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Tratamiento del retinoblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el retinoblastoma

El retinoblastoma es un cáncer infantil que exige una cuidadosa integración de la atención multidisciplinaria. El objetivo del tratamiento del retinoblastoma es salvar la vida del paciente mediante la utilización de un abordaje adaptado al riesgo para reducir al mínimo la exposición sistémica a fármacos, optimizar la administración de fármacos oculares y conservar la visión útil. En los pacientes que presentan retinoblastoma extraocular, es probable que el tratamiento con quimioterapia sistémica y radioterapia sea curativo. Sin embargo, la enfermedad extraorbitaria exige quimioterapia intensiva y a veces incluye consolidación con dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre hematopoyéticas autógenas con radioterapia o sin esta. Aunque la mayoría de los pacientes con metástasis sistémicas fuera del sistema nervioso central (SNC) se pueden curar, el pronóstico de los pacientes con enfermedad intracraneal es muy desalentador.

Incidencia

El retinoblastoma es un tumor infantil relativamente poco frecuente que se origina en la retina y representa alrededor de 3 % de los cánceres en los niños menores de 15 años.

El retinoblastoma es un cáncer que afecta a niños muy pequeños; dos tercios de todos los casos de retinoblastoma se diagnostican antes de los 2 años.[1] En consecuencia, si bien el cálculo de la incidencia anual en los Estados Unidos es de alrededor de 4 casos por millón de niños menores de 15 años, la incidencia anual ajustada por edad en niños de 0 a 4 años es de 10 a 14 casos por millón (alrededor de 1 en 14 000–18 000 nacidos vivos).

Características anatómicas

El retinoblastoma surge en la retina y suele crecer debajo de la retina y hacia la cavidad vítrea. El compromiso de las membranas oculares y el nervio óptico se produce en secuencia a medida que el tumor progresa.

La invasión focal de la coroides es frecuente, aunque la aparición de invasión masiva por lo general se limita a la enfermedad avanzada. Después de la invasión de la coroides, el tumor llega a la circulación sistémica y crea la posibilidad de metástasis. La progresión adicional a través de las membranas oculares conduce a la invasión de la esclerótica y la órbita. Los tumores que invaden la cámara anterior a veces acceden a la circulación sistémica a través del canal de Schlemm. La progresión por el nervio óptico y más allá de la lámina cribosa aumenta el riesgo de diseminación sistémica y al SNC (consultar Figura 1).

AmpliarAnatomía del ojo. En la imagen se observan la esclerótica, el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el iris, el cristalino, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa.
Figura 1. Anatomía del ojo en la que se observan la esclerótica, el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el iris, el cristalino, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa. El humor vítreo es un gel que rellena el centro del ojo.

Exámenes de detección

En informes recientes de consenso de la American Association of Ophthalmic Oncologists and Pathologists y el American Association for Cancer Research Childhood Cancer Predisposition Workshop se describen las pautas de vigilancia con exámenes de detección de niños en riesgo de presentar retinoblastoma.[2,3]

En los niños con antecedentes familiares de retinoblastoma se llevan a cabo exámenes de detección al comienzo de la vida mediante oftalmoscopia con anestesia general, a intervalos regulares de acuerdo con el cálculo del riesgo absoluto a partir de la identificación de la mutación en RB1 en la familia o la presencia de una mutación en RB1 en el niño.[2,3]

Los hijos de progenitores afectados se someten a una exploración ocular con dilatación pupilar y anestesia general tan pronto como sea posible durante el primer mes de vida, y también se efectúa una evaluación genética. Los lactantes que obtienen resultados positivos en las pruebas genéticas se someten a exámenes mensuales con anestesia. Los lactantes que no presentan la enfermedad continúan con exámenes mensuales durante el primer año de vida y luego la frecuencia se reduce de manera progresiva durante los siguientes años. Los exámenes de detección en los niños con antecedentes familiares de retinoblastoma quizás mejoren el pronóstico en términos de mantener la integridad del globo ocular gracias al empleo de tratamientos de conservación ocular menos radicales (consultar el Cuadro 1 y la Figura 2.[2,3]

Cuadro 1. Riesgo previo a la prueba para los familiares portadores del mismo alelo mutado de RB1 que se identificó en el probandoa,b
Familiar del probando (cualquier sexo)Riesgo previo a la prueba del alelo mutado (%)
 Probando bilateral (100) Probando unilateral (15)
aReproducción de Ophthalmology, Volumen 125, número 3, Alison H. Skalet, Dan S. Gombos, Brenda L. Gallie, Jonathan W. Kim, Carol L. Shields, Brian P. Marr, Sharon E. Plon, Patricia Chévez-Barrios, Screening Children at Risk for Retinoblastoma: Consensus Report from the American Association of Ophthalmic Oncologists and Pathologists, Páginas 453–458, Derechos de autor (2018), autorizado por Elsevier.
bRiesgo previo a la prueba para la mutación en RB1 en familiares de un niño afectado por retinoblastoma. El riesgo de presentar el alelo mutado de RB1 se muestra como porcentaje en probandos unilaterales o bilaterales sin antecedentes familiares de retinoblastoma.
cLos familiares de tercer y cuarto grado de probandos unilaterales tienen un riesgo estimado de 0,003 y 0,001 %, respectivamente, que es más bajo que el riesgo de la población normal, de 0,007 % (1 en 15 000 nacidos vivos); por lo tanto, el riesgo se establece en 0,007 %.
Descendiente (lactante) 50 7,5
Progenitor 5 0,8
Hermano2,5 0,4
Sobrino1,3 0,2
Tío0,1 0,007c
Primo de primer grado 0,05 0,007c
Población general0,007 
AmpliarEn el cuadro se muestran las pautas de abordaje para los exámenes de detección de retinoblastoma en niños.
Figura 2. Pautas de abordaje para los exámenes de detección de retinoblastoma en niños. Los programas descritos son pautas generales que reflejan una programación de exámenes cuando no se observan lesiones o indicios preocupantes. Es posible que sea apropiado examinar a algunos niños de manera más frecuente. Las decisiones sobre los métodos de exploración, el examen con anestesia (EUA) versus el examen sin sedación en el consultorio, son complejas y es mejor tomar las decisiones después de una conversación con la familia del paciente. Se refleja la preferencia de la mayoría de los centros médicos que participaron en la formulación de esta declaración por consenso, pero es posible que determinados centros decidan sobre las directrices a partir de los recursos disponibles y la preferencia de los profesionales de la salud expertos. Es muy recomendable el uso de EUA para cualquier niño que no se pueda someter a un examen en el consultorio que permita examinar toda la retina. *Unos pocos centros médicos también prefieren el EUA para los niños de riesgo intermedio o alto (riesgo calculado >1 %) desde el nacimiento hasta las 8 semanas. Reproducción de Ophthalmology, Volume 125, Issue 3, Alison H. Skalet, Dan S. Gombos, Brenda L. Gallie, Jonathan W. Kim, Carol L. Shields, Brian P. Marr, Sharon E. Plon, Patricia Chévez-Barrios, Screening Children at Risk for Retinoblastoma: Consensus Report from the American Association of Ophthalmic Oncologists and Pathologists, Páginas 453–458, Derechos de autor (2018), autorizado por Elsevier. Management Guidelines for Childhood Screening for Retinoblastoma Families: Pautas de abordaje para los exámenes de detección de retinoblastoma en niños de familias afectadas; Risk Category: categoría de riesgo; % risk: % de riesgo; Eye examination schedule based upon age of unaffected child: programa de exámenes oculares según la edad del niño no afectado; Birth to 8 weeks*: nacimiento hasta 8 semanas; >8 weeks to 12 weeks: 8 a 12 semanas; >3 months to 12 months: 3 a 12 meses; >12 months to 24 months: 12 a 24 meses; >24 months to 36 months: 24 a 36 meses; >36 months to 48 months: 36 a 48 meses; >48 months to 60 months: 48 a 60 meses; 5-7 years: 5-7 años; High Risk: riesgo alto; > 7.5: >7,5: Every 2-4 weeks: cada 2-4 semanas; Monthly: mensual; Every 2 months: cada 2 meses; Every 3 months: cada 3 meses; Every 4 months: cada 4 meses; Every 6 months: cada 6 meses; Every 6 months: cada 6 meses; Intermediate Risk: riesgo intermedio; 1 - 7.5: 1 - 7,5; Monthly: mensual; Every 2 months: cada 2 meses: Every 3 months: cada 3 meses: Every 4-6 months: cada 4-6 meses; Every 6 months: cada 6 meses; Low Risk: riesgo bajo: < 1: < 1; Monthly: mensual; Every 3 months: cada 3 meses; Every 4 months: cada 4 meses; Every 6 months: cada 6 meses: Annually: anualmente; General Population: población general; 0.007: 0,007; Screening with pediatrician: examen de detección con pediatra; Non-sedated office examination preferred by most centers: en la mayoría de los centros se prefiere el examen en consultorio sin sedación; Examination under sedation preferred by most centers:en la mayoría de los centros se prefiere el examen con sedación.

Es una práctica habitual que los padres y hermanos de pacientes con retinoblastoma se sometan a exámenes de detección oftalmológicos con el fin de excluir una enfermedad familiar inadvertida. Es controversial someter a un niño a exámenes de detección cuando uno de los progenitores tiene retinoblastoma unilateral, pero no se ha hecho pruebas genéticas.[4] Esta controversia destaca la importancia de las pruebas genéticas. En el futuro, si todos los pacientes con retinoblastoma se someten a pruebas genéticas, la evaluación del riesgo en la descendencia se podrá determinar en lugar de estimar.

Cuadro clínico inicial

La edad en el momento del cuadro clínico inicial se correlaciona con lateralidad; los pacientes con enfermedad bilateral exhiben manifestaciones a una edad más temprana, por lo general, en los primeros 12 meses de vida.

La mayoría de los pacientes presentan leucocoria, que en ocasiones se observa por primera vez después de tomar una fotografía con flash. El estrabismo es el segundo signo de presentación más frecuente y, por lo habitual, se correlaciona con compromiso macular. Los tumores intraoculares muy avanzados producen dolor, celulitis orbitaria, glaucoma o buftalmía.

A medida que el tumor progresa, los pacientes a veces presentan enfermedad orbitaria o metastásica. Se encuentran metástasis en los ganglios linfáticos preauriculares y laterocervicales, en el SNC o en forma sistémica (con frecuencia, en los huesos, la médula ósea y el hígado).

En los Estados Unidos, se ha observado que los niños de ascendencia hispana y aquellos que viven en condiciones socioeconómicas precarias presentan una enfermedad más avanzada.[5]

Evaluación diagnóstica y estadificación

La evaluación diagnóstica del retinoblastoma incluye los siguientes procedimientos:

  1. Examen ocular. El diagnóstico del retinoblastoma intraocular por lo general se establece sin confirmación patológica. Para examinar la retina completa, es necesario una exploración con anestesia, una pupila dilatada al máximo e indentación escleral. Se debe documentar en gran detalle el número, la ubicación y el tamaño de los tumores; la presencia de desprendimiento de retina y de líquido subretiniano; y la presencia de diseminación subretiniana y vítrea.
  2. Ecografía ocular e imágenes por resonancia magnética (IRM). La ecografía ocular bidimensional y las IRM son útiles para diferenciar el retinoblastoma de otras causas de leucocoria y para evaluar la diseminación fuera de la esclerótica y del ojo en niños con retinoblastoma intraocular avanzado. El realce del nervio óptico en la IRM no indica necesariamente que hay compromiso, de manera que estos hallazgos se deben interpretar con cautela.[6]
  3. Reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RCP-RT). La detección de ARNm de la sintasa de gangliósido GD2 mediante RCP-RT en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico quizás sirva como marcador de enfermedad en el SNC.[7]

Cuando se sospecha diseminación extraocular, también es necesario sopesar si se evalúa la presencia de enfermedad metastásica mediante imágenes o análisis patológico de riesgo alto en el ojo enucleado (es decir, invasión masiva de la coroides, compromiso de la esclerótica o del nervio óptico más allá de la lámina cribosa). Los pacientes que presentan estas características patológicas en el ojo enucleado tienen un riesgo alto de metástasis. En estos casos, a veces se hacen los siguientes procedimientos:[8]

  • Centellografía ósea.
  • Aspiración de médula ósea y biopsia.
  • Punción lumbar.

Formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de la línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.

El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. Es probable que la penetrancia de la mutación en RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) dependa de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos en MDM2 y MDM4.[9,10] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y cerca de 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo 25 % tienen un padre afectado.

En niños con retinoblastoma hereditario, el diagnóstico tiende a hacerse a una edad más temprana que en los niños con la forma no hereditaria de la enfermedad. Se pensaba que el retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año planteaba la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que un tumor unilateral en niños mayores indicaba una probabilidad más alta de la forma no hereditaria de la enfermedad.[11] No obstante, en un informe retrospectivo de una sola institución con 182 pacientes de retinoblastoma unilateral, el diagnóstico de los pacientes con un resultado genético positivo (n = 32) se estableció en una media de edad de 26 meses, y el diagnóstico de los pacientes con resultado genético negativo se estableció en una media de edad de 22 meses (P = 0,31).[12]

El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta hacia las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[13,14] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que es difícil de detectar con los métodos convencionales.[15]

Otros cambios genómicos recurrentes que se presentan en una pequeña minoría de los tumores son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación de MYCN y la amplificación de OTX2.[13-15] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (casi 3 %) carecían de pruebas de pérdida de RB1. Alrededor de la mitad de estos casos sin pérdida de RB1 (casi 1,5 % de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) exhibieron amplificación de MYCN.[14] Se infiere que el estado funcional de la proteína del retinoblastoma (pRb) es inactivo en el retinoblastoma con amplificación de MYCN. Esto indica que la inactivación de RB1 por mutación o la presencia de una proteína pRb inactiva es un requisito para la presentación de un retinoblastoma, de manera independiente a la amplificación de MYCN.[16]

Se recomienda el asesoramiento genético para todos los pacientes de retinoblastoma. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Asesoramiento genético del sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

Pruebas genéticas

Para determinar si un paciente con retinoblastoma tiene una mutación de la línea germinal o somática en el gen RB1, se examinan muestras de sangre o del tumor. Una vez que se identifica la mutación genética del paciente, se procede a examinar a otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación mediante secuenciación dirigida.

Es posible realizar una evaluación genética completa del gen RB1 mediante un análisis de pasos múltiples, como los siguientes:[17]

  • Secuenciación de ADN para identificar mutaciones en los exones codificantes, en las regiones intrónicas circundantes y en las regiones promotoras.
  • Análisis de duplicaciones o deleciones.
  • Análisis de metilación de la región promotora de RB1 en ADN aislado del tumor.

En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, es posible que no sea fácil detectar las mutaciones y se deben utilizar técnicas más minuciosas, como el cariotipado, la hibridación fluorescente in situ y el análisis de metilación del promotor de RB1. A veces se descubre un mosaicismo de grado bajo mediante la secuenciación masiva (2500 veces) de un amplicón genómico de RB1 obtenido del ADN linfocítico.[18] Debido a que la causa del mosaicismo es una mutación poscigótica, dicho resultado hace innecesaria la evaluación con anestesia general en los hermanos. Las técnicas vigentes no detectarán algunas mutaciones mosaicas cuando se usan grados muy bajos de amplificación, tampoco se detectan mutaciones ubicadas fuera de los exones codificantes de RB1 o en las regiones intrónicas circundantes, mutaciones en otros tejidos no linfocíticos ni reordenamientos grandes de tipo mosaico en RB1.[18] Al combinar las técnicas descritas antes es posible detectar una mutación de la línea germinal en más de 90 % de los pacientes con retinoblastoma hereditario.[19-21]

La ausencia de mutaciones somáticas detectables en RB1 en cerca de 3 % de los casos de retinoblastoma unilateral no hereditario indica que quizás hay mecanismos subyacentes alternos que explican la formación de un retinoblastoma.[22] En la mitad de estos casos, se notificaron grados altos de amplificación de MYCN; estos pacientes exhiben características histológicas de gran malignidad y una mediana de edad de 4 meses en el momento del diagnóstico.[14] No obstante, también se ha notificado la coexistencia de una amplificación de MYCN y mutaciones en RB1.[16] En otro pequeño subconjunto de tumores sin mutaciones somáticas detectables en RB1, se encuentra inactivación del gen RB1 causada por cromotripsis.[15]

Asesoramiento genético

El asesoramiento genético es un componente fundamental de la atención de los pacientes con retinoblastoma y sus familias, con independencia del cuadro clínico inicial. El asesoramiento genético incluye una conversación sobre las principales formas de retinoblastoma, lo que ayuda a los padres a comprender las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y permite calcular el riesgo de la enfermedad en la familia.[19] El asesoramiento también incluye orientación sobre los exámenes de detección adecuados para los progenitores y sus familiares, en especial, si hay aumento del riesgo de una segunda neoplasia maligna primaria.

Sin embargo, el asesoramiento genético no siempre es sencillo. Alrededor de 10 % de los niños con retinoblastoma exhiben mosaicismo genético somático, lo que dificulta el asesoramiento genético.[23] Además, para una mutación específica, el riesgo de retinoblastoma en los hermanos varía en parte según el origen hereditario materno o paterno.[24] (Para obtener más información en inglés, consultar el sumario del PDQ Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling).

Vigilancia posterior al diagnóstico

Es posible que los niños con una mutación de la línea germinal en RB1 continúen presentando tumores nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico y tratamiento; por esta razón, es necesario examinarlos con frecuencia. Es una práctica habitual que se examinen cada 2 a 4 meses durante, por lo menos, 28 meses.[25] El intervalo entre exámenes se basa en la estabilidad de la enfermedad y la edad del niño (es decir, consultas menos frecuentes a medida que el niño crece).

Una proporción de los niños que presentan retinoblastoma unilateral, con el tiempo, presentarán la enfermedad en el ojo opuesto. Por este motivo, se realizan exámenes periódicos del ojo no afectado hasta que se determine el estado en la línea germinal del gen RB1.

Debido al pronóstico precario de los pacientes con retinoblastoma trilateral, es una práctica habitual realizar exámenes de detección con neuroimágenes hasta los 5 años de edad durante la vigilancia de los niños con formas hereditarias de la enfermedad. (Para obtener más información, consultar la sección Retinoblastoma trilateral en la sección de este sumario sobre Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma).

Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma

Si bien el retinoblastoma es una enfermedad muy curable, el reto para aquellos que tratan el retinoblastoma es conservar la vida y prevenir la pérdida ocular, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida del paciente. Con las mejoras en el diagnóstico y el tratamiento del retinoblastoma en las últimas décadas, el retinoblastoma metastásico se observa con menor frecuencia en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. Por este motivo, otras causas de mortalidad relacionada con el retinoblastoma, como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias subsiguientes (NS), han cobrado mayor importancia durante los primeros 10 años de vida y los años posteriores.

En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción para tratar la enfermedad hereditaria o bilateral, y antes de la implementación de los exámenes de detección con neuroimágenes, el retinoblastoma trilateral era el factor responsable de más de 50 % de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma en los primeros 10 años posteriores al diagnóstico.[26] La muerte por una segunda neoplasia maligna es la causa de muerte más común y explica cerca de 50 % de las defunciones de pacientes con enfermedad bilateral y retinoblastoma hereditario definido a partir del análisis genético.[27-29]

Retinoblastoma trilateral

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15 % de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma. Se define por la formación de un tumor neuroblástico en la línea media intracraneal que, por lo general, se presenta entre los 20 y 36 meses de vida.[30]

En los Estados Unidos, el retinoblastoma trilateral ha sido la principal causa de muerte por retinoblastoma en los primeros 10 años de vida.[31] Puesto que los pacientes con retinoblastoma trilateral tienen un pronóstico adverso, y que parece que la detección temprana y el tratamiento radical mejoran la supervivencia, los exámenes de detección periódicos con neuroimágenes podrían asegurar la detección de la mayoría de casos dentro de los 2 primeros años del diagnóstico inicial.[30] Se recomienda hacer de manera rutinaria una IRM encefálica inicial en el momento del diagnóstico porque a veces permite detectar el retinoblastoma trilateral en un estadio subclínico. En una pequeña serie de pacientes, la tasa de supervivencia general a 5 años fue de 67 % en los pacientes con tumores detectados al inicio, en comparación con 11 % en el grupo de diagnóstico demorado.[32]

Aunque no está claro si el diagnóstico temprano logra mejorar la supervivencia, se ha recomendado la detección con IRM a intervalos de hasta 6 meses durante 5 años en los pacientes en quienes se sospecha una enfermedad hereditaria o que tienen enfermedad unilateral con antecedentes familiares confirmados.[33] Por lo general, se evitan las tomografías computarizadas para la detección de rutina en estos niños debido al riesgo de la exposición a la radiación ionizante.

Una glándula pineal quística, que por lo común se detecta mediante una IRM de vigilancia, se debe diferenciar de una variante quística de pineoblastoma. Se indicó que la incidencia de quistes pineales en niños sin retinoblastoma es de 55,8 %.[34] En un estudio de casos y controles que incluyó a 77 niños con retinoblastoma y 77 controles, la incidencia de quistes pineales fue semejante (61 y 69 %, respectivamente), y el tamaño y volumen de la glándula pineal no varió de manera significativa entre los grupos.[35] Sin embargo, se describió un componente quístico en casi el 57 % de los pacientes con retinoblastoma trilateral confirmado por estudios histológicos.[32] Al parecer el aumento excesivo del tamaño de la glándula pineal es el parámetro más sólido que indica un proceso neoplásico maligno.[35]

Neoplasias subsiguientes

Los sobrevivientes de retinoblastoma tienen un riesgo alto de presentar neoplasias subsiguientes (NS).

Los factores que afectan el riesgo de NS son los siguientes:

  • Retinoblastoma hereditario. Los pacientes con retinoblastoma hereditario tienen un aumento marcado de la incidencia de NS, que es independiente del tratamiento con radioterapia.[27,28,36] En una serie alemana de 643 pacientes con retinoblastoma hereditario, la quimioterapia con radioterapia, o sin esta, fue el único factor de riesgo significativo de inicio de segundos cánceres fuera de la región periorbitaria.[28] Es posible que haya una relación entre el tipo de mutación en RB1 y la incidencia de NS; la pérdida completa de la actividad de RB1 se relaciona con una incidencia más alta de NS.[37] Con el aumento de la supervivencia de pacientes de retinoblastoma hereditario, se ha hecho evidente que estos pacientes también están en riesgo de cánceres epiteliales posteriores durante la edad adulta. Se ha descrito un gran aumento de la mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales.[38,39]

    En una serie numerosa de dos instituciones, se identificaron 2053 pacientes con retinoblastoma (diagnosticado entre 1914 y 2016) con un seguimiento máximo de 70 años. La mayoría de las muertes se presentaron en pacientes con retinoblastoma hereditario (518 de 1129) y las NS causaron 267 de esas muertes. Se notificó aumento en el riesgo de muerte por cánceres de páncreas, intestino grueso y riñón. El riesgo general de NS fue más alto para los pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia en comparación con los pacientes tratados con radioterapia sola, aunque la distribución varió según el órgano. En una cohorte nueva de 143 sobrevivientes de retinoblastoma diagnosticado entre 1997 y 2006, se observó una mejora continua de la mortalidad.[29][Grado de comprobación: 3iiB] En pacientes con retinoblastoma no hereditario, solo 27 muertes entre 924 pacientes se atribuyeron a NS.

    En los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, aquellos con una mutación heredada en la línea germinal tienen un riesgo un poco más alto de NS que quienes exhiben una mutación de novo; según parece este aumento de riesgo es más significativo para el melanoma.[40]

  • Antecedentes de tratamiento con radioterapia para el retinoblastoma. Se notificó que la incidencia acumulada de NS es de 26 % (± 10 %) en pacientes no irradiados y de 58 % (± 10 %) en pacientes irradiados 50 años después del diagnóstico de retinoblastoma, una tasa anual de alrededor de 1 % por año.[41]

    En una serie alemana de 633 pacientes con retinoblastoma hereditario se observó una supervivencia a 5 años de 93 %; no obstante, 40 años después, solo 80 % de los pacientes sobrevivieron y la mayoría padeció NS causadas por radiación (cociente de riesgos instantáneos, alrededor de 3).[42] En otros estudios en los que se analizaron cohortes de pacientes tratados con planificación y técnicas de administración de radiación más avanzadas, se notificaron tasas de NS de alrededor de 9,4 % en pacientes no irradiados y de 30,4 % en pacientes irradiados.[43]

    En un estudio no aleatorizado en el que se compararon 2 cohortes contemporáneas de pacientes con retinoblastoma hereditario tratados con terapia con fotones (n = 31) o terapia con protones (n = 55), la incidencia acumulada a 10 años de NS fue significativamente diferente en los 2 grupos (0 % para la radiación con protones vs. 14 % para la radiación con fotones, P = 0,015).[44] Se necesitará un seguimiento más prolongado para definir mejor el riesgo de NS relacionadas con la radiación con protones.

    La NS más común es el sarcoma, en especial, el osteosarcoma, seguido de sarcoma de tejido blando y melanoma; estas neoplasias malignas se presentan dentro y fuera del campo de radiación, aunque en su mayoría son inducidas por la radiación. El efecto cancerígeno de la radioterapia se relaciona con la dosis administrada, en particular, para sarcomas subsiguientes; el aumento por etapas es claro en todas las categorías de dosis. En pacientes irradiados, dos tercios de las NS surgen dentro del tejido irradiado y un tercio, fuera del campo de radiación.[36,41,43,45]

  • Edad en el momento de la radioterapia. Al parecer el riesgo de NS depende de la edad del paciente en el momento en que se administra la radioterapia de haz externo (RHE); en particular, en niños menores de 12 meses; además la edad parece afectar los tipos histopatológicos de NS.[43,46,47]
  • NS previas. Los sobrevivientes de una NS tienen un riesgo 7 veces más alto de presentar otra NS.[48] El riesgo aumenta 3 veces más para los pacientes que reciben radioterapia.[49]

No se ha resuelto el problema de equilibrar el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia se exponen a etopósido, que se ha relacionado con leucemia secundaria en pacientes sin predisposición al cáncer, pero en tasas moderadas en comparación con los riesgos que acarrea la RHE para el retinoblastoma hereditario.

A pesar de que se conoce el aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) relacionado con el etopósido, los pacientes con retinoblastoma hereditario no exhiben un riesgo alto de padecer esta NS.[50-52] En un informe inicial con métodos de encuestas informales, se describió a 15 pacientes que presentaron LMA después de la quimioterapia. La mitad de los pacientes también recibió radioterapia.[51] Este hallazgo no se corroboró en estudios formales. En un estudio de una sola institución con 245 pacientes que recibieron etopósido, solo 1 paciente presentó leucemia promielocítica aguda después de 79 meses.[50] Además, en el Surveillance, Epidemiology, and End Result Registry (SEER) Program se calcularon las tasas de incidencia estandarizadas de neoplasias malignas hematopoyéticas secundarias en 34 867 sobrevivientes de cáncer infantil. El cociente entre la incidencia observada y la prevista para la LMA secundaria en pacientes que recibieron tratamiento para retinoblastoma fue de 0.[53]

La supervivencia a partir de NS es definitivamente subóptima y varía mucho entre los estudios.[38,54-58] Sin embargo, con los avances terapéuticos, es fundamental que todas las NS en los sobrevivientes de retinoblastoma se traten con intención curativa.[59]

Efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma

En un informe del Retinoblastoma Survivor Study (N = 470), 87 % de los sobrevivientes de retinoblastoma (mediana de edad, 43 años; mediana de seguimiento, 42 años) presentaron al menos una afección y 71 % padecieron una afección grave o potencialmente mortal. El riesgo relativo ajustado de una afección crónica en los sobrevivientes, comparado con el riesgo de los controles sin retinoblastoma, fue de 1,4 (P < 0,01); el riesgo relativo de una afección de grado 3 o 4 fue de 7,6 (P < 0,01). Después de excluir las afecciones oculares y las NS, se encontró que este riesgo excesivo solo persistió en los pacientes con enfermedad bilateral.[60]

Como se indicó antes, los pacientes con retinoblastoma hereditario tienen un aumento de la incidencia de NS. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasias subsiguientes). Otros efectos tardíos que se presentan después del tratamiento del retinoblastoma son los siguientes:

  • Disminución del crecimiento orbitario. El crecimiento orbitario disminuye un poco después de la enucleación; sin embargo, el efecto de la enucleación en el volumen orbitario quizás sea menor después de la colocación de un implante orbitario.[61] La asimetría en el tamaño de la órbita que se produce después de la enucleación es mayor en los niños pequeños y en los lactantes, aunque la enucleación después de los 3 años no produce asimetría orbitaria.[62]
  • Deficiencia de campos visuales. Los pacientes de retinoblastoma presentan una variedad de defectos visuales a largo plazo después del tratamiento de la enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, la localización y el método de tratamiento.[63]

    Se realizó un estudio de agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica local en 54 ojos de 40 niños. Después de una media de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50 %) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o superior, y 36 ojos (67 %) una agudeza visual final de 20/200 o superior. Los factores clínicos que permitieron pronosticar una agudeza visual de 20/40 o superior fueron un margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la fovéola y la papila óptica, y la ausencia de líquido subretiniano.[64]

  • Hipoacusia. Debido a que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para obtener más información, consultar las secciones en este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma intraocular y Tratamiento del retinoblastoma extraocular), surgió una preocupación sobre la hipoacusia relacionada con el tratamiento.

    Pese a que en 2 estudios numerosos de niños sometidos a 6 ciclos de terapia con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo), se observó una incidencia de hipoacusia relacionada con el tratamiento menor de 1 %,[65,66] en una serie diferente se documentó algún grado de hipoacusia en 17 % de los pacientes.[67] En un estudio posterior, la edad menor de 6 meses en el momento del tratamiento y la exposición a dosis más altas de carboplatino sistémico se correlacionaron con un riesgo más elevado de ototoxicidad.[67,68]

Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consulte el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

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Características patológicas tumorales del retinoblastoma

El retinoblastoma en humanos surge en células precursoras en maduración de los conos retinianos.[1,2] El aspecto microscópico del retinoblastoma depende del grado de diferenciación. El retinoblastoma indiferenciado se compone de paquetes densos de células pequeñas, redondas, con núcleos hipocromáticos y citoplasma escaso. Se describieron varios grados de diferenciación de los fotorreceptores que se caracterizan por distribuciones diferenciadas de las células tumorales que se describen a continuación:

  • Las rosetas de Flexner-Wintersteiner son específicas del retinoblastoma; estas estructuras se componen de un grupo de células cilíndricas cortas, dispuestas alrededor de un lumen central delimitado por una membrana eosinofílica análoga a la membrana externa de la retina normal. El lumen contiene rosetas que se observan en 70 % de los tumores.
  • Las rosetas de Homer Wright se componen de anillos irregulares de células tumorales dispuestas alrededor de una maraña de fibrillas sin lumen ni membrana limitante interna. Las rosetas de Homer Wright no se suelen observar en el retinoblastoma y se ven más a menudo en otros tumores neuroblásticos, como el neuroblastoma y el meduloblastoma.

El retinoblastoma se caracteriza por una proliferación celular marcada, como lo demuestra un recuento alto de mitosis, índices de marcación de MIB-1 muy altos, y una inmunorreactividad nuclear fuerte difusa para CRX, un marcador útil para diferenciar el retinoblastoma de otros tumores de células pequeñas redondas malignas.[3,4]

El retinoblastoma cavitario, una variante poco frecuente, tiene cavidades relumbrantes visibles dentro del tumor cuando se observa al examen oftalmoscópico. Los espacios cavitarios tienen un aspecto hueco en la ecografía y son hipofluorescentes en la angiografía. Desde el punto de vista histopatológico, los espacios cavitarios representan áreas de diferenciación de fotorreceptores.[5] Estos tumores se relacionaron con una respuesta tumoral visible mínima a la quimioterapia, que se piensa que es un signo de diferenciación tumoral.[6]

Es importante que un patólogo con experiencia en patología ocular y retinoblastoma examine las piezas de la enucleación, en especial a fin de determinar las características de riesgo de diseminación extraocular (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma intraocular).

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Sistemas de estadificación y agrupamiento del retinoblastoma

La estadificación de los pacientes con retinoblastoma exige una estrecha coordinación de radiólogos, oncólogos pediatras y oftalmólogos. Se han propuesto varios sistemas de estadificación y agrupamiento del retinoblastoma.[1] La evaluación general de la extensión del retinoblastoma se documenta mediante sistemas de estadificación; la diseminación intraocular, que es importante para el rescate ocular, se documenta mediante sistemas de agrupamiento. Para propósitos de tratamiento, el retinoblastoma se clasifica como enfermedad intraocular y enfermedad extraocular.

Retinoblastoma intraocular

El retinoblastoma intraocular se localiza en el ojo; a veces se limita a la retina, otras veces se disemina hasta comprometer otras estructuras, como la coroides, el cuerpo ciliar, la cámara anterior y la papila óptica. Sin embargo, el retinoblastoma intraocular no se disemina fuera del ojo a los tejidos circundantes ni a otras partes del cuerpo.

Retinoblastoma extraocular

El retinoblastoma extraocular se disemina fuera del ojo. A veces está confinado a los tejidos que rodean el ojo (retinoblastoma orbitario), otras veces se disemina por el sistema nervioso central (SNC), o de manera sistémica hasta la médula ósea o los ganglios linfáticos (retinoblastoma metastásico).

Sistemas de estadificación

Sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer

A lo largo de los años se han propuesto varios sistemas de estadificación. Las nuevas pautas estatales para la notificación del cáncer a los North American Association of Cancer Registries exigen el uso de la estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), según la 8.a edición del manual de estadificación. Esto afecta los casos que se han diagnosticado a partir de 2018. La estadificación del retinoblastoma es la primera en reconocer la función de la predisposición genética al incorporar una categoría H. H1 se refiere a pacientes con retinoblastoma bilateral o trilateral, antecedentes familiares de retinoblastoma o que presentan una mutación en RB1.[2]

International Retinoblastoma Staging System

El International Retinoblastoma Staging System (IRSS) es un sistema más simple propuesto por un consorcio internacional de oftalmólogos y oncólogos pediatras,[3] que se emplea de manera más generalizada en el ámbito clínico que el sistema de estadificación del AJCC (consultar el Cuadro 2). En un estudio retrospectivo alemán se encontró que el IRSS permitió predecir la supervivencia de 633 niños con retinoblastoma hereditario, entre ellos, 582 pacientes con enfermedad en estadios IRSS 0 o I.[4]

Cuadro 2. International Retinoblastoma Staging System
Estadio Descripción
SNC = sistema nervioso central; LCR = líquido cefalorraquídeo.
0 Ojo sin enuclear y sin diseminación de la enfermedad (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre International Classification of Retinoblastoma).
I Ojo enucleado y resección completa confirmada por examen histológico
II Ojo enucleado y tumor residual microscópico
III Diseminación regional a. Enfermedad orbitaria manifiesta
b. Diseminación a ganglio linfático preauricular o cervical
IV Enfermedad metastásica a. Metástasis hematógena (sin compromiso del SNC)
—Lesión única
—Lesiones múltiples
b. Diseminación al SNC (con cualquier otro sitio de enfermedad regional o metastásica regional, o sin estos)
—Lesión prequiasmática
—Masa en el SNC
—Enfermedad leptomeníngea y en el LCR

Sistemas de agrupamiento

Los siguientes sistemas de agrupamiento son importantes para evaluar la diseminación intraocular de la enfermedad y son útiles para predecir el rescate ocular:

International Classification of Retinoblastoma

El sistema de agrupamiento International Classification of Retinoblastoma se formuló con el objetivo de proporcionar una clasificación más simple y fácil de usar, que pudiera aplicarse a los tratamientos actuales. Este nuevo sistema parte del alcance de la diseminación tumoral dentro de la cavidad vítrea y el espacio subretiniano, en lugar del tamaño y la ubicación del tumor (consultar el Cuadro 3). Este sistema permite predecir mejor el éxito del tratamiento.[5-8] Asimismo, la International Classification of Retinoblastoma ayuda a predecir el tipo histopatológico de riesgo alto. En un estudio con más de 500 pacientes de retinoblastoma, se observaron hallazgos histopatológicos de enfermedad de riesgo alto en 17 % de los ojos del grupo D y en 24 % de los ojos del grupo E. Esto es útil para asesorar a los padres sobre la posible necesidad de tratamiento sistémico posoperatorio.[9]

Cuadro 3. Sistema de agrupamiento de la International Classification of Retinoblastoma
Grupo Definición
Grupo A Tumores intrarretinianos pequeños fuera de la fovéola y la papila óptica. Todos los tumores miden 3 mm o menos en su dimensión mayor y se limitan a la retina.
Además, todos los tumores se ubican a más de 3 mm de la fovéola y a más de 1,5 mm de la papila óptica.
Grupo B Todos los tumores residuales aislados limitados a la retina. Todos los otros tumores limitados a la retina que no están en el grupo A.
Hay líquido subretiniano relacionado con el tumor a menos de 3 mm del tumor, sin diseminación subretiniana.
Tumor ubicado a menos de 3 mm del nervio óptico o la fovéola.
Grupo C Enfermedad local aislada con mínima diseminación subretiniana o vítrea. Uno o más tumores aislados.
Líquido subretiniano presente o pasado, sin diseminación, que compromete hasta un cuarto de la retina.
Es posible que haya diseminación vítrea local fina cerca del tumor aislado.
Diseminación subretiniana local a menos de 3 mm (2 DD) del tumor.
Grupo D Enfermedad difusa con diseminación vítrea o subretiniana significativas. Uno o más tumores macizos o difusos.
Líquido subretiniano presente o pasado, sin diseminación, que compromete hasta la totalidad del desprendimiento de la retina.
Enfermedad vítrea difusa o maciza que a veces incluye diseminación grasosa o masas tumorales avasculares.
Diseminación subretiniana difusa que a veces incluye placas subretinianas o nódulos tumorales.
Grupo E Presencia de una o más de las siguientes características de pronóstico precario: Tumor que toca el cristalino.
Tumor anterior a la superficie vítrea anterior con compromiso del cuerpo ciliar o el segmento anterior.
Retinoblastoma infiltrante difuso.
Glaucoma neovascular.
Opacidad de la túnica media por hemorragia.
Necrosis tumoral con celulitis orbitaria aséptica.
Subatrofia del globo ocular.

Clasificación de los tumores intraoculares de Reese-Ellsworth

Reese y Ellsworth formularon un sistema de clasificación para el retinoblastoma intraocular que mostró tener valor predictivo para la conservación de la vista y el control de la enfermedad local en la época en que la cirugía y la radioterapia de haz externo (RHE) eran las opciones principales de tratamiento. Sin embargo, los avances en el tratamiento conservador del retinoblastoma intraocular han hecho que el sistema de agrupamiento de Reese-Ellsworth sea menos predictivo del rescate ocular y menos útil para guiar el tratamiento.[7] Este sistema de agrupamiento casi no se usa y su utilidad principal es de referencia histórica.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del retinoblastoma

Para optimizar los desenlaces del tratamiento, es necesario que su planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el abordaje de los tumores oculares infantiles, como oncólogos pediatras, oftalmólogos y radioncólogos.[1] Antes de iniciar el tratamiento es muy recomendable hacer una evaluación en centros oncológicos especializados con el fin de aumentar la probabilidad de rescate ocular y conservación de la vista.

Los objetivos del tratamiento son los siguientes:

  • Erradicar la enfermedad para salvar la vida del paciente.
  • Conservar la vista tanto como sea posible.
  • Disminuir el riesgo de secuelas tardías del tratamiento; en particular, neoplasias subsiguientes (NS).

Muchos tratamientos que se consideraban el estándar de atención no se han sometido a estudio con métodos aleatorizados.

El tratamiento del retinoblastoma depende de la carga de enfermedad intraocular y extraocular, la lateralidad de la enfermedad, el estado en la línea germinal del gen RB1 y la posibilidad de conservar la vista. En los pacientes que presentan enfermedad intraocular, en especial, aquellos con compromiso ocular bilateral, es posible que un abordaje conservador de reducción tumoral con quimioterapia intravenosa o en la arteria oftálmica, acompañada de terapia local intensiva, produzca tasas altas de rescate ocular.[2] La radioterapia, uno de los tratamientos más eficaces para el retinoblastoma, se suele reservar para los casos de progresión intraocular o extraocular de la enfermedad.

Se debe considerar una combinación razonable y adaptada al riesgo de las siguientes opciones terapéuticas:

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular, extraocular y recidivante se describen en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Opciones de tratamiento del retinoblastoma
Grupo de tratamiento Opciones de tratamiento
RHE = radioterapia de haz externo; SNC = sistema nervioso central.
Retinoblastoma intraocular:  
  Retinoblastoma unilateral Enucleación de tumores intraoculares grandes, con quimioterapia adyuvante o sin esta
Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista:
—Quimiorreducción con quimioterapia sistémica o quimioterapia por infusión en la arteria oftálmica y quimioterapia intravítrea o sin esta
—Tratamientos locales (crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas)
  Retinoblastoma bilateral Enucleación para tumores intraoculares grandes, seguida de quimioterapia adaptada al riesgo y con base en las características patológicas cuando no es posible salvar el ojo ni la vista
Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista:
—Quimiorreducción con quimioterapia sistémica o quimioterapia por infusión en la arteria oftálmica y quimioterapia intravítrea o sin esta
—Tratamientos locales (crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas)
—RHE
  Retinoblastoma cavitario Quimioterapia sistémica o intraarterial
Retinoblastoma extraocular:  
  Retinoblastoma orbitario y locorregional Quimioterapia
Enucleación (para diseminación extraocular)
Radioterapia
  Enfermedad en el SNC Quimioterapia sistémica y terapia dirigida al SNC con radioterapia
Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia o sin esta
  Retinoblastoma trilateral sincrónico Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre
Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y radioterapia
  Retinoblastoma extracraneal metastásico Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia
Retinoblastoma intraocular progresivo o recidivante Enucleación
Radioterapia (RHE o radioterapia con placas)
Tratamientos locales (crioterapia o termoterapia)
Quimioterapia de rescate (sistémica o intraarterial)
Quimioterapia intravítrea, en especial para la diseminación vítrea resistente al tratamiento o recidivante
Retinoblastoma extraocular progresivo o recidivante Quimioterapia sistémica y radioterapia para la enfermedad orbitaria
Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia para la enfermedad extraorbitaria

Enucleación

Se indica la resección inicial del ojo para tumores grandes que llenan el cuerpo vítreo con poca o ninguna probabilidad de restaurar la visión, y en casos de diseminación a la cámara anterior o en presencia de glaucoma neovascular. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar una recidiva orbitaria de la enfermedad, sobre todo durante los 2 primeros años después de la enucleación.[3][Grado de comprobación: 3iiA] La enucleación también se usa como tratamiento de rescate en casos de progresión o recidiva de la enfermedad en pacientes tratados con abordaje de rescate ocular. La pieza de patología se debe examinar minuciosamente para identificar a los pacientes en riesgo alto de diseminación extraocular que podrían necesitar quimioterapia adyuvante.

La enucleación en pacientes menores de 3 años no permite el crecimiento adecuado de la órbita durante el desarrollo que sigue, lo que produce asimetría en el tamaño final de la órbita.[4]

Tratamiento local (crioterapia, terapia láser y braquiterapia)

Los pacientes sometidos a tratamiento de rescate ocular siempre necesitan terapia local intensiva. Un oftalmólogo aplica el tratamiento local directamente en el tumor.

  • Crioterapia: este tratamiento se basa en la aplicación de una criosonda en la esclerótica en la vecindad inmediata al tumor retiniano. Se usa como tratamiento primario o con quimioterapia para tumores menores de 4 diámetros del disco óptico (DD) ubicados en la parte anterior de la retina.
  • Terapia láser: esta opción a veces se usa como tratamiento primario de tumores pequeños, o se combina con quimioterapia para tumores más grandes. La fotocoagulación tradicional (láser de argón), en la que se aplicaba el rayo láser alrededor del tumor dirigido a la vasculatura tumoral se dejó de lado y se dio paso a la termoterapia (láser de diodo). La termoterapia se administra directamente en la superficie del tumor mediante rayos de longitud de onda en el espectro infrarrojo.[5,6]
  • Braquiterapia (radioterapia con placas): se utiliza para tumores grandes que no son susceptibles a la crioterapia o la terapia con láser, este tipo de terapia proporciona un mecanismo eficaz para el control local (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Radioterapia).

Quimioterapia sistémica

La quimioterapia sistémica cumple una función en los siguientes casos:

  • Entorno adyuvante para pacientes con características patológicas de riesgo alto. Se han utilizado diferentes regímenes de tratamiento para los pacientes con características patológicas de riesgo alto en la pieza de enucleación. La mayoría de los regímenes terapéuticos incluyen una combinación de tres fármacos con vincristina, etopósido y carboplatino, solos o en alternancia con ciclofosfamida y una antraciclina.[7-10]
  • Tratamiento de pacientes con enfermedad extraocular y metastásica. Los pacientes con enfermedad extraocular se benefician de un tratamiento más intensivo. Aunque no se ha establecido el tratamiento estándar, se informó de reacciones favorables a los regímenes a base de cisplatino con consolidación de dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas para los pacientes que tienen enfermedad extraorbitaria.[11-14]
  • Tratamiento quimiorreductor combinado con terapia local intensiva para pacientes sometidos a tratamiento de rescate ocular. Durante los últimos 20 años, el estándar de atención ha sido la quimioterapia sistémica para reducir el volumen tumoral (quimiorreducción), facilitar la administración de tratamientos locales y evitar los efectos a largo plazo de la radioterapia.[15] La tasa de éxito del rescate ocular difiere entre las instituciones, pero en general, se han obtenido desenlaces oculares favorables en tumores aislados sin diseminación vítrea.

    Es posible continuar la administración de quimioterapia o iniciar intervenciones simultáneas de control local. Cuando se utiliza este abordaje, el mejor predictor del rescate ocular es el grupo ocular según la definición de la International Classification of Retinoblastoma; las tasas de rescate oscilan entre 60 y 100 %.[16]

    En el contexto de enfermedad con actividad persistente, se debe ser precavido al usar un abordaje de prolongación de la quimioterapia en lugar de enucleación, porque este abordaje se relacionó con aumento del riesgo de enfermedad metastásica.[16]; [17][Grado de comprobación: 3iiDii]

  • Tratamiento de los pacientes con retinoblastoma hereditario. Entre los pacientes con enfermedad hereditaria, los más jóvenes y aquellos con antecedentes familiares de retinoblastoma, son los más propensos a presentar tumores nuevos. Es posible que la quimioterapia sirva para tratar lesiones pequeñas no detectadas al inducir una disminución de su crecimiento, esto quizás mejore en general el rescate ocular con terapia local.[18]

Infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica (quimioterapia intraarterial)

La administración directa de quimioterapia en el ojo mediante canulación de la arteria oftálmica es un método factible y eficaz para el rescate ocular.

El melfalán es el fármaco que se utiliza con mayor frecuencia y es el más eficaz para la quimioterapia intraarterial. A menudo, se combina con topotecán o carboplatino cuando las respuestas fueron subóptimas o hay enfermedad intraocular muy avanzada.[19,20]

En los pacientes que no han recibido tratamiento ocular, la tasa de supervivencia a los 2 años sin radiación ocular es de 86 a 90 %.[19,20] El desenlace tras la quimioterapia intraarterial se relaciona con el grado de compromiso intraocular de la siguiente manera:

  • Los pacientes con enfermedad intraocular temprana (ojos en los grupos B y C) tienen desenlaces satisfactorios con tasas de rescate ocular superiores a 85 % y se les puede tratar con monoterapia.[20]
  • Los pacientes con ojos clasificados en el grupo D tienen un pronóstico más precario;[20] sin embargo, en centros especializados se han notificado tasas de rescate ocular superiores a 80 %.[19,21] En los pacientes con enfermedad intraocular muy avanzada, una alternativa de tratamiento es emplear quimioterapia sistémica seguida de consolidación con melfalán intraarterial.[22]
  • Las tasas de rescate ocular cuando se administra quimioterapia intraarterial como tratamiento de rescate para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva son, de modo sistemático más bajas, con tasas de supervivencia general de 50 a 75 %.[19-21] Los mejores resultados se obtienen mediante un régimen más intensivo de tres fármacos con melfalán, topotecán y carboplatino.[23]

Los pacientes con enfermedad bilateral se pueden someter a una administración intraarterial en tándem.[24] En tal caso, los pacientes tienen un riesgo más alto de toxicidad sistémica causada por el melfalán,[25] y es posible emplear carboplatino en monoterapia para tratar el ojo con enfermedad menos avanzada durante el procedimiento en tándem.[26] En los neonatos y lactantes muy pequeños en quienes la canulación de la arteria oftálmica no es viable, se observó que es muy eficaz el tratamiento puente con carboplatino sistémico en monoterapia hasta que el lactante cumpla 3 meses o pese 6 kg, seguido de consolidación con quimioterapia intraarterial; la tasa de supervivencia ocular sin radiación a 1 año es de 95 %.[27]

Según parece, la adición de quimioterapia intravítrea a la quimioterapia intraarterial mejora de manera considerable la eficacia general del tratamiento en los ojos con diseminación vítrea; en especial, cuando hay diseminación vítrea difusa (para obtener más información, consultar la sección en este sumario sobre Quimioterapia intravítrea).[19,28,29] En los pacientes que tienen un desprendimiento de retina completo, la quimiocirugía de la arteria oftálmica demostró promover la reconexión de la retina.[30]

Las complicaciones relacionadas con la quimioterapia intraarterial son las siguientes:[20]

  • Desprendimiento de retina (hasta 19,3 %).[31]
  • Hemorragia vítrea (18,1 %).
  • Ptosis (13,6 %).
  • Dismotilidad (6,5 %).
  • Efectos vasculares e isquémicos (6,2 %).
  • Atrofia óptica (3,4 %).
  • Subatrofia del globo ocular (2,7 %)

Las complicaciones vasculares graves relacionadas con el procedimiento son muy infrecuentes; los grupos de mayor experiencia no han notificado accidentes cerebrovasculares o complicaciones neurológicas agudas de importancia.[19,20,32] Sin embargo, se documentó estenosis de la arteria oftálmica y oclusión de la arteria central de la retina;[32] el riesgo de trombosis aumenta de manera significativa en niños con trombofilias.[33]

No se ha evaluado por completo el efecto de los cambios vasculares intraoculares en la visión debido a la corta edad de las primeras cohortes de pacientes tratados. La mayoría de los pacientes no presentan cambios electroretinográficos importantes,[34] y se notificó conservación de la visión central.[35] Es posible que una proporción de pacientes con electrorretinogramas (ERG) anormales, con desprendimiento de retina o sin este, mejoren su ERG en los años que siguen a la quimioterapia intraarterial.[36] No obstante, la quimioterapia intraarterial a veces empeora el funcionamiento de la retina en los pacientes que recibieron tratamientos oculares muy intensivos.[23]

Otro riesgo relacionado con la quimioterapia intraarterial es la exposición a la radiación ionizante durante la fluoroscopia. Se notificó una media de la dosis total de radiación de 42,3 mGy en centros con bastante experiencia.[37] Después de múltiples procedimientos, las dosis acumuladas alcanzan 0,1 a 0,2 Gy, lo que podría causar cataratas y un efecto carcinogénico en esta población susceptible.[38] No hay aumento de la incidencia de segundas neoplasias malignas;[39,40] sin embargo, se necesitará un seguimiento más prolongado para definir mejor los riesgos relacionados con este procedimiento.

El riesgo de progresión metastásica con la administración ocular directa parece ser muy bajo;[2] sin embargo, se notificaron hasta 20 casos de pacientes tratados con quimioterapia intraarterial que luego presentaron metástasis.[20]

Quimioterapia intravítrea

En estudios se indicó que la inyección intravítrea directa de melfalán o topotecán quizá sea eficaz para neutralizar la diseminación activa en el vítreo.[41,42]; [43][Grado de comprobación: 3iiDi]; [44][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En un estudio retrospectivo de 264 ojos (250 niños) tratados con melfalán intravítreo para el control de la diseminación vítrea durante un período de 20 años, se informó de una tasa de remisión completa de 68 %. La incidencia de diseminación extraocular fue baja y se presentó en los niños que tenían características de riesgo alto.[45][Grado de comprobación: 3iiD]

Debido a preocupaciones iniciales sobre el potencial de diseminación tumoral se ha limitado el uso de la quimioterapia intravítrea. Sin embargo, en revisiones adicionales se calculó que la proporción de pacientes que presentan diseminación tumoral extraocular, posiblemente como consecuencia de la inyección en el cuerpo vítreo, es insignificante.[46,47] Si bien este procedimiento es inocuo y se tolera bien, en estudios recientes se demostró una correlación directa entre el número de inyecciones y la disminución en el funcionamiento de la retina, según se midió en el ERG.[47]; [48][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En datos preliminares se apoya el uso de la quimioterapia intraarterial con quimioterapia intravítrea (según indicación por diseminación vítrea) porque es posible que mejore el rescate del globo ocular en ojos con retinoblastoma avanzado en comparación con niños tratados con quimioterapia intraarterial sola en años anteriores.[47]; [28][Grado de comprobación: 3iiDii] En comparación con los niños que se trataron en una época anterior, los niños que se trataron en esta última época recibieron una combinación de quimioterapia intraarterial e intravítrea que se relacionó con un tiempo más corto hasta la regresión, menos recidivas, menos enucleaciones y ausencia de aumento de toxicidad, sin diferencias en el deterioro del funcionamiento de la retina evaluado por ERG.[29][Grado de comprobación: 3iiDiv]

A medida que aumentó la experiencia con el uso de la quimioterapia intravítrea, en los estudios se demostró su eficacia para el control de la diseminación subretiniana y los tumores recidivantes de retina, lo que indica una posible función más allá del control de la diseminación vítrea, como terapia complementaria para el tratamiento de conservación del globo ocular en el retinoblastoma.[49]

Quimioterapia debajo de la cápsula de Tenon (quimioterapia subconjuntival)

La administración periocular de carboplatino produce concentraciones intraoculares altas de este fármaco y se emplea con frecuencia en los abordajes de rescate ocular, en especial, cuando la carga tumoral vítrea es alta. El oftalmólogo administra el carboplatino en el espacio debajo de la cápsula de Tenon; por lo general, el fármaco se usa junto con quimioterapia sistémica y terapias oftálmicas locales en pacientes con enfermedad vítrea.[50] También se observaron respuestas con topotecán debajo de la cápsula de Tenon.[29,51]

Ante la formulación de nuevos tratamientos para el retinoblastoma, como la administración intraarterial o intravítrea de quimioterapia, la quimioterapia debajo de la cápsula de Tenon ha caído en desuso en el entorno clínico.

Radioterapia

  • RHE: el retinoblastoma es una neoplasia maligna muy sensible a la radiación. Las dosis de RHE que oscilan entre 35 y 46 Gy por lo general producen remisiones a largo plazo. Es importante contar con una pericia especial en la administración de radioterapia pediátrica, debido a la necesidad de sedar a los niños pequeños y a los detalles intrincados de la planificación del campo. La radioterapia se usa en casos de progresión después de abordajes conservadores en pacientes con diseminación extraocular y como parte del tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica.

    Los métodos más recientes de administración de la RHE se aplican con la intención de reducir los efectos adversos a largo plazo. Estos son la radioterapia de intensidad modulada y la radioterapia con haz de protones (radioterapia con partículas cargadas).[52-55] Los datos preliminares indican que la radioterapia de protones se vincula con un riesgo más bajo de neoplasias malignas causadas por la radiación en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario. En un estudio no aleatorizado en el que se compararon 2 cohortes contemporáneas de pacientes de retinoblastoma hereditario tratados con radioterapia con fotones o radioterapia con protones, la incidencia acumulada de 10 años de NS inducidas por radiación fue significativamente diferente entre los 2 grupos (0 % para la radiación de protones vs. 14 % para la radiación de fotones, P = 0,015).[56]

    La RHE administrada a lactantes impide el crecimiento de los huesos orbitarios y produce deformidades cosméticas. La RHE también aumenta el riesgo de NS en niños con retinoblastoma hereditario.

  • Braquiterapia (radioterapia con placas): una de las indicaciones de la radioterapia con placas son los tumores solitarios con un diámetro que oscila entre 6 y 15 mm, grosor de 10 mm o menos y ubicación del tumor a más de 3 mm de la papila óptica o fovéola. El radioisótopo que se usa con mayor frecuencia es el yodo I 125, aunque otros como el iridio Ir 192 y el rutenio Ru 106 también son eficaces. En combinación con el uso adecuado de quimioterapia y otras formas de consolidación focal, la braquiterapia quizás sea muy eficaz para el tratamiento de tumores localizados en la retina que no son susceptibles a otros métodos de terapia local.[57-59]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil.[60] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario es de particular importancia en el tratamiento del retinoblastoma ya que incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Un oftalmólogo con amplia experiencia en el tratamiento de niños con retinoblastoma.
  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[61] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[60,62,63] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[60,62,63] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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Tratamiento del retinoblastoma intraocular

Tratamiento del retinoblastoma intraocular unilateral

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular unilateral son las siguientes:

  1. Enucleación para tumores intraoculares grandes, con o sin quimioterapia adyuvante según el riesgo patológico, cuando no es posible salvar el ojo.
  2. Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista:
    • Quimiorreducción con quimioterapia sistémica o quimioterapia por infusión en la arteria oftálmica y quimioterapia intravítrea o sin esta.
    • Tratamientos locales, incluso crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas.

Enucleación con quimioterapia adyuvante o sin esta

Debido a que la enfermedad unilateral por lo habitual es maciza y, a menudo, no hay ninguna expectativa de que se pueda conservar una visión útil, por lo general, se realiza una cirugía (enucleación) al inicio del tratamiento. Es necesario que el examen meticuloso de la pieza de enucleación lo haga un patólogo con experiencia para determinar la presencia de características de riesgo alto de enfermedad metastásica. Estas características de riesgo alto incluyen las siguientes:[1-5]

  • Diseminación a la cámara anterior.
  • Compromiso coroideo masivo.
  • Tumor que se extiende más allá de la lámina cribosa.
  • Diseminación escleral y extraescleral.

Las imágenes por resonancia magnética antes de la enucleación tienen sensibilidad y especificidad bajas para detectar un tipo patológico de riesgo alto.[6]

El tipo patológico de riesgo alto se ha relacionado con la presencia de diseminación mínima en la médula ósea y el líquido cefalorraquídeo detectada mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa para la detección de CRX o de la GD2 sintasa. En un grupo de 96 niños con retinoblastoma no metastásico y características patológicas de riesgo alto, la supervivencia sin enfermedad a 3 años fue de 78 % en los pacientes con diseminación mínima detectable en comparación con 98 % en los pacientes sin enfermedad detectable (P = 0,004).[7]

Se ha usado la terapia sistémica adyuvante con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, o con vincristina, carboplatino y etopósido para prevenir la enfermedad metastásica en pacientes con ciertas características de riesgo alto evaluadas mediante una revisión patológica después de la enucleación.[3,8,9]; [10][Grado de comprobación: 2A]

Abordajes conservadores de rescate ocular

Es posible ofrecer abordajes conservadores de rescate ocular, como la quimioterapia sistémica y los tratamientos de control local, para intentar salvar el ojo y conservar la vista.[11] Las tasas de rescate ocular se correlacionan con el grupo intraocular. Aunque la posibilidad de salvar el ojo sin administrar radioterapia de haz externo (RHE) fue superior a 80 % en los niños con enfermedad intraocular en estadio inicial, los resultados oculares en los niños con enfermedad intraocular avanzada fueron deficientes, con tasas de recate ocular inferiores a 40 % incluso después de la administración de RHE.[12]

Por tanto, se debe temer cuidado con la administración de la quimioterapia sistémica prolongada y el retraso de la enucleación cuando el control tumoral no parece posible, en particular, en ojos del grupo E. La quimioterapia antes de la enucleación en ojos con enfermedad intraocular avanzada a veces conlleva una estadificación inferior y subestimación de los hallazgos patológicos de enfermedad extrarretiniana y extraocular; en consecuencia, aumenta el riesgo de diseminación.[13]

La administración de quimioterapia mediante una cánula en la arteria oftálmica como tratamiento inicial del retinoblastoma unilateral avanzado es más eficaz que la quimiorreducción con quimioterapia sistémica, en especial, para los ojos del grupo D.[14,15]; [16][Grado de comprobación: 3iiDiv] En el entorno de un centro multidisciplinario de vanguardia, la quimioterapia intraarterial produce tasas de conservación ocular de 80 a 90 % en pacientes con retinoblastoma unilateral intraocular avanzado.[15-18] (Para obtener más información, consultar la sección en este sumario sobre Infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica [quimioterapia intraarterial]).

Debido a que una proporción de niños con retinoblastoma unilateral presentará con el tiempo la enfermedad en el ojo opuesto, estos niños se someten a asesoramiento genético y pruebas genéticas, así como a exámenes periódicos del ojo no afectado, independientemente del tratamiento que reciben. La enfermedad bilateral asincrónica se presenta con mayor frecuencia en pacientes con padres afectados y en niños cuyo diagnóstico se hizo en los primeros meses de vida.

Tratamiento del retinoblastoma bilateral intraocular

El objetivo del tratamiento del retinoblastoma bilateral es conservar el ojo y la vista, así como retardar o evitar la RHE y la enucleación.

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular bilateral son las siguientes:

  1. Enucleación para tumores intraoculares grandes, seguida de quimioterapia adaptada al riesgo y según las características patológicas cuando no es posible salvar el ojo ni la vista.
  2. Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista.
    • Quimiorreducción con quimioterapia sistémica o quimioterapia por infusión en la arteria oftálmica y quimioterapia intravítrea o sin esta.
    • Tratamientos locales, incluso crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas.
    • Radioterapia de haz externo.

En general, la carga de tumor intraocular es asimétrica y el tratamiento se determina según el ojo con la enfermedad más avanzada. El tratamiento sistémico se suele seleccionar a partir del ojo con enfermedad más extensa. En los pacientes con enfermedad bilateral, las opciones de tratamiento descritas para la enfermedad unilateral se utilizan en uno o ambos ojos afectados. Si bien es posible que se necesite la enucleación inicial de un ojo con enfermedad avanzada y la administración de quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo, es usual que el tratamiento de elección sea un abordaje más conservador que incluya la administración de quimiorreducción primaria con seguimiento minucioso de la respuesta y tratamiento local intensivo. En la actualidad, la RHE se reserva para los pacientes cuyos ojos no reaccionan bien a la quimioterapia sistémica o intraarterial inicial, y a la consolidación local.[19]

Varios centros grandes publicaron los resultados de ensayos en los que usó quimioterapia sistémica junto con una consolidación local intensiva en pacientes con enfermedad bilateral.[20] Los fármacos de base para la quimiorreducción por lo general son carboplatino, etopósido y vincristina. Aunque la combinación menos tóxica de vincristina y carboplatino logra controlar la enfermedad en una proporción significativa de los pacientes, el rescate ocular es superior cuando el régimen incluye etopósido.[21][Grado de comprobación: 1iiDiii] Se obtuvieron resultados similares en un estudio de una institución en el que se usó topotecán en lugar de etopósido en un régimen de combinación.[22][Grado de comprobación: 3iiA] Cuando se usa este abordaje, se comprobó que el sistema de agrupamiento de la International Classification of Retinoblastoma predice la supervivencia ocular, con tasas de rescate del globo ocular que, por lo general, superan 80 % en los grupos A y B, y de 40 a 80 % en los grupos C y D, aunque quizás se necesite RHE en los casos de enfermedad intraocular avanzada.[23]; [20,22][Grado de comprobación: 3iiA]

Para los pacientes que presentan gran carga tumoral intraocular con diseminación subretiniana o vítrea (ojos del grupo D), se exploró la administración de dosis más altas de carboplatino y carboplatino debajo de la cápsula de Tenon, además de dosis más bajas de RHE (36 Gy) para los pacientes con enfermedad persistente. Con este abordaje intensivo, la supervivencia ocular se acerca a una tasa de 70 % a los 60 meses.[24][Grado de comprobación: 2Div]

El uso prolongado de quimioterapia sistémica para ojos del grupo E con la intención de evitar o diferir la enucleación se relacionó con una menor supervivencia específica de la enfermedad.[13][Grado de comprobación: 3iiiB]

La administración de quimioterapia mediante canulación de la arteria oftálmica con adición de quimioterapia intravítrea para pacientes con enfermedad persistente vítrea o subretiniana se volvió una alternativa muy importante al uso de quimioterapia sistémica (para obtener más información, consultar las secciones en este sumario sobre Infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica [quimioterapia intraarterial] y Quimioterapia intravítrea).[14,15,17,18]; [16][Grado de comprobación: 3iiDiv] Si bien la administración en tándem es factible, la administración bilateral aumenta el riesgo de efectos tóxicos sistémicos causados por la exposición al melfalán.[25] En estos casos, es posible utilizar quimioterapia intraarterial con carboplatino en monoterapia para tratar el ojo con enfermedad menos avanzada durante el procedimiento en tándem.[26] Estos tratamientos solo se deben administrar en centros oncológicos con infraestructura de vanguardia para el tratamiento y que cuenten con un equipo multidisciplinario especializado.

Tratamiento del retinoblastoma cavitario

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma cavitario son las siguientes:

  1. Quimioterapia sistémica o intraarterial.

En los pacientes con retinoblastoma cavitario, se observa una respuesta visual mínima después de la quimioterapia intravenosa o intraarterial. A pesar de la disminución en la respuesta clínica, el retinoblastoma cavitario tiene un desenlace favorable a largo plazo con remisión tumoral estable y rescate del globo ocular. Por lo general, no se necesita quimioterapia intensiva o prolongada, ni terapias complementarias. En una serie retrospectiva de 26 retinoblastomas cavitarios tratados con quimiorreducción intravenosa o quimioterapia intraarterial, la media de reducción de la base tumoral fue de 22 % y la media de reducción del grosor tumoral fue de 29 %. Pese a la reducción mínima, se observó la recidiva del tumor en solo un ojo, se logró el rescate del globo ocular en 22 ojos y no hubo casos de metástasis ni muerte durante 49 meses (intervalo, 6–189 meses) de seguimiento.[27]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Tratamiento del retinoblastoma extraocular

En países de ingresos altos, pocos pacientes de retinoblastoma presentan durante el cuadro clínico inicial una enfermedad extraocular. La enfermedad extraocular a veces se encuentra en los tejidos blandos alrededor del ojo o en el nervio óptico más allá del margen de resección. Sin embargo, es posible que la enfermedad se disemine al encéfalo y las meninges, con diseminación subsiguiente al líquido cefalorraquídeo, así como enfermedad metastásica a distancia que compromete pulmones, huesos y médula ósea.

Tratamiento del retinoblastoma orbitario y locorregional

El retinoblastoma orbitario se presenta como resultado de la progresión tumoral a través de los vasos emisarios y la esclerótica. Por esta razón, la enfermedad transescleral se considera extraocular y se deberá tratar como tal. El retinoblastoma orbitario se presenta en forma aislada en 60 a 70 % de los casos.

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular (orbitario y locorregional) son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Enucleación (para diseminación extraocular).
  3. Radioterapia.

El tratamiento incluye quimioterapia sistémica y radioterapia; este abordaje logra curación en 60 a 85 % de los pacientes. Debido a que la mayoría de las recidivas se presentan en el sistema nervioso central (SNC), se recomiendan los regímenes con fármacos de penetración comprobada en el SNC. Los diferentes regímenes de quimioterapia que probaron ser eficaces, incluyen vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y regímenes a base de derivados del platino y epipodofilotoxina o una combinación de ambos.[1-3]

En los pacientes con enfermedad orbitaria macroscópica, es eficaz diferir la cirugía hasta obtener una respuesta quimioterapéutica (por lo habitual, después de 2 o 3 tres ciclos de tratamiento). Luego, los pacientes se someten a enucleación y reciben 4 a 6 cursos de quimioterapia. A continuación, se consolida el control local con irradiación orbitaria (40–45 Gy). Con este abordaje, no se indica la exenteración orbitaria.[3]

Se considera que los pacientes con compromiso aislado del nervio óptico en el punto de la transección tienen enfermedad extraocular y se tratan con terapia sistémica, similar a la utilizada para la enfermedad orbitaria macroscópica, e irradiación dirigida a toda la órbita (36 Gy) con un refuerzo de 10 Gy de irradiación dirigida al quiasma (total 46 Gy).[2]

Tratamiento de la enfermedad en el sistema nervioso central

La diseminación intracraneal se presenta por diseminación directa a través del nervio óptico y su pronóstico es desalentador. Para estos pacientes, el tratamiento incluye quimioterapia sistémica intensiva a base de derivados del platino y terapia dirigida al SNC. Aunque tradicionalmente se usó la quimioterapia intratecal, no hay datos probatorios preclínicos o clínicos que respalden su uso.

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular (enfermedad en el SNC) son las siguientes:

  1. Quimioterapia sistémica y terapia dirigida al SNC con radioterapia.
  2. Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora, rescate de células madre y radioterapia, o sin esta.

La administración de radioterapia en estos pacientes es polémica. Se han observado respuestas con radiación craneoespinal de 25 a 35 Gy dirigida a todo el eje encefalomedular y un refuerzo (10 Gy) dirigido a los sitios con enfermedad medible.

Se exploró una intensificación del tratamiento con dosis altas de quimioterapia mielosupresora en la médula ósea y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas, pero su función todavía no está clara.[4][Grado de comprobación: 3iiA]

Tratamiento del retinoblastoma trilateral sincrónico

El retinoblastoma trilateral por lo general se relaciona con una lesión pineal o, en menor frecuencia, con una lesión supraselar.[5-7] En pacientes con la forma hereditaria de retinoblastoma, es menos probable que la enfermedad en el SNC sea el resultado de la diseminación metastásica o regional en comparación con un foco intracraneal primario, como un tumor pineal. El pronóstico para los pacientes con retinoblastoma trilateral es muy precario; la mayoría de los pacientes mueren en menos de 9 meses por enfermedad diseminada al sistema nervioso central.[8,9] Sin embargo, el aumento de la vigilancia y la administración de tratamiento intensivo produjo una mejora de la supervivencia de 6 % (pacientes tratados antes de 1995) a 44 % (pacientes tratados después de 1996).[10]

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma trilateral sincrónico son las siguientes:

  1. Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre.
  2. Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y radioterapia.

Si bien los pineoblastomas que se presentan en pacientes de más edad son sensibles a la radioterapia, las estrategias actuales se dirigen a evitar la radiación mediante el uso de quimioterapia intensiva seguida de consolidación con quimioterapia mielosupresora y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas, que es un abordaje similar al utilizado para tratar los tumores de encéfalo en lactantes.[11]

(Para obtener más información sobre el retinoblastoma trilateral, y los exámenes de detección con neuroimágenes, consultar la subsección Retinoblastoma trilateral en la sección de este sumario sobre Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma).

Tratamiento del retinoblastoma extracraneal metastásico

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extracraneal metastásico son las siguientes:

  1. Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia.

A veces se presentan metástasis hematógenas en los huesos, la médula ósea y, con menos frecuencia, en el hígado. Aunque se informó de supervivencia a largo plazo con quimioterapia convencional, estos informes se deben considerar anecdóticos; el retinoblastoma metastásico no es curable con quimioterapia convencional. Sin embargo, en estudios de series pequeñas de pacientes realizados en los últimos 20 años, se demostró que es posible curar el retinoblastoma metastásico con dosis altas de quimioterapia supresora de la médula ósea y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas.[12-18]; [19][Grado de comprobación: 3iiA]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Antoneli CB, Ribeiro KB, Rodriguez-Galindo C, et al.: The addition of ifosfamide/etoposide to cisplatin/teniposide improves the survival of children with retinoblastoma and orbital involvement. J Pediatr Hematol Oncol 29 (10): 700-4, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Aerts I, Sastre-Garau X, Savignoni A, et al.: Results of a multicenter prospective study on the postoperative treatment of unilateral retinoblastoma after primary enucleation. J Clin Oncol 31 (11): 1458-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Radhakrishnan V, Kashyap S, Pushker N, et al.: Outcome, pathologic findings, and compliance in orbital retinoblastoma (International Retinoblastoma Staging System stage III) treated with neoadjuvant chemotherapy: a prospective study. Ophthalmology 119 (7): 1470-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Dunkel IJ, Chan HS, Jubran R, et al.: High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for stage 4B retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 149-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Rodjan F, de Graaf P, Brisse HJ, et al.: Trilateral retinoblastoma: neuroimaging characteristics and value of routine brain screening on admission. J Neurooncol 109 (3): 535-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Paulino AC: Trilateral retinoblastoma: is the location of the intracranial tumor important? Cancer 86 (1): 135-41, 1999. [PUBMED Abstract]
  7. Blach LE, McCormick B, Abramson DH, et al.: Trilateral retinoblastoma--incidence and outcome: a decade of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29 (4): 729-33, 1994. [PUBMED Abstract]
  8. Kivelä T: Trilateral retinoblastoma: a meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic intracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 17 (6): 1829-37, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Marcus DM, Brooks SE, Leff G, et al.: Trilateral retinoblastoma: insights into histogenesis and management. Surv Ophthalmol 43 (1): 59-70, 1998 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  10. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014. [PUBMED Abstract]
  11. Dunkel IJ, Jubran RF, Gururangan S, et al.: Trilateral retinoblastoma: potentially curable with intensive chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 54 (3): 384-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Namouni F, Doz F, Tanguy ML, et al.: High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study. Eur J Cancer 33 (14): 2368-75, 1997. [PUBMED Abstract]
  13. Kremens B, Wieland R, Reinhard H, et al.: High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in children with retinoblastoma. Bone Marrow Transplant 31 (4): 281-4, 2003. [PUBMED Abstract]
  14. Rodriguez-Galindo C, Wilson MW, Haik BG, et al.: Treatment of metastatic retinoblastoma. Ophthalmology 110 (6): 1237-40, 2003. [PUBMED Abstract]
  15. Dunkel IJ, Aledo A, Kernan NA, et al.: Successful treatment of metastatic retinoblastoma. Cancer 89 (10): 2117-21, 2000. [PUBMED Abstract]
  16. Matsubara H, Makimoto A, Higa T, et al.: A multidisciplinary treatment strategy that includes high-dose chemotherapy for metastatic retinoblastoma without CNS involvement. Bone Marrow Transplant 35 (8): 763-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Jubran RF, Erdreich-Epstein A, Butturini A, et al.: Approaches to treatment for extraocular retinoblastoma: Children's Hospital Los Angeles experience. J Pediatr Hematol Oncol 26 (1): 31-4, 2004. [PUBMED Abstract]
  18. Palma J, Sasso DF, Dufort G, et al.: Successful treatment of metastatic retinoblastoma with high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue in South America. Bone Marrow Transplant 47 (4): 522-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Dunkel IJ, Khakoo Y, Kernan NA, et al.: Intensive multimodality therapy for patients with stage 4a metastatic retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 55-9, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del retinoblastoma progresivo o recidivante

El pronóstico de un paciente con retinoblastoma progresivo o recidivante depende de su ubicación y del grado de progresión o recidiva, así como del tratamiento previo. Las recidivas intra y extraoculares tienen pronósticos muy diferentes y se tratan de diferentes maneras.

Tratamiento del retinoblastoma intraocular progresivo o recidivante

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular progresivo o recidivante son las siguientes:

  1. Enucleación.
  2. Radioterapia (radioterapia de haz externo o con placas).
  3. Tratamientos locales (crioterapia o termoterapia).
  4. Quimioterapia de rescate (quimioterapia sistémica o intraarterial).
  5. Quimioterapia intravítrea, en especial para la diseminación vítrea resistente al tratamiento o recidivante.

El uso y las posibles aplicaciones de la quimioterapia intraarterial e intravítrea se analizaron en extenso en secciones previas del sumario (para obtener más información, consultar las secciones sobre Infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica [quimioterapia intraarterial] y Quimioterapia intravítrea).

Es posible que los pacientes con la forma hereditaria de la enfermedad, cuyos ojos se trataron solo con medidas de control local, presenten tumores intraoculares nuevos porque todas las células de la retina tienen una mutación en el gen RB1; estos tumores no se deben considerar recidivantes. La vigilancia quizá permita detectar tumores nuevos en un estadio temprano incluso en pacientes muy jóvenes con retinoblastoma hereditario sometidos a tratamiento previo con quimiorreducción e intervenciones de control local; en estos casos la terapia adicional de control local, incluso la braquiterapia con placas a veces es exitosa para erradicar el tumor.[1]

Cuando la recidiva o la progresión del retinoblastoma son pequeñas y se limitan al ojo, es posible que el pronóstico para la vista y la supervivencia sea excelente solo con terapia local.[2][Grado de comprobación: 3iiDiv] Si la recidiva o la progresión se limitan al ojo pero son extensas, el pronóstico para la vista es precario; no obstante, la supervivencia continúa siendo excelente.

La quimioterapia intraarterial en la arteria oftálmica ha resultado eficaz en pacientes que recaen después de recibir quimioterapia sistémica y radioterapia.[3,4] La quimioterapia intraarterial de rescate se ha usado después de la quimioterapia intraarterial primaria. No obstante, los pacientes a menudo necesitan otros métodos de tratamiento cuando hay progresión de la enfermedad después de la quimioterapia intraarterial de segunda línea.[5] Se debe considerar la administración de radioterapia en los pacientes que no la recibieron antes. Por último, quizá se necesite la enucleación en casos de enfermedad progresiva luego del fracaso de todos los tratamientos de rescate ocular.

Tratamiento del retinoblastoma extraocular progresivo o recidivante

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular progresivo o recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia sistémica y radioterapia para la enfermedad orbitaria.
  2. Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia para la enfermedad extraorbitaria.

La recidiva en la órbita después de una enucleación se trata con quimioterapia intensiva además de radioterapia local debido al riesgo elevado de enfermedad metastásica.[6][Grado de comprobación: 3iiA] Después de una enucleación por recidiva, las imágenes de resonancia magnética de alta resolución con bobinas orbitarias son útiles para diferenciar una recidiva orbitaria de un realce posquirúrgico.[7]

Si la recidiva o la progresión son extraoculares, la probabilidad de supervivencia es baja.[8] Sin embargo, es posible que la administración de quimioterapia sistémica intensiva y la consolidación con dosis altas de quimioterapia y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas mejore la probabilidad de cura; en especial, en los pacientes con recidiva extracraneal (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma extraocular). Se debe considerar la participación en ensayos clínicos de los pacientes cuya enfermedad recidivó después de que se sometieran a estos abordajes intensivos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el retinoblastoma progresivo o recidivante

Un abordaje en investigación para los pacientes con retinoblastoma intraocular progresivo incluye el uso de un adenovirus oncolítico que se dirige a RB1.[9]

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Wilson MW, Haik BG, Billups CA, et al.: Incidence of new tumor formation in patients with hereditary retinoblastoma treated with primary systemic chemotherapy: is there a preventive effect? Ophthalmology 114 (11): 2077-82, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Chan MP, Hungerford JL, Kingston JE, et al.: Salvage external beam radiotherapy after failed primary chemotherapy for bilateral retinoblastoma: rate of eye and vision preservation. Br J Ophthalmol 93 (7): 891-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Schaiquevich P, Ceciliano A, Millan N, et al.: Intra-arterial chemotherapy is more effective than sequential periocular and intravenous chemotherapy as salvage treatment for relapsed retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 766-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Say EA, Iyer PG, Hasanreisoglu M, et al.: Secondary and tertiary intra-arterial chemotherapy for massive persistent or recurrent subretinal retinoblastoma seeds following previous chemotherapy exposure: long-term tumor control and globe salvage in 30 eyes. J AAPOS 20 (4): 337-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Francis JH, Abramson DH, Gobin YP, et al.: Efficacy and toxicity of second-course ophthalmic artery chemosurgery for retinoblastoma. Ophthalmology 122 (5): 1016-22, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Kim JW, Kathpalia V, Dunkel IJ, et al.: Orbital recurrence of retinoblastoma following enucleation. Br J Ophthalmol 93 (4): 463-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  7. Sirin S, de Jong MC, de Graaf P, et al.: High-Resolution Magnetic Resonance Imaging Can Reliably Detect Orbital Tumor Recurrence after Enucleation in Children with Retinoblastoma. Ophthalmology 123 (3): 635-45, 2016. [PUBMED Abstract]
  8. Broaddus E, Topham A, Singh AD: Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol 93 (1): 24-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Pascual-Pasto G, Bazan-Peregrino M, Olaciregui NG, et al.: Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01. Sci Transl Med 11 (476): , 2019. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (03/06/2020)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el retinoblastoma

Se añadió el Cuadro 1 sobre el riesgo previo a la prueba para los familiares portadores del mismo alelo mutado de RB1 que se identificó en el probando.

Se añadió la Figura 2 sobre las pautas de abordaje para los exámenes de detección de retinoblastoma en niños.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del retinoblastoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma son:

  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del retinoblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/retinoblastoma/pro/tratamiento-retinoblastoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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