

  1. Encéfalo.

    Los pacientes con rabdomiosarcoma localizado en el encéfalo se pueden curar, ocasionalmente, con una combinación de escisión tumoral, RT y quimioterapia.[122][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  2. Laringe.

    Los pacientes con rabdomiosarcoma de laringe habitualmente se tratan con quimioterapia y RT después de una biopsia como una forma de intentar la preservación de la laringe.[123]

  3. Diafragma.

    Los pacientes con tumores diafragmáticos con frecuencia tienen enfermedad localmente avanzada que no es macrorresecable inicialmente por su fijación a estructuras vitales adyacentes como el pulmón, los vasos grandes, el pericardio o el hígado. En tales circunstancias, la quimioterapia y la RT se deberán iniciar después de una biopsia diagnóstica; la extracción posterior del tumor residual se debe considerar si está indicada desde el punto de vista clínico.[124]

  4. Ovario.

    Se notificaron dos casos bien documentados de rabdomiosarcoma primario de ovario (1 en estadio III y 1 en estadio IV) para suplementar los de 8 pacientes notificadas antes. Estas dos pacientes estaban vivas 20 y 8 meses después del diagnóstico. Seis de las ocho pacientes previamente notificadas habían muerto por su enfermedad.[125][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El tratamiento con quimioterapia combinada seguida de la extirpación de la masa o masas residuales puede algunas veces resultar exitoso[125]

Sitios metastásicos

La resección primaria de la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico (estadio 4, M1, grupo IV) se indica con poca frecuencia.

Datos probatorios (tratamiento de la enfermedad metastásica en el pulmón solo):

  1. El CWS revisó cuatro ensayos consecutivos e identificó a 29 pacientes con rabdomiosarcoma embrionario M1 y metástasis limitada al pulmón en el momento del diagnóstico.[126][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • El grupo notificó una SSC a 5 años de aproximadamente 38 % para la cohorte y no identificó ningún beneficio para el control local de la metástasis pulmonar, ya sea mediante irradiación del pulmón (n = 9), metastasectomía pulmonar (n = 3) o sin terapia dirigida al pulmón (n = 19).
  2. El IRSG analizó a 46 pacientes del IRS-IV (1991–1997) con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico limitada a los pulmones. Solo 11 pacientes (24 %) se sometieron a una biopsia del pulmón, incluso 6 pacientes en el momento del diagnóstico primario. Estos pacientes se compararon con 234 pacientes con sitios metastásicos únicos que no eran ni el pulmón ni otros múltiples sitios. Fue más probable que los pacientes con compromiso solo del pulmón tuvieran rabdomiosarcoma embrionario y tumores primarios parameníngeos que el grupo más grande de 234 pacientes y fue menos probable que tuvieran enfermedad en los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico.[127][Grado de comprobación: 3iiiB]
    • A los 4 años, la tasa de SSF fue de 35 % y la tasa de SG fue de 42 %; mejores que las tasas correspondientes a dos o más sitios de metástasis (P = 0,005 y 0,002, respectivamente).
    • La edad menor de 10 años en el momento del diagnóstico también fue un factor de pronóstico favorable.
    • En los protocolos se recomendó la irradiación del pulmón para el grupo con compromiso del pulmón solo, pero muchos no la recibieron. Quienes recibieron irradiación del pulmón tuvieron SSF y SG a 4 años mejores que quienes no la recibieron (P = 0,01 y P = 0,039, respectivamente)

Opciones de tratamiento con quimioterapia

Todos los niños con rabdomiosarcoma deberán recibir quimioterapia. La intensidad y duración de la quimioterapia dependen del grupo de riesgo asignado.[128] (Consultar el Cuadro 5 En la sección Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil de este sumario para obtener más información sobre los grupos de riesgo.

Los adolescentes en tratamiento para el rabdomiosarcoma experimentan menos efectos tóxicos hematológicos y más efectos tóxicos en los nervios periféricos que los pacientes más jóvenes.[129]

Grupo de riesgo bajo

Los pacientes de riesgo bajo presentan tumores localizados con características histológicas embrionarias (no metastásicos) en un sitio favorable que se resecaron macroscópicamente (grupos I y II), tumores embrionarios en la órbita que no se resecaron de forma completa (grupo lll) y tumores localizados en un sitio desfavorable que se resecaron macroscópicamente (grupos I y II). (Para obtener más información, consultar el Cuadro 4 en la sección de este sumario Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil). Solo cerca de 25 % de los pacientes recién diagnosticados son, por definición, de riesgo bajo.

Ciertos subgrupos de pacientes de riesgo bajo lograron tasas de supervivencia superiores a 90 % cuando se trataron con un régimen quimioterapéutico de dos fármacos, como vincristina y dactinomicina (VA), más RT para el tumor residual. Consultar el Cuadro 7 a continuación.

Cuadro 7. Características de los pacientes de riesgo bajo con tasas altas de supervivencia mediante tratamiento de dos fármacos (vincristina y dactinomicina), con radioterapia o sin esta (subconjunto A)
Sitio Tamaño Grupo Ganglios
N0 = ausencia de diseminación ganglionar
Favorable Cualquiera I, IIA N0
Orbitario Cualquiera I, II, III N0
Desfavorable ≤5 cm I N0

Datos probatorios (quimioterapia para pacientes de riesgo bajo):

  1. Régimen con dos fármacos.
    1. En el estudio COG-D9602, se estratificó a 388 pacientes de rabdomiosarcoma embrionario de riesgo bajo en dos grupos.[130] El tratamiento para el subgrupo A de pacientes (n = 264; estadio 1 del grupo I/IIA, estadio 2 del grupo I y estadio 1 del grupo III orbitario) incluyó VA durante 48 semanas, con RT o sin esta. Los pacientes con enfermedad del subgrupo B (n = 78; estadio 1 del grupo IIB/C, estadio I del grupo III no orbitario, estadio 2 del grupo II y enfermedad en estadio 3 del grupo I/II) recibieron VAC (dosis total acumulada de ciclofosfamida de 28,6 g/m2). Las dosis de radiación se redujeron de 41,4 a 36 Gy para los pacientes en estadio 1 grupo llA y de 50 o 59 Gy a 45 Gy para los pacientes del grupo lll orbitario.
      • Para los pacientes del subgrupo A, la tasa general de SSFT a 5 años fue de 89 % y la tasa de SG fue de 97 %.
      • Para los pacientes del subgrupo B, la tasa de SSFT a 5 años fue de 85 % y la tasa de SG fue de 93 %.
    2. En ensayo clínico ARST0331 del Children's Oncology Group para el subconjunto 2 de pacientes de riesgo bajo se diseñó para probar la inocuidad de la reducción de la dosis acumulada total de ciclofosfamida de modo de reducir el riesgo de esterilidad permanente.[118][Grado de comprobación: 2Dii]
      • Mediante la reducción total de ciclofosfamida, los investigadores observaron tasas de SSFT subóptimas entre las pacientes de rabdomiosarcoma del subconjunto 2 de pacientes de riesgo bajo. La eliminación de la RT para las niñas del Grupo III con tumores vaginales combinada con la reducción total de ciclofosfamida pareció contribuir al desenlace subóptimo. Sin embargo, la tasa de SG pareció ser similar a la tasa de SG observada en estudios anteriores con dosis altas de ciclofosfamida.
  2. Régimen con tres fármacos.

    Otros subgrupos de pacientes de riesgo bajo lograron tasas de supervivencia de por lo menos 90 % con quimioterapia de tres fármacos con VAC (dosis total de ciclofosfamida de 28,6 g/m2) y RT para el tumor residual. Consultar el Cuadro 8 a continuación.

    Cuadro 8. Características de los pacientes de riesgo bajo con tasas de supervivencia altas mediante terapias de tres fármacos con vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida, con radioterapia o sin esta (subconjunto B)
    Sitio Tamaño Grupo Ganglios linfáticos
    N0 = ausencia de diseminación ganglionar; N1 = presencia de diseminación ganglionar regional más allá del sitio primario.
    Favorable (orbitario o no orbitario) Cualquiera IIB, IIC, III N0, N1
    Desfavorable ≤5 cm II N0
    Desfavorable >5 cm I, II N0, N1
  3. Duración del tratamiento.

    En el ensayo posterior COG-ARST0331, se evaluó un refinamiento del tratamiento con dos subconjuntos de pacientes de riesgo bajo. En el estudio se inscribió a 271 pacientes recién diagnosticados: en el subconjunto 1 se incluyó a pacientes con tumores en estadio 1 o estadio 2; tumores embrionarios del grupo I o grupo II, y estadio 1, grupo III con tumores embrionarios orbitarios. El régimen quimioterapéutico de corta duración incluyó cuatro ciclos de quimioterapia VAC seguida de 10 semanas de terapia con vincristina y dactinomicina.[119] Los resultados del estudio están pendientes.

    • La tasa de SSF a 3 años fue de 89 % y la tasa de SG fue de 98 %. Así, un tratamiento de corta duración no pareció alterar el desenlace para estos pacientes.

Grupo de riesgo intermedio

Aproximadamente 50 % de los pacientes recién diagnosticados pertenecen a la categoría de riesgo intermedio. VAC es la quimioterapia multifarmacológica estándar para este grupo de pacientes.

Datos probatorios (quimioterapia para pacientes de riesgo intermedio):

  1. En el estudio IRS-IV, los pacientes de riesgo intermedio se asignaron al azar para recibir terapia VAC estándar o uno de dos regímenes de quimioterapia distintos con ifosfamida como alquilante. Esta categoría incluye a pacientes de rabdomiosarcoma embrionario en sitios desfavorables (estadios 2 y 3) con enfermedad residual macroscópica (es decir, grupo III) y pacientes de rabdomiosarcoma alveolar no metastásico (estadios 2 y 3) en cualquier sitio (grupos I, II y III).[31]
    • Los pacientes de riesgo intermedio presentaron tasas de supervivencia a 3 años de 84 a 88 %.[31]
    • No hubo diferencia en los resultados entre estos tres tratamientos y, como la administración del régimen VAC es más fácil, ello confirma el VAC como la quimioterapia combinada estándar para niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[31]
    • La supervivencia de pacientes con tumores con características histológicas embrionarias tratados en el IRS-IV (que recibieron dosis altas de alquilantes) se comparó con la de pacientes similares tratados en el IRS-III (que recibieron dosis más bajas de alquilantes); se indicó un beneficio del uso de dosis más altas de ciclofosfamida para ciertos grupos de pacientes de riesgo intermedio. Estos pacientes son aquellos con tumores en sitios favorables y ganglios linfáticos positivos, pacientes con enfermedad residual macroscópica o pacientes con tumores en sitios desfavorables sometidos a resección macroscópica completa. No se incluyó a pacientes de rabdomiosarcoma embrionario no resecado en sitios desfavorables.[131] Para otros grupos de pacientes de riesgo intermedio, la intensificación de la ciclofosfamida fue factible pero no mejoró los resultados.[132]
  2. El COG también evaluó si la adición de topotecán y ciclofosfamida a la terapia VAC estándar mejoraba el desenlace en niños con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. Se prefirió evaluar el topotecán por su actividad preclínica en modelos de xenoinjertos de rabdomiosarcoma, así como por su actividad como fármaco único en niños con rabdomiosarcoma sin tratamiento previo; en particular; aquellos con rabdomiosarcoma alveolar.[133,134] Más aún, la combinación de ciclofosfamida y topotecán mostró actividad sustancial tanto en pacientes con enfermedad recidivante como en pacientes recién diagnosticados con enfermedad metastásica.[135,136] En el ensayo clínico COG-D9803 con pacientes recién diagnosticados con enfermedad de riesgo intermedio, los pacientes se asignaron al azar para recibir terapia VAC o terapia VAC con ciclos adicionales de topotecán y ciclofosfamida.
    • Los pacientes que recibieron topotecán y ciclofosfamida no evolucionaron mejor que los tratados con VAC sola; la SSF a 4 años fue 73 % con VAC y 68 % con VAC más vincristina, topotecán y ciclofosfamida (VTC).[135][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En un estudio institucional piloto limitado, se usó una combinación de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), que se alternó con ifosfamida y etopósido (IE) para tratar a pacientes de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. La eficacia relativa de este abordaje versus el abordaje estándar exige investigación adicional.[137][Grado de comprobación: 3iiiA]
  4. En un ensayo europeo (SIOP-MMT-95), con 457 pacientes de rabdomiosarcoma embrionario con resección incompleta, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma indiferenciado o tumor neuroectodérmico primitivo de tejido blando, se agregó carboplatino, epirrubicina y etopósido al tratamiento estándar con ifosfamida, vincristina y dactinomicina (IVA).[138]
    • La adición de carboplatino, epirrubicina y etopósido no mejoró el desenlace (SG a 3 años con IVA, 82 %; SG con IVA más carboplatino, epirrubicina y etopósido, 80 %).
    • Los efectos tóxicos fueron significativamente peores en el grupo de seis fármacos.

Aproximadamente 20 % de los pacientes del grupo III tendrán una masa residual al término del tratamiento. La presencia de una masa residual no tuvo importancia pronóstica adversa.[139,140] No se justifica un tratamiento alternativo agresivo para pacientes de rabdomiosarcoma con una masa residual al final del tratamiento planificado, a menos que tengan una enfermedad maligna residual comprobada con biopsia. Para los pacientes del grupo III, la mejor respuesta (remisión completa versus respuesta parcial o ausencia de respuesta) a la quimioterapia inicial no afectó el desenlace general.[140] Si bien la quimioterapia de inducción se administra por lo común durante 9 a 12 semanas, 2,2 % de los pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio en los estudios IRS-IV y COG-D9803 presentaron avance temprano de la enfermedad y no recibieron su ciclo planificado de RT.[141]

Grupo de riesgo alto

Los pacientes de riesgo alto tienen enfermedad metastásica en uno o más sitios en el momento del diagnóstico (estadio IV, grupo IV). Estos pacientes continúan presentando un pronóstico relativamente precario con el tratamiento actual (tasa de supervivencia a 5 años de ≤50 ); se necesitan nuevos abordajes de tratamiento para mejorar la supervivencia en este grupo.[127,142,143] En dos estudios retrospectivos se analizaron pacientes con metástasis limitadas a los pulmones;[126,127] los resultados se resumen en la sección Sitios metastásicos de este sumario.

La terapia sistémica estándar para niños con rabdomiosarcoma metastásico es la combinación de tres fármacos en VAC.

Datos probatorios (quimioterapia para pacientes del grupo de riesgo alto):

  1. Se realizó un análisis multinacional conjunto de 788 pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo alto tratados con quimioterapia multifarmacológica (en todos los regímenes se usó ciclofosfamida o ifosfamida junto con dactinomicina y vincristina, con otros fármacos o sin ellos), seguida de terapia local (cirugía con RT o sin esta) dentro de 3 a 5 meses después de comenzar la quimioterapia.[144][Grado de comprobación: 3iiiA]

    En el análisis se identificaron varios factores pronósticos adversos (factores de riesgo de Oberlin):

    • Edad menor de 1 año o de 10 años y más.
    • Sitio primario desfavorable (todos los sitios en cabeza y cuello no orbitarios, no parameníngeos; aparato genitourinario, sin incluir la vejiga o la próstata, y las vías biliares).
    • Compromiso óseo o de médula ósea.
    • Tres o más sitios o tejidos metastásicos diferentes.

    La tasa de SSC a 3 años dependió del número de factores pronósticos adversos.[144][Grado de comprobación: 3iiiA]

    • La tasa de SSC fue de 50 % para los pacientes sin ninguno de estos factores pronósticos adversos.
    • Las tasas de SSC fueron de 42 % para pacientes con 1 factor pronóstico adverso, 18 % para pacientes con 2 factores pronósticos adversos, 12 % para pacientes con 3 factores pronósticos adversos y 5 % para los pacientes con 4 factores pronósticos adversos (P < 0,0001).

A pesar de los muchos ensayos clínicos realizados con la intención de mejorar los resultados en los que se añadieron otros fármacos adicionales a la quimioterapia VAC estándar (o sustituyeron sustancias nuevas con uno o más de los componentes de la quimioterapia VAC), hasta la fecha, ningún régimen quimioterapéutico ha mostrado ser más eficaz que VAC, ni siquiera lo siguiente:

  1. En el estudio IRS-IV se analizaron tres combinaciones de pares de fármacos durante un período inicial: ifosfamida y etopósido (IE), vincristina y melfalán (VM),[145] e ifosfamida y doxorrubicina (ID).[146] Estos pacientes recibieron VAC luego de evaluarse los fármacos iniciales en las semanas 6 y 12.
    • Las tasas de SG para pacientes tratados con IE e ID fueron comparable (31 y 34 %, respectivamente) y mejores que en aquellos tratados con VM (22 %).[146]

      Los resultados de la quimioterapia VAC para el rabdomiosarcoma en estadio IV en el entorno de América del Norte son similares.

  2. En los resultados de un ensayo inicial de fase ll con pacientes de enfermedad metastásica en el momento de presentación y tratados con topotecán y ciclofosfamida, se observó actividad de esta combinación de dos fármacos.[135,136]
    • La supervivencia no difirió de la observada en regímenes previos.
    • En un ensayo inicial con topotecán con niños y adolescentes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo se observaron resultados similares.[134]
  3. También se evaluaron irinotecán e irinotecán con vincristina en ensayos iniciales del COG-STS.[147]
    • Las tasas de respuesta fueron mejores cuando el irinotecán se administró con vincristina que sin esta, pero la supervivencia no mejoró en un análisis preliminar en comparación con los estudios previos.
  4. En un estudio francés, 20 pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico recibieron terapia inicial con doxorrubicina durante dos ciclos.[148]
    • De los 20 pacientes, 13 respondieron al tratamiento y 4 pacientes presentaron enfermedad evolutiva.
  5. En un estudio de la SIOP se demostraron resultados precarios continuos en aquellos pacientes con características de riesgo alto, como edad de 10 años y más, o compromiso óseo o de la médula ósea. En este estudio se comparó una combinación estándar con seis fármacos seguida de mantenimiento con VDC versus un grupo en el que se evaluó un período inicial de un solo fármaco, doxorrubicina o carboplatino, seguido de monoterapia secuencial de ciclos de dosis altas que incluyó ciclofosfamida, etopósido y carboplatino, seguida por mantenimiento con VAC.[149]
    • No se observó ningún beneficio en el grupo de terapia con dosis altas.
  6. En un estudio del COG-STS de pacientes con rabdomiosarcoma metastásico sin tratamiento previo, se examinó el desenlace de 109 pacientes con la enfermedad.[144] Se utilizaron varias estrategias de tratamiento; todas ellas se administraron durante las 54 semanas planificadas:
    1. Un esquema posológico comprimido (cada 2 semanas) de quimioterapia con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, alternadas con ifosfamida junto con etopósido.
    2. Durante la RT se incluyó la administración de vincristina e irinotecán.
    3. Un período de terapia con vincristina, actinomicina y ciclofosfamida

    Se observaron los siguientes resultados:

    • Según los factores de riesgo de Oberlin (<1 o >10 años, sitio primario desfavorable, número de sitios metastásicos, y presencia o ausencia de compromiso óseo o de médula ósea), la estrategia permitió mejorar el desenlace en comparación con controles históricos para pacientes con enfermedad de riesgo bajo. Las tasas de SSC a 3 años fueron de 69 % para aquellos con un puntaje de Oberlin de 0 a 1 y de 60 % para pacientes menores de 10 años con rabdomiosarcoma embrionario.[150][Grado de comprobación: 3iiDi]
    • Sin embargo, los pacientes con dos o más factores de riesgo de Oberlin tuvieron una SSC a 3 años de 20 %, comparable a los desenlaces históricos. El protocolo intensivo no parece mejorar el desenlace para los pacientes de riesgo más alto.

Otros abordajes terapéuticos

  • Se evaluó la quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre autógenas y alogénicas en un número limitado de pacientes de rabdomiosarcoma.[151-153] El uso de esta modalidad no mejoró los desenlaces de pacientes de rabdomiosarcoma recién diagnosticado o recidivante.[153]
  • La Pediatric Oncology Branch intramural del Instituto Nacional del Cáncer llevó a cabo un estudio piloto de un tratamiento citorreductor seguido por inmunoterapia de consolidación que incorpora la reconstitución de células T junto con una vacuna de células dendríticas pulsadas con péptidos tumorales que se administró con muy pocos efectos tóxicos a pacientes de sarcoma de Ewing con translocaciones o recidivante (n = 37), y rabdomiosarcoma alveolar (n = 15). Diez de los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar tuvieron un desenlace mejor que cinco pacientes que no recibieron inmunoterapia.[154][Grado de comprobación: 3iiiA]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés previously untreated childhood rhabdomyosarcoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil recidivante

Pronóstico y factores pronósticos

Aunque los pacientes de rabdomiosarcoma recidivante o evolutivo a veces pueden lograr una remisión completa con terapia secundaria, el pronóstico a largo plazo suele ser precario.[1,2]

En los siguientes estudios se notificaron los factores pronósticos relacionados con la enfermedad evolutiva o recidivante:

  • En un estudio de 605 niños realizado en 1999, el pronóstico fue más favorable (tasas de supervivencia a 5 años, 50–70 %) en niños que presentaron inicialmente enfermedad de estadio 1 o grupo I y características embrionarias o botrioides con tumores pequeños, y en aquellos con recidiva local o ganglionar regional. Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar del grupo I o sarcoma indiferenciado tuvieron una supervivencia general (SG) a 5 años de 40 a 50 %. Solo se incluyó en estos grupos a 20 % de los pacientes con recaída.[1][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • En un estudio de 24 niños realizado en 2014, 22 (82 %) niños con sarcoma orbitario localizado inicialmente sobrevivieron un mínimo de 5 años después de la recaída seguida de otro tratamiento con intención curativa.[3][Grado de comprobación: 3iiA]
  • En un estudio realizado en 2005 con 125 pacientes de rabdomiosarcoma no metastásico que recayeron después de una remisión completa previa, se observó que los factores pronósticos favorables en el diagnóstico inicial incluyeron: características histológicas no alveolares, sitio primario en la órbita, regiones no parameníngeas genitourinarias, no en la vejiga, la próstata, o la cabeza o el cuello, tamaño del tumor de 5 cm o menos, recaída local, recaída después de 18 meses del diagnóstico inicial y falta de radioterapia inicial.[2]
  • En un informe de 337 pacientes con rabdomiosarcoma no metastásico realizado en 2008, se observó que los factores favorables durante el diagnóstico inicial fueron la edad de 10 años o menos, características histológicas embrionarias, tamaño del tumor de 5 cm o menos, sitio favorable y falta de radioterapia inicial.[4]
  • En un estudio realizado en 2009 con 234 pacientes que recayeron después de una remisión completa y que completaron el tratamiento primario, se notificaron los factores pronósticos favorables para una SG a 3 años; los factores fueron sitio primario favorable, recaída local, más de 12 meses hasta la recaída, tamaño del tumor de 5 cm o menos, y no haber recibido antes radioterapia.[5][Grado de comprobación: 3iiB]
  • En un estudio realizado en 2011 con 474 pacientes de rabdomiosarcoma no metastásico que habían logrado el control local de la enfermedad en el sitio primario se indicaron los factores desfavorables para la supervivencia a 3 años después de la primera recaída. Estos factores desfavorables incluyeron la recaída con enfermedad metastásica, radioterapia previa (inicial), tamaño del tumor de más de 5 cm, menos de 18 meses transcurridos hasta la recaída, compromiso de los ganglios linfáticos, características histológicas alveolares y enfermedad desfavorable en el momento del diagnóstico inicial.[6]
  • En 2013, se volvió a tratar a 90 pacientes de rabdomiosarcoma alveolar no metastásico con quimioterapia adicional, con escisión local del sitio primario (si estaba indicada), con radioterapia o sin esta. Los cuatro factores más importantes para la supervivencia después de la recaída fueron ausencia de compromiso ganglionar, ausencia de metástasis, terapia local adecuada y logro de una segunda remisión completa. La SG a 5 años fue de 21 %.[7][Grado de comprobación: 3iiA]

Opciones de tratamiento para el rabdomiosarcoma recidivante

La selección de más tratamiento depende de muchos factores; entre ellos, el/los sitio(s) de recidiva, el tratamiento previo y las consideraciones individuales de cada paciente.

Las opciones de tratamiento para el rabdomiosarcoma infantil recidivante son las siguientes:

  1. Cirugía. El tratamiento de la recidiva regional o local puede incluir escisión local amplia o la extirpación quirúrgica enérgica del tumor, sobre todo en ausencia de metástasis óseas ampliamente diseminadas.[8,9] También se ha informado sobre algunos sobrevivientes luego de la remoción quirúrgica de una o varias metástasis pulmonares.[8]
  2. Radioterapia. La radioterapia se debe tomar en cuenta para pacientes de rabdomiosarcoma embrionario que aún no han recibido radioterapia en el área de recidiva o, con poca frecuencia, para aquellos que recibieron radioterapia pero no se pueden someter a la escisión quirúrgica.
  3. Quimioterapia. En un estudio alemán, se encontró que el tratamiento con quimioterapia multifarmacológica con carboplatino y etopósido, junto con RT, fue eficaz para pacientes de rabdomiosarcoma embrionario (supervivencia sin complicaciones [SSC] a 5 años, 41 %), pero fue menos eficaz para pacientes de rabdomiosarcoma alveolar (SSC a 5 años, 25 %).[10] Los fármacos activos únicos que no se utilizaron previamente o las combinaciones de fármacos también pueden mejorar las probabilidades de controlar la enfermedad.

Los siguientes regímenes de quimioterapia estándar se han empleado para tratar el rabdomiosarcoma recidivante:

  1. Carboplatino o etopósido.[10]
  2. Ifosfamida, carboplatino y etopósido.[11,12]
  3. Ciclofosfamida o topotecán.[13]
  4. Irinotecán con vincristina o sin esta.[14-17]
    • En un ensayo inicial prospectivo aleatorizado del Children's Oncology Group (COG), COG-ARST0121, no se observó diferencia entre vincristina e irinotecán (20 mg/m2/d) diario × 5 días durante 4 semanas de un ciclo de tratamiento de 6 (Régimen 1A) e irinotecán (50 mg/m2/d) diario × 5 días durante 2 semanas de un ciclo de tratamiento de 6 semanas (Régimen 1B) para pacientes de riesgo precario que recayeron o presentaban rabdomiosarcoma evolutivo. Un año después de iniciarse el tratamiento de la recidiva, la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) fue de 37 % y la tasa de SG fue de 55 % con el Régimen 1A: la tasa de SSF fue de 38 % y la tasa de SG fue de 60 % para el Régimen 1B. El Soft Tissue Sarcoma Committee del COG recomendó que se investigara en profundidad el más conveniente Régimen 1B.[18][Grado de comprobación: 1iiA]
  5. Vinorelbina como fármaco único.
    • En un ensayo de fase II, 4 de 11 pacientes de rabdomiosarcoma recidivante respondieron a la vinorelbina como fármaco único.[19]
    • En otro ensayo, 6 de 12 pacientes jóvenes (9–29 años) presentaron una respuesta parcial.[20]
  6. Vinorelbina y ciclofosfamida.
    • En un estudio piloto, 3 de 9 pacientes con rabdomiosarcoma tuvieron una respuesta objetiva.[21]
    • En un estudio de fase II realizado en Francia, se trató a niños (N = 50) con rabdomiosarcoma recidivante o resistente al tratamiento con vinorelbina y dosis bajas de ciclofosfamida oral. Se observaron 4 respuestas completas y 14 respuestas parciales con una tasa de respuesta objetiva de 36 %.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  7. Gemcitabina y docetaxel.
    • En un ensayo de una sola institución, 2 pacientes (N = 5) de rabdomiosarcoma recidivante lograron una respuesta objetiva.[23]
  8. Sirolimús.[24]
  9. Topotecán, vincristina y doxorrubicina.[25][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  10. Vincristina, irinotecán y temozolomida.
    • Uno de cuatro pacientes de rabdomiosarcoma alveolar recidivante presentó una respuesta radiográfica completa que se sostuvo por 27 semanas sin efectos tóxicos de grado 3 o 4.[26]; [27][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  11. Temsirolimús, irinotecán y temozolomida.
    • En un ensayo de fase I con estos fármacos, cuatro pacientes tenían rabdomiosarcoma. El régimen se toleró bien; un paciente tuvo una respuesta parcial y otro presentó enfermedad estable.[28]
  12. Temsirolimús, ciclofosfamida y vinorelbina.
    • En un ensayo aleatorizado de fase II del COG, se realizó un estudio con diseño de selección con pacientes de rabdomiosarcoma con recaída; se comparó bevacizumab con temsirolimús, administrados ambos con ciclofosfamida y vinorelbina; el grupo de temsirolimús tuvo una SSC a 6 meses superior (65 %; IC 95 %, 44–79 %) que el grupo de bevacizumab (50 %; IC 95 %, 32–6 %); P = 0,0031). La tasa de respuesta completa (remisión completa más remisión parcial) fue más alta en el grupo de temsirolimús (47 %) que en el grupo de bevacizumab (28 %).[29]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el rabdomiosarcoma recidivante:

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Se dispone de información sobre ensayos clínicos en curso en el portal de Internet del NCI.

  • Quimioterapia intensiva seguida de trasplante autógeno de médula ósea. También está en investigación la quimioterapia muy intensiva seguida de reinfusión de médula ósea autógena para pacientes de rabdomiosarcoma recidivante. Sin embargo, en una revisión de los datos publicados no se determinó un beneficio significativo entre los pacientes sometidos a este enfoque terapéutico como terapia de rescate.[30-32]
  • ADVL1522 (NCT02452554) (Lorvotuzumab Mertansine in Treating Younger Patients with Relapsed or Refractory Wilms Tumor, Rhabdomyosarcoma, Neuroblastoma, Pleuropulmonary Blastoma, Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor, or Synovial Sarcoma): este es un estudio de fase II con IMGN901 (lorvotuzumab mertansina) con niños con tumor de Wilms en recaída o resistente al tratamiento, rabdomiosarcoma, neuroblastoma pleuropulmonar, tumor maligno de la vaina del nervio periférico y sarcoma sinovial. En el ensayo se estudian los efectos del IMGN901 (un anticuerpo conjugado que liga un antimitótico potente con anticuerpos dirigidos a CD56.
  • ADVL1412 (NCT02304458) (Nivolumab With or Without Ipilimumab in Treating Younger Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Sarcomas): en este ensayo de fase I/II se estudian los efectos secundarios y la mejor dosis de nivolumab, con ipilimumab o sin este, para determinar su eficacia en el tratamiento de pacientes más jóvenes con tumores sólidos o sarcomas que regresaron (recidivante) o no respondieron al tratamiento (resistentes). Es posible que los anticuerpos monoclonales como el nivolumab y el ipilimumab impidan el crecimiento tumoral de diferentes maneras al dirigirse a ciertas células. Todavía no se sabe si el nivolumab es más eficaz solo o con ipilimumab para tratar a pacientes con tumores sólidos o sarcomas recidivantes o resistentes al tratamiento.
  • ADVL1621 (NCT02332668) (A Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Pediatric Participants With Advanced Melanoma or Advanced, Relapsed, or Refractory PD-L1-Positive Solid Tumors or Lymphoma [MK-3475-051/KEYNOTE-051]): este es un estudio de dos partes de pembrolizumab (MK-3475) para niños participantes que presentan melanoma en estadio avanzado, o un tumor sólido o linfoma en estadio avanzado, con recaída o resistente al tratamiento, con presencia de un ligando 1 (PDL-1) de muerte celular programada. En la parte 1 se tratará de encontrar la dosis máxima tolerada o la dosis máxima administrada, confirmar la dosis, y hallar la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 se evaluará en más profundidad la inocuidad y la eficacia de la dosis pediátrica de fase II recomendada.
  • ADVL1312 (NCT02095132) (WEE1 Inhibitor MK-1775 and Irinotecan Hydrochloride in Treating Younger Patients With Relapsed or Refractory Solid Tumors): en este ensayo de fase I/II se estudian los efectos secundarios y la mejor dosis del inhibidor WEE1 MK-1775 y el clorhidrato de irinotecán para tratar a pacientes más jóvenes con tumores sólidos que regresaron o no respondieron al tratamiento estándar. Es posible que el inhibidor WEE1 MK-1775 y el clorhidrato de irinotecán impidan el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular.
  • Para los pacientes con recaídas, se deben tomar en cuenta los fármacos nuevos en evaluación clínica en ensayos de fase I y fase II.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood rhabdomyosarcoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  16. Vassal G, Couanet D, Stockdale E, et al.: Phase II trial of irinotecan in children with relapsed or refractory rhabdomyosarcoma: a joint study of the French Society of Pediatric Oncology and the United Kingdom Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 25 (4): 356-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Furman WL, Stewart CF, Poquette CA, et al.: Direct translation of a protracted irinotecan schedule from a xenograft model to a phase I trial in children. J Clin Oncol 17 (6): 1815-24, 1999. [PUBMED Abstract]
  18. Mascarenhas L, Lyden ER, Breitfeld PP, et al.: Randomized phase II window trial of two schedules of irinotecan with vincristine in patients with first relapse or progression of rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 28 (30): 4658-63, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Kuttesch JF Jr, Krailo MD, Madden T, et al.: Phase II evaluation of intravenous vinorelbine (Navelbine) in recurrent or refractory pediatric malignancies: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 590-3, 2009. [PUBMED Abstract]
  20. Casanova M, Ferrari A, Spreafico F, et al.: Vinorelbine in previously treated advanced childhood sarcomas: evidence of activity in rhabdomyosarcoma. Cancer 94 (12): 3263-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  21. Casanova M, Ferrari A, Bisogno G, et al.: Vinorelbine and low-dose cyclophosphamide in the treatment of pediatric sarcomas: pilot study for the upcoming European Rhabdomyosarcoma Protocol. Cancer 101 (7): 1664-71, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. Minard-Colin V, Ichante JL, Nguyen L, et al.: Phase II study of vinorelbine and continuous low doses cyclophosphamide in children and young adults with a relapsed or refractory malignant solid tumour: good tolerance profile and efficacy in rhabdomyosarcoma--a report from the Société Française des Cancers et leucémies de l'Enfant et de l'adolescent (SFCE). Eur J Cancer 48 (15): 2409-16, 2012. [PUBMED Abstract]
  23. Rapkin L, Qayed M, Brill P, et al.: Gemcitabine and docetaxel (GEMDOX) for the treatment of relapsed and refractory pediatric sarcomas. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 854-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  24. Houghton PJ, Morton CL, Kolb EA, et al.: Initial testing (stage 1) of the mTOR inhibitor rapamycin by the pediatric preclinical testing program. Pediatr Blood Cancer 50 (4): 799-805, 2008. [PUBMED Abstract]
  25. Meazza C, Casanova M, Zaffignani E, et al.: Efficacy of topotecan plus vincristine and doxorubicin in children with recurrent/refractory rhabdomyosarcoma. Med Oncol 26 (1): 67-72, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. McNall-Knapp RY, Williams CN, Reeves EN, et al.: Extended phase I evaluation of vincristine, irinotecan, temozolomide, and antibiotic in children with refractory solid tumors. Pediatr Blood Cancer 54 (7): 909-15, 2010. [PUBMED Abstract]
  27. Mixon BA, Eckrich MJ, Lowas S, et al.: Vincristine, irinotecan, and temozolomide for treatment of relapsed alveolar rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 35 (4): e163-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  28. Bagatell R, Norris R, Ingle AM, et al.: Phase 1 trial of temsirolimus in combination with irinotecan and temozolomide in children, adolescents and young adults with relapsed or refractory solid tumors: a Children's Oncology Group Study. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 833-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  29. Mascarenhas L, Meyer WH, Lyden E, et al.: Randomized phase II trial of bevacizumab and temsirolimus in combination with vinorelbine (V) and cyclophosphamide (C) for first relapse/disease progression of rhabdomyosarcoma (RMS): a report from the Children’s Oncology Group (COG). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 5): A-10003, 2014. Also available online. Last accessed April 06, 2017.
  30. Weigel BJ, Breitfeld PP, Hawkins D, et al.: Role of high-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell rescue in the treatment of metastatic or recurrent rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23 (5): 272-6, 2001 Jun-Jul. [PUBMED Abstract]
  31. Admiraal R, van der Paardt M, Kobes J, et al.: High-dose chemotherapy for children and young adults with stage IV rhabdomyosarcoma. Cochrane Database Syst Rev (12): CD006669, 2010. [PUBMED Abstract]
  32. Peinemann F, Kröger N, Bartel C, et al.: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for metastatic rhabdomyosarcoma--a systematic review. PLoS One 6 (2): e17127, 2011. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (05/16/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil

Se agregó texto para indicar que se alcanzaron conclusiones similares en un estudio retrospectivo de tres ensayos consecutivos realizados en el Reino Unido. Los autores subrayaron el valor probable del tratamiento de pacientes con fusión negativa cuyos tumores tienen características histológicas alveolares con una terapia apropiada para tumores de características histológicas embrionarias (se citó a Selfe et al. como referencia 49 y grado de comprobación científica 3iiA).

Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil

Se revisó el texto para indicar que en muchos estudios se demostró que las biopsias de los ganglios linfáticos centinelas se puede llevar a cabo de forma inocua en niños con rabdomiosarcomas y que las biopsias positivas para un tumor alteran el plan de tratamiento (se citó a Dall'Igna et al., a Alcorn et al., a Wright et al. y a Parida et al. como referencias 2, 3, 4 y 5, respectivamente).

Se agregó texto para indicar que, en la actualidad, se exige la evaluación patológica de los ganglios regionales de todos los participantes del estudio Soft Tissue Sarcoma Committee of the (COG-STS) del Children's Oncology Group con rabdomiosarcoma primario en las extremidades y los niños de 10 años y más con rabdomiosarcoma paratesticular, porque a menudo se documenta un tumor microscópico, incluso cuando los ganglios no se agrandaron.

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil sin tratamiento previo

Se revisó el texto para indicar que hay muy pocos datos probatorios de que la cirugía de citorreducción mejore el resultado, en comparación con la biopsia sola; por lo tanto, no se recomienda la cirugía de citorreducción para pacientes de rabdomiosarcoma. También se añadió texto para señalar que se prefiere demorar la cirugía hasta después de administrar quimioterapia.

Se agregó a Leiser et al. como referencia 22.

Se agregó texto sobre las recomendaciones del COG-STS sobre las biopsias de ganglios linfáticos regionales y en tránsito (se citó a Dall'Igna et al., a Alcorn et al., a Wright et al. y a Parida et al. como referencias 73, 74, 75 y 76, respectivamente).

Se agregó texto sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma en la pared torácica.

Se agregó texto sobre los resultados de los estudios 89 y 95 de la International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Malignant Mesenchymal Tumour (MMT) y la recomendación del muestreo de ganglios linfáticos ipsilaterales para todos los pacientes de 10 años y más (se citó a Rogers et al. como referencia 101 y grado de comprobación científica 2Di).

Se agregó texto para indicar que, en 21 niñas con enfermedad en el aparato genitourinario que no se trataron con radioterapia, la tasa de supervivencia sin fracaso terapéutico (SSFT) a 3 años fue de 57 % comparada con una tasa de SSFT de 77 % en otras 45 pacientes sin tumores primarios genitourinarios femeninos (se citó a Walterhouse et al. como referencia 118 y grado de comprobación científica 2Dii).

Se agregó texto sobre los resultados del ensayo clínico ARST0331 del Children's Oncology Group para el subconjunto 2 de pacientes de riesgo bajo que se diseñó para probar la inocuidad de la reducción de la dosis acumulada total de ciclofosfamida.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Holcombe Edwin Grier, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Andrea A. Hayes-Jordan, MD, FACS, FAAP (M.D. Anderson Cancer Center)
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • R Beverly Raney, MD (Consultant)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-rabdomiosarcoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 16 de mayo de 2017

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.