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Tratamiento de los tumores vasculares infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Notas sobre las malformaciones vasculares

Aunque al principio de este sumario se proporciona información sobre las malformaciones vasculares, el resto se centra en las neoplasias y no en las malformaciones.

Si bien las malformaciones vasculares no son neoplasias, la causa de muchas de estas son mutaciones somáticas susceptibles de tratamiento, este descubrimiento implica que ahora se les solicite a los oncólogos pediátricos participar en el tratamiento de estas lesiones. Por lo tanto, es importante que los oncólogos tengan ciertos conocimientos sobre las características biológicas y el abordaje clínico de las malformaciones vasculares frecuentes.

Las anomalías vasculares conforman un grupo de enfermedades poco frecuentes clasificadas como tumores o malformaciones vasculares. Por lo general, los tumores vasculares son proliferativos, mientras que las malformaciones aumentan de tamaño por la expansión de una anomalía del desarrollo sin proliferación subyacente.

Las malformaciones vasculares se distinguen de los tumores vasculares en que tienen renovación celular baja y no son invasivos.[1] Tienden a crecer en proporción al niño y por lo general son estables durante la adultez. No obstante, se encontró que, in vitro, las células endoteliales aisladas de las malformaciones vasculares tienen comportamientos pseudotumorales, como crecimiento mayor, migración y resistencia a la apoptosis.[2]

En la clasificación de la International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), se subdividen las malformaciones vasculares según el tipo de vaso sanguíneo.[3] Lesiones de alto flujo: las malformaciones arteriovenosas son el tipo más agresivo, pero son algo infrecuentes. Lesiones de bajo flujo: a veces son venosas, linfáticas o mixtas. Con frecuencia, los síntomas en los pacientes con malformaciones de bajo flujo están relacionados con abultamiento de la lesión, trombosis episódica o hemorragia, que causan dolor. Los pacientes con lesiones grandes tienen un riesgo de embolia pulmonar. Las malformaciones capilares incluyen la mancha en vino de Oporto y una cantidad de lesiones menos comunes. El tratamiento de los pacientes con malformaciones de alto flujo y bajo flujo , por lo general, es cirugía, intervención endovascular o una combinación de las dos. Lo ideal es que un equipo multidisciplinario especialista en anomalías vasculares participe en el tratamiento de estos pacientes. Solo un nivel de evidencia bajo apoya la elección del tratamiento entre estas opciones, además, las tasas de recidiva para las lesiones grandes son relativamente altas.[4]

Es más probable que los pacientes con malformaciones de bajo flujo lleguen a recibir tratamiento oncológico. Por lo general, esto ocurre después del fracaso de los tratamientos convencionales. Entre un tercio y la mitad de las malformaciones venosas son consecuencia de mutaciones somáticas o, raras veces, de mutaciones germinales en el gen TEK (o TIE2).[5] Otro tercio de las malformaciones venosas y casi todas las malformaciones linfáticas son consecuencia de mutaciones somáticas en PIK3CA.[6] En la mayoría de los casos, las mutaciones en PIK3CA son idénticas a las mutaciones canónicas de cáncer. Las lesiones que albergan mutaciones en PIK3CA a menudo se relacionan con un sobrecrecimiento de los tejidos adyacentes, según se observa en los pacientes con síndrome de Klippel-Trénaunay.[7] Se utilizó el sirólimus dirigido a la vía de la fosfatidilinositol 3–cinasa (PI3K) en las malformaciones de bajo flujo; esto produjo una mejora de los síntomas en muchos pacientes. Debido al tamaño fluctuante de las lesiones, no está claro si el tratamiento lo reduce; por lo general el tratamiento se inicia cuando dichas lesiones presentan agrandamiento. El uso de sirólimus para las malformaciones venosas y linfáticas está respaldado por un nivel de evidencia científica 3 (serie de casos u otros diseños de estudios observacionales).[8,9] Las lesiones con mutaciones en PIK3CA y TEK parecen responder de igual forma al tratamiento con sirólimus. Hay en curso ensayos clínicos de fase III (por ejemplo, NCT02638389 y NCT03987152). En un estudio de 2018, se notificó evidencia de nivel 3 prometedora para el uso del inhibidor de PI3K, BYL719, en el tratamiento de pacientes que presentan lesiones con mutación en PIK3CA.[10]

En la actualidad, no hay evidencia que respalde el uso de terapias dirigidas en los pacientes con malformaciones arteriovenosas de alto flujo. El hallazgo de que la causa aparente de la mayoría de estas malformaciones son mutaciones somáticas en la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAP), incluso las mutaciones de ganancia de función en MAP2K1, KRAS y BRAF,[11] junto con los datos in vitro limitados, indican que cabe la posibilidad de que pronto la inhibición de la vía MEK cumpla una función en el tratamiento de pacientes con estas lesiones de gran malignidad, muy sintomáticas y algunas veces fatales.

Bibliografía
  1. Mulliken JB, Glowacki J: Hemangiomas and vascular malformations in infants and children: a classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg 69 (3): 412-22, 1982. [PUBMED Abstract]
  2. Lokmic Z, Mitchell GM, Koh Wee Chong N, et al.: Isolation of human lymphatic malformation endothelial cells, their in vitro characterization and in vivo survival in a mouse xenograft model. Angiogenesis 17 (1): 1-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Wassef M, Blei F, Adams D, et al.: Vascular Anomalies Classification: Recommendations From the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics 136 (1): e203-14, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. van der Vleuten CJ, Kater A, Wijnen MH, et al.: Effectiveness of sclerotherapy, surgery, and laser therapy in patients with venous malformations: a systematic review. Cardiovasc Intervent Radiol 37 (4): 977-89, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Soblet J, Limaye N, Uebelhoer M, et al.: Variable Somatic TIE2 Mutations in Half of Sporadic Venous Malformations. Mol Syndromol 4 (4): 179-83, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, et al.: Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr 166 (4): 1048-54.e1-5, 2015. [PUBMED Abstract]
  7. Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, et al.: PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A 167A (2): 287-95, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, et al.: Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics 137 (2): e20153257, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Hammer J, Seront E, Duez S, et al.: Sirolimus is efficacious in treatment for extensive and/or complex slow-flow vascular malformations: a monocentric prospective phase II study. Orphanet J Rare Dis 13 (1): 191, 2018. [PUBMED Abstract]
  10. Venot Q, Blanc T, Rabia SH, et al.: Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature 558 (7711): 540-546, 2018. [PUBMED Abstract]
  11. Couto JA, Huang AY, Konczyk DJ, et al.: Somatic MAP2K1 Mutations Are Associated with Extracranial Arteriovenous Malformation. Am J Hum Genet 100 (3): 546-554, 2017. [PUBMED Abstract]

Información general sobre los tumores vasculares infantiles

Las anomalías vasculares conforman un grupo de enfermedades raras clasificadas como tumores o malformaciones vasculares. Por lo general, los tumores vasculares son proliferativos, mientras que las malformaciones aumentan de tamaño por la expansión de una anomalía del desarrollo sin proliferación subyacente. El crecimiento o la expansión de las anomalías vasculares pueden causar problemas clínicos, como desfiguración, dolor crónico, infecciones recidivantes, coagulopatías (trombóticas y hemorrágicas), disfunción orgánica y muerte. Las personas afectadas a menudo presentan síntomas clínicos progresivos con empeoramiento de la calidad de vida.

La calidad de la evidencia sobre los tumores vasculares infantiles está limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, los sesgos de selección y participación en las cohortes, así como la heterogeneidad de los trastornos.

En el pasado, las opciones de tratamiento disponibles eran escasas y no se validaba la eficacia en ensayos clínicos prospectivos. En el pasado, los tratamientos consistían en procedimientos quirúrgicos e intervenciones usadas para la paliación de los síntomas. Ahora se dispone de fármacos nuevos, como el propranolol y el sirólimus, para el tratamiento de pacientes con afecciones complejas y hay terapias dirigidas adicionales en estudio. Se publicaron los resultados del primer ensayo clínico prospectivo en el que se usó el propranolol para el hemangioma infantil, así como los del primer ensayo clínico prospectivo sobre la eficacia del sirólimus para las anomalías vasculares complejas.[1,2]

Los hemangiomas infantiles, con una prevalencia del 4 % al 5 %, son los tumores benignos más comunes durante la primera infancia. Otros tumores vasculares son poco frecuentes. La clasificación de estos tumores ha sido difícil, en especial en el entorno de la población pediátrica, debido a su escasez, la apariencia morfológica atípica, su comportamiento clínico variado y la falta de estratificación independiente de los tumores pediátricos. En 2013, la Organización Mundial de la Salud (OMS) actualizó la clasificación de los tumores vasculares de tejido blando. Los tumores pediátricos no se estratificaron de forma independiente y, aunque la mayor parte de la terminología permaneció igual, la categoría intermedia de tumores se dividió en aquellos localmente invasores y aquellos que metastatizan con poca frecuencia.

La clasificación de la International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) de los tumores se fundamenta en la clasificación de la OMS, pero la clasificación ISSVA utiliza una terminología más precisa y fenotipos acordados por los miembros de ISSVA. En abril de 2014, la Asamblea General de la ISSVA, adoptó un sistema de clasificación actualizado, al que se le incorporó información adicional en 2018 (ISSVA, mayo de 2018).[3,4] Para obtener más información, consultar los Cuadros 1 y 2.

Cuadro 1. Clasificación de los tumores vasculares de la Organización Mundial de la Salud de 2013
Categoría Tipo de tumor vascular
aAdaptado de Fletcher et al.[5]
Benigno Hemangioma
Hemangioma epitelioide
Angiomatosis
Linfangioma
Intermedio (localmente invasor) Hemangioendotelioma kaposiforme
Intermedio (metastatiza con poca frecuencia) Hemangioendotelioma retiforme
Angioendotelioma papilar intralinfático
Hemangioendotelioma compuesto
Sarcoma de Kaposi
Maligno Hemangioendotelioma epitelioide
Angiosarcoma de tejido blando
Cuadro 2. Clasificación de los tumores vasculares de la International Society for the Study Of Vascular Anomalies de 2018a
Categoría Tipo de tumor vascular (genes causales)
aAdaptado de ISSVA Classification of Vascular Anomalies. ©2018 International Society for the Study of Vascular Anomalies. Disponible en "issva.org/classification". Consultada en junio de 2018.[3]
bPara obtener más información en inglés sobre los tumores vasculares benignos 2, consultar la clasificación de ISSVA de 2018.[3]
cEl angioma en penacho y el hemangioendotelioma kaposiforme son variantes de la misma entidad clínica y se analizarán juntos.
Benigno (tipo 1b) Hemangioma infantil/hemangioma de la primera infancia
Hemangioma congénito (GNAQ/GNA11)
—Involución rápida (RICH)
—Sin involución (NICH)
—Involución parcial (PICH)
Angioma en penachoc
Hemangioma fusocelular (IDH1/IDH2)
Hemangioma epitelioide (FOS)
Granuloma piógeno (también conocido como hemangioma capilar lobulillar) (BRAF/RAS/GNA14)
Otros
Invasor local o limítrofe Hemangioendotelioma kaposiforme (KHE) (GNA14)
Hemangioendotelioma retiforme
Angioendotelioma papilar intralinfático (PILA), tumor de Dabska
Hemangioendotelioma compuesto
Hemangioendotelioma pseudomiogénico (FOSB)
Hemangioendotelioma polimorfo
Hemangioendotelioma sin otra indicación
Sarcoma de Kaposi
Otros
Maligno Angiosarcoma (MYC: posradioterapia)
Hemangioendotelioma epitelioide (EHE) (CAMTA1/TFE3)
Otros
Bibliografía
  1. Léauté-Labrèze C, Hoeger P, Mazereeuw-Hautier J, et al.: A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med 372 (8): 735-46, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Adams DM, Trenor CC, Hammill AM, et al.: Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics 137 (2): e20153257, 2016. [PUBMED Abstract]
  3. International Society for the Study of Vascular Anomalies: ISSVA Classification of Vascular Anomalies. Milwaukee, Wi: International Society for the Study of Vascular Anomalies, 2018. Available online. Last accessed June 7, 2022.
  4. Wassef M, Blei F, Adams D, et al.: Vascular Anomalies Classification: Recommendations From the International Society for the Study of Vascular Anomalies. Pediatrics 136 (1): e203-14, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th ed. IARC Press, 2013.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Cirujano con experiencia en tumores vasculares.
  • Patólogos.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.

Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil. La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed June 7, 2022.

Tumores benignos

Los tumores vasculares benignos son los siguientes:

Hemangioma infantil

Incidencia y epidemiología

Los hemangiomas infantiles (HI) son los tumores vasculares benignos más comunes de la primera infancia; se presentan en un 4 % a un 5 % de los lactantes. Se desconoce su verdadera incidencia.[1] No suelen estar presentes en el momento del nacimiento y se diagnostican con mayor frecuencia entre las 3 y 6 semanas de vida.[2-5] La lesión prolifera durante un promedio de 5 meses, se estabiliza y luego involuciona a lo largo de varios años.

Los hemangiomas infantiles son más comunes en las mujeres, los pacientes blancos que no son hispanos y los lactantes prematuros. Los hemangiomas múltiples son más comunes en los lactantes de gestaciones múltiples.[5] Los hemangiomas infantiles se relacionan con la edad avanzada de la madre, placenta previa, preeclampsia y otras anomalías placentarias.[5]

Cuadro clínico inicial

La mayoría de los hemangiomas infantiles no están presentes en el nacimiento, pero a menudo se observan lesiones precursoras como telangiectasia, discromía tenue o hipopigmentación de la piel. La lesión se puede confundir con un hematoma causado por trauma al nacer o con una malformación capilar (mancha en vino de Oporto) (consultar la Figura 1).[6,7]

AmpliarLas fotos muestran una marca premonitoria de hemangioma infantil; las fotos de la izquierda muestran una lesión precursora (color claro con halo). Las fotos de la derecha muestran un hemangioma después de que se produjo proliferación (ligeramente levantado con un color central más intenso). At birth: al nacimiento; 4 months: 4 meses.
Figura 1. En las fotos de la izquierda se ve una lesión precursora (color claro con halo). En las fotos de la derecha se ve un hemangioma después de que se produjo proliferación (ligeramente levantado con un color central más intenso). Crédito: Israel Fernandez-Pineda, M.D.

Los hemangiomas infantiles se pueden ubicar en la superficie de la dermis, en la profundidad del tejido subcutáneo, ser mixtos o estar en las vísceras. Las lesiones mixtas son comunes y con frecuencia se presentan en la cabeza y el cuello, pero a veces aparecen en cualquier lugar del cuerpo.

Los hemangiomas infantiles se caracterizan como sigue:

  • Locales: la mayoría de las lesiones están localizadas y en un área bien definida sin evidencia de patrón geométrico.
  • Segmentarios: la mayoría de los hemangiomas se presentan en la región de la cabeza y el cuello, pero es posible verlos en el área genitourinaria, los brazos, el tórax o las piernas. Se observan patrones cutáneos definidos en los hemangiomas difusos de la cara. En varios estudios, se evaluó la distribución de estos hemangiomas y se encontraron los siguientes 4 patrones o segmentos distintivos:
    • El segmento 1 compromete las áreas lateral de la frente, temporal anterior del cuero cabelludo y frontal lateral del cuero cabelludo.
    • Los segmentos 2 y 3 se encuentran en el área maxilar y mandibular.
    • El segmento 4 cubre el área frontal medial del cuero cabelludo, la nariz y el surco nasolabial.

    En 2 artículos, se informó sobre esta observación y se indica el compromiso de los derivados de la cresta neural en el hemangioma facial.[8,9] Los hemangiomas segmentarios por lo general se presentan en las mujeres y es más probable que estén relacionados con complicaciones y otros síndromes.[10,11] Para obtener más información sobre el síndrome PHACE, consultar la sección Síndromes relacionados con el hemangioma infantil.

  • Múltiples: más de 1 lesión, pero en el pasado se indicaba como más de 5 lesiones; esto se debe al aumento del riesgo de compromiso visceral (en su mayoría en el hígado). Con frecuencia se caracteriza por la presencia de lesiones solitarias localizadas.

El aspecto cutáneo de un hemangioma infantil por lo general es de color rojo o carmín, y es firme y caliente en la fase proliferativa. La lesión luego se aclara en el centro y se vuelve tibia y más suave; a continuación, se aplana y pierde el color. El proceso de involución puede demorar varios años y, después de involucionar, es poco común que vuelva a crecer. En 2 pacientes tratados con hormona del crecimiento, se observó nuevo crecimiento luego de la involución.[12] Después de realizar investigaciones adicionales, se encontraron receptores de hormona del crecimiento en las células del hemangioma infantil. Si bien es un resultado preliminar, este hallazgo quizás promueva la investigación sobre la etiología del crecimiento del hemangioma.

Las secuelas permanentes que a veces se presentan después de la involución de los hemangiomas son la telangiectasia, la anetodermia, la piel redundante y un componente superficial persistente (consultar la Figura 2). En ausencia de ulceración, se describieron casos raros de disestesias en sitios de hemangiomas infantiles involucionados.[13][Nivel de evidencia: 3iiiC] En un estudio de cohorte retrospectivo de 184 hemangiomas, la incidencia general de secuelas importantes fue del 54,9 %. Estas fueron más comunes en los hemangiomas mixtos, hemangiomas con borde elevado o irregular, y hemangiomas superficiales con aspecto de empedrado. Por otra parte, en este estudio se descubrió que la edad promedio de la involución del hemangioma fue de 3,5 años.[14]

AmpliarLas fotografías muestran diferentes tipos de secuelas de hemangiomas, antes y después de la progresión.
Figura 2. Ejemplos de tipos diferentes de secuelas. A, hemangioma profundo que remitió sin secuelas; B, hemangioma superficial que solo dejó telangiectasias; C, hemangioma compuesto que dejó anetodermia; D, hemangioma compuesto que dejó piel redundante; y E, hemangioma compuesto que dejó tejido fibroadiposo. Reproducción autorizada de JAMA Dermatology. 2016. 152 (11): 1239–1243. Derechos de autor © (2016) American Medical Association. Todos los derechos reservados.

Características biológicas e histopatológicas

La mayoría de los hemangiomas infantiles se presentan de modo esporádico. Sin embargo, en casos excepcionales obedecen a una anomalía del cromosoma 5 que se presenta con un modo de herencia autosómico dominante.[15] En un estudio en el que se evaluó el modo de herencia de los hemangiomas infantiles, se encontró que el 34 % de los pacientes tenía antecedentes familiares de hemangioma infantil, en su mayoría en un pariente de primer grado.[15,16]

Se desconoce el mecanismo exacto que produce la proliferación inicial de vasos sanguíneos seguida por la involución del componente vascular del hemangioma y el remplazo de tejido fibroadiposo. Se aislaron varios tipos de células de los hemangiomas: células madre o progenitoras (HemSC), células endoteliales (HemEC), pericitos (HemPericitos) y mastocitos.[17,18] Al parecer estas células intervienen en la formación del hemangioma infantil.

Las HemSC representan un porcentaje pequeño de las células del hemangioma proliferativo y tienen la capacidad de autorrenovación y diferenciación multilinaje. Estas células se diferencian y se convierten en células endoteliales, adipocitos o pericitos. Cuando las HemSC se implantaron en ratones con inmunodeficiencia, estas formaron lesiones similares a hemangiomas y luego presentaron regresión espontánea, parecido a lo que sucede con los hemangiomas infantiles.[19] Esto permite suponer que la proliferación del hemangioma infantil se produce durante la vasculogénesis (formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de angioblastos), en lugar de la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de vasos sanguíneos existentes).

Las HemEC son células hinchadas, con metabolismo activo y de apariencia semejante a las células endoteliales fetales en fase proliferativa. En la evaluación de las células endoteliales del hemangioma infantil se indica que estas son de naturaleza clonal.[19-21]

Los HemPericitos rodean la vasculatura y abundan en la fase proliferativa. Estas células expresan marcadores de pericitos y de células musculares lisas, como el antígeno neural/glial 2 (NG2), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas β (PDGFR β), calponina, actina α de músculo liso (SMA) y NOTCH3. Los HemPericitos son proangiogénicos ya que expresan aumento del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), disminución de la angiopoyetina-1 (ANGPT1), aumento de la proliferación, aumento de la formación de vasos sanguíneos in vivo y disminución de la capacidad de suprimir la proliferación.[22] En un estudio, se informó que los hemangiomas infantiles proliferativos contenían más concentraciones de RNA mensajero y proteínas para los receptores NOTCH1, 3 y 4 y sus ligandos, así como del coactivador MAML1 que la piel normal, los hemangiomas infantiles que involucionan y los hemangiomas infantiles tratados con propranolol.[23]

Hay una mayor cantidad de mastocitos durante la fase de involución temprana, pero también se encuentran en cantidades menores durante la fase proliferativa y al final de la involución. Se desconoce su función en los hemangiomas infantiles, aunque se ha observado que tienen cierta importancia en otros tumores cutáneos como el carcinoma de células basales, el carcinoma de células escamosas y el melanoma.[18]

Durante la proliferación, se expresan factores provasculogénicos, como el VEGF, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el CD34, el CD31, el CD133, el receptor hialurónico endotelial vascular linfático 1 (LYVE1) y el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2).[24-27] Durante la involución, los hemangiomas infantiles exhiben aumento de la apoptosis.[27] Durante esta fase, también aumentan los mastocitos y las concentraciones de metaloproteinasa; asimismo, se produce un aumento regulado del interferón y disminuye el FGF básico (bFGF).[27-29] Durante la proliferación y la involución, las células endoteliales del hemangioma infantil exhiben un fenotipo particular en el que se observa una tinción positiva para antígenos de GLUT1 y aquellos relacionados con la placenta (receptores Fc γ II, merosina y antígeno Lewis Y). Estos marcadores están ausentes en los capilares normales y en otros tumores vasculares como el hemangioma congénito y las malformaciones vasculares. Las vellosidades coriónicas placentarias comparten estos mismos marcadores, sin embargo, no se ha encontrado una relación entre estas y los hemangiomas.[24]

La hipoxia cumple una función importante en la patogenia de los hemangiomas. Los hemangiomas se relacionan con la hipoxia placentaria la cual aumenta con la prematuridad, los embarazos múltiples y las anomalías placentarias.[2,5] Se han observado diferentes dianas moleculares afectadas por hipoxia [30,31] en los hemangiomas proliferativos, como el VEGF-A, el GLUT1 y el IGF-2.[24,26,32] La hipótesis indica que un hemangioma proliferativo es un intento de normalizar el tejido hipóxico que se formó in utero.

Evaluación diagnóstica

Los hemangiomas se suelen diagnosticar por los antecedentes y el aspecto clínico. Pocas veces se necesita una biopsia y solo se realiza si el aspecto, los antecedentes y la presentación clínica inicial son atípicos. Por lo general, no se necesitan pruebas con imágenes, pero una ecografía diagnóstica es útil cuando hay una lesión más profunda sin un componente cutáneo que exhibe una lesión de flujo alto hipoecogénica bien circunscrita con una característica típica de onda Doppler.[33] Además, los lactantes con 5 o más hemangiomas cutáneos se deben someter a una ecografía de hígado para descartar la presencia de un hemangioma hepático.[34]

Hemangioma infantil de crecimiento mínimo o detenido

El hemangioma infantil de crecimiento mínimo o detenido (IH-MAG) es una variante del hemangioma que se puede confundir con una malformación capilar por sus características inusuales. Estos hemangiomas están completamente formados en el momento del nacimiento y se caracterizan por telangiectasia y vénulas con áreas de coloración claras y oscuras en la piel (consultar la Figura 3). Se resuelven de forma espontánea y son positivas para GLUT1 como característica patológica.[35] Se encuentran, en su mayoría, en la parte inferior del cuerpo pero a veces se presentan en la zona de la cabeza y el cuello; si son segmentarios, es posible que se relacionen con el síndrome PHACE.[36] La hipertrofia del tejido blando vinculada a estos hemangiomas quizás persista durante la niñez.[37]

AmpliarSe muestran fotografías de la A) presentación clínica y B) resolución de un hemangioma infantil en el paciente 4 (fotos en la parte superior izquierda y derecha), y la C) presentación clínica y D) resolución de un hemangioma infantil en el paciente 5 (fotos en la parte inferior izquierda y derecha).
Figura 3. El paciente 4 en el momento de la A) presentación clínica y B) resolución. El paciente 5 en el momento de la C) presentación clínica y D) resolución. Ma, E. H., Robertson, S. J., Chow, C. W., and Bekhor, P. S. (2017), Infantile Hemangioma with Minimal or Arrested Growth: Further Observations on Clinical and Histopathologic Findings of this Unique but Underrecognized Entity. Pediatr Dermatol, 34: 64–71. doi:10.1111/pde.13022. Uso autorizado.

Hemangioma infantil de las vías respiratorias

Los hemangiomas infantiles de las vías respiratorias se suelen relacionar con hemangiomas segmentarios de distribución en barba, a veces incluye todas o algunas de las siguientes áreas: piel preauricular, mandíbula, labio inferior, mentón o parte anterior del cuello. Es importante que un otorrinolaringólogo evalúe de forma proactiva las lesiones con esta distribución antes de que aparezcan signos de estridor. La incidencia del hemangioma infantil de las vías respiratorias aumenta cuando hay compromiso de un área mayor de la barba.[38]

Es posible que en el hemangioma infantil de las vías respiratorias no se presenten lesiones en la piel. En un estudio retrospectivo de la Vascular Anomaly Database del Children's Hospital of Pittsburgh se analizaron 761 casos de hemangioma infantil. Entre estos, 13 pacientes (1,7 %) tenían hemangioma subglótico; de estos 13 pacientes, 4 pacientes (30 %) tenían distribuciones en barba, 2 pacientes (15 %) tenían hemangioma cutáneo y 7 pacientes (55 %) no tenían lesiones cutáneas.[39] Para obtener información sobre el tratamiento del hemangioma infantil de las vías respiratorias, consultar la sección Terapia con propranolol.

Compromiso oftálmico de los hemangiomas

Los hemangiomas periorbitarios a veces afectan la visión.[40] Por lo general, esto ocurre con los hemangiomas de la parte media del párpado superior; sin embargo, es posible que cualquier hemangioma alrededor de los ojos que sea lo bastante grande cause alteraciones en la córnea u obstrucciones en el eje visual. A veces los hemangiomas perioculares subcutáneos, se extienden a la órbita y producen exoftalmía o desplazamiento del globo ocular con manifestaciones cutáneas mínimas. Los problemas que producen estas lesiones incluyen astigmatismo debido a presión directa del hemangioma en crecimiento, ptosis, proptosis y estrabismo. Una de las causas más importantes de ceguera prevenible en niños es la ambliopía por privación de estímulos derivada de la obstrucción por un hemangioma. Se debe hacer una evaluación oftalmológica a todos los pacientes con hemangiomas periorbitarios o con cualquier posibilidad de compromiso visual.

En Francia y Canadá, 2 instituciones realizaron un análisis retrospectivo de pacientes con anomalías vasculares. Los investigadores revisaron los expedientes médicos de todos los pacientes con hemangioma infantil facial segmentario o periorbitario focal para los que se disponía de fotografías e imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo.[41][Nivel de evidencia: 3iiiC] En el estudio participaron 122 pacientes (90 niñas, 32 niños; media de edad, 16,6 meses). De estos niños, 45 (36,9 %) presentaron un hemangioma infantil facial de más de 5 cm y 22 (18,0 %) tenían el síndrome PHACES o un posible síndrome PHACES. Se observaron anomalías cerebrovasculares estructurales en 14 de los 22 pacientes con el síndrome PHACES y en ninguno de los pacientes sin este síndrome. Se observaron anomalías encefálicas en 6 de 22 pacientes con el síndrome PHACES y en 1 paciente sin este síndrome (P < 0,001). Se observaron anomalías cardiovasculares en 6 pacientes y anomalías oculares en 8 pacientes. De estos 14 pacientes, 13 tenían el síndrome PHACES. Los autores concluyeron que la preocupación clínica sobre anomalías extracutáneas se justifica en todos los niños con hemangiomas infantiles periorbitarios focales o segmentarios, incluso en los que presentan hemangiomas pequeños.

Los hemangiomas infantiles se pueden presentar en la conjuntiva (consultar la Figura 4). Estos hemangiomas a veces están relacionados con otras anomalías oftálmicas y se tratan con betabloqueantes orales o tópicos.[42]

AmpliarEn las fotografías se observan tipos diferentes de hemangiomas infantiles que comprometen la conjuntiva.
Figura 4. Propuesta de clasificación de los hemangiomas infantiles que comprometen la conjuntiva. Theiler M, Baselga E, Gerth-Kahlert C, et al. Infantile hemangiomas with conjunctival involvement: An underreported occurrence. Pediatr Dermatol. 2017; 34:681–685. https://doi.org/10.1111/pde.13305 Derechos de autor © 2017 John Wiley & Sons, Inc.

Síndromes relacionados con el hemangioma infantil

Síndrome PHACE

Malformaciones de la fosa posterior, hemangiomas, anomalías arteriales, cardíacas y oculares (Posterior fossa–brain malformations; Hemangiomas; Arterial, Cardiac, and Eye abnormalities): el síndrome PHACE (en inglés) es un grupo de enfermedades que se define por la presencia de hemangiomas infantiles segmentarios grandes, por lo general, en la cara o la cabeza, y a veces, en el cuello, el tórax y el brazo, que se relacionan con una o más malformaciones congénitas (consultar la Figura 5).[43] El síndrome PHACE es más frecuente en niñas y en neonatos de embarazos únicos nacidos a término y con peso normal.[11,44-48] El síndrome es frecuente en los pacientes con hemangiomas infantiles. En un estudio prospectivo de 108 lactantes con hemangiomas grandes en la cara, se observó que el 31 % de los pacientes sufría de síndrome PHACE.[49] Se han informado casos raros de síndrome PHACE en lactantes con hemangiomas de menos de 5 cm.[41][Nivel de evidencia: 3iiiC]

AmpliarEn la fotografía se observa un hemangioma segmentario grande (tipo placa) distribuido en la zona de la barba en el lado derecho de la cara.
Figura 5. Hemangioma infantil segmentario (tipo placa) distribuido en la zona de la barba. El paciente tiene un aumento de riesgo de presentar el síndrome PHACE, hemangioma infantil en las vías respiratorias y ulceración. Se realizó una traqueotomía debido a un hemangioma muy difuso en las vías respiratorias. Crédito: Denise Adams, M.D. Garzon MC, Epstein LG, Heyer GL, et al.: PHACE Syndrome: Consensus-Derived Diagnosis and Care Recommendations. J Pediatr 178: 24-33.e2, 2016. PMID: 27659028

En una reunión de un grupo de expertos, se actualizaron criterios de consenso para el síndrome PHACE definitivo y posible, de la siguiente manera:[43]

PHACE

  • Anomalías de la fosa posterior. Las malformaciones de la fosa posterior, incluyen el complejo de Dandy-Walker, la hipoplasia cerebelosa, la atrofia y la disgenesia o agenesia del vermis. Los efectos de estas anomalías incluyen retrasos del desarrollo y disfunción hipofisaria.[50]
  • Hemangiomas.[49,51-54]
    • Un hemangioma segmentario grande en la cara o el cuero cabelludo con un área de superficie de 22 cm2 o mayor (5 cm × 4,5 cm).
    • Un hemangioma segmentario grande en el cuello, tronco o extremidad superior proximal.

    Los lactantes que cumplan con 2 criterios importantes para PHACE (por ejemplo, el rafe supraumbilical y la coartación aórtica) pero que no tengan hemangiomas infantiles cutáneos deben someterse a una evaluación completa para evaluar la presencia de PHACE.

  • Anomalías arteriales. Las anomalías cerebrovasculares incluyen anormalidades en la arteria carótida (incluso tortuosidad), y ausencia, dilatación y aneurisma o estrechamiento de los vasos encefálicos. Estas anomalías, en especial vinculadas a las arterias carótidas, producen obstrucción arterial progresiva e incluso accidente cerebrovascular. Las categorías de riesgo son las siguientes:[47,48,55-57]
    • Riesgo bajo: anomalías arteriales con frecuencia observadas en la población general a evaluar. También se incluyen hallazgos con poca repercusión clínica o ninguna en el desenlace del paciente, así sean infrecuentes en la población general. Algunos ejemplos de esto son las arterias embrionarias persistentes, el origen o curso arterial anómalo y las variaciones del polígono de Willis.
    • Riesgo intermedio: se incluye a los pacientes con disgenesia sin estenosis; incluso aquellos con distensión o dilatación segmentaria de las arterias. También se incluye a los pacientes con estrechamiento u oclusión de las arterias proximales del polígono de Willis sin riesgo hemodinámico percibido. Es esencial hacer una evaluación de la permeabilidad del polígono de Willis.
    • Riesgo alto: en esta categoría se incluye a los pacientes con 1 o más de las siguientes características:
      • Estrechamiento considerable (>25 %) u oclusión de los vasos cerebrales principales ubicados dentro o encima del polígono de Willis y que produce una circulación aislada.
      • Estenosis arterial múltiple o en tándem vinculada a una circulación sanguínea compleja que quizás produzca una disminución de la perfusión cerebral. Los pacientes con estenosis cerebrovascular en el entorno de una coartación aórtica tienen una probabilidad de riesgo más alto para presentar eventos isquémicos neurológicos permanentes y transitorios.
      • Hallazgos en las imágenes del parénquima encefálico que indican isquemia crónica o asintomática, o enfermedad estenooclusiva progresiva. Estos hallazgos en las IRM del parénquima encefálico incluyen infarto existente, cambios isquémicos crónicos o de la zona marginal y presencia de dilatación de los vasos colaterales lentículoestriados o de los vasos colaterales de la piamadre.
  • Anomalías cardíacas.
    • Las anomalías del cayado aórtico que se observan en el síndrome PHACE suelen ser complejas y afectan el cayado aórtico transversal y descendente. La obstrucción en el cayado es más frecuente en los segmentos más largos. Por lo general, la obstrucción se caracteriza por la presencia de áreas estrechas del cayado con segmentos adyacentes de dilatación aneurismática marcada.
  • Anomalías oculares. Las anomalías oculares incluyen la microftalmia, las anomalías vasculares retinianas y los vasos retinianos fetales persistentes, la exoftalmía, el coloboma y la atrofia del nervio óptico. Estas anomalías son poco comunes y se presentan entre el 7 % y el 10 % de los pacientes.[58]

En una revisión retrospectiva, se identificaron hamartomas mesenquimatosos rabdomiomatosos en la línea media y hamartomas en el mentón en una cantidad pequeña de niños con el síndrome PHACE o el síndrome LUMBAR.[59] En la actualidad, estos no se incluyen como criterios menores.

Para diagnosticar el síndrome PHACE se necesita un examen clínico, una evaluación cardíaca con ecocardiograma, una evaluación oftalmológica, e imágenes por resonancia magnética (IRM) o angiografía por resonancia magnética (ARM) de la cabeza y el cuello. Todos los pacientes con hallazgos de riesgo intermedio y de riesgo alto en el sistema nervioso central (SNC) necesitan el seguimiento de un neurólogo. Una coartación aórtica requiere de consulta cardiológica inmediata y quizás se justifique una IRM o ARM. En un informe de 2 pacientes con hemangiomas infantiles retrorbitales y arteriopatía, se indicó una posible presentación inicial nueva del síndrome PHACE.[54] Para los pacientes con proptosis, desviación del globo ocular y estrabismo se recomienda una IRM o ARM. Es posible que se necesiten pruebas adicionales para el síndrome PHACE según los hallazgos en el sistema nervioso central (SNC).

Otros problemas relacionados con el síndrome PHACE son retrasos del habla y lenguaje, disfagia, hipoacusia (conductiva y neurosensorial, que es posible que se presenten después del período neonatal), convulsiones (incluso sin accidente cerebrovascular), migrañas de inicio temprano, anomalías endocrinas, anomalías dentales y problemas psicológicos.[60-62]; [63][Nivel de evidencia: 3iC] Los pacientes necesitan vigilancia de los efectos a corto y largo plazo. Hay unas recomendaciones específicas con respecto a la imaginología de seguimiento según la categoría de riesgo.[43]

Síndrome LUMBAR/PÉLVICO/SACRO

Los hemangiomas localizados sobre la columna lumbar o sacra quizá se relacionen con problemas genitourinarios, anomalías anorrectales o problemas neurológicos como la médula anclada.[64-67] Para describir el síndrome de hemangioma segmentario infantil en las áreas lumbar, pélvica y sacra, se han utilizado los siguientes criterios. Este síndrome se ha descrito en la bibliografía con varios acrónimos.

LUMBAR

  • Hemangiomas de la parte inferior del cuerpo y otros defectos cutáneos (Lower-body hemangiomas and other cutaneous defects).
  • Anomalías o ulceraciones urogenitales (Urogenital anomalies or ulceration).
  • Mielopatía (Myelopathy).
  • Deformidades óseas (Bony deformities).
  • Malformaciones o anomalías arteriales anorrectales (Anorectal malformations or arterial anomalies).
  • Anomalías renales (Renal anomalies).

PELVIS

  • Hemangiomas perineales (Perineal hemangiomas).
  • Malformaciones de genitales externos (External genital malformations).
  • Lipomielomeningocele (Lipomyelomeningocele).
  • Anomalías vesicorrenales (Vesicorenal abnormalities).
  • Ano imperforado (Imperforate anus).
  • Papiloma cutáneo (Skin tag).

SACRO

  • Disrrafia espinal (Spinal dysraphism).
  • Malformaciones anogenitales (Anogenital).
  • Anomalías cutáneas (Cutaneous).
  • Anomalías renales y urológicas (Renal and urologic anomalies) relacionadas con un angioma (Associated with an angioma) localización lumbosacral (Lumbosacral localization).

Las lesiones segmentarias sobre el pliegue interglúteo y la columna lumbar se deben evaluar con ecografía o IRM, según la edad del paciente. En varios estudios, las evaluaciones con ecografías no identificaron algunas anomalías vertebrales que después se detectaron en la evaluación con IRM.[68,69]

Hemangiomas múltiples

Los lactantes con más de 5 hemangiomas se deben evaluar para descartar la presencia de hemangiomas viscerales. El sitio de compromiso más común es el hígado, en donde es posible observar lesiones múltiples o difusas.[70-72] A menudo, estas lesiones son asintomáticas pero, en una minoría de casos, se presentan síntomas de insuficiencia cardíaca secundaria a derivaciones de los vasos grandes, síndrome compartimental o hipotiroidismo profundo por la expresión de la yodotironina desyodinasa en las células de hemangioma.[73] Se pueden presentar hemangiomas hepáticos múltiples o difusos sin lesiones cutáneas. Otras posibles complicaciones poco frecuentes de los hemangiomas viscerales que dependen del compromiso de órganos específicos y que derivan de los efectos de la masa tumoral, son la hemorragia gastrointestinal, la ictericia obstructiva y las secuelas en el SNC. Para obtener más información, consultar la sección Tumores vasculares de hígado benignos.

Tratamiento del hemangioma infantil

La decisión de tratar a los pacientes con hemangiomas se fundamenta en varios factores como el tamaño de la lesión, el tipo de hemangioma, la localización, la presencia de riesgo de complicaciones, incluso ulceraciones, [74] la probabilidad de dejar cicatriz o causar desfiguración, la edad del paciente y el estadio del crecimiento del hemangioma. Esto es individual para cada paciente y es importante considerar con detenimiento los riesgos y beneficios del tratamiento.

La American Academy of Pediatrics publicó guías de práctica clínica. Se observó que una intervención terapéutica temprana era importante para prevenir las complicaciones médicas y la desfiguración permanente producidas por los hemangiomas infantiles complejos. Se indicó que el mejor momento para llevar a cabo las intervenciones es en los primeros 1 a 3 meses de vida. Se han utilizado fotografías para clasificar los hemangiomas de bajo riesgo versus alto riesgo,[75] y se usó un sistema de puntuación para motivar a que los médicos de atención primaria hagan la derivación temprana a especialistas en hemangiomas.[76] Las guías especifican que los especialistas en hemangiomas son los médicos expertos en el tratamiento y cuidado de hemangiomas y son quienes tienen el conocimiento sobre la estadificación de los riesgos y las opciones de tratamiento. Este grupo de proveedores está formado por expertos en los campos de dermatología, hematología y oncología, pediatría, cirugía plástica, cirugía general, otorrinolaringología y oftalmología.[77]

Las opciones de tratamiento para el hemangioma infantil son las siguientes:

  1. Terapia con propranolol.
  2. Terapia con betabloqueantes selectivos.
  3. Terapia con corticoesteroides.
  4. Terapia con láser de colorante pulsado. Por lo general, se utiliza para los hemangiomas ulcerados y las lesiones residuales como una telangiectasia después del período de proliferación.[78] La terapia con láser de colorante pulsado ayuda a controlar el dolor de los hemangiomas infantiles ulcerados. El uso de esta terapia de láser como tratamiento inicial para los hemangiomas infantiles es objeto de controversia.
  5. Terapia láser. En un estudio piloto ruso, se utilizó un equipo láser multilínea con emisores Nd:YAP Q-Sw/KTP combinados con 2 longitudes de onda de 1079 nm y 540 nm para el tratamiento de pacientes con hemangiomas infantiles.[79] Se trataron con láser 109 pacientes que tenían 119 hemangiomas. La evaluación de las muestras después del tratamiento reveló la restauración del color normal, alivio de la piel y ausencia de cicatrices.
  6. Escisión quirúrgica. Con el advenimiento de nuevos tratamientos médicos, la cirugía se reserva para lesiones ulceradas, lesiones residuales, lesiones perioculares grandes que interfieren con la visión y lesiones en la cara con un efecto cosmético que no responden a la terapia médica.[80]
  7. Terapia con betabloqueantes tópicos.
  8. Terapia combinada para los hemangiomas complicados.
Terapia con propranolol

El propranolol, un betabloqueante no selectivo, es una terapia de primera línea para los hemangiomas infantiles. En estudios tempranos se indica que el propranolol quizás actúa al inducir vasoconstricción o disminución de la expresión de VEGF y bFGF, lo que conduce a la apoptosis.[81,82] En estudios posteriores se indica que la actividad del propranolol en los hemangiomas infantiles no es secundaria a los betabloqueantes resultantes de la acción del enantiómero S(-) del propranolol, sino que resulta de la capacidad del enantiómero R(+) del propranolol de inhibir SOX18, un factor de transcripción que actúa como regulador principal de la vasculogénesis.[83-85] El enantiómero R(+) interfiere con la activación transcripcional de SOX18, interrumpe la dinámica de unión entre la cromatina y SOX18 e inhibe la formación de dímeros de SOX18. Estos efectos bioquímicos resultan en la inhibición de la diferenciación de las células madre del hemangioma en células endoteliales y en la inhibición de la vasculogénesis.[85]

El efecto del propranolol se observó por primera vez en dos lactantes tratados por problemas cardíacos en Europa. Se observó cambio de color, ablandamiento y disminución del tamaño del hemangioma. Desde entonces, se notificaron los resultados de un ensayo aleatorizado controlado.[86] En 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Hemangeol, la formulación pediátrica de clorhidrato de propranolol, para el tratamiento de los hemangiomas infantiles proliferativos. El uso del propranolol genérico sigue siendo frecuente.

Hay muchos otros informes publicados sobre la eficacia e inocuidad del propranolol.[87-91] La ausencia de respuesta al tratamiento es infrecuente. La terapia con propranolol por lo general se usa durante la fase de proliferación, pero también es eficaz para pacientes mayores de 12 meses con hemangiomas infantiles.[92]; [93][Nivel de evidencia: 3iDiv]

Evidencia (terapia con propranolol):

  1. En un ensayo aleatorizado grande patrocinado por la industria, 456 lactantes de 5 semanas a 5 meses de edad con hemangiomas infantiles proliferativos de por lo menos 1,5 cm recibieron placebo o propranolol (1 mg/kg por día o 3 mg/kg por día) durante 3 o 6 meses. Después de un análisis provisional de los primeros 188 pacientes que completaron 24 semanas del tratamiento del ensayo, se seleccionó el régimen de 3 mg/kg por día durante 6 meses para el análisis final de eficacia.[86][Nivel de evidencia: 1iDiv]
    • De los pacientes que recibieron el régimen seleccionado, el 88 % mostraron mejoría en la semana 5, en comparación con el 5 % en los pacientes que recibieron el placebo.
    • Los efectos adversos fueron poco frecuentes.
  2. En un estudio retrospectivo de 635 lactantes con hemangiomas infantiles tratados con propranolol (2 mg/kg por día), se obtuvieron los siguientes resultados:[91][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
    • La tasa de respuesta general fue del 91 %, y se observó regresión en la mayoría de los pacientes.
    • El 2 % de los pacientes presentó efectos secundarios, ninguno de estos fue grave.
  3. En un metanálisis en el que se evaluaron 5130 pacientes de 61 estudios, se concluyó que el propranolol fue más eficaz e inocuo que otros tratamientos para el hemangioma infantil.[94]
  4. Las lesiones por hemangioma infantil de las vías respiratorias son infrecuentes. En un metanálisis de 61 pacientes, se informó los siguientes resultados:[95]
    • Hubo una tendencia a la disminución del fracaso del tratamiento con estrategias de aumento de dosis, lo que es compatible con el uso de dosis más altas de propranolol para estos pacientes (3 mg/kg/día).
    • En el análisis también se indicó que el uso simultáneo de corticoesteroides y propranolol quizás haya reducido la eficacia en los pacientes con hemangiomas infantiles segmentarios de las vías respiratorias; sin embargo, los tratamientos anteriores con corticoesteroides no tuvieron un efecto perjudicial.
    • Se necesitan más estudios prospectivos para validar estos hallazgos.

La administración intralesional de propranolol se usa para las lesiones periorbitarias en una capacidad limitada y no se observan ventajas en comparación con la administración oral.[96][Nivel de evidencia: 1iiDiv]

Se informó sobre varias recomendaciones del comité de consenso de expertos, incluso sobre las recomendaciones de la FDA y la European Medicines Agency después de un ensayo controlado aleatorizado del propranolol oral en pacientes con hemangioma infantil que condujo a la aprobación de la FDA.[97-99]

Las consideraciones para el uso del propranolol son las siguientes:[97,99,100]

  • Inicio del tratamiento: las guías de los comités de consenso indican que el tratamiento se debe llevar a cabo en consulta con un especialista en anomalías vasculares pediátricas con pericia en el diagnóstico y el tratamiento de los tumores vasculares infantiles, y en el uso de propranolol en los niños. Recomiendan que se considere la hospitalización cuando se inicia la administración de propranolol oral bajo las siguientes circunstancias:[97]
    • Lactantes de 4 semanas de edad o menos (corregida por la edad gestacional).
    • Lactante de cualquier edad con apoyo social insuficiente.
    • Lactante de cualquier edad con afecciones comórbidas que tengan efectos en el sistema cardiovascular o respiratorio, incluso hemangiomas de las vías respiratorias sintomáticos.
    • Lactante de cualquier edad con afecciones que afecten la regulación de la glucemia.

    La evaluación pretratamiento (paciente hospitalizado o ambulatorio) incluye los siguientes aspectos:

    • Antecedentes, con especial atención a las anomalías cardiovasculares y respiratorias (por ejemplo, problemas de alimentación, disnea, taquipnea, diaforesis, sibilancias, soplo cardíaco), y antecedentes familiares de bloqueo cardíaco o arritmia.
    • Examen físico que incluya una evaluación cardíaca y pulmonar, así como la medición de la frecuencia cardíaca.
    • Los pacientes de riesgo estándar no necesitan un ecocardiograma o electrocardiograma. En 2 estudios, no se encontraron contraindicaciones para la terapia con betabloqueantes en el 6,5 % al 25 % de los pacientes con anomalías en un electrocardiograma.[100,101] Se debe considerar un electrocardiograma en niños con frecuencia cardíaca más baja de la normal para la edad y antecedentes de arritmia o arritmia detectada durante el examen.
    • Antecedentes familiares de enfermedad cardíaca congénita o antecedentes maternos de enfermedades del tejido conjuntivo.
  • Dosificación: según los paneles de consenso, por lo general, la dosificación que se usa es de 1 a 3 mg/kg por día dividida en 2 o 3 dosis. La dosis inicial varía según los factores de riesgo y la localización donde se administra por primera vez. Los pacientes ambulatorios y hospitalizados inician con una dosis de 0,5 mg/kg por día a 1 mg/kg por día la cual se va aumentando.[98-100] En lactantes menores de 5 semanas y pacientes con síndrome PHACE, se recomienda empezar con la dosificación de 3 veces por día.[43,97]
  • Vigilancia: la vigilancia varía según la institución donde se administre. Sin embargo, el propranolol oral alcanza su valor máximo después de 1 a 3 horas de la administración; en la mayoría de los centros se mide la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea arterial 1 y 2 horas después de cada dosis y, luego, cuando se aumenta la dosis por lo menos 0,5 mg/kg por día. La educación de los padres y el paciente incluye cuándo interrumpir el medicamento, los síntomas de hipoglucemia, la alimentación necesaria durante la noche y cuándo se deben comunicar con el médico por problemas, como una enfermedad que quizás interfiera con la ingesta oral o que produzca deshidratación o dificultades respiratorias.

    En un estudio multicéntrico retrospectivo grande, se analizó la inocuidad de la administración ambulatoria de propranolol y se evaluó la necesidad de la vigilancia. En este estudio, se evaluó a 783 pacientes con 1148 consultas. No se observó bradicardia o hipotensión sintomáticas. La evaluación de la presión sanguínea no fue confiable. Los resultados indicaron la posibilidad de que la evaluación ambulatoria no sea necesaria en los pacientes de riesgo estándar con hemangiomas infantiles.[102]

  • Contraindicaciones: la terapia con propranolol está contraindicada en lactantes y niños que tienen las siguientes afecciones:[97-99]
    • Bradicardia sinusal.
    • Hipotensión.
    • Bloqueo auriculoventricular mayor de primer grado.
    • Insuficiencia cardíaca.
    • Asma.
    • Hipersensibilidad.
    • Síndrome PHACE. Es posible que el síndrome PHACE con arteriopatía en el SNC o con coartación de la aorta sea una contraindicación relativa. En un estudio multinstitucional retrospectivo que investigó la inocuidad del tratamiento con propranolol en pacientes con el síndrome PHACE, se identificó a 76 lactantes, incluso 12 pacientes con riesgo alto de presentar un accidente cerebrovascular.[103] La incidencia de efectos adversos en estos pacientes fue similar a la incidencia en 726 lactantes que recibieron tratamiento con propranolol oral para un hemangioma pero no cumplían los criterios para el síndrome PHACE. La decisión de tratar se debe tomar en consulta con neurología y cardiología.
  • Efectos adversos: los efectos adversos del propranolol son los siguientes:[104]
    • Hipoglucemia.
    • Hipotensión.
    • Bradicardia.
    • Trastornos del sueño.
    • Diarrea o estreñimiento.
    • Extremidades frías.

    Estas complicaciones se notificaron en varios estudios y las complicaciones graves fueron infrecuentes.[104,105] El riesgo de estas complicaciones aumenta en pacientes con comorbilidades y enfermedades simultáneas, como diarrea, vómitos e infecciones respiratorias. Se debe considerar la necesidad de vigilancia estricta y posibles períodos de interrupción del medicamento durante períodos de enfermedad.

    En una revisión retrospectiva de 1260 niños con hemangiomas infantiles tratados con propranolol, se identificaron 26 pacientes (2,1 %) con efectos secundarios que necesitaron la interrupción del propranolol.[106] La razón más común para la interrupción del propranolol fue el trastorno del sueño grave, que representó el 65,4 % de los casos. En total, 23 pacientes recibieron atenolol y 3 pacientes recibieron prednisolona como tratamiento de segunda línea. En los análisis multivariables solo la edad joven (intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,201–2,793; P = 0,009) y el peso corporal bajo (IC 95 %, 1,036–1,972; P = 0,014) se relacionaron con la intolerancia a los efectos secundarios.

  • Duración del tratamiento: no hay pautas consensuadas para la duración del tratamiento con propranolol. En un estudio multinstitucional prospectivo que analizó la eficacia e inocuidad del propranolol en pacientes de riesgo alto, la administración de propranolol por 6 meses como mínimo, en niños de hasta 12 meses, aumentó el éxito del tratamiento; la dosis de este medicamento fue de 3 mg/kg por día. Los resultados del tratamiento se mantuvieron hasta 3 meses después de interrumpir la terapia. La eficacia y la inocuidad del propranolol en este estudio fueron similares a las que se notificaron en otros estudios.[107]
  • Reactivación del hemangioma tras la terapia con propranolol: la reactivación es el crecimiento de hemangiomas infantiles después del cese de la administración de propranolol. En una revisión multinstitucional retrospectiva de 997 pacientes de hemangioma infantil, se observó una tasa de reactivación del 25,3 % en 912 pacientes para los que se contó con datos suficientes. En un análisis univariante, los factores relacionados con la reactivación incluyeron la interrupción del tratamiento antes de los 9 meses de edad, el sexo femenino, la localización en la cabeza o el cuello, el patrón segmentario y el compromiso de piel profunda o mixta. En un análisis multivariante, solo se observó una relación significativa entre los hemangiomas infantiles profundos y el sexo femenino.[108] En una revisión retrospectiva de un solo centro, se examinó a 198 pacientes con hemangioma infantil que recibieron propranolol oral. En el estudio se notificó que 35 pacientes (18 %) presentaron reactivación 1 a 3 meses después de la interrupción del tratamiento con propranolol. De los 35 pacientes, 23 volvieron a recibir propranolol durante un máximo de 3 meses. Todos los pacientes obtuvieron buenas respuestas.[109][Nivel de evidencia: 3iiiDiv]
  • Crecimiento tardío de los hemangiomas infantiles: es posible que el crecimiento de un hemangioma se presente en pacientes mayores de 3 años y se ha informado de su crecimiento hasta los 8,5 años. Los factores de riesgo relacionados incluyen la morfología segmentaria, los hemangiomas grandes, el síndrome PHACE y las lesiones cutáneas y subcutáneas profundas en la cabeza y el cuello.[110,111]
Terapia con betabloqueantes selectivos

Debido a la naturaleza no selectiva y lipofílica del propranolol y su capacidad de pasar la barrera hematoencefálica, se están usando otros betabloqueantes para tratar los hemangiomas infantiles.

Evidencia (terapia con betabloqueantes):

  1. En 2 pequeños estudios comparativos, no hubo diferencia en la eficacia entre el propranolol y el atenolol.[112,113]
  2. Para respaldar un estudio retrospectivo anterior, en un estudio prospectivo con enmascaramiento doble se comparó el nadolol con el propranolol en 71 lactantes (de 1 a 6 meses de edad).[114][Nivel de evidencia: 1iC]
    • En el estudio se demostró la ausencia de inferioridad con respecto a la eficacia y el tratamiento.
  3. En 1 estudio prospectivo de 76 lactantes tratados con atenolol, se observó eficacia e inocuidad similares a las del propranolol.[115][Nivel de evidencia: 3iiDiv]

Se necesitan más estudios para evaluar las diferencias de toxicidad entre estos fármacos y el propranolol.

Hay algunos indicios de que los betabloqueantes más selectivos producen menos efectos secundarios.[116] En 1 estudio, se indicó la posibilidad de que el enantiómero (R+) del propranolol, que se transfiere en la síntesis del fármaco, en lugar del enantiómero antiadrenérgico β L(-) (el fármaco disponible para la venta es una mezcla racémica), produzca un efecto terapéutico contra el hemangioma infantil.[83,84]

Terapia con corticoesteroides

Antes del propranolol, los corticoesteroides eran el tratamiento de primera línea para el hemangioma infantil. Se usaron por primera vez al final de la década de 1950, pero nunca recibieron la aprobación de la FDA de los Estados Unidos. La terapia con corticoesteroides se tornó menos popular debido a los efectos secundarios agudos y a largo plazo de estos fármacos (irritabilidad gastrointestinal, inmunodepresión, inhibición corticosuprarrenal, características cushingoides y retraso del crecimiento).

Los corticoesteroides (prednisona y metilprednisolona) se usan cuando la terapia con betabloqueantes está contraindicada o como tratamiento inicial mientras el paciente comienza a recibir el betabloqueante.[117]

Terapia con betabloqueantes tópicos

Los betabloqueantes tópicos se usan sobre todo para el tratamiento de hemangiomas superficiales, localizados y pequeños como alternativa a la observación. También se han usado en combinación con terapia sistémica para los hemangiomas complicados o con el fin de prevenir la reactivación en hemangiomas cuando se comienza a disminuir la terapia sistémica.[118-120] Para los betabloqueantes tópicos, se deben seguir las mismas precauciones (evaluación de comorbilidades e historia familiar) que se indicaron antes para el propranolol. La absorción sistémica (plasma y orina) del timolol es variable por lo que es esencial hacer exámenes previos para detectar problemas cardíacos, pulmonares y endocrinos, al igual que una revisión de los antecedentes médicos y un examen físico. Se debe tener cautela al administrar este fármaco para los hemangiomas ulcerados y profundos ya que es posible observar concentraciones altas de timolol en plasma.[121,122]

Se ha usado timolol tópico en una solución oftálmica de gel al 0,5 %. Se aplica 1 gota en el hemangioma 2 veces por día hasta que se logra una respuesta estable.

Este tratamiento tiene pocos efectos secundarios, pero los lactantes con edad posmenstrual menor de 44 semanas y peso de menos de 2500 g en el momento de iniciar el tratamiento, quizás estén en riesgo de presentar efectos adversos, como bradicardia, hipotensión, apnea e hipotermia.[122,123] La vigilancia minuciosa de la temperatura, la presión arterial y la frecuencia cardíaca al comienzo y durante la terapia con timolol tópico es necesaria en los lactantes prematuros y de bajo peso al nacer, con hemangiomas infantiles.

Evidencia (terapia con timolol tópico):

  1. En un estudio multicéntrico retrospectivo de cohorte, se trató con timolol al 0,5 % 2 veces por día a 731 niños con hemangiomas de predominio superficial.[120]
    • El 92 % de los pacientes mostró una mejora significativa en el color del hemangioma.
    • El 72 % de los pacientes mostró una mejora en el tamaño, extensión y volumen del hemangioma.
    • Por lo general, el timolol tópico se tolera bien, sin embargo, los datos sobre su inocuidad son escasos.
  2. Un consorcio español, llevó a cabo un ensayo prospectivo aleatorizado para evaluar la eficacia e inocuidad del timolol tópico para el tratamiento del hemangioma infantil en estadio proliferativo temprano.[124] En este ensayo clínico piloto de fase IIa controlado con placebo, aleatorizado, con enmascaramiento doble multicéntrico participaron pacientes de 10 a 60 días de edad con hemangiomas focales o segmentarios (superficiales, profundos, mixtos o de crecimiento mínimo o interrumpido). Los pacientes se asignaron al azar para recibir una solución tópica de maleato de timolol al 0,5 % o placebo, 2 veces al día por 24 semanas.
    • Al cabo de 24 semanas, no hubo diferencias significativas entre el tratamiento con timolol y el placebo en la resolución completa o casi completa del hemangioma infantil (42 % con timolol [n = 11] vs. 36 % con placebo [n = 11]; P = 0,37).
Terapia combinada para los hemangiomas complicados

La terapia combinada se considera al inicio del tratamiento para las lesiones complicadas con alteraciones funcionales o compromiso orgánico, o se utiliza al final de la terapia sistémica para prevenir la reactivación del hemangioma. Se necesita más investigación sobre la eficacia e inocuidad de estos regímenes.

Evidencia (terapia combinada para los hemangiomas complicados):

  1. En un estudio aleatorizado prospectivo, en el que se comparó el propranolol con 2 semanas de terapia con corticoesteroides y el propranolol solo, se revelaron los siguientes hallazgos:[125]
    • Disminución de los tamaños de los hemangiomas al cabo de 2, 4 y 8 semanas, pero sin diferencia estadística de los tamaños a los 6 meses.
  2. En un estudio aleatorizado prospectivo, en el que se comparó el timolol con propranolol y el propranolol solo, se revelaron los siguientes hallazgos:[126]
    • Disminución en el color de los hemangiomas infantiles en el grupo de timolol, pero no hubo diferencia en los tamaños generales de los hemangiomas entre los 2 grupos de tratamiento.
  3. Se ha usado la terapia tópica de timolol en combinación con propranolol oral.[127,128][Nivel de evidencia: 3iiDiv]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para los hemangiomas infantiles

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

El Hemangioma Investigator Group estudia la administración del propranolol en los pacientes de riesgo bajo y estándar mediante consultas virtuales, como consecuencia de la pandemia de COVID-19.[129]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Hemangiomas congénitos

Características clínicas y evaluación diagnóstica

A veces los hemangiomas congénitos son difíciles de diagnosticar, en especial, para los médicos que no están familiarizados con estas lesiones. Los criterios diagnósticos incluyen una lesión purpúrica formada por completo en el momento del nacimiento, con frecuencia hay un halo alrededor de la lesión y se observa flujo alto en la imagen ecográfica. Para el diagnóstico es esencial la observación de la estabilidad o cambio de tamaño con el paso del tiempo. Estas lesiones no aumentan de tamaño a menos que haya hemorragia dentro del tumor.

Los hemangiomas congénitos se subdividen en las siguientes 3 formas:

  • Hemangiomas congénitos de involución rápida (RICH). Estas lesiones tienen flujo alto y gran tamaño, están formadas en su totalidad al nacer, pero involucionan rápido alrededor de los 12 a 15 meses. Es posible que se ulceren y sangren, y pueden causar insuficiencia cardíaca transitoria y coagulopatía leve. Después de la involución, por lo general se observan algunos cambios residuales en la piel (consultar la Figura 6).[130-133]

    En una serie de casos retrospectivos de hemangiomas congénitos, se observaron varios hallazgos ecográficos de riesgo alto para RICH. Los lagos venosos se relacionaron con insuficiencia cardíaca y se observó un mayor riesgo de hemorragia con los lagos venosos y la ectasia venosa. Los lactantes con RICH se deben evaluar mediante ecografía y vigilancia rigurosa si se observan estas características de riesgo alto.[134]

    AmpliarEn la fotografía se observa un hemangioma cutáneo congénito en la cara interna del muslo derecho en un recién nacido (panel izquierdo), 1 mes después (panel central) y 1 año después (panel derecho).
    Figura 6. Apariencia típica de un hemangioma cutáneo congénito en un recién nacido. Observar la masa pedunculada. Esta lesión (RICH) involucionó con el tiempo, pero persistieron algunos cambios residuales en la piel. Crédito: Denise Adams, M.D.

  • Hemangiomas congénitos de involución parcial (PICH). Estas lesiones están formadas en su totalidad al nacer y su involución es parcial.[135]
  • Hemangiomas congénitos sin involución (NICH). Estas lesiones están formadas al nacer y nunca involucionan. Según la localización de las lesiones y si causan deterioro funcional, es posible que se necesite extirpación quirúrgica.[136,137]

Características moleculares e histopatológicas

Los hemangiomas congénitos son tumores vasculares benignos que proliferan in utero. La evolución de estas lesiones es total al momento de nacer. En el estudio histológico estas lesiones son negativas para GLUT1, a diferencia de los hemangiomas infantiles. Estos hemangiomas suelen ser cutáneos, pero a veces se localizan en las vísceras. Las complicaciones son hemorragia, insuficiencia cardíaca transitoria y coagulopatía transitoria.[138]

Se encontraron algunas mutaciones somáticas activadoras en GNAQ y GNA11 que se relacionan con los hemangiomas congénitos.[139] Se necesitan estudios adicionales para evaluar la importancia de estos hallazgos, ya que es posible que ayuden al diagnóstico y a entender las características fisiopatológicas.

Tumores vasculares de hígado benignos

En la bibliografía, los tumores vasculares de hígado se suelen clasificar como hemangioendoteliomas hepáticos; una clasificación amplia que ya no se usa.

En las IRM, los tumores vasculares de hígado son hiperintensos en las imágenes T2 e hipotensos en las imágenes T1; las imágenes después del contraste exhiben realce periférico temprano con realce difuso posterior.[71] En la práctica médica, estos tumores se clasifican de acuerdo con sus características clínicas y la evaluación radiológica.

Las lesiones se suelen dividir en las siguientes 3 categorías:[71]

Lesiones vasculares focales (hemangiomas congénitos)

Las lesiones hepáticas focales, por lo general son hemangiomas congénitos (RICH o NICH) (consultar la Figura 7). Es posible que los RICH se manifiesten con síntomas de insuficiencia cardíaca y coagulopatía leve a moderada, pero por lo habitual, se detectan en una ecografía prenatal o con la presencia de una masa asintomática en el periodo neonatal.

Las opciones de tratamiento para las lesiones vasculares hepáticas focales son las siguientes:

  1. Tratamiento de apoyo. La mayoría de estas lesiones son asintomáticas y es posible vigilarlas durante la involución mediante ecografía.
  2. Se considera la embolización para las derivaciones sintomáticas graves que no responden al tratamiento para la insuficiencia cardíaca congestiva. Este procedimiento lo debe realizar un radiólogo intervencionista con pericia en el tratamiento de anomalías vasculares.[140]
  3. Cirugía. Los pacientes con un hemangioma congénito de hígado focal sintomático grande que no responde al tratamiento de apoyo o a la intervención radiológica quizás sean aptos para someterse a una resección quirúrgica. Esta es una situación infrecuente que debe evaluar un equipo interdisciplinario de anomalías vasculares. Las indicaciones para la extirpación quirúrgica incluyen ruptura, hemorragia y coagulopatía sin resolver. Se informó sobre 2 pacientes que necesitaron resección quirúrgica después de presentar ascitis clínicamente significativa durante la involución de RICH.[141,142]

Ningún medicamento ha demostrado ser un tratamiento eficaz para estas lesiones; los lactantes necesitan apoyo durante este período inicial hasta que comienza la involución.[71] Es posible diagnosticar estas lesiones antes del nacimiento. En situaciones poco frecuentes, el tratamiento materno con medicamentos como corticoesteroides fue eficaz, pero es más probable que la causa haya sido una involución natural.[143]

AmpliarImagen por resonancia magnética de una lesión hepática única (hemangioma intrahepático congénito).
Figura 7. Lesión hepática única (hemangioma intrahepático congénito). Imagen por resonancia magnética de un hemangioma congénito. Observar el realce central característico del hemangioma intrahepático congénito. Crédito: Denise Adams, M.D.

Lesiones hepáticas múltiples (hemangiomas infantiles)

Las lesiones hepáticas multifocales son hemangiomas infantiles. Es posible que no sea necesario tratar las lesiones multifocales si el paciente es asintomático; por lo general, estas lesiones siguen el mismo curso proliferativo y de involución que los hemangiomas cutáneos.[71] Estas lesiones se vigilan de cerca y, si hay crecimiento, se debe considerar la terapia con propranolol. Si se necesita propranolol, las dosis de hasta 2 mg/kg por día son eficaces.

Lesiones hepáticas difusas (hemangiomas infantiles)

Las lesiones hepáticas difusas son muy graves (consultar la Figura 8). Las complicaciones incluyen hipotiroidismo causado por expresión de la yodotironina desyodinasa, insuficiencia cardíaca congestiva o de alto gasto y síndrome compartimental abdominal.[70,71,144,145]

AmpliarImagen por TC de lesiones hepáticas difusas.
Figura 8. Lesiones hepáticas difusas en una imagen clásica por TC. Observar el realce periférico en la fase de contraste temprana. Crédito: Denise Adams, M.D.

Las opciones de tratamiento de las lesiones hepáticas difusas son las siguientes:

  1. Propranolol: los betabloqueantes constituyen el tratamiento más común para los hemangiomas infantiles difusos de hígado y algunos hemangiomas multifocales de hígado. Se indican dosis de tratamiento de 2 mg/kg a 3 mg/kg por día.[86]
  2. Remplazo de hormona tiroidea: la terapia de remplazo de hormona tiroidea debe ser intensiva si se diagnostica hipotiroidismo; es posible que se necesite un tratamiento con dosis más altas de hormonas debido al consumo intenso de estas por parte del tumor, lo que causa la deficiencia.[73]
  3. Quimioterapia: se han utilizado corticoesteroides, ciclofosfamida y vincristina para tratar el hemangioma hepático difuso infantil.[71,146,147]
  4. Trasplante: si un paciente no responde bien al tratamiento médico, es posible que esté indicado realizar un trasplante.[148] El trasplante se considera solo para los pacientes con lesiones difusas graves que tienen insuficiencia orgánica multisistémica y no hay tiempo suficiente para usar una farmacoterapia eficaz.

Se notificaron casos aislados de neoplasia maligna en pacientes con hemangiomas infantiles hepáticos difusos.[149] No está claro si todos los casos eran una transformación de una lesión benigna a un fenotipo maligno; sin embargo, si la lesión no responde bien a la terapia estándar se debe considerar una biopsia. Se necesitan más evaluación y consenso para determinar si estos pacientes se deben vigilar durante un período de tiempo más largo con ecografía hepática. Para obtener más información, consultar la sección Angiosarcoma de tejido blando.

El diagnóstico diferencial de las lesiones vasculares hepáticas siempre incluye los tumores hepáticos malignos; por lo tanto, la alfafetoproteína (AFP) se debe incluir en los análisis de laboratorio iniciales. Las concentraciones de AFP son muy altas en todos los recién nacidos, pero disminuyen, en forma rápida, a una concentración normal al cabo de varios meses. Estas concentraciones deben disminuir rápido, pero de no ser así o si tienden a aumentar se debe sospechar un hepatoblastoma. No hay estudios prospectivos en los que se investigue las concentraciones altas de AFP, en pacientes con hemangiomas.[150,151] En recién nacidos con insuficiencia cardíaca congestiva, algunos hepatoblastomas hipervasculares se han diagnosticado por error como hemangiomas infantiles. Otros tumores de diagnóstico diferencial son los angiosarcomas, los neuroblastomas metastásicos y los hamartomas mesenquimatosos. Si hay dudas sobre el diagnóstico, se recomienda una biopsia, aunque hay riesgo de hemorragia por el procedimiento.[152]

Hemangioma fusocelular

Cuadro clínico, características moleculares e histopatológicas

Los hemangiomas fusocelulares, en un comienzo llamados hemangioendoteliomas fusocelulares, a menudo se presentan como lesiones superficiales (piel y tejido subcutáneo) y dolorosas que comprometen las extremidades distales en niños y adultos.[153,154] Los tumores se ven como lesiones de color marrón rojizo o azulado que comienzan como un solo nódulo y luego, con el paso de los años, se convierten en lesiones multifocales dolorosas. Los hemangiomas son bien circunscritos, a veces contienen flebolitos y tienen espacios cavernosos llenos de sangre que se alternan con áreas nodulares de proliferación de células fusiformes. Un porcentaje importante de hemangiomas fusocelulares son intravasculares por completo. La vena que contiene el tumor es anormal, así como los vasos sanguíneos que no forman parte de la masa tumoral.[155,156]

Es posible ver los hemangiomas fusocelulares en el síndrome de Maffuci (hemangiomas cutáneos de células fusiformes que se presentan con tumores cartilaginosos y encondromas), el síndrome de Klippel-Trenaunay (malformaciones capilares, linfáticas o venosas), las anomalías linfáticas generalizadas, el linfedema y el trombo organizado.[155,156] En el síndrome de Maffuci, los hemangiomas de células fusiformes se relacionan con mutaciones en IDH1 o IDH2.[157]

Tratamiento del hemangioma fusocelular

No hay un tratamiento estándar para el hemangioma fusocelular porque no se ha estudiado en ensayos clínicos. La extirpación quirúrgica suele ser curativa, aunque hay un riesgo de recidiva.[155,156]

Hemangioma epitelioide

Cuadro clínico y características histopatológicas

Los hemangiomas epitelioides (HE) son lesiones benignas que, por lo general, se presentan en la piel y la hipodermis, pero también se presentan en otras áreas, como el hueso, con lesiones focales o multifocales.[155,158] Es posible que los hemangiomas epitelioides sean un proceso reactivo porque se pueden relacionar con un trauma local y surgir durante el embarazo. Los pacientes suelen presentar inflamación local y dolor en el sitio comprometido. En el hueso, se presentan como lesiones líticas bien definidas que comprometen la metáfisis y la diáfisis de los huesos largos.[155,159] Pueden tener un modelo mixto de destrucción ósea lítica y esclerótica.

En la evaluación patológica, los hemangiomas epitelioides exhiben capilares de calibre pequeño con citoplasma eosinofílico y vacuolado, y núcleos ovales grandes con surcos y lobulados. Las células endoteliales son células hinchadas y maduras, y se observan vasos bien formados rodeados de múltiples células endoteliales epitelioides con citoplasma abundante. Carecen de atipia celular y actividad mitótica.[155,158-160]

En un estudio de 58 casos de hemangiomas epitelioides, se encontraron reordenamientos del gen FOS en el 29 % de estos. Los reordenamientos del gen FOS se observaron con mayor frecuencia en los hemangiomas epitelioides celulares y en las lesiones intraóseas que en las lesiones de piel, tejido blando, cabeza y cuello. Esta anomalía genética quizás sea útil al momento de distinguir los hemangiomas epitelioides de otros tumores vasculares epitelioides malignos.[160]

En un informe de 1 sola institución, se revisaron 11 pacientes con hemangiomas epitelioides (mediana de edad, 14,4 años) diagnosticados entre 1999 y 2017. Las lesiones se presentaron en las extremidades inferiores (5 pacientes), el cráneo (3 pacientes), la pelvis (2 pacientes) y la columna (1 paciente). En 5 pacientes, se observó enfermedad multifocal. Los pacientes presentaron dolor localizado y síntomas neurológicos, incluso daño de pares craneales. No se observó atipia citológica significativa y las células endoteliales fueron positivas para CD31 y ERG, y negativas para citoqueratina y CAMPTA1. La mediana de seguimiento fue de 1,5 años. Se usaron varias modalidades de tratamiento, como la cirugía, la embolización endovascular, la crioablación y el tratamiento médico. De los pacientes, 1 recibió sirólimus y otro paciente recibió interferón; en ambos casos las lesiones se redujeron durante el primer año de seguimiento. El paciente más joven, de 2,5 años, presentó lesiones craneales multifocales que remitieron de forma parcial después de 1 año sin tratamiento.[161]

Tratamiento del hemangioma epitelioide

No hay un tratamiento estándar para el hemangioma epitelioide porque no se ha estudiado en ensayos clínicos. El tratamiento a menudo consiste en curetaje, escleroterapia o resección. En casos poco frecuentes, se utiliza radioterapia.[155,159]

Granuloma piógeno (hemangioma capilar lobulillar)

Cuadro clínico inicial, características histopatológicas y moleculares

Los granulomas piógenos (PG), que se conocen como hemangiomas capilares lobulillares, son lesiones reactivas benignas. Los granulomas piógenos se presentan en cualquier edad, incluso al nacer (congénitos), durante el período neonatal, la lactancia o el embarazo aunque son más comunes en niños mayores y adultos jóvenes. Estas lesiones pueden surgir de manera espontánea, en sitios de trauma o dentro de malformaciones capilares o arteriovenosas. Los granulomas piógenos también se relacionaron con medicamentos como los anticonceptivos orales y los retinoides.

Se presentan como masas solitarias, pero se han descrito lesiones múltiples (agrupadas) o, de manera infrecuente, lesiones diseminadas.[162] Estas lesiones se ven como nódulos vasculares pequeños o grandes, lisos o lobulados, que en ocasiones crecen rápido, a veces durante semanas o meses, y que tienden a sangrar de manera profusa. Por lo general, estas lesiones son cutáneas, pero se han notificado granulomas piógenos profundos o subcutáneos que imitan otras lesiones vasculares.[163] Desde el punto de vista histológico, estas lesiones se componen de capilares y vénulas con células endoteliales hinchadas separadas en lóbulos por estroma fibromixoide. Con el tiempo, algunas lesiones no tratadas se atrofian, se tornan fibromatosas y remiten en forma lenta. En una revisión retrospectiva de una serie de 8 niños con granulomas piógenos diseminados congénitos o neonatales, se notificó lesiones hemorrágicas en el sistema nervioso central en 7 pacientes, 5 de los cuales presentaron secuelas neurológicas. De los 8 pacientes, 4 presentaron coagulopatía transitoria.[164][Nivel de evidencia: 3iDi]

Se desconoce la patogenia de los granulomas piógenos relacionados con malformaciones capilares y de los esporádicos. En un estudio se investigó a 10 pacientes con granulatomas piógenos derivados de una malformación capilar. Se detectó en 8 pacientes mutaciones BRAF c.1799T>A, en 1 paciente una mutación NRAS c.182A>G y en 1 paciente una mutación GNAQ c.548G>A. También se detectó la mutación en GNAQ en la malformación capilar subyacente. De 25 pacientes con granulatomas piógenos y sin malformaciones capilares, 3 tuvieron mutaciones BRAF c.1799T>A y 1 paciente tuvo una mutación KRAS c.37G>C. Estos hallazgos genéticos contribuirán a las modalidades de tratamiento futuras para este tumor vascular benigno.[165]

Tratamiento del granuloma piógeno

La escisión de espesor total es el tratamiento con la tasa de recidiva más baja (cerca del 3 %),[166] pero también es posible usar el curetaje, la fotocoagulación con láser o la crioterapia.[167] También se han utilizado timolol tópico y propranolol.

Evidencia (betabloqueantes tópicos):

  1. En una serie de un solo grupo de pacientes con granulomas piógenos adquiridos en el ojo, una cantidad pequeña de pacientes recibió timolol tópico al 0,5 %, 2 veces al día durante un período de 21 días a 6 semanas.[168,169][Nivel de evidencia: 3iDiv]
    • Se observaron respuestas completas o casi completas sin recidivas subsecuentes ni progresión en el 75 % al 100 % de los pacientes (todas las edades).
  2. En un estudio de 22 pacientes con granulomas piógenos cutáneos, tratados con ungüento de propranolol tópico al 1 % con oclusión, se obtuvo los siguientes resultados: [170]
    • El 59 % de los pacientes logró una respuesta completa (media, 66 días), el 18 % de los pacientes tuvo enfermedad estable y el 22 % de los pacientes no respondió al tratamiento.
    • En este estudio, solo se evaluaron los efectos tóxicos en la piel.
    • Los autores no hicieron comentarios sobre la penetrancia de la formulación de propranolol ni incluyeron una evaluación de la inocuidad de los efectos secundarios, como la hipoglucemia, ni sobre los efectos en la frecuencia cardíaca o la presión arterial.

Angiofibroma

Cuadro clínico inicial

Los angiofibromas son neoplasias benignas poco frecuentes en la población pediátrica. Por lo general, son lesiones cutáneas relacionadas con esclerosis tuberosa, que se ven como pápulas rojas en la cara.

Tratamiento del angiofibroma

Se han utilizado la escisión del tumor, los tratamientos con láser y los tratamientos tópicos como el sirólimus.[171-173]

Evidencia (sirólimus tópico):

  1. En un ensayo prospectivo, controlado con placebo, aleatorizado de 9 centros de oncología en los que participaron 62 pacientes que recibieron sirólimus en gel, se observó los siguientes resultados:[174]
    • El 60 % de los pacientes que recibieron sirólimus, mostró una mejora importante en el tamaño y el color de la lesión, la cual se evaluó en la semana 12.
  2. En otro estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con vehículo que incluyó 6 visitas mensuales a la clínica, 179 pacientes con angiofibromas faciales relacionados con esclerosis tuberosa compleja recibieron tratamiento con rapamicina tópica 0,3 g cada 30 g (1 %).[175]
    • Según la Angiofibroma Grading Scale, los pacientes que recibieron tratamiento con rapamicina tópica mostraron una mejora estadística y clínicamente significativa de los angiofibromas faciales.

Angiofibroma nasofaríngeo juvenil

Cuadro clínico inicial y características histopatológicas

Los angiofribromas nasofaríngeos juveniles representan el 0,5 % de todos los tumores de cabeza y cuello.[176] Si bien no es típico que los angiofribromas nasofaríngeos juveniles se incluyan entre los tumores vasculares, desde el punto de vista histológico, estos tumores son tumores vasculares, con células que expresan marcadores vasculares endoteliales CD31, VEGFA y VEGFR1.

Pese a sus características histológicas benignas, es posible que los angiofibromas nasofaríngeos juveniles sean destructivos a nivel local, al diseminarse desde la cavidad nasal a la nasofaringe, los senos paranasales, la órbita y la base del cráneo con extensión intracraneal. En algunas publicaciones se indicó una influencia hormonal en los angiofibromas nasofaríngeos juveniles, con énfasis en los mecanismos moleculares participantes.[177,178] Se sometieron a tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada con galio Ga 68-[DOTA, 1-Nal3]-octreotida (68Ga-DOTANOC) 19 pacientes con angiofibromas nasofaríngeos juveniles primarios diagnosticados de forma radiológica y clínica.[179] Se usó está prueba debido a la alta expresión de receptores de somatostatina (SSTR) en estos tumores. Se observó expresión de DOTANOC en todos los 19 casos de tumores nasofaríngeos juveniles primarios (100 %). La media del cociente del valor máximo de captación estandarizado de DOTANOC del tumor y la actividad de fondo fue de 6,9 (±1,4) (intervalo, 3,8–9,5). Se visualizó de forma notoria, una extensión intracraneal en 13 de 19 pacientes debido a la falta de captación de DOTANOC del encéfalo. Los autores sugieren que estos hallazgos ofrecen posibilidades para la imaginología diagnóstica fisiológica, ya que prometen una mayor especificidad y sensibilidad. Es posible que este tipo de imagen se use en situaciones diagnósticas ambivalentes, como la detección de una recidiva.

Tratamiento del angiofibroma nasofaríngeo juvenil

Si bien la escisión quirúrgica es el tratamiento preferido, quizás sea difícil debido a la extensión de la lesión. En una revisión retrospectiva de una sola institución sobre los angiofibromas nasofaríngeos juveniles, se identificó a 37 pacientes con diseminación lateral.[180] La diseminación anterolateral a la fosa pterigopalatina se presentó en 36 pacientes (97 %) y la diseminación más allá de la fosa infratemporal en 20 pacientes (54 %). En 16 pacientes (43 %), se observó diseminación posterolateral (posterior a la apófisis pterigoidea o entre sus placas). La tasa de recidiva fue del 29,7 % (11 de 37 pacientes). La tasa de recidiva en pacientes con diseminación anterior o posterolateral fue significativamente más alta que en los pacientes con diseminación anterolateral sola.

Los angiofibromas nasofaríngeos juveniles también se han tratado con radioterapia, quimioterapia, terapia con interferón α y sirólimus.[181-185]

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Tumores intermedios (localmente invasores)

Hemangioendotelioma kaposiforme y angioma en penacho

El hemangioendotelioma kaposiforme y el angioma en penacho son tumores vasculares infrecuentes que se presentan de manera típica durante la lactancia o la niñez temprana, pero también se notificaron casos en adultos. Se cree que ambos tumores constituyen variantes de la misma enfermedad, porque ambos pueden ser localmente invasores y causar el fenómeno de Kasabach-Merritt, una coagulopatía grave potencialmente mortal caracterizada por trombocitopenia profunda e hipofibrinogenemia. En este texto se tratan como una sola entidad: hemangioendotelioma kaposiforme.

Incidencia

Aunque no se conoce la incidencia exacta del hemangioendotelioma kaposiforme, se estima que sea de 0,07 casos anuales por cada 100 000 niños.[1-3] Esta lesión afecta ambos sexos por igual; la mayoría surge en el período neonatal, la mitad está presente en el nacimiento y otras se manifiestan durante la infancia o la edad adulta.[4]

Cuadro clínico inicial

El hemangioendotelioma kaposiforme por lo general compromete las extremidades; es menos frecuente que afecte el tronco y el área de la cabeza y el cuello.[3] La mayoría de las lesiones afectan la piel (consultar la Figura 9). Es posible que las lesiones más profundas (retroperitoneo, cavidad torácica y músculo) se vean de tonalidad azulada-purpúrica sobre la piel, mientras que las lesiones superficiales pueden ser firmes, purpúricas o equimóticas, y dolorosas. Las lesiones óseas primarias tal vez produzcan dolor u otros hallazgos inespecíficos, aunque no haya masa evidente durante el examen físico.[5][Nivel de evidencia: 3iDi] Las lesiones suelen ser unifocales y de crecimiento expansivo y contiguo. A veces los ganglios linfáticos locales están comprometidos, pero no se informan metástasis a distancia. Se notificaron presentaciones multifocales infrecuentes, sobre todo en el hueso.[1-3]

AmpliarEn la fotografía se muestra una lesión de hemangioendotelioma kaposiforme en el lado derecho de la cara y el cuello.
Figura 9. Hemangioendotelioma kaposiforme con fenómeno de Kasabach-Merritt. La lesión está endurecida, firme y caliente con petequias y púrpura. Crédito: Denise Adams, M.D.

Entre los pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme, del 50 % al 70 % presentan el fenómeno de Kasabach-Merritt, una complicación potencialmente mortal. El riesgo de presentar el fenómeno de Kasabach-Merritt es más alto en los pacientes con lesiones congénitas, lesiones de más de 8 cm y cuando el hemangioendotelioma kaposiforme se origina en el retroperitoneo o el mediastino.[3,6] Esta afección se caracteriza por trombocitopenia grave (intervalo, 3000–60 000/µl) e hipofibrinogenemia (<1 g/l). El dímero D y los productos de la degradación de la fibrina están elevados. Se puede presentar anemia grave debido al secuestro tumoral. La hemorragia grave es infrecuente; sin embargo, es posible que un trauma (biopsia, procedimiento quirúrgico), una ulceración, una infección o la demora para iniciar el tratamiento desencadene una coagulación intravascular diseminada, una hemorragia grave y hasta la muerte. El remplazo intensivo de productos sanguíneos, en particular plaquetas, quizás aumente el tamaño de la lesión y cause dolor intenso; solo se deberá considerar ante un sangrado activo y bajo la dirección de un especialista en anomalías vasculares.[3] No está clara la tasa de mortalidad, pero se ha notificado que alcanza hasta un 30 %.[3,6]

Características histopatológicas

El hemangioendotelioma kaposiforme se caracteriza por capas de células fusiformes con un modelo infiltrante en la dermis, la grasa subcutánea y el músculo. A menudo hay áreas de fibrosis, con vasos dilatados de pared delgada infiltrados en torno a las áreas de células fusiformes. Mezcladas dentro de estas áreas hay focos de células epitelioides redondeadas de origen vascular y conjuntos de capilares con lúmenes de forma redondeada o irregular que contienen trombos ricos en plaquetas y fibrina. Por lo general, hay espacios linfáticos anormales dentro de la lesión o en la periferia. La tasa de mitosis es variable, pero suele ser baja. El angioma en penacho se caracteriza por múltiples lobulillos independientes formados por grupos densos de capilares (penachos) dispersos en la dermis y, a veces, en la hipodermis, en una configuración conocida como bala de cañón.[7] Las mitosis son poco frecuentes.

Se tiene poco conocimiento sobre la patogenia. Hay algunos indicios de que el hemangioendotelioma kaposiforme se deriva del endotelio linfático, porque las células fusiformes expresan los marcadores vasculares CD31 y CD34, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-3 (VEGFR-3) (receptor necesario para la linfangiogénesis) y los marcadores linfáticos D2-40 y PROX1.[7-9] No hay evidencia de una relación con la infección por el virus del herpes humano 8 como en el sarcoma de Kaposi.[9]

Los datos genómicos son escasos. Se notificó una pequeña cantidad de pacientes con mutaciones en GNA14, pero no en todos los casos.[10,11]

Se han encontrado concentraciones séricas altas de angiopoyetina-2 (Ang-2) en pacientes de riesgo alto con hemangioendotelioma kaposiforme y linfangiomatosis kaposiforme. También se observó que las concentraciones de Ang-2 disminuyeron como respuesta al tratamiento con sirólimus, lo que aumenta la posibilidad de que tenga un efecto en las células endoteliales del hemangioendotelioma kaposiforme.[12] Las células endoteliales producen y almacenan Ang-2, que actúa como un antagonista de tirosina–cinasa TEK. Es posible que Ang-2 favorezca la neovascularización junto con el VEGF. En los seres humanos, la Ang-2 aumenta mucho durante la remodelación vascular que ocurre con la sepsis, la inflamación y la linfangiomatosis.[13] Estas concentraciones se han utilizado para diagnosticar tumores vasculares y para evaluar la respuesta al tratamiento.

Evaluación diagnóstica

Para el diagnóstico se tiene en cuenta la combinación de las características clínicas, histológicas y de imágenes. La evaluación de laboratorio es esencial para el diagnóstico del fenómeno de Kasabach-Merritt. Siempre que sea posible, se debe obtener confirmación histológica porque a menudo se necesita un tratamiento prolongado. Sin embargo, si los hallazgos clínicos y de imágenes son muy indicativos del diagnóstico, aplazar la biopsia quizás sea una opción, pero esto debe decidirse mediante un análisis y enfoque interdisciplinarios.

Las imágenes por resonancia magnética (IRM) son la modalidad de imagen preferida, en especial, para el hemangioendotelioma kaposiforme que se presenta con el fenómeno de Kasabach-Merritt y lesiones grandes. Las secuencias ponderadas en T1 por lo general muestran una masa de tejido blando mal circunscrito con engrosamiento del tejido blando y dérmico, y realce difuso con gadolinio. En las secuencias ponderadas en T2, se observa un aumento difuso en la señal, con trabeculación en la grasa subcutánea. Las secuencias de gradiente muestran los vasos ligeramente dilatados en la masa de tejido blando y alrededor de esta.[3]

En las lesiones pequeñas y superficiales, es posible que la ecografía sea útil para el diagnóstico, además, esta ayuda a diferenciar el angioma en penacho del hemangioendotelioma kaposiforme. Los angiomas en penacho son hiperecoicos, más superficiales y tienen bordes bien definidos. El hemangioendotelioma kaposiforme tiene una configuración más infiltrante , con bordes mal definidos y ecogenicidad mixta. También presentan más densidad vascular que los angiomas en penacho.[14]

Tratamiento del hemangioendotelioma kaposiforme y el angioma en penacho

Tratamiento del hemangioendotelioma kaposiforme y el angioma en penacho sin complicaciones

No hay un estándar de atención que se fundamente en la evidencia científica para los hemangioendoteliomas kaposiformes ni para los angiomas en penacho. El tratamiento varía según el tamaño, la localización, la presencia de síntomas y la gravedad de la coagulopatía.

Las opciones de tratamiento para los hemangioendoteliomas kaposiformes y los angiomas en penacho sin complicaciones son las siguientes:

  1. Observación.
  2. Escisión quirúrgica.
  3. Láser de colorante pulsado.
  4. Fármacos tópicos.
  5. Propranolol.
  6. Sirólimus.

La observación es una opción para los pacientes con tumores de riesgo bajo (es decir, sin el fenómeno de Kasabach-Merritt, tumores pequeños, asintomáticos). Se ha notificado regresión espontánea o estabilidad.[15]

Es posible tratar con escisión quirúrgica, láser de colorante pulsado o fármacos tópicos (esteroides, sirólimus o tacrólimus) los hemangioendoteliomas kaposiformes y los angiomas en penacho localizados que no son complicados.[15-17]

Se notificó que el propranolol es una opción de tratamiento para los pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes según los resultados positivos que se obtuvieron con el uso de este medicamento en otros tumores vasculares más benignos. Los resultados han sido contradictorios; un informe señala mejora de la eficacia con dosis más altas de propranolol.[18,19] En los resultados preliminares se indica que el propranolol se debe reservar para los pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes sin el fenómeno de Kasabach-Merritt y con lesiones más pequeñas, menos complicadas.

Tratamiento del hemangioendotelioma kaposiforme y el angioma en penacho complicados

Los pacientes con el fenómeno de Kasabach-Merritt o compromiso funcional y que presentan síntomas necesitan tratamiento intensivo. Un panel multidisciplinario de expertos de los Estados Unidos y Canadá publicó directrices para el tratamiento de los hemangioendoteliomas kaposiformes complicados.[20] Se notificaron varias opciones de tratamiento, pero ninguna ha sido eficaz en todos los casos.[21,22]

Las opciones de tratamiento de los hemangioendoteliomas kaposiformes complicados y con el fenómeno de Kasabach-Merritt son las siguientes:

Vincristina con terapia con corticoesteroides o sin esta

El tratamiento más común para los hemangioendoteliomas kaposiformes complicados con el fenómeno de Kasabach-Merritt o sin este ha sido, tradicionalmente, la terapia con corticoesteroides con vincristina u otros fármacos o sin estos.[20-25] Sin embargo, muchas instituciones ahora usan el inhibidor de mTOR, sirólimus, con terapia con corticoesteroides o sin esta, como tratamiento primario para los pacientes de riesgo alto.[26-30] La terapia con corticoesteroides no ha mostrado ser eficaz como monoterapia para los hemangioendoteliomas kaposiformes complicados, así se use en dosis altas. Los pacientes que reciben terapia con corticoesteroides tienen una tasa de respuesta del 10 % al 20 % y una cantidad importante de efectos secundarios.[20]

Se observó una respuesta hematológica y una reducción del volumen tumoral en pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes de riesgo alto con el uso de vincristina.[21] Además, en una revisión retrospectiva de 37 niños con hemangioendoteliomas kaposiformes en cuyas lesiones no se observó respuesta a los esteroides, se notificó remisión completa en 26 lesiones, con recuentos plaquetarios que alcanzaron las concentraciones normales dentro de las 7,6 (± 5.2) semanas posteriores al tratamiento con vincristina.[23][Nivel de evidencia: 3iiiDiv] En otros estudios, la vincristina en monoterapia no ha mostrado ser eficaz.[26,30] También se ha notificado el tratamiento exitoso de pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes que recibieron vincristina y ticlopidina.[31]

En 2013, se propuso en las pautas consensuadas para el tratamiento de los hemangioendoteliomas kaposiformes complicados, sobre la base de la evidencia disponible, el uso de vincristina con esteroides o sin estos como terapia de primera línea.[20]

Sirólimus

A partir de informes de casos, series de casos y un ensayo clínico prospectivo promisorios, es posible que se considere el sirólimus como una terapia de primera línea alternativa para los pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes.[27,28,32] Hay pocos estudios en los que se investigue el efecto del sirólimus en los hemangioendoteliomas kaposiformes o los angiomas en penacho sin el fenómeno de Kasabach-Merritt.

Evidencia (tratamiento con sirólimus):

  1. En un estudio prospectivo en el que se evalúo la eficacia e inocuidad del sirólimus para el tratamiento de las anomalías vasculares complicadas, 13 pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes recibieron sirólimus.[30]
    • Entre los pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes y el fenómeno de Kasabach-Merritt, 10 de 10 pacientes presentaron respuestas parciales con normalización del recuento de plaquetas y el fibrinógeno al final de 6 y 12 cursos.
    • De los 3 pacientes con hemangioendoteliomas kaposiformes sin el fenómeno de Kasabach-Merritt, 2 pacientes presentaron respuestas parciales al final del curso 12. El l tercer paciente con enfermedad multifocal ósea presentó progresión de la enfermedad.
    • Los efectos secundarios fueron mínimos en este grupo de pacientes jóvenes y ningún paciente con un hemangioendotelioma kaposiforme necesitó ajuste de la dosis o se retiró del estudio debido a efectos tóxicos del sirólimus.
  2. En un estudio retrospectivo del tratamiento con sirólimus en pacientes cuya mayoría habían recibido otros tratamientos antes, se notificó una tasa de respuesta completa del 73 %. En todos los pacientes cuya evaluación indicó la presencia del fenómeno de Kasabach-Merritt, se presentó una mejora de los recuentos plaquetarios entre el día 1 y la semana 3 (media, 1,3 semanas).[33]
    • En este estudio, hubo 1 muerte por infección respiratoria en un niño con efusión pleural y enfermedad multifocal que comprometió la cavidad torácica. No se hicieron biopsias en forma rutinaria para confirmar diagnósticos, lo que aumenta la posibilidad de que este niño presentara una anomalía linfática compleja desconocida.
  3. En un estudio de cohortes retrospectivo multicéntrico, se examinaron a 52 pacientes chinos con hemangioendoteliomas kaposiformes progresivos. Entre estos, 37 pacientes (71 %) tenían el fenómeno de Kasabach-Merritt. Aquellos sin el fenómeno de Kasabach-Merritt recibieron sirólimus solo y 21 pacientes con el fenómeno de Kasabach-Merritt recibieron una combinación de sirólimus y prednisona.[29]
    • En general, el 96 % de los pacientes a los 6 meses y el 98 % de los pacientes a los 12 meses presentaron una mejora de los síntomas observables o una mejora de las complicaciones.
  4. En un solo informe de caso, se describió un niño con hemangioendotelioma kaposiforme que presentó recidiva del dolor y fibrosis años después de la terapia inicial y que se trató con sirólimus durante 26 meses; se observaron los siguientes resultados:[32]
    • La contractura y la amplitud de movimiento del paciente mejoraron, la lesión se achicó y el niño estaba bien 2 años después.
  5. En un estudio prospectivo aleatorizado de pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme relacionado con el fenómeno de Kasabach-Merritt, se comparó el sirólimus en monoterapia con el sirólimus combinado con prednisolona. El resultado primario se definió como el logro de una respuesta plaquetaria duradera (recuento de plaquetas >100 × 109/l) en la semana 4.[34][Nivel de evidencia: 1iiC]
    • En la semana 4, se logró una respuesta plaquetaria duradera en 35 de 37 pacientes que recibieron sirólimus y prednisolona, en comparación con 24 de 36 pacientes que recibieron sirólimus en monoterapia (diferencia, 27,9 %; IC 95 %, 10,0–44,7 %).
    • El grupo de tratamiento combinado también mostró mejoras en las respuestas objetivas de las lesiones en el mes 12.
    • Las frecuencias de eventos adversos graves y totales fueron similares en ambos grupos.

La mayoría de pacientes de riesgo alto (hemangioendotelioma kaposiforme con fenómeno de Kasabach-Merritt), se tratan con sirólimus para lograr concentraciones séricas de 8 ng/ml a 15 ng/ml.[29,30,35,36]

Cuidados médicos de apoyo y seguimiento minucioso de los lactantes que reciben sirólimus

En un informe de caso, se describió a 2 niños con hemangioendoteliomas kaposiformes y síndrome de Kasabach-Merritt que murieron por infecciones pulmonares después del tratamiento con sirólimus.[37] Otro niño que recibió sirólimus y prednisolona presentó neumonía por Pneumocystis jirovecii.[38] Se recomienda la profilaxis para la neumonía por P. jirovecci y el seguimiento minucioso de los pacientes que reciben sirólimus (en especial lactantes).

Escisión quirúrgica

Quizá sea posible la escisión quirúrgica de las lesiones que no responden al tratamiento médico o que ponen en peligro la vida. La embolización se puede realizar junto con la cirugía o la terapia médica; por lo general, se trata de una medida temporal.[39]

Desenlaces a largo plazo

Aún después del tratamiento, estas lesiones no remiten por completo y es posible que recidiven; los síntomas (dolor e inflamación) empeoran con la edad; en especial, alrededor de la pubertad.[40]

Los efectos a largo plazo son dolor crónico, linfedema, insuficiencia cardíaca y problemas ortopédicos.[39,40] Estas lesiones constituyen un dilema difícil para el médico porque sus manifestaciones clínicas y la respuesta al tratamiento son variadas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hemangioendotelioma kaposiforme

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

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Tumores intermedios (casi nunca hacen metástasis)

Los tumores vasculares intermedios (casi nunca hacen metástasis) son los siguientes:

Hemangioendotelioma pseudomiogénico

Cuadro clínico inicial

Los hemangioendoteliomas pseudomiogénicos por lo general se presentan en hombres jóvenes de 20 a 50 años.[1,2] La enfermedad multifocal se presenta en el 70 % de los pacientes y los sitios de compromiso incluyen la dermis, la hipodermis y los huesos. Los pacientes por lo general manifiestan al inicio dolor o una masa de tejido blando.[1,3]

Características moleculares e histopatológicas

Los hemangioendoteliomas pseudomiogénicos son tumores vasculares distintivos raros designados hace poco. Se caracterizan como tumores de grado intermedio con diseminación local, de comportamiento maligno moderado y enfermedad metastásica distante poco frecuente. La etiopatogenia de este tumor no está clara, aunque se notificó una translocación equilibrada t(7;19) que da lugar al gen de fusión SERPINE1-FOSB.[4]

Los hemangioendoteliomas pseudomiogénicos se caracterizan por fascículos sueltos de células fusiformes hinchadas y células epitelioides con abundantes eosinófilos, citoplasma y coexpresión de queratinas y marcadores endoteliales.[1,2,5]

Tratamiento del hemangioendotelioma pseudomiogénico

La mayoría de los pacientes con hemangioendoteliomas pseudomiogénicos se tratan con cirugía, que incluye amputación para la enfermedad ósea multifocal.[1] En casos notificados, la quimioterapia produjo respuestas.[6,7] De manera reciente, los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) se han considerado como una opción de tratamiento.[7,8] En un informe de caso adicional, se notificó la eficacia del sirólimus con la adición de ácido zoledrónico en un paciente con enfermedad ósea multifocal.[9]

Hemangioendotelioma retiforme

Cuadro clínico inicial

Los hemangioendoteliomas retiformes son tumores de crecimiento lento, exofíticos o planos que se encuentran en adultos jóvenes y, en ocasiones, en niños.[10] Por lo general, se localizan en las extremidades y el tronco. Las recidivas locales son comunes, pero las metástasis diferenciadas son muy infrecuentes.[11]

Características histopatológicas

Desde el punto de vista histológico, los hemangioendoteliomas retiformes se encuentran en la dermis y el tejido subcutáneo. Los vasos exhiben un modelo parecido a la red testicular y están revestidos por células endoteliales que sobresalen. No expresan marcadores linfáticos, pero la tinción es positiva para la expresión de marcadores endoteliales.[11]

Tratamiento del hemangioendotelioma retiforme

El tratamiento para los pacientes con hemangioendoteliomas retiformes incluye la escisión quirúrgica con márgenes quirúrgicos del tumor adecuados y observación para la recidiva local. Hay informes de casos que describen el uso de radioterapia y quimioterapia para los tumores inoperables y recidivantes.[12-15]

Angioendotelioma papilar intralinfático

Cuadro clínico inicial

Es posible que los angioendoteliomas papilares intralinfáticos, que también se conocen como tumores de Dabska, se presenten en adultos y niños.[16] Las lesiones surgen en la dermis y la hipodermis de todo el cuerpo; además, se informaron algunos casos de compromiso de los ganglios linfáticos. Pueden ser nódulos firmes que sobresalen, grandes o pequeños y de color purpúreo.

Características histopatológicas

Desde el punto de vista patológico, las lesiones del angioendotelioma papilar intralinfático revelan el crecimiento intravascular de células endoteliales bien diferenciadas en una configuración columnar. Tienen paredes hialinas gruesas con endotelio de aspecto claveteado. En la mayoría de los casos, expresan el receptor del factor de crecimiento vascular endotelial de tipo 3. La atipia citológica es mínima.[17] Algunas lesiones se relacionan con malformaciones vasculares.

Tratamiento del angioendotelioma papilar intralinfático

La escisión quirúrgica es el tratamiento preferido para los pacientes con angioendoteliomas papilares intralinfáticos.[18]

Hemangioendotelioma compuesto

Cuadro clínico inicial

Los hemangioendoteliomas compuestos se suelen presentar en la dermis y la hipodermis de las extremidades distales, pero se han encontrado en otras áreas como la cabeza, el cuello y el mediastino.[19] Se notifican en todos los grupos etarios.[19]

Los hemangioendoteliomas compuestos recidivan a nivel local y pocas veces metastatizan.[19,20] Los ganglios linfáticos regionales son el sitio más probable de metástasis y necesitan de evaluación imaginológica para vigilarlos.[19]

Características histopatológicas

Los hemangioendoteliomas compuestos son tumores vasculares muy infrecuentes clasificados como intermedios debido a los componentes vasculares benignos y malignos combinados. Por lo general, se observan variantes epitelioides y retiformes mixtas, pero algunos tumores tienen 3 componentes (epitelioide, retiforme y fusiforme).[19] Se han observado focos de angiosarcoma. El análisis patológico revela expresión del CD31, el factor VIII y la vimentina.[19,20] En pocas ocasiones, expresa el D-240 con un índice de Ki-67 de casi un 20 %.[19]

Tratamiento del hemangioendotelioma compuesto

La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección para los pacientes con hemangioendoteliomas compuestos, aunque se ha utilizado radioterapia y quimioterapia para la enfermedad metastásica.[21,22]

Sarcoma de Kaposi

Cuadro clínico inicial

El sarcoma de Kaposi es un tumor vascular maligno raro vinculado con una etiología viral (virus del herpes humano 8).[23] Moritz Kaposi describió las lesiones cutáneas por primera vez en 1872. La incidencia ha aumentado en todo el mundo a raíz de la epidemia del VIH-sida. Es un diagnóstico muy poco frecuente en los niños. Las formas epidémica y yatrógenas del sarcoma de Kaposi en los niños son el resultado de la deficiencia adquirida profunda de células T causada por las infecciones por el VIH, trastornos inmunitarios raros o trasplantes de vísceras macizas.

En un estudio retrospectivo se investigó la presentación clínica del sarcoma de Kaposi en niños de áreas endémicas de África. Los niños suelen presentar lesiones cutáneas, linfadenopatía y lesiones intratorácicas y orales. Las lesiones cutáneas al inicio se ven como máculas rojas, púrpuras o marrones que después se convierten en placas y luego en nódulos.[24-26]

Tratamiento del sarcoma de Kaposi

Los niños con sarcoma de Kaposi han presentado reacciones favorables al tratamiento con regímenes de quimioterapia que incluyen bleomicina, vincristina y taxanos, aunque no hay ensayos clínicos prospectivos. Hay pocos estudios fundamentados en la evidencia porque el sarcoma de Kaposi es infrecuente en la población pediátrica.

Evidencia (quimioterapia):

  1. Se administraron 6 cursos de vincristina, bleomicina y etopósido oral a 56 niños de Malawi de 3 a 12 años de edad con sarcoma de Kaposi. Esta era una población de riesgo alto debido a que 48 pacientes (86 %) tenían infección por el VIH y, entre estos, 36 (77 %) recibían terapia antirretrovírica (TAR).[27][Nivel de evidencia: 3iiA]
    • En 18 pacientes (32 %) se observó remisión completa.
    • A los 12 meses, la tasa de supervivencia general (SG) fue del 71 %, y la tasa de supervivencia sin complicaciones fue del 50 %.
    • Se observó una mejora de la calidad de vida en 45 pacientes (80 %).

En una serie retrospectiva, se trató a 207 niños y adolescentes con sarcoma de Kaposi endémico o relacionado con el VIH con protocolos no especificados y TAR entre 2006 y 2015. En el estudio se notificó una tasa de SG a 7 años del 37 % (76 pacientes). De estos pacientes, el 62 % presentó respuestas completas y el 8 % respuestas parciales estables. De los pacientes con respuestas completas, 4 recibieron tratamiento con TAR sin quimioterapia.[28][Nivel de evidencia: 3iiiB]

Incluso en adultos, la evidencia y la calidad de los estudios son deficientes por lo que es difícil recomendar regímenes de un tratamiento en particular. Otras opciones de tratamiento se fundamentan en los estudios de adultos (consultar a continuación).

En una revisión sistemática del tratamiento de sarcoma de Kaposi clásico, se revisaron 26 artículos publicados entre 1980 y 2010; en los artículos se describieron poblaciones de riesgo alto por trasplante previo y se excluyeron los casos de sarcoma de Kaposi endémico y epidémico.[29] En todos los artículos participaron por lo menos 5 pacientes en cada intervención. Una disminución superior al 50 % en el tamaño de las lesiones o del linfedema se consideró como respuesta. La calidad de los artículos se juzgó como deficiente, sobre todo por la falta de uniformidad en los criterios de estadificación y las diferentes formas de evaluar la respuesta. Se observaron las siguientes tasas de respuesta para los tratamientos sistémicos:

  • Doxorrubicina pegilada: 71 % al 100 %.
  • Alcaloides de vinca: 58 % al 90 %.
  • Etopósido: 74 % al 76 %.
  • Taxanos: 93 % al 100 %.
  • Gemcitabina: 100 %
  • Vinblastina y bleomicina: 97 %.
  • Interferón α-2: 71 % al 100 %.

Se notificaron las siguientes tasas de respuesta para las terapias locales:

  • Vincristina intralesional: 62 %.
  • Interferón α-2 intralesional: 50 % al 90 %.
  • Imiquimod: 56 %.
  • Radioterapia: 63 % al 93 %.[30-32]

Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Kaposi en adultos, consultar Tratamiento del sarcoma de Kaposi.

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Tumores malignos

Los tumores vasculares malignos son los siguientes:

Hemangioendotelioma epitelioide

Incidencia y desenlace

En 1982, Weiss y Enzinger describieron por primera vez el hemangioendotelioma epitelioide en el tejido blando. Estos tumores a veces se presentan en pacientes más jóvenes, pero la incidencia máxima se ubica en la cuarta y quinta décadas de vida. Los tumores pueden tener una evolución poco activa o de gran malignidad; la tasa de supervivencia general a 5 años es del 73 %. Hay informes de casos de pacientes con lesiones múltiples que no recibieron tratamiento y que presentaron una evolución muy benigna. Sin embargo, otros pacientes presentan una evolución muy maligna. Si bien algunos patólogos han tratado de estratificar a los pacientes para evaluar los riesgos y ajustar el tratamiento, se necesita llevar a cabo más investigación sobre este tema.[1-7]

En una serie de casos multiinstitucional se informó de 24 pacientes en edades de 2 a 26 años con hemangioendoteliomas epitelioides.[8][Nivel de evidencia: 3iiiDii] La mayoría de los pacientes presentaba enfermedad multiorgánica. Se observó progresión en el 63 % de los pacientes, con un tiempo medio transcurrido hasta la progresión de 18,4 meses (intervalo, 0–72 meses).

La presencia de efusiones, un tamaño tumoral mayor de 3 cm y un índice mitótico alto (>3 mitosis/50 campos de gran aumento) se han relacionado con desenlaces desfavorables.[3]

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Los sitios comunes de compromiso son los siguientes: solo el hígado (21 %), el hígado y los pulmones (18 %), solo pulmones (12 %) y solo los huesos (14 %).[3,9,10] El cuadro clínico inicial depende del sitio comprometido, como sigue:

  • Hígado: los nódulos hepáticos exhiben vascularización central en la ecografía, lesiones contrastadas en la tomografía computarizada, además de señal T1 baja y señal T2 moderada en las imágenes por resonancia magnética. Estos quizás sean hallazgos fortuitos en pacientes asintomáticos, pero la mayoría de los pacientes por lo general presentan signos y síntomas de colestasis, como prurito, ictericia o ictericia escleral.
  • Pulmón: el hemangioendotelioma epitelioide pulmonar a veces es un hallazgo asintomático en una radiografía de tórax o se relaciona con dolor pleural, hemoptisis, anemia y fibrosis.
  • Huesos: las metástasis óseas a veces se relacionan con una fractura patológica. En las radiografías, hay lesiones osteolíticas bien definidas, múltiples o solitarias.
  • Tejido blando: el 30 % de los casos con compromiso de tejido blando se vinculan con metástasis y, cuando están presentes, tienen una evolución muy maligna con escasa respuesta a la quimioterapia.
  • Piel: las lesiones cutáneas se presentan en forma sobresaliente y nodular, o en placas calientes de color marrón rojizo.

Características histopatológicas y moleculares

Se encontró la fusión génica WWTR1-CAMTA1 en la mayoría de los pacientes. Con menos frecuencia, se notificó la fusión génica YAP1-TFE3.[1] No es posible dirigir el efecto de los medicamentos actuales de forma específica a estas fusiones. Se ha descrito monoclonalidad en las lesiones hepáticas múltiples, lo que indicaría un proceso metastásico.

Desde el punto de vista histológico, estas lesiones se caracterizan como lesiones epitelioides dispuestas en nidos, hebras y trabéculas, con pocos espacios vasculares. Las características que quizá se relacionen con un comportamiento clínico muy maligno incluyen atipia celular, una o más mitosis por 10 campos de gran aumento, un incremento en la proporción de células fusiformes, necrosis focal y formación ósea metaplásica.[3]

El número de pacientes pediátricos notificados en la bibliografía es limitado.

Tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide

Las opciones de tratamiento del hemangioendotelioma epitelioide son las siguientes:

  1. Observación.
  2. Cirugía.
  3. Inmunoterapia.
  4. Terapia dirigida.
  5. Quimioterapia.
  6. Radioterapia.

Para los casos de poca malignidad, se justifica la observación. La cirugía se realiza siempre que la resección sea posible. El trasplante de hígado se ha utilizado para lesiones hepáticas muy malignas, con metástasis o sin estas.[3,11-13]

Para los casos de gran malignidad se han usado fármacos múltiples, como interferón, talidomida, sorafenib, pazopanib y sirólimus.[11,14,15] Los casos de una malignidad aún mayor se tratan con quimioterapia del tipo que se usa para el angiosarcoma.

En una serie de casos multiinstitucional, se informó de 24 pacientes en edades de 2 a 26 años con hemangioendotelioma epitelioide.[8][Nivel de evidencia: 3iiiDii] Entre ellos, 3 pacientes que se trataron con sirólimus alcanzaron una enfermedad estable o una respuesta parcial por más de 2,5 años. Un informe de 2020 sobre el tratamiento con sirólimus en niños tuvo como objetivo aportar información a la experiencia previa con sirólimus en adultos. En una revisión retrospectiva, se identificaron 6 pacientes pediátricos con hemangioendotelioma epitelioide diseminado tratados con sirólimus. En 4 de los 6 pacientes, se observaron respuestas parciales o estabilización de la enfermedad.[16]

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.

Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hemangioendotelioma epitelioide

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Angiosarcoma de tejido blando

Incidencia y cuadro clínico inicial

El angiosarcoma es un tumor vascular raro (representa un 2 % de los sarcomas) y de gran malignidad que a veces se presenta en cualquier parte del cuerpo, pero es más común en los tejidos blandos. Se calcula que la incidencia del angiosarcoma es de 2 casos por millón de personas. En los Estados Unidos, cada año afecta a alrededor de 600 personas que suelen tener entre 60 y 70 años.[17]

Los angiosarcomas son muy infrecuentes en los niños. No está claro si la fisiopatología de los angiosarcomas en niños es diferente a la de los angiosarcomas en adultos. Se notificaron casos en recién nacidos y lactantes mayores que presentaron al inicio lesiones cutáneas y hepáticas múltiples, algunas de las cuales expresan GLUT1.[18-21] La mayoría de los angiosarcomas comprometen la piel y el tejido blando superficial, aunque también afectan el hígado, el bazo y el pulmón; con poca frecuencia afectan el hueso.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo establecidos incluyen los siguientes:[22]

  • Exposición al cloruro de vinilo.
  • Exposición a la radiación.
  • Linfedema crónico por cualquier causa, incluso el síndrome de Stewart-Treves.

Características histopatológicas y moleculares

Los angiosarcomas son tumores mayormente aneuploides. Los escasos casos de angiosarcoma que surgen de lesiones benignas, como los hemangiomas, siguen una vía distintiva que se necesita investigar. En el angiosarcoma inducido por radiación, se observa amplificación de MYC. Las mutaciones KDR-VEGFR2 y las amplificaciones de FLT4-VEGFR3 se han observado con una frecuencia de menos del 50 %.[22]

Es posible que el diagnóstico histopatológico sea muy difícil porque a veces hay áreas de atipia variada. Una característica común del angiosarcoma es una red irregular de canales en un modelo de disección a lo largo de haces de colágeno dérmico. Hay variación de forma celular, tamaño celular, mitosis, múltiples capas de endotelio y formación papilar. También puede haber células epitelioides. La necrosis y la hemorragia son comunes. Los tumores se tiñen para analizar el factor VIII, el CD31 y el CD34. Algunas lesiones hepáticas se parecen a los hemangiomas infantiles y tienen expresión focal de GLUT1. La nomenclatura de estas lesiones hepáticas ha sido difícil y confusa con el uso de la terminología antigua que se propuso en 1971 (por ejemplo, hemangioendotelioma tipo I: hemangioma infantil; hemangioendotelioma tipo II: angiosarcoma de grado bajo; hemangioendotelioma de tipo III: angiosarcoma de grado alto).[19]

Tratamiento del angiosarcoma del tejido blando

Las opciones de tratamiento del angiosarcoma de tejido blando son las siguientes:

  1. Cirugía (enfermedad localizada).
  2. Radioterapia (enfermedad cutánea localizada en adultos).
  3. Cirugía, quimioterapia y radioterapia (enfermedad metastásica).

Es posible curar la enfermedad localizada mediante cirugía radical. La resección quirúrgica completa parece ser fundamental para la supervivencia a largo plazo de pacientes con angiosarcomas y linfangiosarcomas, pese a las pruebas de que el tumor se encoge en algunos pacientes tratados con terapia local o sistémica.[20,23-25] En una revisión de 222 pacientes (mediana de edad de 62 años; intervalo de 15–90 años), se observó una tasa de supervivencia general específica para la enfermedad (SEE) del 38 % a los 5 años. La tasa de SEE a 5 años fue del 44 % en 138 pacientes con tumores localizados resecados, pero solo del 16 % en 43 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico.[25] Hay poca información sobre el uso del trasplante de hígado para los angiosarcomas localizados.[26][Nivel de evidencia: 3iiA] Sin embargo, en un informe de casos, se indicó que el trasplante de hígado tal vez contribuya a prolongar la supervivencia sin enfermedad.[27][Nivel de evidencia: 3iDii]

Es posible tratar la enfermedad localizada con radioterapia, en especial los angiosarcomas cutáneos. La mayoría de los casos notificados son de adultos.[28]

El tratamiento multimodal con cirugía, quimioterapia sistémica y radioterapia se utiliza para la enfermedad metastásica, a pesar de que rara vez es curativo.[29,30] El objetivo del tratamiento en pacientes con angiosarcomas metastásicos es el control de la enfermedad. La supervivencia sin progresión publicada es entre 3 y 7 meses [31] y la mediana de supervivencia general (SG) es de 14 a 18 meses.[32] En adultos y niños, las tasas de SG a 5 años son del 20 % al 35 %.[20,21,33]

Un niño con diagnóstico de angiosarcoma secundario a una transformación maligna de un hemangioma infantil, respondió al tratamiento con bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular) combinado con quimioterapia sistémica.[18,29] En un informe de 8 casos de angiosarcomas de hígado en niños, se resaltó el uso indebido del término hemangioendotelioma así como la importancia del diagnóstico y tratamiento tempranos de estos tumores.[34]

Los inhibidores biológicos de la angiogénesis han mostrado actividad en adultos con angiosarcomas.[19,33]

Se notificó el caso de 1 paciente pediátrico con angiosarcoma cardiaco metastásico que recibió tratamiento exitoso con quimioterapia convencional, radiación, cirugía y terapias dirigidas, incluso pazopanib.[35]

Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias para la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos porque no hay fármacos estándar que hayan demostrado actividad clínica significativa.

Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento sigue siendo el cuidado paliativo. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el angiosarcoma de tejido blando

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  1. NCT02834013 (Nivolumab and Ipilimumab in Treating Patients With Rare Tumors): este es un estudio de fase II de nivolumab e ipilimumab para el tratamiento de pacientes con tumores poco frecuentes. Es posible que la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales como nivolumab e ipilimumab ayude al sistema inmunitario a combatir el cáncer e interfiera en la multiplicación y la diseminación de las células tumorales.
  2. Alliance A091902 (NCT04339738) (Testing the Addition of Nivolumab to Chemotherapy in Treatment of Soft Tissue Sarcoma): este ensayo es para pacientes que presentan angiosarcoma visceral o cutáneo confirmado mediante pruebas histológicas, cuando no es posible el tratamiento curativo o cuando el paciente rechaza la modalidad de tratamiento curativo. Los pacientes deben ser mayores de 18 años. Los pacientes que no han recibido taxanos, se asignarán al azar para recibir paclitaxel y nivolumab o paclitaxel. Si los pacientes progresan en el grupo de paclitaxel, es posible pasarlos al grupo de cabozantinib y nivolumab. Los pacientes que recibieron tratamiento previo con taxanos se tratarán en el grupo de cabozantinib y nivolumab.
Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Mehrabi A, Kashfi A, Fonouni H, et al.: Primary malignant hepatic epithelioid hemangioendothelioma: a comprehensive review of the literature with emphasis on the surgical therapy. Cancer 107 (9): 2108-21, 2006. [PUBMED Abstract]
  2. Haro A, Saitoh G, Tamiya S, et al.: Four-year natural clinical course of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma without therapy. Thorac Cancer 6 (4): 544-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  3. Sardaro A, Bardoscia L, Petruzzelli MF, et al.: Epithelioid hemangioendothelioma: an overview and update on a rare vascular tumor. Oncol Rev 8 (2): 259, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Dong K, Wang XX, Feng JL, et al.: Pathological characteristics of liver biopsies in eight patients with hepatic epithelioid hemangioendothelioma. Int J Clin Exp Pathol 8 (9): 11015-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Adams DM, Hammill A: Other vascular tumors. Semin Pediatr Surg 23 (4): 173-7, 2014. [PUBMED Abstract]
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  7. Reich S, Ringe H, Uhlenberg B, et al.: Epithelioid hemangioendothelioma of the lung presenting with pneumonia and heart rhythm disturbances in a teenage girl. J Pediatr Hematol Oncol 32 (4): 274-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Cournoyer E, Al-Ibraheemi A, Engel E, et al.: Clinical characterization and long-term outcomes in pediatric epithelioid hemangioendothelioma. Pediatr Blood Cancer 67 (2): e28045, 2020. [PUBMED Abstract]
  9. Daller JA, Bueno J, Gutierrez J, et al.: Hepatic hemangioendothelioma: clinical experience and management strategy. J Pediatr Surg 34 (1): 98-105; discussion 105-6, 1999. [PUBMED Abstract]
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  12. Ahmad N, Adams DM, Wang J, et al.: Hepatic epithelioid hemangioendothelioma in a patient with hemochromatosis. J Natl Compr Canc Netw 12 (9): 1203-7, 2014. [PUBMED Abstract]
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  23. Lezama-del Valle P, Gerald WL, Tsai J, et al.: Malignant vascular tumors in young patients. Cancer 83 (8): 1634-9, 1998. [PUBMED Abstract]
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  27. Aldén J, Baecklund F, Psaros Einberg A, et al.: Is primary hepatic angiosarcoma in children an indication for liver transplantation?-A single-centre experience and review of the literature. Pediatr Transplant 25 (8): e14095, 2021. [PUBMED Abstract]
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  34. Grassia KL, Peterman CM, Iacobas I, et al.: Clinical case series of pediatric hepatic angiosarcoma. Pediatr Blood Cancer 64 (11): , 2017. [PUBMED Abstract]
  35. Koo J, Knight-Perry J, Galambos C, et al.: Pediatric Metastatic Cardiac Angiosarcoma Successfully Treated With Multimodal Therapy: Case Report and Review of Literature. J Pediatr Hematol Oncol 43 (2): e203-e206, 2021. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (07/06/2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Tumores benignos

Se añadió texto para indicar que se describieron casos raros de disestesias en sitios de hemangiomas infantiles involucionados en ausencia de ulceración (se citó a Braun et al. como referencia 13 y un nivel de evidencia 3iiiC).

Se revisó el texto para indicar que otros problemas relacionados con el síndrome PHACE son retrasos del habla y lenguaje, disfagia, hipoacusia (conductiva y neurosensorial, que es posible que se presenten después del período neonatal), convulsiones (incluso sin accidente cerebrovascular), migrañas de inicio temprano, anomalías endocrinas, anomalías dentales y problemas psicológicos (se citó a Letertre et al. como referencia 63 y un nivel de evidencia 3iC).

Se revisó el texto para indicar que en estudios tempranos se indica que el propranolol tal vez produzca la vasoconstricción o disminución de la expresión de VEGF y bFGF, lo que conduce a la apoptosis. En estudios posteriores se indica que la actividad del propranolol en los hemangiomas infantiles no es secundaria a los betabloqueantes resultantes de la acción del enantiómero S(-) del propranolol, sino que resulta de la capacidad del enantiómero R(+) del propranolol de inhibir SOX18, un factor de transcripción que actúa como regulador principal de la vasculogénesis. También se añadió texto para indicar que el enantiómero R(+) interfiere con la activación transcripcional por SOX18, interrumpe la dinámica de unión entre la cromatina y SOX18 e inhibe la formación de dímeros de SOX18. Estos efectos bioquímicos resultan en la inhibición de la diferenciación de las células madre del hemangioma en células endoteliales y en la inhibición de la vasculogénesis (se citó a Seebauer et al. como referencia 85).

Se añadió texto para indicar que, en apoyo de un estudio retrospectivo anterior, un estudio prospectivo con enmascaramiento doble comparó el nadolol con el propranolol en 71 lactantes (se citó a Pope et al. como referencia 114 y un nivel de evidencia 1iC).

Tumores intermedios (localmente invasores)

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio prospectivo aleatorizado de pacientes con hemangioendotelioma kaposiforme relacionado con el fenómeno de Kasabach-Merritt que comparó el sirólimus en monoterapia con el sirólimus combinado con prednisolona (se citó a Ji et al. como referencia 34 y un nivel de evidencia 1iiC).

Tumores intermedios (casi nunca hacen metástasis)

Se añadió texto para indicar que, en una serie retrospectiva, se trató a 207 niños y adolescentes con sarcoma de Kaposi endémico o relacionado con el VIH con protocolos no especificados y TAR entre 2006 y 2015. El estudio notificó una tasa de SG a 7 años del 37 %. De estos pacientes, el 62 % tuvo respuestas completas y el 8 % tuvo respuestas parciales estables. Cuatro de los pacientes con respuestas completas recibieron tratamiento con TAR sin quimioterapia (se citó a Silverstein et al. como referencia 28 y un nivel de evidencia 3iiiB).

Tumores malignos

Se añadió texto para indicar que un informe de caso indicó que el trasplante de hígado tal vez contribuya a prolongar la supervivencia sin enfermedad (se citó a Aldén et al. como referencia 27 y un nivel de evidencia 3iDii).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento de los tumores vasculares infantiles. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los tumores vasculares infantiles son:

  • Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
  • Julie Blatt, MD (University of North Carolina)
  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Holcombe Edwin Grier, MD
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los tumores vasculares infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-tumores-vasculares-infantiles-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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  • Actualización:

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