Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

  • Control de tamaño de fuente
  • Imprimir
  • Enviar por correo electrónico
  • Facebook
  • Twitter
  • Google+
  • Pinterest

Aspectos generales

La prevención y el control de las náuseas y los vómitos (emesis) (NyV) son de suma importancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer. Las NyV inducidos por la quimioterapia son uno de los efectos secundarios agudos más angustiantes del tratamiento del cáncer; se presentan en hasta 80 % de los pacientes y pueden tener un efecto importante en la calidad de vida. Las NyV también producen las siguientes manifestaciones:

  • Alteraciones metabólicas graves.
  • Desnutrición y anorexia.
  • Deterioro del estado mental y físico del paciente.
  • Desgarros esofágicos.
  • Fracturas.
  • Dehiscencia de heridas.
  • Abandono de un tratamiento antineoplásico potencialmente útil y curativo.
  • Deterioro del cuidado personal y la capacidad funcional.

En este sumario, a menos que se indique lo contrario, se tratan temas relacionados con datos probatorios y prácticas referidas a los adultos. Los datos probatorios y la aplicación a la práctica referida a los niños pueden diferir significativamente de la información pertinente a los adultos. Cuando la información específica sobre la atención de los niños esté disponible, se resumirá bajo su propio encabezado.

Características fisiopatológicas

La náusea es un fenómeno subjetivo de una sensación desagradable en forma de onda que se siente en la parte posterior de la garganta o el epigastrio, y que puede culminar en vómito (emesis). El vómito es la expulsión forzosa del contenido del estómago, el duodeno o el yeyuno a través de la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos que se producen al vomitar, pero sin expulsión de vómito; también se conocen como arcadas secas.

Se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos (NyV). Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central, pero por mecanismos diferentes. El sistema nervioso autónomo controla las náuseas. El vómito se produce por la estimulación de un reflejo complejo que incluye una convergencia de estímulos aferentes de las siguientes zonas:[1,2]

  • Una zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ, área postrema).
  • La corteza cerebral y el sistema límbico, en respuesta a estimulación sensorial (en particular el olfato y el gusto), sufrimiento psicológico y dolor.
  • El aparato laberíntico vestibular del oído interno en respuesta al movimiento del cuerpo.
  • Los estímulos periféricos de los órganos viscerales y la vasculatura (por vía vagal y de los nervios simpáticos espinales) como resultado de sustancias químicas exógenas y endógenas que se acumulan durante la inflamación, la isquemia y la irritación.

Los neurotransmisores (como la serotonina, la sustancia P y la dopamina que se encuentran en la CTZ), el centro del vómito (se cree que se ubica en el núcleo del tracto solitario), y las células enterocromafines en el tubo gastrointestinal a continuación liberan impulsos eferentes que se transmiten a la musculatura abdominal, el centro de salivación y el centro respiratorio. La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de NyV es compleja; se postula que explica la emetogenicidad variable (emetogenicidad intrínseca y factores atenuantes [es decir, dosis, vía de administración y duración de la exposición]) y el perfil emetógeno (es decir, el momento del inicio, la gravedad y la duración de los síntomas) de las sustancias.[3,4]

Bibliografía
  1. Wickham R: Evolving treatment paradigms for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Control 19 (2 Suppl): 3-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Navari RM: Antiemetic control: toward a new standard of care for emetogenic chemotherapy. Expert Opin Pharmacother 10 (4): 629-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Cefalo MG, Ruggiero A, Maurizi P, et al.: Pharmacological management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children with cancer. J Chemother 21 (6): 605-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Darmani NA, Crim JL, Janoyan JJ, et al.: A re-evaluation of the neurotransmitter basis of chemotherapy-induced immediate and delayed vomiting: evidence from the least shrew. Brain Res 1248: 40-58, 2009. [PUBMED Abstract]

Factores de riesgo y características etiológicas generales

Aunque la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia tienen riesgo de presentar náuseas y vómitos (NyV) (emesis), el inicio, la gravedad, los desencadenantes y la duración varían. Los factores relacionados con el tumor, el tratamiento y el paciente contribuyen a la presentación de las NyV; entre ellos, la ubicación del tumor, los fármacos quimioterapéuticos empleados y la exposición a la radiación.[1-3]

Entre los factores relacionados con el paciente se incluyen los siguientes:

  • Incidencia y gravedad de las NyV durante los ciclos previos de quimioterapia. Los pacientes con control precario de las NyV durante los ciclos anteriores de quimioterapia probablemente sufrirán NyV en los ciclos posteriores.
  • Antecedentes de consumo crónico de bebidas alcohólicas. Los pacientes con antecedentes de consumo crónico excesivo de bebidas alcohólicas tienen una probabilidad más baja de padecer de NyV causados por el cisplatino.[4]
  • Edad. Es más probable que los pacientes menores de 50 años presenten NyV.[5]
  • Sexo. Es más probable que las mujeres presenten NyV.[5,6]
  • Antecedentes de cinetosis o emesis durante el embarazo.

Otros factores causales son los siguientes:

  • Desequilibrios de líquidos y electrólitos, como hipercalcemia, hipovolemia o hiperhidratación cerebral.
  • Invasión tumoral o neoplasia en el tubo gastrointestinal, el hígado o el sistema nervioso central; especialmente en la fosa posterior.
  • Estreñimiento.
  • Ciertos fármacos, como los opioides.
  • Infección o septicemia.
  • Uremia.

Los médicos que tratan las NyV deben estar atentos a todos los factores y causas posibles; en especial, en los pacientes de cáncer que reciben una combinación de varios tratamientos y medicamentos. (Para obtener más información sobre las NyV causados por los opioides, consultar la subsección Efectos adversos en la sección sobre Opioides del sumario de PDQ El dolor y el cáncer).

Clasificaciones

Las náuseas y los vómitos (NyV) se clasificaron como agudos, diferidos, anticipatorios, intercurrentes, resistentes al tratamiento y crónicos, tal como se indica a continuación:[7-9]

  • Náuseas y vómitos agudos: se consideran agudos cuando las NyV se presentan durante las primeras 24 horas de administración de la quimioterapia.[10]
  • Náuseas y vómitos diferidos (o tardíos): se consideran diferidos, o tardíos, las NyV que se presentan después de 24 horas de la administración de quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de dosis altas de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) durante 2 o más días.
  • Náuseas y vómitos anticipatorios: las NyV anticipatorios (NVA) son aquellos que se presentan antes de comenzar un nuevo ciclo de quimioterapia como respuesta a estímulos condicionados; por ejemplo, olores, objetos y sonidos de la sala de tratamiento. Las NVA son una respuesta condicionada clásica que, por lo general, ocurre después de que el paciente padece de NyV agudos o diferidos durante 3 o 4 tratamientos de quimioterapia.
  • Náuseas y vómitos intercurrentes: se llaman NyV intercurrentes los vómitos que se presentan dentro de los 5 días siguientes a la administración de antieméticos profilácticos y para los que se necesita tratamiento de rescate.
  • Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento: son las NyV que no mejoran con el tratamiento.
  • Náuseas y vómitos crónicos en los pacientes de cáncer en estadio avanzado: las NyV crónicos en pacientes de cáncer en estadio avanzado se relacionan con una variedad de causas posibles. No se sabe a ciencia cierta, ni se ha investigado bien su origen, pero entre los posibles factores causales se incluyen mecanismos gastrointestinales, craneales, metabólicos, farmacógenos (por ejemplo, morfina), causados por quimioterapia citotóxica o radioterapia.[11]
Cuadro 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events del Instituto Nacional del Cáncer: náuseas y vómitosa
Efecto adverso Grado Descripción
NyV = náuseas y vómitos (emesis); NPT = nutrición parenteral total.
aAdaptado del Instituto Nacional del Cáncer.[12]
bDefinición: trastorno que se caracteriza por una sensación de mareo o el impulso de vomitar.
cDefinición: trastorno que se caracteriza por el acto reflejo de expulsar los contenidos del estómago a través de la boca.
Náuseasb 1 Pérdida de apetito sin alteración de los hábitos de alimentación
2 Ingesta oral reducida sin pérdida importante de peso, deshidratación o desnutrición
3 Ingesta oral insuficiente de calorías o líquidos; se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización
4 No se asignó un grado
5 No se asignó un grado
Vómitosc 1 1–2 episodios (separados por 5 minutos) en 24 horas
2 3–5 episodios (separados por 5 minutos) en 24 horas
3 ≥6 episodios (separados por 5 minutos) en 24 horas; se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización
4 Consecuencias que ponen en peligro la vida; se indica una intervención urgente
5 Muerte
Bibliografía
  1. Farrell C, Brearley SG, Pilling M, et al.: The impact of chemotherapy-related nausea on patients' nutritional status, psychological distress and quality of life. Support Care Cancer 21 (1): 59-66, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Dranitsaris G, Bouganim N, Milano C, et al.: Prospective validation of a prediction tool for identifying patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Support Oncol 11 (1): 14-21, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Bouganim N, Dranitsaris G, Hopkins S, et al.: Prospective validation of risk prediction indexes for acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Oncol 19 (6): e414-21, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Sullivan JR, Leyden MJ, Bell R: Decreased cisplatin-induced nausea and vomiting with chronic alcohol ingestion. N Engl J Med 309 (13): 796, 1983. [PUBMED Abstract]
  5. Tonato M, Roila F, Del Favero A: Methodology of antiemetic trials: a review. Ann Oncol 2 (2): 107-14, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Roila F, Tonato M, Basurto C, et al.: Antiemetic activity of high doses of metoclopramide combined with methylprednisolone versus metoclopramide alone in cisplatin-treated cancer patients: a randomized double-blind trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. J Clin Oncol 5 (1): 141-9, 1987. [PUBMED Abstract]
  7. Kris MG, Urba SG, Schwartzberg LS: Clinical roundtable monograph. Treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a post-MASCC 2010 discussion. Clin Adv Hematol Oncol 9 (1): suppl 1-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Hesketh PJ: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 358 (23): 2482-94, 2008. [PUBMED Abstract]
  9. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al.: Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity--an update. Support Care Cancer 13 (2): 80-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Wickham R: Nausea and vomiting. In: Yarbo CH, Frogge MH, Goodman M, eds.: Cancer Symptom Management. 2nd ed. Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999, pp 228-263.
  11. Schwartzberg L: Chemotherapy-induced nausea and vomiting: state of the art in 2006. J Support Oncol 4 (2 Suppl 1): 3-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0. Bethesda, Md: U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 2010. Available online. Last accessed January 12, 2017.

Náuseas y vómitos anticipatorios

Prevalencia

La prevalencia de las náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) varía debido a cambios en la definición y los métodos de evaluación.[1] Sin embargo, parece que las náuseas anticipatorias se presentan en cerca de 29 % de los pacientes que reciben quimioterapia (casi 1 de cada 3 pacientes), mientras que los vómitos anticipatorios se presentan en 11 % de los pacientes (casi 1 de cada 10 pacientes).[2] A partir del lanzamiento de nuevos fármacos (antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 o 5-HT3) se anticipó que la prevalencia de las NVA disminuiría; no obstante, en los estudios se han observado resultados contradictorios. En un estudio se encontró una incidencia más baja de NVA [3] y en tres estudios se encontraron tasas de incidencia comparables.[2,4,5] Al parecer los fármacos que afectan el receptor 5-HT3 disminuyen el vómito después de la quimioterapia, pero no las náuseas;[2,5] no está claro el efecto final sobre las NVA.

Condicionamiento clásico

Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos,[6] parece que las NVA se explican mejor a partir del condicionamiento clásico (también conocido como pavloviano o respuesta condicionada).[7] En el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutro (por ejemplo, olores del entorno de la quimioterapia) provoca una respuesta condicionada (por ejemplo, NVA) después de una serie de intentos de apareamiento o aprendizaje. En la quimioterapia antineoplásica, las primeras infusiones de quimioterapia son los intentos de aprendizaje. Los fármacos quimioterapéuticos son los estímulos no condicionados que provocan náuseas y vómitos (NyV) después de la quimioterapia (en algunos pacientes). Los fármacos se aparean con una serie de diferentes estímulos ambientales neutros (por ejemplo, los olores del entorno, la presencia del enfermero de oncología o la sala de quimioterapia). Estos estímulos, que antes eran neutros, se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan NVA en los siguientes ciclos de quimioterapia. Las NVA no son indicios de un trastorno psicopatológico sino, más bien, una respuesta aprendida que en otras situaciones de la vida (por ejemplo, intoxicación con alimentos) produce una conducta de evitación adaptativa.

Varios estudios de correlación brindan respaldo empírico al acondicionamiento clásico. Por ejemplo, la prevalencia de las NVA antes del tratamiento con cualquier quimioterapia es muy poco frecuente; pocos pacientes sufren de NVA sin el antecedente de náuseas después de una quimioterapia previa.[8] Además, en la mayoría de los estudios se encontró lo siguiente: 1) una probabilidad más alta de NVA a medida que aumenta el número de infusiones de quimioterapia; y 2) la intensidad de las NVA aumenta a medida que los pacientes se acercan el momento preciso de su infusión.[9] En un estudio experimental, se observó que una bebida novedosa se podía convertir en un estímulo condicionado para las náuseas cuando se apareaba con varios tratamientos de quimioterapia.[10]

Variables correlacionadas con las náuseas y los vómitos anticipatorios

Se han investigado muchas variables como posibles factores de riesgo que se correlacionan con la incidencia de NVA. Todavía no hay consenso sobre cuáles factores predicen las NVA. Sin embargo, es muy improbable que un paciente que tiene menos de 3 de las primeras 8 características mencionadas a continuación presente NVA; un examen de detección después de la primera infusión de quimioterapia podría identificar a los pacientes con el riesgo más alto.[11]

Variables para las que se identificó una correlación con las náuseas y vómitos anticipatorios

  1. Edad menor de 50 años.
  2. NyV después de la sesión anterior de quimioterapia.
  3. Náuseas después del tratamiento descritas como moderadas, intensas o intolerables.
  4. Vómitos después del tratamiento descritos como moderados, intensos o intolerables.
  5. Sensación de calor por todo el cuerpo después de la sesión anterior de quimioterapia.
  6. Susceptibilidad a la cinetosis.
  7. Sexo femenino.
  8. Estado de ansiedad alto (ansiedad reactiva a situaciones específicas).[12,13]
  9. Mayor reactividad del sistema nervioso autónomo y tiempo de reacción más lento.[14]
  10. Expectativas del paciente de sufrir náuseas relacionadas con la quimioterapia antes de comenzar el tratamiento.[15,16]
  11. Porcentaje de infusiones de quimioterapia seguidas de náuseas.[17]
  12. Mareo después de la quimioterapia.
  13. Período de latencia más largo hasta que se manifiestan las NyV después del tratamiento.[18]
  14. Potencial emetógeno de varios fármacos quimioterapéuticos. Es más probable que presenten NVA los pacientes que reciben fármacos con un potencial moderado a fuerte de causar NyV después del tratamiento.[12]
  15. Antecedentes de náuseas matutinas durante el embarazo.

Tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios

Los fármacos antieméticos no parecen controlar las náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) una vez que estos se manifiestan;[2] no obstante, se ha investigado una serie de intervenciones conductuales.[19] Entre ellas, las siguientes:

  • Relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada.[20]
  • Hipnosis.[21]
  • Desensibilización sistemática.[22]
  • Electromiografía y biorretroalimentación térmica.[23]
  • Distracción mediante juegos de vídeo.[24,25]

El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática han sido los métodos más estudiados y se deben considerar como tratamiento. Cuando se identifican NVA, se recomienda derivar al paciente a un psicólogo u otro profesional especializado en salud mental con entrenamiento específico y experiencia en el trabajo con pacientes de cáncer. Cuanto más temprano se identifiquen las NVA, hay más probabilidades de que el tratamiento sea eficaz; por lo tanto, es imprescindible que se hagan inmediatamente exámenes de detección y se derive al paciente. Sin embargo, los médicos y enfermeros subestiman la incidencia de las NyV inducidos por la quimioterapia.[26][Grado de comprobación: II]

Sin duda, el aspecto más importante de las NVA es la prevención de las NyV agudos o diferidos relacionados con la quimioterapia. La mayoría de los antieméticos no han mostrado beneficios para el tratamiento de las NVA, pero el empleo de antieméticos durante la quimioterapia puede tener un efecto considerable de disminución en la incidencia de las NVA. La única clase de medicamentos que ha demostrado beneficio en algunos estudios son las benzodiazepinas; más comúnmente el lorazepam.[27][Grado de comprobación: IV]

Bibliografía
  1. Andrykowski MA: Defining anticipatory nausea and vomiting: differences among cancer chemotherapy patients who report pretreatment nausea. J Behav Med 11 (1): 59-69, 1988. [PUBMED Abstract]
  2. Morrow GR, Roscoe JA, Kirshner JJ, et al.: Anticipatory nausea and vomiting in the era of 5-HT3 antiemetics. Support Care Cancer 6 (3): 244-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Aapro MS, Kirchner V, Terrey JP: The incidence of anticipatory nausea and vomiting after repeat cycle chemotherapy: the effect of granisetron. Br J Cancer 69 (5): 957-60, 1994. [PUBMED Abstract]
  4. Fernández-Marcos A, Martín M, Sanchez JJ, et al.: Acute and anticipatory emesis in breast cancer patients. Support Care Cancer 4 (5): 370-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  5. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Nausea and vomiting remain a significant clinical problem: trends over time in controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in 1413 patients treated in community clinical practices. J Pain Symptom Manage 20 (2): 113-21, 2000. [PUBMED Abstract]
  6. Reesal RT, Bajramovic H, Mai F: Anticipatory nausea and vomiting: a form of chemotherapy phobia? Can J Psychiatry 35 (1): 80-2, 1990. [PUBMED Abstract]
  7. Stockhorst U, Klosterhalfen S, Steingruber HJ: Conditioned nausea and further side-effects in cancer chemotherapy: a review. Journal of Psychophysiology 12 (suppl 1): 14-33, 1998.
  8. Morrow GR, Rosenthal SN: Models, mechanisms and management of anticipatory nausea and emesis. Oncology 53 (Suppl 1): 4-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. Montgomery GH, Bovbjerg DH: The development of anticipatory nausea in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Physiol Behav 61 (5): 737-41, 1997. [PUBMED Abstract]
  10. Bovbjerg DH, Redd WH, Jacobsen PB, et al.: An experimental analysis of classically conditioned nausea during cancer chemotherapy. Psychosom Med 54 (6): 623-37, 1992 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  11. Morrow GR, Roscoe JA, Hickok JT: Nausea and vomiting. In: Holland JC, Breitbart W, Jacobsen PB, et al., eds.: Psycho-oncology. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 476-484.
  12. Andrykowski MA, Redd WH, Hatfield AK: Development of anticipatory nausea: a prospective analysis. J Consult Clin Psychol 53 (4): 447-54, 1985. [PUBMED Abstract]
  13. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Biobehavioral factors in chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Natl Compr Canc Netw 2 (5): 501-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  14. Kvale G, Psychol C, Hugdahl K: Cardiovascular conditioning and anticipatory nausea and vomiting in cancer patients. Behav Med 20 (2): 78-83, 1994 Summer. [PUBMED Abstract]
  15. Montgomery GH, Tomoyasu N, Bovbjerg DH, et al.: Patients' pretreatment expectations of chemotherapy-related nausea are an independent predictor of anticipatory nausea. Ann Behav Med 20 (2): 104-9, 1998 Spring. [PUBMED Abstract]
  16. Shelke AR, Roscoe JA, Morrow GR, et al.: Effect of a nausea expectancy manipulation on chemotherapy-induced nausea: a university of Rochester cancer center community clinical oncology program study. J Pain Symptom Manage 35 (4): 381-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Tomoyasu N, Bovbjerg DH, Jacobsen PB: Conditioned reactions to cancer chemotherapy: percent reinforcement predicts anticipatory nausea. Physiol Behav 59 (2): 273-6, 1996. [PUBMED Abstract]
  18. Chin SB, Kucuk O, Peterson R, et al.: Variables contributing to anticipatory nausea and vomiting in cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 15 (3): 262-7, 1992. [PUBMED Abstract]
  19. Carey MP, Burish TG: Etiology and treatment of the psychological side effects associated with cancer chemotherapy: a critical review and discussion. Psychol Bull 104 (3): 307-25, 1988. [PUBMED Abstract]
  20. Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, et al.: Efficacy of relaxation training and guided imagery in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 50 (4): 509-24, 1982. [PUBMED Abstract]
  21. Redd WH, Andresen GV, Minagawa RY: Hypnotic control of anticipatory emesis in patients receiving cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 50 (1): 14-9, 1982. [PUBMED Abstract]
  22. Morrow GR, Morrell C: Behavioral treatment for the anticipatory nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy. N Engl J Med 307 (24): 1476-80, 1982. [PUBMED Abstract]
  23. Burish TG, Shartner CD, Lyles JN: Effectiveness of multiple muscle-site EMG biofeedback and relaxation training in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy. Biofeedback Self Regul 6 (4): 523-35, 1981. [PUBMED Abstract]
  24. Kolko DJ, Rickard-Figueroa JL: Effects of video games on the adverse corollaries of chemotherapy in pediatric oncology patients: a single-case analysis. J Consult Clin Psychol 53 (2): 223-8, 1985. [PUBMED Abstract]
  25. Vasterling J, Jenkins RA, Tope DM, et al.: Cognitive distraction and relaxation training for the control of side effects due to cancer chemotherapy. J Behav Med 16 (1): 65-80, 1993. [PUBMED Abstract]
  26. Chan CW, Cheng KK, Lam LW, et al.: Psycho-educational intervention for chemotherapy-associated nausea and vomiting in paediatric oncology patients: a pilot study. Hong Kong Med J 14 (5 Suppl): 32-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  27. Rock EM, Limebeer CL, Parker LA: Anticipatory nausea in animal models: a review of potential novel therapeutic treatments. Exp Brain Res 232 (8): 2511-34, 2014. [PUBMED Abstract]

Características etiológicas de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos inducidos por la quimioterapia

Náuseas y vómitos agudos

La incidencia de las náuseas y vómitos (NyV) agudos relacionados con la quimioterapia de riesgo moderado o alto oscila entre 30 y 90 %.[1-3] Esto produce morbilidad considerable y afecta negativamente la calidad de vida. Sin embargo, en los últimos años, se empezaron a comercializar muchos medicamentos y combinaciones de antieméticos nuevos lo que disminuyó en forma drástica la incidencia y gravedad de esta temida complicación. Los factores de riesgo son, entre otros, el potencial emetógeno del fármaco específico, la dosis utilizada, el plan de tratamiento y el modo de combinación de los fármacos de quimioterapia. Por ejemplo, es posible que la administración de dosis altas de un fármaco con un potencial emetógeno bajo cause un aumento marcado de su potencial de inducir NyV.[4] Las dosis estándar de citarabina casi nunca producen NyV, pero estas se observan con frecuencia cuando se administran dosis altas. Otro factor que influye es el empleo de combinaciones farmacológicas. Dado que la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia combinada, es necesario considerar el potencial emetógeno de todos los fármacos combinados y de sus dosis individuales.[5-9]

Otros factores de riesgo son los siguientes:[10]

  • Control insuficiente de los síntomas durante la quimioterapia anterior.
  • Sexo femenino.
  • Edad menor de 50 años.
  • Experiencia durante la quimioterapia anterior.
  • Antecedentes de cinetosis.
  • Antecedentes de NyV causados por embarazo.
  • Deshidratación.
  • Desnutrición.
  • Cirugía reciente.
  • Radioterapia.

La American Society of Clinical Oncology formuló un sistema de calificación de los fármacos quimioterapéuticos y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10]

  • Riesgo alto: se documentó que la emesis se presenta en más de 90 % de los pacientes:
    • Carmustina.
    • Cisplatino.
    • Ciclofosfamida (≥1500 mg/m2).
    • Dacarbazina.
    • Dactinomicina.
    • Clormetina.
    • Estreptozocina.
  • Riesgo moderado: se documentó que la emesis se presenta en 30 a 90 % de los pacientes:
    • Alemtuzumab.
    • Azacitidina.
    • Bendamustina.
    • Carboplatino.
    • Clofarabina.
    • Ciclofosfamida (<1500 mg/m2).
    • Citarabina.
    • Daunorrubicina.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Idarrubicina.
    • Ifosfamida.
    • Irinotecán.
    • Oxaliplatino.
  • Riesgo bajo: se documentó que la emesis se presenta en 10 a 30 % de los pacientes:
    • Bortezomib.
    • Cabazitaxel.
    • Citarabina (<1000 mg/m2).
    • Docetaxel.
    • Inyección de clorhidrato de doxorrubicina liposomal.
    • Etopósido.
    • Fluorouracilo.
    • Gemcitabina.
    • Ixabepilona.
    • Metotrexato.
    • Mitomicina.
    • Mitoxantrona.
    • Paclitaxel.
    • Panitumumab.
    • Pemetrexed.
    • Temsirolimús.
    • Topotecán.
    • Trastuzumab.
  • Riesgo mínimo: se documentó que la emesis se presenta en menos del 10 % de los pacientes:
    • Bevacizumab.
    • Bleomicina.
    • Busulfano.
    • Cetuximab.
    • Cladribina.
    • Fludarabina.
    • Pralatrexato.
    • Rituximab.
    • Vinblastina.
    • Vincristina.
    • Vinorelbina.

Náusea y vómitos diferidos

Las NyV diferidos (o tardíos) se presentan más de 24 horas después de la administración de quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de dosis altas de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) durante dos o más días consecutivos.[1,11,12]

  • Características etiológicas:
    • Es mucho más probable que los pacientes que presentan emesis aguda durante la quimioterapia experimenten emesis diferida.
  • Factores de riesgo:
    • Todas las características que predicen la emesis aguda se consideran factores de riesgo para la emesis diferida.
  • Clasificaciones eméticas:
Bibliografía
  1. Hesketh PJ, Sanz-Altamira P, Bushey J, et al.: Prospective evaluation of the incidence of delayed nausea and vomiting in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 20 (5): 1043-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Schwartzberg L: Addressing the value of novel therapies in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 14 (6): 825-34, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Sekine I, Segawa Y, Kubota K, et al.: Risk factors of chemotherapy-induced nausea and vomiting: index for personalized antiemetic prophylaxis. Cancer Sci 104 (6): 711-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Nausea and vomiting remain a significant clinical problem: trends over time in controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in 1413 patients treated in community clinical practices. J Pain Symptom Manage 20 (2): 113-21, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Viale PH, Grande C, Moore S: Efficacy and cost: avoiding undertreatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Clin J Oncol Nurs 16 (4): E133-41, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Dranitsaris G, Bouganim N, Milano C, et al.: Prospective validation of a prediction tool for identifying patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Support Oncol 11 (1): 14-21, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Kris MG, Urba SG, Schwartzberg LS: Clinical roundtable monograph. Treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a post-MASCC 2010 discussion. Clin Adv Hematol Oncol 9 (1): suppl 1-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Phillips RS, Gopaul S, Gibson F, et al.: Antiemetic medication for prevention and treatment of chemotherapy induced nausea and vomiting in childhood. Cochrane Database Syst Rev (9): CD007786, 2010. [PUBMED Abstract]
  9. Olver I, Clark-Snow RA, Ballatori E, et al.: Guidelines for the control of nausea and vomiting with chemotherapy of low or minimal emetic potential. Support Care Cancer 19 (Suppl 1): S33-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 24 (18): 2932-47, 2006. [PUBMED Abstract]
  11. Geling O, Eichler HG: Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 23 (6): 1289-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Fleishman SB, Mahajan D, Rosenwald V, et al.: Prevalence of Delayed Nausea and/or Vomiting in Patients Treated With Oxaliplatin-Based Regimens for Colorectal Cancer. J Oncol Pract 8 (3): 136-40, 2012. [PUBMED Abstract]

Prevención y manejo de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos

Varias organizaciones (incluso la American Society of Clinical Oncology, la National Comprehensive Cancer Network y el Pediatric Oncology Group of Ontario) publicaron directrices sobre antieméticos para sus miembros. La política del PDQ no permite avalar directrices específicas, pero los ejemplos se encuentran en la bibliografía.[1-4]

Los antieméticos son la forma más común de intervención para el control de las náuseas y vómitos (NyV) relacionados con el tratamiento. El fundamento de la terapia antiemética es el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende bien el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[5,6] Muchos antieméticos actúan al bloquear de manera competitiva los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la CTZ y, tal vez, en el centro del vómito.

En las directrices actuales,[7,8] se recomienda que para el tratamiento previo a la quimioterapia de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) se tenga en cuenta el potencial emetógeno de lo(s) fármacos(s) quimioterapéutico(s) seleccionado(s). Para los pacientes sometidos a regímenes con alto potencial emetógeno, se recomienda que se use una combinación de un antagonista del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), aprepitant y dexametasona antes de la quimioterapia; también se puede usar lorazepam. Se recomienda iniciar aprepitant y dexametasona al mismo tiempo que la quimioterapia para prevenir la emesis diferida.

Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena, se emplea una combinación de un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona antes de la quimioterapia, con lorazepam o sin este. Los pacientes que reciben la combinación de una antraciclina y ciclofosfamida, y ciertos pacientes que reciben otros fármacos de riesgo emético moderado, como cisplatino (<50 mg/m2) o doxorrubicina, también pueden recibir aprepitant. Después de la quimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona, o ambos para prevenir la emesis diferida.

Para los regímenes con potencial emetógeno bajo, se recomienda dexametasona con lorazepam, o sin este. Para los regímenes con riesgo emetógeno mínimo, no se recomienda profilaxis.[7,8]

En la directrices sobre antieméticos [7,8] se incluyen los antagonistas del receptor 5-HT3 disponibles como terapia opcional para la prevención de la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que sustenta esta práctica es bajo.[9]

En estudios se indica con claridad que los pacientes presentan más NVIQ agudos y diferidos que lo que perciben los profesionales de la salud.[9-11] En un estudio se indicó que los pacientes con expectación alta de náuseas parecen presentar más náuseas después de la quimioterapia.[12] Además, los fármacos vigentes y nuevos se han utilizado para la profilaxis de las NVIQ agudos y diferidos, y no se han estudiado para las NVIQ establecidos. En un estudio, se informó del uso eficaz de palonosetrón intravenoso (IV) y dexametasona para prevenir las NVIQ en pacientes que reciben quimioterapia en múltiples días.[13]

Las recomendaciones para la pre y posquimioterapia según el potencial emetógeno se resumen en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Recomendaciones de antieméticos por categorías de riesgo eméticoa
Categoría de riesgo emético Directrices de la ASCO Directrices de la NCCN
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ASCO = American Society of Clinical Oncology; NCCN = National Comprehensive Cancer Network.
aAdaptado de Navari.[14]
bEl orden de los antieméticos de la lista no indica preferencia.
Riesgo alto (> 90 %) Se recomienda una combinación de tres fármacos que incluya un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona y aprepitant, administrados antes de la quimioterapia. Antes de la quimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrónb), dexametasona (12 mg), y aprepitant (125 mg), con lorazepam o sin este.
Para los pacientes que reciben cisplatino y todos los otros fármacos de riesgo emético alto, se recomienda una combinación de dos fármacos, dexametasona y aprepitant, a fin de prevenir la emesis diferida, y se continúa durante varios días después del día de quimioterapia. Para los pacientes que reciben una antraciclina y ciclofosfamida, se recomienda una combinación de tres fármacos, un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona y aprepitant administrados antes de la quimioterapia; se recomienda la administración de aprepitant con dexametasona en los días 2 y 3 para prevenir la emesis diferida. Para prevenir la emesis diferida, se recomienda dexametasona (8 mg) en los días 2–4 y aprepitant (80 mg) en los días 2 y 3, con lorazepam o sin este en los días 2–4. Si el paciente recibe 150 mg de fosaprepitant el día de quimioterapia, no necesita aprepitant en los días 2 y 3.
Riesgo moderado (30–90 %)   Para los pacientes que reciben quimioterapia de riesgo emético moderado (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, epirrubicina, ifosfamida, irinotecán o metotrexato), se recomienda un antagonista del receptor 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrónb), dexametasona (12 mg) y aprepitant (125 mg), con lorazepam o sin este, antes de la quimioterapia; para los otros pacientes, no se recomienda aprepitant.
Para pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado, se recomienda una combinación de dos fármacos, un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona administrados antes de la quimioterapia; se recomienda monoterapia con dexametasona o un antagonista del receptor 5-HT3 en los días 2 y 3 para prevenir la emesis diferida. Para la prevención de la emesis diferida, se recomienda dexametasona (8 mg) o un antagonista del receptor 5-HT3 en los días 2–4 o, si se usa en el día 1, aprepitant (80 mg) en los días 2 y 3 con dexametasona (8 mg), o sin esta, en los días 2–4 y lorazepam, o sin este, en los días 2–4.
Riesgo bajo (10–30 %) Se recomienda dexametasona (8 mg); no se recomienda el uso preventivo rutinario de antieméticos para la emesis diferida. Se recomienda metoclopramida, con difenhidramina o sin esta; dexametasona (12 mg) o proclorperazina, con lorazepam o sin este.
Riesgo mínimo (<10 %) No se administran antieméticos en forma rutinaria antes o después de la quimioterapia. No se brinda profilaxis de rutina. Considerar para el tratamiento el uso de los antieméticos de la lista de profilaxis primaria.

La mayoría de los fármacos con actividad antiemética probada se clasifican en uno de los grupos siguientes:

  • Antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2):
    • Fenotiacinas.
    • Butirofenonas (droperidol, haloperidol).
    • Benzamidas sustituidas (metoclopramida).
  • Antagonistas competitivos de los receptores serotoninérgicos (subtipo 5-hidroxitriptamina-3 o 5-HT3).
  • Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor neurocinina-1 [NK-1]).
  • Corticosteroides.
  • Benzodiazepinas (lorazepam).
  • Canabinoides.

Aunque se mencionan todas las vías de administración para cada uno de los fármacos en el Cuadro 3, la vía intramuscular (IM) solo se utiliza cuando no se dispone de otra vía de acceso. La administración IM es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y es posible que produzca un absceso estéril o fibrosis tisular. Esto adquiere una importancia particular cuando han de administrarse más de una o dos dosis de un fármaco.

Cuadro 3. Prevención de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos causados por la quimioterapia
Categoría farmacológica Medicamento Dosis Vía de administración disponible Comentario Referencia
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; NVIQ = náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia; EPS = síntomas extrapiramidales; FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; VO = vía oral; VR = vía rectal; SL = sublingual.
Fenotiacinas Clorpromazina 10–25 mg VO cada 4–6 horas VO, IM Prolonga el intervalo QT [15,16][Grado de comprobación: II]
25–50 mg IM cada 3–4 horas
Proclorperazina 25 mg VR cada 12 horas VO, IM, IV, VR Menos sedación, pero aumenta el riesgo de EPS [15]
5–10 mg VO/IM/IV cada 6–8 horas
Prometazina 12,5–25 mg cada 4–6 horas VO, IM, IV, VR Vesicante; antiemético débil [15][Grado de comprobación: IV]
Butirofenonas Haloperidol 1–4 mg cada 4–6 horas VO, IV, IM Se usa como tratamiento; en muy pocas ocasiones se usa como profilaxis; prolonga el intervalo QT [17][Grado de comprobación: III]
Droperidol 0,625–2,5 mg/dosis IV Prolonga el intervalo QT; se usa ante todo como tratamiento [15,17][Grado de comprobación: III]
Benzamidas sustituidas Metoclopramida Prevención de las NVIQ: 1–2 mg/kg IV x 1 dosis antes de la quimioterapia; luego x 2 dosis cada 2 horas; luego x 3 dosis cada 3 horas VO, IM, IV Los EPS se relacionan con dosis más altas y pacientes menores de 30 años; tratar previamente con difenhidramina a fin de prevenir los EPS; mejora el vaciamiento gástrico [15]
Tratamiento de las NVIQ: 10–40 mg VO cada 4–6 horas; 0,5 mg/kg VO cada 6 horas
Trimetobenzamida 300 mg VO cada 6–8 horas VO, IM No se comercializa en los Estados Unidos [15,18][Grado de comprobación: II]
200 mg IM cada 6–8 horas
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) Dolasetrón 100 mg dentro de la hora previa a la quimioterapia VO La formulación IV se retiró del mercado por prolongación del intervalo QTc [15]
Granisetrón 1–2 mg VO o 10 µg/kg hasta 1 mg IV dentro de la hora siguiente a la quimioterapia IV, VO, tópico El parche transdérmico se puede dejar en su lugar ≤1 semana [15]
3,1 mg/24 horas
El parche transdérmico se aplica por lo menos 24 horas antes de la quimioterapia
Ondansetrón 0,15 mg/kg IV 30 minutos antes de la quimioterapia; luego se repite al cabo de 4 y 8 horas; máximo:16 mg/24 horas VO, IV No se recomiendan dosis >16 mg por la prolongación del intervalo QTc; en los estudios posteriores a la aprobación se observa que la dosis de 8 mg IV es equivalente a dosis más altas [15,17][Grado de comprobación: I]
24 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia muy emetógena de un solo día
8 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg a las 8 horas y luego 8 mg VO cada 12 horas durante 1–2 d
Palonosetrón 0,25 mg IV o 0,5 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1 IV, VO   [15]
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1) Aprepitant 125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día x 2 días VO Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 [15]
Fosaprepitant 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1 IV Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 [15]
Netupitant (combinado con palonosetrón) Netupitant 300 mg/palonosetrón 0,5 mg antes de la quimioterapia en el día 1 VO Inhibidor enzimático de CYP3A4 [15]
Rolapitant 180 mg antes de la quimioterapia en el día 1 VO La FDA lo aprobó el 2 de septiembre de 2015 [15]
El intervalo entre las dosis debe ser ≥14 días
Inhibidor enzimático de CYP2D6
Corticosteroides Dexametasona 12–20 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno alto, luego 8 mg 1–2 veces cada día durante 3 días VO, IV Combinado con un antagonista del receptor 5-HT3 [15]
8 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg cada día durante 2 días Cuando se administra con aprepitant, fosaprepitant o netupitant, 12 mg = 20 mg en el día 1, y 8 mg es equivalente en los días que siguen debido a interacción farmacológica
Metilprednisolona 0,5–1 mg/kg 30 minutos antes de la quimioterapia y después de 4 y 8 horas de la quimioterapia VO, IV Dosis máxima de 4 mg/kg/día; también se puede administrar cono dosis única antes de la quimioterapia [17][Grado de comprobación: III]
Benzodiazepinas Alprazolam 0,25–1 mg cada 6–8 horas VO Tiene la semivida más corta de esta clase farmacológica [15,19][Grado de comprobación: I]
Lorazepam 0,5–2 mg cada 6 horas VO, SL, IM, IV Es el fármaco más empleado de esta clase farmacológica [15]
Antipsicóticos atípicos Olanzapina Prevención de las NVIQ agudos y diferidos cuando se usan en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona y un antagonista del receptor NK-1: 10 mg VO cada día en los días 1–4 VO Considerar su administración a la hora de acostarse debido a sedación [20][Grado de comprobación: I]
Tratamiento de las NVIQ intercurrentes: 10 mg VO cada día x 3 días [21][Grado de comprobación: I]
Otros fármacos Dronabinol 5 mg/m2 VO 1–3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2–4 horas a la misma dosis, máximo 4–6 dosis/día VO   [15]
Es posible aumentar la dosis en incrementos de 2,5 mg/m2 , hasta un máximo de 15 mg/m2
Nabilona 1–2 mg 2 veces al día, máximo 6 mg/día en 3 dosis VO Se puede continuar hasta 48 horas después de la quimioterapia [15]
Cannabis No hay datos sobre dosificación Inhalada, VO En la actualidad, no hay suficientes datos para emitir una recomendación sobre Cannabis y sus productos para la prevención o tratamiento de las NVIQ [22][Grado de comprobación: IV]
Jengibre 0,5–2 g/día antes de la quimioterapia VO En la bibliografía actual se describen resultados de eficacia contradictorios [23,24][Grado de comprobación: II]

Fenotiacinas

Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la CTZ y, posiblemente, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricos.

La consideración principal al seleccionar las fenotiacinas es la diferencia en su perfil de efectos adversos, que se corresponde con su clase estructural. En general, las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, clorpromazina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperazinas (por ejemplo, proclorperazina) producen menos sedación pero mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (EPS) (distonías agudas, acatisia, síndrome maligno por neurolépticos [poco común] y, en muy pocos casos, acinesias y discinesias). Es posible que también produzcan hipotensión marcada si se administran dosis IV altas de manera rápida. El uso simultáneo de bloqueadores de H1, como la difenhidramina, a menudo disminuye el riesgo y la gravedad de los EPS. Es posible que las fenotiacinas sean de particular valor para el tratamiento de pacientes que presentan NyV diferidos debido a regímenes de cisplatino.[25-29][Grado de comprobación: I] Dadas sus propiedades anticolinérgicas, las fenotiacinas se incluyen como medicamentos de uso potencialmente inadecuado en ancianos según Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults de la American Geriatrics Society.[30]

Butirofenonas

El droperidol y el haloperidol son butirofenonas, otra clase de antagonistas del receptor dopaminérgico (subtipo D2) que tienen estructura y características farmacológicas parecidas a las fenotiacinas. Mientras que el droperidol se usa principalmente como adyuvante para la inducción anestésica, el haloperidol se indica como neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos tienen algo de actividad antiemética. Tradicionalmente, el droperidol se administra en dosis de 1 a 2,5 mg IM o IV cada 2 a 6 horas, aunque se han administrado dosis más altas (hasta de 10 mg) de manera inocua.[31,32] El haloperidol tradicionalmente se administra en dosis de 1 a 4 mg IM, IV o VO, cada 2 a 6 horas.[33] En los resultados de un estudio sin enmascaramiento, no controlado y poco numeroso, se observó algo de eficacia del haloperidol para la atención paliativa de los pacientes.[34] Ambos fármacos pueden producir EPS, acatisia, hipotensión y sedación.

Olanzapina

La olanzapina es un antipsicótico de la clase tienobenzodiazepinas que bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en los receptores encefálicos D1, D2, D3 y D4; serotonina, en los receptores 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3 y 5-HT6; catecolaminas en los receptores α-1 adrenérgicos; acetilcolina, en los receptores muscarínicos; e histamina, en los receptores H1.[35] A continuación se describen los efectos secundarios más comunes:[36,37]

  • Sedación.
  • Xerostomía.
  • Aumento de apetito.
  • Aumento de peso.
  • Hipotensión postural.
  • Mareos.

La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en los receptores de D2 y 5-HT3, que al parecer intervienen en las NyV, indica que este fármaco quizá tenga propiedades antieméticas importantes.[38][Grado de comprobación: II] En estudios posteriores se observó eficacia de la olanzapina como antiemético para las NVIQ.[39,40][Grado de comprobación: II] En un estudio numeroso [41][Grado de comprobación: I] se demostró que agregar olanzapina al tratamiento con azasetrón y dexametasona mejora la respuesta completa (RC) de las NVIQ diferidos en pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.

En un ensayo aleatorizado de fase III, con enmascaramiento doble, se evaluó la olanzapina versus un placebo en conjunto con antieméticos estándar para la prevención de las NVIQ relacionados con quimioterapia muy emetógena.[20][Grado de comprobación: I] Los pacientes que nunca antes habían recibido quimioterapia recibieron cisplatino en dosis de por lo menos 70 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) con fármacos adicionales o sin estos, o doxorrubicina 60 mg/m2 de ASC con ciclofosfamida 600 mg/m2 de ASC. Estos pacientes se asignaron al azar para recibir olanzapina 10 mg por vía oral en los días 1 a 4 o placebo idéntico con eméticos, como se indica en las directrices. El régimen de antieméticos incluyó un antagonista del receptor NK-1 (fosaprepitant o aprepitant), un antagonista del receptor 5-HT3 (palonosetrón, granisetrón y ondansetrón) y dexametasona 12 mg en el día 1, seguida de 8 mg por vía oral cada día durante los días 2 a 4. Se estratificó a los pacientes según el sexo, el régimen de quimioterapia y el antagonista de 5-HT3 elegido. El criterio principal de valoración, sin náuseas, se definió como una puntuación de 0 en una escala analógica visual de 0 a 10 y evaluaciones en 3 momentos durante la quimioterapia: inicial, 0 a 24 horas; intermedio, 25 a 120 horas; total, 0 a 120 horas.

El porcentaje de pacientes que permaneció sin náuseas fue significativamente más alto en el grupo de olanzapina que en el de placebo en el momento inicial (74 vs. 45 %, P = 0,002), intermedio (42 vs. 25 %, P = 0,002), y total (37 vs. 22 %, P = 0,002). Cuando se agregó olanzapina, la tasa de RC (sin emesis, ni rescate) y la ausencia de náuseas clínicamente relevantes (puntuación menor de 3 en la escala analógica visual de 0-10) también mejoraron de manera significativa en todos los momentos de evaluación. Los pacientes que recibieron olanzapina notificaron aumento de sedación desde el inicio en el día 2, que se resolvió entre los días 3 y 5. A partir de estos datos y de otros ensayos clínicos, se concluyó que la olanzapina es inocua y eficaz para controlar las NVIQ agudos y diferidos en los pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[42,43]

Benzamidas sustituidas

La metoclopramida es una benzamida sustituida que, antes de que se comercializaran los antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz contra la quimioterapia muy emetógena. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo de los receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz para aliviar el vómito agudo cuando se administra IV en dosis altas; probablemente debido a que es un antagonista competitivo débil (en comparación con otros antagonistas de serotonina) de los receptores 5-HT3. Es posible que actúe sobre la CTZ y a nivel periférico. La metoclopramida también aumenta la presión del esfínter esofágico inferior y mejora la velocidad del vaciado gástrico, elementos que podrían ser componentes del efecto antiemético general. La metoclopramida también se ha administrado de forma inocua por infusión IV rápida en dosis únicas más altas (hasta 6 mg/kg) y por infusión IV continua, con dosis de carga inicial o sin esta; logra eficacia comparable a la de los esquemas de dosis intermitentes múltiples.[44-46]

La metoclopramida se vincula con acatisia y EPS distónicos; la acatisia se observa con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años y los EPS distónicos se observan con mayor frecuencia en pacientes menores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzatropina y el trihexifenidilo se suelen emplear como profilaxis o tratamiento para lograr un antagonismo farmacológico de los EPS.[47] Aunque la rigidez en rueda dentada, la distonía aguda y el temblor reaccionan bien a los fármacos anticolinérgicos, la acatisia se trata mejor cuando se reduce la dosis de metoclopramida, se cambia por otro fármaco o se agrega una benzodiazepina.

Se cree que la trimetobenzamida actúa a nivel central en la CTZ mediante bloqueo de los impulsos eméticos. Este fármaco se estudió en un número bajo de pacientes con cáncer que sufrieron de náuseas debidas a diferentes regímenes de quimioterapia. En comparación con un placebo, la trimetobenzamida en dosis IM de 200 mg cada 6 horas durante 2 días redujo de manera significativa los episodios de náuseas y vómitos.[18]

Antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3

Cuatro antagonistas de los receptores de serotonina (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón) se comercializan en los Estados Unidos. El tropisetrón se comercializa en otros países, aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos no lo ha aprobado. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las NyV al impedir que la serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal (GI), inicie la transmisión aferente al SNC por vía vagal o de los nervios simpáticos espinales.[48-50] Es posible que los antagonistas del receptor 5-HT3 también impidan la estimulación de serotonina en la CTZ y en otras estructuras del SNC. Los efectos secundarios más importantes de esta clase de medicamentos son cefalea leve y estreñimiento. En múltiples estudios se observó que los antagonistas del receptor 5-HT3 son más eficaces cuando se administran en combinación con corticosteroides.

Comparación de fármacos

En los estudios se indica que no hay grandes diferencias en la eficacia o toxicidad de los tres antagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación (dolasetrón, granisetrón y ondansetrón) para el tratamiento de las NVIQ agudos. Estos tres fármacos son equivalentes en cuanto a eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis apropiadas.[51,52]; [53][Grado de comprobación: I] A pesar de que se observó que estos fármacos son eficaces durante las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia (fase aguda), no mostraron ser eficaces en los días 2 a 5 posteriores a la quimioterapia (fase diferida).

El palonosetrón, un antagonista del receptor 5-HT3 de segunda generación, se aprobó para el control de la emesis aguda relacionada con quimioterapia muy emetógena y moderadamente emetógena; también se aprobó para la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena.[54]; [55][Grado de comprobación: I]

A pesar del uso de antagonistas del receptor 5-HT3, tanto de primera como de segunda generación, el alivio de las NVIQ agudos, y, en particular de las NyV diferidos, es insuficiente. Por ello, hay una oportunidad de mejora considerable con la adición o sustitución por fármacos nuevos en los regímenes vigentes.[9,56-58]

Ondansetrón

En varios estudios se demostró que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a la que se produce con dosis elevadas de metoclopramida, pero el perfil de toxicidad del ondansetrón es mejor cuando se compara con el de los antagonistas dopaminérgicos.[59-62][Grado de comprobación: I][63,64] El ondansetrón (0,15 mg/kg IV) se administra 15 a 30 minutos antes de la quimioterapia y se repite cada 4 horas durante 2 dosis más. En un ensayo aleatorizado de cisplatino no se encontraron diferencias entre las dosis de 8 y 32 mg.[65] En una revisión de historias clínicas de un solo centro, se informó que las dosis de carga de ondansetrón de 16 mg/m2 IV (máximo, 24 mg) eran inocuas para lactantes, niños y adolescentes.[66] Sin embargo, la información suministrada a la FDA genera preocupación sobre prolongación del intervalo QT y arritmias potencialmente mortales producidas por una dosis IV de 32 mg. En el etiquetado actual del fármaco se indica una dosis única máxima de 16 mg IV.[67]

Actualmente, las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón están aprobadas para utilizarse sin modificaciones de dosis en pacientes mayores de 4 años, incluso en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra 3 veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y se continúa hasta 2 días después de terminar la quimioterapia. La depuración del ondansetrón disminuye en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, tales pacientes reciben una sola dosis inyectable u oral no mayor de 8 mg. Por el momento no hay información de evaluación de la inocuidad de dosis repetidas diarias de ondansetrón en pacientes con insuficiencia hepática. También se han evaluado otros programas de dosificación eficaces, como la infusión IV continua (por ejemplo, 1 mg/hora por 24 horas) o la administración oral.[68]

Los efectos adversos principales del ondansetrón son los siguientes:[69]

  • Cefalea (que se puede tratar con analgésicos suaves).
  • Estreñimiento.
  • Fatiga.
  • Xerostomía.
  • Elevación transitoria asintomática de las pruebas funcionales hepáticas (alanina y aspartato-aminotransferasas), que quizá se relacione con la administración simultánea de cisplatino.

En algunos estudios de casos, se estableció una relación etiológica del ondansetrón con trombocitopenia, insuficiencia renal y episodios trombóticos.[70] Es posible que ocurran cambios en el electrocardiograma muy poco frecuentes de prolongación del intervalo QTc. Además, en pocos informes de casos se implicó el ondansetrón como causa de EPS. No obstante, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho EPS; en otros informes, los datos probatorios se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen EPS. De todos modos, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina en comparación con los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que producen menos efectos adversos. A pesar de la profilaxis con ondansetrón, muchos de los pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino presentarán NyV diferidos o agudos.[71] En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo se indicó que la adición de aprepitant, un antagonista del receptor NK-1, podría mitigar las NyV.[72,73][Grado de comprobación: I]

Granisetrón

El granisetrón mostró eficacia para prevenir y controlar las NyV en un intervalo amplio de dosis (por ejemplo, 10-80 µg/kg y, de manera empírica, 3 mg por dosis). En los Estados Unidos, la inyección, los parches transdérmicos y los comprimidos orales de granisetrón están aprobados para la profilaxis inicial y repetida en pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es distinto del ondansetrón desde el punto de vista farmacológico y farmacocinético; sin embargo, clínicamente es igualmente eficaz e inocuo.[71-74][Grado de comprobación: I] Ambas preparaciones de granisetrón se administran antes de la quimioterapia, ya sea como una sola dosis IV de 10 µg/kg (0,01 mg/kg) o 1 mg oral cada 12 horas.

Las preparaciones de granisetrón y la inyección de ondansetrón comparten la misma indicación contra la quimioterapia muy emetógena. En contraste, la preparación oral de ondansetrón está aprobada solo para tratar las NyV relacionados con la quimioterapia moderadamente emetógena.

Actualmente, la inyección de granisetrón está aprobada para utilizarse sin modificaciones de la dosis en los pacientes mayores de 2 años, incluso en pacientes ancianos y con insuficiencia hepática y renal.

Dolasetrón

Las preparaciones orales e inyectables de dolasetrón se indican para la prevención de las NyV relacionados con la quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena, incluso para los ciclos iniciales y repetidos. El dolasetrón oral se puede administrar en dosis de 100 mg dentro de la hora previa al comienzo de la quimioterapia. El dolasetrón se administra por vía oral o IV en una dosis única de 1,8 mg/kg aproximadamente 30 minutos antes de la quimioterapia. Sin embargo, las preparaciones inyectables ya no están aprobadas para las NVIQ debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc.[75]

Se comprobó la eficacia del dolasetrón oral en la prevención de las NVIQ en un ensayo aleatorizado de comparación, numeroso y con enmascaramiento doble en el que participaron 399 pacientes.[76][Grado de comprobación: I] El dolasetrón oral se administró con un intervalo de dosis de 25 a 200 mg, 1 hora antes de la quimioterapia. En el otro grupo del estudio, se administró dolasetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después de la quimioterapia hasta un total de 3 dosis. Las tasas de RC (definida como ausencia de episodios de emesis y la falta de empleo de antieméticos de rescate) mejoraron a medida que aumentaron las dosis de dolasetrón. Las dosis de 200 mg de dolasetrón y ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más altas que las dosis de dolasetrón de 25 o 50 mg.

Palonosetrón

El palonosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 (segunda generación) que tiene actividad antiemética tanto en los sitios centrales como gastrointestinales. La FDA aprobó el palonosetrón para la prevención de las NyV agudos relacionados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia antineoplásica alta y moderadamente emetógena; también lo aprobó para la prevención de las NyV diferidos relacionados con los ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena. En comparación con los antagonistas más antiguos del receptor 5-HT3, el palonosetrón tiene mayor afinidad por los receptores 5-HT3, una potencia más alta, una semivida significativamente más prolongada (casi 40 horas, 4 o 5 veces más prolongada que la semivida de dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[77][Grado de comprobación: I] En un estudio de dosificación, se observó que la dosis eficaz era de 0,25 mg o más alta.[78-82]

En dos estudios numerosos de pacientes sometidos a quimioterapia moderadamente emetógena, la RC (sin emesis ni rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido para los pacientes que solo recibieron 0,25 mg de palonosetrón en comparación con monoterapia con ondansetrón o dolasetrón.[54]; [55][Grado de comprobación: I] En estos estudios, la dexametasona no se administró con antagonistas del receptor 5-HT3, y todavía no se sabe si las diferencias en la RC persistirían si se usara dexametasona. En otro estudio,[83][Grado de comprobación: I] 650 pacientes que recibieron quimioterapia muy emetógena (cisplatino ≥60 mg/m2) también recibieron dexametasona y 1 de 2 dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg), o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón en dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón para prevenir las NVIQ agudos cuando se administró con dexametasona antes del tratamiento; la eficacia de esta opción fue significativamente superior a la de ondansetrón durante el periodo de 5 días posteriores a la quimioterapia. En un análisis de los pacientes que recibieron ciclos repetidos de quimioterapia en los estudios ya mencionados, un autor [84] notificó la estabilización de las tasas de RC, tanto para las NVIQ agudos como diferidos, con el empleo de dosis únicas de palonosetrón IV sin corticosteroides simultáneos.

Antagonistas del receptor NK-1 (antagonistas de la sustancia P)

La sustancia P, que se encuentra en las neuronas vagales aferentes en el núcleo del tracto solitario, el nervio vago abdominal y el área postrema, induce vómito. Los antagonistas del receptor NK-1, como aprepitant, fosaprepitant, netupitant y rolapitant, bloquean la unión de la sustancia P con el receptor NK-1. Cuando se combinan los antagonistas del receptor 5-HT3 con un corticosteroide, los antagonistas del receptor NK-1 están indicados para la prevención de las NyV agudos y diferidos relacionados con ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.

Aprepitant/fosaprepitant

En ensayos clínicos,[85-88] se demostró que agregar aprepitant a un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino mejora el alivio de la emesis aguda en comparación con el uso de un antagonista del receptor 5-HT3 en combinación con dexametasona; este régimen también mejoró el control de la emesis diferida cuando se comparó con un placebo. En dos estudios aleatorizados, controlados, paralelos y con enmascaramiento doble, los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m2) y se asignaron al azar para recibir terapia estándar combinada con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia, además de dexametasona en los días 2–4 después de la quimioterapia; o terapia estándar combinada con aprepitant antes de la quimioterapia y en los días 2 y 3.[89,90][Grado de comprobación: I] En ambos estudios, la RC (sin emesis, sin rescate) del grupo de aprepitant fue significativamente más alta tanto en el periodo agudo como diferido. En otro estudio, se confirmó la eficacia del aprepitant en el período diferido cuando se comparó con el ondansetrón.[91][Grado de comprobación: I]

Se demostró el beneficio de aprepitant fuera de los casos de quimioterapia muy emetógena. La adición de aprepitant a la terapia con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia moderadamente emetógena versus el empleo de ondansetrón y dexametasona solos mejoró los resultados relacionados con las NVIQ.[92-94] En un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble y grupos cruzados, se evaluó otra estrategia de dosificación en pacientes que recibieron una quimioterapia combinada de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[95] Además de la terapia antiemética estándar, los pacientes recibieron 125 mg de aprepitant en el día 3, seguido de 80 mg de aprepitant en los días 4 a 7. Se produjo una mejora significativa en la RC de las NVIQ cuando se usó el régimen de tres fármacos.

El fosaprepitant dimeglumina, un análogo fosforilado del aprepitant, es hidrosoluble y se convierte rápidamente en aprepitant luego de la administración IV.[96] El fosaprepitant se aprobó para uso en dosis única de 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1, y como alternativa al régimen de aprepitant oral de 3 días. Como se demostró en un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino, una dosis única de fosaprepitant IV (150 mg) administrado con ondansetrón y dexametasona no fue inferior al régimen de dosificación estándar de aprepitant oral durante 3 días para prevenir las NVIQ.[96] El fosaprepitant se formuló con polisorbato 80, un solubilizante que causa reacciones de hipersensibilidad poco frecuentes, pero muy graves.[97,98]

Netupitant

El netupitant es un antagonista competitivo del receptor NK-1 que se comercializa como un producto de combinación oral fija que contiene 300 mg de netupitant y 0,5 mg de palonosetrón. Se administra con dexametasona antes de la quimioterapia para la prevención de las NVIQ agudos y diferidos. Esta combinación de fármacos se ha utilizado con éxito para la prevención en los regímenes de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[99,100]

Rolapitant

El rolapitant es un inhibidor competitivo del receptor NK-1 que se administra por vía oral. Está aprobado para la prevención de las NyV diferidos relacionados con la quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. Cuando el rolapitant se agrega a la combinación de granisetrón y dexametasona, aumenta de manera significativa la RC de las NVIQ (sin emesis, sin rescate) versus la terapia estándar combinada con placebo en los pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. A diferencia de otros fármacos de este grupo, el rolapitant no tiene efectos sobre las enzimas del citocromo P450 3A4; por lo tanto, no se necesita ajuste de la dosis de dexametasona.[101-103]

Corticosteroides

Por lo general, los corticosteroides se usan en combinación con otros antieméticos. Su mecanismo de acción antiemético no se comprende por completo, pero parece que afectan la actividad de las prostaglandinas en el encéfalo. Desde el punto de vista clínico, los corticosteroides disminuyen de manera cuantitativa o eliminan los episodios de NyV y quizá mejoren el humor de los pacientes, lo que produce una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también causan depresión y ansiedad). En ocasiones, los corticosteroides se usan como monoterapia para la quimioterapia moderadamente emetógena o poco emetógena, pero se utilizan con más frecuencia en combinaciones con antieméticos.[104,105][Grado de comprobación: I][106]

Los corticosteroides a menudo se administran por vía oral o intravenosa antes de la quimioterapia y se pueden repetir. La dosificación y los planes de administración se seleccionan de forma empírica. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para las NyV de los pacientes sometidos a radiación dirigida al encéfalo, ya que también reduce el edema cerebral. Se administran por vía oral o intravenosa con un intervalo de dosis de 8 a 40 mg (dosis pediátrica: 0,25–0,5 mg/kg).[107,108] La metilprednisolona también se administra por VO o IV en dosis y cronogramas que oscilan de 40 a 500 mg cada 6 a 12 horas hasta un máximo de 20 dosis.[105,109]

La dexametasona también se emplea por vía oral para las NyV diferidos. Sin embargo, el uso prolongado de corticosteroides es improcedente y quizá cause morbilidad substancial, entre otros, los siguientes efectos:[110-112]

  • Inmunodepresión.
  • Debilidad muscular proximal (especialmente la que compromete los muslos y los brazos).
  • Necrosis aséptica de los huesos largos.
  • Formación de cataratas.
  • Hiperglucemia y exacerbación de una diabetes preexistente o empeoramiento de los resultados de los análisis de una diabetes subclínica.
  • Inhibición suprarrenal con hipocortisolismo.
  • Letargo.
  • Aumento de peso.
  • Irritación GI.
  • Insomnio.
  • Ansiedad.
  • Cambios de humor.
  • Psicosis.

En un estudio en el que se examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer de ovario, se encontró que el uso de glucocorticoides como antieméticos por corto tiempo, no conlleva efectos negativos en los desenlaces clínicos (por ejemplo, supervivencia general o eficacia de la quimioterapia).[113] Como se describió anteriormente con la metoclopramida, en muchos estudios se observó que la dexametasona potencia las propiedades antieméticas de los bloqueadores del receptor 5-HT3.[110,114] Si se administra por vía intravenosa, la dexametasona se aplica en el transcurso de 10 a 15 minutos porque una administración rápida puede causar sensación de calor generalizado, sensación de hormigueo o ardor faríngeo, o dolor súbito y transitorio en el perineo o el recto.[115-118]

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas, como el lorazepam, el midazolam y el alprazolam, se conocen como complementos valiosos para la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de las NVA relacionados con la quimioterapia, especialmente para los niños sometidos a regímenes muy emetógenos.[110-112] Las benzodiazepinas no han demostrado actividad antiemética intrínseca en monoterapia; por lo tanto, su función durante la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementar otros antieméticos.[119] Se presume que las benzodiazepinas actúan en estructuras superiores del SNC, el tronco encefálico y la médula espinal; ellas producen ansiólisis, sedación y amnesia anterógrada. Además, las benzodiazepinas disminuyen mucho la gravedad de los EPS, en particular de acatisia, relacionados con los antieméticos que son antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

Los efectos adversos del lorazepam son, entre otros, sedación, alteraciones de la percepción y de la visión, amnesia anterógrada, confusión, ataxia y disminución de la claridad mental.[120,121]Grado de comprobación: I][122,123] El alprazolam mostró eficacia cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[19]

Otros fármacos

Cannabis

La planta Cannabis contiene más de 60 tipos diferentes de canabinoides o componentes fisiológicamente activos. El más popular, y quizás el más psicoactivo, es el δ-9-tetrahidrocanabinol (δ-9-THC).[124] La FDA aprobó dos productos de Cannabis para las NVIQ:

  • Dronabinol (δ-9-THC sintético): se administra como profilaxis para las NVIQ, en dosis de 5 mg/m2 por vía oral 1 a 3 horas antes de la quimioterapia y cada 2 a 4 horas después de la quimioterapia, sin exceder 6 dosis por día.
  • Nabilona: para las NVIQ que no respondieron a otros antieméticos, se administra 1 a 2 mg por vía oral 2 veces por día.

En cuanto a las NVIQ, los productos de Cannabis probablemente se dirijan a los receptores canabinoide-1 (CB-1) y CB-2, en el SNC.[125] Está en investigación otro producto en presentación de aerosol oral, Sativex, que contiene una combinación de δ-9-THC y canabidiol.[126,127]

Gran parte de la investigación de esta clase de fármacos se realizó a fines de la década de 1970 y en la década de 1980, cuando se comparó la nabilona, el dronabinol o el levonantradol con antieméticos más antiguos que actúan en el receptor de dopamina, como la proclorperazina (Compazine) y la metoclopramida (Reglan).[128-132] En este grupo de estudios se demostró que los canabinoides fueron tan eficaces para la quimioterapia moderadamente emetógena como los antieméticos dopaminérgicos, o que fueron más eficaces que un placebo.[124] Sus efectos secundarios son, entre otros, euforia, mareo, disforia, alucinaciones e hipotensión.[124] A pesar de los informes iniciales sobre su eficacia, en por lo menos un estudio, se encontró que los pacientes no manifestaron una preferencia significativa por la nabilona debido a sus efectos secundarios.[128]

Desde la década de 1990, la investigación sobre las NyV ha permitido dilucidar objetivos más nuevos y más fisiológicos, como los receptores 5-HT3 y los receptores NK-1. Posteriormente, los antagonistas de los receptores 5-HT3 y NK-1 pasaron a ser la terapia profiláctica estándar de las NVIQ. Son escasos los estudios en los que se investiga la función de los extractos de Cannabis y canabinoides en combinación con estos nuevos fármacos; en consecuencia, se limitan las conclusiones que se pueden obtener. No obstante, en los ensayos publicados, los extractos de Cannabis y canabinoides no exhibieron más eficacia que los antagonistas del receptor 5-HT3, y no se han explorado bien los efectos sinérgicos o aditivos.[133,134]

En resumen, no se conoce el lugar de Cannabis y los canabinoides en el arsenal actual de antieméticos para la prevención y el tratamiento de las NVIQ. Las consultas con los pacientes sobre su uso podrían incluir las reacciones a los productos disponibles, los efectos secundarios conocidos de Cannabis y una evaluación de los riesgos versus los beneficios de esta terapia.[135]

Consultar el sumario del PDQ Cannabis y canabinoides, para obtener una descripción más amplia de los temas relacionados con el uso de Cannabis.

Jengibre

En un estudio aleatorizado de fase III con 576 pacientes de cáncer, se evaluaron dosis de 0,5, 1 y 1,5 g de jengibre versus placebo con una dosificación de 2 veces al día para la prevención de las náuseas agudas (definidas como el día 1 después de la quimioterapia) en pacientes que presentaban cierto grado de náuseas (según se midió en una escala de 11 puntos) ocasionadas por el régimen quimioterapéutico en uso, a pesar de la profilaxis estándar con un antagonista del receptor de 5-HT3. Los pacientes empezaron a tomar las cápsulas de jengibre o placebo 3 días antes de cada sesión de quimioterapia y las continuaron por 6 días. Para las náuseas promedio, 0,5 g de jengibre resultó ser significativamente mejor que el placebo; ambas dosis, 0,5 y 1 g fueron mucho mejores que el placebo para el "peor tipo de náuseas". Los efectos sobre las NyV diferidos no fueron importantes. Este ensayo no se controló por la emetogenicidad de los regímenes de quimioterapia. Los efectos secundarios fueron poco frecuentes y no resultaron graves.[23]

Quimioterapia en días múltiples

Los regímenes de quimioterapia que incluyen dosis en una secuencia de varios días (quimioterapia en días múltiples) representan un reto particular para la prevención de las NVIQ porque después de la primera dosis de quimioterapia las náuseas pueden ser tanto agudas como diferidas. Aunque no hay un régimen antiemético estándar para la quimioterapia en días múltiples, se debe administrar un corticosteroide en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3 todos los días de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[2,7,136,137] Hay datos probatorios que muestran un beneficio de agregar un antagonista del receptor NK-1 durante la quimioterapia en días múltiples que sea muy emetógena o moderadamente emetógena.[2,7,136,137] La elección de los antieméticos y su dosificación debe ser compatible con la emetogenicidad de cada quimioterapéutico y de su secuencia. Además, la duración de las náuseas diferidas varía y dependerá de la emetogenicidad en el último día de quimioterapia.

Se programa la administración de dexametasona todos los días de un régimen de quimioterapia en días múltiples, y durante 2 o 3 días después si hay riesgo de náuseas diferidas. No se necesita administrar dexametasona adicional si el régimen de quimioterapia contiene un corticosteroide. No se sabe si la administración de 20 mg de dexametasona cada día durante el régimen de cisplatino de 5 días proporciona beneficio antiemético adicional; es posible que añada toxicidad.[136,138] Por tal motivo, se estudió un régimen alternativo de dexametasona (20 mg en los días 1 y 2, seguido de 8 mg, 2 veces al día en los días 6 y 7, y 4 mg 2 veces al día en el día 8) que se basa en el momento de aparición de las NVIQ con el fin de disminuir la dosis total de corticosteroides para los pacientes que reciben un régimen de cisplatino de 5 días.[13,136]

La profilaxis antiemética estándar incluye un antagonista del receptor 5-HT3 administrado antes de la primera dosis de quimioterapia todos los días de un régimen de quimioterapia en días múltiples.[2,7,136,137] No hay preferencia por ningún antagonista del receptor 5-HT3 en comparación con otros fármacos del mismo grupo para usar durante la quimioterapia en días múltiples. El palonosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 de semivida más prolongada y mayor afinidad de unión al receptor que los otros miembros de su clase, esto permite una administración menos frecuente.[81] En un ensayo prospectivo no controlado, se demostró que el palonosetrón en dosis única IV combinado con 20 mg de dexametasona antes de 2 regímenes de quimioterapia de 3 días, produjo 80 % de RC (sin vómitos, sin rescate).[139] El palonosetrón en combinación con dexametasona también se estudió para la profilaxis en un régimen de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[13] Cuando se administró palonosetrón con dexametasona en los días 1, 3 y 5, se encontró que 51 % de los pacientes estuvo libre de emesis durante los días 1 a 5, y que 83 % de los pacientes estuvo libre de emesis durante los días 6 a 9. Otros métodos de administración de los antagonistas del receptor 5-HT3 también se han estudiado.

Un parche transdérmico de administración continua durante 7 días de granisetrón se comparó con la administración oral de granisetrón en pacientes que recibían quimioterapia en días múltiples en un ensayo aleatorizado de fase III, aleatorizado de ausencia de inferioridad.[74] Se demostró que el parche logró un control completo en 60 % de los pacientes, mientras que la formulación oral lo hizo en 65 % de los pacientes, lo que demostró la ausencia de inferioridad.

El antagonista del receptor NK-1, aprepitant, y su formulación IV, fosaprepitant, se han estudiado para la quimioterapia en días múltiples en cronogramas de dosificación que difieren de los aprobados por la FDA. En un ensayo sin aleatorización, se evaluó el uso de aprepitant, granisetrón y dexametasona para la profilaxis de las NVIQ durante la quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena de 3 y 5 días de duración.[140] Se administró el aprepitant en dosis de 125 mg vía oral antes de la primera dosis de quimioterapia; luego, 80 mg vía oral cada día de quimioterapia y durante 2 días más (total: 5-7 días). Se presentó RC en 57,9 y 72,5 % de los pacientes que recibieron quimioterapia muy emetógena y moderadamente emetógena, respectivamente. De igual forma, se encontraron resultados promisorios en un estudio posterior de un solo grupo en el que se evaluó un régimen de aprepitant oral de 7 días combinado con dexametasona y un antagonista del receptor 5-HT3 durante la quimioterapia de 5 días con cisplatino.[141]

Se realizó un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento doble de aprepitant, un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona, con pacientes que recibieron quimioterapia de 5 días a con cisplatino para tumores de células germinativas.[95] Se administró aprepitant oral en dosis de 125 mg durante 3 días, seguido de 80 mg de aprepitant oral en los días 4 a 7. Más pacientes lograron una RC con el aprepitant que con el placebo: 42 versus 13 % (P < 0,001). En un pequeño ensayo de fase II, se estudió el fosaprepitant en dosis de 150 mg IV administrado en los días 3 y 4 con un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona durante una quimioterapia de 5 días con cisplatino.[142] En los resultados preliminares, se observó una tasa de RC de 28,1 %, inferior a la que se encontró en el ensayo de aprepitant oral llevado a cabo por la misma institución.

Quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre

La prevención de la emesis durante la administración de quimioterapia de dosis alta combinada con irradiación total del cuerpo o sin esta, continúa siendo un área problemática en la atención de los pacientes.[143] En las directrices actuales se abordan ante todo las terapias de un solo día; además, aunque la prevención de la emesis durante la quimioterapia o radioterapia de días múltiples en este entorno se basa en experiencias de un solo día, se necesitan nuevas investigaciones que ayuden a mejorar el control sintomático de estos pacientes.[143] Ello condujo a agregar un antagonistas del receptor NK-1 a la dosificación diaria de un antagonista de la serotonina combinado con dexametasona.[143-145] Se necesitan datos probatorios adicionales para determinar las combinaciones óptimas dado que las tasas de RC se ubican por debajo de 30 %.[145] Además, hay más experiencia con el empleo de aprepitant; es posible que el nuevo antagonista de los receptores NK-1 produzca beneficios adicionales.

En general, estas combinaciones de antieméticos se toleran bien; la mayoría de los efectos secundarios obedecen al componente de la dexametasona; además, aunque en un principio preocupaban las interacciones farmacológicas, parece que no son importantes desde el punto de vista clínico.[146] Asimismo, la emesis se controla mucho más que las náuseas, que representan un problema continuo para muchos pacientes.[143,147] Por último, en un ensayo aleatorizado de fase III se estudió el empleo de aprepitant, granisetrón y dexametasona para la prevención de las NVIQ en pacientes con mieloma múltiple que recibieron dosis altas de melfalán y se sometieron a trasplante autógeno de células madre. Se observó un beneficio estadísticamente positivo, sin aumento de efectos secundarios en los pacientes sometidos al régimen de tres fármacos.[144]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. García Gómez J, Pérez López ME, García Mata J, et al.: SEOM clinical guidelines for the treatment of antiemetic prophylaxis in cancer patients receiving chemotherapy. Clin Transl Oncol 12 (11): 770-4, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al.: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 29 (31): 4189-98, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M, et al.: Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1073-82, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Dupuis LL, Robinson PD, Boodhan S, et al.: Guideline for the prevention and treatment of anticipatory nausea and vomiting due to chemotherapy in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1506-12, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Hesketh PJ: Understanding the pathobiology of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Providing a basis for therapeutic progress. Oncology (Williston Park) 18 (10 Suppl 6): 9-14, 2004. [PUBMED Abstract]
  6. Rudd JA, Andrews PLR: Mechanisms of acute, delayed, and anticipatory emesis induced by anticancer therapies. In: Hesketh PJ, ed.: Management of Nausea and Vomiting in Cancer and Cancer Treatment. Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, Inc., 2005, pp 15-66.
  7. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 2.2016. Fort Washington, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2016.
  8. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 24 (18): 2932-47, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Navari RM: Pathogenesis-based treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting--two new agents. J Support Oncol 1 (2): 89-103, 2003 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  10. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P, et al.: Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 100 (10): 2261-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Fabi A, Barduagni M, Lauro S, et al.: Is delayed chemotherapy-induced emesis well managed in oncological clinical practice? An observational study. Support Care Cancer 11 (3): 156-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  12. Colagiuri B, Roscoe JA, Morrow GR, et al.: How do patient expectancies, quality of life, and postchemotherapy nausea interrelate? Cancer 113 (3): 654-61, 2008. [PUBMED Abstract]
  13. Einhorn LH, Brames MJ, Dreicer R, et al.: Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer. Support Care Cancer 15 (11): 1293-300, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Navari RM: Overview of the updated antiemetic guidelines for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Community Oncology 4 (4 Suppl 1): 3-11, 2007.
  15. Lexicomp Online. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc., 2017. Available online with subscription. Last accessed April 13, 2017.
  16. Gez E, Brufman G, Kaufman B, et al.: Methylprednisolone and chlorpromazine in patients receiving cancer chemotherapy: a prospective non-randomized study. J Chemother 1 (2): 140-3, 1989. [PUBMED Abstract]
  17. ASHP Therapeutic Guidelines on the Pharmacologic Management of Nausea and Vomiting in Adult and Pediatric Patients Receiving Chemotherapy or Radiation Therapy or Undergoing Surgery. Am J Health Syst Pharm 56 (8): 729-64, 1999. [PUBMED Abstract]
  18. Hurley JD, Eshelman FN: Trimethobenzamide HCl in the treatment of nausea and vomiting associated with antineoplastic chemotherapy. J Clin Pharmacol 20 (5-6 Pt 1): 352-6, 1980 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  19. Mori K, Saito Y, Tominaga K: Antiemetic efficacy of alprazolam in the combination of metoclopramide plus methylprednisolone. Double-blind randomized crossover study in patients with cisplatin-induced emesis. Am J Clin Oncol 16 (4): 338-41, 1993. [PUBMED Abstract]
  20. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al.: Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 375 (2): 134-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  21. Navari RM, Nagy CK, Gray SE: The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 21 (6): 1655-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  22. Todaro B: Cannabinoids in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Natl Compr Canc Netw 10 (4): 487-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  23. Ryan JL, Heckler CE, Roscoe JA, et al.: Ginger (Zingiber officinale) reduces acute chemotherapy-induced nausea: a URCC CCOP study of 576 patients. Support Care Cancer 20 (7): 1479-89, 2012. [PUBMED Abstract]
  24. Marx WM, Teleni L, McCarthy AL, et al.: Ginger (Zingiber officinale) and chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic literature review. Nutr Rev 71 (4): 245-54, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Olver IN, Webster LK, Bishop JF, et al.: A dose finding study of prochlorperazine as an antiemetic for cancer chemotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 25 (10): 1457-61, 1989. [PUBMED Abstract]
  26. Carr BI, Bertrand M, Browning S, et al.: A comparison of the antiemetic efficacy of prochlorperazine and metoclopramide for the treatment of cisplatin-induced emesis: a prospective, randomized, double-blind study. J Clin Oncol 3 (8): 1127-32, 1985. [PUBMED Abstract]
  27. Olver IN, Wolf M, Laidlaw C, et al.: A randomised double-blind study of high-dose intravenous prochlorperazine versus high-dose metoclopramide as antiemetics for cancer chemotherapy. Eur J Cancer 28A (11): 1798-802, 1992. [PUBMED Abstract]
  28. Levinson DF, Simpson GM: Neuroleptic-induced extrapyramidal symptoms with fever. Heterogeneity of the 'neuroleptic malignant syndrome'. Arch Gen Psychiatry 43 (9): 839-48, 1986. [PUBMED Abstract]
  29. Wampler G: The pharmacology and clinical effectiveness of phenothiazines and related drugs for managing chemotherapy-induced emesis. Drugs 25 (Suppl 1): 35-51, 1983. [PUBMED Abstract]
  30. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel: American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 60 (4): 616-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Mason BA, Dambra J, Grossman B, et al.: Effective control of cisplatin-induced nausea using high-dose steroids and droperidol. Cancer Treat Rep 66 (2): 243-5, 1982. [PUBMED Abstract]
  32. Kelley SL, Braun TJ, Meyer TJ, et al.: Trial of droperidol as an antiemetic in cisplatin chemotherapy. Cancer Treat Rep 70 (4): 469-72, 1986. [PUBMED Abstract]
  33. Plotkin DA, Plotkin D, Okun R: Haloperidol in the treatment of nausea and vomiting due to cytotoxic drug administration. Curr Ther Res Clin Exp 15 (9): 599-602, 1973. [PUBMED Abstract]
  34. Hardy JR, O'Shea A, White C, et al.: The efficacy of haloperidol in the management of nausea and vomiting in patients with cancer. J Pain Symptom Manage 40 (1): 111-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  35. Bymaster FP, Falcone JF, Bauzon D, et al.: Potent antagonism of 5-HT(3) and 5-HT(6) receptors by olanzapine. Eur J Pharmacol 430 (2-3): 341-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  36. ZYPREXA (olanzapine): highlights of prescribing information. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company, 2016. Available online. Last accessed January 24, 2017.
  37. Hocking CM, Kichenadasse G: Olanzapine for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review. Support Care Cancer 22 (4): 1143-51, 2014. [PUBMED Abstract]
  38. Passik SD, Lundberg J, Kirsh KL, et al.: A pilot exploration of the antiemetic activity of olanzapine for the relief of nausea in patients with advanced cancer and pain. J Pain Symptom Manage 23 (6): 526-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  39. Navari RM, Einhorn LH, Passik SD, et al.: A phase II trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier Oncology Group study. Support Care Cancer 13 (7): 529-34, 2005. [PUBMED Abstract]
  40. Navari RM, Einhorn LH, Loehrer PJ Sr, et al.: A phase II trial of olanzapine, dexamethasone, and palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier oncology group study. Support Care Cancer 15 (11): 1285-91, 2007. [PUBMED Abstract]
  41. Tan L, Liu J, Liu X, et al.: Clinical research of Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res 28: 131, 2009. [PUBMED Abstract]
  42. Navari RM, Gray SE, Kerr AC: Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial. J Support Oncol 9 (5): 188-95, 2011 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  43. Mizukami N, Yamauchi M, Koike K, et al.: Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Pain Symptom Manage 47 (3): 542-50, 2014. [PUBMED Abstract]
  44. Navari RM: Comparison of intermittent versus continuous infusion metoclopramide in control of acute nausea induced by cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 7 (7): 943-6, 1989. [PUBMED Abstract]
  45. Agostinucci WA, Gannon RH, Golub GR, et al.: Continuous i.v. infusion versus multiple bolus doses of metoclopramide for prevention of cisplatin-induced emesis. Clin Pharm 7 (6): 454-7, 1988. [PUBMED Abstract]
  46. Kris MG, Gralla RJ, Tyson LB, et al.: Improved control of cisplatin-induced emesis with high-dose metoclopramide and with combinations of metoclopramide, dexamethasone, and diphenhydramine. Results of consecutive trials in 255 patients. Cancer 55 (3): 527-34, 1985. [PUBMED Abstract]
  47. Kris MG, Tyson LB, Gralla RJ, et al.: Extrapyramidal reactions with high-dose metoclopramide. N Engl J Med 309 (7): 433-4, 1983. [PUBMED Abstract]
  48. Hsu ES: A review of granisetron, 5-hydroxytryptamine3 receptor antagonists, and other antiemetics. Am J Ther 17 (5): 476-86, 2010 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  49. Trammel M, Roederer M, Patel J, et al.: Does pharmacogenomics account for variability in control of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists? Curr Oncol Rep 15 (3): 276-85, 2013. [PUBMED Abstract]
  50. Hatoum HT, Lin SJ, Buchner D, et al.: Comparative clinical effectiveness of various 5-HT3 RA antiemetic regimens on chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with hospital and emergency department visits in real world practice. Support Care Cancer 20 (5): 941-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  51. Aogi K, Sakai H, Yoshizawa H, et al.: A phase III open-label study to assess safety and efficacy of palonosetron for preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in repeated cycles of emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 20 (7): 1507-14, 2012. [PUBMED Abstract]
  52. Hesketh PJ: Comparative review of 5-HT3 receptor antagonists in the treatment of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Invest 18 (2): 163-73, 2000. [PUBMED Abstract]
  53. Navari R, Gandara D, Hesketh P, et al.: Comparative clinical trial of granisetron and ondansetron in the prophylaxis of cisplatin-induced emesis. The Granisetron Study Group. J Clin Oncol 13 (5): 1242-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  54. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R, et al.: Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 98 (11): 2473-82, 2003. [PUBMED Abstract]
  55. Gralla R, Lichinitser M, Van Der Vegt S, et al.: Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 14 (10): 1570-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  56. Boccia R, Grunberg S, Franco-Gonzales E, et al.: Efficacy of oral palonosetron compared to intravenous palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy: a phase 3 trial. Support Care Cancer 21 (5): 1453-60, 2013. [PUBMED Abstract]
  57. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR, et al.: 5-Hydroxytryptamine-receptor antagonists versus prochlorperazine for control of delayed nausea caused by doxorubicin: a URCC CCOP randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (10): 765-72, 2005. [PUBMED Abstract]
  58. Kris MG: Why do we need another antiemetic? Just ask. J Clin Oncol 21 (22): 4077-80, 2003. [PUBMED Abstract]
  59. Tyers MB: Pharmacology and preclinical antiemetic properties of ondansetron. Semin Oncol 19 (4 Suppl 10): 1-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  60. Kaasa S, Kvaløy S, Dicato MA, et al.: A comparison of ondansetron with metoclopramide in the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, double-blind study. International Emesis Study Group. Eur J Cancer 26 (3): 311-4, 1990. [PUBMED Abstract]
  61. Hainsworth J, Harvey W, Pendergrass K, et al.: A single-blind comparison of intravenous ondansetron, a selective serotonin antagonist, with intravenous metoclopramide in the prevention of nausea and vomiting associated with high-dose cisplatin chemotherapy. J Clin Oncol 9 (5): 721-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  62. De Mulder PH, Seynaeve C, Vermorken JB, et al.: Ondansetron compared with high-dose metoclopramide in prophylaxis of acute and delayed cisplatin-induced nausea and vomiting. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study. Ann Intern Med 113 (11): 834-40, 1990. [PUBMED Abstract]
  63. Marty M, Pouillart P, Scholl S, et al.: Comparison of the 5-hydroxytryptamine3 (serotonin) antagonist ondansetron (GR 38032F) with high-dose metoclopramide in the control of cisplatin-induced emesis. N Engl J Med 322 (12): 816-21, 1990. [PUBMED Abstract]
  64. Hesketh PJ: Comparative trials of ondansetron versus metoclopramide in the prevention of acute cisplatin-induced emesis. Semin Oncol 19 (4 Suppl 10): 33-40, 1992. [PUBMED Abstract]
  65. Pectasides D, Mylonakis A, Varthalitis J, et al.: Comparison of two different doses of ondansetron plus dexamethasone in the prophylaxis of cisplatin-induced emesis. Oncology 54 (1): 1-6, 1997 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  66. Hasler SB, Hirt A, Ridolfi Luethy A, et al.: Safety of ondansetron loading doses in children with cancer. Support Care Cancer 16 (5): 469-75, 2008. [PUBMED Abstract]
  67. U.S. Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: New information regarding QT prolongation with ondansetron (Zofran). Silver Spring, Md: U.S. Food and Drug Administration, 2012. Available online. Last accessed January 12, 2017.
  68. Beck TM, Hesketh PJ, Madajewicz S, et al.: Stratified, randomized, double-blind comparison of intravenous ondansetron administered as a multiple-dose regimen versus two single-dose regimens in the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting. J Clin Oncol 10 (12): 1969-75, 1992. [PUBMED Abstract]
  69. Finn AL: Toxicity and side effects of ondansetron. Semin Oncol 19 (4 Suppl 10): 53-60, 1992. [PUBMED Abstract]
  70. Coates AS, Childs A, Cox K, et al.: Severe vascular adverse effects with thrombocytopenia and renal failure following emetogenic chemotherapy and ondansetron. Ann Oncol 3 (9): 719-22, 1992. [PUBMED Abstract]
  71. Ruff P, Paska W, Goedhals L, et al.: Ondansetron compared with granisetron in the prophylaxis of cisplatin-induced acute emesis: a multicentre double-blind, randomised, parallel-group study. The Ondansetron and Granisetron Emesis Study Group. Oncology 51 (1): 113-8, 1994 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  72. Jantunen IT, Muhonen TT, Kataja VV, et al.: 5-HT3 receptor antagonists in the prophylaxis of acute vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy--a randomised study. Eur J Cancer 29A (12): 1669-72, 1993. [PUBMED Abstract]
  73. Gebbia V, Cannata G, Testa A, et al.: Ondansetron versus granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results of a prospective randomized trial. Cancer 74 (7): 1945-52, 1994. [PUBMED Abstract]
  74. Boccia RV, Gordan LN, Clark G, et al.: Efficacy and tolerability of transdermal granisetron for the control of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately and highly emetogenic multi-day chemotherapy: a randomized, double-blind, phase III study. Support Care Cancer 19 (10): 1609-17, 2011. [PUBMED Abstract]
  75. U.S. Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: Abnormal heart rhythms associated with use of Anzemet (dolasetron mesylate). Silver Spring, Md: U.S. Food and Drug Administration, 2010. Available online. Last accessed January 24, 2017.
  76. Fauser AA, Duclos B, Chemaissani A, et al.: Therapeutic equivalence of single oral doses of dolasetron mesilate and multiple doses of ondansetron for the prevention of emesis after moderately emetogenic chemotherapy. European Dolasetron Comparative Study Group. Eur J Cancer 32A (9): 1523-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  77. Eisenberg P, MacKintosh FR, Ritch P, et al.: Efficacy, safety and pharmacokinetics of palonosetron in patients receiving highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a dose-ranging clinical study. Ann Oncol 15 (2): 330-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  78. Tricco AC, Soobiah C, Antony J, et al.: Safety of serotonin (5-HT3) receptor antagonists in patients undergoing surgery and chemotherapy: protocol for a systematic review and network meta-analysis. Syst Rev 2: 46, 2013. [PUBMED Abstract]
  79. Faria C, Li X, Nagl N, et al.: Outcomes Associated with 5-HT3-RA Therapy Selection in Patients with Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Retrospective Claims Analysis. Am Health Drug Benefits 7 (1): 50-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  80. Schwartzberg L, Barbour SY, Morrow GR, et al.: Pooled analysis of phase III clinical studies of palonosetron versus ondansetron, dolasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). Support Care Cancer 22 (2): 469-77, 2014. [PUBMED Abstract]
  81. Affronti ML, Bubalo J: Palonosetron in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day chemotherapy. Cancer Manag Res 6: 329-37, 2014. [PUBMED Abstract]
  82. Navari RM: Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: approval and efficacy. Cancer Manag Res 1: 167-76, 2009. [PUBMED Abstract]
  83. Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM, et al.: A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 17 (9): 1441-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  84. Navari RM: Palonosetron: a second-generation 5-hydroxytryptamine receptor antagonist. Future Oncol 2 (5): 591-602, 2006. [PUBMED Abstract]
  85. Humphreys S, Pellissier J, Jones A: Cost-effectiveness of an aprepitant regimen for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer in the UK. Cancer Manag Res 5: 215-24, 2013. [PUBMED Abstract]
  86. Warr DG, Street JC, Carides AD: Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of phase 3 trial of aprepitant in patients receiving adriamycin-cyclophosphamide-based chemotherapy. Support Care Cancer 19 (6): 807-13, 2011. [PUBMED Abstract]
  87. Hesketh PJ, Aapro M, Street JC, et al.: Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of two phase III trials of aprepitant in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 18 (9): 1171-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  88. Hu W, Fang J, Nie J, et al.: Addition of aprepitant improves protection against cisplatin-induced emesis when a conventional anti-emetic regimen fails. Cancer Chemother Pharmacol 73 (6): 1129-36, 2014. [PUBMED Abstract]
  89. Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, et al.: Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 97 (12): 3090-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  90. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.: The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 21 (22): 4112-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  91. Schmoll HJ, Aapro MS, Poli-Bigelli S, et al.: Comparison of an aprepitant regimen with a multiple-day ondansetron regimen, both with dexamethasone, for antiemetic efficacy in high-dose cisplatin treatment. Ann Oncol 17 (6): 1000-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  92. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al.: Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 23 (12): 2822-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  93. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al.: Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study. Support Care Cancer 18 (4): 423-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  94. Aapro MS, Schmoll HJ, Jahn F, et al.: Review of the efficacy of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in a range of tumor types. Cancer Treat Rev 39 (1): 113-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  95. Albany C, Brames MJ, Fausel C, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III cross-over study evaluating the oral neurokinin-1 antagonist aprepitant in combination with a 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone in patients with germ cell tumors receiving 5-day cisplatin combination chemotherapy regimens: a hoosier oncology group study. J Clin Oncol 30 (32): 3998-4003, 2012. [PUBMED Abstract]
  96. Grunberg S, Chua D, Maru A, et al.: Single-dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol--EASE. J Clin Oncol 29 (11): 1495-501, 2011. [PUBMED Abstract]
  97. EMEND (Fosaprepitant Dimeglumine) for Injection, for Intravenous Use. Kenilworth, NJ: Merck & Co., Inc., 2016. Available online. Last accessed January 24, 2017.
  98. Shelley WB, Talanin N, Shelley ED: Polysorbate 80 hypersensitivity. Lancet 345 (8960): 1312-3, 1995. [PUBMED Abstract]
  99. Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G, et al.: Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol 25 (7): 1340-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  100. Aapro M, Rugo H, Rossi G, et al.: A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 25 (7): 1328-33, 2014. [PUBMED Abstract]
  101. Schwartzberg LS, Modiano MR, Rapoport BL, et al.: Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer: a randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (9): 1071-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  102. Rapoport BL, Chasen MR, Gridelli C, et al.: Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol 16 (9): 1079-89, 2015. [PUBMED Abstract]
  103. VARUBI (Rolapitant) Tablets, for Oral Use. Waltham, Mass: TESARO, Inc., 2015. Available online. Last accessed January 24, 2017.
  104. Bishop JF, Matthews JP, Wolf MM, et al.: A randomised trial of dexamethasone, lorazepam and prochlorperazine for emesis in patients receiving chemotherapy. Eur J Cancer 28 (1): 47-50, 1992. [PUBMED Abstract]
  105. Chiara S, Campora E, Lionetto R, et al.: Methylprednisolone for the control of CMF-induced emesis. Am J Clin Oncol 10 (3): 264-7, 1987. [PUBMED Abstract]
  106. Parry H, Martin K: Single-dose i.v. dexamethasone--an effective anti-emetic in cancer chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 28 (3): 231-2, 1991. [PUBMED Abstract]
  107. Cassileth PA, Lusk EJ, Torri S, et al.: Antiemetic efficacy of high-dose dexamethasone in induction therapy in acute nonlymphocytic leukemia. Ann Intern Med 100 (5): 701-2, 1984. [PUBMED Abstract]
  108. Aapro MS, Plezia PM, Alberts DS, et al.: Double-blind crossover study of the antiemetic efficacy of high-dose dexamethasone versus high-dose metoclopramide. J Clin Oncol 2 (5): 466-71, 1984. [PUBMED Abstract]
  109. Schallier D, Van Belle S, De Greve J, et al.: Methylprednisolone as an antiemetic drug. A randomised double blind study. Cancer Chemother Pharmacol 14 (3): 235-7, 1985. [PUBMED Abstract]
  110. Kris MG, Gralla RJ, Clark RA, et al.: Consecutive dose-finding trials adding lorazepam to the combination of metoclopramide plus dexamethasone: improved subjective effectiveness over the combination of diphenhydramine plus metoclopramide plus dexamethasone. Cancer Treat Rep 69 (11): 1257-62, 1985. [PUBMED Abstract]
  111. Greenberg DB, Surman OS, Clarke J, et al.: Alprazolam for phobic nausea and vomiting related to cancer chemotherapy. Cancer Treat Rep 71 (5): 549-50, 1987. [PUBMED Abstract]
  112. Hockenberry-Eaton M, Benner A: Patterns of nausea and vomiting in children: nursing assessment and intervention. Oncol Nurs Forum 17 (4): 575-84, 1990 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  113. Münstedt K, Borces D, Bohlmann MK, et al.: Glucocorticoid administration in antiemetic therapy: is it safe? Cancer 101 (7): 1696-702, 2004. [PUBMED Abstract]
  114. Roila F, Tonato M, Cognetti F, et al.: Prevention of cisplatin-induced emesis: a double-blind multicenter randomized crossover study comparing ondansetron and ondansetron plus dexamethasone. J Clin Oncol 9 (4): 675-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  115. Zaglama NE, Rosenblum SL, Sartiano GP, et al.: Single, high-dose intravenous dexamethasone as an antiemetic in cancer chemotherapy. Oncology 43 (1): 27-32, 1986. [PUBMED Abstract]
  116. Klygis LM: Dexamethasone-induced perineal irritation in head injury. Am J Emerg Med 10 (3): 268, 1992. [PUBMED Abstract]
  117. More on dexamethasone-induced perineal irritation. N Engl J Med 314 (25): 1643-4, 1986. [PUBMED Abstract]
  118. Baharav E, Harpaz D, Mittelman M, et al.: Dexamethasone-induced perineal irritation. N Engl J Med 314 (8): 515-6, 1986. [PUBMED Abstract]
  119. Triozzi PL, Goldstein D, Laszlo J: Contributions of benzodiazepines to cancer therapy. Cancer Invest 6 (1): 103-11, 1988. [PUBMED Abstract]
  120. Laszlo J, Clark RA, Hanson DC, et al.: Lorazepam in cancer patients treated with cisplatin: a drug having antiemetic, amnesic, and anxiolytic effects. J Clin Oncol 3 (6): 864-9, 1985. [PUBMED Abstract]
  121. Bishop JF, Olver IN, Wolf MM, et al.: Lorazepam: a randomized, double-blind, crossover study of a new antiemetic in patients receiving cytotoxic chemotherapy and prochlorperazine. J Clin Oncol 2 (6): 691-5, 1984. [PUBMED Abstract]
  122. Henry DW, Burwinkle JW, Klutman NE: Determination of sedative and amnestic doses of lorazepam in children. Clin Pharm 10 (8): 625-9, 1991. [PUBMED Abstract]
  123. van Hoff J, Olszewski D: Lorazepam for the control of chemotherapy-related nausea and vomiting in children. J Pediatr 113 (1 Pt 1): 146-9, 1988. [PUBMED Abstract]
  124. Ben Amar M: Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol 105 (1-2): 1-25, 2006. [PUBMED Abstract]
  125. Davis MP: Oral nabilone capsules in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting and pain. Expert Opin Investig Drugs 17 (1): 85-95, 2008. [PUBMED Abstract]
  126. Duran M, Pérez E, Abanades S, et al.: Preliminary efficacy and safety of an oromucosal standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Br J Clin Pharmacol 70 (5): 656-63, 2010. [PUBMED Abstract]
  127. Machado Rocha FC, Stéfano SC, De Cássia Haiek R, et al.: Therapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Care (Engl) 17 (5): 431-43, 2008. [PUBMED Abstract]
  128. Ahmedzai S, Carlyle DL, Calder IT, et al.: Anti-emetic efficacy and toxicity of nabilone, a synthetic cannabinoid, in lung cancer chemotherapy. Br J Cancer 48 (5): 657-63, 1983. [PUBMED Abstract]
  129. Chan HS, Correia JA, MacLeod SM: Nabilone versus prochlorperazine for control of cancer chemotherapy-induced emesis in children: a double-blind, crossover trial. Pediatrics 79 (6): 946-52, 1987. [PUBMED Abstract]
  130. Johansson R, Kilkku P, Groenroos M: A double-blind, controlled trial of nabilone vs. prochlorperazine for refractory emesis induced by cancer chemotherapy. Cancer Treat Rev 9 (Suppl B): 25-33, 1982. [PUBMED Abstract]
  131. Niiranen A, Mattson K: A cross-over comparison of nabilone and prochlorperazine for emesis induced by cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 8 (4): 336-40, 1985. [PUBMED Abstract]
  132. Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, et al.: Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 323 (7303): 16-21, 2001. [PUBMED Abstract]
  133. Meiri E, Jhangiani H, Vredenburgh JJ, et al.: Efficacy of dronabinol alone and in combination with ondansetron versus ondansetron alone for delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Med Res Opin 23 (3): 533-43, 2007. [PUBMED Abstract]
  134. Strasser F, Luftner D, Possinger K, et al.: Comparison of orally administered cannabis extract and delta-9-tetrahydrocannabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome: a multicenter, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J Clin Oncol 24 (21): 3394-400, 2006. [PUBMED Abstract]
  135. Coffman KL: The debate about marijuana usage in transplant candidates: recent medical evidence on marijuana health effects. Curr Opin Organ Transplant 13 (2): 189-95, 2008. [PUBMED Abstract]
  136. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al.: Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 21 (Suppl 5): v232-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  137. Einhorn LH, Rapoport B, Koeller J, et al.: Antiemetic therapy for multiple-day chemotherapy and high-dose chemotherapy with stem cell transplant: review and consensus statement. Support Care Cancer 13 (2): 112-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  138. Baltzer L, Pisters KM, Kris MG, et al.: High dose ondansetron (OND) plus dexamethasone (DEX) for the prevention of nausea and vomiting with multiple day cisplatin chemotherapy. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 12: A-1607, 462, 1993.
  139. Lorusso V, Giampaglia M, Petrucelli L, et al.: Antiemetic efficacy of single-dose palonosetron and dexamethasone in patients receiving multiple cycles of multiple day-based chemotherapy. Support Care Cancer 20 (12): 3241-6, 2012. [PUBMED Abstract]
  140. Jordan K, Kinitz I, Voigt W, et al.: Safety and efficacy of a triple antiemetic combination with the NK-1 antagonist aprepitant in highly and moderately emetogenic multiple-day chemotherapy. Eur J Cancer 45 (7): 1184-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  141. Olver IN, Grimison P, Chatfield M, et al.: Results of a 7-day aprepitant schedule for the prevention of nausea and vomiting in 5-day cisplatin-based germ cell tumor chemotherapy. Support Care Cancer 21 (6): 1561-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  142. Adra N, Albany C, Brames MJ, et al.: Phase II study of fosaprepitant + 5HT3 receptor antagonist + dexamethasone in patients with germ cell tumors undergoing 5-day cisplatin-based chemotherapy: a Hoosier Cancer Research Network study. Support Care Cancer 24 (7): 2837-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  143. Stiff PJ, Fox-Geiman MP, Kiley K, et al.: Prevention of nausea and vomiting associated with stem cell transplant: results of a prospective, randomized trial of aprepitant used with highly emetogenic preparative regimens. Biol Blood Marrow Transplant 19 (1): 49-55.e1, 2013. [PUBMED Abstract]
  144. Schmitt T, Goldschmidt H, Neben K, et al.: Aprepitant, granisetron, and dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after high-dose melphalan in autologous transplantation for multiple myeloma: results of a randomized, placebo-controlled phase III trial. J Clin Oncol 32 (30): 3413-20, 2014. [PUBMED Abstract]
  145. Sakurai M, Mori T, Kato J, et al.: Efficacy of aprepitant in preventing nausea and vomiting due to high-dose melphalan-based conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int J Hematol 99 (4): 457-62, 2014. [PUBMED Abstract]
  146. Bubalo JS, Cherala G, McCune JS, et al.: Aprepitant pharmacokinetics and assessing the impact of aprepitant on cyclophosphamide metabolism in cancer patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. J Clin Pharmacol 52 (4): 586-94, 2012. [PUBMED Abstract]
  147. Yeh SP, Lo WC, Hsieh CY, et al.: Palonosetron and dexamethasone for the prevention of nausea and vomiting in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Support Care Cancer 22 (5): 1199-206, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento no farmacológico de las náuseas y los vómitos

También se emplean estrategias no farmacológicas para aliviar las náuseas y vómitos (NyV). Entre ellas, las siguientes:

  • Modificaciones en la alimentación. (Para obtener más información consultar la subsección sobre Náuseas en la sección Sugerencias nutricionales para el manejo de los síntomas en el sumario del PDQ La nutrición en el tratamiento del cáncer).
  • Hipnosis.
  • Acupuntura. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Acupuntura).
  • Acupresión.
  • Técnicas de relajación.
  • Terapia conductual.
  • Imaginería dirigida.

La imaginería dirigida, la hipnosis y la desensibilización sistemática como formas de relajar los músculos de forma progresiva, son las terapias que se han estudiado con mayor frecuencia para tratar las NyV anticipatorios (NVA) y son las terapias recomendadas para esta respuesta que característicamente es condicionada. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios).

Náuseas y vómitos inducidos por la radiación

Introducción

La radioterapia (RT) es una causa importante de náuseas y vómitos (NyV) en el paciente de cáncer. En estudios de observación se informó una tasa de incidencia acumulada general de 80 % para NyV de cualquier intensidad entre los pacientes sometidos a RT.[1] Se conocen los factores de riesgo de presentación de las NyV. Las náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) empeoran la calidad de vida, lo que produce demoras en el tratamiento y cancelación de citas, con afectación del control del cáncer.[2,3]

Epidemiología

En dos estudios numerosos de observación, se ofreció información sobre la frecuencia de las NVIR y las medidas antieméticas. El Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy analizó la incidencia de NVIR en 1020 pacientes que recibieron varios tipos de radioterapia.[4] En general, 28 % de los pacientes presentaron náuseas o vómitos. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de vómito fue de 3 días. Se administraron antieméticos a 17 % de los pacientes, incluso 12 % como profilaxis y 5 % como terapia de rescate. En otra cohorte de 368 pacientes sometidos a RT, la incidencia general de náuseas fue de 39 % y de vómitos, 7 %.[5] Las náuseas fueron más frecuentes en los pacientes sometidos a RT dirigida a la parte baja del abdomen o pelvis (66 %) en comparación con los pacientes sometidos a RT dirigida al área de la cabeza y el cuello (48 %). La prescripción de los antieméticos durante la RT es insuficiente.[6]

Características fisiopatológicas

No se comprenden por completo los aspectos fisiopatológicos de las NVIR. La serotonina, la sustancia P y la dopamina son neurotransmisores que participan en la emesis inducida por la radiación.[7] Las NVIR son muy semejantes a las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ). La eficacia de los antagonistas de la serotonina en las NVIR confirma la función de la serotonina en la emesis inducida por la radiación.[7] Los antagonistas de la sustancia P no se han empleado para las NVIR de manera tan amplia como se hace para las NVIQ. En trabajos preclínicos se indicó una función de la sustancia P en las NVIR.[8] Se están comenzando a estudiar los antagonistas de la sustancia P para las NVIR. Es posible que la sustancia P cumpla una función en las NyV prolongadas después de la administración de RT.

Estratificación del riesgo

El sitio de radiación, el volumen, el programa de fraccionamiento, y la dosis unitaria y total determinan la incidencia e intensidad de las NVIR. Al parecer el factor más importante es el campo de radiación. En el Cuadro 4 se muestran las categorías de riesgo sugeridas por la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), la European Society for Medical Oncology (ESMO), y la American Society of Clinical Oncology (ASCO).[9] El riesgo de náuseas no se incluye en la clasificación.[10] El riesgo de NyV para un paciente sometido a RT depende de múltiples factores además del carácter emetógeno del régimen específico de RT. Los factores específicos del paciente incluyen la administración simultánea de quimioterapia, la edad, el sexo, el consumo de alcohol, la ansiedad y los antecedentes de NVIR o NVIQ.[3]

Cuadro 4. Clasificación de riesgo de las náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia
Potencial emetógeno Riesgo de emesis sin profilaxis Localización
IH = irradiación de hemicuerpo; NVIR = náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia; ITC = irradiación total del cuerpo; IGT = irradiación ganglionar total; ISC = irradiación de la parte superior del cuerpo.
Alto >90 % ITC, IGT
Moderado 60–90 % Irradiación del abdomen superior, IH, ISC
Bajo 30–60 % Cráneo (todo), cefalorraquídea, cabeza y cuello, región torácica inferior, pelvis
Mínimo <30 % Mama, extremidades

Tratamiento

El cuerpo de bibliografía en el que se describen tratamientos para las NVIR es mucho más pequeño que para las NVIQ.[11] La mayoría de los estudios se realizaron con pacientes que tenían características de riesgo alto o moderado para las NVIR.

Terapia antiemética: prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos

En varios estudios se observó la superioridad de los antagonistas de la serotonina para la profilaxis de las NVIR.[12-17] El ondansetrón, el dolasetrón y el tropisetrón demostraron ser mejores que un placebo o que la metoclopramida. La dosificación de los antagonistas de la serotonina ha sido de dosis única antes del tratamiento o durante días consecutivos (hasta por 5-7 días). La mayoría de estudios se realizaron en pacientes con riesgo moderado o alto de NVIR.

La dosis recomendada de ondansetrón es 8 mg, con independencia del programa administrado.[3] La dosis de dolasetrón oscila entre 0,3 a 1,2 mg/kg por vía intravenosa. La dosis de granisetrón es de 2 mg por vía oral cada día.[3] Un metanálisis reciente abarcó nueve ensayos clínicos en los que se observaron tasas diferentes de alivio cuando evaluaron emesis versus náuseas. En comparación con un placebo, menos pacientes presentaron emesis residual (40 vs. 57 %, riesgo relativo [RR], 0,7), y menos pacientes necesitaron medicamentos de rescate (6,5 vs. 36 %; RR, 0,18).[18] Parece que el alivio de las náuseas es más difícil. La mayoría de los pacientes presentan náuseas inducidas por la RT a pesar del tratamiento (70 vs. 83 % con placebo; RR, 0,84).[19] En resumen, en estos ensayos se observa que los pacientes sometidos a irradiación dirigida al abdomen superior obtienen un beneficio más alto del empleo de antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) que del uso de metoclopramida, fenotiacinas o placebo, para el alivio de las NVIR.[12-17]

Los efectos adversos de los antagonistas del receptor 5-HT3 en general son leves, e incluyen sobre todo cefalea, estreñimiento y astenia.[20] En los ensayos aleatorizados de NVIR se usaron cuatro tipos de antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y tropisetrón). No hay datos de comparación de los diferentes antagonistas del receptor 5-HT3 y no hay consenso sobre la dosificación óptima para las NVIR.[21] Una revisión sistemática incluyó 25 ensayos aleatorizados y no aleatorizados en los que se reveló que los antagonistas del receptor 5-HT3 eran los tipos de fármacos administrados más frecuentemente durante la duración total de un ciclo de RT. La duración óptima y el momento oportuno del empleo de antagonistas del receptor 5-HT3 antes, durante y después de la administración de RT está por determinarse.[22] En cuanto al palonosetrón, el antagonista del receptor 5-HT3 más nuevo, no hay publicaciones completas de estudios sobre la dosificación y frecuencia apropiadas para las NVIR en contraste con las NVIQ. No obstante, las directrices actualizadas de la ASCO indican que administrar dosis cada 2 o 3 días quizá sea apropiado para este fármaco.[23]

Corticosteroides

Los corticosteroides constituyen una opción terapéutica antiemética atractiva por su disponibilidad amplia y bajo costo. Durante el uso a corto plazo, los efectos secundarios son pocos y no sobrepasan sus beneficios. En un ensayo aleatorizado se observó que la dexametasona fue significativamente más eficaz que el placebo para pacientes sometidos a RT dirigida al abdomen superior.[24] La combinación de corticosteroides con un antagonista del receptor 5-HT3 se evaluó en un ensayo aleatorizado bien diseñado en el que se comparó un ciclo de 5 días de dexametasona y ondansetrón con ondansetrón y placebo en 211 pacientes sometidos a RT dirigida al abdomen superior.[25] Durante los primeros 5 días, se presentó una tendencia sin significación estadística hacia el alivio completo de las náuseas (50 vs. 38 %) y los vómitos (78 vs.71 %), que era el objetivo primario del ensayo. Los efectos de la dexametasona se prolongaron más allá del periodo inicial de 5 días y un número más alto de pacientes logró alivio completo de la emesis durante el ciclo completo de RT (23 vs. 12 % con placebo), un objetivo secundario del ensayo. En este ensayo se demuestra que la adición de dexametasona tiene un efecto modesto sobre las NVIR, y que es potencialmente útil cuando se agrega a un antagonista del receptor 5-HT3 en este entorno.[25]

Antagonistas del receptor de neurocinina-1

Los antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK-1) desempeñan una función ya establecida en el tratamiento de las NVIQ; no obstante, no hay estudios en los que se evalúe únicamente el efecto de esta clase de fármacos en el riesgo de NVIR. Aunque en los datos preclínicos se indica que las NVIR están mediados en parte por la sustancia P,[8] sería prematuro emitir una recomendación sobre estos fármacos. Por lo tanto, no hay antagonistas del receptor NK-1 en las directrices antieméticas para las NVIR.[3] Los datos de un ensayo clínico pequeño (N = 59) que se presentaron en la reunión 2011 del MASCC aportan el primer indicio de que los antagonistas del receptor NK-1 en combinación con antagonistas del receptor 5-HT3 y dexametasona son apropiados para la profilaxis de las náuseas agudas y diferidas durante la quimiorradioterapia simultánea, en comparación con el tratamiento antiemético estándar. Más pacientes sometidos a profilaxis antiemética con antagonistas del receptor NK-1 logran una respuesta completa.[26]

Otros fármacos

Otros antieméticos más antiguos y menos específicos como la proclorperazina, la metoclopramida y los canabinoides demostraron eficacia limitada para la prevención y el tratamiento de las NVIR, aunque es posible que cumplan una función en el tratamiento de los pacientes con síntomas más leves cuando se usan como terapia de rescate.[27]

Duración de la profilaxis

La duración apropiada de la profilaxis antiemética para los pacientes sometidos a RT fraccionada no está clara. No hay ensayos aleatorizados en los que se usen antagonistas del receptor 5-HT3 y que comparen un ciclo de 5 días de tratamiento con un ciclo más prolongado.[7] En una revisión sistemática que incluyó 25 ensayos aleatorizados y no aleatorizados, se reveló que los antagonistas del receptor 5-HT3 eran los tipos de fármacos administrados más frecuentemente durante la duración total de un ciclo de RT.[22] A pesar de la falta de datos probatorios, en las directrices vigentes de la National Comprehensive Cancer Network se recomienda que la decisión acerca de continuar la profilaxis antiemética después de la primera semana debe partir de una evaluación del riesgo de emesis y de los factores individuales de interés.[28]

Terapia de rescate

En todos los estudios se indicó el beneficio de los antagonistas del receptor 5-HT3 una vez que aparecen las náuseas y los vómitos, pero no hay ensayos en este entorno específico.[29] La función emergente de la olanzapina para la emesis intercurrente en los pacientes con NVIQ no se ha estudiado para las NVIR.[30]

Directrices y tratamiento del paciente

Para los pacientes con riesgo alto de presentar NVIR, se recomienda la profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3 en las normas de práctica clínica de MASCC y ASCO. A partir de los resultados de pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena, se indicó la adición de dexametasona al tratamiento con un antagonista del receptor 5-HT3. En las normas de práctica clínica de la MASCC y la ASCO sobre antieméticos, se sugiere que los pacientes sometidos a RT moderadamente emetógena reciban profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3, y un ciclo corto de dexametasona, o sin este.[7] No se publicaron ensayos clínicos completos de comparación de antagonistas del receptor NK-1 para la prevención de las NVIR; por lo tanto, no se puede recomendar su uso.

Las sugerencias de dosificación de antieméticos para la prevención de las NVIR se resumen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Dosificación de antieméticos para la radioterapiaa
Categoría farmacológica Antiemético Dosis Comentario Referencia
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; IV = intravenoso; VO = vía oral; RT = radioterapia; ITC = irradiación total del cuerpo.
aAdaptado de Roila et al.[31] y Basch et al.[32]
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) Granisetrón 2 mg VO cada día   [16][Grado de comprobación: I]
Ondansetrón 1 mg o 0,01 mg/kg IV cada día 2-3 veces al día con ITC [21][Grado de comprobación: I]
Palonosetrón 0,25 mg IV o 0,5 mg VO No se ha estudiado en RT; no hay datos acerca de la frecuencia de administración [32][Grado de comprobación: IV]
Dolasetrón 100 mg VO únicamente   [13][Grado de comprobación: I]
Corticosteroides Dexametasona 4 mg VO o IV Durante las fracciones 1-5 [25][Grado de comprobación: I]
Antagonistas de los receptores de dopamina Metoclopramida 20 mg VO A demanda durante la RT de riesgo emético mínimo; es inferior a los antagonistas del receptor 5-HT3 [21][Grado de comprobación: I]
Proclorperazina 10 mg VO o IV A demanda durante la RT de riesgo emético mínimo [32][Grado de comprobación: IV]
Bibliografía
  1. Dennis K, Maranzano E, De Angelis C, et al.: Radiotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 11 (6): 685-92, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Maranzano E: Radiation-induced emesis: a problem with many open questions. Tumori 87 (4): 213-8, 2001 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  3. Feyer PC, Maranzano E, Molassiotis A, et al.: Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer 19 (Suppl 1): S5-14, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Maranzano E, De Angelis V, Pergolizzi S, et al.: A prospective observational trial on emesis in radiotherapy: analysis of 1020 patients recruited in 45 Italian radiation oncology centres. Radiother Oncol 94 (1): 36-41, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Enblom A, Bergius Axelsson B, Steineck G, et al.: One third of patients with radiotherapy-induced nausea consider their antiemetic treatment insufficient. Support Care Cancer 17 (1): 23-32, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Horiot JC: Prophylaxis versus treatment: is there a better way to manage radiotherapy-induced nausea and vomiting? Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (4): 1018-25, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Feyer P, Jahn F, Jordan K: Radiation induced nausea and vomiting. Eur J Pharmacol 722: 165-71, 2014. [PUBMED Abstract]
  8. Yamamoto K, Nohara K, Furuya T, et al.: Ondansetron, dexamethasone and an NK1 antagonist block radiation sickness in mice. Pharmacol Biochem Behav 82 (1): 24-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Hesketh PJ, Bohlke K, Lyman GH, et al.: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update. J Clin Oncol 34 (4): 381-6, 2016. [PUBMED Abstract]
  10. Feyer PCh, Maranzano E, Molassiotis A, et al.: Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): antiemetic guidelines. Support Care Cancer 13 (2): 122-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  11. Chow E, Meyer RM, Ding K, et al.: Dexamethasone in the prophylaxis of radiation-induced pain flare after palliative radiotherapy for bone metastases: a double-blind, randomised placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (15): 1463-72, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Aass N, Håtun DE, Thoresen M, et al.: Prophylactic use of tropisetron or metoclopramide during adjuvant abdominal radiotherapy of seminoma stage I: a randomised, open trial in 23 patients. Radiother Oncol 45 (2): 125-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  13. Bey P, Wilkinson PM, Resbeut M, et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of i.v. dolasetron mesilate in the prevention of radiotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Support Care Cancer 4 (5): 378-83, 1996. [PUBMED Abstract]
  14. Volk A, Kersting S, Konopke R, et al.: Surgical therapy of intrapancreatic metastasis from renal cell carcinoma. Pancreatology 9 (4): 392-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Franzén L, Nyman J, Hagberg H, et al.: A randomised placebo controlled study with ondansetron in patients undergoing fractionated radiotherapy. Ann Oncol 7 (6): 587-92, 1996. [PUBMED Abstract]
  16. Lanciano R, Sherman DM, Michalski J, et al.: The efficacy and safety of once-daily Kytril (granisetron hydrochloride) tablets in the prophylaxis of nausea and emesis following fractionated upper abdominal radiotherapy. Cancer Invest 19 (8): 763-72, 2001. [PUBMED Abstract]
  17. Priestman TJ, Dunn J, Brada M, et al.: Final results of the Royal College of Radiologists' trial comparing two different radiotherapy schedules in the treatment of cerebral metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 8 (5): 308-15, 1996. [PUBMED Abstract]
  18. Priestman TJ, Roberts JT, Upadhyaya BK: A prospective randomized double-blind trial comparing ondansetron versus prochlorperazine for the prevention of nausea and vomiting in patients undergoing fractionated radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 5 (6): 358-63, 1993. [PUBMED Abstract]
  19. Chow E, Zeng L, Salvo N, et al.: Update on the systematic review of palliative radiotherapy trials for bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 24 (2): 112-24, 2012. [PUBMED Abstract]
  20. Goodin S, Cunningham R: 5-HT(3)-receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting: a reappraisal of their side-effect profile. Oncologist 7 (5): 424-36, 2002. [PUBMED Abstract]
  21. Salvo N, Doble B, Khan L, et al.: Prophylaxis of radiation-induced nausea and vomiting using 5-hydroxytryptamine-3 serotonin receptor antagonists: a systematic review of randomized trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (1): 408-17, 2012. [PUBMED Abstract]
  22. Dennis K, Nguyen J, Presutti R, et al.: Prophylaxis of radiotherapy-induced nausea and vomiting in the palliative treatment of bone metastases. Support Care Cancer 20 (8): 1673-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  23. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al.: Antiemetic Use in Oncology: Updated Guideline Recommendations from ASCO. Am Soc Clin Oncol Educ Book : 532-40, 2012. [PUBMED Abstract]
  24. Kirkbride P, Bezjak A, Pater J, et al.: Dexamethasone for the prophylaxis of radiation-induced emesis: a National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group phase III study. J Clin Oncol 18 (9): 1960-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  25. Wong RK, Paul N, Ding K, et al.: 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonist with or without short-course dexamethasone in the prophylaxis of radiation induced emesis: a placebo-controlled randomized trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (SC19). J Clin Oncol 24 (21): 3458-64, 2006. [PUBMED Abstract]
  26. Jahn F, Riesner A, Jahn P, et al.: Addition of the Neurokinin-1-Receptor Antagonist (RA) Aprepitant to a 5-Hydroxytryptamine-RA and Dexamethasone in the Prophylaxis of Nausea and Vomiting Due to Radiation Therapy With Concomitant Cisplatin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 92 (5): 1101-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  27. Roila F, Herrstedt J, Gralla RJ, et al.: Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: guideline update and results of the Perugia consensus conference. Support Care Cancer 19 (Suppl 1): S63-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 2.2016. Fort Washington, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2016.
  29. Mystakidou K, Katsouda E, Linou A, et al.: Prophylactic tropisetron versus rescue tropisetron in fractionated radiotherapy to moderate or high emetogenic areas: a prospective randomized open label study in cancer patients. Med Oncol 23 (2): 251-62, 2006. [PUBMED Abstract]
  30. Navari RM, Nagy CK, Gray SE: The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 21 (6): 1655-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  31. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al.: 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol 27 (suppl 5): v119-v133, 2016. [PUBMED Abstract]
  32. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al.: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 29 (31): 4189-98, 2011. [PUBMED Abstract]

Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia en pediatría

Directrices antieméticas publicadas acerca de las náuseas y los vómitos en pediatría

Las náuseas y vómitos (NyV) inducidos por la quimioterapia (NVIQ) son un problema importante para los niños. Al igual que para los adultos, las náuseas en los niños son más problemáticas que el vómito. En Ontario, los padres de niños sometidos a terapia antineoplásica activa señalaron que las náuseas fueron el cuarto síntoma más prevalente y molesto relacionado con el tratamiento.[1] Los abordajes vigentes para la selección de medidas apropiadas y eficaces de prevención de las NVIQ se basan en una descripción exacta del potencial de provocar NyV de las terapias antineoplásicas. Las recomendaciones vigentes parten de las directrices publicadas.[2] Estas recomendaciones incluyen a pacientes de 1 mes hasta 18 años. Las recomendaciones publicadas se dirigen a pacientes que van a recibir por su primer ciclo de terapia antineoplásica. Las recomendaciones se enfocan en la prevención de las NVIQ agudos (es decir, dentro de las primeras 24 horas de administración de un antineoplásico).

En las directrices se recomienda que el control óptimo de las NVIQ agudos se defina como, ausencia de vómitos, arcadas o náuseas, ausencia de empleo de antieméticos diferentes a los administrados para la prevención de las NVIQ, y la ausencia de cambios relacionados con las náuseas en el apetito y en la alimentación del niño. Este grado de alivio de las NVIQ se debe lograr cada día de administración de la terapia antineoplásica y hasta 24 horas después de la administración del último antineoplásico del ciclo.

Riesgo emético

En los niños que reciben antineoplásicos y que no recibieron profilaxis antiemética o que recibieron una profilaxis que se sabe es ineficaz, las tasas previsibles de alivio completo de las NVIQ son como sigue: riesgo emético alto, menos de 10 %; riesgo emético moderado, 10 a menos de 30 %; riesgo emético bajo, 30 a menos de 90 %; y riesgo emético mínimo, más de 90 %.[2] La tasa previsible de alivio completo de las NVIQ en los niños que reciben profilaxis con antieméticos contemporáneos (antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 [5-HT3] con dexametasona o sin esta) es de más de 70 a 80 %.[2] Cada antineoplásico tiene un riesgo inherente de provocar emesis, siendo este el primer problema que se debe considerar durante la evaluación del riesgo personal cuando se planifica el tratamiento con quimioterapia. Consultar el Cuadro 3 para obtener más información sobre la prevención de las NVIQ agudos o diferidos.

Profilaxis con antieméticos

Quimioterapia muy emetógena

En las directrices [2,3] se recomienda que los niños de 12 años o mayores que reciben antineoplásicos de riesgo emético alto y que no tienen interacciones con aprepitant o no se sospechan estas interacciones, reciban aprepitant con un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona. Los niños que no puedan recibir dexametasona, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y aprepitant. Los niños que no puedan recibir aprepitant, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona.

Quimioterapia moderadamente emetógena

Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad moderada deben recibir ondansetrón, granisetrón, o palonosetrón y dexametasona. Los niños que no puedan recibir dexametasona, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y aprepitant.[3]

Quimioterapia poco emetógena

Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad baja deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3.[3]

Potencial emetógeno mínimo

Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad baja no deben recibir profilaxis de rutina.[3]

Otras modalidades de tratamiento antiemético

El consenso vigente es que la acupuntura, la acupresión, la imaginería guiada, la musicoterapia, la relajación muscular progresiva y el apoyo psicoeducativo pueden ser eficaces en niños que reciben antineoplásicos.[2] Es posible que la realidad virtual produzca beneficio. Otras recomendaciones (datos probatorios con grado de comprobación bajo) son ingerir alimentos en porciones más pequeñas y frecuentes, reducir los aromas de los alimentos y otros estímulos con olores fuertes; evitar los alimentos picantes, con alto contenido de grasas o muy salados; tomar los antieméticos antes de las comidas para que el efecto esté presente durante y después de alimentarse; y poner en práctica medidas y alimentos (por ejemplo, "comida casera") que ayudaron a reducir al mínimo las náuseas en el pasado. A pesar de la falta de datos probatorios sólidos, la mayoría de los expertos cree que es poco probable que estas recomendaciones produzcan efectos indeseables o que afecten la calidad de vida, y que quizá produzcan beneficio.

Antieméticos

La profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3 solo produce un alivio precario de las NVIQ en los pacientes que reciben antineoplásicos de riesgo emético moderado o alto. En un resumen de los tres estudios en los que se evaluaron otras opciones de antieméticos (clorpromazina y metoclopramida) para niños sometidos a quimioterapia muy emetógena, se observó una tasa de alivio completo de las NVIQ de 9 % (intervalo de confianza 95 %: 0, 20).[2] Cuando los corticosteroides están contraindicados, se recomienda que se administren nabilona o clorpromazina en combinación con ondansetrón o granisetrón para los niños que reciben quimioterapia muy emetógena. La metoclopramida es la tercera opción para los niños que reciben quimioterapia moderadamente emetógena. También se recomienda que los corticosteroides se combinen con un antagonista de la serotonina para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena.[4]

Las sugerencias de dosificación de antieméticos para los pacientes del entorno pediátrico se resumen en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Dosificación de antieméticos en pediatría
Categoría farmacológica Medicamento Dosis Vía de administración disponible Comentario Referencia
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ASC = superficie corporal; EPS = síntomas extrapiramidales; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; VO = vía oral; VR = vía rectal; SL = sublingual.
aEn la información de prescripción del palonosetrón se registra que la dosis máxima es 1,5 mg.
Fenotiacinas Clorpromazina 0,5 mg/kg/dosis cada 6 horas; se puede aumentar hasta 1 mg/kg/dosis cada 6 horas; dosis máxima: 50 mg IV Prolongación del intervalo QTc; usar con antagonista del receptor 5-HT3 cuando los corticosteroides están contraindicados; los ajustes de las dosis se basan en la eficacia y la sedación [5]; [2][Grado de comprobación: IV]; [6][Grado de comprobación: I]
Proclorperazina 9–13 kg: 2,5 mg VO cada día o 2 veces al día; dosis máxima: 7,5 mg/día VO, IM, IV Menos sedación, pero aumenta el riesgo de EPS [5]; [7][Grado de comprobación: I]
13–18 kg: 2,5 mg VO, 2-3 veces al día; dosis máxima: 10 mg/día
18–39 kg: 2,5 mg, 3 veces al día o 5 mg, 2 veces al día; dosis máxima: 15 mg/día
Prometazina Edad >2 años: 0,25–1 mg/kg/dosis cada 4–6 horas; dosis máxima: 25 mg VO, IM, IV, VR Vesicante [5]
Benzamidas sustituidas Metoclopramida Quimioterapia moderadamente emetógena: 1 mg/kg/dosis IV, una vez antes de la quimioterapia, luego 0,0375 mg/kg/dosis VO cada 6 horas VO, IM, IV Los EPS se relacionan con las dosis más altas; el tratamiento previo con benzatropina o difenhidramina previene los EPS; mejora el vaciamiento gástrico [5]; [8][Grado de comprobación: I]
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) Granisetrón 40 μg/kg IV cada día; 40 μg/kg VO cada 12 horas; máximo: 1 mg/dosis IV, VO   [9][Grado de comprobación: I]
Ondansetrón Edad 0–<12 años: 0,15 mg/kg/dosis (5 mg/m2/dosis) antes de la quimioterapia, luego cada 8 horas para la quimioterapia muy emetógena o cada 12 horas para la quimioterapia moderadamente emetógena VO, IV Evitar las dosis IV >16 mg debido a la prolongación del QTc; edad >12 años: seguir la dosificación para adultos [5]; [2][Grado de comprobación: IV]
Quimioterapia poco emetógena: 0,3 mg/kg/dosis (10 mg/m2/dosis) una vez antes de la quimioterapia
Dosis máxima VO: 24 mg; dosis máxima IV: 16 mg
Palonosetrón Edad 1 mes–17 años: 20 μg/kg; dosis máxima: 0,75 mga IV, VO Debido a que la semivida en pediatría es de 30 horas, se administra cada 2–3 días durante la quimioterapia en días múltiples [2][Grado de comprobación: I]; dosis máxima: [10]
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1) Aprepitant Cápsula: edad >12 años: 125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día x 2 días VO Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 [11][Grado de comprobación: I]
Suspensión: edad 6 meses–12 años (y >6 kg): 3 mg/kg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 2 mg/kg cada día x 2 días Suspensión: dosis máxima en el día 1: 125 mg; dosis máxima en los días 2–3: 80 mg
Fosaprepitant Edad 13–17 años: 150 mg IV Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 [12][Grado de comprobación: III]
Corticosteroides Dexametasona Quimioterapia muy emetógena: 6 mg/m2/dosis cada 6 horas VO, IV Es posible que se omita en algunos protocolos para tumores encefálicos, de osteosarcoma o carcinoma por temor de reducir los efectos citotóxicos de la quimioterapia [5]; [2][Grado de comprobación: IV]
Quimioterapia moderadamente emetógena: ASC ≤0,6 m2: 2 mg cada 12 horas Combinado con un antagonista del receptor 5-HT3
ASC >0,6 m2: 4 mg cada 12 horas Cuando se administra con aprepitant o fosaprepitant, reducir la dosis en 50 %
Máximo: 20 mg/dosis Más eficaz para las náuseas diferidas
Metilprednisolona 4–10 mg/kg/dosis VO, IV Administrar con un antagonista del receptor 5-HT3 [13,14][Grado de comprobación: I]
Benzodiazepinas Lorazepam Anticipatorias: 0,02–0,05 mg/kg/dosis (máximo: 2 mg/dosis) una vez a la hora de acostarse la noche anterior a la quimioterapia y una vez antes de la quimioterapia VO, SL, IM, IV Es el fármaco más empleado de esta clase [5]
Intercurrentes: 0,02–0,05 mg/kg/dosis IV (máximo: 2 mg) cada 6 horas a demanda [15][Grado de comprobación: IV]
Antipsicóticos atípicos Olanzapina 0,1–0,14 mg/kg/dosis cada día; máximo: 10 mg VO   [16][Grado de comprobación: III]
Otros fármacos Dronabinol Edad 6–18 años: 2,1 mg/m2 1–3 horas antes de la quimioterapia VO Únicamente por experiencia en una sola institución; beneficio de propiedades estimulantes del apetito [17][Grado de comprobación: III]
Nabilona Edad <4 años: VO Se puede continuar durante máximo 48 horas después de la quimioterapia; no se ha comparado con antagonistas del receptor 5-HT3 y un corticosteroide, o sin este; usar con un antagonista del receptor 5-HT3 cuando se contraindique el uso de corticosteroides [18][Grado de comprobación: I]; [7]
<18 kg: 0,5 mg cada 12 horas
18–30 kg: 1 mg cada 12 horas
>30 kg: 1 mg cada 8–12 horas
Dosis máxima: 0,06 mg/kg/día

Regímenes de quimioterapia multifarmacológica de un solo día

A partir de la experiencia en el entorno pediátrico y de las directrices, se recomienda calcular la emetogenicidad de los regímenes combinados de antineoplásicos de acuerdo con el fármaco que presente el riesgo emético más alto entre muchas combinaciones.[19] La emetogenicidad de las combinaciones de antineoplásicos en la siguiente lista parece ser más alta de la que se apreciaría por evaluación del riesgo emético de fármacos individuales.[20]

Riesgo emético de grado alto (frecuencia >90 % de emesis en ausencia de profilaxis)

  • Ciclofosfamida y antraciclina.
  • Ciclofosfamida y etopósido.
  • Citarabina (150–200 mg/m2) y daunorrubicina.
  • Citarabina (300 mg/m2) y etopósido.
  • Citarabina (300 mg/m2) y tenipósido.
  • Doxorrubicina e ifosfamida.
  • Doxorrubicina y metotrexato (5 g/m2).
  • Etopósido e ifosfamida.
Bibliografía
  1. Dupuis LL, Milne-Wren C, Cassidy M, et al.: Symptom assessment in children receiving cancer therapy: the parents' perspective. Support Care Cancer 18 (3): 281-99, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M, et al.: Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1073-82, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Dupuis LL, Sung L, Molassiotis A, et al.: 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: Prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Support Care Cancer 25 (1): 323-331, 2017. [PUBMED Abstract]
  4. White L, Daly SA, McKenna CJ, et al.: A comparison of oral ondansetron syrup or intravenous ondansetron loading dose regimens given in combination with dexamethasone for the prevention of nausea and emesis in pediatric and adolescent patients receiving moderately/highly emetogenic chemotherapy. Pediatr Hematol Oncol 17 (6): 445-55, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Lexicomp Online. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc., 2017. Available online with subscription. Last accessed April 13, 2017.
  6. Relling MV, Mulhern RK, Fairclough D, et al.: Chlorpromazine with and without lorazepam as antiemetic therapy in children receiving uniform chemotherapy. J Pediatr 123 (5): 811-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  7. Chan HS, Correia JA, MacLeod SM: Nabilone versus prochlorperazine for control of cancer chemotherapy-induced emesis in children: a double-blind, crossover trial. Pediatrics 79 (6): 946-52, 1987. [PUBMED Abstract]
  8. Köseoglu V, Kürekçi AE, Sarici U, et al.: Comparison of the efficacy and side-effects of ondansetron and metoclopramide-diphenhydramine administered to control nausea and vomiting in children treated with antineoplastic chemotherapy: a prospective randomized study. Eur J Pediatr 157 (10): 806-10, 1998. [PUBMED Abstract]
  9. Berrak SG, Ozdemir N, Bakirci N, et al.: A double-blind, crossover, randomized dose-comparison trial of granisetron for the prevention of acute and delayed nausea and emesis in children receiving moderately emetogenic carboplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 15 (10): 1163-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  10. Kadota R, Shen V, Messinger Y: Safety, pharmacokinetics, and efficacy of palonosetron in pediatric patients: a multicenter, stratified, double-blind, phase 3, randomized study. [Abstract] J Clin Oncol 25 (18 suppl): A-9570, 2007.
  11. Kang HJ, Loftus S, Taylor A, et al.: Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (4): 385-94, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Siddiqui MA, Ghaznawi HI: Some observations on intestinal parasites in Hajis visiting Saudi Arabia, during 1983 G (1403 H.) Pilgrimage. J Egypt Soc Parasitol 15 (2): 705-12, 1985. [PUBMED Abstract]
  13. Small BE, Holdsworth MT, Raisch DW, et al.: Survey ranking of emetogenic control in children receiving chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 22 (2): 125-32, 2000 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  14. Hirota T, Honjo T, Kuroda R, et al.: [Antiemetic efficacy of granisetron in pediatric cancer treatment--(2). Comparison of granisetron and granisetron plus methylprednisolone as antiemetic prophylaxis]. Gan To Kagaku Ryoho 20 (15): 2369-73, 1993. [PUBMED Abstract]
  15. Dupuis LL, Nathan PC: Options for the prevention and management of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Paediatr Drugs 5 (9): 597-613, 2003. [PUBMED Abstract]
  16. Flank J, Thackray J, Nielson D, et al.: Olanzapine for treatment and prevention of acute chemotherapy-induced vomiting in children: a retrospective, multi-center review. Pediatr Blood Cancer 62 (3): 496-501, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Elder JJ, Knoderer HM: Characterization of Dronabinol Usage in a Pediatric Oncology Population. J Pediatr Pharmacol Ther 20 (6): 462-7, 2015 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  18. Dalzell AM, Bartlett H, Lilleyman JS: Nabilone: an alternative antiemetic for cancer chemotherapy. Arch Dis Child 61 (5): 502-5, 1986. [PUBMED Abstract]
  19. Dupuis LL, Boodhan S, Sung L, et al.: Guideline for the classification of the acute emetogenic potential of antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 191-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Holdsworth MT, Raisch DW, Frost J: Acute and delayed nausea and emesis control in pediatric oncology patients. Cancer 106 (4): 931-40, 2006. [PUBMED Abstract]

Náuseas y vómitos diferidos en pediatría

En adultos, las náuseas y vómitos (NyV) diferidos están bien documentados, y hay estrategias para su control. Las NyV diferidos siguen siendo un problema importante a pesar de las grandes mejoras en el control de las NyV agudos y de las náuseas que ocurren inmediatamente después de la administración de quimioterapia. No se ha descrito bien la naturaleza y las prevalencia de las NyV diferidos en los niños después de la administración de antineoplásicos.[1] Además, la mayoría de los regímenes de quimioterapia en pediatría se administran en días múltiples, por lo que se desconoce el comienzo y la duración del riesgo de NyV diferidos versos agudos.

El trabajo en el tema de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) en los niños se ha limitado en parte por la falta de instrumentos de evaluación y la naturaleza subjetiva de las náuseas. En la población pediátrica, el vómito es más fácil de reconocer y medir que las náuseas.[1] Es posible que las dificultades para la evaluación de las náuseas en los niños pequeños contribuyan a la percepción común de que los niños pequeños padecen NVIQ con menor frecuencia que los niños más grandes. Además, los cuidadores quizá tengan mayor tolerancia por los vómitos de los niños pequeños y es posible que no detecten las náuseas.[1] En vista de estas limitaciones, en los estudios se usa a menudo la ingesta alimentaria para evaluar el grado de las náuseas.

Se han intentado varias investigaciones con el fin de determinar la prevalencia de las NyV diferidos en la población pediátrica. En los trabajos iniciales se indicó una incidencia baja de NyV diferidos.[2] En un estudio numeroso, se evaluó la naturaleza y prevalencia de las NVIQ diferidos en los niños.[1] Los pacientes autoevaluaron las náuseas todos los día usando una escala numérica que refleja el efecto de la náuseas en las actividades y una escala de rostros para los niños de 3 a 6 años. También se evaluó la alimentación todos los días. En los resultados se observó una incidencia de 33 % de los vómitos diferidos en los pacientes que recibían antineoplásicos (ciclofosfamida, cisplatino o carboplatino) y una incidencia de 11 % en los que recibían otros antineoplásicos. No se administraron antieméticos en 412 (79 %) de 522 días del estudio; a pesar de ello, los pacientes notificaron que permanecieron libres de vómitos en 381 (93 %) de los 412 días del estudio sin apoyo antiemético. Los antieméticos se administraron con mayor frecuencia en monoterapia (ondansetrón, 54 días del estudio; dimenhidrinato, 17 días del estudio; dexametasona, 6 días del estudio). No se afectó la alimentación. Los autores concluyeron que es posible que las NyV diferidos inducidos por antineoplásicos sean menos prevalentes en niños que en adultos.[1] El mayor porcentaje de niños que no padeció de vómitos diferidos puede reflejar una falta de potencial emetógeno significativo de los diversos regímenes del estudio; en 100 de 174 ciclos de quimioterapia, no se administraron antieméticos. Además, no se caracterizaron las respuestas antieméticas de los regímenes de quimioterapia moderados e intensos.

En otro estudio se evaluó la incidencia de las NyV diferidos en pacientes pediátricos sometidos a quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena que también recibieron premedicación con ondansetrón solo o con dexametasona, de acuerdo con el potencial emetógeno del tratamiento.[3] En este estudio, los investigadores midieron la gravedad y duración de las náuseas, la gravedad de los vómitos, el número de episodios de vómito, la interferencia de las náuseas o los vómitos con las actividades diarias y evaluaron el apetito. Los autores encontraron que las NyV diferidos se presentan tanto en los regímenes moderadamente emetógenos como en los muy emetógenos. La gravedad de las NyV varió entre los regímenes moderadamente emetógenos y los muy emetógenos. Los investigadores también encontraron que los niños pequeños lograron mejor control antiemético que los niños más grandes, lo que quizá sea el resultado de las diferencias de ansiedad entre los grupos de edad. No están claras cuáles son las razones del alivio completo más alto en la población de niños pequeños, pero las tasas de control de las náuseas y los vómitos en niños son congruentes con las del estudio anterior de los mismos autores.[4] La ansiedad y la percepción del paciente pueden ser factores importantes para las NyV en los niños mayores; los autores hallaron una relación entre el control de las NyV agudos y la presencia de NyV diferidos.

En otro estudio se indicó una incidencia más alta de NyV diferidos.[5] En una muestra del entorno pediátrico de pacientes oncológicos (N = 40) sometidos a quimioterapia, las NyV se midieron de la siguiente manera: desde la perspectiva del paciente, se usó el Adapted Rhodes Index of Nausea and Vomiting for Pediatrics; desde la perspectiva del encargado principal del cuidado del paciente, se usó el Adapted Rhodes Index of Nausea and Vomiting for Parents; para los profesionales de enfermería, se usaron los National Cancer Institute Nausea and Vomiting Grading Criteria. La frecuencia más alta de náuseas se presentó en el periodo diferido, cuando 60 % de los pacientes (n = 24) notificó náuseas diferidas. Los autores concluyeron que las NyV inducidas por la quimioterapia se presentaron durante todo el curso de la quimioterapia, y que las NyV diferidos se presentan con mayor frecuencia, intensidad y sufrimiento. Se necesita más estudio sobre las NyV diferidos en la población pediátrica.

Debido a que no hay estudios bien diseñados sobre la prevención de las NyV diferidos en niños, no es posible ofrecer recomendaciones oficiales. En ausencia de datos de ese tipo, el consenso vigente es tratar a los niños de manera similar a los adultos, con ajuste apropiado de las dosis.[6]

Bibliografía
  1. Dupuis LL, Lau R, Greenberg ML: Delayed nausea and vomiting in children receiving antineoplastics. Med Pediatr Oncol 37 (2): 115-21, 2001. [PUBMED Abstract]
  2. Foot AB, Hayes C: Audit of guidelines for effective control of chemotherapy and radiotherapy induced emesis. Arch Dis Child 71 (5): 475-80, 1994. [PUBMED Abstract]
  3. Holdsworth MT, Raisch DW, Frost J: Acute and delayed nausea and emesis control in pediatric oncology patients. Cancer 106 (4): 931-40, 2006. [PUBMED Abstract]
  4. Small BE, Holdsworth MT, Raisch DW, et al.: Survey ranking of emetogenic control in children receiving chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 22 (2): 125-32, 2000 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  5. Rodgers C, Kollar D, Taylor O, et al.: Nausea and vomiting perspectives among children receiving moderate to highly emetogenic chemotherapy treatment. Cancer Nurs 35 (3): 203-10, 2012 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  6. Dupuis LL, Sung L, Molassiotis A, et al.: 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: Prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Support Care Cancer 25 (1): 323-331, 2017. [PUBMED Abstract]

Náuseas y vómitos anticipatorios en pediatría

Los pacientes de cáncer que ya han recibido quimioterapia quizá padezcan de náuseas y vómitos (NyV) cuando anticipan una quimioterapia. Las diferencias en metodología, cronología e instrumentos de evaluación, así como el énfasis en las náuseas o los vómitos, pero no en ambos, producen dificultades para registrar la prevalencia actual de las NyV anticipatorios (NVA) en niños. Las muestras pequeñas de los estudios impiden registrar la frecuencia actual de las NVA en la población pediátrica. El uso de informes indirectos de los padres o los cuidadores sobre las náuseas y el empleo de instrumentos de valoración de las náuseas sin validación también impiden el cálculo de la prevalencia exacta.

Cuando las NVA se evaluaron de forma longitudinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3 y corticosteroides como antieméticos, aproximadamente un tercio de los adultos padecieron de NVA, mientras que los vómitos anticipatorios se notificaron en 6 a 11 %.[1] Un solo grupo de investigadores evaluó las NVA en niños en la era previa a los antagonistas del receptor 5-HT3. En el estudio, de 80 niños que recibieron 11 ciclos de terapia antineoplásica, 23 (29 %) notificaron náuseas anticipatorias y 16 (20 %) notificaron vómitos anticipatorios en promedio antes de la evaluación.[2] En la era posterior a los antagonistas del receptor 5-HT3, la prevalencia notificada de náuseas anticipatorias en niños ha oscilado entre 0 y 59 %.[3] De manera parecida a las observaciones en pacientes adultos, la prevalencia notificada de náuseas anticipatorias siempre fue más alta que la de los vómitos anticipatorios, con una excepción: en un estudio se notificó una prevalencia equivalente (5 [26 %] de 19 pacientes) para las náuseas y los vómitos anticipatorios.[4]

En esta sección se hace énfasis en el tratamiento de las NVA en los niños de 1 mes hasta 18 años que reciben antineoplásicos. El control óptimo de las NVA se define como la ausencia de vómitos, arcadas o náuseas, ausencia de empleo de antieméticos diferentes a los administrados para la prevención o el tratamiento de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ), y la ausencia de cambios relacionados con las náuseas en el apetito y en la alimentación habitual del niño. Este grado de alivio de las NVA se debe lograr durante las 24 horas previas a la administración del primer antineoplásico del siguiente ciclo de antineoplásicos planificado.

Abordajes para la prevención de las náuseas y vómitos anticipatorios en los niños

Las NVA parecen ser una respuesta condicionada a las NVIQ que se presenta durante la fase aguda (24 horas antes de la administración de la quimioterapia) y diferida (más de 24 horas después de la administración de quimioterapia y hasta 7 días después).[3] La ansiedad y el sufrimiento que acompañan las NVIQ refuerzan la respuesta condicionada.[3] Se deduce, por lo tanto, que una tasa más alta de alivio completo de las NVIQ agudos y diferidos resultará en tasas más bajas de NVA. Se ha demostrado que se mejora de manera sustancial el control completo de las NVIQ agudos cuando se cumplen las directrices basadas en datos probatorios en relación con la prevención de las NVIQ.[5]

Dado que las NVA parecen ser una respuesta condicionada, el perfeccionamiento del control de las NVIQ agudos y diferidos quizá ayude a reducir al mínimo la exposición a los estímulos negativos que se necesitan para que se produzca el condicionamiento. Las recomendaciones de consenso son que las intervenciones antieméticas se deben basar en las directrices publicadas que se usan para la prevención de las NVIQ agudos en los niños que reciben antineoplásicos,[6] incluso para los pacientes que nunca han recibido antineoplásicos. Una vez se inicia la terapia antineoplásica, la selección de las intervenciones antieméticas se debe fundamentar en las directrices basadas en datos probatorios y ajustar de acuerdo con el grado de alivio de las NVIQ del paciente y cualquier efecto adverso relacionado con los antieméticos.

Intervenciones para el control de las náuseas y los vómitos anticipatorios

Hipnosis

La hipnosis se definió como una intervención que "provee sugestiones para cambiar sensaciones, percepciones, estados de cognición, afecto, humor o comportamientos".[7] En dos ensayos, se evaluó el papel de la hipnosis en el control de las NVA en niños. En un estudio se inscribieron 54 niños de 5 a 17 años que, en un estudio previo, notificaron padecer de náuseas anticipatorias o vómitos anticipatorios, y que estaban a punto de recibir al menos dos ciclos idénticos de tratamiento antineoplásico.[8] En promedio, habían transcurrido cerca de 15,8 meses (intervalo, 0,5–118 meses) desde el diagnóstico de cáncer hasta el periodo de estudio. El grupo de control recibió terapia antineoplásica durante un periodo más prolongado que los otros dos grupos (29,5 vs. 8 o 11,5 meses).

Aunque no es posible determinar con precisión la emetogenicidad de cada terapia antineoplásica recibida por los niños, parece que la mayoría de los niños recibieron tratamiento muy emetógeno, según la evaluación a partir de las clasificaciones vigentes de emetogenicidad de la quimioterapia. No se informaron los antieméticos que recibieron para la profilaxis, pero los regímenes de antieméticos de los niños se mantuvieron sin cambios durante el ensayo. La gravedad de las NyV se evaluó usando entrevistas semiestructuradas. Los niños fueron asignados al azar para recibir una de tres intervenciones posibles: entrenamiento con hipnosis (terapia enfocada en imaginación), distracción cognitiva activa (relajación) o contacto con un terapeuta (control). Los autores notificaron una mejora significativa del control completo de los vómitos anticipatorios en el grupo sometido a entrenamiento por hipnosis (12 [57 %] de 21 pacientes al inicio vs. 18 [86 %] de 21 pacientes después del entrenamiento con hipnosis; P < 0,05). El control completo de las náuseas anticipatorias aumentó desde 5 (24 %) de 21 pacientes al inicio hasta 8 (38 %) de 21 pacientes después del entrenamiento con hipnosis.[8]

En otro estudio se evaluó la hipnosis como un mecanismo para prevenir las NVA en 20 niños de 6 a 18 años que no habían recibido quimioterapia.[9] Lo controles se emparejaron por edad (±3 años) y emetogenicidad del tratamiento antineoplásico. La información es insuficiente para determinar la emetogenicidad de los regímenes de antineoplásicos. Los niños asignados al azar para someterse a hipnosis no recibieron profilaxis con antieméticos, pero recibieron antieméticos según fue necesario. Los niños del grupo de control recibieron profilaxis antiemética estándar durante 4 a 6 horas después de la terapia antineoplásica. Se administró ondansetrón a más niños en el grupo de control (7 de 10 pacientes) que en el grupo de hipnosis (3 de 10 pacientes).

A los niños asignados al azar para someterse a hipnosis, se les enseñó autohipnosis durante el tratamiento antineoplásico inicial; los niños del grupo de control pasaron el mismo periodo de tiempo conversando con un terapeuta. Las NVA se evaluaron todos los días usando una entrevista estructurada con el niño. La presencia de las NVA se evaluó al cabo de 1 o 2 meses, y entre 4 y 6 meses después del diagnóstico. En el momento de la primera evaluación de las NVA, los niños que aprendieron autohipnosis notificaron significativamente menos náuseas anticipatorias que los niños del grupo de control, aunque no se informó la incidencia. La tasa de vómitos anticipatorios fue idéntica entre los grupos (1 de 10 pacientes). En el momento de la segunda evaluación, no se encontraron diferencias entre los grupos en la tasa de náuseas anticipatorias. La tasa de vómitos anticipatorios en los grupos también fue similar (hipnosis, 0 de 10 pacientes vs. control, 2 de 10 pacientes).[9]

Intervenciones farmacológicas

Los estudios sobre las intervenciones farmacológicas para las NVA solo se han hecho con adultos y se han limitado al uso de benzodiazepinas. Se ha estudiado el uso de ansiolíticos porque se observó que los pacientes que padecen de NVA son más ansiosos que los pacientes que no padecen de NVA.[10] En los estudios en adultos (dos ensayos aleatorizados) se evaluó la contribución de las benzodiazepinas al tratamiento de las NVA.[11,12] Los adultos con cáncer recibieron placebo o lorazepam 2 mg por vía oral la noche previa al tratamiento antineoplásico, la mañana del tratamiento y a la hora de acostarse durante los 5 días siguientes en 180 ciclos de tratamiento antineoplásico con cisplatino.[11] Los pacientes también recibieron metoclopramida 2 mg/kg por dosis, clemastina y dexametasona para la profilaxis antiemética. En el momento de la aleatorización, aproximadamente dos tercios de los pacientes nunca había recibido antineoplásicos. Las NVA se definieron como náuseas o vómitos, que se presentaron en el transcurso de 12 horas antes de la terapia antineoplásica o 1 hora después del inicio de la terapia antineoplásica. Una proporción significativamente más alta de tratamientos con lorazepam se relacionó con el control completo de las NVA en comparación con el grupo de control (52 vs. 32 %; P < 0,05). Pocos efectos adversos se atribuyeron al lorazepam; se presentó sedación leve en 76 % de los pacientes que recibieron lorazepam y en 32 % de los pacientes del grupo de control.

En un ensayo controlado con placebo y con enmascaramiento doble, participaron mujeres con cáncer de mama que no habían recibido tratamiento antineoplásico. En el ensayo se comparó la incidencia de las NVA después del entrenamiento de relajación combinado con alprazolam (29 pacientes) o placebo (28 pacientes). El alprazolam 0,25 mg o el placebo se administraron 2 veces al día por vía oral durante 6 a 12 meses. También se administró triazolam en caso de necesidad a los pacientes de ambos grupos del estudio con el fin de tratar el insomnio. La proporción de pacientes que presentó control completo de las náuseas y los vómitos anticipatorios antes del cuarto tratamiento antineoplásico fue semejante en ambos grupos de estudio (26 vs. 25 % y 4 vs. 0 %, respectivamente).Se administró diazepam 5 mg, 2 veces al día a 29 pacientes adultos con cáncer que tenían NVA durante 3 días antes de 4 ciclos consecutivos de tratamiento antineoplásico.[12] Trece pacientes (45 %) lograron control completo de las NVA en algún momento del transcurso de los 4 ciclos de tratamiento antineoplásico.

Conclusiones

Aunque la mejoría del control completo de las NVA que proveen las intervenciones psicológicas como la hipnosis o la desensibilización sistemática no sean enormes, es posible que estas intervenciones conlleven beneficio a pacientes individuales con riesgo mínimo. Por este motivo, un grupo para la formulación de directrices recomienda que estas intervenciones se ofrezcan a pacientes en edad apropiada que padezcan de NVA cuando se cuente con la experiencia y los recursos para administrarlas.[6]

A pesar de la falta de datos probatorios que respalden el uso de las benzodiazepinas para el tratamiento de las NVA en niños, a partir de la experiencia clínica en la directrices se recomienda el uso de lorazepam para las NVA en niños.[13] La dosis inicial recomendada de lorazepam se basó en las recomendaciones vigentes de dosificación pediátrica y la dosis habitual en adultos es la dosis máxima.[14] Esta dosis se debe ajustar según las necesidades de cada niño; se recomienda disminuir la dosis en el caso de sedación excesiva.[14] En las directrices también se recomienda que la dosificación sea de corta duración.

Bibliografía
  1. Morrow GR, Roscoe JA, Hynes HE, et al.: Progress in reducing anticipatory nausea and vomiting: a study of community practice. Support Care Cancer 6 (1): 46-50, 1998. [PUBMED Abstract]
  2. Dolgin MJ, Katz ER, McGinty K, et al.: Anticipatory nausea and vomiting in pediatric cancer patients. Pediatrics 75 (3): 547-52, 1985. [PUBMED Abstract]
  3. Tyc VL, Mulhern RK, Bieberich AA: Anticipatory nausea and vomiting in pediatric cancer patients: an analysis of conditioning and coping variables. J Dev Behav Pediatr 18 (1): 27-33, 1997. [PUBMED Abstract]
  4. Stockhorst U, Spennes-Saleh S, Körholz D, et al.: Anticipatory symptoms and anticipatory immune responses in pediatric cancer patients receiving chemotherapy: features of a classically conditioned response? Brain Behav Immun 14 (3): 198-218, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Aapro M, Molassiotis A, Dicato M, et al.: The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 23 (8): 1986-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M, et al.: Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1073-82, 2013. [PUBMED Abstract]
  7. Montgomery GH, Schnur JB, Kravits K: Hypnosis for cancer care: over 200 years young. CA Cancer J Clin 63 (1): 31-44, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. Zeltzer LK, Dolgin MJ, LeBaron S, et al.: A randomized, controlled study of behavioral intervention for chemotherapy distress in children with cancer. Pediatrics 88 (1): 34-42, 1991. [PUBMED Abstract]
  9. Jacknow DS, Tschann JM, Link MP, et al.: Hypnosis in the prevention of chemotherapy-related nausea and vomiting in children: a prospective study. J Dev Behav Pediatr 15 (4): 258-64, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Andrykowski MA: The role of anxiety in the development of anticipatory nausea in cancer chemotherapy: a review and synthesis. Psychosom Med 52 (4): 458-75, 1990 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  11. Malik IA, Khan WA, Qazilbash M, et al.: Clinical efficacy of lorazepam in prophylaxis of anticipatory, acute, and delayed nausea and vomiting induced by high doses of cisplatin. A prospective randomized trial. Am J Clin Oncol 18 (2): 170-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  12. Razavi D, Delvaux N, Farvacques C, et al.: Prevention of adjustment disorders and anticipatory nausea secondary to adjuvant chemotherapy: a double-blind, placebo-controlled study assessing the usefulness of alprazolam. J Clin Oncol 11 (7): 1384-90, 1993. [PUBMED Abstract]
  13. van Hoff J, Olszewski D: Lorazepam for the control of chemotherapy-related nausea and vomiting in children. J Pediatr 113 (1 Pt 1): 146-9, 1988. [PUBMED Abstract]
  14. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 2.2016. Fort Washington, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2016.

Modificaciones a este sumario (05/18/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

El título de este sumario se cambió de Náuseas y vómitos a Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento.

Este sumario fue objeto de revisión amplia e integral.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre los cuidados médicos de apoyo y los cuidados paliativos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre la prevención y el control de las náuseas y los vómitos relacionados con el tratamiento en pacientes de cáncer. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre los cuidados médicos de apoyo y los cuidados paliativos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento son:

  • Joseph Bubalo, PharmD, BCPS, BCOP (Oregon Health and Science University Hospital)
  • Lillian M. Nail, PhD, RN, FAAN, CNS (Oregon Health & Science University Cancer Institute)
  • Eric E. Prommer, MD (UCLA School of Medicine)
  • Megan Reimann, PharmD, BCOP (Indiana University Simon Cancer Center)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre los cuidados médicos de apoyo y los cuidados paliativos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre los cuidados médicos de apoyo y los cuidados paliativos. PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/efectos-secundarios/nauseas/nauseas-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

La información en estos sumarios no se debe utilizar como base para determinar reembolsos por parte de las aseguradoras. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 18 de mayo de 2017

La mayor parte del texto que se encuentra en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer puede copiarse o usarse con toda libertad. Se deberá dar crédito al Instituto Nacional del Cáncer como fuente de esta información e incluir un enlace a esta página, p. ej., “Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud fue publicado originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer”.

Por favor, tenga en cuenta que los artículos del blog que están escritos por individuos fuera del gobierno pueden pertenecer al escritor, y el material gráfico puede pertenecer a su creador. En tales casos, es necesario ponerse en contacto con el escritor, con los artistas o con el editor para obtener su autorización para poder usarlo.

Agradecemos sus comentarios sobre este artículo. Todos los comentarios deberán satisfacer nuestra política de comentarios.