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Tratamiento del melanoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Incidencia

El melanoma, aunque poco frecuente, es el cáncer de piel más común en los niños, seguido del carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas.[1-8] En un estudio retrospectivo de 22 524 informes patológicos de la piel de pacientes menores de 20 años, los investigadores identificaron 38 melanomas; entre ellos, 33 en pacientes de 15 a 19 años. Los investigadores del estudio informaron que fue necesario extirpar 479,8 lesiones para identificar 1 melanoma; esto es 20 veces más que la cantidad necesaria en la población adulta.[9]

En los Estados Unidos, se diagnostican alrededor de 400 melanomas cada año en pacientes menores de 20 años; cifra que representa menos del 1 % de todos los casos nuevos de melanoma.[10] La incidencia anual de melanoma en los Estados Unidos (2011–2015) aumenta con la edad, según se indica a continuación:[11]

  • Niños menores de 10 años: menos de 1,8 casos por millón.
  • Niños de 10 a 14 años: 3,2 casos por millón.
  • Niños y adolescentes de 15 a 19 años: 10,4 casos por millón.

El melanoma representa alrededor del 4 % de todos los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.[11,12]

La incidencia de melanoma infantil aumentó en promedio un 1,7 % por año entre 1975 y 1994,[11] pero disminuyó un 0,6 % por año desde 1995 hasta 2014.[13] El aumento de la exposición a la radiación ultravioleta ambiental incrementa el riesgo de contraer la enfermedad. Sin embargo, en una revisión de los datos del United States Surveillance, Epidemiology, and End Results Program de 2000 a 2010, se indicó que la incidencia del melanoma en niños y adolescentes disminuyó durante ese período.[14]

Bibliografía
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Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de melanoma en niños y adolescentes son las siguientes:

  • Nevos melanocíticos gigantes.[1]
  • Xeroderma pigmentoso. Un trastorno recesivo poco frecuente que se caracteriza por una sensibilidad extrema a la luz del sol, queratosis y diferentes manifestaciones neurológicas.[1] (Para obtener más información en inglés sobre el xeroderma pigmentoso, consultar el sumario del PDQ Genetics of Skin Cancer).
  • Inmunodeficiencia o inmunodepresión.[2]
  • Retinoblastoma hereditario.[3]
  • Síndrome de Werner.[4,5]
  • Melanosis neurocutánea. Trastorno infrecuente que surge en el contexto de nevos melanocíticos congénitos y se asocia a nevos congénitos grandes o múltiples en la piel vinculados a melanosis meníngea o melanoma. Alrededor del 2,5 % de los pacientes con nevos congénitos grandes presentan esta afección; el riesgo es más alto en quienes tienen muchos nevos satelitales.[6,7]

    Los pacientes con melanoma de sistema nervioso central en el entorno del síndrome de nevos melanocíticos congénitos tienen un pronóstico desfavorable y una mortalidad del 100 %. Muchos de estos pacientes presentan mutaciones en NRAS; por lo tanto, hay una posible justificación para el tratamiento con inhibidores de la vía de las proteínas cinasas activadas por mitógenos. Se observó una mejora sintomática transitoria en 4 niños que recibieron un inhibidor de MEK, pero todos los pacientes murieron debido a progresión de la enfermedad.[8]

Otros rasgos fenotípicos relacionados con un aumento del riesgo de melanoma en adultos que también se documentaron en niños y adolescentes con melanoma son los siguientes:[9-15]

  • Exposición a luz solar ultravioleta (UV).
  • Cabello rojo.
  • Ojos azules.
  • Incapacidad de broncearse.
  • Pecas.
  • Nevos displásicos.
  • Aumento del número de nevos melanocíticos.
  • Antecedentes familiares de melanoma.

Un consorcio internacional realizó una revisión retrospectiva de las variantes germinales en el gen MC1R.[16] Los investigadores analizaron los datos de 233 pacientes jóvenes (edad ≤20 años), 932 pacientes adultos (edad ≥35 años) y 932 adultos sanos que sirvieron como grupo de control. Las variantes en MC1R fueron más prevalentes en el melanoma de niños y adolescentes que en el melanoma de adultos; sobre todo, en pacientes de 18 años o menos.

El melanoma familiar explica del 8 % al 12 % de los casos de melanoma. Se han descrito mutaciones germinales en p16 en hasta un 7 % de las familias con 2 familiares de primer grado afectados por melanoma, y en hasta un 80 % de las familias con 1 miembro afectado por múltiples melanomas primarios.[17]

En un estudio prospectivo de 60 familias con más de 3 miembros con melanoma,[18] se encontró que la mitad de estas familias tenía una mutación germinal en CDKN2A. Con independencia del estadio de CDKN2A, el porcentaje de pacientes con melanoma infantil en las familias con predisposición al melanoma es entre 6 y 28 veces el porcentaje de la población general de pacientes con melanoma en los Estados Unidos. En las familias con resultado positivo para una mutación en CDKN2A, los niños con melanoma exhibieron una propensión significativa a tener múltiples melanomas en el momento del diagnóstico, en comparación con los familiares mayores de 20 años (71 % vs. 38 %, respectivamente; P = 0,004). Las familias con resultado positivo para una mutación en CDKN2A tuvieron porcentajes significativamente más altos de pacientes pediátricos con melanoma en comparación con las familias negativas para una mutación en CDKN2A (11,1 % vs. 2,5 %, respectivamente; P = 0,004).

Bibliografía
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Pronóstico y factores pronósticos

El melanoma infantil comparte muchas características con el melanoma en adultos, y el pronóstico depende del estadio.[1] Del mismo modo que en los adultos, la mayoría de los casos pediátricos (cerca del 75 %) son localizados y tienen un desenlace excelente.[2-4] Se espera que más del 90 % de los niños y adolescentes con melanoma estén vivos 5 años después del diagnóstico inicial.[1,3,5,6]

El desenlace para los pacientes con enfermedad ganglionar es intermedio, se anticipa que cerca del 60 % sobrevivan a largo plazo.[3-5] En un estudio, el desenlace para los pacientes con enfermedad metastásica fue favorable,[3] pero no se logró duplicar este resultado en otro estudio de la National Cancer Database.[5]

Los niños menores de 10 años con melanoma a menudo tienen características de pronóstico precario, en su mayoría no son blancos, tienen tumores primarios de cabeza y cuello, lesiones primarias más gruesas, incidencia más alta de invasión vascular de tipo morfológico spitzoide y metástasis ganglionares, además es más frecuente que presenten síndromes que predisponen al melanoma.[1,3,5,7]

El uso de una biopsia del ganglio linfático centinela para la estadificación del melanoma infantil está generalizado; el grosor del tumor primario, así como la ulceración, se correlacionaron con una incidencia más alta de compromiso ganglionar.[8] Los datos de estudios que tratan sobre el compromiso ganglionar y la ausencia de efecto en el desenlace son los siguientes:

  • Los pacientes más jóvenes presentan una incidencia más alta de compromiso ganglionar; pero este hallazgo no afecta significativamente los desenlaces clínicos.[7,9]
  • En otra serie de melanoma infantil, una incidencia más alta de compromiso ganglionar no afectó la supervivencia.[10-12]
  • En un estudio de cohorte retrospectivo de la National Cancer Database, se revisaron todos los registros de los pacientes con un diagnóstico inicial de melanoma entre 1998 y 2011. Los datos se obtuvieron de historias clínicas, informes quirúrgicos, e informes de patología y no se sometieron a revisión central. Se identificaron 350 928 pacientes con información adecuada; 306 pacientes tenían entre 1 y 10 años (niños), y 3659 pacientes tenían entre 11 y 20 años (adolescentes).[13] Los niños presentaron una supervivencia general (SG) más larga que los adolescentes (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,50; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,25–0,98) y los adultos mayores de 20 años (CRI, 0,11; IC 95 %, 0,06–0,21). Los adolescentes tuvieron una SG más larga que los adultos. No se encontraron diferencias en la SG entre los niños con compromiso ganglionar y sin este. En los niños, la biopsia de ganglio linfático centinela y la disección ganglionar completa no se relacionaron con un aumento de la SG. En los adolescentes, el compromiso ganglionar fue un factor de pronóstico adverso significativo (CRI, 4,82; IC 95 %, 3,38–6,87).[13]

La relación del grosor con el desenlace clínico del melanoma infantil es objeto de controversia.[3-5,14-18] Además, no resulta claro por qué algunas variables que se correlacionan con la supervivencia en los adultos no se repiten en los niños. Una explicación de esta diferencia podría ser la inclusión de pacientes con lesiones que no son verdaderos melanomas en la serie de adultos, si se considera la problemática distinción histológica entre un melanoma verdadero y las lesiones melanocíticas con potencial maligno desconocido. Estos pacientes no se incluyen en los ensayos pediátricos.[19,20]

El European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors que es parte del proyecto PARTNER (Paediatric Rare Tumours Network - European Registry) publicó recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de niños y adolescentes con melanoma cutáneo. Algunas de estas recomendaciones se han incorporado y resumido en las secciones que siguen.[21]

Bibliografía
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Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica del melanoma incluye los siguientes procedimientos:

  • Biopsia o extirpación. La biopsia o extirpación es necesaria para diagnosticar cualquier cáncer de piel y decidir el tratamiento adicional. Aunque los carcinomas de células basales y los carcinoma de células escamosas por lo general se curan con cirugía sola, el melanoma exige mayor consideración por su potencial de metástasis. El ancho de los márgenes quirúrgicos del melanoma se determina según el sitio, el tamaño y el grosor de la lesión; y oscila entre 0,5 cm para las lesiones in situ y 2 cm o más para las lesiones más gruesas.[1] Para lograr márgenes limpios en los niños, en algunos casos particulares, quizás se necesite hacer una extirpación amplia con injerto de piel.
  • Evaluación ganglionar. El examen ganglionar regional mediante biopsia de ganglio linfático centinela se ha vuelto un procedimiento de rutina en muchos centros.[2,3] Y se recomienda obtener esta biopsia en los pacientes con lesiones que miden 0,8 cm o más,[4] así como en los pacientes con lesiones de menos de 0,8 cm pero con ulceración u otras características desfavorables como invasión linfovascular, tasa mitótica alta, edad temprana o biopsia con márgenes positivos para compromiso tumoral.[2,4-7] Sin embargo, las indicaciones para este procedimiento en pacientes con melanomas spitzoides no se han definido con claridad. En una revisión sistemática de 541 pacientes con tumores de Spitz atípicos, 303 (56 %) se sometieron a biopsia de ganglio centinela y 119 (39 %) tenían compromiso de un ganglio centinela; mediante la disección ganglionar adicional en 97 de estos pacientes, se descubrieron más ganglios con cáncer en 18 pacientes (19 %).[8] A pesar de la incidencia alta de metástasis ganglionares, solo 6 pacientes presentaron enfermedad diseminada; esto cuestiona el beneficio pronóstico y terapéutico de este procedimiento en los niños con estas lesiones. En el futuro, los marcadores moleculares, como la presencia de mutaciones en el promotor de TERT quizás ayuden a identificar qué pacientes se podrían beneficiar de este procedimiento.[9]

    La función que desempeña la disección ganglionar completa después del hallazgo de compromiso en un ganglio linfático centinela, y la utilidad de las terapias adyuvantes en estos pacientes se describe en la sección Tratamiento del melanoma infantil en este sumario.

    Los pacientes que presentan melanoma clásico o de tipo adulto deben someterse a evaluaciones de laboratorio y con imágenes a partir de las directrices para adultos (para obtener más información, consultar la sección de Información sobre los estadios del melanoma en el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma). En contraste, los pacientes con diagnóstico de melanoma spitzoide tienen un riesgo bajo de recidiva y desenlaces clínicos excelentes, por lo tanto no necesita una evaluación radiográfica extensa en el momento del diagnóstico ni durante el seguimiento.[10]

El diagnóstico del melanoma infantil a veces es difícil y muchas de estas lesiones se confunden con las lesiones melanocíticas con potencial maligno desconocido.[11] En cuanto a sus características biológicas, estas lesiones son diferentes del melanoma y de los nevos benignos.[11,12] Los términos nevo de Spitz y melanoma spitzoide, que también se usan mucho, crean más confusión. En un estudio retrospectivo se encontró que los niños de 10 años o más eran más propensos a presentar lesiones amelanóticas, hemorragia, color uniforme, diámetro variable y elevación (protuberancia nueva).[13][Nivel de evidencia C1]

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Características moleculares

Las afecciones relacionadas con el melanoma que tienen potencial maligno y surgen en la población pediátrica se clasifican en tres grupos generales:[1]

  • Nevo melanocítico congénito gigante.
  • Tumores melanocíticos spitzoides, que incluyen desde los tumores de Spitz atípicos hasta los melanomas spitzoides.
  • Melanoma en adolescentes mayores que comparte características con el melanoma en adultos (es decir, melanoma clásico).

Las características genómicas de cada tipo de tumor se resumen en el Cuadro 1.

El panorama genómico del melanoma clásico en niños se caracteriza por muchas de las alteraciones genómicas que se encuentran en los adultos con melanoma.[1] En un informe del Pediatric Cancer Genome Project se describió que 15 casos de melanoma clásico presentaron una carga elevada de variaciones somáticas de un solo nucleótido, mutaciones en el promotor de TERT (12 de 13) y mutaciones BRAFV600 activadoras (13 de 15), así como un grupo de mutaciones características que son compatibles con el daño de la luz ultravioleta (UV). Además, dos tercios de los casos presentaban variantes de MC1R relacionadas con aumento de la susceptibilidad al melanoma. En un estudio australiano se comparó la secuenciación de genoma completo de melanomas en adolescentes y adultos jóvenes (intervalo de edad, 15–30 años) con la secuenciación de melanomas de adultos mayores.[2] La frecuencia de mutaciones somáticas en BRAF (96 %) y PTEN (36 %) en la cohorte de adolescentes y adultos jóvenes fue el doble de las tasas observadas en la cohorte de adultos. Los melanomas en adolescentes y adultos jóvenes exhiben una proporción más alta de firmas mutacionales no relacionadas con la radiación UV (como proporción del total de carga mutacional) que los melanomas de adultos mayores.

El panorama genómico de los melanomas spitzoides se caracteriza por fusiones de los genes de cinasas que afectan varios genes, entre ellos, RET, MAP3K8 ROS1, NTRK1, ALK, MET y BRAF.[3-6] Estos genes de fusión se notificaron en cerca del 50 % de los casos y se presentan de manera mutuamente excluyente.[1,4] Las mutaciones en el promotor de TERT son poco frecuentes en las lesiones melanocíticas spitzoides y solo se observaron en 4 de 56 pacientes evaluados en una serie. No obstante, los 4 casos con mutaciones en el promotor de TERT presentaron metástasis hematógenas y murieron a causa de la enfermedad. Este hallazgo respalda el potencial de las mutaciones en el promotor de TERT como factor predisponente del comportamiento clínico maligno en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides, pero se necesita más estudio para definir la función del estado del promotor de TERT natural como factor predisponente del comportamiento clínico en pacientes con tumores spitzoides en el sitio primario.

Se informó que los nevos melanocíticos congénitos gigantes tienen mutaciones activadoras NRAS Q61, y no se observan otras mutaciones recurrentes.[7] También se notificó mosaicismo somático de las mutaciones NRAS Q61 en pacientes con múltiples nevos melanocíticos congénitos y neuromelanosis.[8]

Es difícil establecer el diagnóstico exacto de las lesiones melanocíticas infantiles, en especial de aquellas clasificadas como lesiones de Spitz. La evaluación morfológica sola tiene limitaciones importantes, y hay poco consenso entre los evaluadores expertos.[9]

Al integrar el análisis genómico en la evaluación de las lesiones melanocíticas infantiles es posible optimizar la exactitud del diagnóstico y obtener información pronóstica de importancia para el médico que administra el tratamiento. En un registro prospectivo de 70 pacientes con lesiones melanocíticas infantiles, el uso de una evaluación clinicopatológica y genómica integral optimizó el diagnóstico patológico y mejoró la capacidad de predecir desenlaces clínicos en estos pacientes. Los pacientes con tumores de Spitz atípicos o melanomas de Spitz eran más jóvenes y por lo general los tumores estaban en las extremidades. Las lesiones genómicas de estos pacientes se caracterizaron por fusiones de cinasas que a menudo afectaban los genes MAP3K8 y ALK. A pesar de que el 62 % de los pacientes a los que se les tomaron muestras de ganglios linfáticos tenía enfermedad ganglionar, ninguno presentó metástasis a distancia y 2 tuvieron recidivas locorregionales. De los 33 pacientes analizados, ninguno presentó mutaciones en el promotor de TERT. Sin embargo, 15 pacientes tuvieron deleciones de CDKN2A. Estos hallazgos indican que las mutaciones en el promotor de TERT quizás sean un factor pronóstico más acertado del comportamiento clínico agresivo (formación de metástasis) de estas lesiones. Los pacientes con melanoma clásico (n = 17) eran mayores y con más frecuencia sus tumores se encontraban en el cuero cabelludo o el torso. De 12 pacientes, 7 presentaban compromiso de ganglio centinela, y las anomalías genómicas de 11 de 17 pacientes revelaron mutaciones BRAFV600E. De 16 pacientes, 7 tenían mutaciones en el promotor de TERT y 3 de estos pacientes murieron por esta enfermedad. De los 4 pacientes con melanoma que surgió a partir de un nevo gigante, todos tenían mutaciones NRAS Q61 y fallecieron por la enfermedad.[10]

En otro estudio, 128 lesiones se clasificaron como tumores de Spitz de acuerdo a sus características morfológicas (80 tumores de Spitz, 26 melanomas de Spitz, 22 melanomas con características de tipo Spitz). Se presentaron fusiones o truncamientos de cinasas en el 81 % de los casos de tumores de Spitz y en el 77 % de los casos de melanomas de Spitz. En comparación, el 84 % de los melanomas con características de tipo Spitz tenían mutaciones en BRAF, NRAS o NF1, y el 61 % de estos tenía mutaciones en el promotor de TERT. Entre los pacientes del grupo de tumores de Spitz cuyos melanomas recidivaron, 1 paciente con mutación BRAFV600E y mutación en el promotor de TERT presentó una recidiva a distancia y murió. Otro paciente con una fusión de MAP3K8 tuvo una recidiva local. De los pacientes con melanoma de Spitz, 2 presentaron recidivas y ambos tenían mutaciones BRAFV600. De los 3 pacientes del grupo de melanoma con características spitzoides que presentaron recidiva, todos tenían una mutación en BRAF o en NRAS y mutaciones simultáneas en el promotor de TERT. Después de reclasificar estos pacientes según sus características clínicas y genómicas, y de añadir las mutaciones en BRAF o en NRAS dentro de la categoría de melanoma con características de tipo Spitz, se pudo observar una diferencia significativa en las tasas de supervivencia sin recidiva entre los grupos con tumores de Spitz. Estos hallazgos indican que la incorporación de las características genómicas permite mejorar la clasificación de las lesiones.[11]

Cuadro 1. Características de las lesiones melanocíticas
Tumor Genes afectados
Melanoma BRAF, NRAS, KIT, NF1
Melanoma de Spitz Fusión de cinasas (RET, ROS, MET, ALK, BRAF, MAP3K8 NTRK1); pérdida de BAP1 en presencia de una mutación en BRAF
Nevo de Spitz HRAS; BRAF y NRAS (infrecuentes); fusiones de cinasas (ROS, ALK, NTRK1, BRAF, RET, MAP3K8)
Nevo adquirido BRAF
Nevo displásico BRAF, NRAS
Nevo azul GNAQ
Melanoma ocular GNAQ
Nevos congénito NRAS
Bibliografía
  1. Lu C, Zhang J, Nagahawatte P, et al.: The genomic landscape of childhood and adolescent melanoma. J Invest Dermatol 135 (3): 816-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Wilmott JS, Johansson PA, Newell F, et al.: Whole genome sequencing of melanomas in adolescent and young adults reveals distinct mutation landscapes and the potential role of germline variants in disease susceptibility. Int J Cancer 144 (5): 1049-1060, 2019. [PUBMED Abstract]
  3. Wiesner T, He J, Yelensky R, et al.: Kinase fusions are frequent in Spitz tumours and spitzoid melanomas. Nat Commun 5: 3116, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Lee S, Barnhill RL, Dummer R, et al.: TERT Promoter Mutations Are Predictive of Aggressive Clinical Behavior in Patients with Spitzoid Melanocytic Neoplasms. Sci Rep 5: 11200, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Yeh I, Botton T, Talevich E, et al.: Activating MET kinase rearrangements in melanoma and Spitz tumours. Nat Commun 6: 7174, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Newman S, Fan L, Pribnow A, et al.: Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas. Nat Med 25 (4): 597-602, 2019. [PUBMED Abstract]
  7. Charbel C, Fontaine RH, Malouf GG, et al.: NRAS mutation is the sole recurrent somatic mutation in large congenital melanocytic nevi. J Invest Dermatol 134 (4): 1067-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Kinsler VA, Thomas AC, Ishida M, et al.: Multiple congenital melanocytic nevi and neurocutaneous melanosis are caused by postzygotic mutations in codon 61 of NRAS. J Invest Dermatol 133 (9): 2229-36, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Gerami P, Busam K, Cochran A, et al.: Histomorphologic assessment and interobserver diagnostic reproducibility of atypical spitzoid melanocytic neoplasms with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 38 (7): 934-40, 2014. [PUBMED Abstract]
  10. Pappo AS, McPherson V, Pan H, et al.: A prospective, comprehensive registry that integrates the molecular analysis of pediatric and adolescent melanocytic lesions. Cancer 127 (20): 3825-3831, 2021. [PUBMED Abstract]
  11. Quan VL, Zhang B, Zhang Y, et al.: Integrating Next-Generation Sequencing with Morphology Improves Prognostic and Biologic Classification of Spitz Neoplasms. J Invest Dermatol 140 (8): 1599-1608, 2020. [PUBMED Abstract]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Se debe considerar la derivación a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Profesionales de la vida infantil.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

El cáncer infantil es una enfermedad rara con cerca de 15 000 casos anuales diagnosticados antes de los 20 años de edad en los Estados Unidos.[4] En la Rare Diseases Act of 2002 de los Estados Unidos se define una enfermedad rara como la que afecta a poblaciones de menos de 200 000 personas. Por lo tanto, todos los cánceres infantiles se consideran enfermedades raras.

La designación de un tumor raro es diferente entre los grupos pediátricos y de adultos. En el caso de los adultos, se considera que un cáncer es raro cuando su incidencia anual es inferior a 6 casos por 100 000 personas. Representan hasta el 24 % de los cánceres diagnosticados en la Unión Europea y alrededor del 20 % de los cánceres diagnosticados en los Estados Unidos.[5,6] Además, tal como se indica a continuación, la designación de un tumor raro en la niñez no es uniforme entre los grupos internacionales:

  • En una iniciativa conjunta de la European Union Joint Action on Rare Cancers y el European Cooperative Study Group for Rare Pediatric Cancers se estimó que el 11 % de todos los cánceres en pacientes menores de 20 años se podrían clasificar como muy raros. Este grupo de consenso definió los cánceres muy raros como los cánceres con incidencia anual inferior a 2 casos por millón de personas. Sin embargo, también se incluyen en este grupo de tumores muy raros otros 3 tipos histológicos (carcinoma de tiroides, melanoma y cáncer de testículo) con incidencias superiores a 2 casos por millón de personas, porque se cuenta con poco conocimiento y experiencia sobre el tratamiento de estos tumores.[7]
  • El Children's Oncology Group define los cánceres raros en la niñez según la lista del subgrupo XI de la International Classification of Childhood Cancer, en la que se incluyen el cáncer de tiroides, los cánceres de piel melanoma y no melanoma, además de múltiples tipos de carcinomas (por ejemplo, el carcinoma de corteza suprarrenal, el carcinoma de nasofaringe y la mayoría de los carcinomas de tipo adulto, como el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, etc.).[8] Estos cánceres representan casi el 4 % de aquellos diagnosticados en niños de 0 a 14 años, en comparación con casi el 20 % de los cánceres diagnosticados en adolescentes de 15 a 19 años.[9]

    La mayoría de los cánceres del subgrupo XI son melanomas o cáncer de tiroides, mientras que otros tipos de cáncer solo representan el 1,3 % de los cánceres en niños de 0 a 14 años y el 5,3 % de los cánceres en adolescentes de 15 a 19 años.

Estudiar estos cánceres raros es un reto por el número bajo de pacientes con cualquier diagnóstico individual, el predominio de estos cánceres raros en adolescentes y la carencia de ensayos clínicos con adolescentes que tienen estos cánceres.

También es posible obtener información sobre estos tumores en fuentes relacionadas con los adultos con cáncer; por ejemplo, el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma en adultos.

Bibliografía
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed June 7, 2022.
  3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  5. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017. [PUBMED Abstract]
  6. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017. [PUBMED Abstract]
  7. Ferrari A, Brecht IB, Gatta G, et al.: Defining and listing very rare cancers of paediatric age: consensus of the Joint Action on Rare Cancers in cooperation with the European Cooperative Study Group for Pediatric Rare Tumors. Eur J Cancer 110: 120-126, 2019. [PUBMED Abstract]
  8. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  9. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed May 25, 2022.

Tratamiento del melanoma infantil

Las opciones de tratamiento del melanoma infantil son las siguientes:

  1. Cirugía y, en determinados casos, biopsia de ganglio linfático centinela con disección ganglionar.
  2. Inhibidores de puntos de control inmunitario e inhibidores de BRAF o MEK.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para los pacientes con melanoma localizado. Las directrices actuales recomiendan los siguientes márgenes de resección:

  • 0,5 cm para el melanoma in situ.
  • 1 cm para el melanoma de menos de 1 mm de grosor.
  • 1 a 2 cm para el melanoma de 1,01 a 2 mm de grosor.
  • 2 cm para un tumor de más de 2 mm de grosor.

Se deberá considerar una biopsia de ganglio linfático centinela para los pacientes con lesiones delgadas (≤1 mm) y ulceración, tasa mitótica mayor de 1 mm2, edad temprana, y lesiones de más de 1 mm, con características adversas o sin ellas. Los pacientes jóvenes tienen una incidencia más alta de compromiso de ganglio linfático centinela, y esta característica afecta de manera adversa los desenlaces clínicos.[1,2]

Si hay compromiso del ganglio linfático centinela, se deberá analizar la opción de una disección ganglionar completa. En un ensayo aleatorizado de adultos se asignó a 1934 pacientes con compromiso de ganglio linfático centinela detectado mediante prueba inmunohistoquímica o reacción en cadena de la polimerasa, a una disección ganglionar completa u observación. La tasa de supervivencia a 3 años específica para el melanoma fue similar en ambos grupos (86 %), mientras que la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) fue un poco más alta en el grupo de disección (68 % vs. 63 %; P = 0,05). Esta ventaja de la SSE se relacionó con una disminución en la tasa de recidiva ganglionar debido a que no hubo diferencia en las tasas de supervivencia sin metástasis a distancia. Se desconoce la forma en que estos resultados afectarán la determinación futura del tratamiento quirúrgico para niños y adolescentes con melanoma.[3]

Inhibidor de puntos de control inmunitario e inhibidores de BRAF o MEK

A los pacientes con melanoma cutáneo primario de riesgo alto, así como a aquellos con compromiso ganglionar regional, se les puede ofrecer tratamiento adyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario o con inhibidores de BRAF, como se describió hace poco en adultos.[4-6] No se han llevado a cabo ensayos específicos en los que se evalúen estas terapias adyuvantes en pacientes pediátricos.

Las terapias dirigidas y la inmunoterapia que han demostrado eficacia para los adultos con melanoma deberían probarse en pacientes pediátricos con melanoma clásico y con enfermedad metastásica, recidivante o progresiva.

Evidencia (terapia dirigida e inmunoterapia):

  1. En un ensayo de fase I de ipilimumab en niños y adolescentes, que recibieron una dosis de 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 ciclos, se inscribieron 12 pacientes con melanoma.[7]
    • Este tratamiento se relacionó con un perfil de toxicidad similar al que se observó en los adultos.
  2. Un estudio de fase II de ipilimumab para adolescentes con melanoma no logró cumplir con las metas de inscripción y se suspendió; sin embargo, se notificó actividad en pacientes de 12 a 18 años con melanoma; el perfil de inocuidad fue similar al observado en los adultos.[8][Nivel de evidencia B4]
    • Después de 1 año, 3 de 4 pacientes que recibieron 3 mg/kg, y 5 de 8 pacientes que recibieron 10 mg/kg seguían vivos.
    • Tuvieron respuesta parcial 2 pacientes que recibieron 10 mg/kg, y 1 paciente que recibió 3 mg/kg tuvo enfermedad estable.
    • En los adultos, se administró ipilimumab en dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, seguidas de 1 dosis cada 3 meses hasta un máximo de 3 años; se demostró que esta terapia prolonga la SSE y la supervivencia general de pacientes con melanoma cutáneo en estadio III sometidos a extirpación completa, con poca alteración de la calidad de vida relacionada con la salud.
  3. En un ensayo de fase I/II de nivolumab en niños y adultos con tumores sólidos o linfoma en recaída o resistentes al tratamiento, se administró a los pacientes una dosis de 3 mg/kg cada 14 días.[9]
    • El único paciente con melanoma no respondió al tratamiento.
  4. En un ensayo de fase I/II de un solo grupo, sin anonimato de pembrolizumab en pacientes pediátricos con melanoma en estadio avanzado, o con tumores sólidos o linfoma resistentes al tratamiento, en recaída, en estadio avanzado o positivos para el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), se notificó lo siguiente:[10]
    • Se inscribieron 8 pacientes con melanoma y no se observaron respuestas en estos pacientes.
    • De estos pacientes, 5 eran negativos para PD-L1.

En la actualidad, el uso de ipilimumab y nivolumab o de nivolumab solo, al igual que las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK para el melanoma con mutación en BRAF, constituyen el estándar de atención para los pacientes adultos con melanoma metastásico en estadio avanzado.[3,10-14] Al administrar la terapia de combinación triple con inhibidores de puntos de control, inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK se han observado respuestas alentadoras.[15]

El uso de inhibidores de BRAF y MEK, así como de inhibidores de PD-L1, en el entorno adyuvante también se han convertido en el estándar de atención para los pacientes adultos con melanoma de riesgo alto que se extirpó. Es posible considerar este tratamiento para los niños con melanoma clásico y características de riesgo alto, como enfermedad en estadio IIIA o superior.[5,6,16]

Se investiga la actividad de los inhibidores dirigidos a BRAF, MEK y PD-L1 en los pacientes pediátricos con melanoma en los estudios que se describen a continuación.[17,18]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma en adultos).

Bibliografía
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  8. Geoerger B, Bergeron C, Gore L, et al.: Phase II study of ipilimumab in adolescents with unresectable stage III or IV malignant melanoma. Eur J Cancer 86: 358-363, 2017. [PUBMED Abstract]
  9. Davis KL, Fox E, Merchant MS, et al.: Nivolumab in children and young adults with relapsed or refractory solid tumours or lymphoma (ADVL1412): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 21 (4): 541-550, 2020. [PUBMED Abstract]
  10. Geoerger B, Kang HJ, Yalon-Oren M, et al.: Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1-positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEYNOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 21 (1): 121-133, 2020. [PUBMED Abstract]
  11. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377 (14): 1345-1356, 2017. [PUBMED Abstract]
  12. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (5): 603-615, 2018. [PUBMED Abstract]
  13. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (7): 863-873, 2017. [PUBMED Abstract]
  14. Coens C, Suciu S, Chiarion-Sileni V, et al.: Health-related quality of life with adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): secondary outcomes of a multinational, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (3): 393-403, 2017. [PUBMED Abstract]
  15. Gutzmer R, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 395 (10240): 1835-1844, 2020. [PUBMED Abstract]
  16. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M, et al.: Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (5): 643-654, 2021. [PUBMED Abstract]
  17. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  18. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010. [PUBMED Abstract]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el melanoma infantil

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children’s Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials

  • NCT02332668 (A Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Pediatric Participants With Advanced Melanoma or Advanced, Relapsed, or Refractory PD-L1-Positive Solid Tumors or Lymphoma [MK-3475-051/KEYNOTE-051]): este es un estudio en dos partes de pembrolizumab en niños con melanoma en estadio avanzado, o un tumor sólido o linfoma en estadio avanzado, en recaída o resistente al tratamiento positivo para el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). En la parte 1 se intentará encontrar la dosis máxima tolerada o administrada, confirmar la dosis, y determinar la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 se evaluarán con mayor profundidad la inocuidad y la eficacia de la dosis de la fase II recomendada para pacientes pediátricos.

Modificaciones a este sumario (04/22/2022)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y fundamentada en evidencia científica sobre el tratamiento del melanoma infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

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El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de la evidencia científica de los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del melanoma infantil son:

  • Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
  • Karen J. Marcus, MD, FACR (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No se comunique con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Niveles de evidencia científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el nivel de evidencia científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia científica que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del nivel de evidencia científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del melanoma infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia científica, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización:

Si desea copiar algo de este texto, vea Derechos de autor y uso de imágenes y contenido sobre instrucciones de derechos de autor y permisos. En caso de reproducción digital permitida, por favor, dé crédito al Instituto Nacional del Cáncer como su creador, y enlace al producto original del NCI usando el título original del producto; por ejemplo, “Tratamiento del melanoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.”