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Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Aspectos generales

La prevención y el control de las náuseas y los vómitos (emesis) (NyV) son de suma importancia en el tratamiento de los pacientes con cáncer. Las NyV inducidos por la quimioterapia son uno de los efectos secundarios agudos más angustiantes del tratamiento del cáncer; se presentan en hasta 80 % de los pacientes y pueden tener un efecto importante en la calidad de vida. Las NyV también producen las siguientes manifestaciones:

  • Alteraciones metabólicas graves.
  • Desnutrición y anorexia.
  • Deterioro del estado mental y físico del paciente.
  • Desgarros esofágicos.
  • Fracturas.
  • Dehiscencia de los bordes de una herida.
  • Abandono de un tratamiento antineoplásico potencialmente útil y curativo.
  • Deterioro del cuidado personal y la capacidad funcional.

En este sumario, a menos que se indique lo contrario, se tratan temas relacionados con datos probatorios y prácticas referidas a los adultos. Los datos probatorios y la aplicación a la práctica referida a los niños pueden diferir significativamente de la información pertinente a los adultos. Cuando la información específica sobre la atención de los niños esté disponible, se resumirá bajo su propio encabezado.

Características fisiopatológicas

Las náuseas son un fenómeno subjetivo de una sensación desagradable en forma de onda que se siente en la parte posterior de la garganta o el epigastrio, y que puede culminar en vómito (emesis). El vómito es la expulsión forzosa del contenido del estómago, el duodeno o el yeyuno a través de la cavidad oral. Las arcadas son movimientos gástricos y esofágicos que se producen al vomitar, pero sin expulsión de vómito; también se se conocen como arcadas secas.

Se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos neurofisiológicos que controlan las náuseas y los vómitos (NyV). Ambos están controlados o mediados por el sistema nervioso central, pero por mecanismos diferentes. El sistema nervioso autónomo controla las náuseas. El vómito se produce por la estimulación de un reflejo complejo que incluye una convergencia de estímulos aferentes de las siguientes zonas:[1,2]

  • Una zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ, área postrema).
  • La corteza cerebral y el sistema límbico, en respuesta a estimulación sensorial (en particular el olfato y el gusto), sufrimiento psicológico y dolor.
  • El aparato laberíntico vestibular del oído interno en respuesta al movimiento del cuerpo.
  • Los estímulos periféricos de los órganos viscerales y la vasculatura (por vía vagal y de los nervios simpáticos espinales) como resultado de sustancias químicas exógenas y endógenas que se acumulan durante la inflamación, la isquemia y la irritación.

Luego, los neurotransmisores (como la serotonina, la sustancia P y la dopamina) que se encuentran en la CTZ, el centro del vómito que se cree que se ubica en el núcleo del tracto solitario, y las células enterocromafines en el tubo gastrointestinal liberan impulsos eferentes que se transmiten a los músculos abdominales, el centro de salivación y el centro respiratorio. La contribución relativa de estas vías múltiples que culminan en los síntomas de NyV es compleja; se postula que explica la emetogenicidad variable (emetogenicidad intrínseca y factores atenuantes [es decir, dosis, vía de administración y duración de la exposición]) y el perfil emetógeno (es decir, el momento del inicio, la gravedad y la duración de los síntomas) de las sustancias.[3,4]

Bibliografía
  1. Wickham R: Evolving treatment paradigms for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Control 19 (2 Suppl): 3-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Navari RM: Antiemetic control: toward a new standard of care for emetogenic chemotherapy. Expert Opin Pharmacother 10 (4): 629-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Cefalo MG, Ruggiero A, Maurizi P, et al.: Pharmacological management of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children with cancer. J Chemother 21 (6): 605-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Darmani NA, Crim JL, Janoyan JJ, et al.: A re-evaluation of the neurotransmitter basis of chemotherapy-induced immediate and delayed vomiting: evidence from the least shrew. Brain Res 1248: 40-58, 2009. [PUBMED Abstract]

Factores de riesgo y características etiológicas generales

Aunque la mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia tienen riesgo de presentar náuseas y vómitos (NyV) (emesis), el inicio, la gravedad, los desencadenantes y la duración varían. Los factores relacionados con el tumor, el tratamiento y el paciente contribuyen a la presentación de las NyV; entre ellos, la ubicación del tumor, los fármacos quimioterapéuticos empleados y la exposición a la radiación.[1-3]

Entre los factores relacionados con el paciente se incluyen los siguientes:

  • Incidencia y gravedad de las NyV durante los ciclos anteriores de quimioterapia. Los pacientes con control precario de las NyV durante los ciclos anteriores de quimioterapia probablemente sufrirán NyV en los ciclos posteriores.
  • Antecedentes de consumo crónico de bebidas alcohólicas. Los pacientes con antecedentes de consumo crónico excesivo de bebidas alcohólicas tienen una probabilidad más baja de padecer de NyV a causa del cisplatino.[4]
  • Edad. Es más probable que los pacientes menores de 50 años presenten NyV.[5]
  • Sexo. Es más probable que las mujeres presenten NyV.[5,6]
  • Antecedentes de náuseas matutinas o emesis durante el embarazo.

Otros factores causales son los siguientes:

  • Desequilibrios de líquidos y electrólitos, como hipercalcemia, hipovolemia o hiperhidratación cerebral.
  • Invasión tumoral o neoplasia en el tubo gastrointestinal, el hígado o el sistema nervioso central; especialmente en la fosa posterior.
  • Estreñimiento.
  • Ciertos fármacos, como los opioides.
  • Infección o septicemia.
  • Uremia.

Los médicos que tratan las NyV deben estar atentos a todos los factores y causas posibles; en especial, en los pacientes de cáncer que reciben una combinación de varios tratamientos y medicamentos. (Para obtener más información sobre las NyV causados por los opioides, consultar la subsección Efectos adversos en la sección sobre Opioides del sumario de PDQ El dolor y el cáncer).

Clasificaciones

Las náuseas y los vómitos (NyV) se clasificaron como agudos, diferidos, anticipatorios, intercurrentes, resistentes al tratamiento y crónicos, tal como se indica a continuación:[7-9]

  • Náuseas y vómitos agudos: se consideran agudos cuando las NyV se presentan durante las primeras 24 horas de administración de la quimioterapia.[10]
  • Náuseas y vómitos diferidos (o tardíos): se consideran diferidos o tardíos cuando las NyV se presentan durante las primeras 24 horas de administración de la quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) en dosis altas o durante dos o más días consecutivos.
  • Náuseas y vómitos anticipatorios: las NyV anticipatorios (NVA) son aquellos que se presentan antes de comenzar un nuevo ciclo de quimioterapia como respuesta a estímulos condicionados; por ejemplo, olores, objetos y sonidos de la sala de tratamiento. Las NVA son una respuesta condicionada clásica que, por lo general, ocurre después de que el paciente padece de NyV agudos o diferidos durante 3 o 4 tratamientos de quimioterapia.
  • Náuseas y vómitos intercurrentes: se llaman NyV intercurrentes los vómitos que se presentan dentro de los 5 días siguientes a la administración de antieméticos profilácticos y para los que se necesita tratamiento de rescate.
  • Náuseas y vómitos resistentes al tratamiento: son las NyV que no mejoran con el tratamiento.
  • Náuseas y vómitos crónicos en los pacientes de cáncer en estadio avanzado: las NyV crónicos en pacientes de cáncer en estadio avanzado se relacionan con una variedad de causas posibles. No se sabe a ciencia cierta, ni se ha investigado bien su origen, pero entre los posibles factores causales se incluyen mecanismos gastrointestinales, craneales, metabólicos, farmacógenos (por ejemplo, morfina), causados por la quimioterapia citotóxica o la radioterapia.[11]

El Instituto Nacional del Cáncer publica terminología descriptiva que se puede utilizar en la notificación de eventos adversos (ver el Cuadro 1). Se presenta una escala con grados de gravedad para cada término.

Cuadro 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer NyVa
Efecto adverso Grado Descripción
IV = intravenoso; NPT = nutrición parenteral total; NyV = náuseas y vómitos (emesis).
aAdaptado del Instituto Nacional del Cáncer.[12]
bDefinición: trastorno que se caracteriza por una sensación de mareo o el impulso de vomitar.
cDefinición: trastorno que se caracteriza por el acto reflejo de expulsar los contenidos del estómago a través de la boca.
Náuseasb 1 Pérdida de apetito sin alteración de los hábitos de alimentación
2 Ingesta oral reducida sin pérdida importante de peso, deshidratación o desnutrición
3 Ingesta oral insuficiente de calorías o líquidos; se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización
4 No se asignó un grado
5 No se asignó un grado
Vómitosc 1 No se indica intervención.
2 Hidratación IV ambulatoria; se indica intervención médica
3 Se indica alimentación por sonda, NPT u hospitalización
4 Consecuencias que ponen en peligro la vida; se indica una intervención urgente
5 Muerte
Bibliografía
  1. Farrell C, Brearley SG, Pilling M, et al.: The impact of chemotherapy-related nausea on patients' nutritional status, psychological distress and quality of life. Support Care Cancer 21 (1): 59-66, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Dranitsaris G, Bouganim N, Milano C, et al.: Prospective validation of a prediction tool for identifying patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Support Oncol 11 (1): 14-21, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Bouganim N, Dranitsaris G, Hopkins S, et al.: Prospective validation of risk prediction indexes for acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting. Curr Oncol 19 (6): e414-21, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Sullivan JR, Leyden MJ, Bell R: Decreased cisplatin-induced nausea and vomiting with chronic alcohol ingestion. N Engl J Med 309 (13): 796, 1983. [PUBMED Abstract]
  5. Tonato M, Roila F, Del Favero A: Methodology of antiemetic trials: a review. Ann Oncol 2 (2): 107-14, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Roila F, Tonato M, Basurto C, et al.: Antiemetic activity of high doses of metoclopramide combined with methylprednisolone versus metoclopramide alone in cisplatin-treated cancer patients: a randomized double-blind trial of the Italian Oncology Group for Clinical Research. J Clin Oncol 5 (1): 141-9, 1987. [PUBMED Abstract]
  7. Kris MG, Urba SG, Schwartzberg LS: Clinical roundtable monograph. Treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a post-MASCC 2010 discussion. Clin Adv Hematol Oncol 9 (1): suppl 1-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Hesketh PJ: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 358 (23): 2482-94, 2008. [PUBMED Abstract]
  9. Grunberg SM, Osoba D, Hesketh PJ, et al.: Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity--an update. Support Care Cancer 13 (2): 80-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Wickham R: Nausea and vomiting. In: Yarbo CH, Frogge MH, Goodman M, eds.: Cancer Symptom Management. 2nd ed. Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999, pp 228-263.
  11. Schwartzberg L: Chemotherapy-induced nausea and vomiting: state of the art in 2006. J Support Oncol 4 (2 Suppl 1): 3-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. National Cancer Institute: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0. Bethesda, Md: U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, 2017. Available online. Last accessed April 10, 2019.

Náuseas y vómitos anticipatorios

Prevalencia

La prevalencia de las náuseas y vómitos anticipatorios (NVA) varía debido a cambios en la definición y los métodos de evaluación.[1] Sin embargo, las náuseas anticipatorias se manifiestan en cerca de 29 % de los pacientes que reciben quimioterapia (alrededor de 1 de cada 3 pacientes), mientras que los vómitos anticipatorios se presentan en 11 % de los pacientes (alrededor de 1 de cada 10 pacientes).[2] Con la llegada de nuevos fármacos, como los antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), se anticipó que la prevalencia de las NVA disminuiría; no obstante, en los estudios se han observado resultados contradictorios. En un estudio se encontró una incidencia menor de NVA[3] y en otros tres estudios se encontraron tasas de incidencia comparables.[2,4,5] Según parece, los fármacos que afectan el receptor 5-HT3 disminuyen los vómitos posteriores a la quimioterapia pero no las náuseas posteriores a la quimioterapia,[2,5] y no es evidente el efecto en las NVA.

Condicionamiento clásico

Aunque se han propuesto otros mecanismos teóricos,[6] parece que las NVA se explican mejor a partir del condicionamiento clásico (también conocido como pavloviano o respuesta condicionada).[7] Según el condicionamiento clásico, un estímulo que antes era neutro (por ejemplo, olores del entorno de la quimioterapia) provoca una respuesta condicionada (por ejemplo, NVA) después de que la persona pasa por una combinación de estímulos o situaciones de aprendizaje. En la quimioterapia antineoplásica, las primeras infusiones de quimioterapia constituyen las situaciones de aprendizaje. En algunos pacientes, los fármacos quimioterapéuticos constituyen los estímulos incondicionados que provocan náuseas y vómitos (NyV) después de la quimioterapia. Los fármacos se combinan con una serie de estímulos ambientales neutros (por ejemplo, los olores, la presencia del personal de oncología o la sala de quimioterapia). Estos estímulos, que antes eran neutros, se convierten entonces en estímulos condicionados que provocan NVA en los próximos ciclos de quimioterapia. Las NVA no son indicios de un trastorno psicopatológico sino, más bien, una respuesta aprendida y que, en otras situaciones de la vida (por ejemplo, intoxicación con alimentos), produce una conducta de evitación adaptativa.

En varios estudios de correlación se respalda de forma empírica el condicionamiento clásico. Por ejemplo, la prevalencia de las NVA antes del tratamiento con cualquier quimioterapia es muy poco frecuente; pocos pacientes sufren de NVA sin el antecedente de náuseas después de una quimioterapia previa.[8] Además, en la mayoría de los estudios se encontró lo siguiente: 1) una probabilidad más alta de NVA a medida que aumenta el número de infusiones de quimioterapia; y 2) la intensidad de las NVA aumenta a medida que los pacientes se acercan el momento preciso de recibir la infusión.[9] En un estudio experimental, se observó que una bebida nueva se podía convertir en un estímulo condicionado y provocar náuseas cuando se combinaba con algunos tratamientos de quimioterapia.[10]

Variables correlacionadas con las náuseas y los vómitos anticipatorios

Se han investigado muchas variables como posibles factores de riesgo que se correlacionan con la incidencia de NVA. Todavía no hay consenso sobre cuáles factores predicen las NVA. Sin embargo, es muy improbable que un paciente con menos de 3 de las primeras 8 características que se mencionan a continuación presente NVA; un examen de detección después de la primera infusión de quimioterapia podría identificar a los pacientes con el riesgo más alto.[11]

Variables para las que se identificó una correlación con las náuseas y vómitos anticipatorios

  1. Edad menor de 50 años.
  2. NyV después de la sesión anterior de quimioterapia.
  3. Náuseas después del tratamiento descritas como moderadas, intensas o intolerables.
  4. Vómitos después del tratamiento descritos como moderados, intensos o intolerables.
  5. Sensación de calor por todo el cuerpo después de la sesión anterior de quimioterapia.
  6. Susceptibilidad a la cinetosis.
  7. Sexo femenino.
  8. Estado de ansiedad alto (ansiedad reactiva ante situaciones específicas).[12,13]
  9. Mayor reactividad del sistema nervioso autónomo y tiempo de reacción más lento.[14]
  10. Expectativas del paciente de sufrir náuseas relacionadas con la quimioterapia antes de comenzar el tratamiento.[15,16]
  11. Porcentaje de infusiones de quimioterapia seguidas de náuseas.[17]
  12. Mareo después de la quimioterapia.
  13. Período de latencia más largo hasta que se manifiestan las NyV después del tratamiento.[18]
  14. Potencial emetógeno de varios fármacos quimioterapéuticos. Las probabilidades de NVA son más altas para los pacientes que reciben fármacos con potencial de NyV después del tratamiento que se califica entre moderado y fuerte.[12]
  15. Antecedentes de náuseas matutinas durante el embarazo.

Tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios

Los antieméticos no parecen controlar las NVA una vez que comienzan;[2] sin embargo, se han investigado varias intervenciones conductuales.[19] Entre otras, se encuentran las siguientes:

  • Relajamiento muscular progresivo con imágenes guiadas.[20]
  • Hipnosis.[21]
  • Desensibilización sistemática.[22]
  • Electromiografía y biorretroalimentación térmica.[23]
  • Distracción mediante videojuegos.[24,25]

El relajamiento muscular progresivo con imaginería guiada, la hipnosis y la desensibilización sistemática han sido los métodos más estudiados y se deben considerar como tratamiento. Cuando se identifican NVA, se debe tener en cuenta la derivación del paciente a un psicólogo o psiquiatra con capacitación y experiencia específicas en la atención de pacientes de cáncer. Cuanto antes se identifiquen las NVA, mayores son las probabilidades de que el tratamiento sea eficaz; por lo tanto, la detección temprana y derivación son esenciales. Sin embargo, los médicos y el personal de enfermería subestiman la incidencia de las NyV inducidos por la quimioterapia.[[26][Grado de comprobación: II]

Sin duda, el aspecto más importante de las NVA es la prevención de las NyV agudos o diferidos relacionados con la quimioterapia. La mayoría de los antieméticos no han mostrado beneficios para el tratamiento de las NVA, pero el empleo de antieméticos durante la quimioterapia puede tener un efecto considerable de disminución en la incidencia de las NVA. La única clase de medicamentos que ha demostrado beneficio en algunos estudios son las benzodiazepinas; con más frecuencia, el lorazepam.[27][Grado de comprobación: IV]

Bibliografía
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  5. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Nausea and vomiting remain a significant clinical problem: trends over time in controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in 1413 patients treated in community clinical practices. J Pain Symptom Manage 20 (2): 113-21, 2000. [PUBMED Abstract]
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  8. Morrow GR, Rosenthal SN: Models, mechanisms and management of anticipatory nausea and emesis. Oncology 53 (Suppl 1): 4-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. Montgomery GH, Bovbjerg DH: The development of anticipatory nausea in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. Physiol Behav 61 (5): 737-41, 1997. [PUBMED Abstract]
  10. Bovbjerg DH, Redd WH, Jacobsen PB, et al.: An experimental analysis of classically conditioned nausea during cancer chemotherapy. Psychosom Med 54 (6): 623-37, 1992 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  11. Morrow GR, Roscoe JA, Hickok JT: Nausea and vomiting. In: Holland JC, Breitbart W, Jacobsen PB, et al., eds.: Psycho-oncology. New York, NY: Oxford University Press, 1998, pp 476-484.
  12. Andrykowski MA, Redd WH, Hatfield AK: Development of anticipatory nausea: a prospective analysis. J Consult Clin Psychol 53 (4): 447-54, 1985. [PUBMED Abstract]
  13. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Biobehavioral factors in chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Natl Compr Canc Netw 2 (5): 501-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  14. Kvale G, Psychol C, Hugdahl K: Cardiovascular conditioning and anticipatory nausea and vomiting in cancer patients. Behav Med 20 (2): 78-83, 1994 Summer. [PUBMED Abstract]
  15. Montgomery GH, Tomoyasu N, Bovbjerg DH, et al.: Patients' pretreatment expectations of chemotherapy-related nausea are an independent predictor of anticipatory nausea. Ann Behav Med 20 (2): 104-9, 1998 Spring. [PUBMED Abstract]
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  17. Tomoyasu N, Bovbjerg DH, Jacobsen PB: Conditioned reactions to cancer chemotherapy: percent reinforcement predicts anticipatory nausea. Physiol Behav 59 (2): 273-6, 1996. [PUBMED Abstract]
  18. Chin SB, Kucuk O, Peterson R, et al.: Variables contributing to anticipatory nausea and vomiting in cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol 15 (3): 262-7, 1992. [PUBMED Abstract]
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  21. Redd WH, Andresen GV, Minagawa RY: Hypnotic control of anticipatory emesis in patients receiving cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 50 (1): 14-9, 1982. [PUBMED Abstract]
  22. Morrow GR, Morrell C: Behavioral treatment for the anticipatory nausea and vomiting induced by cancer chemotherapy. N Engl J Med 307 (24): 1476-80, 1982. [PUBMED Abstract]
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  26. Chan CW, Cheng KK, Lam LW, et al.: Psycho-educational intervention for chemotherapy-associated nausea and vomiting in paediatric oncology patients: a pilot study. Hong Kong Med J 14 (5 Suppl): 32-5, 2008. [PUBMED Abstract]
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Características etiológicas de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos inducidos por la quimioterapia

Náuseas y vómitos agudos

La incidencia de las náuseas y vómitos (NyV) agudos relacionados con la quimioterapia de riesgo moderado o alto oscila entre 30 y 90 %.[1-3] Esto produce morbilidad considerable y afecta negativamente la calidad de vida. Sin embargo, en los últimos años, se empezaron a comercializar muchos medicamentos y combinaciones de antieméticos nuevos lo que disminuyó en forma drástica la incidencia y gravedad de esta temida complicación. Los factores de riesgo son, entre otros, el potencial emetógeno del fármaco específico, la dosis, el plan de tratamiento y la forma en que se combinan los fármacos de quimioterapia. Por ejemplo, si un fármaco con potencial emetógeno bajo se administra en dosis altas puede aumentar la posibilidad de inducir NyV.[4] Aunque es infrecuente que las dosis estándar de citarabina produzcan NyV, es común que se observen NyV cuando se administran dosis altas de este fármaco. Otro factor que influye es el empleo de combinaciones farmacológicas. Dado que la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia combinada, es necesario considerar el potencial emetógeno de todos los fármacos combinados y las dosis individuales.[5-9]

Otros factores de riesgo son los siguientes:[10]

  • Control insuficiente de los síntomas durante la quimioterapia anterior.
  • Sexo femenino.
  • Edad menor de 50 años.
  • Experiencia durante la quimioterapia anterior.
  • Antecedentes de cinetosis.
  • Antecedentes de náuseas matutinas durante el embarazo.
  • Deshidratación.
  • Desnutrición.
  • Cirugía reciente.
  • Radioterapia.

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) formuló un sistema de calificación de los fármacos quimioterapéuticos y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10]

  • Riesgo alto: se documentó emesis en más de 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Combinación de antraciclina y ciclofosfamida.
    • Carmustina.
    • Cisplatino.
    • Ciclofosfamida (≥1500 mg/m2).
    • Dacarbazina.
    • Dactinomicina.
    • Clormetina.
    • Estreptozocina.
  • Riesgo moderado: se documentó emesis en 30 a 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Alemtuzumab.
    • Azacitidina.
    • Bendamustina.
    • Carboplatino.
    • Clofarabina.
    • Ciclofosfamida (<1500 mg/m2).
    • Citarabina (>1000 mg/m2).
    • Daunorrubicina.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Idarrubicina.
    • Ifosfamida.
    • Irinotecán.
    • Inyección de irinotecán liposomal.
    • Oxaliplatino.
    • Romidepsina
    • Temozolomida.
    • Tiotepa.
    • Trabectedina.
  • Riesgo bajo: se documentó emesis en 10 a 30 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Aflibercept.
    • Atezolizumab.
    • Belinostat.
    • Blinatumomab.
    • Bortezomib.
    • Brentuximab.
    • Cabazitaxel.
    • Carfilzomib.
    • Cetuximab.
    • Citarabina (<1000 mg/m2).
    • Docetaxel.
    • Elotuzumab.
    • Eribulina.
    • Etopósido.
    • Fluorouracilo.
    • Gemcitabina.
    • Ipilimumab.
    • Ixabepilona.
    • Metotrexato.
    • Mitomicina.
    • Mitoxantrona.
    • Paclitaxel unido a albúmina en una formulación de nanopartículas (nab).
    • Necitumumab.
    • Paclitaxel.
    • Panitumumab.
    • Doxorrubicina liposomal pegilada.
    • Pemetrexed.
    • Pertuzumab.
    • Temsirolimus.
    • Topotecán.
    • Trastuzumab emtansina.
  • Riesgo mínimo: se documentó emesis en más de 10 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Bevacizumab.
    • Bleomicina.
    • Busulfano.
    • Cladribina.
    • Daratumumab.
    • Fludarabina.
    • Nivolumab.
    • Obinutuzumab.
    • Ofatumumab.
    • Pembrolizumab.
    • Pralatrexato.
    • Ramucirumab.
    • Rituximab.
    • Trastuzumab.
    • Vinblastina.
    • Vincristina.
    • Vinorelbina.

La ASCO ofrece un resumen sobre los fármacos quimioterapéuticos orales y su respectivo riesgo de producir emesis aguda y diferida.[10]

  • Riesgo alto: se documentó emesis en más de 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Altretamina.
    • Procarbazina.
  • Riesgo moderado: se documentó emesis en 30 a 90 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Bosutinib.
    • Cabozantinib.
    • Ceritinib.
    • Crizotinib.
    • Ciclofosfamida.
    • Imatinib.
    • Lenvatinib.
    • Temozolomida.
    • Trifluridina y tipiracilo.
    • Vinorelbina.
  • Riesgo bajo: se documentó emesis en 10 a 30 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Afatinib.
    • Alectinib.
    • Axitinib.
    • Capecitabina.
    • Cobimetinib.
    • Dabrafenib.
    • Dasatinib.
    • Etopósido.
    • Everolimus.
    • Fludarabina.
    • Ibrutinib.
    • Idelalisib.
    • Ixazomib.
    • Lapatinib.
    • Lenalidomida.
    • Oaparib.
    • Osimertinib.
    • Nilotinib.
    • Palbociclib.
    • Panobinostat.
    • Pazopanib.
    • Ponatinib.
    • Regorafenib.
    • Sonidegib.
    • Sunitinib.
    • Talidomida.
    • Trametinib.
    • Vandetanib.
    • Venetoclax.
    • Vorinostat.
  • Riesgo mínimo: se documentó emesis en más de 10 % de los pacientes que reciben los siguientes fármacos:
    • Clorambucilo.
    • Erlotinib.
    • Gefitinib.
    • Hidroxiurea.
    • Melfalán.
    • Metotrexato.
    • Pomalidomida.
    • Ruxolitinib.
    • Sorafenib.
    • Tioguanina.
    • Vemurafenib.
    • Vismodegib.

Náusea y vómitos diferidos

Las NyV diferidos (o tardíos) se presentan más de 24 horas después de la administración de quimioterapia. Las NyV diferidos se vinculan con la administración de dosis altas de cisplatino, ciclofosfamida y otros fármacos (por ejemplo, doxorrubicina e ifosfamida) durante 2 o más días consecutivos.[1,11,12]

  • Características etiológicas:
    • Es mucho más probable que los pacientes que presentan emesis aguda durante la quimioterapia experimenten emesis diferida.
  • Factores de riesgo:
    • Todas las características que predicen la emesis aguda se consideran factores de riesgo para la emesis diferida.
  • Clasificaciones eméticas:
Bibliografía
  1. Hesketh PJ, Sanz-Altamira P, Bushey J, et al.: Prospective evaluation of the incidence of delayed nausea and vomiting in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 20 (5): 1043-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Schwartzberg L: Addressing the value of novel therapies in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 14 (6): 825-34, 2014. [PUBMED Abstract]
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  4. Roscoe JA, Morrow GR, Hickok JT, et al.: Nausea and vomiting remain a significant clinical problem: trends over time in controlling chemotherapy-induced nausea and vomiting in 1413 patients treated in community clinical practices. J Pain Symptom Manage 20 (2): 113-21, 2000. [PUBMED Abstract]
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  7. Kris MG, Urba SG, Schwartzberg LS: Clinical roundtable monograph. Treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a post-MASCC 2010 discussion. Clin Adv Hematol Oncol 9 (1): suppl 1-15, 2011. [PUBMED Abstract]
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  10. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al.: Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 35 (28): 3240-3261, 2017. [PUBMED Abstract]
  11. Geling O, Eichler HG: Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 23 (6): 1289-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Fleishman SB, Mahajan D, Rosenwald V, et al.: Prevalence of Delayed Nausea and/or Vomiting in Patients Treated With Oxaliplatin-Based Regimens for Colorectal Cancer. J Oncol Pract 8 (3): 136-40, 2012. [PUBMED Abstract]

Prevención y manejo de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos

Varias organizaciones (incluso la American Society of Clinical Oncology, la National Comprehensive Cancer Network y el Pediatric Oncology Group of Ontario) publicaron directrices sobre antieméticos para sus miembros. La política del PDQ no avala directrices específicas, pero los ejemplos se encuentran en la bibliografía.[1-4]

Para el manejo de las náuseas y vómitos (NyV) relacionados con el tratamiento, lo más común es la intervención con antieméticos. El tratamiento con antieméticos se fundamenta en el control neuroquímico del vómito. A pesar de que no se comprende bien el mecanismo exacto, se sabe que los neurorreceptores periféricos y la zona desencadenante de los quimiorreceptores (CTZ) contienen receptores de serotonina, histamina (H1 y H2), dopamina, acetilcolina, opioides y muchos otros neurotransmisores endógenos.[5,6] Muchos antieméticos actúan al bloquear de manera competitiva los receptores de estas sustancias, inhibiendo así la estimulación de los nervios periféricos en la CTZ y, tal vez, en el centro del vómito.

En las directrices actuales [2,7] se recomienda que para el tratamiento previo a la quimioterapia de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) se tenga en cuenta el potencial emetógeno de los fármacos quimioterapéuticos seleccionados. Para los pacientes sometidos a regímenes con alto potencial emetógeno, se recomienda el uso de una combinación de un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3), antagonista del receptor de neurocinina-1 (NK-1) y dexametasona con olanzapina o sin esta, antes de la quimioterapia. Para la prevención de la emesis diferida, se recomienda el uso de aprepitant (si se elige como antagonista del receptor de NK-1 antes de la quimioterapia), olanzapina y dexametasona. Las directrices se diferencian según se administre un régimen profiláctico de tres o cuatro fármacos para la quimioterapia muy emetógena. En una de las directrices, se ofrece la opción de prescindir de un antagonista del receptor NK-1 por completo cuando se utilizan la dexametasona, palonosetrón y olanzapina.[7]

Para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena, se emplea una combinación de un antagonista del receptor de 5-HT3 antagonista del receptor y dexametasona antes de la quimioterapia. Es posible que los pacientes que reciben carboplatino (área bajo la curva [ABC] ≥4 mg/ml) también reciban el antagonista del receptor NK-1. Después de la quimioterapia, se recomienda un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona, o ambos para prevenir la emesis diferida.

Para los regímenes con potencial emetógeno bajo, se recomienda dexametasona o un antagonista del receptor 5-HT3. Para los regímenes con riesgo emetógeno mínimo, no se recomienda profilaxis.[2,7]

En las directrices sobre antieméticos [2,7] se incluyen los antagonistas orales del receptor 5-HT3 disponibles como terapia opcional para la prevención de la emesis diferida, pero el grado de comprobación científica que sustenta esta práctica es bajo.[8]

En estudios se indica con claridad que los pacientes presentan más NVIQ agudos y diferidos que lo que perciben los profesionales de la salud.[8-10] En un estudio se indicó que los pacientes con expectativa alta de náuseas parecen presentar más náuseas después de la quimioterapia.[11] Además, se han utilizado fármacos vigentes y nuevos para la profilaxis de las NVIQ agudos y diferidos, pero no se han estudiado para las NVIQ establecidos. En un estudio, se informó del uso eficaz de palonosetrón intravenoso (IV) y dexametasona para prevenir las NVIQ en pacientes que reciben quimioterapia en múltiples días.[12]

Las recomendaciones para la quimioterapia previa y posterior según el potencial emetógeno se resumen en el Cuadro .

Cuadro 2. Recomendaciones de antieméticos por categorías de riesgo eméticoa,b
Categoría de riesgo emético Directrices de la ASCO Directrices de la MASCC Directrices de la NCCN
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ABC = área bajo la curva; ASCO = American Society of Clinical Oncology; MASCC = Multinational Association of Supportive Care in Cancer; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; NK-1 = neurocinina-1.
aAdaptado de la National Comprehensive Cancer Network,[7] Roila et al.,[13] y Hesketh et al.[2]
bEl orden de los antieméticos de la lista no indica preferencia.
Riesgo alto (>90 %) Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 4 fármacos: antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y olanzapina. Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día
Se recomienda continuar la administración de olanzapina y dexametasona durante los días 2–4 O bien, olanzapina (10 mg), palonosetrón (0,25 mg) y dexametasona (12 mg) antes de la quimioterapia, seguidos por olanzapina (10 mg) diaria durante los días 2–4
Solo para las combinaciones de antraciclina y ciclofosfamida, administración continuada durante los días 2–4 o Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 4 fármacos: antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona y olanzapina.
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día Se recomienda continuar la administración de olanzapina y dexametasona durante los días 2–4
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día
Riesgo moderado (30–90 %) Antes de la quimioterapia, se recomienda: carboplatino ABC >4 mg/ml por minuto, una combinación de 3 fármacos del antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona Antes de la quimioterapia, se recomienda una combinación de 3 fármacos: antagonista de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona Se recomienda una combinación de 2 fármacos (antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona) seguida de dexametasona (8 mg) durante los días 2–3o bien, monoterapia de antagonista del receptor de 5-HT3 durante los días 2–3
Para pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado (salvo por carboplatino ABC >4 mg/ml), antes de la quimioterapia se recomienda una combinación de 2 fármacos: antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona Para pacientes que reciben quimioterapias de riesgo emético moderado (salvo por carboplatino), antes de la quimioterapia se recomienda una combinación de 2 fármacos: antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona O bien, olanzapina (10 mg), palonosetrón (0,25 mg) y dexametasona (12 mg) antes de la quimioterapia, seguidos por olanzapina (10 mg) diaria durante los días 2–3
Para los pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina, oxaliplatino y otros antineoplásicos de riesgo emético moderado con náuseas diferidas conocidas, es posible ofrecer dexametasona durante los días 2–3 a fin de prevenir la emesis diferida Para los pacientes que reciben ciclofosfamida, doxorrubicina u oxaliplatino, es posible ofrecer dexametasona durante los días 2–3 a fin de prevenir la emesis diferida O bien,se recomienda antes de la quimioterapia, una combinación de 3 fármacos (antagonista del receptor de NK-1, antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona), seguida de dexametasona (8 mg) durante los días 2–3
Nota: Según el tipo de antagonista del receptor de NK-1 que se use, la dosis puede ser ≥1 día
Riesgo bajo (10–30 %) Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona (8 mg) Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3 y dexametasona o antagonista de los receptores de dopamina Se recomienda una dosis única del antagonista del receptor de 5-HT3, dexametasona (8 mg), metoclopramida (10–20 mg) o proclorperazina (10 mg)
Riesgo mínimo (<10 %) No se administran antieméticos en forma rutinaria antes ni después de la quimioterapia. No se recomienda profilaxis de rutina No se recomienda profilaxis de rutina

La mayoría de los fármacos con actividad antiemética probada se clasifican en uno de los grupos siguientes:

  • Antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos (subtipo D2):
    • Fenotiacinas.
    • Butirofenonas (droperidol, haloperidol).
    • Benzamidas sustituidas (metoclopramida).
  • Antagonistas competitivos de los receptores serotoninérgicos (subtipo 5-hidroxitriptamina-3 o 5-HT3).
  • Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1)
  • Corticosteroides.
  • Benzodiazepinas (lorazepam).
  • Canabinoides.

Aunque se mencionan todas las vías de administración para cada uno de los fármacos en el Cuadro 3, la vía intramuscular (IM) solo se utiliza cuando no se dispone de otra vía de acceso. La administración IM es dolorosa, se relaciona con absorción errática del fármaco y es posible que produzca un absceso estéril o fibrosis tisular. Esto es de importancia especial cuando se debe administrar más de una o dos dosis de un fármaco.

Cuadro 3. Prevención de las náuseas y los vómitos agudos o diferidos causados por la quimioterapia
Categoría farmacológica Medicamento Dosis Vía de administración disponible Comentario(s) Referencia(s)
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; NVIQ = náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia; SC = subcutáneo; SEP = síntomas extrapiramidales; SL = sublingual; VO = vía oral; VR = vía rectal.
aEn ocasiones, es difícil obtener dolasetrón del fabricante.
Antagonistas de la dopamina: fenotiacinas Clorpromazina 10–25 mg VO cada 4–6 horas VO, IM Prolonga el intervalo QT [14,15][Grado de comprobación: II]
25–50 mg IM cada 3–4 horas
Proclorperazina 25 mg VR cada 12 horas VO, IM, IV, VR Menos sedación, pero aumenta el riesgo de SEP [14]
5–10 mg VO/IM/IV cada 6–8 horas
Prometazina 12,5–25 mg cada 4–6 horas VO, IM, IV, VR Vesicante [14][Grado de comprobación: IV]
Antiemético de efecto débil
Antagonistas de la dopamina: butirofenonas Haloperidol 1–4 mg cada 4–6 horas VO, IV, IM Uso para tratamiento [16][Grado de comprobación: III]
Uso infrecuente para profilaxis
Prolonga el intervalo QT
Droperidol 0,625–2,5 mg/dosis IV Prolonga el intervalo QT [14,16][Grado de comprobación: III]
Uso principal para tratamiento
Antagonistas de la dopamina: benzamidas sustituidas Metoclopramida Prevención de las NVIQ: 1–2 mg/kg IV por 1 dosis antes de la quimioterapia; luego por 2 dosis cada 2 horas; luego por 3 dosis cada 3 horas VO, IM, IV Los SEP se relacionan con las dosis más altas; pacientes <30 años [14]
Tratamiento previo con difenhidramina para prevenir los SEP
Tratamiento de NVIQ: 10-40 mg VO cada 4–6 horas; hasta 0,5 mg/kg VO cada 6 horas Mejora el vaciamiento gástrico
Trimetobenzamida 300 mg VO cada 6–8 horas VO, IM No se comercializa en los Estados Unidos [14,17][Grado de comprobación: II]
200 mg IM cada 6–8 horas
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) Dolasetróna 100 mg dentro de la hora previa a la quimioterapia VO La formulación IV se retiró del mercado por prolongación del intervalo QTc [14]
Granisetrón 1–2 mg VO o 10 µg/kg hasta 1 mg IV dentro de 1 hora después de la quimioterapia IV, VO, tópico, SC Cuando se aplica 24 horas antes de la quimioterapia, el parche transdérmico se puede dejar en su lugar ≤1 semana [14]
3,1 mg/24 horas, transdérmico
10 mg SC ≥30 minutos antes de la quimioterapia SC de efecto prolongado; no administrar más de 1 vez cada 7 días
Ondansetrón 0,15 mg/kg IV 30 minutos antes de la quimioterapia; luego se repite al cabo de 4 y 8 horas; máximo: 16 mg/24 horas VO, IV Evitar las dosis IV >16 mg debido a la prolongación del QTc [14,16][Grado de comprobación: I]
24 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia muy emetógena de 1 solo día
8 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg a las 8 horas y luego 8 mg VO cada 12 horas durante 1–2 días Se comprobó en estudios posteriores que el efecto de la dosis de 8 mg IV es equivalente al de dosis más altas
Palonosetrón 0,25 mg IV o 0,5 mg VO 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1 IV, VO   [14]
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1) Aprepitant 125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día x 2 días VO Inhibidor enzimático de CYP3A4 [14]
Inductor enzimático de CYP2C9
Aprepitant, emulsión 130 mg antes de la quimioterapia en el día 1 IV Dosis equivalente a 150 mg de fosaprepitant [14]
Inhibidor enzimático de CYP3A4
Inductor enzimático de CYP2C9
Fosaprepitant 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1 IV Inhibidor enzimático de CYP3A4 [14]
Inductor enzimático de CYP2C9
Netupitant (combinado con palonosetrón) Netupitant 300 mg/palonosetrón 0,5 mg antes de la quimioterapia en el día 1 VO, IV Inhibidor enzimático de CYP3A4 [14]
Rolapitant 180 mg antes de la quimioterapia en el día 1 VO, IV Se presentaron reacciones anafilácticas con la infusión IV [14]
El intervalo entre las dosis debe ser ≥14 días
Inhibidor enzimático de CYP2D6
Corticosteroides Dexametasona 12–20 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno alto, luego 8 mg 1–2 veces cada día durante 3 días VO, IV Combinado con un antagonista del receptor 5-HT3 [14]
8 mg antes de la quimioterapia de riesgo emetógeno moderado, seguido de 8 mg cada día durante 2 días Cuando se administra con aprepitant, fosaprepitant o netupitant, 12 mg = 20 mg en el día 1, y 8 mg es equivalente en los días que siguen debido a interacción farmacológica
Metilprednisolona 0,5–1 mg/kg 30 minutos antes de la quimioterapia y después de 4 y 8 horas de la quimioterapia VO, IV Dosis máxima de 4 mg/kg/día; también se puede administrar como dosis única antes de la quimioterapia [16][Grado de comprobación: III]
Benzodiazepinas Alprazolam 0,25–1 mg cada 6–8 horas VO Tiene la semivida más corta de esta clase de fármaco [14,18][Grado de comprobación: I]
Lorazepam 0,5–2 mg cada 6 horas VO, SL, IM, IV Es el fármaco más empleado de esta clase [14]
Antipsicóticos atípicos Olanzapina Prevención de las NVIQ agudos y diferidos cuando se usan en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3, dexametasona y antagonista del receptor NK-1: 10 mg VO cada día durante 1–4 días VO Considerar su administración a la hora de dormir debido a sedación [19][Grado de comprobación: I]
Tratamiento de NVIQ incipiente: 10 mg VO cada día durante 3 días [20][Grado de comprobación: I]
Otros fármacos Dronabinol 5 mg/m2 VO 1–3 horas antes de la quimioterapia, luego cada 2–4 horas a la misma dosis, máximo 4–6 dosis/día VO   [14]
Es posible aumentar la dosis en incrementos de 2,5 mg/m2, hasta un máximo de 15 mg/m2
Nabilona 1–2 mg 2 veces al día, máximo 6 mg/día en 3 dosis VO Se puede continuar hasta 48 horas después de la quimioterapia [14]
Cannabis No hay datos sobre dosificación Inhalada, VO En la actualidad, no hay suficientes datos para emitir una recomendación sobre Cannabis y sus productos para la prevención o tratamiento de las NVIQ [21][Grado de comprobación: IV]
Jengibre 0,5–2 g/día antes de la quimioterapia VO En la bibliografía actual se describen resultados de eficacia contradictorios [22,23][Grado de comprobación: II]

Dopamina competitiva (D2) Antagonistas

Fenotiacinas

Las fenotiacinas actúan sobre los receptores dopaminérgicos en la CTZ y, posiblemente, en otros centros del sistema nervioso central (SNC) y periféricos.

Al seleccionar fenotiacinas, la consideración primaria es la evaluación de diferencias entre los perfiles de efectos adversos, que se correlacionan con la clase estructural de los fármacos. En general, las fenotiacinas alifáticas (por ejemplo, clorpromacina) producen sedación y efectos anticolinérgicos, mientras que las piperazinas (por ejemplo, proclorperazina) producen menos sedación pero una incidencia más alta de síntomas extrapiramidales (SEP) (distonías agudas, acatisia, síndrome maligno por neurolépticos [infrecuente] y, rara vez, acinesias y discinesias). Es posible que también produzcan hipotensión marcada si se administran dosis IV altas de manera rápida. El uso simultáneo de bloqueadores de H1, como la difenhidramina, a menudo disminuye el riesgo y la gravedad de los SEP. Es posible que las fenotiazinas sean de particular valor para el tratamiento de pacientes que presentan NyV diferidos debido a regímenes de cisplatino.[24-28][Grado de comprobación: I] Dadas sus propiedades anticolinérgicas, las fenotiazinas se incluyen como medicamentos de uso potencialmente inadecuado en ancianos según Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults de la American Geriatrics Society.[29]

Butirofenonas

El droperidol y el haloperidol son butirofenonas, otra clase de antagonistas del receptor dopaminérgico (subtipo D2) que tienen estructura y características farmacológicas parecidas a las fenotiacinas. Mientras que el droperidol se usa principalmente como adyuvante para la inducción anestésica, el haloperidol se indica como neuroléptico antipsicótico; sin embargo, ambos fármacos tienen algo de actividad antiemética. Tradicionalmente, el droperidol se administra en dosis de 1 a 2,5 mg IM o IV cada 2 a 6 horas, aunque se han administrado dosis más altas (hasta de 10 mg) de manera inocua.[30,31] El haloperidol tradicionalmente se administra en dosis de 1 a 4 mg IM, IV o VO, cada 2 a 6 horas.[32] En los resultados de un estudio sin enmascaramiento, no controlado y poco numeroso, se observó algo de eficacia del haloperidol para la atención paliativa de los pacientes.[33] Es posible que ambos fármacos produzcan SEP, acatisia, hipotensión y sedación.

Benzamidas sustituidas

La metoclopramida es una benzamida sustituida que, antes de que se comercializaran los antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3), se consideraba el fármaco antiemético más eficaz contra la quimioterapia muy emetógena. Aunque la metoclopramida es un antagonista competitivo de los receptores dopaminérgicos (D2), es más eficaz para aliviar el vómito agudo cuando se administra IV en dosis altas; quizás debido a que es un antagonista competitivo débil (en comparación con otros antagonistas de serotonina) de los receptores 5-HT3. Es posible que actúe sobre la CTZ y a nivel periférico. La metoclopramida también aumenta la presión del esfínter esofágico inferior y mejora la velocidad del vaciado gástrico, elementos que podrían ser componentes del efecto antiemético general. La metoclopramida también se ha administrado de forma inocua por infusión IV rápida en dosis únicas más altas (hasta 6 mg/kg) y por infusión IV continua, con dosis de carga inicial o sin esta; logra eficacia comparable a la de los esquemas de dosis intermitentes múltiples.[34-36]

La metoclopramida se vincula con acatisia y SEP distónicos; la acatisia se observa con mayor frecuencia en pacientes mayores de 30 años y los SEP distónicos se observan con mayor frecuencia en pacientes menores de 30 años. La difenhidramina, el mesilato de benzatropina y el trihexifenidilo se suelen emplear como profilaxis o tratamiento para lograr un antagonismo farmacológico de los SEP.[37] Aunque la rigidez en rueda dentada, la distonía aguda y el temblor reaccionan bien a los fármacos anticolinérgicos, la acatisia se trata cuando se disminuye la dosis de metoclopramida, se cambia por otro fármaco o se agrega una benzodiacepina.

Se cree que la trimetobenzamida actúa a nivel central en la CTZ mediante bloqueo de los impulsos eméticos. Este fármaco se estudió en un número bajo de pacientes con cáncer que sufrieron de náuseas debidas a diferentes regímenes de quimioterapia. En comparación con un placebo, la trimetobenzamida en dosis IM de 200 mg cada 6 horas durante 2 días redujo de manera significativa los episodios de NyV.[17]

Antagonistas del receptor 5-HT3

En los Estados Unidos se comercializan cuatro antagonistas de los receptores de serotonina: ondansetrón, granisetrón, dolasetrón y palonosetrón. Se cree que los fármacos de esta clase previenen las NyV al impedir que la serotonina, liberada por las células enterocromafines en la mucosa gastrointestinal, inicie la transmisión aferente al SNC por vía vagal o de los nervios simpáticos espinales.[38-40] Es posible que los antagonistas del receptor 5-HT3 también impidan la estimulación de serotonina en la CTZ y en otras estructuras del SNC. Los efectos secundarios más importantes de esta clase de medicamentos son cefalea leve y estreñimiento. En múltiples estudios se observó que los antagonistas del receptor 5-HT3 son más eficaces cuando se administran en combinación con corticosteroides.

Comparación de fármacos

En los estudios se indica que no hay grandes diferencias en la eficacia o toxicidad de los tres antagonistas de los receptores 5-HT3 de primera generación (dolasetrón, granisetrón y ondansetrón) para el tratamiento de las NVIQ agudos. Estos tres fármacos son equivalentes en cuanto a eficacia y toxicidad cuando se utilizan en dosis adecuadas.[41,42]; [43][Grado de comprobación: I] A pesar de que se observó que estos fármacos son eficaces durante las primeras 24 horas posteriores a la quimioterapia (fase aguda), no fueron eficaces durante los días 2 a 5 posteriores a la quimioterapia (fase diferida).

El palonosetrón, un antagonista del receptor de 5-HT3 de segunda generación, se aprobó para el control de la emesis aguda relacionada con quimioterapia muy emetógena y moderadamente emetógena; también se aprobó para la emesis diferida en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena.[44]; [45][Grado de comprobación: I]

A pesar del uso de antagonistas del receptor de 5-HT3, tanto de primera como de segunda generación, el alivio de las NVIQ agudos (en particular de las NyV diferidos), es insuficiente. Por este motivo, hay una oportunidad de mejora considerable al añadir fármacos nuevos o sustituirlos por estos en los regímenes vigentes.[8,46-48]

Ondansetrón

En varios estudios se demostró que el ondansetrón produce una respuesta antiemética que es igual o superior a la que se produce con dosis elevadas de metoclopramida, pero el perfil de toxicidad del ondansetrón mejora cuando se compara con el de los antagonistas dopaminérgicos.[49-52][Grado de comprobación: I][53,54] En un ensayo aleatorizado de ondansetrón, se administró tratamiento profiláctico en dosis de 8 mg y 32 mg a pacientes que recibían cisplatino, y no se encontraron diferencias entre las dosis.[55] En una revisión de historias clínicas de un solo centro, se informó que las dosis de carga de ondansetrón de 16 mg/m2 IV (máximo, 24 mg) eran inocuas para lactantes, niños y adolescentes.[56] Sin embargo, la información suministrada a la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) genera preocupación por la prolongación del intervalo QT y las arritmias potencialmente mortales debido al uso de una dosis IV de 32 mg. En el etiquetado actual del fármaco se indica una dosis única máxima de 16 mg IV.[57]

En la actualidad, se aprobó el uso de las preparaciones orales e inyectables de ondansetrón sin modificación de dosis para pacientes mayores de 4 años, incluso pacientes ancianos y con insuficiencia renal. El ondansetrón oral se administra 3 veces al día empezando 30 minutos antes de la quimioterapia y se continúa hasta 2 días después de terminar la quimioterapia. La depuración renal se reduce en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, los pacientes reciben una dosis única inyectable u oral que no supera 8 mg. En estos momentos, no se dispone de información para evaluar la inocuidad de las dosis diarias reiteradas de ondasetrón en pacientes con insuficiencia hepática. También se han evaluado otros programas de dosificación eficaces, como la infusión IV continua (por ejemplo, 1 mg/hora por 24 horas) o la administración oral.[58]

Los efectos adversos principales del ondansetrón son los siguientes:[59]

  • Cefalea (se trata con analgésicos suaves).
  • Estreñimiento.
  • Fatiga.
  • Xerostomía.
  • Elevación transitoria asintomática de las pruebas funcionales hepáticas (alanina y aspartato-aminotransferasas), que quizá se relacione con la administración simultánea de cisplatino.

En algunos estudios de casos, se estableció una relación etiológica del ondansetrón con trombocitopenia, insuficiencia renal y episodios trombóticos.[60] Es posible que se produzcan cambios inusuales en los electrocardiogramas que se presentan como una prolongación del intervalo QTc. Además, en pocos informes de casos se implicó el ondansetrón como causa de SEP. No obstante, no resulta claro en algunos casos si los episodios descritos fueron de hecho SEP; en otros informes, los datos probatorios se confunden por el uso simultáneo de otros fármacos que se sabe que producen SEP. De todos modos, la mayor ventaja de los antagonistas de los receptores de serotonina en comparación con los antagonistas de los receptores dopaminérgicos es que producen menos efectos adversos. A pesar de la profilaxis con ondasetrón, muchos pacientes que reciben doxorrubicina, cisplatino o carboplatino tienen NyV agudos o en fase diferida.[61] A partir de los ensayos controlados con placebo, aleatorizados y con enmascaramiento doble, se respalda la adición de aprepitant, un antagonista del receptor NK-1, como complemento para mitigar las NyV.[62,63][Grado de comprobación: I]

Granisetrón

El granisetrón mostró eficacia para prevenir y controlar las NyV en un intervalo amplio de dosis. En los Estados Unidos, las presentaciones de granisetrón en inyección, inyección de efecto prolongado, parche transdérmico y comprimido oral, se aprobaron para la profilaxis inicial y repetida en pacientes que reciben quimioterapia emetógena, incluso dosis elevadas de cisplatino. El granisetrón es distinto del ondansetrón desde el punto de vista farmacológico y farmacocinético; sin embargo, tiene la misma eficacia e inocuidad clínica.[61-64][Grado de comprobación: I]

La formulación subcutánea de granisetrón de efecto prolongado se comparó con el uso de palonosetrón para la prevención de las NVIQ en pacientes que recibían quimioterapia moderadamente emetógena o muy emetógena en un ensayo de fase III de ausencia de inferioridad con enmascaramiento doble.[65] Los pacientes se asignaron al azar para recibir palonosetrón IV (0,25 mg); o bien, granisetrón subcutáneo (5 o 10 mg). Los pacientes que recibieron palonosetrón en el ciclo 1 se asignaron al azar para que recibieran granisetrón en los ciclos 2 al 4. Ambas dosis subcutáneas de granisetrón no fueron inferiores al palonosetrón en el ciclo 1 de la quimioterapia moderadamente emetógena (74,8 % para 5 mg de granisetrón y 76,9 % para 10 mg de granisetrón, vs. 75,0 % para palonosetrón) y en la quimioterapia muy emetógena (77,7 % para 5 mg de granisetrón y 81,3 % para 10 mg de granisetrón, vs. 80,7 % para palonosetrón). No se estableció la superioridad subcutánea de granisetrón versus palonosetrón para la prevención de las NVIQ diferidas en pacientes después de recibir quimioterapia muy emetógena.

En la actualidad, se aprobó el uso de la inyección de granisetrón sin modificación de dosis para pacientes mayores de 2 años, incluso pacientes ancianos y con insuficiencia hepática y renal.

Dolasetrón

Las preparaciones orales e inyectables de dolasetrón se indican para la prevención de las NyV relacionados con la quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena, incluso para los ciclos iniciales y repetidos; sin embargo, a veces es difícil obtener este fármaco del fabricante. El dolasetrón oral se puede administrar en dosis de 100 mg dentro de la hora previa al comienzo de la quimioterapia. El dolasetrón se administró por vía intravenosa u oral en dosis única de 1,8 mg/kg alrededor de 30 minutos antes de la quimioterapia; sin embargo, las formulaciones inyectables ya no tienen aprobación de uso para las NVIQ debido al riesgo de prolongación del intervalo de QTc.[66]

Se comprobó la eficacia del dolasetrón oral en la prevención de las NVIQ en un ensayo aleatorizado de comparación, numeroso y con enmascaramiento doble en el que participaron 399 pacientes.[67][Grado de comprobación: I] El dolasetrón oral se administró con un intervalo de dosis de 25 a 200 mg, 1 hora antes de la quimioterapia. En el otro grupo del estudio, se administró dolasetrón oral (8 mg) 1,5 horas antes de la quimioterapia y cada 8 horas después de la quimioterapia hasta un total de 3 dosis. Las tasas de respuesta completa (RC), que se definieron por la ausencia de episodios de emesis y la falta de uso de antieméticos de rescate, mejoraron a medida que aumentaron las dosis de dolasetrón. Las dosis de 200 mg de dolasetrón y ondansetrón produjeron tasas de RC significativamente más altas que las dosis de dolasetrón de 25 o 50 mg.

Palonosetrón

El palonosetrón es un antagonista del receptor de 5-HT3 (segunda generación) que tiene actividad antiemética tanto en los sitios centrales como gastrointestinales. La FDA aprobó el palonosetrón para la prevención de las NyV agudos relacionados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia antineoplásica alta y moderadamente emetógena; también lo aprobó para la prevención de las NyV diferidos relacionados con los ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia antineoplásica moderadamente emetógena. En comparación con los antagonistas más antiguos del receptor de 5-HT3, el palonosetrón tiene mayor afinidad por los receptores de 5-HT3, una potencia más alta, una semivida significativamente más prolongada (casi 40 horas, 4 o 5 veces más prolongada que la semivida de dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y un perfil de inocuidad excelente.[68][Grado de comprobación: I] En un estudio de dosificación, se observó que la dosis eficaz era de 0,25 mg o más alta.[69-73]

En dos estudios numerosos de pacientes sometidos a quimioterapia moderadamente emetógena, la RC (sin emesis ni rescate) mejoró de forma significativa tanto en el período agudo como en el diferido para los pacientes que solo recibieron 0,25 mg de palonosetrón en comparación con monoterapia con ondansetrón o dolasetrón.[44]; [45][Grado de comprobación: I] En estos estudios, la dexametasona no se administró con antagonistas del receptor 5-HT3, y todavía no se sabe si las diferencias en la RC persistirían si se usara dexametasona. En otro estudio,[74][Grado de comprobación: I] 650 pacientes que recibieron quimioterapia muy emetógena (cisplatino ≥60 mg/m2) también recibieron dexametasona y 1 de 2 dosis de palonosetrón (0,25 mg o 0,75 mg), o dexametasona y ondansetrón (32 mg). El palonosetrón en dosis única fue tan eficaz como el ondansetrón para prevenir las NVIQ agudos cuando se administró con dexametasona antes del tratamiento; la eficacia de esta opción fue significativamente superior a la de ondansetrón durante el periodo de 5 días posteriores a la quimioterapia. En los estudios arriba mencionados, un análisis de pacientes sometidos a ciclos repetidos de quimioterapia, uno de los autores [75] notificó que se mantuvieron las tasas de RC para las NVIQ agudos y diferidos con las dosis IV de palonosetrón sin uso simultáneo de corticoesteroides.

Antagonistas del receptor de NK-1 (antagonistas de la sustancia P)

La sustancia P, que se encuentra en las neuronas vagales aferentes en el núcleo del tracto solitario, el nervio vago abdominal y el área postrema, induce vómito. Los antagonistas del receptor de NK-1, como aprepitant, fosaprepitant, netupitant y rolapitant, bloquean la unión de la sustancia P con el receptor de NK-1. Cuando se combinan los antagonistas del receptor de 5-HT3 con un corticosteroide, los antagonistas del receptor de NK-1 están indicados para la prevención de las NyV agudos y diferidos relacionados con ciclos iniciales o repetidos de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. No se han realizado ensayos aleatorizados que comparen cada antagonista separado del receptor de NK-1. Todos se consideran eficaces en las dosis aprobadas por la FDA.

Aprepitant/fosaprepitant

Estudios clínicos [76-79] En ensayos clínicos, se demostró que agregar aprepitant a un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona antes de la quimioterapia con cisplatino mejora el alivio de la emesis aguda en comparación con el uso de un antagonista del receptor 5-HT3 en combinación con dexametasona; este régimen también mejoró el control de la emesis diferida cuando se comparó con un placebo. En dos estudios aleatorizados, controlados, paralelos y con enmascaramiento doble, los pacientes recibieron cisplatino (≥70 mg/m2) y se asignaron al azar para recibir terapia estándar combinada con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia, además de dexametasona en los días 2 a 4 después de la quimioterapia; o terapia estándar combinada con aprepitant antes de la quimioterapia en los días 2 y 3.[80,81][Grado de comprobación: I] En ambos estudios, la RC (sin emesis, sin rescate) del grupo de aprepitant fue significativamente más alta tanto en el período agudo como diferido. En otro estudio, se confirmó la eficacia del aprepitant en el período diferido cuando se comparó con el ondansetrón.[82][Grado de comprobación: I]

Se demostró el beneficio de aprepitant fuera de los casos de quimioterapia muy emetógena. La adición de aprepitant a la terapia con ondansetrón y dexametasona antes de la quimioterapia moderadamente emetógena versus el empleo de ondansetrón y dexametasona solos mejoró los resultados relacionados con las NVIQ.[83-85] En un ensayo de fase III aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble y grupos cruzados, se evaluó otra estrategia de dosificación en pacientes que recibieron una quimioterapia combinada de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[86] Además de la terapia antiemética estándar, los pacientes recibieron 125 mg de aprepitant en el día 3, seguido de 80 mg de aprepitant en los días 4 a 7. Se produjo una mejora significativa en la RC de las NVIQ cuando se usó el régimen de tres fármacos.

El fosaprepitant dimeglumina, un análogo fosforilado del aprepitant, es hidrosoluble y se convierte rápidamente en aprepitant luego de la administración IV.[87] El fosaprepitant se aprobó para uso en dosis única de 150 mg antes de la quimioterapia en el día 1, y como alternativa al régimen de aprepitant oral de 3 días. Como se demostró en un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino, una dosis única de fosaprepitant IV (150 mg) administrado con ondansetrón y dexametasona no fue inferior al régimen de dosificación estándar de aprepitant oral durante 3 días para prevenir las NVIQ.[87] El fosaprepitant se formuló con polisorbato 80, un solubilizante que causa reacciones de hipersensibilidad poco frecuentes, pero muy graves.[88,89] También se dispone de aprepitant en forma de emulsión parenteral, que presenta un riesgo reducido de reacciones por tromboflebitis e hipersensibilidad.[90]

Netupitant

El netupitant es un antagonista competitivo del receptor NK-1 que se comercializa como un producto de combinación oral o intravenosa fija que contiene 300 mg de netupitant y 0,5 mg de palonosetrón (NEPA). Se administra con dexametasona antes de la quimioterapia para la prevención de las NVIQ agudos y diferidos. Esta combinación de fármacos se ha utilizado con éxito para la prevención de NVIQ en un solo ciclo de régimen de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[91,92] Se comprobó el efecto antiemético de NEPA mediante ciclos múltiples de quimioterapia en un ensayo controlado aleatorizado con enmascaramiento doble.[93][Grado de comprobación: I] Los pacientes que iniciaron un régimen combinado de antraciclina y ciclofosfamida se asignaron al azar para recibir una dosis oral fija de NEPA con 12 mg de dexametasona o 0,5 mg de palonosetrón con 20 mg de dexametasona. El porcentaje de pacientes con RC (es decir, sin emesis ni fármaco de rescate) fue significativamente más alto para NEPA que para el palonosetrón oral para los ciclos 1 a 4. Los efectos secundarios más comunes fueron los dolores de cabeza y estreñimiento, semejantes en ambos grupos.

Rolapitant

El rolapitant es un inhibidor competitivo del receptor NK-1 que se administra por vía oral. Está aprobado para la prevención de las NyV diferidos relacionados con la quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. Cuando el rolapitant se agrega a la combinación de granisetrón y dexametasona, aumenta de manera significativa la RC de las NVIQ (sin emesis, sin rescate) versus la terapia estándar combinada con placebo en los pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena. A diferencia de otros fármacos de este grupo, el rolapitant no tiene efectos sobre las enzimas del citocromo P450 3A4; por lo tanto, no se necesita ajuste de la dosis de dexametasona.[94-96] La formulación IV se relacionó con reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia, por lo que se ha limitado su uso.[97]

Corticosteroides

Por lo general, los corticosteroides se usan en combinación con otros antieméticos. Su mecanismo de acción antiemético no se comprende por completo, pero parece que afectan la actividad de las prostaglandinas en el encéfalo. Desde el punto de vista clínico, los corticosteroides disminuyen de manera cuantitativa o eliminan los episodios de NyV y quizá mejoren el humor de los pacientes, lo que produce una sensación subjetiva de bienestar o euforia (aunque también causan depresión y ansiedad). En ocasiones, los corticosteroides se usan como monoterapia para la quimioterapia poco emetógena, pero se utilizan con más frecuencia en combinaciones con antieméticos.[98,99][Grado de comprobación: I][100]

Los corticosteroides se administran por vía oral o intravenosa antes de la quimioterapia y se pueden repetir. La dosificación y los planes de administración se seleccionan de forma empírica. La dexametasona es a menudo el tratamiento de elección para las NyV de los pacientes sometidos a radiación dirigida al encéfalo, ya que también reduce el edema cerebral. Se administran por vía oral o intravenosa con un intervalo de dosis de 8 a 40 mg (dosis pediátrica, 0,25–0,5 mg/kg).[101,102]La metilprednisolona también se administra por VO o IV en dosis y cronogramas que oscilan de 40 a 500 mg cada 6 a 12 horas hasta un máximo de 20 dosis.[99,103]

La dexametasona también se administra por vía oral para las NyV diferidos. Sin embargo, el uso prolongado de corticosteroides es inadecuado y quizá cause morbilidad sustancial e incluso los siguientes efectos:[104-106]

  • Inmunodepresión.
  • Debilidad muscular proximal (especialmente la que compromete los muslos y los brazos).
  • Necrosis aséptica de los huesos largos.
  • Formación de cataratas.
  • Hiperglucemia y exacerbación de una diabetes preexistente o empeoramiento de los resultados de los análisis de una diabetes subclínica.
  • Inhibición suprarrenal con hipocortisolismo.
  • Letargo.
  • Aumento de peso.
  • Irritación gastrointestinaI.
  • Insomnio.
  • Ansiedad.
  • Cambios de humor.
  • Psicosis.

En un estudio en el que se examinó la quimioterapia en un grupo de pacientes con cáncer de ovario, se encontró que el uso de glucocorticoides como antieméticos por corto tiempo, no conlleva efectos negativos en los desenlaces clínicos (por ejemplo, supervivencia general o eficacia de la quimioterapia).[107] Como se demostró antes con la metoclopramida, en muchos estudios se observó que la dexametasona potencia las propiedades antieméticas de los bloqueadores del receptor 5-HT3.[104,108] Si se administra por vía intravenosa, la dexametasona se aplica en el transcurso de 10 a 15 minutos porque una administración rápida puede causar sensación de calor generalizado, sensación de hormigueo o ardor faríngeo, o dolor súbito y transitorio en el perineo o el recto.[109-112]

Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas, como el lorazepam y el alprazolam, se han convertido en complementos valiosos para la prevención y el tratamiento de la ansiedad y de los síntomas anticipatorios de las NVA relacionados con la quimioterapia, en especial, para los niños sometidos a regímenes muy emetógenos.[104-106] Las benzodiazepinas no han demostrado actividad antiemética intrínseca en monoterapia; por lo tanto, su función durante la profilaxis y el tratamiento antieméticos es complementar otros antieméticos.[113]Se presume que las benzodiazepinas actúan en estructuras superiores del SNC, el tronco encefálico y la médula espinal; estas producen asiólisis, sedación y amnesia anterógrada. Además, las benzodiazepinas disminuyen mucho la gravedad de los SEP, en particular de acatisia, relacionados con los antieméticos que son antagonistas de los receptores dopaminérgicos.

Los efectos adversos del lorazepam son, entre otros, sedación, alteraciones de la percepción y de la visión, amnesia anterógrada, confusión, ataxia y disminución de la lucidez mental.[114];[115][Grado de comprobación: I][116,117] El alprazolam mostró eficacia cuando se administra en combinación con metoclopramida y metilprednisolona.[18]

Olanzapina

La olanzapina es un antipsicótico de la clase tienobenzodiazepinas que bloquea múltiples neurotransmisores: dopamina en los receptores encefálicos D1, D2, D3y D4; serotonina, en los receptores 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3 y 5-HT6; catecolaminas en los receptores α-1 adrenérgicos; acetilcolina, en los receptores muscarínicos; e histamina, en los receptores H1.[118] Los efectos secundarios comunes son los siguientes:[119,120]

  • Sedación.
  • Xerostomía.
  • Aumento de apetito.
  • Aumento de peso.
  • Hipotensión postural.
  • Mareos.

La actividad de la olanzapina en múltiples receptores, particularmente en los receptores de D2 y 5-HT3, que al parecer intervienen en las NyV, indica que este fármaco quizá tenga propiedades antieméticas importantes.[121][Grado de comprobación: II] En estudios posteriores se observó eficacia de la olanzapina como antiemético para las NVIQ.[122,123][Grado de comprobación: II] En un estudio numeroso [124][Grado de comprobación: I] se demostró que agregar olanzapina al tratamiento con azasetrón y dexametasona mejora la RC de las NVIQ diferidos en pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.

En un ensayo aleatorizado de fase III, con enmascaramiento doble, se evaluó la olanzapina versus un placebo en conjunto con antieméticos estándar para la prevención de las NVIQ relacionados con quimioterapia muy emetógena.[19][Grado de comprobación: I] Los pacientes que nunca antes habían recibido quimioterapia recibieron cisplatino en dosis de por lo menos 70 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) con fármacos adicionales o sin estos, o doxorrubicina 60 mg/m2 de ASC con ciclofosfamida 600 mg/m2 de ASC. Estos pacientes se asignaron al azar para recibir olanzapina 10 mg por vía oral en los días 1 a 4 o placebo idéntico con eméticos, como se indica en las directrices. El régimen de antieméticos incluyó un antagonista del receptor NK-1 (fosaprepitant o aprepitant), un antagonista del receptor 5-HT3 (palonosetrón, granisetrón y ondansetrón) y dexametasona 12 mg en el día 1, seguida de 8 mg por vía oral cada día durante los días 2 a 4. Se estratificó a los pacientes según el sexo, el régimen de quimioterapia y el antagonista de 5-HT3 elegido. El criterio principal de valoración, sin náuseas, se definió como una puntuación de 0 en una escala analógica visual de 0 a 10 y evaluaciones en 3 momentos durante la quimioterapia: inicial, 0 a 24 horas; intermedio, 25 a 120 horas; total, 0 a 120 horas.

El porcentaje de pacientes que permaneció sin náuseas fue significativamente más alto en el grupo de olanzapina que en el de placebo en el momento inicial (74 vs. 45 %; P = 0,002), intermedio (42 vs. 25 %, P = 0,002), y total (37 vs. 22 %, P = 0,002). Cuando se agregó olanzapina, la tasa de RC (sin emesis, ni rescate) y la ausencia de náuseas de importancia clínica (puntuación menor de 3 en la escala analógica visual de 0-10) también mejoraron de manera significativa en todos los momentos de evaluación. Los pacientes que recibieron olanzapina notificaron aumento de sedación desde el inicio en el día 2, que se resolvió entre los días 3 y 5. A partir de estos datos y de otros ensayos clínicos, se concluyó que la olanzapina es inocua y eficaz para controlar las NVIQ agudos y diferidos en los pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[125,126]

Otros fármacos

Cannabis

La planta Cannabis contiene más de 60 tipos diferentes de canabinoides o componentes que tienen actividad funcional. El más popular, y quizás el más psicoactivo, es el δ-9-tetrahidrocanabinol (δ-9-THC).[127] La FDA aprobó dos productos de Cannabis para las NVIQ:

  • Dronabinol (δ-9-THC sintético): se administra como profilaxis para las NVIQ, en dosis de 5 mg/m2 por vía oral 1 a 3 horas antes de la quimioterapia y cada 2 a 4 horas después de la quimioterapia, sin exceder 6 dosis por día.
  • Nabilona: para las NVIQ que no respondieron a otros antieméticos, se administra 1 a 2 mg por vía oral 2 veces por día.

En cuanto a las NVIQ, los productos de Cannabis probablemente se dirigen a los receptores canabinoide-1 (CB-1) y canabinoide-2 (CB-2), que se encuentran en el SNC.[128]

Gran parte de la investigación de esta clase de fármacos se realizó a fines de la década de 1970 y en la década de 1980, cuando se comparó la nabilona, el dronabinol o el levonantradol con antieméticos más antiguos que actúan en el receptor de dopamina, como la proclorperazina (Compazine) y la metoclopramida (Reglan).[129-133] En este grupo de estudios se demostró que los canabinoides fueron tan eficaces para la quimioterapia moderadamente emetógena como los antieméticos dopaminérgicos, o que fueron más eficaces que un placebo.[127] Los efectos secundarios incluyen, entre otros, euforia, mareo, disforia, alucinaciones e hipotensión.[127] A pesar de los informes iniciales sobre su eficacia, en por lo menos un estudio, se encontró que los pacientes no manifestaron una preferencia significativa por la nabilona debido a los efectos secundarios.[129]

Desde la década de 1990, la investigación sobre las NyV ha permitido dilucidar objetivos más nuevos y más fisiológicos, como los receptores 5-HT3 y los receptores NK-1. Con posterioridad, los antagonistas de los receptores 5-HT3 y NK-1 pasaron a ser la terapia profiláctica estándar de las NVIQ. Son escasos los estudios en los que se investiga la función de los extractos de Cannabis y canabinoides en combinación con estos nuevos fármacos; en consecuencia, se limitan la conclusiones que se pueden obtener. No obstante, en los ensayos publicados, los extractos de Cannabis y canabinoides no exhibieron más eficacia que los antagonistas del receptor 5-HT3, y no se han explorado bien los efectos sinérgicos o aditivos.[134,135]

En resumen, no se conoce el lugar que ocupa el Cannabis y los canabinoides en el arsenal actual de antieméticos para la prevención y el tratamiento de las NVIQ. Las consultas con los pacientes sobre su uso podrían incluir las reacciones a los productos disponibles, los efectos secundarios conocidos de Cannabis y una evaluación de los riesgos versus los beneficios de esta terapia.[136]

Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Cannabis y canabinoides.

Jengibre

En un estudio aleatorizado de fase III con 576 pacientes de cáncer, se evaluaron dosis de 0,5, 1 y 1,5 g de jengibre versus placebo con una dosificación de 2 veces al día para la prevención de las náuseas agudas (que se definió como la administración en el día 1 después de la quimioterapia) en pacientes que presentaban cierto grado de náuseas (según se midió en una escala de 11 puntos) ocasionadas por el régimen quimioterapéutico en uso, a pesar de la profilaxis estándar con un antagonista del receptor de 5-HT3. Los pacientes empezaron a tomar las cápsulas de jengibre o placebo 3 días antes de cada sesión de quimioterapia y las continuaron por 6 días. Para las náuseas promedio, 0,5 g de jengibre resultó ser significativamente mejor que el placebo; ambas dosis (0,5 y 1 g) fueron mucho mejores que el placebo para el "peor tipo de náuseas". Los efectos sobre las NyV diferidos no fueron importantes. Este ensayo no se controló según la emetogenicidad de los regímenes de quimioterapia. Los efectos secundarios fueron infrecuentes y no resultaron graves.[22]

Quimioterapia en días múltiples

Los regímenes de quimioterapia que incluyen dosis en una secuencia de varios días (quimioterapia en días múltiples) representan un reto particular para la prevención de las NVIQ porque después de la primera dosis de quimioterapia las náuseas pueden ser tanto agudas como diferidas. Aunque no hay un régimen antiemético estándar para la quimioterapia en días múltiples, se debe administrar un corticosteroide en combinación con un antagonista del receptor 5-HT3 todos los días de quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena.[7,137] Hay datos probatorios que demuestran un beneficio de agregar un antagonista del receptor NK-1 durante la quimioterapia en días múltiples que sea muy emetógena o moderadamente emetógena.[2,7,13,137] La elección de los antieméticos y su dosificación debe ser compatible con la emetogenicidad de cada quimioterapéutico y de su secuencia. Además, la duración de las náuseas diferidas varía y dependerá de la emetogenicidad en el último día de quimioterapia.

Se programa la administración de dexametasona todos los días de un régimen de quimioterapia en días múltiples, y durante 2 o 3 días después si hay riesgo de náuseas diferidas. No se necesita administrar dexametasona adicional si el régimen de quimioterapia contiene un corticosteroide. No se sabe si la administración de 20 mg de dexametasona cada día durante el régimen de cisplatino de 5 días proporciona beneficio antiemético adicional; es posible que añada toxicidad.[13,138] Por tal motivo, se estudió un régimen alternativo de dexametasona (20 mg en los días 1 y 2, seguido de 8 mg 2 veces al día en los días 6 y 7, y 4 mg 2 veces al día en el día 8) que se basa en el momento de aparición de las NVIQ con el fin de disminuir la dosis total de corticosteroides para los pacientes que reciben un régimen de cisplatino de 5 días.[12,13]

La profilaxis antiemética estándar incluye un antagonista del receptor 5-HT3 administrado antes de la primera dosis de quimioterapia todos los días de un régimen de quimioterapia en días múltiples.[2,7,13,137] No hay preferencia por ningún antagonista del receptor 5-HT3 en comparación con otros fármacos del mismo grupo para usar durante la quimioterapia en días múltiples. El palonosetrón es un antagonista del receptor 5-HT3 de semivida más prolongada y mayor afinidad de unión al receptor que los otros miembros de su clase, esto permite una administración menos frecuente.[72] En un ensayo prospectivo no controlado, se demostró que el palonosetrón en dosis única IV combinado con 20 mg de dexametasona antes de 2 regímenes de quimioterapia de 3 días, produjo 80 % de RC (sin vómitos ni rescate).[139] El palonosetrón en combinación con dexametasona también se estudió para la profilaxis en un régimen de 5 días con cisplatino para tumores de células germinativas.[12] Cuando se administró palonosetrón con dexametasona en los días 1, 3 y 5, se encontró que 51 % de los pacientes no tuvieron emesis durante los días 1 a 5, y que 83 % de los pacientes no tuvieron emesis durante los días 6 a 9. También se han estudiado otros métodos de administración de los antagonistas del receptor 5-HT3.

Se comparó el uso de un parche transdérmico de granisetrón de administración continua durante 7 días con la administración oral de granisetrón en pacientes que recibían quimioterapia en días múltiples en un ensayo aleatorizado de fase III de ausencia de inferioridad.[64] Se demostró que el parche logró un control completo en 60 % de los pacientes, mientras que la formulación oral lo hizo en 65 % de los pacientes, lo que demostró la ausencia de inferioridad.

El antagonista del receptor NK-1, aprepitant, y su formulación IV, fosaprepitant, se han estudiado para la quimioterapia en días múltiples en cronogramas de dosificación que difieren de los aprobados por la FDA. En un ensayo sin aleatorización, se evaluó el uso de aprepitant, granisetrón y dexametasona para la profilaxis de las NVIQ durante la quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena de 3 y 5 días de duración.[140] Se administró el aprepitant en dosis de 125 mg vía oral antes de la primera dosis de quimioterapia; luego, 80 mg vía oral cada día de quimioterapia y durante 2 días más (total: 5–7 días). Se presentó RC en 57,9 y 72,5 % de los pacientes que recibieron quimioterapia muy emetógena y moderadamente emetógena, respectivamente. De igual forma, se encontraron resultados promisorios en un estudio posterior de un solo grupo en el que se evaluó un régimen de aprepitant oral de 7 días combinado con dexametasona y un antagonista del receptor 5-HT3 durante la quimioterapia de 5 días con cisplatino.[141]

Se realizó un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento doble de aprepitant, un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona, con pacientes que recibieron quimioterapia de 5 días a con cisplatino para tumores de células germinativas.[86] Se administró aprepitant oral en dosis de 125 mg durante 3 días, seguido de 80 mg de aprepitant oral en los días 4 a 7. Más pacientes lograron una RC con el aprepitant que con el placebo: 42 versus 13 % (P < 0,001). En un pequeño ensayo de fase II, se estudió el fosaprepitant en dosis de 150 mg IV administrado en los días 3 y 4 con un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona durante una quimioterapia de 5 días con cisplatino.[142] En los resultados preliminares, se observó una tasa de RC de 28,1 %, inferior a la que se encontró en el ensayo de aprepitant oral llevado a cabo por la misma institución.

Quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre

La prevención de la emesis durante la administración de quimioterapia de dosis alta combinada con irradiación corporal total o sin esta, continúa siendo un área problemática en la atención de los pacientes.[143] En las directrices actuales se abordan ante todo las terapias de un solo día; además, aunque la prevención de la emesis durante la quimioterapia o radioterapia de días múltiples en este entorno se basa en experiencias de un solo día, se necesitan más estudios de investigación que ayuden a mejorar el control sintomático de estos pacientes.[143] Esto condujo a agregar antagonistas del receptor NK-1 a la dosificación diaria de un antagonista de la serotonina combinado con dexametasona.[143-145] Se necesitan datos probatorios adicionales para determinar las combinaciones óptimas dado que las tasas de RC se ubican por debajo de 30 %.[145] Además, hay más experiencia con el empleo de aprepitant; es posible que el nuevo antagonista de los receptores NK-1 produzca beneficios adicionales.

En general, estas combinaciones de antieméticos se toleran bien; la mayoría de los efectos secundarios obedecen al componente de la dexametasona; además, aunque en un principio preocupaban las interacciones farmacológicas, parece que no son importantes desde el punto de vista clínico.[146] Asimismo, la emesis se controla mucho más que las náuseas, que representan un problema continuo para muchos pacientes.[143,147] Por último, en un ensayo aleatorizado de fase III se estudió el empleo de aprepitant, granisetrón y dexametasona para la prevención de las NVIQ en pacientes con mieloma múltiple que recibieron dosis altas de melfalán y se sometieron a trasplante autógeno de células madre. Se observó un beneficio estadísticamente positivo, sin aumento de efectos secundarios en los pacientes sometidos al régimen de tres fármacos.[144]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento no farmacológico de las náuseas y los vómitos

También se emplean estrategias no farmacológicas para aliviar las náuseas y los vómitos (NyV). Entre otras, se encuentran las siguientes:

La imaginería dirigida, la hipnosis y la desensibilización sistemática como formas de relajar los músculos de forma progresiva, son las terapias que se han estudiado con mayor frecuencia para tratar las NyV anticipatorios (NVA) y son las terapias recomendadas para esta respuesta que característicamente es condicionada. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de las náuseas y los vómitos anticipatorios).

Náuseas y vómitos inducidos por la radiación

Introducción

La radioterapia (RT) es una causa importante de náuseas y vómitos (NyV) en el paciente de cáncer. En estudios de observación se informó una tasa de incidencia acumulada general de 80 % para NyV de cualquier intensidad entre los pacientes sometidos a RT.[1] Se conocen los factores de riesgo de presentación de las NyV. Las náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) empeoran la calidad de vida; esto produce demoras en el tratamiento y cancelación de citas, lo que perjudica el control del cáncer.[2,3]

Epidemiología

En dos estudios de observación numerosos, se obtuvo información sobre la frecuencia de las NVIR y las medidas antieméticas. El Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy analizó la incidencia de NVIR en 1020 pacientes que recibieron varios tipos de radioterapia.[4] En general, 28 % de los pacientes presentaron náuseas o vómitos. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de vómito fue de 3 días. Se administraron antieméticos a 17 % de los pacientes, incluso 12 % como profilaxis y 5 % como terapia de rescate. En otra cohorte de 368 pacientes sometidos a RT, la incidencia general de náuseas fue de 39 % y de vómitos, 7 %.[5] Las náuseas fueron más frecuentes en los pacientes sometidos a RT dirigida a la parte baja del abdomen o pelvis (66 %) en comparación con los pacientes sometidos a RT dirigida al área de la cabeza y el cuello (48 %). La prescripción de los antieméticos durante la RT es insuficiente.[6]

Características fisiopatológicas

No se comprenden por completo los aspectos fisiopatológicos de las NVIR. La serotonina, la sustancia P y la dopamina son neurotransmisores que participan en la emesis inducida por la radiación.[7] Las NVIR son muy semejantes a las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ). La eficacia de los antagonistas de la serotonina en las NVIR confirma la función de la serotonina en la emesis inducida por la radiación.[7] Los antagonistas de la sustancia P no se han empleado para las NVIR de manera tan amplia como se hace para las NVIQ. En trabajos preclínicos se indicó una función de la sustancia P en las NVIR.[8] Se están comenzando a estudiar los antagonistas de la sustancia P para las NVIR. Es posible que la sustancia P cumpla una función en las NyV prolongadas después de la administración de RT.

Estratificación del riesgo

El sitio de radiación, el volumen, el programa de fraccionamiento, y la dosis unitaria y total determinan la incidencia e intensidad de las NVIR. Al parecer el factor más importante es el campo de radiación. En el Cuadro 4 se muestran las categorías de riesgo sugeridas por la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), la European Society for Medical Oncology (ESMO) y la American Society of Clinical Oncology (ASCO).[9] El riesgo de náuseas no se incluye en la clasificación.[10] El riesgo de NyV para un paciente sometido a RT depende de múltiples factores además del carácter emetógeno del régimen específico de RT. Los factores específicos del paciente incluyen la administración simultánea de quimioterapia, la edad, el sexo, el consumo de alcohol, la ansiedad y los antecedentes de NVIR o NVIQ.[3]

Cuadro 4. Clasificación de riesgo de las náuseas y vómitos inducidos por la radioterapiaa
Potencial emetógeno Riesgo de emesis sin profilaxis (%) Localización
ICT = irradiación corporal total; NVIR = náuseas y vómitos inducidos por la radiación.
aAdaptado de Roila et al.[3]
Alta >90 ICT
Moderado 60–90 Irradiación del abdomen superior, cefalorraquídea
Bajo 30–60 Cráneo (todo), cefalorraquídea, cabeza y cuello, región torácica, pelvis
Mínimo <30 Mama, extremidades

Tratamiento

El cuerpo de bibliografía en el que se describen tratamientos para las NVIR es mucho más pequeño que para las NVIQ.[11] La mayoría de los estudios se realizaron con pacientes que tenían características de riesgo alto o moderado para las NVIR.

Terapia antiemética: prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos

En varios estudios se observó la superioridad de los antagonistas de la serotonina para la profilaxis de las NVIR.[12-17] El ondansetrón y el dolasetrón demostraron ser superiores a un placebo o la metoclopramida. La dosificación de los antagonistas de la serotonina ha sido de dosis única antes del tratamiento o durante días consecutivos (hasta por 5–7 días). La mayoría de estudios se realizaron en pacientes con riesgo moderado o alto de NVIR.

La dosis recomendada de ondansetrón es 8 mg, con independencia del programa administrado.[3] La dosis de granisetrón es de 2 mg por vía oral cada día.[3] Un metanálisis reciente abarcó nueve ensayos clínicos en los que se observaron tasas diferentes de alivio cuando evaluaron emesis versus náuseas. En comparación con un placebo, menos pacientes presentaron emesis residual (40 vs. 57 %, riesgo relativo [RR], 0,7), y menos pacientes necesitaron medicamentos de rescate (6,5 vs. 36 %; RR, 0,18).[18] Parece que el alivio de las náuseas es más difícil. La mayoría de los pacientes presentan náuseas inducidas por la RT a pesar del tratamiento (70 vs. 83 % con placebo; RR, 0,84).[19] En resumen, en estos ensayos se observa que para el alivio de las NVIR, los pacientes sometidos a irradiación dirigida al abdomen superior obtienen un beneficio más alto del empleo de antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3) que del uso de metoclopramida, fenotiacinas o placebo.[12-17]

Los efectos adversos de los antagonistas del receptor 5-HT3 en general son leves, e incluyen sobre todo cefalea, estreñimiento y astenia.[20] En los ensayos aleatorizados de NVIR se usaron cuatro tipos de antagonistas del receptor 5-HT3. No hay datos de comparación de los diferentes antagonistas del receptor 5-HT3 y no hay consenso sobre la dosificación óptima para las NVIR.[21] Una revisión sistemática incluyó 25 ensayos aleatorizados y no aleatorizados en los que se reveló que los antagonistas del receptor 5-HT3 eran los tipos de fármacos administrados con más frecuencia durante un ciclo completo de RT. La duración óptima y el momento oportuno del empleo de antagonistas del receptor 5-HT3 antes, durante y después de la administración de RT está por determinarse.[22] En cuanto al palonosetrón, la dosis y frecuencia adecuadas para tratar las NVIR aún no son evidentes, aunque es posible administrar una sola dosis semanal cuando el medicamento se combina con otros fármacos.[23]

Corticosteroides

Los corticosteroides constituyen una opción terapéutica antiemética atractiva por su disponibilidad amplia y bajo costo. Durante el uso a corto plazo, los efectos secundarios son pocos y no sobrepasan sus beneficios. En un ensayo aleatorizado se observó que la dexametasona fue significativamente más eficaz que el placebo para pacientes sometidos a RT dirigida al abdomen superior.[24] La combinación de corticosteroides con un antagonista del receptor 5-HT3 se evaluó en un ensayo aleatorizado bien diseñado en el que se comparó un ciclo de 5 días de dexametasona y ondansetrón con ondansetrón y placebo en 211 pacientes sometidos a RT dirigida al abdomen superior.[25] Durante los primeros 5 días, se presentó una tendencia sin significación estadística hacia el alivio completo de las náuseas (50 vs. 38 %) y los vómitos (78 vs.71 %), que era el objetivo primario del ensayo. Los efectos de la dexametasona se prolongaron más allá del periodo inicial de 5 días y un número más alto de pacientes logró alivio completo de la emesis durante el ciclo completo de RT (23 vs. 12 % con placebo), un objetivo secundario del ensayo. En este ensayo se demuestra que la adición de dexametasona tiene un efecto modesto sobre las NVIR, y que es potencialmente útil cuando se agrega a un antagonista del receptor 5-HT3 en este entorno.[25]

Antagonistas del receptor de neurocinina-1

Los antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK-1) desempeñan una función ya establecida en el tratamiento de las NVIQ; no obstante, no hay estudios en los que se evalúe únicamente el efecto de esta clase de fármacos en el riesgo de NVIR. Aunque en los datos preclínicos se indica que las NVIR están mediados en parte por la sustancia P, sería prematuro emitir una recomendación sobre estos fármacos[8]. Por lo tanto, no hay antagonistas del receptor NK-1 en las directrices antieméticas para las NVIR.[3] Un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo, se comparó un antagonista del receptor NK-1, fosaprepitant, junto con palonosetrón y dexametasona, con el palonosetrón y la dexametasona solos para prevenir las NyV en los pacientes que reciben radioterapia y cisplatino de forma simultánea.[23][Grado de comprobación: I] Los pacientes recibieron radioterapia fraccionada con cisplatino semanal, 40 mg/m2. Todos los pacientes recibieron dexametasona según el mismo cronograma: 16 mg el día 1, 8 mg dos veces diarias el día 2, 4 mg dos veces diarias el día 3, y 4 mg una vez el día 4. Hubo más pacientes que obtuvieron respuesta completa con el régimen de tres fármacos: 48,7 % para el grupo que recibió placebo y 65,7 % para el grupo que recibió fosaprepitant.

Otros fármacos

Otros antieméticos más antiguos y menos específicos como la proclorperazina, la metoclopramida y los canabinoides demostraron eficacia limitada para la prevención y el tratamiento de las NVIR, aunque es posible que cumplan una función en el tratamiento de los pacientes con síntomas más leves cuando se usan como terapia de rescate.[26]

Duración de la profilaxis

La duración apropiada de la profilaxis antiemética para los pacientes sometidos a RT fraccionada no está clara. No hay ensayos aleatorizados en los que se usen antagonistas del receptor 5-HT3 y que comparen un ciclo de 5 días de tratamiento con un ciclo más prolongado.[7] En una revisión sistemática que incluyó 25 ensayos aleatorizados y no aleatorizados, se reveló que los antagonistas del receptor 5-HT3 eran los tipos de fármacos administrados más frecuencia durante un ciclo total de RT.[22] A pesar de la falta de datos probatorios, en las directrices vigentes de la National Comprehensive Cancer Network se recomienda que la decisión acerca de continuar la profilaxis antiemética después de la primera semana debe partir de una evaluación del riesgo de emesis y de los factores individuales de interés.[27]

Terapia de rescate

En todos los estudios se indicó el beneficio de los antagonistas del receptor 5-HT3 una vez que aparecen las náuseas y los vómitos, pero no hay ensayos en este entorno específico.[28] La función emergente de la olanzapina para la emesis intercurrente en los pacientes con NVIQ no se ha estudiado para las NVIR.[29]

Directrices y tratamiento del paciente

Para los pacientes con riesgo alto de presentar NVIR, se recomienda la profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3 en las normas de práctica clínica de MASCC y ASCO. A partir de los resultados de pacientes que reciben quimioterapia muy emetógena, se indicó la adición de dexametasona al tratamiento con un antagonista del receptor 5-HT3. En las normas de práctica clínica de la MASCC y la ASCO sobre antieméticos, se sugiere que los pacientes sometidos a RT moderadamente emetógena reciban profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3, y un ciclo corto de dexametasona, o sin este.[7] No se publicaron ensayos clínicos completos de comparación de antagonistas del receptor NK-1 para la prevención de las NVIR; por lo tanto, no es posible recomendar su uso.

Las sugerencias de dosificación de antieméticos para la prevención de las NVIR se resumen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Dosificación de antieméticos para la radioterapiaa
Categoría farmacológica Antiemético Dosis Comentario Referencia
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ICT = irradiación corporal total; IV = intravenoso; RT = radioterapia; VO = vía oral.
aAdaptado de Roila et al.[3] y Hesketh et al.[30]
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) Granisetrón 2 mg VO cada día   [16][Grado de comprobación: I]
Ondansetrón 8 mg VO o 0,15 mg/kg IV cada día 2–3 veces al día con ICT [21][Grado de comprobación: I]
Palonosetrón 0,25 mg IV o 0,5 mg VO No se ha estudiado en RT; no hay datos acerca de la frecuencia de administración [30]
Dolasetrón 100 mg VO únicamente   [13][Grado de comprobación: I]
Corticosteroides Dexametasona 4 mg VO o IV Durante las fracciones 1–5 [25][Grado de comprobación: I]
Antagonistas de los receptores de dopamina Metoclopramida 20 mg VO A discreción, durante la RT de riesgo emético mínimo; es inferior a los antagonistas del receptor 5-HT3 [21][Grado de comprobación: I]
Proclorperazina 10 mg VO o IV A discreción, durante la RT de riesgo emético mínimo [30]
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Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia en niños

Directrices antieméticas publicadas sobre náuseas y vómitos en niños

Las náuseas y vómitos (NyV) inducidos por la quimioterapia (NVIQ) son un problema importante para los niños. Al igual que para los adultos, las náuseas en los niños son más problemáticas que el vómito. En Ontario, los padres de niños sometidos a terapia antineoplásica activa señalaron que las náuseas fueron el cuarto síntoma más prevalente y molesto relacionado con el tratamiento.[1] Los abordajes vigentes para la selección de medidas adecuadas y eficaces de prevención de las NVIQ se basan en una descripción precisa del potencial que tienen las terapias antineoplásicas de producir NyV. Las recomendaciones vigentes se fundamentan en las directrices publicadas.[2] Estas recomendaciones incluyen a pacientes de 1 mes a 18 años de edad. Las recomendaciones publicadas se dirigen a pacientes que van a recibir su primer ciclo de terapia antineoplásica. Las recomendaciones se enfocan en la prevención de las NVIQ agudos (es decir, dentro de las primeras 24 horas de administración de un antineoplásico).

En las directrices se recomienda que el control óptimo de las NVIQ agudos se defina como, ausencia de vómitos, arcadas o náuseas, ausencia de empleo de antieméticos diferentes a los administrados para la prevención de las NVIQ, y la ausencia de cambios relacionados con las náuseas en el apetito y en la alimentación del niño. Este grado de alivio de las NVIQ se debe lograr cada día de administración de la terapia antineoplásica y hasta 24 horas después de la administración del último antineoplásico del ciclo.

Riesgo emético

En los niños que reciben antineoplásicos y que no recibieron profilaxis antiemética o que recibieron una profilaxis que se sabe es ineficaz, las tasas previsibles de alivio completo de las NVIQ son como sigue: riesgo emético alto, menos de 10 %; riesgo emético moderado, 10 a menos de 30 %; riesgo emético bajo, 30 a menos de 90 %; y riesgo emético mínimo, más de 90 %.[2] La tasa previsible de alivio completo de las NVIQ en los niños que reciben profilaxis con antieméticos contemporáneos (antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 [5-HT3] con dexametasona o sin esta) es de más de 70 a 80 %.[2] Cada antineoplásico tiene un riesgo inherente de provocar emesis, siendo este el primer problema que se debe considerar durante la evaluación del riesgo personal cuando se planifica el tratamiento con quimioterapia. Consultar el Cuadro para obtener más información sobre la prevención de las NVIQ agudos o diferidos.

Profilaxis con antieméticos

Quimioterapia muy emetógena

Directrices [2,3] En las directrices se recomienda que los niños de 12 años o mayores que reciben antineoplásicos de riesgo emético alto y que no tienen interacciones con aprepitant o no se sospechan estas interacciones, reciban aprepitant con un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona. Los niños que no puedan recibir dexametasona, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y aprepitant. Los niños que no puedan recibir aprepitant, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y dexametasona.

Quimioterapia moderadamente emetógena

Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad moderada deben recibir ondansetrón, granisetrón, o palonosetrón y dexametasona. Los niños que no puedan recibir dexametasona, deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3 y aprepitant.[3]

Quimioterapia poco emetógena

Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad baja deben recibir un antagonista del receptor 5-HT3.[3]

Potencial emetógeno mínimo

Los niños que reciban antineoplásicos de emetogenicidad baja no deben recibir profilaxis de rutina.[3]

Otras modalidades de tratamiento antiemético

El consenso vigente es que la acupuntura, la acupresión, la imaginería guiada, la musicoterapia, la relajación muscular progresiva y el apoyo psicoeducativo pueden ser eficaces en niños que reciben antineoplásicos.[2] Es posible que la realidad virtual produzca beneficio. Otras recomendaciones (datos probatorios con grado de comprobación bajo) son ingerir alimentos en porciones más pequeñas y frecuentes, reducir los aromas de los alimentos y otros estímulos con olores fuertes; evitar los alimentos picantes, con alto contenido de grasas o muy salados; tomar los antieméticos antes de las comidas para que el efecto esté presente durante y después de alimentarse; y hacer algo o comer algo (por ejemplo, comida reconfortante) que en el pasado ayudó a reducir al mínimo las náuseas. A pesar de la falta de datos probatorios sólidos, la mayoría de los expertos cree que es improbable que estas recomendaciones produzcan efectos indeseables o que afecten la calidad de vida de forma negativa, y que quizá produzcan un beneficio.

Antieméticos

La profilaxis con un antagonista del receptor 5-HT3 solo produce un alivio precario de las NVIQ en los pacientes que reciben antineoplásicos de riesgo emético moderado o alto. En un resumen de los tres estudios en los que se evaluaron otras opciones de antieméticos (clorpromazina y metoclopramida) para niños sometidos a quimioterapia muy emetógena, se observó una tasa de alivio completo de las NVIQ de 9 % (intervalo de confianza 95 %: 0, 20).[2] Cuando los corticosteroides están contraindicados, se recomienda que se administren nabilona o clorpromazina en combinación con ondansetrón o granisetrón para los niños que reciben quimioterapia muy emetógena. La metoclopramida es la tercera opción para los niños que reciben quimioterapia moderadamente emetógena. También se recomienda que los corticosteroides se combinen con un antagonista de la serotonina para los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena.[4]

Las sugerencias de dosificación de antieméticos para los pacientes del entorno pediátrico se resumen en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Dosificación de antieméticos en pediatría
Categoría farmacológica Medicamento Dosis Vía de administración disponible Comentario Referencia
5-HT3 = 5-hidroxitriptamina-3; ASC = área de superficie corporal; IM = intramuscular; IV = intravenoso; NK-1 = neurocinina-1; VO = vía oral; VR = vía rectal; SEP = síntomas extrapiramidales; SL = sublingual.
aEn la información para recetar el palonosetrón se registra que la dosis máxima es de 1,5 mg.
Fenotiacinas Clorpromazina 0,5 mg/kg/dosis cada 6 horas; se puede aumentar hasta 1 mg/kg/dosis cada 6 horas; dosis máxima: 50 mg IV Prolongación del intervalo QTc; usar con antagonista del receptor 5-HT3 cuando los corticosteroides están contraindicados; las dosis se ajustan según la eficacia y la sedación [5]; [2][Grado de comprobación: IV]; [6][Grado de comprobación: I]
Proclorperazina 9–13 kg: 2,5 mg VO cada día, 2 veces al día; dosis máxima: 7,5 mg/d VO, IM, IV Menos sedación, pero aumenta el riesgo de SEP [5]; [7][Grado de comprobación: I]
13–18 kg: 2,5 mg VO cada día, 2 veces al día; dosis máxima: 10 mg/d
18–39 kg: 2,5 mg, 3 veces al día o 5 mg, 2 veces al día; dosis máxima: 15 mg/d
Prometazina <2 años de edad: 0,25–1 mg/kg/dosis cada día; dosis máxima: 25 mg VO, IM, IV, VR Vesicante [5]
Benzamidas sustituidas Metoclopramida Quimioterapia moderadamente emetógena: 1 mg/kg/dosis IV, una vez antes de la quimioterapia, luego 0,0375 mg/kg/dosis VO cada 6 horas VO, IM, IV Los SEP se relacionan con las dosis más altas; el tratamiento previo con benzatropina o difenhidramina previene los SEP; mejora el vaciamiento gástrico [5]; [8][Grado de comprobación: I]
Antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) Granisetrón 40 μg/kg IV cada día; 40 μg/kg VO cada 12 horas; dosis máxima: 1 mg/dosis IV, VO   [9][Grado de comprobación: I]
Ondansetrón 0<12 años de edad: 0,15 mg/kg/dosis (5 mg/m2/dosis) antes de la quimioterapia, luego cada 8 horas para la quimioterapia muy emetógena o cada 12 horas para la quimioterapia moderadamente emetógena VO, IV Evitar las dosis IV >16 mg debido a la prolongación del QTc; edad > 12 años: seguir la dosificación para adultos [5]; [2][Grado de comprobación: IV]
Quimioterapia poco emetógena: 0,3 mg/kg/dosis (10 mg/m2/dosis) una vez antes de la quimioterapia
Dosis VO máxima: 24 mg; dosis IV máxima: 16 mg
Palonosetrón 1 mes a 17 años de edad: 20 μg/kg; dosis máxima: 0,75 mga IV, VO Debido a que la semivida en niños es de 30 horas, se administra cada 2–3 días durante la quimioterapia en muchos días [2][Grado de comprobación: I]; dosis máxima: [10]
Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor NK-1) Aprepitant Cápsula: <12 años de edad: 125 mg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 80 mg cada día durante 2 días VO Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 [11][Grado de comprobación: I]
Suspensión oral: 6 meses–12 años de edad (y >6 kg): 3 mg/kg antes de la quimioterapia en el día 1, luego 2 mg/kg cada día durante 2 días Suspensión oral: Dosis máxima del día 1: 125 mg; dosis máxima durante los días 2 y 3: 80 mg
Fosaprepitant 13–17 años de edad: 150 mg IV Inhibidor enzimático de CYP3A4; inductor enzimático de CYP2C9 [12][Grado de comprobación: III]
Corticosteroides Dexametasona Quimioterapia muy emetógena 6 mg/m2/dosis cada 6 horas VO, IV Es posible que se omita en algunos protocolos para tumores encefálicos, de osteosarcoma o carcinoma por temor de reducir los efectos citotóxicos de la quimioterapia [5]; [2][Grado de comprobación: IV]
Quimioterapia moderadamente emetógena: ASC ≤0,6 m2: 2 mg cada 12 horas Combinado con un antagonista del receptor 5-HT3
ASC >0,6 m2: 4 mg cada 12 horas Cuando se administra con aprepitant o fosaprepitant, reducir la dosis en 50 %
Dosis máxima: 20 mg/dosis Más eficaz para las náuseas diferidas
Metilprednisolona 4–10 mg/kg/dosis VO, IV Administrar con un antagonista del receptor 5-HT3 [13,14][Grado de comprobación: I]
Benzodiazepinas Lorazepam Anticipatorios: 0,02–0,05 mg/kg/dosis cada día; dosis máxima: 2 mg/dosis) 1 vez a la hora de acostarse la noche anterior a la quimioterapia y 1 vez antes de la quimioterapia VO, SL, IM, IV Es el fármaco más empleado de esta clase [5]
Intercurrentes (episódicos): 0,02–0,05 mg/kg/dosis IV (dosis máxima: 2 mg) cada 6 horas, a discreción [15][Grado de comprobación: IV]
Antipsicóticos atípicos Olanzapina 0,1–0,14 mg/kg/dosis cada día; dosis máxima: 10 mg VO   [16][Grado de comprobación: III]
Otros fármacos Dronabinol 6-18 años de edad: 2,1 mg/m2 1–3 horas antes de la quimioterapia VO Solo por experiencia en una única institución; beneficio de propiedades estimulantes del apetito [17][Grado de comprobación: III]
Nabilona Edad <4 años: VO Se puede continuar durante máximo 48 horas después de la quimioterapia; no se ha comparado con antagonistas del receptor 5-HT3 y un corticosteroide, o sin este; usar con un antagonista del receptor 5-HT3 cuando el uso de corticosteroides sea contraindicado [18][Grado de comprobación: I]; [7]
<18 kg: 0,5 mg cada 12 horas
18–30 kg: 1 mg cada 12 horas
<30 kg: 1 mg cada 8–12h
Dosis máxima: 0,06 mg/kg/d

Regímenes de quimioterapia multifarmacológica de un solo día

A partir de la experiencia en el entorno pediátrico y de las directrices, se recomienda calcular la emetogenicidad de los regímenes combinados de antineoplásicos de acuerdo con el fármaco que presente el riesgo emético más alto entre muchas combinaciones.[19] La emetogenicidad de las combinaciones de antineoplásicos en la siguiente lista parece ser más alta de la que se apreciaría por evaluación del riesgo emético de fármacos individuales.[20]

Riesgo emético de grado alto (frecuencia >90 % de emesis en ausencia de profilaxis)

  • Ciclofosfamida y antraciclina.
  • Ciclofosfamida y etopósido.
  • Citarabina (150–200 mg/m2) y daunorrubicina.
  • Citarabina (300 mg/m2) y etopósido.
  • Citarabina (300 mg/m2) y tenipósido.
  • Doxorrubicina e ifosfamida.
  • Doxorrubicina y metotrexato (5 g/m2).
  • Etopósido e ifosfamida.
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Náuseas y vómitos diferidos en niños

En adultos, las náuseas y los vómitos (NyV) diferidos están bien documentados, y hay estrategias para su control. Las NyV diferidos siguen siendo un problema importante a pesar de las grandes mejoras en el control de las NyV agudos y de las náuseas que ocurren inmediatamente después de la administración de quimioterapia. No se ha descrito bien la naturaleza y las prevalencia de las NyV diferidos en los niños después de la administración de antineoplásicos.[1] Además, la mayoría de los regímenes de quimioterapia en pediatría se administran en días múltiples, por lo que se desconoce el comienzo y la duración del riesgo de NyV diferidos versos agudos.

El trabajo en el tema de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ) en los niños se ha limitado en parte por la falta de instrumentos de evaluación y la naturaleza subjetiva de las náuseas. En la población pediátrica, el vómito es más fácil de reconocer y medir que las náuseas.[1] Es posible que las dificultades para la evaluación de las náuseas en los niños pequeños contribuyan a la percepción común de que los niños de corta edad padecen NVIQ con menor frecuencia que los niños de más edad. Además, los cuidadores quizá tengan mayor tolerancia por los vómitos de los niños pequeños y es posible que no detecten las náuseas.[1] En vista de estas limitaciones, en los estudios se usa a menudo la ingesta alimentaria para evaluar el grado de las náuseas.

Hubo varios intentos de investigadores para determinar la prevalencia de las NyV diferidos en la población pediátrica. En la labor inicial del estudio se indicó una incidencia baja de NyV diferidos.[2] En un estudio numeroso, se evaluó la naturaleza y prevalencia de las NVIQ diferidos en los niños.[1] Los pacientes autoevaluaron las náuseas a diario mediante el uso de una escala numérica que refleja el efecto de la náuseas en las actividades, y una escala de caras para los niños de 3 a 6 años. También se evaluó la alimentación todos los días. En los resultados se observó una incidencia de 33 % de los vómitos diferidos en los pacientes que recibían antineoplásicos (ciclofosfamida, cisplatino o carboplatino) y una incidencia de 11 % en los que recibían otros antineoplásicos. No se administraron antieméticos en 412 (79 %) de 522 días del estudio; a pesar de ello, los pacientes notificaron que permanecieron libres de vómitos en 381 (93 %) de los 412 días del estudio sin apoyo antiemético. Los antieméticos se administraron con mayor frecuencia en monoterapia (ondansetrón, 54 días del estudio; dimenhidrinato, 17 días del estudio; dexametasona, 6 días del estudio). No se afectó la alimentación. Los autores concluyeron que es posible que las NyV diferidos inducidos por antineoplásicos sean menos prevalentes en niños que en adultos.[1] El mayor porcentaje de niños que no padeció de vómitos diferidos puede reflejar una falta de potencial emetógeno significativo de los diversos regímenes del estudio; en 100 de 174 ciclos de quimioterapia, no se administraron antieméticos. Además, no se caracterizaron las respuestas antieméticas de los regímenes de quimioterapia moderados e intensos.

En otro estudio se evaluó la incidencia de las NyV diferidos en pacientes pediátricos sometidos a quimioterapia muy emetógena o moderadamente emetógena que también recibieron premedicación con ondansetrón solo o con dexametasona, de acuerdo con el potencial emetógeno del tratamiento.[3] En este estudio, los investigadores midieron la gravedad y duración de las náuseas, la gravedad de los vómitos, el número de episodios de vómito, la interferencia de las náuseas o los vómitos con las actividades diarias, y también evaluaron el apetito. Los autores encontraron que las NyV diferidos se presentan tanto en los regímenes moderadamente emetógenos como en los muy emetógenos. La gravedad de las NyV varió entre los regímenes moderadamente emetógenos y los muy emetógenos. Los investigadores también encontraron que los niños pequeños lograron mejor control antiemético que los niños más grandes, lo que quizá sea el resultado de las diferencias de ansiedad entre los grupos de edad. No son evidentes las razones del alivio completo más alto en la población de niños pequeños, pero las tasas de control de las náuseas y los vómitos en niños son congruentes con las del estudio anterior de los mismos autores.[4] La ansiedad y la percepción del paciente pueden ser factores importantes para las NyV en los niños mayores; los autores hallaron una relación entre el control de las NyV agudos y la presencia de NyV diferidos.

En otro estudio se indicó una incidencia más alta de NyV diferidos.[5] En una muestra del entorno pediátrico de pacientes oncológicos (N = 40) sometidos a quimioterapia, las NyV se midieron de la siguiente manera: desde la perspectiva del paciente, se usó el Adapted Rhodes Index of Nausea and Vomiting for Pediatrics; desde la perspectiva del encargado principal del cuidado del paciente, se usó el Adapted Rhodes Index of Nausea and Vomiting for Parents; para los profesionales de enfermería, se usaron los National Cancer Institute Nausea and Vomiting Grading Criteria. La frecuencia más alta de náuseas se presentó en el periodo diferido, cuando 60 % de los pacientes (n = 24) notificó náuseas diferidas. Los autores concluyeron que las NyV inducidas por la quimioterapia se presentaron durante todo el curso de la quimioterapia, y que las NyV diferidos se presentan con mayor frecuencia, intensidad y sufrimiento. Se necesita más estudio sobre las NyV diferidos en la población pediátrica.

Debido a que no hay estudios bien diseñados sobre la prevención de las NyV diferidos en niños, no es posible ofrecer recomendaciones oficiales. Ante la ausencia de estos datos, el consenso vigente es tratar a los niños de manera similar a los adultos, con el ajuste de dosis adecuado.[6]

Bibliografía
  1. Dupuis LL, Lau R, Greenberg ML: Delayed nausea and vomiting in children receiving antineoplastics. Med Pediatr Oncol 37 (2): 115-21, 2001. [PUBMED Abstract]
  2. Foot AB, Hayes C: Audit of guidelines for effective control of chemotherapy and radiotherapy induced emesis. Arch Dis Child 71 (5): 475-80, 1994. [PUBMED Abstract]
  3. Holdsworth MT, Raisch DW, Frost J: Acute and delayed nausea and emesis control in pediatric oncology patients. Cancer 106 (4): 931-40, 2006. [PUBMED Abstract]
  4. Small BE, Holdsworth MT, Raisch DW, et al.: Survey ranking of emetogenic control in children receiving chemotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 22 (2): 125-32, 2000 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  5. Rodgers C, Kollar D, Taylor O, et al.: Nausea and vomiting perspectives among children receiving moderate to highly emetogenic chemotherapy treatment. Cancer Nurs 35 (3): 203-10, 2012 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  6. Dupuis LL, Sung L, Molassiotis A, et al.: 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: Prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in children. Support Care Cancer 25 (1): 323-331, 2017. [PUBMED Abstract]

Náuseas y vómitos anticipatorios en niños

Los pacientes de cáncer que ya han recibido quimioterapia quizá padezcan de náuseas y vómitos (NyV) cuando anticipan una quimioterapia. Las diferencias en metodología, cronología e instrumentos de evaluación, así como el énfasis en las náuseas o los vómitos, pero no en ambos, producen dificultades para registrar la prevalencia actual de las NyV anticipatorios (NVA) en niños. Las muestras pequeñas de los estudios impiden registrar la frecuencia actual de las NVA en la población pediátrica. El uso de informes indirectos de los padres o los cuidadores sobre las náuseas y el empleo de instrumentos de valoración de las náuseas sin validación también impiden el cálculo de la prevalencia exacta.

Cuando las NVA se evaluaron de forma longitudinal en pacientes que recibieron antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5-HT3 y corticosteroides como antieméticos, aproximadamente un tercio de los adultos padecieron de NVA, mientras que los vómitos anticipatorios se notificaron en 6 a 11 %.[1] Un solo grupo de investigadores evaluó las NVA en niños en la era previa a los antagonistas del receptor 5-HT3. En el estudio, de 80 niños que recibieron 11 ciclos de terapia antineoplásica, 23 (29 %) notificaron náuseas anticipatorias y 16 (20 %) notificaron vómitos anticipatorios en promedio antes de la evaluación.[2] En la era posterior a los antagonistas del receptor 5-HT3, la prevalencia notificada de náuseas anticipatorias en niños oscila entre 0 y 59 %.[3] Al igual que en las observaciones de pacientes adultos, la prevalencia notificada de náuseas anticipatorias siempre fue más alta que la de los vómitos anticipatorios; con una excepción: en un estudio se notificó una prevalencia equivalente (5 [26 %] de 19 pacientes) para las náuseas y los vómitos anticipatorios.[4]

En esta sección se hace énfasis en el tratamiento de las NVA en los niños de 1 mes hasta 18 años que reciben antineoplásicos. El control óptimo de las NVA se define como la ausencia de vómitos, arcadas o náuseas, ausencia de empleo de antieméticos diferentes a los administrados para la prevención o el tratamiento de las NyV inducidos por la quimioterapia (NVIQ), y la ausencia de cambios relacionados con las náuseas en el apetito y en la alimentación habitual del niño. Este grado de alivio de las NVA se debe lograr durante las 24 horas previas a la administración del primer antineoplásico del siguiente ciclo de antineoplásicos planificado.

Abordajes para la prevención de las náuseas y vómitos anticipatorios en los niños

Las NVA parecen ser una respuesta condicionada a las NVIQ que se presentan durante la fase aguda (24 horas antes de la administración de la quimioterapia) y diferida (más de 24 horas después de la administración de quimioterapia y hasta 7 días después).[3] La ansiedad y el sufrimiento que acompañan las NVIQ refuerzan la respuesta condicionada.[3] Se deduce, por lo tanto, que una tasa más alta de alivio completo de las NVIQ agudos y diferidos resultará en tasas más bajas de NVA. Se ha demostrado que se mejora de manera sustancial el control completo de las NVIQ agudos cuando se cumplen las directrices que se basan en datos probatorios en relación con la prevención de las NVIQ.[5]

Dado que las NVA parecen ser una respuesta condicionada, el perfeccionamiento del control de las NVIQ agudos y diferidos quizá ayude a reducir al mínimo la exposición a los estímulos negativos que se necesitan para que se produzca el condicionamiento. Las recomendaciones de consenso son que las intervenciones antieméticas se deben basar en las directrices publicadas que se usan para la prevención de las NVIQ agudos en los niños que reciben antineoplásicos,[6] incluso para los pacientes que nunca han recibido antineoplásicos. Una vez se inicia la terapia antineoplásica, la selección de las intervenciones antieméticas se debe fundamentar en las directrices basadas en datos probatorios y ajustar de acuerdo con el grado de alivio de las NVIQ del paciente y cualquier efecto adverso relacionado con los antieméticos.

Intervenciones para el control de las náuseas y los vómitos anticipatorios

Hipnosis

La hipnosis se definió como una intervención que "provee sugestiones para cambiar sensaciones, percepciones, estados de cognición, afecto, humor o comportamientos".[7] En dos ensayos, se evaluó el papel de la hipnosis en el control de las NVA en niños. En un estudio se inscribieron 54 niños de 5 a 17 años que, en un estudio previo, notificaron padecer de náuseas anticipatorias o vómitos anticipatorios, y que estaban a punto de recibir al menos dos ciclos idénticos de tratamiento antineoplásico.[8] En promedio, habían transcurrido cerca de 15,8 meses (intervalo, 0,5–118 meses) desde el momento del diagnóstico de cáncer hasta la realización del estudio. El grupo de control recibió terapia antineoplásica durante un periodo más prolongado que los otros dos grupos (29,5 vs. 8 o 11,5 meses).

Aunque no es posible determinar con precisión la emetogenicidad de cada terapia antineoplásica recibida por los niños, parece que la mayoría de los niños recibieron tratamiento muy emetógeno, según la evaluación a partir de las clasificaciones vigentes de emetogenicidad de la quimioterapia. No se informaron los antieméticos que recibieron para la profilaxis, pero los regímenes de antieméticos de los niños se mantuvieron sin cambios durante el ensayo. La gravedad de las NyV se evaluó usando entrevistas semiestructuradas. Los niños fueron asignados al azar para recibir una de tres intervenciones posibles: entrenamiento con hipnosis (terapia enfocada en imaginación), distracción cognitiva activa (relajación) o contacto con un terapeuta (control). Los autores notificaron una mejora significativa del control completo de los vómitos anticipatorios en el grupo sometido a entrenamiento por hipnosis (12 [57 %] de 21 pacientes al inicio vs. 18 [86 %] de 21 pacientes después del entrenamiento con hipnosis; P < 0,05). El control completo de las náuseas anticipatorias aumentó desde 5 (24 %) de 21 pacientes al inicio hasta 8 (38 %) de 21 pacientes después del entrenamiento con hipnosis.[8]

En otro estudio se evaluó la hipnosis como un mecanismo para prevenir las NVA en 20 niños de 6 a 18 años que no habían recibido quimioterapia.[9] Los controles se emparejaron por edad (±3 años) y emetogenicidad del tratamiento antineoplásico. La información es insuficiente para determinar la emetogenicidad de los regímenes de antineoplásicos. Los niños asignados al azar para someterse a hipnosis no recibieron profilaxis con antieméticos, pero recibieron antieméticos según fue necesario. Los niños del grupo de control recibieron profilaxis antiemética estándar durante 4 a 6 horas después de la terapia antineoplásica. Se administro ondansetrón a más niños en el grupo de control (7 de 10 pacientes) que en el grupo de hipnosis (3 de 10 pacientes).

A los niños asignados al azar para someterse a hipnosis, se les enseñó autohipnosis durante el tratamiento antineoplásico inicial; los niños del grupo de control pasaron el mismo periodo de tiempo conversando con un terapeuta. Las NVA se evaluaron todos los días usando una entrevista estructurada con el niño. La presencia de las NVA se evaluó al cabo de 1 o 2 meses, y entre 4 y 6 meses después del diagnóstico. En el momento de la primera evaluación de las NVA, los niños que aprendieron autohipnosis notificaron significativamente menos náuseas anticipatorias que los niños del grupo de control, aunque no se informó la incidencia. La tasa de vómitos anticipatorios fue idéntica entre los grupos (1 de 10 pacientes). En el momento de la segunda evaluación, no se encontraron diferencias entre los grupos en la tasa de náuseas anticipatorias. La tasa de vómitos anticipatorios en los grupos también fue similar (hipnosis, 0 de 10 pacientes vs. control, 2 de 10 pacientes).[9]

Intervenciones farmacológicas

Los estudios sobre las intervenciones farmacológicas para las NVA solo se han hecho con adultos y se han limitado al uso de benzodiazepinas. Se ha estudiado el uso de ansiolíticos porque se observó que los pacientes que padecen de NVA son más ansiosos que los pacientes que no padecen de NVA.[10] En los estudios en adultos (dos ensayos aleatorizados) se evaluó la contribución de las benzodiazepinas al tratamiento de las NVA.[11,12] Los adultos con cáncer recibieron placebo o 2 mg de lorazepam por vía oral la noche previa al tratamiento antineoplásico, la mañana del tratamiento y al momento de acostarse durante los 5 días siguientes en 180 ciclos de tratamiento antineoplásico con cisplatino.[11] Los pacientes también recibieron metoclopramida en dosis de 2 mg/kg, clemastina y dexametasona para la profilaxis antiemética. En el momento de la aleatorización, aproximadamente dos tercios de los pacientes nunca había recibido antineoplásicos. Las NVA se definieron como náuseas o vómitos, que se presentaron en el transcurso de 12 horas antes de la terapia antineoplásica o 1 hora después del inicio de la terapia antineoplásica. Una proporción significativamente más alta de tratamientos con lorazepam se relacionó con el control completo de las NVA en comparación con el grupo de control (52 vs. 32 %; P < 0,05). Pocos efectos adversos se atribuyeron al lorazepam; se presentó sedación leve en 76 % de los pacientes que recibieron lorazepam y en 32 % de los pacientes del grupo de control.

En un ensayo controlado con placebo y con enmascaramiento doble, participaron mujeres con cáncer de mama que no habían recibido tratamiento antineoplásico. En el ensayo se comparó la incidencia de las NVA después del entrenamiento de relajación combinado con alprazolam (29 pacientes) o placebo (28 pacientes). El alprazolam 0,25 mg o el placebo se administraron 2 veces al día por vía oral durante 6 a 12 meses. También se administró a discreción triazolam a los pacientes de ambos grupos del estudio con el fin de tratar el insomnio. La proporción de pacientes que presentó control completo de las náuseas y los vómitos anticipatorios antes del cuarto tratamiento antineoplásico fue semejante en ambos grupos de estudio (26 vs. 25 % y 4 vs. 0 %, respectivamente). Se administró diazepam 5 mg, 2 veces al día a 29 pacientes adultos con cáncer que tenían NVA durante 3 días antes de 4 ciclos consecutivos de tratamiento antineoplásico.[12] En algún momento del transcurso de los 4 ciclos de tratamiento antineoplásico, 13 pacientes (45 %) lograron control completo de las NVA durante el transcurso de los 4 ciclos de tratamiento antineoplásico.

Conclusiones

Aunque la mejoría del control completo de las NVA que proveen las intervenciones psicológicas como la hipnosis o la desensibilización sistemática no sean enormes, es posible que estas intervenciones conlleven beneficio a pacientes individuales con riesgo mínimo. Por este motivo, un grupo para la formulación de directrices recomienda que estas intervenciones se ofrezcan a pacientes de edades adecuadas que padezcan de NVA, cuando se disponga de la experiencia y los recursos para administrarlas.[6]

A pesar de la falta de datos probatorios que respalden el uso de las benzodiazepinas para el tratamiento de las NVA en niños, a partir de la experiencia clínica en la directrices se recomienda el uso de lorazepam para las NVA en niños.[13] La dosis inicial recomendada de lorazepam se basó en las recomendaciones vigentes de dosificación pediátrica y la dosis habitual en adultos es la dosis máxima.[14] Esta dosis se debe ajustar según las necesidades de cada niño; se recomienda disminuir la dosis en el caso de sedación excesiva. En las directrices también se recomienda que la dosificación sea de corta duración.[14]

Bibliografía
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  4. Stockhorst U, Spennes-Saleh S, Körholz D, et al.: Anticipatory symptoms and anticipatory immune responses in pediatric cancer patients receiving chemotherapy: features of a classically conditioned response? Brain Behav Immun 14 (3): 198-218, 2000. [PUBMED Abstract]
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  6. Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M, et al.: Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1073-82, 2013. [PUBMED Abstract]
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  8. Zeltzer LK, Dolgin MJ, LeBaron S, et al.: A randomized, controlled study of behavioral intervention for chemotherapy distress in children with cancer. Pediatrics 88 (1): 34-42, 1991. [PUBMED Abstract]
  9. Jacknow DS, Tschann JM, Link MP, et al.: Hypnosis in the prevention of chemotherapy-related nausea and vomiting in children: a prospective study. J Dev Behav Pediatr 15 (4): 258-64, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Andrykowski MA: The role of anxiety in the development of anticipatory nausea in cancer chemotherapy: a review and synthesis. Psychosom Med 52 (4): 458-75, 1990 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  11. Malik IA, Khan WA, Qazilbash M, et al.: Clinical efficacy of lorazepam in prophylaxis of anticipatory, acute, and delayed nausea and vomiting induced by high doses of cisplatin. A prospective randomized trial. Am J Clin Oncol 18 (2): 170-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  12. Razavi D, Delvaux N, Farvacques C, et al.: Prevention of adjustment disorders and anticipatory nausea secondary to adjuvant chemotherapy: a double-blind, placebo-controlled study assessing the usefulness of alprazolam. J Clin Oncol 11 (7): 1384-90, 1993. [PUBMED Abstract]
  13. van Hoff J, Olszewski D: Lorazepam for the control of chemotherapy-related nausea and vomiting in children. J Pediatr 113 (1 Pt 1): 146-9, 1988. [PUBMED Abstract]
  14. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 3.2018. Fort Washington, Pa: National Comprehensive Cancer Network, 2018. Available online with free registration. Last accessed July 13, 2018.

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