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Tratamiento del melanoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el melanoma

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, células que producen el pigmento melanina y se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de los melanomas se presentan en la piel, también surgen en las mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluso la úvea. Los melanomas uveales son muy diferentes al melanoma cutáneo en aspectos como la incidencia, los factores pronósticos, las características moleculares y el tratamiento. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número estimado de casos nuevos y defunciones por melanoma en los Estados Unidos en 2019:[1]

  • Casos nuevos: 96 480.
  • Defunciones: 7230.

El cáncer de piel es la neoplasia maligna que se diagnostica con mayor frecuencia en los Estados Unidos; en 2012 se diagnosticaron 5,4 millones de casos de cáncer en 3,3 millones de personas.[1] Aunque el melanoma invasivo representa cerca de 1 % de los cánceres de piel, es el que produce más muertes.[1,2] La incidencia ha aumentado durante los últimos 30 años.[1] Los hombres de edad avanzada tienen el riesgo más alto; sin embargo, el melanoma es el cáncer más frecuente en los adultos jóvenes de 25 a 29 años, y es el segundo cáncer más frecuente en personas de 15 a 29 años.[3] El melanoma ocular es el cáncer de ojo más frecuente; cada año, se diagnostican alrededor de 2000 casos.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de melanoma son intrínsecos (genéticos y fenotípicos) y extrínsecos (ambientales o de exposición):

  • Exposición solar.
  • Características pigmentarias.
  • Nevos múltiples.
  • Antecedentes familiares y personales de melanoma.
  • Inmunodepresión.
  • Exposiciones ambientales.

(Para obtener más información sobre los factores de riesgo, consultar los sumarios del PDQ Prevención del cáncer de piel y Genetics of Skin Cancer, este último solo disponible en inglés).

Características anatómicas

AmpliarRepresentación esquemática de la piel normal. En la imagen se observan las características anatómicas de la piel normal: la epidermis, la dermis, los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas, los tallos del pelo, las venas, las arterias, el tejido graso, los nervios, los vasos linfáticos, las glándulas sebáceas y el tejido subcutáneo. En la ampliación, se muestran las capas de células escamosas y basales de la epidermis, la membrana basal entre la epidermis y la dermis, y los vasos sanguíneos de la dermis. También se muestran la melanina en las células y un melanocito en la capa de células basales, que es la parte más profunda de la epidermis.
Representación esquemática de la piel normal. La piel normal tiene melanocitos, que son las células en las que se origina el melanoma. La epidermis es relativamente avascular y alberga los queratinocitos basales (origen del carcinoma de células basales) y los queratinocitos del epitelio escamoso (origen del carcinoma de células escamosas). La zona de la membrana basal, que se ubica justo por debajo de los queratinocitos basales, separa la epidermis de la dermis.

Exámenes de detección

Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de piel.

Características clínicas

El melanoma se presenta de manera predominante en adultos, más de 50 % de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma se presenta en cualquier sitio, incluso las mucosas y la úvea, en las mujeres es más frecuente en las extremidades y en los hombres es más frecuente en el tronco, la cabeza o el cuello.[4]

Los signos tempranos que indican una transformación maligna de un nevo son los siguientes:

  • Pigmentación oscura o variable.
  • Prurito.
  • Aumento de tamaño o aparición de lesiones satélites.
  • Ulceraciones o hemorragias (signos tardíos).
AmpliarEn las fotografías se observan tres lesiones en la piel: en el panel 1, se muestra una lesión grande y asimétrica, de color marrón rojizo; en el panel 2, se muestra una lesión marrón de borde grueso e irregular; en el panel 3, se muestra una lesión grande, asimétrica, escamosa y de color marrón rojizo.
Lesiones de melanomas con asimetría, bordes irregulares, variación de color y diámetro grande.

Diagnóstico

Se debe realizar una biopsia, preferiblemente por escisión local, de cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas nunca se deben rasurar ni cauterizar. Un patólogo experto debe examinar las muestras para determinar la microestadificación.

En estudios se concluyó que es difícil diferenciar las lesiones pigmentadas benignas de los melanomas en estadio temprano. Es más, incluso dermatopatólogos expertos pueden tener opiniones diferentes. Con el fin de reducir las probabilidades de un diagnóstico incorrecto, se debe considerar una segunda evaluación por parte de un patólogo experto independiente.[5,6] En los estudios se encontró que varía mucho el grado de consenso entre los patólogos en cuanto al diagnóstico histológico de melanomas y lesiones pigmentadas benignas.[5,6]

Datos probatorios (desacuerdo en la evaluación histológica):

  1. En un estudio, se encontró que hubo desacuerdo en el diagnóstico de melanoma versus lesiones benignas en 37 de 140 casos examinados por un grupo de dermatopatólogos expertos. En la clasificación histológica del melanoma cutáneo el mayor acuerdo fue sobre el grosor de Breslow y la presencia de ulceración; pero el consenso fue precario sobre otras características histológicas, como el nivel de invasión de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica.[5]
  2. En otro estudio, un grupo de patólogos expertos tuvo dos o más interpretaciones diferentes para 38 % de los casos examinados.[6]

Factores pronósticos

Las características de los tumores primarios y metastásicos afectan el pronóstico. Los factores pronósticos más importantes que se incorporaron en la versión revisada de 2009 de la estadificación del American Joint Committee on Cancer, son los siguientes:[4,7-9]

  • Grosor o nivel de invasión del melanoma.
  • Índice mitótico, definido como número de mitosis por milímetro.
  • Ulceraciones o hemorragia en el sitio primario.
  • Número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, con diferenciación entre macro y micrometástasis.
  • Metástasis sistémicas.
    • Sitio (extravisceral vs. pulmonar vs. todos los viscerales).
    • Concentración sérica elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.

Por lo general, los pacientes más jóvenes, las mujeres y aquellos con melanoma en las extremidades tienen un mejor pronóstico.[4,7-9]

Las lesiones satélites microscópicas, registradas como presentes o ausentes, en el melanoma en estadio I a veces indican un factor histológico de pronóstico precario, pero esto es polémico.[10] La presencia de linfocitos infiltrantes tumorales, clasificados como activos, inactivos o ausentes, se estudia como un posible factor pronóstico.[11]

El riesgo de recaída disminuye mucho con el tiempo, aunque no son infrecuentes las recaídas tardías.[12,13]

Sumarios relacionados

Los siguientes son otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el melanoma:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed December 12, 2019.
  2. Melanoma. Bethesda, Md: National Library of Medicine, 2012. Available online. Last accessed January 31, 2019.
  3. Bleyer A, O’Leary M, Barr R, et al., eds.: Cancer Epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, Including SEER Incidence and Survival: 1975-2000. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. NIH Pub. No. 06-5767. Also available online. Last accessed August 16, 2019.
  4. Slingluff CI Jr, Flaherty K, Rosenberg SA, et al.: Cutaneous melanoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1643-91.
  5. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996. [PUBMED Abstract]
  6. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000. [PUBMED Abstract]
  8. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al.: Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 27 (36): 6199-206, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al.: The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 126 (12): 1461-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  11. Mihm MC, Clemente CG, Cascinelli N: Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node melanoma metastases: a histopathologic prognostic indicator and an expression of local immune response. Lab Invest 74 (1): 43-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  12. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  13. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular y molecular del melanoma

Los términos descriptivos de los subtipos celulares clinicopatológicos del melanoma maligno se deben considerar solo de interés histórico, porque no tienen importancia pronóstica o terapéutica independiente. Los subtipos celulares son los siguientes:

  • Diseminación superficial.
  • Nodular.
  • Lentigo maligno.
  • Lentiginoso acral (palmoplantar y subungueal).
  • Otros tipos infrecuentes son los siguientes:
    • Lentiginoso mucoso (oral y genital).
    • Desmoplásico.
    • Verrugoso.

Clasificación genómica

Melanoma cutáneo

La Cancer Genome Atlas (TCGA) Network llevó a cabo una caracterización integradora en múltiples plataformas con 333 melanomas cutáneos de 331 pacientes.[1] Los investigadores usaron seis tipos de análisis moleculares a nivel del ADN, ARN y proteínas para identificar cuatro subtipos genómicos principales, según la presencia de las siguientes mutaciones:

  • Mutación en BRAF.
  • Mutación en RAS.
  • Mutación en NF1.
  • Triple natural.

Es posible que los subtipos genómicos indiquen objetivos de acción farmacológica, que sirvan para el diseño de ensayos clínicos, o que permitan orientar la decisión clínica para usar terapias dirigidas. Para obtener más información, consultar el Cuadro 1.

Hasta la fecha, solo las terapias dirigidas para el subtipo de melanoma con mutación en BRAF han sido eficaces y recibieron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. La terapia combinada con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK también producen mejorías de los desenlaces en comparación con la monoterapia; sin embargo, prácticamente todos los pacientes se vuelven resistentes al tratamiento y recaen. (Para obtener más información, consultar cada una de las secciones de tratamiento de este sumario). Por lo tanto, los ensayos clínicos todavía son una opción importante para los pacientes que tienen el subtipo de melanoma con mutación en BRAF o cualquiera de los otros subtipos genómicos.

Se aprobaron varias inmunoterapias para tratar el melanoma, con independencia del subtipo genético. (Para obtener más información, consultar cada una de las secciones de tratamiento de este sumario). El beneficio de la inmunoterapia no se ha relacionado con una mutación o subtipo molecular específico. En el análisis de la TCGA se identificaron marcadores inmunitarios (en un subgrupo de cada subtipo molecular) relacionados con mejora de la supervivencia que posiblemente tengan consecuencias para la inmunoterapia. La identificación de biomarcadores pronósticos es un área de investigación activa.

Cuadro 1. Análisis de múltiples plataformas: mutación, número de copias, genoma completo, expresión de miARN/ARN y expresión proteica en el melanoma cutáneoa
Subtipo genómico Porcentaje de muestras con mutación (%) Infiltración linfocítica elevada (%) Implicaciones clínicas para el uso de la terapia dirigidac,d
FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
aMelanoma primario con muestras normales emparejadas; N = 67 (20 %). Melanoma metastásico con muestras normales emparejadas; N = 266 (80 %). Emparejada se define como una muestra del mismo paciente.
bTriple natural se definió como un subgrupo heterogéneo sin mutaciones en BRAF, NRAS, HRAS, KRAS ni NF1.
cEl subtipo genómico no determina ni limita las indicaciones para usar la inmunoterapia.
dLos riesgos y beneficios de las terapias simples y combinadas se describen en la sección sobre Opciones de tratamiento.
eLa investigación incluye estos ejemplos, pero no se limita a estos. La información en inglés sobre ensayos clínicos se publica en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
fIndicado cuando la mutación se diagnostica con una prueba aprobada por la FDA.
      Tratamientos aprobados por la FDA Tratamientos en investigacióne(monoterapia o combinación)
Mutación en BRAF 52 ~ 30 Inhibidores de BRAFf Inhibidores de CDK, inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de ERK, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2, inhibidores de la cinasa Aurora, remodeladores de la cromatina ARID2
      –Vemurafenib
–Dabrafenib
Inhibidores de MEK
–Trametinib
–Cobimetinib
Combinación de inhibidores de BRAF y MEK
–Vemurafenib y cobimetinib
–Dabrafenib y trametinib
Mutación en RAS (NRAS, HRAS y KRAS) 28 ~ 25   Inhibidores de MEK, inhibidores de CDK, inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de ERK, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2, inhibidores de la cinasa Aurora, remodeladores de la cromatina ARID2
Mutación en NF1 14 ~ 25   Inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de ERK, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2, remodeladores de la cromatina ARID2
Triple naturalb 14,5 ~ 40   Inhibidores de mutación en KIT/amplificación de CDK (por ejemplo, imatinib y dasatinib), inhibidores de la interacción MDM2/p53, inhibidores de PI3K/Akt/mTOR, inhibidores de IDH1, inhibidores de EZH2

Melanoma uveal

Los melanomas uveales son muy diferentes de los melanomas cutáneos. En una serie, se encontró que 83 % de 186 melanomas uveales contenían una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11.[2,3] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Bibliografía
  1. Cancer Genome Atlas Network: Genomic Classification of Cutaneous Melanoma. Cell 161 (7): 1681-96, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al.: Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457 (7229): 599-602, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al.: Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 363 (23): 2191-9, 2010. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del melanoma

La estadificación clínica se basa en la presencia de diseminación a ganglios linfáticos regionales o sitios distantes. Cuando el melanoma está limitado al sitio primario según la evaluación clínica, la probabilidad de metástasis ganglionar o sistémica se eleva a medida que aumenta el grosor y la profundidad de la invasión, lo que empeora el pronóstico. El melanoma se disemina por extensión local (a través del sistema linfático) o por vía hematógena a sitios distantes. Aunque las metástasis comprometen cualquier órgano, los pulmones y el hígado son sitios frecuentes.

El microestadio del melanoma maligno se determina mediante un examen histológico en el que se mide el grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o el nivel anatómico de la invasión local (clasificación de Clark). El grosor de Breslow es más reproducible y permite predecir con mayor exactitud el comportamiento posterior del melanoma maligno cuando el grosor de las lesiones es mayor de 1,5 mm; este grosor siempre se debe notificar.

Se requiere que un patólogo experto haga una evaluación histológica cuidadosa de la muestra completa del tumor primario para lograr una microestadificación exacta.

Clasificación de Clark (nivel de invasión)

Cuadro 2. Clasificación de Clark (nivel de invasión)
Nivel de invasión Descripción
Nivel I Lesiones con compromiso de la epidermis únicamente (melanoma in situ); sin lesiones invasivas.
Nivel II Invasión de la dermis papilar; no llega a la unión entre la dermis papilar y reticular.
Nivel III Invasión que se expande por la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular.
Nivel IV Invasión de la dermis reticular, pero no penetra el tejido subcutáneo.
Nivel V Invasión por toda la dermis reticular y penetra el tejido subcutáneo.

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el melanoma.[1]

Se usa este sistema de estadificación para el melanoma cutáneo. No se usa este sistema de estadificación para otros tipos de cáncer como los siguientes: melanoma de conjuntiva; melanoma uveal; melanoma mucoso de cabeza, cuello, uretra, vagina, recto y ano; carcinoma de células de Merkel y carcinoma de células escamosas.[1]

Grupos de estadios pronósticos y definiciones clínicas del American Joint Committee on Cancer (cTNM)

Cuadro 3. Definiciones cTNM para el estadio 0a
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bEl grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso.
0 Tis, N0, M0 Tis = melanoma in situ.b N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 4. Definiciones cTNM para los estadios IA y IBa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
IA T1a, N0, M0 T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
IB T1b, N0, M0 T1b = grosor de <0,8 mm, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm, con o sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N0, M0 T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 5. Definiciones cTNM para los estadios IIA, IIB y IICa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
IIA T2b, N0, M0 T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
T3a, N0, M0 T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
IIB T3b, N0, M0 T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
T4a, N0, M0 T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
IIC T4b, N0, M0 T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 6. Definiciones cTNM para el estadio IIIa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bPor ejemplo, melanoma diagnosticado mediante curetaje.
cPor ejemplo, melanoma con sitio primario desconocido o regresión completa.
dEl grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso.
eMelanoma detectado mediante biopsia de ganglio linfático centinela.
III Cualquier T, Tis, ≥N1, M0 TX = tumor primario no evaluable.b,d N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicae; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
T0 = sin indicios de tumor primario.c,d
Tis = melanoma in situd N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración. N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T1b = grosor de <0,8 mm con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm, con ulceración o sin esta. N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicae; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicae; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración. N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites.
T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración.
Cuadro 7. Definiciones cTNM para el estadio IVa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; c = clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa: SNC = sistema nervioso central.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bPor ejemplo, no se hizo biopsia de ganglio linfático centinela o se extirparon antes los ganglios linfáticos regionales. (Excepción: la categoría N patológica no se necesita para los melanomas T1, en ese caso se usa cN).
IV Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquier T = consultar las descripciones en el Cuadro 6. NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables;b N0 = sin metástasis regionales; ≥N1 = consultar la descripción en el Cuadro 6. M1 = metástasis a distancia.
–M1a = metástasis a distancia en la piel, el tejido blando (incluso músculo) o los ganglios linfáticos regionales [M1a(0) = LDH normal; M1a(1) = LDH alta].
–M1b = metástasis a distancia en el pulmón, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a [M1b(0) = LDH normal; M1b(1) = LDH alta].
–M1c = metástasis a distancia viscerales sin compromiso del SNC, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a o M1b [M1c(0) = LDH normal o M1c(1) = LDH alta].
–M1d = metástasis a distancia en el SNC, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a, M1b o M1c [M1d(0) = LDH normal; M1d(1) = LDH alta].

Grupos de estadios pronósticos y definiciones patológicas del American Joint Committee on Cancer (pTNM)

Cuadro 8. Definiciones pTNM para el estadio 0a,b
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cN = N clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bNo se necesita una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica del estadio 0 (melanoma in situ) y del estadio T1; se usa la información de cN para asignar el estadio patológico.
cEl grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso.
0 Tis, N0, M0 Tis = melanoma in situb,c N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 9. Definiciones pTNM para los estadios IA y IBa,b
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cN = N clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bNo se necesita una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica del estadio 0 (melanoma in situ) y del estadio T1; se usa la información de cN para asignar el estadio patológico.
IA T1a, N0, M0 T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N0, M0 T1b = grosor de <0,8 mm, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm, con ulceración o sin esta.
IB T2a, N0, M0 T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 10. Definiciones pTNM para los estadios IIA, IIB y IICa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
IIA T2b, N0, M0 T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
T3a, N0, M0 T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración.
IIB T3b, N0, M0 T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
T4a, N0, M0 T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración.
IIC T4b, N0, M0 T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. N0 = sin metástasis regionales. M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 11. Definiciones pTNM para los estadios IIIA, IIIB, IIIC y IIIDa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bMelanoma detectado mediante biopsia de ganglio linfático centinela.
cPor ejemplo, melanoma con sitio primario desconocido o regresión completa.
dEl grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso.
IIIA T1a/b–T2a, N1a o N2a, M0 T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración; T1b = grosor de <0,8, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm con ulceración o sin esta. N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites; o N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración.
IIIB T0, N1b, N1c, M0 T0 = sin indicios de tumor primario.c,d N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T1a/b–T2a, N1b/c o N2b, M0 T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración; T1b = grosor de <0,8, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm con o sin ulceración. N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis o microsatélites; N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites; o M0 = sin metástasis a distancia.
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración.
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
T2b/T3a, N1a–N2b, M0 T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración; T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos 1 detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites.
IIIC T0, N2b, N2c, N3b, o N3c, M0 T0 = sin indicios de tumor primario.c,d N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos 1 detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites; o.
N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T1a–T3a, N2c o N3a/b/c, M0 T1a = grosor de <0,8 mm, sin ulceración; T1b = grosor de <0,8, con ulceración; grosor de 0,8–1,0 mm con ulceración o sin esta. N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites; o. M0 = sin metástasis a distancia.
T2a = grosor de >1,0–2,0 mm, sin ulceración.
T2b = grosor de >1,0–2,0 mm, con ulceración.
N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites.
T3a = grosor de >2,0–4,0 mm, sin ulceración. N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T3b/T4a, cualquier N ≥N1, M0 T3b = grosor de >2,0–4,0 mm, con ulceración; T4a = grosor de >4,0 mm, sin ulceración. N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites.
N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites.
N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
T4b, N1a–N2c, M0 T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. N1a = compromiso de 1 ganglio linfático oculto en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
N1b = compromiso de 1 ganglio linfático detectado en la evaluación clínica, sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N1c = sin enfermedad ganglionar regional, con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
N2a = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites.
N2b = compromiso de 2 o 3 ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), sin metástasis en tránsito, satélites ni microsatélites.
N2c = compromiso de 1 ganglio linfático (oculto o detectado en la evaluación clínica) o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
IIID T4b, N3a/b/c, M0 T4b = grosor de >4,0 mm, con ulceración. N3a = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos ocultos en la evaluación clínicab; sin metástasis en tránsito ni metástasis satélites o microsatélites. M0 = sin metástasis a distancia.
N3b = compromiso de 4 o más ganglios linfáticos (por lo menos uno detectado en la evaluación clínica), o cualquier número de ganglios apelmazados, sin metástasis en tránsito, ni metástasis satélites o microsatélites.
N3c = compromiso de 2 o más ganglios linfáticos (ocultos o detectados en la evaluación clínica), cualquier número de ganglios apelmazados o con metástasis en tránsito y metástasis satélites o microsatélites.
Cuadro 12. Definiciones pTNM para el estadio IVa
Estadio TNM Categoría T (grosor y estado de ulceración) Categoría N (número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, presencia de metástasis en tránsito y de metástasis satélites o microsatélites) Categoría M (sitio anatómico y concentración de LDH)
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cN = N clínica; LDH = lactato-deshidrogenasa; p = patológica.
aAdaptación de AJCC: Melanoma of the Skin. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.
bPor ejemplo, no se hizo biopsia de ganglio linfático centinela o se extirparon antes los ganglios linfáticos regionales. (Excepción: la categoría N patológica no se necesita para los melanomas T1, en ese caso se usa cN).
cNo se necesita una evaluación patológica de los ganglios linfáticos para completar la estadificación patológica del estadio 0 (melanoma in situ) y del estadio T1; se usa la información de cN para asignar el estadio patológico.
dEl grosor y el estado de ulceración no aplican en este caso.
IV Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquier T = consultar las descripciones en el Cuadro 6. NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables;d N0 = sin metástasis regionales; ≥N1 = consultar la descripción en el Cuadro 6. M1 = metástasis a distancia.
Tis = melanoma in situ.b,c –M1a = metástasis a distancia en la piel, el tejido blando (incluso músculo) o los ganglios linfáticos regionales [M1a(0) = LDH normal; M1a(1) = LDH alta].
–M1b = metástasis a distancia en el pulmón, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a [M1b(0) = LDH normal; M1b(1) = LDH alta].
–M1c = metástasis a distancia viscerales sin compromiso del SNC, con o sin metástasis en los mismos sitios descritos en M1a o M1b [M1c(0) = LDH normal o M1c(1) = LDH alta].
–M1d = metástasis a distancia en el SNC, con metástasis o sin esta en los mismos sitios descritos en M1a, M1b o M1c [M1d(0) = LDH normal; M1d(1) = LDH alta].
Bibliografía
  1. Melanoma of the Skin. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 563–85.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma

Cuadro 13. Opciones de tratamiento estándar del melanoma
Estadio (criterios de estadificación TNM) Opciones de tratamiento estándara
aLos ensayos clínicos son una opción importante para los pacientes de melanoma en cualquier estadio porque una mejor comprensión de las vías moleculares y biológicas anómalas acelera el descubrimiento de los fármacos. Las opciones de tratamiento estándar están disponibles en muchos ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Melanoma en estadio 0 Escisión
Melanoma en estadio I Escisión con tratamiento ganglionar o sin este
Melanoma en estadio II Escisión con tratamiento ganglionar o sin este
Melanoma en estadio III resecable Escisión con tratamiento ganglionar o sin este
Terapia adyuvante
Melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante Terapia intralesional
Inmunoterapia
Inhibidores de la transducción de señales
Quimioterapia
Terapia paliativa local

Escisión

La escisión quirúrgica continúa siendo la principal modalidad de tratamiento del melanoma. Los melanomas cutáneos sin diseminación fuera del sitio primario tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del melanoma localizado es la escisión quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.

Tratamiento ganglionar

Biopsia de ganglio linfático centinela

El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) sirven para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios que miden más de 1 a 4 mm; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección de ganglios linfáticos regionales y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[1-6]

El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) se deben llevar a cabo antes de la extirpación amplia del melanoma primario a fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.

En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[1,6-11] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.

Disección ganglionar completa

Los pacientes que tienen compromiso micro o macroscópico de uno o más ganglios linfáticos centinelas son aptos para someterse a disección ganglionar completa para lograr control regional, o para presentarse en el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), en el que se determinará si la disección ganglionar completa afecta la supervivencia. La BGLC debe preceder a la extirpación amplia del melanoma primario para asegurar la exactitud del mapeo linfático.

Terapia adyuvante

En 1995, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de dosis altas de interferón α-2b para el tratamiento adyuvante en pacientes de melanoma sometidos a resección quirúrgica completa, pero que tienen riesgo alto de recaída (estadios IIB, IIC, y III). Sin embargo, en los ensayos terapéuticos aleatorizados prospectivos y multicéntricos se demostró que las dosis altas de interferón α-2b y el uso de interferón pegilado mejoran la supervivencia sin recaída, pero no la supervivencia general (SG).

En la actualidad, los tratamientos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se prueban como terapias adyuvantes en ensayos clínicos, entre ellos, NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083.

Perfusión de extremidades

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de fase III (SWOG-8593), que ya se completó con pacientes que tenían melanoma primario de extremidad en estadio I de riesgo alto, no se observó beneficio para la supervivencia sin enfermedad o la SG cuando se usó la perfusión de un miembro aislado con melfalán y se comparó con cirugía sola.[5]

Tratamiento sistemático de la enfermedad en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

Si bien el melanoma con diseminación a sitios distantes casi nunca es curable, hay una rápida expansión de las opciones de tratamiento. Se ha comprobado en ensayos aleatorizados que la inhibición de puntos de control y la modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos son dos abordajes que mejoran la SG, en comparación con el uso de dacarbazina. Aunque ninguno de los abordajes es curativo en monoterapia, los datos preliminares indican que las combinaciones son prometedoras. Debido al descubrimiento rápido de nuevos fármacos y combinaciones, se promueve que pacientes y médicos consideren la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión.

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos de control

La FDA aprobó tres inhibidores de puntos de control: pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab. Cada uno de estos demostró la capacidad de mejorar la SG cuando se comparan con diferentes tratamientos para la enfermedad irresecable o avanzada. (Para obtener más información, consultar las secciones Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab en la sección de este sumario sobre Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante). Están en curso múltiples ensayos de fase III para determinar la secuencia óptima de las inmunoterapias y la inmunoterapia con terapia dirigida, y para establecer si las combinaciones de inmunoterapias o de inmunoterapia con terapia dirigida son mejores para prolongar la SG.

Interleucina-2

En 1998, la FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) porque se encontraron tasas de respuesta completa (RC) duradera en una minoría de pacientes (6–7 %) de melanoma metastásico que recibieron tratamiento previo en 8 estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare el uso de dosis altas de IL-2 con otros tratamientos o se evalúe el efecto relativo en la SG.

Inhibidores de la transducción de señales

Hasta la fecha, en los estudios se indica que los inhibidores de BRAF y los inhibidores de MEK quizás tengan un efecto significativo en la evolución natural del melanoma, aunque no sean curativos en monoterapia.

Inhibidores de BRAF
Vemurafenib

El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la SG en pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF, que se indica solo para los pacientes con la mutación V600E en BRAF identificada mediante una prueba aprobada por la FDA.[11]

Dabrafenib

El dabrafenib en un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de BRAF que fue aprobado por la FDA en 2013 y demostró mejorar la SSP cuando se comparó con la dacarbazina en un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).

Inhibidores de MEK
Trametinib

El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2, fue aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o melanoma metastásico con una mutación V600E o V600K en BRAF. El trametinib demostró mejorar la SSP cuando se comparó con la dacarbazina.

Cobimetinib

El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK, fue aprobado por la FDA en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información consultar la sección sobre Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales).

Inhibidores de c-KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[12-14] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.

Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales

En 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para pacientes con melanomas irresecables o metastásicos que albergan una mutación V600E o V600K en BRAF. Se comprobaron mejores tasas de respuesta duradera con el uso de la combinación en comparación con el uso de dabrafenib en monoterapia. La aprobación definitiva se encuentra sujeta a los resultados de ensayos clínicos en curso y la comprobación del beneficio clínico en la SG.

En 2015, la FDA también aprobó la combinación de vemurafenib y cobimetinib para pacientes de melanomas irresecables o metastásicos que albergan una mutación V600E o V600K en BRAF. Los datos publicados de ensayos de fase III sustentan una mejora de la SSP cuando se usa otra combinación de inhibidores de BRAF y MEK versus un inhibidor de BRAF y un placebo (combinación de dabrafenib y trametinib comparada con dabrafenib y placebo). Los datos de SG son preliminares.

Quimioterapia

Dacarbazina

La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III la tasa de respuesta general fue de 10 a 20 % y la RC fue escasa. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[15-18] La dacarbazina no afectó la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico que no se trataron antes.

Temozolomida

En un ensayo de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG, se observaron efectos similares para la temozolomida, un alquilante oral, y la dacarbazina intravenosa; sin embargo, el ensayo se diseñó para demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se logró, y el tamaño de la muestra no fue suficiente para usar las pruebas estadísticas de ausencia de inferioridad.[16]

Terapia paliativa local

Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[19-21]

Bibliografía
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  2. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  6. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  13. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Abstract]
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  19. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del melanoma en estadio 0

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0

La opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0 es la siguiente:

Escisión

La escisión con márgenes mínimos, pero sin compromiso microscópico, se usa para el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 0.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del melanoma en estadio I

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I son las siguientes:

Escisión

Los datos probatorios indican que es posible tratar las lesiones que miden menos de 2 mm de grosor de manera conservadora con márgenes de escisión radial de 1 cm.

Según el sitio del melanoma, la extirpación ambulatoria es ahora una opción para la mayoría de los pacientes.

Datos probatorios (escisión):

  1. En un ensayo aleatorizado, se compararon márgenes estrechos (1 cm) y márgenes amplios (≥3 cm) en pacientes con melanomas con un grosor máximo de 2 mm.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se observaron diferencias entre los dos grupos en la aparición de enfermedad metastásica, la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la supervivencia general (SG).
  2. En otros dos ensayos aleatorizados, se compararon márgenes de 2 cm y márgenes más amplios (4 o 5 cm).[3,4][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la recidiva local, las metástasis a distancia, ni la SG; la mediana de seguimiento fue de por lo menos 10 años en ambos ensayos.
  3. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, la reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con los siguientes resultados:[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de usar injertos de piel (de 46 a 11 %; P < 0,001).
    • Acortamiento de la estancia hospitalaria.
  4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593) de pacientes con melanoma primario de extremidad en estadio I de riesgo alto, no se observó ningún beneficio en la SSE ni la SG cuando se usó la perfusión de un miembro aislado con melfalán en comparación con la cirugía sola.[6,7]
Tratamiento ganglionar

No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada en los pacientes con melanoma en estadio I.[8]

Es posible identificar la enfermedad ganglionar oculta mediante mapeo linfático y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de grosor intermedio o ulcerados. Estos pacientes a veces se benefician con la linfadenectomía regional y la terapia adyuvante.[6,9-11]

Datos probatorios (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):

  1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[12][Grado de comprobación: 1iiB]
    • Al cabo de una mediana de 59,8 meses, no se observó una ventaja en la supervivencia específica por melanoma (criterio principal de valoración) de los pacientes que se asignaron al azar a someterse a escisión amplia y BGLC, seguida de linfadenectomía completa de los ganglios comprometidos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores.
    • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
  2. El Sunbelt Melanoma Trial (UAB-9735) fue un ensayo de fase III para determinar los efectos en la SSE y SG de la linfadenectomía con dosis altas de interferón α-2b adyuvante o sin este versus observación en pacientes con metástasis submicroscópica de ganglio linfático centinela (GLC) detectada únicamente mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (es decir, resultados negativos en las pruebas histológicas e inmunohistoquímicas).
    • No se han notificado los datos de supervivencia de este estudio.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio I

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I:

  1. Participación en ensayos clínicos en los que se evalúan nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC. Debido a la tasa más elevada de fracaso terapéutico en el subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionar oculta en estadio clínico I, se han evaluado nuevas técnicas en los ensayos clínicos para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC, a fin de identificar a pacientes que se pueden beneficiar de la linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]
  2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  6. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
  9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
  10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 370 (7): 599-609, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio II

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II son las siguientes:

Escisión

Para los melanomas que miden 2 a 4 mm de grosor, los márgenes quirúrgicos deben ser de 2 a 3 cm o menos.

No se dispone de mucha información para guiar el tratamiento de pacientes con melanomas que miden más de 4 mm de grosor; sin embargo, la mayoría de las directrices recomiendan usar márgenes de 3 cm cuando las características anatómicas lo permitan.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de los pacientes se pueden someter a escisión ambulatoria.

Datos probatorios (escisión):

  1. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial Task 2b, se compararon márgenes de 2 versus 4 cm en pacientes con melanomas que miden 1 a 4 mm de grosor.[1]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó ninguna diferencia significativa en la recidiva local ni en la supervivencia entre ambos grupos.
    • Una reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con los siguientes resultados:
      • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de usar injertos de piel (de 46 a 11 %; P < 0,001).
      • Acortamiento de la estancia hospitalaria.
  2. En un estudio realizado en el Reino Unido, se asignó al azar a pacientes con melanomas que midieron más de 2 mm de grosor a someterse a una escisión con márgenes de 1 o 3 cm.[2]
    • Los pacientes que se trataron con márgenes de escisión de 1 cm tuvieron tasas más altas de recidiva regional local (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,26; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,00–1,59; P = 0,05).
    • No se observó diferencia en la supervivencia (CRI, 1,24; IC 95 %, 0,96–1,61; P = 0,1).
    • Este estudio indica que es posible que los márgenes de 1 cm no sean suficientes en los pacientes con melanomas que miden más de 2 mm de grosor.
Tratamiento ganglionar
Mapeo linfático y biopsia del ganglio linfático centinela

El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) se usan para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección ganglionar regional y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[3-7]

El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) se deben llevar a cabo antes de la extirpación amplia del melanoma primario a fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.

Es posible identificar el primer ganglio de la cuenca linfática que drena la lesión mediante el uso de un tinte azul y un radiofármaco que se inyectan en el sitio del tumor primario; luego, el ganglio se extirpa y se examina al microscopio. En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[3,8-12] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.

Linfadenectomía regional

No se dispone de información publicada de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunos datos probatorios indican que entre los pacientes con tumores de grosor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en aquellos que se someten de inmediato a una linfadenectomía regional en comparación con los que difieren este procedimiento hasta que la metástasis ganglionar sea evidente en la evaluación clínica.[13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis posterior de subgrupos de un ensayo aleatorizado.

Datos probatorios (linfadenectomía regional):

  1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1269 pacientes con melanomas primarios de grosor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[14][Grado de comprobación: 1iiB]
    • Al cabo de una mediana de 59,8 meses, no se observó una ventaja en la supervivencia específica por melanoma (criterio principal de valoración) de los pacientes que se asignaron al azar a someterse a escisión amplia y BGLC, seguida de linfadenectomía completa de los ganglios comprometidos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores.
    • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
  2. En otros tres ensayos aleatorizados prospectivos, no se logró demostrar un beneficio en la supervivencia de la disección ganglionar regional profiláctica.[15-17]

Terapia adyuvante

Dosis altas de interferón

Las dosis altas del interferón α-2b se aprobaron en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica completa, pero que tienen un riesgo alto de recaída. Los datos probatorios fueron la mejora significativa de la supervivencia sin recaída (SSR) y la mejora marginal de la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684.

En ensayos aleatorizados grandes posteriores, no se ha logrado replicar el beneficio en la SG. En ensayos en curso se evalúan tratamientos que han demostrado una mejora de la SG en los pacientes con enfermedad en estadio IV.

Los médicos deben tener en cuenta que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos considerables.

Datos probatorios (dosis altas de interferón α-2b):

  1. En un estudio controlado aleatorizado multicéntrico (EST-1684), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α-2b (20 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía intravenosa 5 veces a la semana durante 4 semanas, y luego 10 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana durante 48 semanas) y un segmento con observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este estudio participaron 287 pacientes con riesgo alto de recidiva después de una cirugía posiblemente curativa del melanoma (pacientes con melanomas que medían más de 4 mm de grosor, sin enfermedad ganglionar o aquellos con melanomas de cualquier grosor y compromiso ganglionar).
    • Fueron aptos para participar los pacientes de melanoma recidivante que solo tenían compromiso ganglionar regional.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7 años, en este ensayo se demostró una prolongación significativa de la SSR (P) = 0,002) y de la SG (P= 0,024) en pacientes que recibieron dosis altas de interferón.
    • La mediana de SG de los pacientes que recibieron dosis altas de interferón α-2b fue de 3,8 años, comparada con 2,8 años en el grupo de observación.
    • En un análisis del subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio II, la administración de dosis altas de interferón no logró ningún beneficio en la SSR o la SG. Debido a que el número de pacientes con enfermedad en estadio II era pequeño en este análisis de subconjuntos, es difícil obtener del estudio conclusiones significativas para este grupo en particular.
  2. En un estudio controlado, aleatorizado multicéntrico (EST-1690), dirigido por los mismos investigadores, se comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón α con un régimen de dosis bajas (3 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana durante 104 semanas) u observación. En este ensayo se admitió la participación de pacientes con melanoma en estadios II y III de acuerdo con los criterios de inclusión relacionados con el estadio. Se inscribieron 642 pacientes en este ensayo de 3 grupos.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluso pacientes con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
    • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes que recibieron dosis altas de interferón en comparación con el grupo de observación.
    • Se calculó una tasa de SSR a 5 años de 44 % en el grupo de dosis altas de interferón, de 40 % en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35 % en el grupo de observación.
    • Ninguna de las dosis de interferón mejoraron la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II

No se ha comprobado que el tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) influya en la supervivencia.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II son las siguientes:

  1. Se están evaluando tratamientos adyuvantes posquirúrgicos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV en los siguientes ensayos clínicos: NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083. No se ha comprobado que el tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) afecte la supervivencia; por lo tanto, los ensayos clínicos son una opción terapéutica importante para pacientes con riesgo alto de recaída.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
  4. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001. [PUBMED Abstract]
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  10. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994. [PUBMED Abstract]
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  14. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
  15. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del melanoma en estadio III resecable

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable

Las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable son las siguientes:

Escisión

Es posible tratar el tumor primario mediante escisión local amplia con márgenes de 1 a 3 cm, según el grosor y el sitio del tumor.[1-7] A veces se necesita usar un injerto de piel para cubrir el defecto resultante.

Tratamiento ganglionar
Biopsia de ganglio linfático centinela

El mapeo linfático y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) sirven para detectar metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios que miden más de 1 a 4 mm; es posible que estos procedimientos permitan identificar a pacientes que pueden evitar las complicaciones relacionadas con la disección de ganglios linfáticos regionales y que quizás se beneficien de la terapia adyuvante.[3,8-12]

El mapeo linfático y la extracción del ganglio linfático centinela (GLC) deben preceder a la extirpación amplia del melanoma primario con el fin de asegurar la identificación exacta del ganglio linfático centinela.

En múltiples estudios, se demostró la exactitud diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2 %.[8,12-17] Si se detecta melanoma metastásico, es posible hacer una linfadenectomía regional completa durante un procedimiento posterior.

Disección ganglionar completa

Los pacientes que tienen compromiso micro o macroscópico de uno o más ganglios linfáticos centinelas son aptos para someterse a disección ganglionar completa para lograr control regional, o para presentarse en el estudio Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895), en el que se determinará si la disección ganglionar completa afecta la supervivencia. La disección ganglionar completa debe preceder la extirpación amplia del melanoma primario para asegurar la exactitud del mapeo linfático.

Terapia adyuvante

Cada vez son más las opciones de terapia adyuvante para pacientes en riesgo alto de recidiva después de la resección completa, estas se basan en los avances observados para el tratamiento de la enfermedad metastásica con inmunoterapia y terapias dirigidas. En ensayos terapéuticos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos, se demostró un efecto clínico significativo en la supervivencia sin recaída (SSR) de los inhibidores de puntos de control (ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab) y la terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales (dabrafenib y trametinib).

Los datos sobre los resultados de las terapias adyuvantes son incipientes pero, se observó una mejora de la supervivencia general (SG) en los datos disponibles al cabo de una mediana de seguimiento de 5,3 años para el ipilimumab comparado con un placebo.[18] Sin embargo, el tratamiento dura más de 1 año y los efectos tóxicos son importantes (efectos adversos [EA] de grados 3 y 4, muerte e interrupción del tratamiento debido a EA). En otros ensayos ya concluidos sobre terapia adyuvante también se usó un grupo de control con placebo, excepto para los ensayos de nivolumab, en los que se utilizó un control activo con ipilimumab, y la duración del tratamiento para ambos grupos fue de 1 año o hasta el momento de recidiva o aparición de efectos tóxicos inaceptables. Se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SSR para el nivolumab, y menos efectos tóxicos que el ipilimumab. Se han observado beneficios de la inmunoterapia con ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab con independencia de la expresión del ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) o mutaciones en BRAF. Otra opción para los pacientes con mutaciones en BRAF es la terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales.

Aunque en algunos ensayos de interferón α-2b se demostró un efecto sobre la SSR, el interferón en dosis altas o pegilado no logra mejorar la SG en ensayos aleatorizados.

La participación en ensayos clínicos destinados a identificar tratamientos que prolonguen aún más la SSR y la SG con menos efectos tóxicos es una opción importante para todos los pacientes.

Inmunoterapia
Inhibidores de puntos control
Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multinacional (CheckMate 238 [NCT02388906]), los pacientes de melanoma en estadios IIIB, IIIC o IV sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) para recibir nivolumab o ipilimumab.[19][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR y se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva, la presentación de un melanoma primario nuevo o la muerte por cualquier causa. Se excluyeron los pacientes que se sometieron a resección más de 12 semanas antes de la aleatorización, tenían una enfermedad autoinmunitaria, usaban glucocorticoides sistémicos, recibieron antes tratamiento sistémico para melanoma y que obtuvieron un puntaje superior a 1 en el estado funcional (EF) según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). El nivolumab se administró en dosis de 3 mg/kg intravenosos cada 2 semanas y el ipilimumab se administró en dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, junto con el placebo correspondiente.

    Se asignó al azar a 906 pacientes: 453 pacientes a nivolumab y 453 pacientes a ipilimumab. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 81 % de los pacientes tenían enfermedad en estadio III; 32 %, un melanoma primario ulcerado; 48 %, enfermedad ganglionar macroscópica; 62 %, menos de 5 % de expresión de PD-L1; y 42 % albergaban mutaciones en BRAF.

    • El European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Independent Data Monitoring Committee interrumpió el estudio en el momento del análisis interino especificado en el protocolo, cuando se completó un seguimiento de por lo menos 18 meses para cada paciente, momento en el que se presentaron 360 episodios de supervivencia sin recidiva. Ningún grupo de tratamiento alcanzó la mediana de SSR. A los 12 meses, la tasa de SSR de los pacientes tratados con nivolumab fue de 70,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 66,1–74,0) versus 60,8 % (IC 95 %, 56,0–65,2) para los pacientes tratados con ipilimumab. Se notificaron 154 (34 %) recidivas o muertes en 453 pacientes tratados con nivolumab versus 206 (45,5 %) recidivas o muertes en 453 pacientes tratado con ipilimumab (cociente de riesgos instantáneos [CRI] de recidiva o muerte, 0,65; IC 97,56 %, 0,51–0,83; P < 0,001). El análisis de subgrupos favoreció al nivolumab, con independencia de la expresión de PD-L1 o de una mutación V600 en BRAF.
    • En los pacientes tratados con nivolumab se presentaron menos EA, incluso efectos graves de grados 3 a 4, y muertes. Se suspendió la administración de nivolumab en 9,7 % de los pacientes y la administración de ipilimumab en 42,6 % de los pacientes debido a EA. Se notificaron 2 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de ipilimumab (aplasia medular y colitis) y ninguna en el grupo tratado con nivolumab. El perfil de EA fue como el de los efectos tóxicos de los inhibidores de puntos de control observados en el entorno metastásico; los efectos inmunitarios más frecuentes se presentaron en el sistema gastrointestinal, el sistema hepático y la piel. Los EA de grados 3 o 4 se presentaron en 14 % de los pacientes tratados con nivolumab y en 46 % de los pacientes tratados con ipilimumab.
Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multinacional (MK-3475-054/KEYNOTE-054 [NCT02362594]), los pacientes de melanoma en estadios IIIA, IIIB o IIIC sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) a recibir pembrolizumab o un placebo.[20][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR, definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Cuando se documentó una recidiva, los pacientes podían cambiar de grupo o repetir el tratamiento con pembrolizumab. El pembrolizumab se administró en una infusión intravenosa de 200 mg cada 3 semanas hasta completar 18 dosis (cerca de 1 año).

    Se asignó al azar a 1019 pacientes: 514 a pembrolizumab y 505 a placebo. Se equilibraron las características iniciales. Cerca de 40 % de los pacientes tenían melanoma primario ulcerado; 66 %, compromiso ganglionar macroscópico, 84 %, expresaban PD-L1 (puntaje de melanoma >2 mediante un ensayo de anticuerpos 22C3); y 44 % albergaban mutaciones en BRAF.

    • El EORTC Independent Data Monitoring Committee revisó los resultados desenmascarados en un análisis interino modificado cuando se presentaron 351 episodios (recidivas o muertes). En ese momento se observaron efectos del tratamiento y el análisis interino de la SSR pasó a ser el análisis final. La SG y los criterios secundarios de eficacia de los pacientes se seguirán controlando.
    • Luego de una mediana de seguimiento de 15 meses, la tasa de SSR a 12 meses fue de 75,4 % (IC 95 %, 71,3–78,9) en el grupo de pembrolizumab versus 61,0 % (IC 95 %, 56,5–65,1) en el grupo de placebo. El efecto del pembrolizumab se mantuvo con independencia de la expresión del PD-L1 o de la mutación en BRAF.
    • Alrededor de 14 % de los pacientes suspendieron el pembrolizumab debido a un EA. Se consideró que los EA de grados 3, 4 o 5 se relacionaron con el pembrolizumab en 15 % de los pacientes. Hubo 1 muerte relacionada con el tratamiento (miositis).
Ipilimumab

Datos probatorios (ipilimumab):

  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multinacional, los pacientes de melanoma en estadio III sometidos a resección completa se asignaron al azar (1:1) a recibir ipilimumab o un placebo.[21][Grado de comprobación: 1iiDii] Se excluyeron los pacientes que tenían metástasis ganglionares de más de 1 mm o metástasis en tránsito, que se sometieron a resección más de 12 semanas antes de la aleatorización, tenían una enfermedad autoinmunitaria, recibían terapia inmunodepresora, recibieron antes tratamiento sistémico para melanoma y que obtuvieron un puntaje de EF de ECOG superior a 1. El ipilimumab se administró en dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 3 años. El criterio principal de valoración fue la SSR, definida por la recidiva o la muerte (independientemente de la causa) evaluada por un comité de revisión independiente.
    • Se inscribieron 951 pacientes (475 en el grupo de ipilimumab y 476 en el grupo de placebo). La mediana de edad fue de 51 años y 94 % de los pacientes tenían un puntaje de EF de 0.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 2,7 años, se registraron 528 episodios relacionados con la SSR: 234 en el grupo de ipilimumab (49 %; 220 recidivas, 14 defunciones) y 294 en el grupo de placebo (62 %; 289 recidivas, 5 defunciones). La mediana de SSR fue de 26 meses en el grupo de ipilimumab (IC 95 %, 19–39) versus 17 meses en el grupo de placebo (IC 95 %, 13–22). El CRI fue de 0,75 (IC 95 %, 0,64–0,90); P < 0,002. El efecto del ipilimumab fue uniforme entre los subgrupos.
    • Se suspendió la administración de ipilimumab debido a EA en 52 % de los pacientes. Los pacientes recibieron ipilimumab durante una mediana de 4 dosis; 36 % de los pacientes del grupo de ipilimumab permanecieron en tratamiento durante más de 6 meses y 26 %, durante más de 1 año. Se presentaron 5 muertes por efectos adversos farmacológicos: 3 por colitis, 1 por miocarditis y 1 por insuficiencia multiorgánica con síndrome de Guillain-Barré. Los EA más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal, hepática, endocrina, entre ellos, exantema, fatiga y cefalea.
  2. Se realizó un análisis actualizado en el momento de una mediana de seguimiento de 5,3 años.[18]
    • La tasa de SSR a 5 años fue de 40,8 % en los pacientes tratados con ipilimumab y de 30,3 % en los pacientes que recibieron el placebo (CRIde recidiva o muerte, 0,76; IC 95 %, 0,64–0,89; P < 0,001) y la mediana de SSR fue de 27,6 % en los pacientes tratados con ipilimumab y 17,1 % en los pacientes que recibieron placebo.
    • La tasa de SG, el criterio de valoración secundario, a los 5 años fue de 65,4 % en los pacientes tratados con ipilimumab versus 54,4 % en los pacientes que recibieron placebo (CRIde muerte, 0,72; IC 95,1 %, 0,58–0,88; P = 0,001).

No se conoce la dosis óptima de ipilimumab en el entorno adyuvante. Un ensayo intergrupal, E1609 (NCT01274338), completó la inscripción de pacientes y los datos están pendientes, en este ensayo se prueban dosis altas (10 mg) y bajas (3 mg) de ipilimumab versus interferón. La dosis recomendada es de 3 mg/kg para los pacientes con enfermedad metastásica.

Interferón α-2b

Datos probatorios (dosis altas de interferón α):

  1. En un estudio controlado, aleatorizado multicéntrico (EST-1690), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α con un régimen de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU/m2 de superficie corporal al día, administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana durante 104 semanas) u observación. En este ensayo se admitió la participación de pacientes con melanoma en estadios II y III. Se inscribieron 642 pacientes en este ensayo de 3 grupos.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes que recibieron dosis altas de interferón (incluso pacientes con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
    • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes que recibieron dosis altas de interferón en comparación con el grupo de observación.
    • Se calculó una tasa de SSR a 5 años de 44 % en el grupo de dosis altas de interferón, de 40 % en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35 % en el grupo de observación.
    • Ninguna de las dosis de interferón mejoraron la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).
    • Los análisis conjuntos (EST-1684 y EST-1690) de los grupos de dosis alta versus los grupos de observación, indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa para la SSR, pero no para la supervivencia.
  2. En un ensayo aleatorizado multicéntrico nacional, ECOG-1697 [NCT00003641] se evaluó la administración de dosis altas intravenosas de interferón por un período corto (1 mes) versus la observación en pacientes con un melanoma de al menos 2 mm de grosor sin compromiso ganglionar, o un melanoma de cualquier grosor con compromiso de ganglio linfático centinela. Este ensayo se cerró después del análisis interino por la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.
  3. En 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos aprobó el uso del interferón α-2b pegilado (que se caracteriza por una semivida más prolongada y es posible administrar por vía subcutánea), para el tratamiento adyuvante del melanoma con enfermedad ganglionar micro o macroscópica; este tratamiento se comienza dentro de los 84 días que siguen a la resección quirúrgica completa, incluso una linfadenectomía completa.

    La aprobación del interferón α-2b pegilado se fundamentó en el estudio EORTC-18991 (NCT00006249), en el que 1256 pacientes con melanoma en estadio III sometidos a resección se asignaron al azar a observación o recibir interferón α-2b pegilado por vía subcutánea hasta por 5 años.[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

    • La SSR, según lo determinó un comité de evaluación independiente, mejoró en los pacientes que recibieron interferón (34,8 vs. 25,5 meses en el grupo de observación; CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,96; P = 0,011).
    • No se observó diferencia en la mediana de SG entre los grupos (CRI, 0,98; IC 95%, 0,82–1,16).
    • Un tercio de los pacientes que recibieron interferón pegilado suspendió el tratamiento debido a efectos tóxicos.
Combinación de inhibidores de la transducción de señales
Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble multicéntrico (COMBI-AD [NCT01682083]), los pacientes de melanoma en estadios IIIA, IIIB o IIIC con mutaciones V600E o V600K en BRAF sometidos a linfadenectomía completa se asignaron al azar (1:1) para recibir dabrafenib y trametinib, o dos comprimidos de placebo idénticos.[22][Grado de comprobación: 1iDii] El criterio principal de valoración fue la SSR definida como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva o la muerte por cualquier causa. Se excluyeron los pacientes que se sometieron a resección más de 12 semanas antes de la aleatorización y que tenían un puntaje de EF de ECOG superior a 1. El dabrafenib se administró en dosis de 150 mg 2 veces al día y el trametinib se administró en dosis de 2 mg 1 vez al día (terapia combinada) durante 12 meses si no se presentaba recidiva, efectos tóxicos inaceptables o muerte. Se asignó al azar a 870 pacientes (438 a la terapia combinada y 432 a placebo). Se equilibraron las características iniciales. La mayoría de los pacientes (91 %) albergaban la mutación V600E en comparación con 9 % que albergaban la mutación V600K. La mayoría de los pacientes (92 %) tenían un puntaje de EF de ECOG de 0.
    • En la fecha límite de los datos para el análisis primario, el seguimiento mínimo fue de 2,5 años (mediana, 2,8 años) y todos los pacientes habían completado el tratamiento del ensayo. Se notificó recidiva de la enfermedad en 163 de 438 pacientes (37 %) que recibieron la terapia combinada y en 247 de 432 pacientes (57 %) que recibieron el placebo (CRI de la SSR, 0,47; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001). La mediana de SSR no se había alcanzado en el grupo de combinación (IC 95 %, 44,5–no alcanzada) y fue de 16,6 meses (IC 95 %, 12,7–22,1) en el grupo de placebo. El CRIde muerte fue de 0,57; IC 95 %, 0,42–0,79; P = 0,0006. Este resultado no alcanzó el límite de significación estadística interino especificado en el protocolo (P = 0,000019).
    • En el grupo de terapia combinada, 26 % de los pacientes presentaron un EA que condujo a la interrupción de la terapia; 38 %, necesitaron reducción de la dosis; y 66 %, necesitaron interrupción de la dosis. En el grupo de placebo, 3 % de los pacientes presentaron un EA que condujo a la interrupción de la terapia; 3 % necesitaron reducción de la dosis; y 15 %, necesitaron interrupción de la dosis. Se presentaron EA graves en 36 % de los pacientes sometidos a terapia combinada versus 10 % de los pacientes del grupo de placebo. Se notificó una muerte por neumonía en el grupo de terapia combinada.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio III resecable son las siguientes:

  1. Participación en ensayos de inmunoterapias combinadas, incluso con vacunas.
  2. Participación en ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, en c-KIT.
  3. Terapias intralesionales.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
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  7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
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  20. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al.: Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 378 (19): 1789-1801, 2018. [PUBMED Abstract]
  21. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1813-1823, 2017. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

Las opciones de tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante son las siguientes:

Hay dos abordajes (inhibición de puntos de control y modulación de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos, MAPK) que han demostrado mejorar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados. La monoterapia de anticuerpos contra PD-1 (pembrolizumab o nivolumab) demostró mejores resultados de eficacia y mejores perfiles de inocuidad cuando se comparó con el tratamiento en monoterapia de un anticuerpo contra CTLA-4 (ipilimumab) o una quimioterapia elegida por el investigador. La combinación inmunoterapéutica de anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 (nivolumab e ipilimumab) también prolonga la SSP y la SG en comparación con el ipilimumab; sin embargo, la combinación produce efectos tóxicos graves.

Se alienta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento de la progresión por la rápida formulación de nuevos fármacos o combinaciones terapéuticas y porque hay preguntas pendientes por resolver. Los ensayos clínicos abordan los siguientes aspectos:

  • Dosis óptimas de inmunoterapia combinada para disminuir los efectos tóxicos y conservar la eficacia.
  • Métodos para seleccionar a los pacientes que se beneficiarán con la inmunoterapia combinada versus la monoterapia.
  • Función de la expresión de PD-L1 como biomarcador de eficacia.
  • Función de la terapia de mantenimiento.
  • Importancia de la secuenciación de terapias, como inmunoterapia y terapia dirigida.

Terapia intralesional

Talimogén laherparepvec

El talimogén laherparepvec (T-VEC) es un virus de herpes simple de tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente para su uso en terapia oncolítica, se aprobó como inyección intralesional local en pacientes con lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables en el caso de un melanoma recidivante después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseñó para que se replique dentro de los tumores, cause lisis y produzca el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La liberación de antígenos junto con el GM-CSF derivado del virus tal vez induzca una respuesta inmunitaria antitumoral; sin embargo, no se conoce el mecanismo de acción exacto.

La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el T-VEC a partir de datos que demostraron reducción del tamaño de las lesiones; no obstante, no se observó mejora de la SG, efecto en las metástasis viscerales ni mejora de la calidad de vida.

Datos probatorios (T-VEC):

  1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato multicéntrico (NCT00769704), 436 pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 a recibir T-VEC intralesional o GM-CSF subcutáneo durante por lo menos 6 meses o hasta que desaparecieran las lesiones que se podían inyectar.[1][Grado de comprobación: 1iiDiv] Los pacientes aptos para participar tenían melanomas en estadios IIIB, IIIC y IV con lesiones irresecables que se podían medir en dos dimensiones. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta duradera (TRD) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] de >6 meses) según la evaluación de una revisión independiente. El estudio se estratificó según el sitio de la primera recidiva, la presencia de metástasis hepáticas, el estadio de la enfermedad y el tratamiento sistémico no adyuvante previo.
    • La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (intervalo 22–94 años); 70 % de los pacientes tenían un puntaje inicial de 0 para el estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 30 % tenían una enfermedad en estadio III y 70 % una enfermedad en estadio IV (27 % M1a, 21 % M1b y 22 % M1c). De los pacientes, 53 % habían recibido tratamiento anterior para el melanoma.
    • Solo la primera dosis se administró con 106 unidades formadoras de placas (ufp)/ml hasta un máximo de 4 ml para todas las lesiones combinadas. Las dosis posteriores se administraron con 8 ufp/ml hasta 4,0 ml para todas las lesiones inyectadas combinadas, y se determinó el volumen inyectado según el tamaño de cada lesión. No se permitieron inyecciones en lesiones viscerales.
    • De los pacientes tratados con T-VEC, 16 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 12,0–20,5) tuvieron una TRD versus 2 % (IC 95 %, 0–4,5) de los pacientes tratados con GM-CSF. El análisis de subgrupos indica que las diferencias en las TRD entre T-VEC y GM-CSF son más altas para los pacientes con enfermedad en estadio temprano y enfermedad sin tratamiento previo. Las TRD de los pacientes del grupo de T-VEC en comparación con los pacientes del grupo de GM-CSF, según el estadio de la enfermedad fueron las siguientes; 33 % versus 0 %, para la enfermedad en estadios IIIB y IIIC; 16 versus 2 %, para la enfermedad en estadio IV M1a; 3 versus 4 %, para la enfermedad en estadio IV M1b; y 8 versus 3 %, para la enfermedad en estadio IV M1c. Los pacientes tratados con T-VEC o GM-CSF como terapia de primera línea tuvieron una TRD de 24 versus 0 %; sin embargo, los pacientes que recibieron el tratamiento como terapia de segunda línea o posterior tuvieron una TRD de 10 versus 4 %.
    • La mediana de duración de la exposición a T-VEC fue de 23 semanas (5,3 meses); 26 pacientes estuvieron expuestos durante más de 1 año. Los efectos adversos (EA) más comunes en el grupo de T-VEC fueron fatiga (50 %), escalofríos (49 %), pirexia (43 %), náuseas (36 %), enfermedad parecida a la gripe (30 %) y dolor en el sitio de la inyección. La tasa de interrupción del tratamiento debida a los efectos tóxicos de T-VEC fue de 4 versus 2 % en el grupo de GM-CSF. De las 10 muertes de pacientes tratados con T-VEC, 8 se consideraron debidas a PD-1, salmonelosis o infarto de miocardio; ninguna se consideró relacionada con el tratamiento según los hallazgos del investigador.

Precauciones: el T-VEC es un VHS vivo atenuado que puede causar una infección herpética diseminada potencialmente mortal. Es de uso contraindicado para pacientes con inmunodeficiencia o embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con las lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico que se deben tomar para la preparación, administración y manejo de este producto.

En la ficha técnica de la FDA en inglés se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.

Inmunoterapia

Inhibidores de puntos control
Anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 y el ligando de la proteína de muerte programada 1

La vía PD-1 es una vía inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La inhibición de esta vía produce activación y expansión de células T y aumenta sus funciones efectoras. La PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2. La FDA aprobó dos anticuerpos contra PD-1, pembrolizumab y nivolumab, a partir de mejoras en la SG observadas en ensayos aleatorizados.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. Pacientes con tratamiento previo. En un estudio se asignó al azar a 173 pacientes (de melanoma irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad durante las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab, que expresaban una mutación V600 en BRAF, y había recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF) para recibir una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran tratamiento inmunodepresor o antecedentes de efectos adversos inmunitarios graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
    • La mediana de edad fue de 61 años; 60 % eran hombres, 67 % tenía un puntaje del EF de ECOG de 0 y 33 % tenía un puntaje de EF de ECOG de 1. De los pacientes, 18 % tenían tumores con una mutación V600 en BRAF, 39 % tenían concentraciones elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH), 64 % presentaban enfermedad M1c, 9 % tenían metástasis encefálicas y 72 % se habían sometido a dos o más tratamientos para una enfermedad avanzada. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta general (TRG), según los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[2][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La TRG determinada por una revisión central independiente fue de 26 % (IC 95 %, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg: 1 RC y 20 RP en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes se siguieron por lo menos durante 6 meses. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas duraderas de 1,4+ a 8,5+ meses.
    • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26 %): 20 respuestas en 76 pacientes. Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.
    • La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

    El pembrolizumab se suspendió por EA en 7 % de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3 % de los EA se relacionaban con el fármaco. Los EA más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg fueron los siguientes:

    • Fatiga (33 vs. 37 %).
    • Prurito (23 vs. 19 %).
    • Exantema (18 vs. 18 %).

    Otros EA frecuentes fueron tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA graves más frecuentes que se presentaron en más de 2 % de 411 pacientes tratados con pembrolizumab fueron insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EA inmunitarios graves y de importancia clínica fueron neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.

    En la ficha técnica de la FDA en inglés, se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.

  2. Pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico internacional (KEYNOTE 006 [NCT01866319]) 834 pacientes con melanoma metastásico se asignaron al azar en una proporción de 1:1:1 a recibir pembrolizumab (10 mg/kg intravenosos cada 2 o 3 semanas) o 4 ciclos de ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas).[3] Los pacientes se estratificaron según el EF de ECOG (0 vs. 1), el tipo de terapia (primera línea vs. segunda línea) y la expresión de PD-L1 (presente vs. ausente). Los criterios principales de valoración fueron la SSP y la SG.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

    Cerca de 66 % de los pacientes no habían recibido antes terapia sistémica para melanoma en estadio avanzado. Se encontraron mutaciones V600 en BRAF en 36 % de los pacientes y, de ellos, casi 50 % habían recibido tratamiento con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones V600 en BRAF con concentraciones altas de LDH ni enfermedad sintomática o de progresión rápida que no habían recibido terapia anti-BRAF (que podría proporcionar un beneficio clínico rápido). Se observó PD-L1 en las muestras de tejido de casi 80 % de los pacientes.

    • En el momento del segundo análisis interino, los resultados de SG excedieron el límite de eficacia predefinido: los dos grupos de pembrolizumab presentaron resultados de SG superiores a los del grupo de ipilimumab con un nivel α unilateral predefinido de 0,005. El Data and Monitoring Safety Board (DMSB) recomendó que los resultados del estudio se desenmascararan y que se permitiera la administración pembrolizumab a los pacientes con progresión de la enfermedad en el grupo de ipilimumab. La mediana de duración del seguimiento en el momento del segundo análisis interino fue de 12 meses para todos los pacientes; se presentaron 289 defunciones. En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana de SG.
    • Los cálculos de supervivencia a 1 año fueron de 74 % para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas (cociente de riesgos instantáneos [CRI]de muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,63; IC 95 %, 0,47–0,83; P < 0,0005); de 68 % para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 3 semanas (CRIde muerte en comparación con quienes recibieron ipilimumab, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,90; P = 0,0036), y de 58 % para los pacientes tratados con ipilimumab
    • Se observó un beneficio en todos los subgrupos, excepto en los pacientes con tumores que no tenían PD-L1. Sin embargo, debido a que este subgrupo fue pequeño (18 % de los pacientes) y el IC fue amplio, no es posible extraer conclusiones definitivas de este estudio.
    • Los EA de grados 3 a 5 que se piensa están relacionados con un fármaco del estudio fueron de 13 % para pembrolizumab cada 2 semanas, 10 % para pembrolizumab cada 3 semanas y 20 % para ipilimumab. Las tasas de interrupción de la administración de uno de los fármacos en estudio debido a toxicidad fueron de 4 % para pembrolizumab cada 2 semanas, 7 % para pembrolizumab cada 3 semanas y 9 % para ipilimumab. La única muerte del grupo de ipilimumab fue consecuencia de un paro cardíaco causado por desequilibrios metabólicos relacionados con una diarrea inducida por ipilimumab en un paciente con diabetes mellitus de tipo 2.
Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

  1. Pacientes con tratamiento previo. La aprobación acelerada se basó en un análisis interino no comparativo planificado que se hizo con los primeros 120 pacientes que recibieron nivolumab y se habían sometido a por lo menos 6 meses de seguimiento en el marco del ensayo multicéntrico sin anonimato CheckMate 037 [NCT01721746]) en el que los pacientes se asignaron al azar (2:1) a nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o una quimioterapia elegida por el investigador (dacarbazina 1000 mg/m2 intravenosa cada 3 semanas o la combinación de carboplatino [área bajo la curva de 6] cada 3 semanas y paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas).[Ficha técnica de la FDA, en inglés][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para participar los pacientes debían tener un melanoma irresecable o metastásico que progresó después del tratamiento con ipilimumab o con un inhibidor de BRAF (si presentaban una mutación V600 en BRAF). Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran tratamiento inmunodepresor o antecedentes de EA inmunitarios graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
    • La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años; 65 % de los pacientes eran hombres y en 58 % de los pacientes tenía un puntaje de EF de ECOG de 0. Asimismo, 22 % de los pacientes presentaban una mutación V600 en BRAF; 76 % presentaban enfermedad M1c; 56 % tenían una concentración elevada de LDH; 18 % tenían antecedentes de metástasis encefálicas y 68 % se habían sometido a dos o más terapias sistémicas por enfermedad metastásica.
    • La TRG y la SG fueron los criterios principales de valoración. La TRG fue de 32 % (IC 95 %, 23–41) con 4 RC y 34 RP evaluadas con los criterios RECIST 1.1 en una revisión central independiente. De los 38 pacientes que presentaron respuestas, 33 (87 %) tenían respuestas duraderas de 2,6+ a 10,0+ meses.
    • Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones V600 en BRAF y sin estas.
    • El análisis de inocuidad se hizo con 268 pacientes. Se suspendió la administración de nivolumab debido a EA en 9 % de los pacientes. Se produjeron EA graves en 41 % de los pacientes y se presentaron EA de grados 3 y 4 en 42 % de los pacientes. Los efectos adversos más comunes fueron exantema, tos, infección en las vías respiratorias superiores y edema periférico. Otros efectos adversos importantes incluyeron arritmia ventricular, iridociclitis, aumento de la amilasa y la lipasa, mareos y neuropatía.

    En la ficha técnica de la FDA se brindan recomendaciones para cuando se sospechan EA inmunitarios graves, incluso interrumpir la administración del fármaco y administrar corticoesteroides.

  2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble con 418 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV, sin mutación en BRAF, se asignaron al azar (1:1) a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) y un placebo idéntico a dacarbazina (cada 3 semanas) o dacarbazina (1000 mg/m2 cada 3 semanas con un placebo idéntico a nivolumab cada 2 semanas). El criterio principal de valoración fue la SG.[4][Grado de comprobación: 1iA ] El ensayo se llevó a cabo en 80 centros de Europa, Israel, Australia, Canadá y América del Sur, en países en los que la dacarbazina ha sido el tratamiento estándar de primera línea para pacientes sin una mutación en BRAF.
    • Durante la evaluación de inocuidad, el DMSB indicó una posible diferencia en la SG. El 10 de junio de 2014, se revisó un informe abreviado de un bloqueo provisional no planificado de la base de datos en el que se observó una diferencia significativa de la SG en favor de nivolumab. El DMSB recomendó que se desenmascarara la asignación del estudio y que se permitiera la administración de nivolumab a los pacientes que recibían dacarbazina. El tamaño de la muestra previsto era de alrededor de 410 pacientes; se alcanzaron a inscribir 418 pacientes.
    • En los resultados de la parte del estudio que se hizo con enmascaramiento doble antes de la modificación que permitió el cambio de tratamiento, se observó que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo nivolumab y que la SG fue de 10,8 meses (IC 95 %, 9,3–12,1) en el grupo de dacarbazina. La tasa de SG a 1 año fue de 72,9 % (IC 95 %, 65,5–78,9) en el grupo nivolumab y de 42,1 % (IC 95 %, 33,0–50,9) en el grupo de dacarbazina. El CRIde muerte fue de 0,42; IC 99,79 %, 0,25-0,73; P < 0,001).
    • Los EA más comunes en el grupo de nivolumab fueron fatiga (19,9 %), prurito (17 %), náuseas (16,5 %) y diarrea (16 %). En el grupo nivolumab, 6,8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento del estudio debido a EA, en comparación con 11,7 % de los pacientes en el grupo de dacarbazina. Los EA con un posible origen inmunitario fueron de tipo gastrointestinal, hepático, pulmonar, renal, endocrino y dermatológico; sin embargo, la mayoría de estos se resolvieron al retrasar el tratamiento del estudio, administrar glucocorticoides o ambas estrategias, según las directrices de administración del nivolumab. No se notificaron muertes por EA farmacológicos en ninguno de los grupos.
  3. Cambio en el régimen de dosificación de nivolumab para el melanoma metastásico.
    • En un análisis poblacional de repuesta farmacocinética y de respuesta en función de la dosis de exposición, una dosis fija de 240 mg de nivolumab cada 2 semanas se consideró equivalente al régimen de dosis de 3 mg/kg desde el punto de vista farmacocinético. La inocuidad y eficacia clínica de las dos dosis fueron similares para diferentes pesos corporales y tipos de tumor (melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas y carcinoma de células renales).[5]
    • El régimen de dosificación aprobado por la FDA para la monoterapia cambió de 3 mg/kg a 240 mg intravenosos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o cuando se presenten efectos tóxicos intolerables. El régimen de dosificación de 1 mg/kg intravenosos de nivolumab combinado con ipilimumab no cambia hasta que se completa la terapia con ipilimumab; en ese momento, el régimen cambia a una dosis de 240 mg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se presenten efectos tóxicos intolerables.
Anticuerpo contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico
Ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

Se demostró el beneficio clínico del ipilimumab para prolongar la SG en ensayos aleatorizados, y la FDA lo aprobó en 2011. Los resultados de dos ensayos aleatorizados prospectivos internacionales en los que participaron pacientes con tratamiento previo o sin este, también respaldan la administración de ipilimumab.[6,7]

Datos probatorios (ipilimumab):

  1. Pacientes con tratamiento previo. En un ensayo aleatorizado multinacional con enmascaramiento doble de 3 grupos (3:1:1) y doble placebo, participaron 676 pacientes ya tratados que tenían una enfermedad irresecable en estadios III o IV que expresaba HLA-A*0201. Se asignó al azar a 403 pacientes para recibir ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis) con una vacuna peptídica de glicoproteína 100 (gp100). De los participantes, 137 pacientes recibieron ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis) y 136 pacientes recibieron la vacuna de gp100. Los pacientes se estratificaron según el estado de metástasis al inicio y el antecedente de tratamiento con IL-2. Al inicio, 82 pacientes tenían metástasis encefálicas.[7][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab solo, de 10,1 meses en los pacientes que recibieron ipilimumab con la vacuna de gp100 y de 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab con la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).
    • Después de 1 año, se observó en un análisis que seguían vivos 25 % de los pacientes que solo recibieron la vacuna, en comparación con 44 % de los pacientes que recibieron ipilimumab en monoterapia y 45 % los que recibieron ipilimumab con la vacuna.
    • Se presentaron EA inmunitarios graves de grados 3 o 4 en 10 a 15 % de los pacientes tratados con ipilimumab. Los EA inmunitarios graves más frecuentes fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos efectos exigieron la interrupción de la terapia y la administración de antiinflamatorios, como corticoesteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral α).
    • Se notificaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1 %) y 7 muertes relacionadas con EA inmunitarios graves.
  2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional multicéntrico, 502 pacientes no tratados antes para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ipilimumab (10 mg/kg) con dacarbazina (850 mg/m2) o placebo con dacarbazina (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de dacarbazina sola cada 3 semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de la dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la supervivencia. Los pacientes se estratificaron según el EF de ECOG y el estadio metastásico. Alrededor de 70 % de los pacientes tenía un puntaje de EF de ECOG de 0 y el resto, de 1. Cerca de 55 % de los pacientes presentaba enfermedad en estadio M1c.[6][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab y dacarbazina versus 9,1 meses (IC 95 % 7,8–10,5) para el grupo de placebo y dacarbazina. Las tasas de supervivencia en el grupo de ipilimumab y dacarbazina fueron de 47,3 % a 1 año, 28,5 % a 2 años, y 20,8 % a 3 años (CRIde muerte, 0,72; P < 0,001); y en el grupo de placebo y dacarbazina, las tasas fueron de 36,3 % a 1 año, 17,9 % a 2 años, y 12,2 % a 3 años.
    • En este estudio, los EA farmacológicos más frecuentes fueron de tipo inmunitario. Se observaron EA inmunitarios graves de grado 3 o 4 en 38,1 % de los pacientes tratados con ipilimumab y dacarbazina versus 4,4 % de los pacientes tratados con placebo y dacarbazina; los efectos más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.
    • No se notificaron muertes relacionadas con los fármacos.

Médicos y pacientes deben tener en cuenta que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluso con posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía del fabricante para el tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas.[8]

Dosis altas de interleucina-2

La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 porque se encontraron RC duraderas en 8 estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen dosis altas de IL-2 con otros tipos de tratamientos repetidos, o en los que se evalúe el efecto relativo en la SG.

Datos probatorios (dosis altas de IL-2):

  1. Las siguientes conclusiones se obtuvieron a partir de un análisis conjunto de 270 pacientes en 8 ensayos mono o multiinstitucionales realizados entre 1985 y 1993 en 22 instituciones:
    • La tasa de RC para las dosis altas de IL-2 es de 6 a 7 %.[9]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de por lo menos 7 años para los sobrevivientes, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de por lo menos 59 meses.[10]

Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área de investigación activa.

Inmunomodulación dual

La células T expresan al mismo tiempo varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que el bloqueo simultáneo de dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, quizá es más eficaz que el bloqueo de un solo receptor.[11] Esto condujo a un ensayo de fase III (NCT01844505) en el que se comparó la administración en monoterapia de cada fármaco con la administración combinada.

Inhibición doble de puntos de control
Inhibidor del antígeno 4 del linfocito T citotóxico e inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1

Datos probatorios (ipilimumab y nivolumab):

  1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble internacional (CheckMate 067), 945 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o IV no tratado antes se asignaron al azar en una proporción 1:1:1 a los siguientes tratamientos:
    • Grupo 1: nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas y placebo.
    • Grupo 2: nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego, nivolumab 3 mg cada 2 semanas.
    • Grupo 3: ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis y placebo.

    La SSP y SG fueron los criterios principales de valoración. El estudio se potenció para comparar la combinación de nivolumab con ipilimumab y la monoterapia de ipilimumab o para comparar ambas monoterapias; el estudio no se potenció para comparar la combinación de ipilimumab con nivolumab y la monoterapia de nivolumab.

    Los pacientes se estratificaron según la expresión tumoral de PD-L1 evaluada en un laboratorio central mediante pruebas inmunohistoquímicas (resultado positivo vs. negativo o indeterminado), el estado de mutación en BRAF (mutación V600 vs. tipo natural) y el estadio del American Joint Committee on Cancer.[12][Grado de comprobación: 1iiA]

    1. Al inicio del estudio 74 % de los pacientes tenía una puntuación de EF de ECOG de 0; 36 % tenía una concentración alta de LDH; 31,5 % presentaba una mutación en BRAF y 58 % tenía una enfermedad en estadio M1c. Una minoría de los pacientes (23,6 %) tenía un tumor con expresión de PD-L1.
    2. El análisis prospectivo del criterio principal de valoración de SSP se realizó después de por lo menos 9 meses de seguimiento. El tratamiento con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab produjo una SSP significativamente más prolongada que el tratamiento con ipilimumab solo. Los resultados fueron uniformes entre los factores de estratificación predefinidos. La mediana de la SSP fue de 6,9 meses (IC 95 %, 4,3–9,5) con nivolumab; de 11,5 meses (IC 95 %, 8,9–16,7) con nivolumab e ipilimumab; y de 2,9 meses (IC 95 %, 2,8–3,4) con ipilimumab.
    3. El análisis prospectivo del criterio principal de valoración de SG se realizó después de 28 meses. Después de que se notificaron 467 defunciones la tasa de SG fue de 59 % en el grupo de nivolumab, de 64 % en el grupo de tratamiento combinado y de 45 % en el grupo de ipilimumab (CRIde muerte para la combinación vs. ipilimumab, 0,55 [IC 98 %, 0,42–0,72; P< 0,001]; CRIde muerte para nivolumab vs. ipilimumab, 0,63 [IC 98 %, 0,48-0,81; P< 0,001])[13]
    4. En un análisis descriptivo realizado después de un seguimiento mínimo de 36 meses, se encontraron los siguientes datos:
      • Las tasas de SG fueron de 52 % en el grupo de nivolumab, 58 % en el grupo de tratamiento combinado y de 34 % en el grupo de ipilimumab.
      • En el grupo de tratamiento combinado no se alcanzó la mediana de SG (IC 95 %, 38,2 meses–no alcanzada). La mediana de SG en los grupos de monoterapia con nivolumab o ipilimumab fue de 37,6 meses (IC 95 %, 29,1–no alcanzada) y 19,9 meses (IC 95 %, 16,9–24,6), respectivamente.
      • El CRIde muerte para la combinación versus ipilimumab fue de 0,55 (IC 99,5 %, 0,45–0,69; P < 0,001); para nivolumab versus ipilimumab, el CRI fue de 0,65 (IC 99,5 %, 0,53–0,80; P < 0,001).
    5. El grupo de tratamiento combinado presentó el mayor número de EA y necesitó someterse a una vigilancia rigurosa. Los EA de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento se presentaron en 16,3 % de los pacientes del grupo de nivolumab, 27,3 % de los pacientes del grupo de ipilimumab y 55 % de los pacientes del grupo tratamiento combinado. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad en los dos grupos de monoterapia: 49 % con nivolumab y 65 % con ipilimumab. La razón más frecuente para la interrupción del tratamiento en el grupo de tratamiento combinado fueron los efectos tóxicos (38 %).
    6. Se notificaron 4 defunciones relacionadas con el tratamiento debidas a las siguientes causas: neutropenia (grupo de nivolumab), perforación del colon (grupo de ipilimumab), necrosis hepática y miocarditis autoinmunitaria (combinación de ipilimumab y nivolumab).
    7. El análisis de la relación entre la expresión de PD-L1 y la SG a 3 años indicó que el grado de expresión solo es un biomarcador muy deficiente para predecir la SG.
  2. Melanoma metastásico en el encéfalo. Los pacientes que tenían por lo menos una metástasis encefálica medible no irradiada fueron aptos para recibir un tratamiento sistémico con inmunoterapia dual en un ensayo multicéntrico sin anonimato de fase II (CheckMate 204 [NCT02320058]).[14][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Tampoco debían tener necesidad de intervención inmediata, signos o síntomas neurológicos, ni antecedentes de tratamiento con glucocorticoides durante los 14 días previos al inicio del tratamiento en estudio. Se permitió la participación de pacientes sometidos antes a radiocirugía estereotáctica o escisión de hasta 3 metástasis encefálicas. No se exigió que se confirmara la expresión de PD-L1.

    El tratamiento fue nivolumab (1 mg/kg) e ipilimumab (3 mg/kg) cada 3 semanas hasta 4 dosis, seguido de nivolumab (3 mg/kg) cada 2 semanas hasta que se presentara progresión o toxicidad inaceptable.

    El criterio principal de valoración fue la tasa de beneficio intracraneal desde el punto de vista clínico según la evaluación del investigador mediante los criterios RECIST, que se definió como el porcentaje de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante por lo menos 6 meses. En 28 sitios de los Estados Unidos, se inscribieron 101 pacientes, 94 de los cuales se siguieron durante un mínimo de 6 meses. Los datos de esta población se presentan a continuación.

    • Se observó beneficio clínico (en el encéfalo) en 57 % de los pacientes (IC 95 %, 47–68); 24 pacientes (26 %) presentaron una RC, 28 pacientes (30 %) una RP, y 2 pacientes (2 %) una enfermedad estable que duró 6 meses o más. Se encontraron tasas de respuesta objetiva parecidas (50 %) en pacientes con lesiones extracraneales, aunque menos pacientes presentaron una RC (7 %).
    • En un análisis de subgrupos se indicó que se presentaron respuestas en pacientes con expresión de PD-L1 y sin expresión de esta molécula (se desconocía el estado al inicio del estudio en 20 de 94 pacientes).
    • La mediana de seguimiento de 94 pacientes fue de 14 meses. La mediana de tiempo hasta obtener la respuesta intracraneal fue de 2,3 meses (intervalo, 1,1 a 10,8), y el tiempo hasta obtener la respuesta extracraneal fue de 2,1 meses (intervalo, 1,1 a 15,0).
    • El efecto adverso relacionado con el tratamiento más común y de cualquier grado en el sistema nervioso central fue cefalea (21 pacientes [22 %]), con presentación de cefalea de grado 3 o 4 en 3 pacientes (3 %). Otros efectos adversos neurológicos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 fueron edema cerebral (2 pacientes [27%]), hemorragia intracraneal (1 paciente [1 %]), neuropatía motora periférica (1 paciente [1 %]) y síncope (1 paciente [1 %]). Cada uno de estos efectos adversos llevó a la interrupción del tratamiento; en un caso se notificó neuropatía motora periférica irreversible. Un investigador determinó que una muerte se relacionó con el tratamiento del estudio (miocarditis inmunitaria de grado 5).
    • Se documentó progresión en 33 pacientes (35 %); progresión intracraneal sola en 17 pacientes (18 %), progresión extracraneal sola en 4 pacientes (4 %), y progresión en sitios intra y extracraneales en 12 pacientes (13 %).

Inhibidores de la transducción de señales

Hasta la fecha los estudios indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), en monoterapia o tratamiento combinado quizás tengan un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no lo curen.

Inhibidores de BRAF

No se aconseja el tratamiento con inhibidores de BRAF para el melanoma con BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos demostraron que los inhibidores de BRAF a veces estimulan, en lugar de inhibir, la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) en células tumorales con BRAF de tipo natural o que tienen mutaciones ubicadas secuencia arriba en el gen RAS.[15-18]

Vemurafenib

El vemurafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa la inhibición selectiva de la cinasa BRAF y fue aprobado por la FDA en 2011 para usarlo en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que expresan la mutación V600E en BRAF.

Datos probatorios (vemurafenib):

  1. Pacientes sin tratamiento previo. La aprobación del vemurafenib se respaldó con los resultados de un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que 2107 pacientes con melanoma en estadios IIIC o IV no tratado antes se sometieron a la prueba Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test y se detectó la mutación V600 en BRAF en 675 pacientes.[19] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces al día) o dacarbazina (1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). Los criterios principales de valoración fueron las tasas de SG y de SSP. En el análisis interino programado, el DMSB determinó que ambos criterios de valoración (SG y SSP) cumplieron con los requisitos predefinidos para la significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera el cambio de tratamiento para que los pacientes asignados a dacarbazina recibieran vemurafenib.[19][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
    • Se evaluó la SG de 675 pacientes y se concluyó que la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de dacarbazina aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran preliminares por lo que no permitían trazar las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.
    • El CRIde muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95 %, 0,26–0,55; P < 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib y en cada subgrupo predefinido por características específicas, por ejemplo, edad, sexo, EF de ECOG, estadio tumoral, LDH y región geográfica.
    • El CRI de progresión tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95 %, 0,20–0,33; P < 0,001). El cálculo de la mediana de SSP fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de dacarbazina.
    • De todos los pacientes, 20 presentaban mutaciones diferentes a V600E en BRAF: 19, V600K en BRAF y 1, V600D en BRAF. De los pacientes que tenían la mutación V600K en BRAF, 4 respondieron al vemurafenib.
    • Los EA exigieron la modificación o la interrupción de la dosis en 38 % de los pacientes que recibieron vemurafenib y en 16 % de los que recibieron dacarbazina. Los EA más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas, artralgia y fatiga. En 18 % de los pacientes se presentaron casos de carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos, que se trataron con resección simple. Los EA más comunes con la dacarbazina fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutropenia. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
  2. Pacientes con tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a 132 pacientes con mutaciones V600E en BRAF o V600K en BRAF para que recibieran 960 mg de vemurafenib por vía oral 2 veces al día. De los pacientes inscritos, 61 % presentó enfermedad en estadio M1c y 49 % tenía una concentración elevada de LDH. Todos los pacientes habían recibido uno o más tratamientos previos para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Un comité de revisión independiente notificó una tasa de respuesta de 53 % (IC 95 %, 44–62); 8 pacientes (6 %) alcanzaron una RC.
    • Según la evaluación del comité de revisión independiente, la duración media de la respuesta fue de 6,7 meses (IC 95 %, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las 6 semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta después de recibir 6 meses de tratamiento.
Dabrafenib

El dabrafenib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de la cinasa BRAF; la FDA lo aprobó en 2013 para su uso en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen una mutación V600E en BRAF detectada mediante una prueba aprobada por la FDA. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas con BRAF de tipo natural porque los experimentos in vitro indican que a veces se presenta una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que causa promoción tumoral.

Datos probatorios (dabrafenib):

  1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la dacarbazina. Un grupo de 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV y mutaciones V600E en BRAF se asignó al azar en una proporción de 3:1 (150 mg de dabrafenib por vía oral 2 veces al día o 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas). Se permitió la participación de pacientes con el antecedente de tratamiento con IL-2 para la enfermedad en estadio avanzado. El criterio principal de valoración fue la SSP; un comité de revisión enmascarada independiente permitió el cruce de la asignación para los pacientes con progresión de la enfermedad.[21][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • En el análisis con 126 episodios, el CRI de la SSP fue de 0,30 (IC 95 %, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSP fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para la dacarbazina. La mediana de duración del seguimiento y el diseño cruzado limitan los datos de SG. La tasa de RP fue de 47 % y la tasa de RC fue de 3 % en los pacientes que recibieron dabrafenib versus una tasa de RP de 5 % y una tasa de RC de 2 % en los que recibieron dacarbazina.
    • Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron las complicaciones cutáneas (es decir, hiperqueratosis, papilomas y eritrodisestesia palmoplantar), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se presentaron casos de CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en 4 pacientes, micosis fungoide en 1 paciente y casos nuevos de melanoma en 2 pacientes.
Inhibidores de MEK
Trametinib

El trametinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1 y MEK2. BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan la MAPK. En los datos preclínicos se indica que los inhibidores de MEK pueden impedir la proliferación e inducir la destrucción celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF.

En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico que tienen mutaciones V600E o V600K en BRAF, detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.

Datos probatorios (trametinib):

  1. En un estudio un grupo de 1022 pacientes se sometió a detección de mutaciones en BRAF y se identificaron 322 pacientes aptos para participar (281 con una mutación V600E en BRAF, 40 con una mutación V600K en BRAF y 1 con ambas mutaciones).[22] Se permitió el antecedente de un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico); aunque no se permitió el antecedente de tratamiento con inhibidores de BRAF o MEK. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía intravenosa (1000 mg/m2 cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas). Se permitió que los pacientes asignados al azar a quimioterapia cambiaran al otro tratamiento; por lo tanto, el criterio principal de valoración fue la SSP.
    • La SSP evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en el grupo de trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSP o muerte, 0,45; IC 95 %, 0,33–0,63; P < 0,001). Se obtuvieron resultados similares en una revisión radiológica con enmascaramiento del grupo de tratamiento. No se ha alcanzado la mediana de SG.
    • Se presentaron EA que condujeron a la interrupción de la dosis en 35 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 22 % de los pacientes del grupo de quimioterapia. Se presentaron EA que condujeron a la reducción de la dosis en 27 % de los pacientes del grupo de trametinib y en 10 % de los pacientes del grupo de quimioterapia.
    • Los EA más frecuentes fueron exantema, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. Se presentaron EA graves, aunque poco frecuentes, relacionados con el trametinib como cardiomiopatía (7 %), enfermedad pulmonar intersticial (2,4 %), retinopatía serosa central (<1 %) y oclusión venosa retiniana (<1 %). Durante el estudio no se observaron CCE cutáneos. (Para obtener más información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
Cobimetinib

El cobimetinib es un fármaco micromolecular de uso oral que causa inhibición selectiva de MEK1, fue aprobado por la FDA en 2015 para usarlo en combinación con el inhibidor de BRAF, vemurafenib. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).

Inhibidores de KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales que tienen mutaciones activadoras o amplificaciones en c-KIT quizás sean sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[23-25] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o estadio IV que albergan una mutación en c-KIT.

Inhibidores de múltiples cinasas
Sorafenib

El sorafenib es un inhibidor de múltiples cinasas que bloquea la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y la vía Raf/MEK/ERK.

Este fármaco en monoterapia tuvo una acción mínima para el tratamiento del melanoma. En dos ensayos aleatorizados grandes controlados con placebo y multicéntricos se estudió la combinación quimioterapéutica de carboplatino y paclitaxel con sorafenib y sin este. En los resultados no se observó mejora con el uso del sorafenib como tratamiento de primera o de segunda línea en comparación con la quimioterapia.[21,26]

Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales

En ensayos aleatorizados de fase III, se comparó la eficacia de tres combinaciones de inhibidores de BRAF-MEK con los inhibidores de BRAF en monoterapia y se demostró de manera uniforme que la terapia combinada tiene una eficacia superior.

La resistencia secundaria a la monoterapia con un inhibidor de BRAF en pacientes con mutaciones V600 en BRAF a veces se relaciona con la reactivación de la vía MAPK. En consecuencia, las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que bloquean varios sitios de la misma vía o vías múltiples constituyen un área de investigación activa.

Inhibidor de BRAF con inhibidor de MEK
Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

  1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III con enmascaramiento doble sin entrecruzamiento, 423 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV no tratados antes con mutaciones V600E o V600K en BRAF se asignaron al azar a recibir la combinación de dabrafenib (150 mg oral 2 veces al día) y trametinib (2 mg oral una vez al día), o de dabrafenib con placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. El protocolo incluyó un análisis interino predefinido de la SG en el momento del análisis del criterio principal de valoración. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la concentración inicial de LDH y el genotipo de BRAF.[27][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • La mediana de SSP fue de 9,3 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib y placebo. El de muerte o progresión fue de 0,75 (IC 95 %, 0,57–0,99; P = 0,03). En los datos actualizados en el momento del análisis final de la SG se encontró una mediana de SSP de 11,0 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib y placebo. El CRI de SSP o muerte fue de 0,67 (IC 95 %, 0,53–0,84; P = 0,0004; no ajustado para cada prueba).[28]
    • Se llevó a cabo el análisis predefinido final de la SG cuando se presentaron 70 % de los episodios. La mediana de la SG fue de 25,1 meses en el grupo de dabrafenib y trametinib (66 % de los episodios) comparada con 18,7 meses en el grupo de dabrafenib y placebo (76 % de los episodios). El CRI fue de 0,71 (IC 95 %, 0,55–0,92; P = 0,01).
    • Se notificó la interrupción permanente de los fármacos del estudio en 9 % de los pacientes del grupo de la combinación y en 5 % de los pacientes que recibieron dabrafenib solo.
    • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en ambos grupos: 35 % para la combinación y 37 % para el dabrafenib solo. Se presentó pirexia, que fue más frecuente en el grupo de combinación y se trató de inmediato con un cese temporal del fármaco en cualquiera de los grupos; es posible que el uso de glucocorticoides profilácticos prevenga los episodios recidivantes de esta complicación. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, como el CCE cutáneo, que se piensa están relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes cuando se añadió el inhibidor de MEK. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron disminución de la fracción de eyección y coriorretinopatía.
  2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional sin enmascaramiento de fase III, 704 pacientes de melanoma metastásico no tratados antes que tenían una mutación V600 en BRAF se asignaron al azar a recibir las dosis estándar de la combinación de dabrafenib y trametinib, o vemurafenib solo como terapia de primera línea. El criterio principal de valoración fue la SG.[29][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se planificó un análisis interino de la SG cuando se presentaran 202 de los 288 episodios finales. Según el protocolo, el DMSB utilizó los límites de eficacia ajustados para los episodios reales (222) (P bilateral < 0,0214 para la eficacia y P > 0,2210 para la inutilidad del tratamiento). El DMSB recomendó la interrupción del estudio para la evaluación de eficacia, y el análisis interino se convirtió en el análisis final de la SG. Se redactó una enmienda del protocolo para permitir el cambio de los pacientes al grupo de tratamiento combinado.
    • Se notificaron 100 defunciones (28 %) en el grupo de combinación y 122 defunciones (35 %) en el grupo de vemurafenib (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,53–0,89; P = 0,005). La mediana de SG de los pacientes tratados con vemurafenib fue de 17,2 meses; la mediana no se alcanzó en el grupo de tratamiento combinado.
Vemurafenib y cobimetinib

Datos probatorios (vemurafenib y cobimetinib):

  1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III, 495 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV no tratados antes que tenían la mutación V600 en BRAF se asignaron al azar a recibir la combinación de vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces al día) y cobimetinib (60 mg por vía oral una vez al día durante 21 días, seguido de 7 días de descanso) o vemurafenib con placebo. El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador. No se permitió el cambio de tratamiento en el momento del análisis de SSP. Los pacientes se estratificaron según el estadio y la región geográfica. Se predefinieron dos análisis interinos de la SG, el primero en el momento del análisis del criterio principal de valoración.[30][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • La mediana de SSP fue de 9,9 meses para la combinación versus 6,2 meses para los pacientes tratados con vemurafenib y placebo. El CRIde muerte o progresión fue de 0,51 (IC 95 %, 0,39–0,68; P = 001).
    • El primer análisis interino de la SG fue preliminar por los pocos episodios en ambos grupos; por lo tanto, no se alcanzó la mediana de supervivencia en ninguno de los grupos de estudio.
    • La tasa de retirada del tratamiento por efectos adversos fue similar en los grupos: tasa de 13 % en el grupo de combinación y tasa de 12 % en el grupo de vemurafenib solo. Se notificaron 6 muertes por EA en el grupo de combinación y 3 muertes por EA en el grupo de vemurafenib solo.
    • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en los grupos: tasa de 62 % en el grupo de combinación y tasa de 58 % en el grupo de vemurafenib solo. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron coriorretinopatía, desprendimiento de retina, disminución de la fracción de eyección y prolongación del intervalo QT. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, como el CCE cutáneo, que se piensa están relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes cuando se añadió el inhibidor de MEK.
Encorafenib y binimetinib

El encorafenib es un fármaco micromolecular inhibidor de BRAF que se aprobó para usarlo en combinación con binimetinib, un fármaco micromolecular inhibidor de MEK, para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico con una mutación V600E o V600K en BRAF, identificada mediante una prueba aprobada por la FDA. La combinación demostró mejorar la SSP y la SG en comparación con el vemurafenib; sin embargo, ninguno se aprobó para el uso en monoterapia.

Datos probatorios (encorafenib y binimetinib):

  1. Pacientes sin tratamiento previo ni progresión después de la inmunoterapia de primera línea. En un ensayo internacional sin anonimato de fase III (COLUMBUS [NCT01909453]), 577 pacientes de melanoma en estadios IIIB, IIIC o IV con una mutación V600 en BRAF se asignaron en una proporción de 1:1:1 a recibir encorafenib (450 mg al día) y binimetinib (45 mg 2 veces al día) o encorafenib en monoterapia (300 mg al día) o vemurafenib en monoterapia (960 mg 2 veces al día).[31,32] El criterio principal de valoración fue la SSP en el grupo de combinación versus el grupo de monoterapia de vemurafenib, según la evaluación enmascarada del comité de revisión independiente; la SG fue un criterio de valoración secundario.
    • Pocos pacientes (cerca de 5 %) habían recibido terapia con inhibidores de puntos de control.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,6 meses, la mediana de SSP fue de 14,9 meses (IC 95 %, 11,0–18,5) con la combinación versus 7,3 meses (IC 95 %, 5,6–8,2) con vemurafenib. El CRIde progresión o muerte fue de 0,54 (IC 95 %, 0,41–0,71; P bilateral < 0,0001).
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36,8 meses para el criterio secundario de valoración de SG, se encontró que los pacientes del grupo de la combinación tuvieron una mediana de SG de 33,6 meses (IC 95 %, 24,4–39,2) versus 16,9 meses (IC 95 %, 14,0–24,5) para los pacientes tratados con vemurafenib (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,47–0,79; P < 0,0001). Se administraron otros tratamientos posteriores después de la interrupción del medicamento del estudio a 42 % de los pacientes del grupo de combinación y a 62 % de los pacientes del grupo de vemurafenib.[31,32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia de EA de grado 3 y 4 fue de 58 % en el grupo de terapia combinada y de 63 % en el grupo de vemurafenib. Se presentaron EA graves en 34 % del grupo de combinación y 37 % del grupo de vemurafenib. Los EA más comunes en el grupo de combinación fueron síntomas gastrointestinales, elevación de la γ-glutamil transferasa (GGT), elevación de la creatina-fosfocinasa (CPK), disfunción del ventrículo izquierdo (8 %) y retinopatía grave (20 %), la mayoría de estos efectos fueron de grado 1 o 2 (en la ficha técnica del medicamento se indican directrices para la vigilancia). Los pacientes que recibieron vemurafenib presentaron más pirexia y efectos tóxicos cutáneos. La administración del fármaco en estudio se interrumpió debido a EA en 15 % del grupo de combinación y 17 % del grupo de vemurafenib. No se presentaron muertes relacionadas con el tratamiento; no obstante, un participante del grupo de combinación se suicidó.

Quimioterapia

La dacarbazina se aprobó en 1970 a partir de las TRG. En ensayos de fase III se indicó una TRG de 10 a 20 % y se observaron escasas RC. En ensayos aleatorizados no se ha demostrado efecto en la SG.[6,19,33-35] La dacarbazina tuvo un efecto inferior para la SG cuando se usó en el grupo de control de los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico no tratado antes.

La temozolomida, un alquilante oral que hidroliza la misma porción activa que la dacarbazina, tuvo un efecto similar a la dacarbazina (por vía intravenosa) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio principal de valoración fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[34]

La tasa de respuesta objetiva a la dacarbazina y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de 10 a 20 %.[33,36-38] Con frecuencia, las respuestas son transitorias y duran de 3 a 6 meses, aunque a veces se presentan remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que obtienen una RC.[36,38]

En un ensayo aleatorizado se comparó dacarbazina por vía intravenosa con temozolomida oral; la SG fue de 6,4 meses para la dacarbazina versus 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,92–1,52). Si bien estos datos se indicó similaridad entre la dacarbazina y la temozolomida, no se observó beneficio en la supervivencia con ninguno de los fármacos; por lo tanto, esta similaridad no llevó a que la FDA aprobara la temozolomida.[34][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo multicéntrico EORTC-18032 [NCT00101218] de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 859 pacientes se asignaron al azar para comparar un programa prolongado y de aumento gradual de la dosis de temozolomida. No se observaron mejoras en la SG ni la SSP en el grupo de temozolomida, este programa de dosis causó más efectos tóxicos que la dosis estándar de dacarbazina en monoterapia.[39][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico no tratado (que llevaron a que la FDA aprobara el vemurafenib [19] y el ipilimumab [6]) se usó la dacarbazina para el grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos independientes, se demostró una SG superior para el vemurafenib (en el melanoma con mutación V600 en BRAF) y el ipilimumab, en comparación con la dacarbazina.

Otros fármacos que producen un efecto modesto cuando se usan en monoterapia son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[36,37]

Se probaron regímenes combinados que incorporan quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[40,41] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno,[42-44] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [9,10,40,45-48] pero no demuestran mejoras en la SG.

Tampoco se notificó un efecto en la SG en los datos publicados de un metanálisis con 18 ensayos aleatorizados (15 con información de supervivencia) de comparación de quimioterapia y bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia con interferón solo o con IL-2).[49][Grado de comprobación:1iiA]

Terapia paliativa local

Es posible que la linfadenectomía regional sirva para la paliación de un melanoma con metástasis a distancia en áreas ganglionares. En casos de metástasis aisladas en el pulmón, el tubo gastrointestinal, los huesos y, a veces, metástasis encefálicas, la resección es paliativa y en ocasiones se produce supervivencia a largo plazo.[46-48]

A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa en ocasiones alivia los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia sirve para aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[50,51]

  • Metástasis encefálicas múltiples.
  • Metástasis óseas.
  • Compresión de la médula espinal.

No es claro el programa de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis óseas o medulares, pero los programas con dosis altas por fracción a veces se usan para contrarrestar la resistencia tumoral. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

  1. Inmunoterapia en monoterapia o inmunomodulación combinada.
  2. Terapia dirigida en monoterapia o combinada.
    1. Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), inhibidores de CDK (cinasa dependiente de ciclina) e inhibidores de BRAF y MEK.
    2. Antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular parece vincularse con la resistencia a los inhibidores de BRAF.[52]
    3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de pacientes con melanoma.
      • En subgrupos más pequeños de pacientes con melanoma, se encuentran mutaciones activadoras en NRAS (homólogo del oncogén vírico RAS [v-ras] del neuroblastoma) (15–20 %), en c-KIT (28–39 % de los melanomas de la piel con lesión solar crónica o melanomas acrales y mucosos) y en CDK4 (gen de la cinasa dependiente de ciclina 4) (<5 %); por el contrario, a menudo se encuentra una mutación en GNAQ en los melanomas uveales. Se estudian en ensayos clínicos el uso de fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones.
  3. Combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida.
  4. Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncolíticos).
  5. Resección quirúrgica completa de toda enfermedad identificable versus el tratamiento médico más eficaz.
  6. Perfusión de un miembro aislado para el melanoma irresecable en las extremidades.
  7. Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  30. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014. [PUBMED Abstract]
  31. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (5): 603-615, 2018. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (05/17/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento del melanoma en estadio III irresecable, en estadio IV y recidivante

Se agregó texto en la sección de inhibición doble de puntos de control para incluir el melanoma metastásico en el encéfalo.

Se agregó texto para indicar que en ensayos aleatorizados de fase III, se comparó la eficacia de tres combinaciones de inhibidores de BRAF-MEK con los inhibidores de BRAF en monoterapia y se demostró de manera uniforme que la terapia combinada tiene una eficacia superior.

Se agregó la subsección nueva Encorafenib y binimetinib.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del melanoma son:

  • Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
  • Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

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