Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

  • Control de tamaño de fuente
  • Imprimir
  • Enviar por correo electrónico
  • Facebook
  • Twitter
  • Google+
  • Pinterest

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

El cáncer en los niños y los adolescentes es poco frecuente; sin embargo, la incidencia general del cáncer infantil, incluso de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha estado aumentando lentamente desde 1975.[1] Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1-3] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1-3] Para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 60 a cerca de 90 % en los niños menores de 15 años y de 28 a más de 75 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un control cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y el control de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia

La LLA es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los niños y representa aproximadamente 25 % de los diagnósticos de cáncer en los niños menores de 15 años.[2,3] En los Estados Unidos, la LLA se presenta con una tasa anual de aproximadamente 41 casos por millón de personas de 0 a 14 años y de aproximadamente 17 casos por millón de personas de 15 a 19 años.[4] En los Estados Unidos, cada año se diagnostican con LLA alrededor de 3100 niños y adolescentes menores de 20 años.[5] Desde 1975, se ha observado un aumento gradual de la incidencia de LLA.[4,6]

Se observó un aumento marcado de la incidencia de LLA en los niños entre 2 y 3 años (>90 casos por 1 millón al año), con tasas que disminuyeron a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[2,3] La incidencia de LLA en niños entre 2 y 3 años es casi 4 veces mayor que en los lactantes y es, del mismo modo, de 4 a 5 veces mayor que en los niños de 10 años o más.[2,3]

La incidencia de LLA parece ser más alta en niños hispanos (43 casos por millón).[2,3,7,8] La incidencia es mucho mayor en niños blancos que en niños negros: se observa una incidencia de LLA 3 veces más alta en niños blancos que en niños negros de 2 a 3 años.[2,3,7]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos de células T y células B en la médula ósea (consultar la Figura 1).

Ampliar Evolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Los diferentes linajes de células sanguíneas e inmunitarias, incluso linfocitos T y B, se derivan de una célula madre sanguínea común.

El compromiso medular de la leucemia aguda, tal como se observa en el microscopio óptico, se define como sigue:

  • M1: menos de 5 % de blastocitos.
  • M2: de 5 a 25 % de blastocitos.
  • M3: más de 25 % de blastocitos.

Casi todos los pacientes de LLA presentan médula M3.

Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento de riesgo de LLA. Los siguientes son los principales factores de riesgo aceptados y los genes relacionados (cuando sea pertinente) de la LLA:

  • Exposición prenatal a los rayos X.
  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica, como se solía usar para afecciones como la tiña capitis o hiperplasia tímica).
  • Las siguientes afecciones genéticas:
    • Síndrome de Down. (Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de Down de este sumario).
    • Neurofibromatosis (NF1).[9]
    • Síndrome de Bloom (BLM).[10]
    • Anemia de Fanconi (genes múltiples; la LLA se observa con mucha menor frecuencia que la leucemia mieloide aguda [LMA]).[11]
    • Ataxia telangiectasia (ATM).[12]
    • Síndrome de Li-Fraumeni (TP53).[13-15]
    • Deficiencia constitucional de reparación de los errores de emparejamiento (mutación bialélica de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2).[16,17]
  • Variantes genéticas heredadas de penetrancia alta y baja.[18] (Para obtener más información, consultar la sección Variantes genética heredadas de penetrancia alta y baja de este sumario).
  • Portadores de una traslocación robertsoniana constitucional que afecta los cromosomas 15 y 21 están específica y altamente predispuestos a presentar LLA iAMP21.[19]

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo tanto de LLA como de LMA,[20,21] con un riesgo acumulado de leucemia de alrededor de 2,1 % a los 5 años y de 2,7 % a los 30 años.[20,21]

Cerca de un medio a dos tercios de los casos de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down son LLA y alrededor de 2 a 3 % de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome.[22-24] Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[25] la LLA en los niños con este síndrome tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin este síndrome, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[22,23]

Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21)(p13;q22)/ETV6-RUNX1 [TEL-AML1] e hiperdiploidia [51–65 cromosomas], y desfavorables (t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) e hipodiploidia [<44 cromosomas]) así como un fenotipo casi ausente de células T.[22-26]

Aproximadamente 50 a 60 % de los casos de LLA en los niños con síndrome de Down presentan alteraciones genómicas que afectan a CRLF2 que, en general, producen la sobrexpresión de la proteína producida por este gen, la que se dimeriza con el receptor α de la interleucina7 para formar el receptor de la citocina linfopoyetina estromal tímica.[27-29] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con mucha menos frecuencia (10 %) en los niños con LLA de células B precursoras sin síndrome de Down.[29-31] Sobre la base del número relativamente pequeño de series publicadas, no parece que las aberraciones genómicas de CRLF2 en pacientes con síndrome de Down y LLA tengan importancia pronóstica.[26,28] Sin embargo, las deleciones génicas de IKZF1 que se observaron en hasta 35 % de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace mucho más precario en este grupo de pacientes.[28,32]

En casi 20 % de los casos de LLA en niños con síndrome de Down, se observan mutaciones somáticas adquiridas de JAK2,[27,28,33-35] que es un hallazgo poco común en los niños más pequeños con LLA, pero que se observa principalmente en un subgrupo de niños grandes y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[36] Casi todos los casos de LLA y síndrome de Down con mutaciones de JAK2 también tienen alteraciones genómicas de CRLF2.[27-29] Las pruebas preliminares no indican ninguna correlación entre el estado de la mutación de JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[28,34] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema, así como la importancia pronóstica de las alteraciones del gen CRLF2 y las deleciones del gen IKZF1 en esta población de pacientes.

Variantes genéticas heredadas de penetrancia alta y baja

La predisposición genética a la LLA se puede dividir en las siguientes categorías amplias:

  • Relación con síndromes genéticos. Se puede relacionar un aumento de riesgo con los síndromes genéticos enumerados más arriba en los que se observa LLA, aunque no sea la manifestación principal de la afección.
  • Alelos comunes. Otra categoría de predisposición genética son los alelos comunes con efectos relativamente pequeños que se identifican mediante estudios de los vínculos de todo el genoma. En los estudios de vínculos hologenómicos se identificó una cantidad de polimorfismos genéticos en la línea germinal (heredados) que se relacionan con la presentación de la LLA infantil.[18] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B tienen una relación con la presentación de LLA de células B precursoras hiperdiploide (51–65 cromosomas). El ARID5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica del tipo de célula y la regulación de la proliferación celular.[37,38] Otros genes con polimorfismos relacionados con un aumento de riesgo de LLA son GATA3, IKZF1, CDKN2A, CEBPE, PIP4K2A y TP63.[18]
  • Variantes de la línea germinal con penetrancia alta. En varias familias con múltiples casos de LLA, se identificó una variante de la línea germinal de PAX5 que sustituye la glicina con serina en el aminoácido 183 y reduce la actividad de PAX5.[39,40] De modo similar, en familias afectadas por trombocitopenia y LLA, se identificaron varias variantes de la línea germinal de ETV6 que conducen a una pérdida del funcionamiento de ETV6[41-43] La secuenciación de especímenes de ETV6 en remisión (es decir, línea germinal) permitió identificar variantes que podían estar relacionadas con la LLA en cerca de 1 % de los niños con LLA que se evaluaron.[41] Esto señala una contribución no reconocida antes al riesgo de LLA que se debe evaluar en estudios futuros.[41-43]

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la aparición de la LLA es un proceso de pasos múltiples que requiere más de una alteración genómica para que se presente una leucemia manifiesta. Al menos en algunos casos de LLA infantil, la alteración genómica inicial parece ocurrir en el útero. Las pruebas que respaldan esto provienen de la observación de reordenamientos de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicas de las células leucémicas de cada paciente y que se pueden detectar en las muestras de sangre tomadas en el momento del nacimiento.[44,45] De modo similar, en la LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, algunos pacientes tienen células sanguíneas que portan por lo menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, con cambios genómicos cooperativos adicionales posnatales.[44-46] Los estudios genómicos de gemelos idénticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[44,47]

También hay pruebas de que algunos niños que nunca presentaron LLA nacieron con unas células sanguíneas muy poco frecuentes con una alteración genómica relacionada con la LLA. Por ejemplo, en un estudio, 1 % de las gotas de sangre de neonatos (tarjetas de Guthrie) mostró un resultado positivo para la traslocación ETV6-RUNX1, muy superior al número de casos de LLA infantil positiva para ETV6-RUNX1.[48] En otros informes, se confirma [49] o no se confirma [50,51] este hallazgo; asimismo, aspectos metodológicos relacionados con las pruebas de hibridación fluorescente in situ complican la interpretación del cálculo inicial de 1 %.[52]

Cuadro clínico inicial

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[53-55]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación diagnóstica necesaria para diagnosticar definitivamente la LLA infantil.[53-56]

En la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud, se enumeran las siguientes entidades relacionadas con las leucemias linfoides aguda:[57]

Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B

  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B, sin otra especificación (SAI).
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con anomalías genéticas que reaparecen.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(v;11q23.3); reordenamiento en KMT2A.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hiperdiploidia.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con hipodiploidia.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
  • Leucemia/linfoma linfoblásticos de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
  • Entidad provisoria. Leucemia/linfoma de células B, similar a BCR-ABL1.
  • Entidad provisoria. Leucemia/linfoma de células B con iAMP21.

Leucemia/linfoma linfoblásticos de células T

  • Entidad provisoria: leucemia linfoblástica de células T precursoras temprana.

Las características clínicas y biológicas claves, así como la importancia pronóstica de estas entidades se presentan en la sección Alteraciones citogenéticas o genómicas de este sumario.

Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda

Aproximadamente 98 % de los niños con LLA alcanzan la remisión y se prevé que cerca de 85 % de los pacientes entre 1 y 18 años con LLA recién diagnosticada tratados con los regímenes actuales sean sobrevivientes sin complicaciones a largo plazo, y que 90 % estarán vivos a los 5 años.[58-61]

A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay numerosos interrogantes biológicos y terapéuticos por responder antes de que se logre el objetivo de curar a cada niño con LLA con la menor toxicidad relacionada. Para la investigación sistemática de estos interrogantes, se necesitan ensayos clínicos numerosos y que se brinde la oportunidad de participar en ellos a la mayoría de pacientes y sus familias.

Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA están, por lo general, diseñados para comparar tratamientos que se aceptan en la actualidad como estándar con regímenes investigativos que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que la tasa de curación para el grupo de pacientes es muy alta, se pueden plantear interrogantes sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se ha logrado por medio de descubrimientos de los investigadores y de su puesta a prueba en ensayos clínicos controlados, aleatorizados y multinstitucionales. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Childhood cancer. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 28. Also available online. Last accessed August 19, 2016.
  3. Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 29. Also available online. Last accessed August 19, 2016.
  4. Howlader N, Noone AM, Krapcho M: SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975-2013. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2015. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  5. Special Section: Childhood and Adolescent Cancers. In: American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014, pp 25. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  6. Shah A, Coleman MP: Increasing incidence of childhood leukaemia: a controversy re-examined. Br J Cancer 97 (7): 1009-12, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed August 05, 2016.
  8. Barrington-Trimis JL, Cockburn M, Metayer C, et al.: Rising rates of acute lymphoblastic leukemia in Hispanic children: trends in incidence from 1992 to 2011. Blood 125 (19): 3033-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  9. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Passarge E: Bloom's syndrome: the German experience. Ann Genet 34 (3-4): 179-97, 1991. [PUBMED Abstract]
  11. Alter BP: Cancer in Fanconi anemia, 1927-2001. Cancer 97 (2): 425-40, 2003. [PUBMED Abstract]
  12. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al.: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87 (2): 423-38, 1996. [PUBMED Abstract]
  13. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al.: The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 242-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Powell BC, Jiang L, Muzny DM, et al.: Identification of TP53 as an acute lymphocytic leukemia susceptibility gene through exome sequencing. Pediatr Blood Cancer 60 (6): E1-3, 2013. [PUBMED Abstract]
  15. Hof J, Krentz S, van Schewick C, et al.: Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (23): 3185-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  16. Ilencikova D, Sejnova D, Jindrova J, et al.: High-grade brain tumors in siblings with biallelic MSH6 mutations. Pediatr Blood Cancer 57 (6): 1067-70, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Ripperger T, Schlegelberger B: Acute lymphoblastic leukemia and lymphoma in the context of constitutional mismatch repair deficiency syndrome. Eur J Med Genet 59 (3): 133-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Moriyama T, Relling MV, Yang JJ: Inherited genetic variation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 125 (26): 3988-95, 2015. [PUBMED Abstract]
  19. Li Y, Schwab C, Ryan SL, et al.: Constitutional and somatic rearrangement of chromosome 21 in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 508 (7494): 98-102, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Hasle H: Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2 (7): 429-36, 2001. [PUBMED Abstract]
  21. Whitlock JA: Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 135 (5): 595-602, 2006. [PUBMED Abstract]
  22. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005. [PUBMED Abstract]
  23. Arico M, Ziino O, Valsecchi MG, et al.: Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 113 (3): 515-21, 2008. [PUBMED Abstract]
  24. Maloney KW, Carroll WL, Carroll AJ, et al.: Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (7): 1045-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  25. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, et al.: Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 85 (4): 321-5, 2001. [PUBMED Abstract]
  26. Buitenkamp TD, Izraeli S, Zimmermann M, et al.: Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood 123 (1): 70-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  27. Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, et al.: Down syndrome acute lymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous disease in which aberrant expression of CRLF2 is associated with mutated JAK2: a report from the International BFM Study Group. Blood 115 (5): 1006-17, 2010. [PUBMED Abstract]
  28. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al.: Outcome in children with Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 26 (10): 2204-11, 2012. [PUBMED Abstract]
  29. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.: Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (11): 1243-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  30. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.: Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (26): 5312-21, 2010. [PUBMED Abstract]
  31. Schwab CJ, Chilton L, Morrison H, et al.: Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: association with cytogenetics and clinical features. Haematologica 98 (7): 1081-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Hanada I, Terui K, Ikeda F, et al.: Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. Genes Chromosomes Cancer 53 (11): 902-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  33. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  34. Gaikwad A, Rye CL, Devidas M, et al.: Prevalence and clinical correlates of JAK2 mutations in Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 144 (6): 930-2, 2009. [PUBMED Abstract]
  35. Kearney L, Gonzalez De Castro D, Yeung J, et al.: Specific JAK2 mutation (JAK2R683) and multiple gene deletions in Down syndrome acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (3): 646-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  36. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al.: JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (23): 9414-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  37. Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, et al.: Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1006-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  38. Treviño LR, Yang W, French D, et al.: Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (9): 1001-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Shah S, Schrader KA, Waanders E, et al.: A recurrent germline PAX5 mutation confers susceptibility to pre-B cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (10): 1226-31, 2013. [PUBMED Abstract]
  40. Auer F, Rüschendorf F, Gombert M, et al.: Inherited susceptibility to pre B-ALL caused by germline transmission of PAX5 c.547G>A. Leukemia 28 (5): 1136-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  41. Zhang MY, Churpek JE, Keel SB, et al.: Germline ETV6 mutations in familial thrombocytopenia and hematologic malignancy. Nat Genet 47 (2): 180-5, 2015. [PUBMED Abstract]
  42. Topka S, Vijai J, Walsh MF, et al.: Germline ETV6 Mutations Confer Susceptibility to Acute Lymphoblastic Leukemia and Thrombocytopenia. PLoS Genet 11 (6): e1005262, 2015. [PUBMED Abstract]
  43. Noetzli L, Lo RW, Lee-Sherick AB, et al.: Germline mutations in ETV6 are associated with thrombocytopenia, red cell macrocytosis and predisposition to lymphoblastic leukemia. Nat Genet 47 (5): 535-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  44. Greaves MF, Wiemels J: Origins of chromosome translocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 3 (9): 639-49, 2003. [PUBMED Abstract]
  45. Taub JW, Konrad MA, Ge Y, et al.: High frequency of leukemic clones in newborn screening blood samples of children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (8): 2992-6, 2002. [PUBMED Abstract]
  46. Bateman CM, Colman SM, Chaplin T, et al.: Acquisition of genome-wide copy number alterations in monozygotic twins with acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (17): 3553-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  47. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003. [PUBMED Abstract]
  48. Mori H, Colman SM, Xiao Z, et al.: Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during normal fetal development. Proc Natl Acad Sci U S A 99 (12): 8242-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  49. Zuna J, Madzo J, Krejci O, et al.: ETV6/RUNX1 (TEL/AML1) is a frequent prenatal first hit in childhood leukemia. Blood 117 (1): 368-9; author reply 370-1, 2011. [PUBMED Abstract]
  50. Lausten-Thomsen U, Madsen HO, Vestergaard TR, et al.: Prevalence of t(12;21)[ETV6-RUNX1]-positive cells in healthy neonates. Blood 117 (1): 186-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  51. Olsen M, Hjalgrim H, Melbye M, et al.: RT-PCR screening for ETV6-RUNX1-positive clones in cord blood from newborns in the Danish National Birth Cohort. J Pediatr Hematol Oncol 34 (4): 301-3, 2012. [PUBMED Abstract]
  52. Kusk MS, Lausten-Thomsen U, Andersen MK, et al.: False positivity of ETV6/RUNX1 detected by FISH in healthy newborns and adults. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1704-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  53. Rabin KR, Gramatges MM, Margolin JF, et al.: Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2015, pp 463-97.
  54. Chessells JM; haemostasis and thrombosis task force, British committee for standards in haematology: Pitfalls in the diagnosis of childhood leukaemia. Br J Haematol 114 (3): 506-11, 2001. [PUBMED Abstract]
  55. Onciu M: Acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 23 (4): 655-74, 2009. [PUBMED Abstract]
  56. Heerema-McKenney A, Cleary M, Arber D: Pathology and molecular diagnosis of leukemias and lymphomas. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2015, pp 113-30.
  57. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
  58. Möricke A, Zimmermann M, Valsecchi MG, et al.: Dexamethasone vs prednisone in induction treatment of pediatric ALL: results of the randomized trial AIEOP-BFM ALL 2000. Blood 127 (17): 2101-12, 2016. [PUBMED Abstract]
  59. Vora A, Goulden N, Wade R, et al.: Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (3): 199-209, 2013. [PUBMED Abstract]
  60. Place AE, Stevenson KE, Vrooman LM, et al.: Intravenous pegylated asparaginase versus intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukaemia (DFCI 05-001): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (16): 1677-90, 2015. [PUBMED Abstract]
  61. Pieters R, de Groot-Kruseman H, Van der Velden V, et al.: Successful Therapy Reduction and Intensification for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Based on Minimal Residual Disease Monitoring: Study ALL10 From the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol 34 (22): 2591-601, 2016. [PUBMED Abstract]

Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se tratan, con frecuencia, según grupos de riesgo definidos tanto por características clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para lograr un desenlace favorable varía sustancialmente entre los subgrupos de niños con LLA. El tratamiento según la asignación de riesgo se usa en niños con LLA a fin de que los pacientes con características clínicas y biológicas favorables, y probabilidades de tener un desenlace muy positivo con un tratamiento moderado puedan evitar someterse a un tratamiento más intensivo y tóxico, mientras que a los pacientes con menores probabilidades de supervivencia a largo plazo, se les puede administrar tratamiento más intensivo y, posiblemente, más tóxico.[1,2]

En algunos grupos de estudio de LLA, como el Children´s Oncology Group (COG), se utiliza un régimen de inducción más o menos intensivo con base en un subgrupo de factores previos al tratamiento, mientras que en otros grupos se administran regímenes de inducción similares a todos los pacientes. Entre los factores que se usan en el COG para determinar la intensidad de la inducción, se incluyen el inmunofenotipo, la presencia o ausencia de enfermedad extramedular, el pretratamiento con esteroides, la presencia o ausencia del síndrome de Down y la clasificación por grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En la clasificación por grupo de riesgo del NCI para la LLA de células B, se estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (GB).[3]

  • Riesgo estándar: recuento de GB menor de 50 000/μl y entre 1 y menos de 10 años de edad.
  • Riesgo alto: recuento de GB de 50 000/μl o más o 10 o más años de edad.

En todos los grupos de estudio se modifica la intensidad del tratamiento posinducción de acuerdo con varios factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, las determinaciones de la respuesta temprana y las alteraciones citogenéticas y genómicas.[4] La detección del cromosoma Filadelfia conduce a cambios inmediatos en la terapia de inducción.[5]

La asignación al tratamiento según el riesgo requiere de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan el desenlace de forma confiable. Para los niños con LLA, varios factores han demostrado ser de valor pronóstico, algunos de los cuales se describen a continuación.[6] Los factores que afectan el pronóstico se agrupan en tres categorías siguientes:

Como en cualquier discusión sobre factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen, a menudo, del tratamiento y es necesario realizar análisis multivariantes a fin de determinar los factores que operan de forma independiente como variables pronósticas. Dado que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en la terapia pueden disminuir o restar importancia a cualquiera de estos supuestos factores pronósticos.

Se usa un subgrupo de factores pronósticos y clínicos, expuestos más adelante, para la estratificación inicial de los niños con LLA a fin de realizar la asignación al tratamiento. (Para obtener descripciones cortas de las agrupaciones pronósticas que se aplican en la actualidad a los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos [de riesgo] en evaluación clínica).

(Para obtener más información sobre los factores pronósticos importantes de recaída, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfocítica aguda infantil).

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad

Las siguientes son las características del paciente y del cuadro clínico de la enfermedad que afectan el pronóstico:

Edad en el momento del diagnóstico

La edad en el momento del diagnóstico es de gran importancia pronóstica, ya que refleja la diferencia de las características biológicas subyacentes de LLA en diferentes grupos etarios.[7]

  1. Lactantes (menores de 1 año)

    Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común en los siguientes grupos:

    • Lactantes menores de 6 meses (con un pronóstico aún más precario en aquellos de ≤90 días).[8-12]
    • Lactantes con recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación (>200,000–300,000 × 109/l).[9]
    • Lactantes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[9]
    • Lactantes con un reordenamiento del gen MLL (KMT2A).[8-11]

    Hasta 80 % de los lactantes con LLA presentan una traslocación de 11q23 con numerosos cromosomas recíprocos que generan un reordenamiento del gen MLL (KMT2A).[9,11,13,14] El reordenamiento más común es MLL (KMT2A)-AFF1 (t(4;11)(q21;q23)), pero se observan reordenamientos MLL con muchas otras traslocaciones recíprocas.

    La tasa de reordenamientos del gen MLL es extremadamente alta en los lactantes menores de 6 meses; de 6 meses a 1 año, la incidencia de reordenamientos de MLL disminuye, pero continúa siendo más alta que la que se observa en los niños más grandes.[9,15] Los lactantes negros con LLA tienen muchas menos probabilidades de presentar reordenaciones de MLL que los lactantes blancos.[15]

    Los lactantes con leucemia y reordenamientos de MLL (KMT2A) suelen tener recuentos muy altos de GB y un aumento de incidencia de compromiso del SNC. Para los lactantes con LLA y reordenamientos en MLL, la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) son precarias, con tasas de SSC y SG a 5 años de solo 35 a 40 %.[9-11] En una comparación del panorama de mutaciones somáticas en lactantes y niños con LLA y reordenamientos de MLL, se revelaron diferencias muy importantes entre los dos grupos que indicaron comportamientos biológicos distintivos para la LLA y en reordenamientos en MLL relacionados con la edad que se pueden relacionar con desenlaces significativamente más deficientes en los lactantes.[16,17]

    Los blastocitos de los lactantes con reordenamientos de MLL (KMT2A) son a menudo negativos para CD10 y expresan índices elevados de FLT3.[9,10,14,18] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas muestran una configuración génica de MLL presentan, con frecuencia, un inmunofenotipo de células precursoras B positivo para CD10. Estos lactantes tienen un desenlace mucho mejor que aquellos con LLA caracterizada por reordenamientos en MLL.[9,10,14,19]

    (Para obtener más información sobre los lactantes con LLA, consultar la subsección Lactantes con leucemia linfoblástica aguda en la sección Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).

  2. Niños pequeños (de 1 a <10 años)

    Los niños pequeños (de 1 a <10 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad que los niños grandes, los adolescentes y los lactantes.[3,7,20-22] La mejora del pronóstico en los niños pequeños se explica, al menos en parte, por la mayor frecuencia de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, como hiperdiploidía con 51 a 65 cromosomas o trisomías cromosómicas favorables, o ETV6-RUNX1 (t(12;21)(p13;q22), conocida también como traslocación de TEL-AML1).[7,23,24]

  3. Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años de edad)

    En general, el desenlace de pacientes de 10 años y más es inferior al de los pacientes de 1 año o menores de 10. Sin embargo, el desenlace de los niños grandes, en particular de los adolescentes, ha mejorado de manera significativa con el tiempo.[25-27] Las tasas de supervivencia a 5 años de adolescentes entre 15 y 19 años aumentaron de 36 (1975–1984) a 72 % (2003–2009).[28-30]

    En múltiples estudios retrospectivos se estableció que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un mejor desenlace cuando se tratan según protocolos pediátricos versus protocolos para adultos.[31-33] (Para obtener más información sobre los adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).

Recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico

Por lo general, se utiliza un recuento de glóbulos blancos de 50 000/µl como valor de corte operativo entre un pronóstico mejor y uno precario.,[3] aunque la relación entre el recuento de GB y el pronóstico es una función continua, no por etapas. Los pacientes con LLA de células B precursoras y recuento de GB alto en el momento del diagnóstico tienen un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con recuentos de GB iniciales bajos.[34]

La mediana de recuento de GB en el momento del diagnóstico es mucho más alta para la LLA de células T (>50 000/µl) que para la LLA de células B precursoras (<10 000/µl) y no hay un efecto constante del recuento de GB en el momento del diagnóstico en el pronóstico para la LLA de células T.[34-41]

Compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

La presencia o ausencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) tiene importancia pronóstica. Los pacientes sometidos a una punción lumbar diagnóstica no traumática se pueden asignar a una de tres categorías según el número de GB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en la citocentrífuga de la siguiente manera:

  • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo para blastocitos en la citocentrífuga independientemente del recuento de GB.
  • SNC2: LCR con menos de 5 GB/µl y positivo para blastocitos en la citocentrífuga.
  • SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 o más GB/µl y positivo para blastocitos en la citocentrífuga.

Los niños con LLA que presentan enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico tienen un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto del SNC como sistémico) que los pacientes con clasificación SNC1 o SNC2.[42,43] En algunos estudios, se notificó el aumento de riesgo de recaída en el SNC o una SSC inferior en pacientes con SNC2 comparados con aquellos con SNC1,[44,45] mientras que en otros no se notificaron estos resultados.[42,46-48]

También se ha relacionado la punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) que incluya blastocitos en el momento del diagnóstico con un aumento de riesgo de recaída del SNC y un resultado general más precario en algunos estudios,[42,47,49] pero no en otros.[46,44] Los pacientes con SNC2, SNC3 o punción lumbar traumática tienen una frecuencia más alta de características pronósticas desfavorables que aquellos con SNC1, incluso recuentos de GB significativamente más altos en el momento del diagnóstico, mayor edad en el momento del diagnóstico, un aumento de la frecuencia de LLA de células T y reordenamientos del gen MLL (KMT2A).[42,46,47]

La mayoría de los grupos de ensayos clínicos han abordado la SNC2 y la punción lumbar traumática con tratamiento más intensivo, principalmente con dosis adicionales de terapia intratecal durante la inducción.[42,50,51]; [46][Grado de comprobación: 2A]

A fin de determinar si un paciente con punción lumbar traumática (con blastocitos) se debe tratar como SNC3, el COG utiliza un algoritmo relacionado con los recuentos de GB y glóbulos rojos en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica.[52]

Compromiso testicular en el momento del diagnóstico

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2 % de los niños varones, con más frecuencia, en la LLA de células T.

En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no parece que el compromiso testicular en el momento del diagnóstico tenga importancia pronóstica con un tratamiento inicial más intensivo.[53,54] Por ejemplo, en el ensayo EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC [EORTC-58881]) no se notificó una importancia pronóstica adversa para el compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[54]

No está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[53] El COG también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular que se resuelve por completo al final de la terapia de inducción. El COG considera a los pacientes con compromiso testicular como de riesgo alto, independientemente de otras características presentes, pero la mayoría de los grupos de otros ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto.

Síndrome de Down (trisomía 21)

Por lo general, el desenlace observado en los niños con síndrome de Down y LLA es algo inferior a los de los niños que no presentan síndrome de Down.[55-59] En algunos estudios, parece que las SSC y SG más bajas de los niños con síndrome de Down guarda relación con un aumento de la frecuencia de mortalidad vinculada con el tratamiento, así como con tasas más altas de fracaso de la inducción y recaída en pacientes con síndrome de Down.[55-58,60,61] Es posible que el desenlace antileucémico inferior se deba, en parte, a características biológicas favorables, como ETV6-RUNX1 o hiperdiploidia (51–65 cromosomas) con trisomías de los cromosomas 4 y 10 en pacientes de LLA con síndrome de Down.[60,61]

  • En un estudio retrospectivo grande de 653 pacientes con síndrome de Down y LLA, los pacientes con síndrome de Down tuvieron una tasa más baja de remisión completa (RC) (97 vs. 99 %, P < 0,001), una incidencia acumulada más alta de recaída (26 vs. 15 %, P < 0,001) y una mortalidad relacionada con el tratamiento más alta (7 vs. < 1 %, P < 0,001) que los pacientes sin síndrome de Down.[61] En los pacientes con síndrome de Down, la edad menor de 6 años, menos de 10 000/µl GB y la presencia de la fusión ETV6-RUNX1 (que se observó en 8 % de los pacientes) fueron factores pronósticos independientes de una SSC favorable.
  • En un informe del COG, sobre pacientes de LLA de células B precursoras que carecían de reordenamientos de MLL (KMT2A), BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 e hiperdiploidia con trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares a la de los niños con síndrome de Down o sin este.[60]
  • Ciertas anomalías genómicas, como las deleciones de IKZF1, aberraciones en CRLF2 y mutaciones de JAK, se observan con mayor frecuencia, en la LLA que se presenta en niños con síndrome de Down que en aquellos sin este síndrome.[62-66] En estudios de niños con síndrome de Down y LLA, se indica que la presencia de deleciones de IKZF1 (pero no de aberraciones en CRLF2 o mutaciones de JAK) se relacionan con un pronóstico inferior.[61,66,67]
Sexo

En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es un poco mejor que el de los niños con esta enfermedad.[68-70] Una de las razones del mejor pronóstico de las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños, pero parece que estos tienen un aumento de riesgo de recaída en la médula ósea y el SNC por razones que no se comprenden bien.[68-70] Mientras en algunos informes se describen los desenlaces de los niños como cercanos a los de las niñas,[22,50,71] se continúan observando tasas de supervivencia algo más bajas en los ensayos clínicos numerosos y en los datos en el ámbito nacional.[21,28,29,72]

Raza y etnia

Las tasas de supervivencia de los niños negros o hispanos con LLA han sido algo menores que las de los niños blancos con esta enfermedad.[73,74] Los niños asiáticos con LLA tienen un pronóstico un poco mejor que el de los niños blancos.[74]

Los siguientes factores relacionados con la raza y la etnia influyen en la supervivencia:

  • Subtipo de LLA. La razón de los mejores desenlaces en los niños blancos y asiáticos que en los niños negros e hispanos se explica, al menos de manera parcial, por el amplio espectro de subtipos de LLA. Por ejemplo, los niños negros tienen una mayor incidencia relativa de LLA de células T y tasas más bajas de subtipos genéticos favorables de LLA de células B precursoras.
  • Cumplimiento con el tratamiento. Es posible que las diferencias en el desenlace también obedezcan al cumplimiento con el tratamiento, tal como se ilustra en dos estudios de cumplimiento con el tratamiento de mantenimiento con 6-mercaptopurina oral. En el primer estudio, hubo un aumento de riesgo de recaída en los niños hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos, según el grado de cumplimiento, incluso cuando se ajustó por otras variables conocidas. Sin embargo, con tasas de cumplimiento de 90 % o más, los niños hispanos continuaron mostrando tasas elevadas de recaída.[75] En el segundo estudio, las tasas de cumplimiento fueron significativamente más bajas en pacientes estadounidenses de origen asiático y en pacientes afroamericanos que en pacientes blancos no hispanos. Un porcentaje mayor de pacientes de estos grupos étnicos exhibieron tasas de cumplimiento de menos de 90 %; esto se relacionó con un aumento de riesgo de recaída de 3,9 veces.[76]
  • Variaciones genómicas vinculadas a la ascendencia. Las variaciones genómicas vinculadas a la ascendencia también pueden contribuir a las disparidades raciales y étnicas en la incidencia y el desenlace de la LLA.[77] Por ejemplo, la presencia diferencial de polimorfismos específicos del anfitrión en los diferentes grupos raciales y étnicos puede contribuir a la disparidad de desenlaces, como se ilustra por la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido en el gen ARID5B que se producen con mayor frecuencia entre los hispanos y que se vinculan tanto con la susceptibilidad a la LLA como con el peligro de recaída.[78]
Peso en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento

En estudios sobre la incidencia de la obesidad en el desenlace de la LLA se obtuvieron resultados variados. En la mayoría de estos estudios, la obesidad se define como un peso superior al percentil 95 para la edad y talla.

  • En tres estudios no se demostró un efecto independiente de la obesidad en la SSC.[79][Grado de comprobación: 2Dii]; [80,81][Grado de comprobación: 3iiDi]
  • En dos estudios se observó que la obesidad es un factor pronóstico independiente solo en pacientes mayores de 10 años o en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto.[82,83][Grado de comprobación: 3iiDi]
  • El COG informó sobre el efecto de la obesidad en el desenlace en 2008 niños, 14 % de los cuales eran obesos, que participaron en un ensayo de LLA de riesgo alto (CCG-1961 [NCT00002812]).[84][Grado de comprobación: 2Di] Se encontró que la obesidad fue una variable independiente de un desenlace inferior en comparación con los niños no obesos (SSC a 5 años, 64 vs. 74 %; P = 0,002.) Sin embargo, los pacientes obesos en el momento del diagnóstico que después normalizaron su peso durante el período premantenimiento del tratamiento, tuvieron desenlaces similares a los de los pacientes con peso normal en el momento del diagnóstico.
  • En un estudio retrospectivo de pacientes tratados en una sola institución, la obesidad en el momento del diagnóstico se relacionó con un aumento del riesgo de presentar enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción y una SSC inferior.[85][Grado de comprobación: 3iiDi]

En un estudio de 762 pacientes pediátricos con LLA (edad, 2–17 años), el Dutch Childhood Oncology Group encontró que aquellos con peso insuficiente en el momento del diagnóstico (8 % de la población) tenían casi el doble de riesgo de recaída en comparación con los pacientes de peso normal (después del ajuste por grupo de riesgo y edad), aunque esto no produjo diferencias en la SSC o la SG. Los pacientes que disminuyeron su índice de masa corporal durante las primeras 32 semanas de tratamiento presentaron tasas semejantes de recaída que otros pacientes, pero su SG fue significativamente peor debido, principalmente, a tasas de rescate más precarias después de la recaída.[86]

Características leucémicas

Las siguientes son las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico:

Características morfológicas

En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios de la clasificación French-American-British (FAB) como morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[87] No obstante, dada la carencia de importancia pronóstica independiente y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no está en uso.

La mayoría de los casos de LLA que exhiben una morfología L3, expresan inmunoglobulina (lg) de superficie y tienen una traslocación del gen MYC idéntica a la que se observa en el linfoma de Burkitt (es decir, t(8;14)(q24;q32), t(2;8)) que unen MYC a uno de los genes de la inmunoglobulina . Los pacientes con esta forma específica poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o de Burkitt) se deben tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Inmunofenotipo

La revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la LLA como leucemia linfoblástica de células B o leucemia linfoblástica de células T, con más subdivisiones según las características moleculares.[88,89] (Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico de este sumario).

Tanto la leucemia linfoblástica de células B como la de células T pueden coexpresar antígenos mieloides. Es necesario diferenciar estos casos de la leucemia de linaje ambiguo.

  1. Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (leucemia linfoblástica de células B según la OMS)

    Antes de 2008, la OMS clasificó la leucemia linfoblástica de células B como leucemia linfoblástica de células B precursoras y esta terminología todavía se usa con frecuencia en la bibliografía de LLA infantil para diferenciarla de la LLA de células B maduras. La LLA de células B maduras actualmente se denomina leucemia de Burkitt y requiere un tratamiento diferente del que se ha administrado para la LLA de células B precursoras. En este sumario se continuará usando la terminología antigua.

    La LLA de células B precursoras, que se define por la expresión de CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos citoplasmáticos relacionados con las células B, representa entre 80 y 85 % de los casos de LLA infantil. Alrededor de 90 % de los casos de LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie CD10 (llamado previamente antígeno común de LLA [cALLa]). La ausencia de CD10 se relaciona con reordenamientos de MLL (KMT2A), en particular, t(4;11)(q21;q23) y un desenlace precario.[9,90] No está claro si la negatividad para CD10 tiene una importancia pronóstica independiente en ausencia de un reordenamiento del gen MLL.[91]

    Los siguientes son los principales subtipos inmunofenotípicos de LLA de células B precursoras:

    • LLA de células B precursoras común (positiva para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

      Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células B precursoras presentan el inmunofenotipo de células B precursoras y tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con características citogenéticas favorables casi siempre muestran un inmunofenotipo común de células B precursoras.

    • La LLA pro-B (negativa para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

      Aproximadamente 5 % de los pacientes presenta el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B es el inmunofenotipo más común que se observa en los lactantes y se relaciona, a menudo, con reordenamientos del gen MLL (KMT2A).

    • LLA Pre-B (presencia de Ig citoplasmática)

      Las células leucémicas de los pacientes con LLA Pre-B contienen Ig citoplasmática y 25 % de estos presentan la traslocación t(1;19)(q21;p13) con TCF3-PBX1 (conocida previamente como fusión E2A-PBX1) (ver a continuación).[92,93]

      Aproximadamente 3 % de los pacientes presenta LLA Pre-B transicional, con expresión de Ig de superficie de cadena pesada sin expresión de cadena ligera, compromiso del gen MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento que se usa para la LLA de células B precursoras.[94]

      Aproximadamente 2 % de los pacientes presentan inicialmente leucemia de células B maduras (expresión de Ig de superficie, por lo general, con morfología L3 según FAB y una traslocación 8q24 que compromete MYC), también conocida como leucemia de Burkitt. El tratamiento de la LLA de células B maduras se basa en el tratamiento para el linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con traslocaciones del gen MYC se deben tratar también como leucemia de células B maduras.[94] (Para obtener más información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

  2. Leucemia linfoblástica aguda de células T

    La LLA de células T se define por la expresión de los antígenos relacionados con las células T (CD3 citoplasmático, con CD7 más CD2 o CD5) en los blastocitos leucémicos. La LLA de células T se relaciona, con frecuencia, con una constelación de características clínicas, como las siguientes:[20,36,71]

    • Sexo masculino.
    • Edad avanzada.
    • Leucocitosis.
    • Masa mediastínica.

    Con un tratamiento intensivo adecuado, los niños con LLA de células T tienen un desenlace casi similar al de los niños con LLA de linaje B.[20,36,39,40,71]

    Hay pocos factores pronósticos aceptados para pacientes con LLA de células T. Los datos sobre la importancia pronóstica de los recuentos leucocitarios en el momento de presentación en la LLA de células T son contradictorios.[35-41,95] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[96]

    Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidia, 51–65 cromosomas) son poco frecuentes en la LLA de células T.[97,98]

    Se han identificado traslocaciones cromosómicas múltiples en la LLA de células T con reordenamientos cromosómicos estructurales que fusionan muchos genes que codifican los factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) con uno de los locus de receptores de células T y que resultan en una expresión aberrante de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[97,99-103] A menudo, estas traslocaciones no se manifiestan al examinar el cariotipo estándar, pero se pueden identificar con técnicas de detección más sensibles, como la hibridación fluorescente in situ (HFIS) o reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[97] La expresión alta de TLX1/HOX11 producida por t(10;14)(q24.3;q11.2) que compromete este gen se presenta en 5 a 10 % de los casos de LLA de células T infantil y se relacionan con un resultado más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[99-101,103] La sobrexpresión del TLX3/HOX11L2 producida por t(5;14)(q35;q32) críptico se presenta en aproximadamente 20 % de los casos de LLA de células T infantil y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[101] aunque no en todos los estudios.

    En la LLA de células T, la señalización de la vía Notch se activa, por lo general, por las mutaciones de los genes NOTCH1 y FBXW7.[104] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60 % de los casos de LLA de células T; las mutaciones que no activan el gen FBXW7 se presentan en cerca de 15 % de los casos, lo que hace que aproximadamente 60 % de los casos presenten activación de la vías Notch por mutaciones en al menos uno de estos genes.[105] No está clara la importancia pronóstica de la activación de las vías Notch por las mutaciones de NOTCH1 y FBXW7 en la LLA de células T infantil, ya que en algunos estudios se observó un pronóstico favorable para los casos con mutaciones,[106-109] mientras que en otros estudios, no se observó la importancia pronóstica de la presencia de mutaciones de NOTCH1 o FBXW7.[105,110-112]

    Se ha observado una fusión de NUP214–ABL1 en 4 a 6 % de los casos de LLA de células T, tanto en adultos como en niños, con predomino masculino.[113-115] La fusión es citogenéticamente críptica, tal como se observa en la HFIS en los episomas ampliados o, con menor frecuencia, en una región pequeña con tinción homogénea.[115] Es posible que la LLA de células T muestre, en muy pocas ocasiones, las proteínas de fusión con otros genes recíprocos (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[115] Los inhibidores de la tirosina cinasa de ABL, como el imatinib o el dasatinib pueden tener un beneficio terapéutico en este subtipo de LLA de células T,[113,114,116] aunque la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[117-119]

    Leucemia linfocítica aguda de células T precursoras temprana

    La LLA de células T precursoras temprana, un subgrupo diferente de la LLA de células T infantil, se definió inicialmente por la identificación de casos de LLA de células T con perfiles de expresión génica estrechamente relacionados con los perfiles de expresión de las células T precursoras tempranas normales.[120] El subgrupo de casos de LLA de células T identificado por estos análisis representó 13 % de todos los casos y estos se caracterizaron por un inmunofenotipo distintivo (negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de marcadores de células madre o mieloides).

    En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras temprana, se observó que esta entidad es altamente heterogénea a nivel molecular, sin ningún gen afectado individualmente por mutación o alteración del número de copias en más de un tercio de los casos.[121] En comparación con otros casos de LLA de células T, el grupo de células T precursoras temprana tuvo una tasa más baja de mutaciones de NOTCH1 y frecuencias mucho más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de la citocina y la señalización de RAS, la evolución hematopoyética y la modificación de la histona. El perfil de transcripción de la LLA de células T precursoras temprana muestra similitudes con el de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de leucemia mieloide.[121]

    Los informes iniciales que describen la LLA de células T precursoras tempranas indicaron que este subgrupo tiene un pronóstico más precario que otros casos de LLA de células T.[120,122,123] Sin embargo, en otro estudio se indicó que el subgrupo de LLA de células T precursoras temprana no presentó una SSC a 5 años significativamente inferior en comparación con los casos de células T no precursoras (76 vs. 84 %).[124] De modo similar, en el ensayo del COG AALL0434, se observaron tasas semejantes de DDC a 5 años en los casos de células T precursoras tempranas y en los casos de células T que no eran tempranas: ambas fueron de alrededor de 87 %.[125] Se necesitan estudios ulteriores de cohortes de más pacientes para establecer firmemente la importancia pronóstica de la LLA de células T precursoras temprana; no obstante la mayoría de los grupos que tratan la LLA no cambian el tratamiento del paciente según el estado de las células T precursoras tempranas.

    En algunos estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCRgamma (ABGD), como se detectó en la hibridación genómica comparativa o la RCP del ADN, se relacionó con un fracaso temprano del tratamiento en los pacientes con LLA de células T.[126,127] El ABGD es característico de las células tímicas precursoras tempranas y muchos de los pacientes con LLA de células T con ABGD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

  3. Expresión del antígeno mieloide

    Hasta un tercio de los casos de LLA infantil presentan células leucémicas que expresan antígenos de superficie de linaje mieloide. La expresión del antígeno de linaje mieloide parece estar relacionada con subgrupos específicos de LLA, en particular, aquellos con reordenamientos de MLL (KMT2A) y aquellos con reordenamientos del gen ETV6-RUNX1.[128,129] La expresión del antígeno de superficie mieloide no tiene importancia pronóstica adversa independiente.[128,129]

    Leucemia de linaje ambiguo

    Menos de 5 % de los casos de leucemia aguda infantil tiene linaje ambiguo, con características tanto de linaje mieloide como linfoide.[130-132] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido de que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía según los estudios. Sin embargo, actualmente la mayoría de los investigadores usa los criterios establecidos por el European Group for the Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más rigurosos de la OMS.[133-135] En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de mieloperoxidasa para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación del EGIL.

    Las leucemias de fenotipo mixto se dividen en los dos grupos siguientes:[130]

    • Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones distintas de células, a menudo, una linfoide y otra mieloide.
    • Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[130] Los pacientes con leucemias bifenotípicas de células B mieloides sin la fusión de ETV6-RUNX1 tienen una tasa más baja de RC y una SSC mucho más precaria que los pacientes con LLA de células B precursoras. En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide, en lugar de uno mieloide,[131,132,136] aunque todavía no está claro cuál es el tratamiento óptimo para estos pacientes.
Alteraciones citogenéticas o genómicas

Se ha observado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica; en especial, para la LLA de células B precursoras. Algunas alteraciones cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como la hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión ETV6-RUNX1. Tradicionalmente, otras se han relacionado con un desenlace más precario, como el cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)), los reordenamientos del gen MLL(KMT2A), la hipodiploidia y la amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21).[137]

En reconocimiento de la importancia clínica de muchas de estas alteraciones genómicas, la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud enumera las siguientes entidades para la LLA de células B precursoras:[89]

  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B sin otra especificación (SAI).
  • Leucemia linfoblástica de células B/linfoma con anomalías genéticas recidivantes.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(v;11q23.3); KMT2A reordenado.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con hiperdiploidia.
  • Leucemia linfoblástica de células B/linfoma con hipodiploidia.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH.
  • Leucemia/linfoma linfoblástica de células B con t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1.
  • Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblástica de células B similar a BCR-ABL1.
  • Entidad provisoria: leucemia/linfoma linfoblástica de células B con iAMP21.

Estas y otras anomalías cromosómicas y genómicas de la LLA infantil se describen a continuación:

  1. Número de cromosomas
    • Hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas)

      La hiperdiploidía alta, definida como la presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o un índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T.[138] La hiperdiploidía se puede evaluar por la medición del contenido de ADN en las células (índice de ADN) o por cariotipado. En los casos con cariotipo normal o en los que no se logró realizar un análisis citogenético estándar, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de interfase puede detectar una hiperdiploidía oculta. La hiperdiploidía alta se presenta, por lo general, en los casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de 1 a <10 años con recuento de glóbulos blancos [GB] bajo) y es, por sí misma, un factor pronóstico independiente favorable.[24,138,139] En un estudio, los pacientes con números modales más altos (58–66), dentro del intervalo de 51 a 65 cromosomas, parecieron tener mejor pronóstico.[24] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y a acumular concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[140] lo que puede explicar el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

      Mientras el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento modifican su importancia pronóstica.[141,142]

      Se ha observado que los pacientes con trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, tal como se demostró en los análisis de la LLA de riesgo estándar según el NCI realizados por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children's Cancer Group.[143] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[144]

      Se pueden observar traslocaciones cromosómicas con hiperdiploidía alta; en estos casos, los pacientes se clasifican de manera más adecuada según el riesgo a partir de la importancia pronóstica de la traslocación. Por ejemplo, en un estudio, 8 % de los pacientes con cromosoma Filadelfia (t(9;22)(q34;q11.2)) también presentaban hiperdiploidía alta,[145] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta que no eran positivos para cromosoma Filadelfia (Ph+).

      Algunos pacientes con LLA hiperdiploide pueden tener un clon hipodiploide duplicado (hipodiploidía oculta).[146] Estos casos se pueden interpretar de acuerdo con el patrón de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[146]

      La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y parecen ser biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[147] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía albergan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[147-149] Anteriormente se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[147,149]

      El panorama genómico de la LLA hiperdiploide se caracteriza por mutaciones en los genes del receptor tirosina cinasa (RTK)/vía RAS en aproximadamente la mitad de los casos. Los genes que codifican modificadores de histonas también se presentan de manera recurrente en una minoría de los casos. En el análisis de los perfiles de mutaciones se observa que las ganancias cromosómicas son episodios iniciales en la patogénesis de la LLA hiperdiploide.[150]

    • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

      Los casos de LLA de células B precursoras con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican a partir del número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[146]

      • Casi haploide: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
      • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
      • Hipodiploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
      • Casi diploide: 44 cromosomas (n = 54).

      La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en los grupos casi haploide e hipodiploidía baja; estos dos grupos tienen un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los casos sin hipodiploidía.[146,151] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas.[146]

      En la LLA, las alteraciones genómicas recurrentes de casi haploide o hipodiploidía baja parecen diferenciarse mutuamente y de otros tipos de LLA.[152] En la LLA casi haploide, son comunes las alteraciones que afectan la señalización RTK, la señalización RAS y el IKZF3.[153] En la LLA con hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que involucran el TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53 que se observan en la LLA con hipodiploidía baja, también están presentes en las células que no son tumorales en aproximadamente 40 % de los casos; esto indica que estas mutaciones son de línea germinal y que la LLA con hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[152]

  2. Traslocaciones cromosómicas, y ganancias o deleciones de segmentos cromosómicos
    • t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 (conocida anteriormente como TEL-AML1)

      La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 está presente en 20 a 25 % de los casos de LLA de células B precursoras, pero se observa en escasas ocasiones en la LLA de células T.[148] La t(12;21)(p12;q22) produce una traslocación críptica que se detecta con métodos como HFIS más que en técnicas citogenéticas convencionales y se presenta con mayor frecuencia en los niños de 2 a 9 años.[154,155] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21)(p13;q22) que los niños blancos.[156]

      Por lo general, en los informes se señalan supervivencias sin complicaciones (SSC) y supervivencias generales (SG) que son favorables para los niños con la fusión ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética se modifica por los siguientes factores:[157-161]

      • Respuesta temprana al tratamiento.
      • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
      • Régimen de tratamiento.

      En un estudio del tratamiento de niños con diagnóstico nuevo de LLA, en el análisis multivariante de los factores pronósticos se encontró que la edad y el recuento leucocitario, pero no el ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[157] No parece que la presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la deleción de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), afecte el desenlace de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[161,162] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en pacientes con una fusión de ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA de células B precursoras.[157,163] Los pacientes con la fusión de ETV6-RUNX1 que recaen parecen tener un mejor desenlace que otros pacientes con recaída;[164] los pacientes con recaída después de 36 meses desde el momento del diagnóstico tienen un pronóstico particularmente favorable.[165] Es posible que algunas recaídas en pacientes con t(12;21)(p13;q22) representen una lesión secundaria, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (la lesión inicial sería la traslocación ETV6-RUNX1).[166,167]

    • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1 (Ph+)

      El cromosoma Filadelfia t(9;22))(q34;q11.2) está presente en aproximadamente 3 % de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión BCR-ABL1 con actividad de tirosina cinasa (ver Figura 2).

      AmpliarCromosoma Filadelfia; los tres paneles del dibujo muestran una sección del cromosoma 9 y una sección del cromosoma 22 que se rompen e intercambian lugares, creando un cromosoma 22 alterado llamado cromosoma Filadelfia. En el panel izquierdo, el dibujo muestra el cromosoma 9 normal con el gen abl y el cromosoma 22 normal con el gen bcr. En el panel del centro, el dibujo muestra el cromosoma 9 que se separa a la altura del gen abl y el cromosoma 22 que se separa por debajo del gen bcr. En el panel de la derecha, el dibujo muestra el cromosoma 9 unido a la sección del cromosoma 22 y el cromosoma 22 con la sección del cromosoma 9 que contiene parte del gen abl unido a él. El cromosoma 22 alterado con el gen bcr-abl se llama cromosoma Filadelfia
      Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una traslocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y la breakpoint cluster region (BCR) (en el brazo largo del cromosoma 22), que produce un gen de fusión BCR-ABL1. El BCR-ABL codifica una proteína oncogénica con actividad de tirosina cinasa.

      Este subtipo de LLA es más común en niños mayores con LLA de células B precursoras y con recuento de GB alto; la incidencia de t(9;22)(q34;q11.2) aumenta cerca de 25 % en adultos jóvenes con LLA.

      Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9;22)(q34;q11.2) se relacionó con un pronóstico extremadamente adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado una indicación para un trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico en los pacientes que se encuentran en su primera remisión.[145,168-170] Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL1, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA Ph+.[171] En un estudio del Children's Oncology Group (COG) en el que se usó quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo administrado diariamente, se observó una tasa de SSC a 5 años de 70 % ± 12 %, que fue superior a la tasa de SSC de los controles históricos en la era anterior a los inhibidores de tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[172,173]

    • t(v;11q23.3); MLL (KMT2A)-reordenado

      Los reordenamientos que involucran el gen MLL (KMT2A) se presentan generalmente en cerca de 5 % de los casos de LLA infantil, pero en hasta 80 % de los lactantes con LLA. Estos reordenamientos se suelen relacionar con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[90,174-176] La t(4;11)(q21;q23) es el reordenamiento más común que involucra el gen MLL en los niños con LLA; se presenta en aproximadamente 1 a 2 % de los casos de LLA infantil.[174,177]

      Los pacientes con t(4;11)(q21;q23) habitualmente son lactantes con recuentos de GB altos; ellos son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad del sistema nervioso central (SNC) y respuesta precaria al tratamiento inicial.[9] Si bien tanto los lactantes como los adultos con t(4;11)(q21;q23) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta traslocación parecen tener mejores desenlaces que los lactantes o los adultos.[90,174] Independientemente del tipo de reordenamiento del gen MLL(KMT2A), los lactantes con células leucémicas que tienen reordenamientos del gen MLL tienen peores desenlaces del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas presentan un reordenamiento del gen MLL.[90,174] En la secuenciación de genoma completo se determinó que los casos de LLA infantil con reordenamientos del gen MLL tienen pocas anomalías genómicas adicionales, ninguna de importancia clínica evidente.[17] La deleción del gen MLL no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[178]

      Como dato interesante, la t(11;19)(q23;p13.3) que involucra los genes MLL (KMT2A) y MLLT1/ENL se presenta en aproximadamente 1 % de los casos de LLA, tanto en la LLA de linaje B temprano como de células T.[179] El desenlace para los lactantes con la t(11;19) es precario, pero parece ser relativamente favorable en los niños mayores con LLA de células T y la t(11;19).[179]

    • t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 y t(17;19)(q22;p13); TCF3-HLF

      La t(1;19) se presenta en aproximadamente 5 % de los casos de LLA infantil e implica la fusión del gen TCF3 en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[92,93] La t(1;19) se puede presentar como una traslocación equilibrada o desequilibrada; es la principal anomalía genómica recurrente del inmunofenotipo de LLA pre-B (Ig citoplasmática positiva).[180] Los niños afroamericanos son relativamente más propensos a presentar LLA pre-B con la t(1;19) que los niños de piel blanca.[181]

      La t(1;19) se ha relacionado con un desenlace inferior en el contexto del tratamiento con antimetabolitos,[182] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida por tratamientos multifarmacológicos intensivos.[93,183] Sin embargo, en un ensayo realizado por el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) en el que todos los pacientes se trataron sin radiación craneal, aquellos con la t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable al de los niños sin esta traslocación, con un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea; esto indica que se puede necesitar un tratamiento más intensivo dirigido al SNC para estos pacientes.[50,184]

      La t(17;19) que produce la fusión TCF3-HLF se presenta en menos de 1 % de los casos de LLA infantil. La LLA con la fusión TCF3-HLF se relaciona con coagulación intravascular diseminada e hipercalcemia en el momento del diagnóstico. El desenlace es muy precario en niños con la t(17;19); en una revisión de literatura se observó una mortalidad de 20 de 21 casos notificados.[185] Además de la fusión TCF3-HLF, el panorama genómico de este subtipo de LLA se caracterizó por deleciones en los genes que participan en el desarrollo de las células B (PAX5, BTG1 y VPREB1) y por mutaciones en los genes de la vía RAS (NRAS, KRAS y PTPN11).[180]

    • LLA en DUX4 reordenado con deleciones frecuentes de ERG

      Aproximadamente 4 % de los pacientes pediátricos con LLA de células B precursoras tienen un reordenamiento que involucra DUX4 que conduce a la sobrexpresión de DUX4.[186] El reordenamiento más común produce fusiones IGH-DUX4; también se observan fusiones ERG-DUX4. Aproximadamente 50 % de los casos con DUX4 reordenado tienen deleciones que involucran a ERG y los casos con DUX4 reordenado exhiben una expresión génica distintiva que inicialmente se identificó como relacionada con una deleción focal intragénica en ERG.[187-189] Los pacientes con deleción de ERG son mucho mayores grandes que otros pacientes con LLA de células B precursoras infantil; 40 % de ellos exhiben una expresión CD2 aberrante y cerca de 40 % tienen la deleción de IKZF1. La deleción de ERG indica un pronóstico excelente con una SC superior a 90 %; incluso cuando la deleción de IZKF1 está presente, el diagnóstico sigue siendo favorable.[187-189] Son necesarios estudios adicionales para determinar si el pronóstico favorable de los pacientes con deleción de ERG también lo comparten los pacientes con reordenamientos en DUX4 que carecen de la deleción de ERG.

    • t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH

      Esta entidad se incluye en la revisión de 2016 de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la OMS.[89] El hallazgo de una t(5;14)(q31.1;q32.3) en pacientes de LLA e hipereosinofilia en la década de 1980 fue seguido de la identificación de la fusión IL3-IGH como la base genética subyacente de la afección.[190,191] La unión del locus IGH al gen interleukin-3 (IL3) de la región promotora conduce a la desregulación de la expresión de IL3.[192] Las anomalías citogenéticas en los niños con LLA y eosinofilia varían: solo un subconjunto resulta de la fusión IL3-IGH.[193]

      El número de casos de LLA con IL3-IGH descritos en la bibliografía publicada es demasiado pequeño como para evaluar la importancia pronóstica de la fusión IL3-IGH.

    • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21)

      La iAMP21 con múltiples copias adicionales del gen RUNX1 (AML1) en 21q22 se presenta en aproximadamente 2 % de los casos de LLA de células B precursoras y se relaciona con una edad mayor (alrededor de 10 años), presenta menos de 50 × 109/l de GB, una pequeña preponderancia femenina y una enfermedad residual mínima (ERM) alta al final de la inducción.[194-196]

      En los ensayos clínicos del grupo United Kingdom (UK)–ALL, originalmente se notificó que la presencia de la iAMP21 confirió un pronóstico precario para los pacientes tratados en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años, 29 %).[137] En su ensayo posterior, (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a los pacientes con iAMP21 a un régimen de quimioterapia más intensivo y presentaron un mejor desenlace (SSC a 5 años, 78 %).[195] De modo similar, el COG notificó que la iAMP21 se relacionó con un desenlace mucho más inferior en pacientes de riesgo estándar según el NCI (SSC a 4 años, 73 para iAMP21 vs. 92 % para otros), pero no para pacientes de riesgo alto según el NCI (SSC a 4 años, 73 vs. 80 %).[194] En un análisis multivariante, la iAMP21 fue un factor pronóstico independiente de un desenlace inferior solo en pacientes de riesgo estándar del NCI.[194] Los resultados del UKALL2003 y los estudios del COG indican que el tratamiento de pacientes con la iAMP21 con regímenes quimioterapéuticos de riesgo alto anula su importancia pronóstica y evita la necesidad de un TCM en la primera remisión.[196]

    • Deleciones de IKZF1

      Las deleciones de IKZF1, incluso las deleciones de todo el gen y las deleciones de exones específicos, se presentan en aproximadamente 15 % de los casos de LLA de células B precursoras. Es menos habitual que IKZF1 esté inactivado por mutaciones puntuales nocivas.[197] Los casos con deleciones de IKZF1 tienden a presentarse en niños mayores, exhiben un recuento más alto de GB en el momento del diagnóstico y son, en consecuencia, más comunes en pacientes de riesgo alto según el NCI que en pacientes de riesgo estándar según el NCI.[197-200] Una proporción alta de casos de BCR-ABL1 tienen una deleción de IKZF1,[199,201] y todas las LLA que se presentan en niños con síndrome de Down parecen exhibir tasas elevadas de deleciones de IKZF1.[66] Las deleciones de IKZF1 también son comunes en casos con alteraciones genómicas en CRLF2 y en la LLA similar al cromosoma Filadelfia (Ph) (similar a BCR-ABL1) (ver a continuación).[187,199,202]

      En muchos informes se documentó la importancia pronóstica adversa de una deleción de IKZF1 y en la mayoría de los estudios se notificó que esta deleción es un factor pronóstico independiente de un desenlace negativo de acuerdo con análisis multivariantes.[187,197,199,202-208]; [209][Grado de comprobación: 2Di] Dicho esto, la importancia pronóstica del IKZF1 puede ser que no se aplique del mismo modo a todos los subtipos biológicos de LLA, como se ilustra con la aparente falta de importancia pronóstica en pacientes con deleción de ERG.[188]

    • Similar a BCR-ABL1 (similar a Ph)

      Los pacientes sin BCR-ABL1 con un perfil de expresión génica similar al de los pacientes con BCR-ABL1 se conocen como pacientes con similar a BCR-ABL1.[197,202] Esto sucede en 10 a 15 % de los pacientes de LLA infantil; su frecuencia aumenta con la edad, y se ha relacionado con un desenlace precario y con una mutación o deleción de IKZF1.[197,202,206,210,211] La tasa de SSC a 5 años de 90 % observada en un estudio de 40 pacientes de LLA similar a BCR-ABL1 indicó que se puede descartar la importancia pronóstica adversa de este subtipo cuando los pacientes reciben tratamiento enfocado en el riesgo de acuerdo con los índices de ERM. De esos 40 pacientes, 6 pacientes se clasificaron con riesgo alto y todos procedieron a someterse a un TCM alogénico.[212][Grado de comprobación: 2A]

      El sello distintivo de la LLA similar a BCR-ABL1 es la activación de la señalización de cinasa; 50 % contiene alteraciones genómicas en CRLF2 [213] y la mitad de esos casos contienen mutaciones simultáneas en JAK.[62] Más adelante se proporciona información adicional sobre los casos de LLA similar a BCR-ABL1 con alteraciones genómicas en CRLF2.

      En la mayoría de los casos restantes de LLA similar a BCR-ABL1 se indicó que estas presentan una serie de traslocaciones con un patrón común de compromiso de cinasas, tales como ABL1, ABL2, CSF1R, JAK2 y PDGFRB.[210,214] En algunos casos, se ha observado que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y respondieron a inhibidores de tirosina cinasa tanto in vitro como in vivo,[210] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. Las mutaciones puntuales en los genes de las cinasas, además de aquellas en JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar a Ph.[211]

      En 5 a 10 % de los casos de LLA de células B precursoras, se identificaron alteraciones genómicas en CRLF2, un gen receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales; estos casos representan aproximadamente 50 % de los casos de LLA similar a Ph.[215,216] Las anomalías cromosómicas que frecuentemente producen la sobrexpresión de CRLF2 incluyen traslocaciones del locus de IgH (cromosoma 14) a CRLF2 y deleciones intersticiales en regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales que producen una fusión de P2RY8-CRLF2.[211,213,215,216] Las anomalías en CRLF2 tienen una relación muy estrecha con la presencia de deleciones en IKZF1 y mutaciones en JAK;[62,199,211,213,216] también son más comunes en niños con síndrome de Down.[216] Las mutaciones puntuales en los genes de tirosinas cinasas distintos a JAK1 y JAK2 son poco comunes en los casos con sobrexpresión de CRLF2.[211]

      Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que las anomalías en CRLF2 pueden tener un valor pronóstico adverso en los análisis univariantes, en la mayoría no se considera que esta anomalía sea un factor pronóstico independiente del desenlace.[213,215-218] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, el aumento de la expresión de CRLF2 no se relacionó con un desenlace favorable en los análisis multivariantes, mientras que la deleción en IKZF1 y las expresiones distintivas similares a BCR-ABL1 se relacionaron con desenlaces desfavorables.[206] Hay polémica sobre si el valor pronóstico de las anomalías en CRLF2 se debe analizar a partir de la sobrexpresión de CRLF2 o de la presencia de anomalías genómicas en CRLF2.[217,218]

      Aproximadamente 9 % de los casos de LLA similar a  BCR-ABL1 resultan de reordenamientos que conducen a la sobrexpresión de un receptor de la eritropoyetina (EPOR) incompleto.[219] La región terminal C del receptor que está perdida es la región que está mutada en la policitemia congénita familiar primaria y que controla la estabilidad del EPOR. La porción del EPOR que queda es suficiente para activar JAK-STAT y para conducir a la aparición de la leucemia.

  3. Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

    Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de sustancias quimioterapéuticas tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[220-222] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutados de la tiopurina metiltransferasa (TPMT, un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina [6-MP]), parecen tener desenlaces más favorables,[223] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar efectos tóxicos importantes relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infecciones.[224,225] Por lo general, los pacientes con homocigosis de las variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de mercaptopurina con el fin de evitar toxicidad excesiva. Los pacientes con heterocigosis de las variantes de TPMT con actividad enzimática baja toleran dosis más bajas de mercaptopurina que los pacientes con homocigosis del alelo de tipo natural (alrededor de 20 % de reducción promedio de la dosis), pero hay una amplia superposición en las dosis toleradas entre los dos grupos.[226]

    Las variantes de línea germinal de nucleoside diphosphate–linked moiety X-type motif 15 (NUDT15) que reducen o anulan la actividad de esta enzima también conducen a disminuir la tolerancia a la tiopurinas.[226,227] Las variantes son más comunes en asiáticos orientales e hispanos y son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes homocigóticos para las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes heterocigóticos para los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes homocigóticos para el alelo de tipo natural (reducción promedio aproximada de la dosis, 25 %), pero hay una amplia superposición de dosis tolerada entre los dos grupos.[226,228]

    Los polimorfismos de genes también afectan la expresión de las proteínas que cumplen una función importante en los efectos celulares de los fármacos antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes con homocigosis de un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo elevado de neurotoxicidad por vincristina.[229]

    En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos específicos relacionados con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como de los genes vinculados con el metabolismo del etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[230] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo de metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[231,232] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejore el resultado.

Respuesta al tratamiento inicial

La rapidez con que se destruyen las células leucémicas después del inicio del tratamiento y el índice de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con un resultado a largo plazo. Dado que la respuesta al tratamiento está influida por la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y las características farmacodinámicas y farmacogenómicas del huésped,[233] la respuesta temprana tiene una gran importancia pronóstica. Las siguientes son algunas de las formas que se han utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento de las células leucémicas:

Determinación de la enfermedad residual mínima

La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea es, a menudo, complicada y relativamente insensible. Tradicionalmente, se ha usado un punto de corte de 5 % de blastocitos en la médula ósea (detectados con microscopio óptico) a fin de determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a un índice de 1 en 20 células malignas. Si se desea detectar índices más bajos de células leucémicas, tanto en la sangre como en la médula, son necesarias técnicas especializadas, como los ensayos de RCP, en los cuales se determinan los reordenamientos génicos singulares del receptor Ig de las células T; los transcritos de fusión que se producen por traslocaciones cromosómicas; o ensayos de citometría de flujo, los cuales detectan los inmunofenotipos específicos de la leucemia. Con estas técnicas, es posible detectar hasta un mínimo de una célula leucémica en 100 000 células normales y se puede detectar, de forma rutinaria, la ERM en un índice de 1 en 10 000 células.[234]

En múltiples estudios se demostró que la ERM al final de la inducción es un importante factor pronóstico independiente del desenlace en los niños y los adolescentes con LLA de linaje B.[158,235,236] La respuesta de la ERM discrimina el desenlace en subgrupos de pacientes definidos por edad, recuento leucocitario y anomalías citogenéticas.[237] Los pacientes con índices más altos de ERM al final de la inducción tienen un pronóstico más precario que aquellos con índices más bajos o indetectables.[158,234-236]

Casi todos los grupos usan la ERM al final de la inducción como un factor que determina la intensidad del tratamiento de posinducción; se asigna a los pacientes con índices más altos a tratamientos más intensivos. Los índices de ERM en momentos tempranos durante la inducción (por ejemplo, el día 8 y el día 15) y en momentos tardíos (por ejemplo, la semana 12 del tratamiento) también pronostican el desenlace.[158,234,238]; [239][Grado de comprobación: 2A]

Se ha observado que los índices de ERM medidos a las 10 a 12 semanas del inicio del tratamiento (final de la consolidación) también son de relevancia pronóstica; aquellos pacientes con índices más altos de ERM en este momento tienen una SSC significativamente inferior en comparación con otros pacientes.[236,237]

  • LLA de células B: a partir de la evaluación de la ERM en dos momentos específicos (al final de la inducción y al final de la consolidación) se puede clasificar a los pacientes con LLA de células B en los siguientes tres subgrupos con pronóstico diferente:[237]
    1. ERM baja o indetectable al final de la inducción: mejor pronóstico.
    2. ERM alta o detectable al final de la inducción, pero ERM baja o negativa al final de la consolidación: pronóstico intermedio.
    3. ERM alta o detectable al final de la consolidación (semana 12 de tratamiento): peor pronóstico.
  • LLA de células T: hay menos estudios en los que se documenta la relevancia pronóstica de la ERM en pacientes con LLA de células T. En el ensayo de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118), el estado de la ERM en el día 78 (semana 12) fue el factor pronóstico más importante de recaída en pacientes con LLA de células T.[240] En general, los pacientes con ERM detectable al final de la inducción que tenían un índice negativo de ERM el día 78 tuvieron un pronóstico favorable similar al de los pacientes con ERM negativa en el momento más temprano del final de la inducción.[240]

Las mediciones de la ERM, junto con otras características de presentación, también se han usado para identificar subgrupos de pacientes con un riesgo extremadamente bajo de recaída. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97 ± 1 %) para los pacientes con fenotipo de células B precursoras, edad/recuento leucocitario de riesgo estándar según el NCI, estado SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (tanto hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión de ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM menores de 0,01 % tanto en el día 8 (en la sangre periférica) como al final de la inducción (en la médula ósea).[158]

La modificación del tratamiento con base en la determinación ERM mostró mejorar los resultados en la LLA de células B. En el estudio UKALL2003 (NCT00222612), se demostró que la reducción del tratamiento (es decir, uno en vez de dos ciclos de intensificación diferida) no incidió de manera adversa en el desenlace para pacientes que no eran de riesgo alto con una ERM favorable al final de la inducción.[21][Grado de comprobación: 1iiDii] En un ensayo aleatorizado controlado, el estudio UKALL2003, también se demostró una mejora de la SSC de pacientes de riesgo estándar e intermedio que recibieron un aumento del tratamiento cuando la ERM al final de la inducción fue mayor de 0,01 % (SSC a 5 años, 89,6 % para el aumento del tratamiento vs. 82,8 para el tratamiento estándar).[241]

Respuestas en la médula ósea el día 7 y el día 14

Los pacientes que tienen una reducción rápida de células leucémicas de menos de 5 % en la médula ósea a los 7 o 14 días después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un pronóstico más favorable que aquellos con una depuración más lenta de las células leucémicas de la médula ósea.[242] En general, las evaluaciones de la ERM al final de la terapia de inducción han remplazado las evaluaciones morfológicas de los días 7 y 14 como indicadores pronósticos de respuesta al tratamiento, porque estos últimos pierden su importancia pronóstica en análisis multivariantes una vez que se incluye la ERM en estos análisis.[158,243]

Respuesta en la sangre periférica a la profase de esteroides

Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos de menos de 1000/µl después de una profase de inducción de 7 días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que el de los pacientes cuyos recuentos de blastocitos periféricos permanecen por encima de 1000/µl (una respuesta precaria a la prednisona).[20] La respuesta precaria a la prednisona se observa en menos de 10 % de los pacientes.[20,244] La estratificación del tratamiento para los protocolos de los ensayos clínicos del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se basa parcialmente en la respuesta temprana a la profase de prednisona de 7 días (que se administra de inmediato antes del inicio de la inducción multifarmacológica de la remisión).

Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica

Los pacientes con células leucémicas circulantes persistentes a los 7 a 10 días del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento de riesgo de recaída en comparación con aquellos que presentan depuración de blastocitos periféricos durante la primera semana de iniciación de la terapia.[245] Se encontró que la tasa de depuración de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica tanto en la LLA de linaje de células T como B.[245]

Enfermedad residual mínima en la sangre periférica antes del final de la inducción (día 8, día 15)

También se evaluó la ERM en la sangre periférica obtenida una semana después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica de inducción como un factor pronóstico de la respuesta temprana al tratamiento.

  • En un estudio del COG de casi 2000 niños con LLA, la presencia de ERM en la sangre periférica el día 8 se relacionó con un pronóstico adverso; los índices de ERM elevados se relacionaron con un desenlace progresivamente más precario.[158]
  • En análisis multivariantes, la ERM al final de la terapia de inducción fue el factor pronóstico más relevante, pero la ERM en la sangre periférica el día 8 mantuvo su importancia pronóstica, así como el grupo de riesgo según el NCI y la presencia de trisomías favorables. En un estudio más pequeño se evaluó la importancia pronóstica de la ERM en la sangre periférica el día 15 después de una semana de una profase de corticoesteroides y una semana de terapia multifarmacológica de inducción.[246] En este estudio, también se observó la importancia multivariante de los índices de ERM en la sangre periférica después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción.

En ambos estudios se identificó a un grupo de pacientes que alcanzó índices bajos de ERM después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción y que exhibió posteriormente una tasa baja de fracaso de tratamiento.

Características morfológicas de la médula al final de la inducción (fracaso de la inducción)

La gran mayoría de niños con LLA alcanza una remisión morfológica completa hacia el final del primer mes de tratamiento. Se observó la presencia de más de 5 % de linfoblastos al final de la fase de inducción en 1 a 2 % de los niños con LLA.[21,22,247,248]

Los pacientes con el riesgo más alto de fracaso de la inducción presentan una o más de las siguientes características:[249,250]

  • Fenotipo de células T (en particular, sin una masa mediastínica).
  • LLA de células B precursoras con presencia de recuentos leucocitarios muy altos.
  • Reordenamientos del gen MLL (KMT2A).
  • Edad mayor.
  • Cromosoma Filadelfia (antes del uso de inhibidores de tirosina cinasa).

En un estudio retrospectivo numeroso, la SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo 32 %.[247] Sin embargo, hubo una heterogeneidad clínica y biológica importante. Se observó un desenlace relativamente favorable en los pacientes con LLA de células B precursoras entre 1 y 5 años de edad sin características citogenéticas adversas (reordenamiento de MLL [KMT2A] o BCR-ABL1). Este grupo tuvo una supervivencia a 10 años que superó 50 % y el TCMH en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola para este subgrupo. Los pacientes con los resultados más precarios (supervivencia a 10 años <20 %) fueron aquellos entre 14 y 18 años, o aquellos con el cromosoma Filadelfia o reordenamiento de MLL. Los pacientes con LLA de células B menores de 6 años y los pacientes de LLA de células T (independientemente de la edad) parecen tener mejores desenlaces si se tratan con TCMH alogénico después de lograr una RC que aquellos que recibieron tratamiento adicional con quimioterapia sola.

Grupos pronósticos (de riesgo)

Durante décadas, los grupos de ensayos clínicos que estudian la LLA infantil han utilizado sistemas de clasificación de riesgo para asignar a los pacientes a los regímenes terapéuticos con base en el riesgo calculado de fracaso del tratamiento. En los sistemas iniciales de clasificación de riesgo se utilizaban factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación. Posteriormente, se añadió la respuesta a las medidas terapéuticas; algunos grupos que utilizan la respuesta morfológica temprana de la médula ósea (por ejemplo, los días 8 o 15) y con otros grupos que utilizan la respuesta de las células leucémicas circulantes a la monoterapia con prednisona. En los sistemas modernos de clasificación de riesgo, se continúan utilizando factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación y, además, se incorporan características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico (por ejemplo, traslocaciones favorables y desfavorables) y la respuesta al tratamiento con base en la detección de la ERM al final de la inducción (y en algunos casos, en momentos posteriores).[240] A continuación, se describen de manera breve los sistemas de clasificación de riesgo de los grupos COG y BFM.

Grupos de riesgo del Children’s Oncology Group

En los protocolos del Children’s Oncology Group (COG), los niños con LLA se estratifican inicialmente en grupos de tratamiento (con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento) con base ​​en un subgrupo de los siguientes factores pronósticos:

  • Edad.
  • Recuento de GB en el momento del diagnóstico.
  • Inmunofenotipo.
  • Alteraciones citogenéticas o genómicas.
  • Presencia de enfermedad extramedular.
  • Síndrome de Down.
  • Pretratamiento con corticoesteroides.

Las tasas de SSC superan 85 % en los niños que cumplen con los criterios de riesgo bajo (de 1 a <10 años, recuento de GB <50 000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras); en los niños que cumplen con los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 75 %.[4,50,244,251,252] Los factores adicionales, como anomalías citogenéticas y mediciones de la respuesta temprana a la terapia (por ejemplo, el porcentaje de blastocitos en la médula los días 7 o 14 de los pacientes con síndrome de Down, e índices de ERM en la sangre periférica el día 8 y en muestras de médula ósea al final de la inducción) que, considerados junto con la edad de presentación, el recuento de GB, el inmunofenotipo, la presencia de enfermedad extramedular y el tratamiento previo con corticoesteroides, pueden identificar grupos de pacientes para la terapia posinducción con tasas previstas de SSC que oscilan entre menos de 40 % y más de 95 %.[4,158]

Los siguientes son los pacientes que tienen un riesgo muy alto de fracaso del tratamiento:[253-256]

  • Lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A).
  • Pacientes con hipodiploidía (<44 cromosomas).
  • Pacientes con fracaso de la inducción inicial.

Grupos de riesgo según Berlin-Frankfurt-Münster

Desde el año 2000, la estratificación de riesgo en los protocolos del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se basó casi exclusivamente en criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa por medio de mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).

Los siguientes son los grupos de riesgo según el BFM:[237]

  • Riesgo estándar: los pacientes con ERM negativa (es decir, <10-4) en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar.
  • Riesgo intermedio: los pacientes positivos para ERM en la semana 5 y con ERM (<10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo intermedio.
  • Riesgo alto: los pacientes con ERM alta (≥10-3) en la semana 12 tienen un riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM posterior.

No se consideran en el esquema de clasificación de riesgo actual, el fenotipo, el cálculo de la masa de células leucémicas, también conocido como factor de riesgo BFM, y el estado del SNC en el momento del diagnóstico. Sin embargo, los pacientes con t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23) se consideran de riesgo alto, independientemente de las medidas de respuesta temprana.

Grupos pronósticos (de riesgo) en evaluación clínica

COG AALL08B1 (Classification of Newly Diagnosed ALL): en el protocolo AALL08B1 del COG, se estratifican cuatro grupos de riesgo para pacientes con LLA de células B precursoras (riesgo bajo, riesgo promedio, riesgo alto y riesgo muy alto) con base en los siguientes criterios:[1]

  • Edad y recuento leucocitario de presentación (según los criterios de los grupos de riesgo del NCI).[3]
  • Enfermedad extramedular (presencia o ausencia de leucemia en el SNC o los testículos).
  • Alteraciones genómicas en las células leucémicas.
  • ERM en la sangre periférica el día 8.
  • ERM y respuesta morfológica de la médula ósea el día 29.
  • Síndrome de Down.
  • Pretratamiento con corticoesteroides.

Ya no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana en la médula ósea en los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con fenotipo de células T se tratan en un estudio separado y no se clasifican según el riesgo de esta forma.

Para los pacientes con LLA de células B precursoras:

  • Las características genéticas favorables se definen como la presencia de hiperdiploidía con trisomías de cromosomas 4 y 10 (doble trisomía) o la fusión de ETV6-RUNX1.
  • Las características desfavorables se definen como estado SNC3 en el momento del diagnóstico, fracaso de la inducción (médula M3 el día 29), edad mayor de 13 años y las siguientes alteraciones genómicas desfavorables: hipodiploidía (<44 cromosomas o índice de ADN <0,81), reordenamiento de MLL (KMT2A), t(17;19) e iAMP21. La presencia de cualquiera de estas características desfavorables es suficiente para clasificar un paciente como de riesgo muy alto, independientemente de otras características de presentación. Los lactantes y los niños con BCR-ABL1 (LLA Ph+) se tratan en un ensayo clínico separado.
  • En la clasificación de riesgo se usan los índices de ERM en la sangre periférica el día 8 y en la médula ósea el día 29.

En el Cuadro 1 se definen los cuatro grupos de riesgo de LLA de células B precursoras 1[1].

Cuadro 1. Grupos de riesgo de leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras
  Riesgo bajo Riesgo promedio Riesgo alto Riesgo muy alto
SSC = supervivencia sin complicaciones; RA = el grupo de riesgo de edad y recuento de GB tiene riesgo alto; ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; SP = sangre periférica; RE = el grupo de riesgo de edad o recuento de GB es de riesgo estándar; GB = glóbulos blancos.
Riesgo según el NCI (Edad/GB) RE RE RE RE RE RA (edad <13 años) RE RA RA (edad ≥13 años) RE o RA
Características genéticas favorables No No Cualquiera No Cualquiera Cualquiera Cualquiera
Características desfavorables Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna
ERM en SP el día 8 <0,01 % ≥0,01 % <1 % Cualquier índice ≥1 % Cualquier índice Cualquier índice Cualquier índice Cualquier índice Cualquier índice
ERM medular el día 29 <0,01 % <0,01 % <0,01 % ≥0,01 % <0,01 % <0,01 % ≥0,01 % ≥0,01 % <0,01 % Cualquier índice
% de pacientes (calculado) 15 % 36 % 25 % 24 %
SSC a 5 años anticipada >95 % 90–95 % 88–90 % <80 %

NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II-IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): para los pacientes con LLA de células T, el COG usa el siguiente criterio para asignar la categoría de riesgo:

Riesgo estándar

  • Médula M1 con ERM <0,001 % el día 29.
  • Estado SNC1 y ausencia de enfermedad testicular en el momento del diagnóstico.
  • No hay pretratamiento con corticoesteroides.

Riesgo intermedio

  • Médula M1 o M2 el día 29 con ERM ≥0,01 %.
  • ERM <0,1 % al final de la consolidación.
  • Cualquier estado del SNC en el momento del diagnóstico.

Riesgo muy alto

  • Médula M3 el día 29 o ERM ≥0,1 % al final de la consolidación.
  • Cualquier estado del SNC.

SJCRH (Total XVI): los pacientes se clasifican en una de tres categorías (riesgo bajo, estándar o alto) según la edad de presentación, el recuento leucocitario, la presencia o ausencia de estado SNC3 o leucemia testicular, inmunofenotipo, características citogenéticas y genético moleculares, índice de ADN y respuesta temprana al tratamiento. Por consiguiente, la asignación definitiva del riesgo (para los casos intermedios de riesgo bajo o estándar según las características de presentación) se realizará tras la finalización de la terapia de inducción de la remisión. A continuación, se presentan los criterios y la proporción calculada de pacientes en cada categoría (con base en los datos del estudio Total XV):

Criterios para la LLA de riesgo bajo (aproximadamente 48 % de los pacientes)

  • La LLA de células B precursoras con un índice de ADN ≥1,16, fusión de ETV6-RUNX1 o edad de 1 a 9,9 años, y GB de presentación <50 × 109/l.
  • No debe tener lo siguiente:
    • Estado SNC3 (≥5 GB/µl de LCR con blastocitos morfológicamente identificables o parálisis del nervio craneal).
    • Leucemia testicular manifiesta (comprobada por ultrasonografía).
    • Las características genéticas adversas, como t(9;22)(q34;q11.2) o fusión de BCR-ABL1; t(1;19) con fusión de E2A-PBX1; reordenamiento de MLL (KMT2A) (tal como se mide por HFIS o RCP) o hipodiploidía (<44 cromosomas).
    • Respuesta temprana precaria (≥1 % linfoblastos el día 15 de inducción de la remisión, ≥0,01 % linfoblastos por métodos inmunológicos o moleculares en la fecha de remisión).

Criterios para la LLA de riesgo estándar (aproximadamente 44 % de los pacientes)

  • Todos los casos de LLA de células T y aquellos con LLA de células B precursoras que no cumplan los criterios de la LLA de riesgo bajo o alto.

Criterios para la LLA de riesgo alto (aproximadamente 8 % de los pacientes)

  • t(9;22)(q34;q11.2) o fusión de BCR-ABL1.
  • Lactantes con t(4;11)(q21;q23) o fusión de MLL (KMT2A).
  • Fracaso de la inducción o >1 % de linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la fecha de remisión.
  • >0,1 % de los linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la semana 7 de la continuación del tratamiento (es decir, antes de la primera reinducción, alrededor de las 14 semanas posteriores a la inducción de la remisión).
  • Reaparición de linfoblastos leucémicos en la ERM (en cualquier índice) en pacientes anteriormente sin ERM.
  • Índices bajos de ERM persistentemente detectables.
  • LLA de células T precursoras temprana, definida por la expresión baja de marcadores de células T junto con la expresión aberrante de marcadores mieloides.[120] Las siguientes son las características de la LLA de células T precursoras temprana:
    • Índices de expresión de CD5 al menos 10 veces más bajos que la de los linfocitos T en la sangre periférica normal. En el estudio en el que se identificó este subgrupo de LLA de células T, la expresión de CD5 fue de 10 a más de 200 veces más baja que aquella de los linfocitos normales y los porcentajes de la mediana de células leucémicas con expresión de CD5 en los 17 casos atípicos fue de 45 %, a diferencia de más de 98 % para los 122 casos en el grupo típico.
    • Ausencia (<10 %) de expresión de CD1a y CD8.
    • Expresión de CD3 citoplasmática junto con la expresión de uno o más marcadores relacionados con la leucemia mieloide, como HLA-Dr, CD34, CD13, CD33, o CD11b, mientras la mieloperoxidasa es menor de 3 % por citoquímica o citometría de flujo.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Hunger SP, Loh ML, Whitlock JA, et al.: Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (6): 957-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Hunger SP, Mullighan CG: Acute Lymphoblastic Leukemia in Children. N Engl J Med 373 (16): 1541-52, 2015. [PUBMED Abstract]
  3. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al.: Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 14 (1): 18-24, 1996. [PUBMED Abstract]
  4. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Jeha S, Coustan-Smith E, Pei D, et al.: Impact of tyrosine kinase inhibitors on minimal residual disease and outcome in childhood Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer 120 (10): 1514-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  6. Vrooman LM, Silverman LB: Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Curr Opin Pediatr 21 (1): 1-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  7. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 217 (6): 310-20, 2005 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  8. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 17 (2): 445-55, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  10. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 108 (2): 441-51, 2006. [PUBMED Abstract]
  11. Dreyer ZE, Hilden JM, Jones TL, et al.: Intensified chemotherapy without SCT in infant ALL: results from COG P9407 (Cohort 3). Pediatr Blood Cancer 62 (3): 419-26, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Chessells JM, Harrison CJ, Watson SL, et al.: Treatment of infants with lymphoblastic leukaemia: results of the UK Infant Protocols 1987-1999. Br J Haematol 117 (2): 306-14, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Isoyama K, Eguchi M, Hibi S, et al.: Risk-directed treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results of the Japan Infant Leukaemia Study (MLL96). Br J Haematol 118 (4): 999-1010, 2002. [PUBMED Abstract]
  14. Nagayama J, Tomizawa D, Koh K, et al.: Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 107 (12): 4663-5, 2006. [PUBMED Abstract]
  15. Sam TN, Kersey JH, Linabery AM, et al.: MLL gene rearrangements in infant leukemia vary with age at diagnosis and selected demographic factors: a Children's Oncology Group (COG) study. Pediatr Blood Cancer 58 (6): 836-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  16. Kang H, Wilson CS, Harvey RC, et al.: Gene expression profiles predictive of outcome and age in infant acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 119 (8): 1872-81, 2012. [PUBMED Abstract]
  17. Andersson AK, Ma J, Wang J, et al.: The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias. Nat Genet 47 (4): 330-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  18. Stam RW, Schneider P, de Lorenzo P, et al.: Prognostic significance of high-level FLT3 expression in MLL-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (7): 2774-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  19. De Lorenzo P, Moorman AV, Pieters R, et al.: Cytogenetics and outcome of infants with acute lymphoblastic leukemia and absence of MLL rearrangements. Leukemia 28 (2): 428-30, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract]
  21. Vora A, Goulden N, Wade R, et al.: Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (3): 199-209, 2013. [PUBMED Abstract]
  22. Place AE, Stevenson KE, Vrooman LM, et al.: Intravenous pegylated asparaginase versus intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukaemia (DFCI 05-001): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (16): 1677-90, 2015. [PUBMED Abstract]
  23. Forestier E, Schmiegelow K; on behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology NOPHO: The incidence peaks of the childhood acute leukemias reflect specific cytogenetic aberrations. J Pediatr Hematol Oncol 28 (8): 486-95, 2006. [PUBMED Abstract]
  24. Dastugue N, Suciu S, Plat G, et al.: Hyperdiploidy with 58-66 chromosomes in childhood B-acute lymphoblastic leukemia is highly curable: 58951 CLG-EORTC results. Blood 121 (13): 2415-23, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Nachman JB, La MK, Hunger SP, et al.: Young adults with acute lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 27 (31): 5189-94, 2009. [PUBMED Abstract]
  26. Pulte D, Gondos A, Brenner H: Improvement in survival in younger patients with acute lymphoblastic leukemia from the 1980s to the early 21st century. Blood 113 (7): 1408-11, 2009. [PUBMED Abstract]
  27. Pui CH, Pei D, Campana D, et al.: Improved prognosis for older adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (4): 386-91, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. Childhood cancer. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 28. Also available online. Last accessed August 19, 2016.
  29. Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 29. Also available online. Last accessed August 19, 2016.
  30. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed August 05, 2016.
  31. de Bont JM, Holt B, Dekker AW, et al.: Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18 (12): 2032-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  32. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003. [PUBMED Abstract]
  33. Stock W, La M, Sanford B, et al.: What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112 (5): 1646-54, 2008. [PUBMED Abstract]
  34. Hastings C, Gaynon PS, Nachman JB, et al.: Increased post-induction intensification improves outcome in children and adolescents with a markedly elevated white blood cell count (≥200 × 10(9) /l) with T cell acute lymphoblastic leukaemia but not B cell disease: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 168 (4): 533-46, 2015. [PUBMED Abstract]
  35. Pullen J, Shuster JJ, Link M, et al.: Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell acute lymphocytic leukemia (ALL), as compared to those with B-precursor ALL. A Pediatric Oncology Group (POG) study. Leukemia 13 (11): 1696-707, 1999. [PUBMED Abstract]
  36. Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al.: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 21 (19): 3616-22, 2003. [PUBMED Abstract]
  37. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  38. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  39. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al.: Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia 24 (2): 285-97, 2010. [PUBMED Abstract]
  40. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  41. Vaitkevičienė G, Forestier E, Hellebostad M, et al.: High white blood cell count at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukaemia: biological background and prognostic impact. Results from the NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies. Eur J Haematol 86 (1): 38-46, 2011. [PUBMED Abstract]
  42. Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al.: Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol 21 (2): 184-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  43. Vora A, Andreano A, Pui CH, et al.: Influence of Cranial Radiotherapy on Outcome in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Contemporary Therapy. J Clin Oncol 34 (9): 919-26, 2016. [PUBMED Abstract]
  44. Matloub Y, Bostrom BC, Hunger SP, et al.: Escalating intravenous methotrexate improves event-free survival in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 118 (2): 243-51, 2011. [PUBMED Abstract]
  45. Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al.: Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 329 (5): 314-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  46. Sirvent N, Suciu S, Rialland X, et al.: Prognostic significance of the initial cerebro-spinal fluid (CSF) involvement of children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) treated without cranial irradiation: results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Children Leukemia Group study 58881. Eur J Cancer 47 (2): 239-47, 2011. [PUBMED Abstract]
  47. te Loo DM, Kamps WA, van der Does-van den Berg A, et al.: Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: experience of the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol 24 (15): 2332-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  48. Gilchrist GS, Tubergen DG, Sather HN, et al.: Low numbers of CSF blasts at diagnosis do not predict for the development of CNS leukemia in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 12 (12): 2594-600, 1994. [PUBMED Abstract]
  49. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al.: Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (10): 3381-4, 2000. [PUBMED Abstract]
  50. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  51. Levinsen M, Taskinen M, Abrahamsson J, et al.: Clinical features and early treatment response of central nervous system involvement in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1416-21, 2014. [PUBMED Abstract]
  52. Cherlow JM, Sather H, Steinherz P, et al.: Craniospinal irradiation for acute lymphoblastic leukemia with central nervous system disease at diagnosis: a report from the Children's Cancer Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36 (1): 19-27, 1996. [PUBMED Abstract]
  53. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005. [PUBMED Abstract]
  54. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  55. Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al.: Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 21-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  56. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005. [PUBMED Abstract]
  57. Whitlock JA, Sather HN, Gaynon P, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 106 (13): 4043-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  58. Arico M, Ziino O, Valsecchi MG, et al.: Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 113 (3): 515-21, 2008. [PUBMED Abstract]
  59. Lundin C, Forestier E, Klarskov Andersen M, et al.: Clinical and genetic features of pediatric acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome in the Nordic countries. J Hematol Oncol 7 (1): 32, 2014. [PUBMED Abstract]
  60. Maloney KW, Carroll WL, Carroll AJ, et al.: Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (7): 1045-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  61. Buitenkamp TD, Izraeli S, Zimmermann M, et al.: Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood 123 (1): 70-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  62. Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.: Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41 (11): 1243-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  63. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  64. Gaikwad A, Rye CL, Devidas M, et al.: Prevalence and clinical correlates of JAK2 mutations in Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 144 (6): 930-2, 2009. [PUBMED Abstract]
  65. Kearney L, Gonzalez De Castro D, Yeung J, et al.: Specific JAK2 mutation (JAK2R683) and multiple gene deletions in Down syndrome acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (3): 646-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  66. Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al.: Outcome in children with Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia 26 (10): 2204-11, 2012. [PUBMED Abstract]
  67. Hanada I, Terui K, Ikeda F, et al.: Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. Genes Chromosomes Cancer 53 (11): 902-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  68. Pui CH, Boyett JM, Relling MV, et al.: Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 17 (3): 818-24, 1999. [PUBMED Abstract]
  69. Shuster JJ, Wacker P, Pullen J, et al.: Prognostic significance of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 16 (8): 2854-63, 1998. [PUBMED Abstract]
  70. Chessells JM, Richards SM, Bailey CC, et al.: Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKALL trials. Br J Haematol 89 (2): 364-72, 1995. [PUBMED Abstract]
  71. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  72. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al.: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (14): 1663-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  73. Bhatia S: Influence of race and socioeconomic status on outcome of children treated for childhood acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Pediatr 16 (1): 9-14, 2004. [PUBMED Abstract]
  74. Kadan-Lottick NS, Ness KK, Bhatia S, et al.: Survival variability by race and ethnicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 290 (15): 2008-14, 2003. [PUBMED Abstract]
  75. Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al.: Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (17): 2094-101, 2012. [PUBMED Abstract]
  76. Bhatia S, Landier W, Hageman L, et al.: 6MP adherence in a multiracial cohort of children with acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 124 (15): 2345-53, 2014. [PUBMED Abstract]
  77. Yang JJ, Cheng C, Devidas M, et al.: Ancestry and pharmacogenomics of relapse in acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 43 (3): 237-41, 2011. [PUBMED Abstract]
  78. Xu H, Cheng C, Devidas M, et al.: ARID5B genetic polymorphisms contribute to racial disparities in the incidence and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 30 (7): 751-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  79. Aldhafiri FK, McColl JH, Reilly JJ: Prognostic significance of being overweight and obese at diagnosis in children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 36 (3): 234-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  80. Baillargeon J, Langevin AM, Lewis M, et al.: Obesity and survival in a cohort of predominantly Hispanic children with acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 28 (9): 575-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  81. Hijiya N, Panetta JC, Zhou Y, et al.: Body mass index does not influence pharmacokinetics or outcome of treatment in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 108 (13): 3997-4002, 2006. [PUBMED Abstract]
  82. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ, et al.: Obesity and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 25 (15): 2063-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  83. Gelelete CB, Pereira SH, Azevedo AM, et al.: Overweight as a prognostic factor in children with acute lymphoblastic leukemia. Obesity (Silver Spring) 19 (9): 1908-11, 2011. [PUBMED Abstract]
  84. Orgel E, Sposto R, Malvar J, et al.: Impact on survival and toxicity by duration of weight extremes during treatment for pediatric acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 32 (13): 1331-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  85. Orgel E, Tucci J, Alhushki W, et al.: Obesity is associated with residual leukemia following induction therapy for childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 124 (26): 3932-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  86. den Hoed MA, Pluijm SM, de Groot-Kruseman HA, et al.: The negative impact of being underweight and weight loss on survival of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 100 (1): 62-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  87. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 47 (4): 553-61, 1981. [PUBMED Abstract]
  88. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008.
  89. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
  90. Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al.: Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. Leukemia 17 (4): 700-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  91. Möricke A, Ratei R, Ludwig WD, et al.: Prognostic factors in CD10 negative precursor b-cell acute lymphoblastic leukemia in children: data from three consecutive trials ALL-BFM 86, 90, and 95. [Abstract] Blood 104 (11): A-1957, 540a, 2004.
  92. Hunger SP: Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis. Blood 87 (4): 1211-24, 1996. [PUBMED Abstract]
  93. Uckun FM, Sensel MG, Sather HN, et al.: Clinical significance of translocation t(1;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (2): 527-35, 1998. [PUBMED Abstract]
  94. Koehler M, Behm FG, Shuster J, et al.: Transitional pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood is associated with favorable prognostic clinical features and an excellent outcome: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 7 (12): 2064-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  95. Slack JL, Arthur DC, Lawrence D, et al.: Secondary cytogenetic changes in acute promyelocytic leukemia--prognostic importance in patients treated with chemotherapy alone and association with the intron 3 breakpoint of the PML gene: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 15 (5): 1786-95, 1997. [PUBMED Abstract]
  96. Attarbaschi A, Mann G, Dworzak M, et al.: Mediastinal mass in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: significance and therapy response. Med Pediatr Oncol 39 (6): 558-65, 2002. [PUBMED Abstract]
  97. Armstrong SA, Look AT: Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (26): 6306-15, 2005. [PUBMED Abstract]
  98. Karrman K, Forestier E, Heyman M, et al.: Clinical and cytogenetic features of a population-based consecutive series of 285 pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemias: rare T-cell receptor gene rearrangements are associated with poor outcome. Genes Chromosomes Cancer 48 (9): 795-805, 2009. [PUBMED Abstract]
  99. Bergeron J, Clappier E, Radford I, et al.: Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 110 (7): 2324-30, 2007. [PUBMED Abstract]
  100. van Grotel M, Meijerink JP, Beverloo HB, et al.: The outcome of molecular-cytogenetic subgroups in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of patients treated according to DCOG or COALL protocols. Haematologica 91 (9): 1212-21, 2006. [PUBMED Abstract]
  101. Cavé H, Suciu S, Preudhomme C, et al.: Clinical significance of HOX11L2 expression linked to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood 103 (2): 442-50, 2004. [PUBMED Abstract]
  102. Baak U, Gökbuget N, Orawa H, et al.: Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 22 (6): 1154-60, 2008. [PUBMED Abstract]
  103. Ferrando AA, Neuberg DS, Dodge RK, et al.: Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 363 (9408): 535-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  104. Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al.: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 306 (5694): 269-71, 2004. [PUBMED Abstract]
  105. Gallo Llorente L, Luther H, Schneppenheim R, et al.: Identification of novel NOTCH1 mutations: increasing our knowledge of the NOTCH signaling pathway. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 788-96, 2014. [PUBMED Abstract]
  106. Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al.: Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 108 (4): 1151-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  107. Kox C, Zimmermann M, Stanulla M, et al.: The favorable effect of activating NOTCH1 receptor mutations on long-term outcome in T-ALL patients treated on the ALL-BFM 2000 protocol can be separated from FBXW7 loss of function. Leukemia 24 (12): 2005-13, 2010. [PUBMED Abstract]
  108. Jenkinson S, Koo K, Mansour MR, et al.: Impact of NOTCH1/FBXW7 mutations on outcome in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia patients treated on the MRC UKALL 2003 trial. Leukemia 27 (1): 41-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  109. Fogelstrand L, Staffas A, Wasslavik C, et al.: Prognostic implications of mutations in NOTCH1 and FBXW7 in childhood T-ALL treated according to the NOPHO ALL-1992 and ALL-2000 protocols. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 424-30, 2014. [PUBMED Abstract]
  110. Larson Gedman A, Chen Q, Kugel Desmoulin S, et al.: The impact of NOTCH1, FBW7 and PTEN mutations on prognosis and downstream signaling in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia 23 (8): 1417-25, 2009. [PUBMED Abstract]
  111. Zuurbier L, Homminga I, Calvert V, et al.: NOTCH1 and/or FBXW7 mutations predict for initial good prednisone response but not for improved outcome in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia patients treated on DCOG or COALL protocols. Leukemia 24 (12): 2014-22, 2010. [PUBMED Abstract]
  112. Clappier E, Collette S, Grardel N, et al.: NOTCH1 and FBXW7 mutations have a favorable impact on early response to treatment, but not on outcome, in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) treated on EORTC trials 58881 and 58951. Leukemia 24 (12): 2023-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  113. Burmeister T, Gökbuget N, Reinhardt R, et al.: NUP214-ABL1 in adult T-ALL: the GMALL study group experience. Blood 108 (10): 3556-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  114. Graux C, Stevens-Kroef M, Lafage M, et al.: Heterogeneous patterns of amplification of the NUP214-ABL1 fusion gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (1): 125-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  115. Hagemeijer A, Graux C: ABL1 rearrangements in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 49 (4): 299-308, 2010. [PUBMED Abstract]
  116. Quintás-Cardama A, Tong W, Manshouri T, et al.: Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive T cell malignancies. Leukemia 22 (6): 1117-24, 2008. [PUBMED Abstract]
  117. Clarke S, O'Reilly J, Romeo G, et al.: NUP214-ABL1 positive T-cell acute lymphoblastic leukemia patient shows an initial favorable response to imatinib therapy post relapse. Leuk Res 35 (7): e131-3, 2011. [PUBMED Abstract]
  118. Deenik W, Beverloo HB, van der Poel-van de Luytgaarde SC, et al.: Rapid complete cytogenetic remission after upfront dasatinib monotherapy in a patient with a NUP214-ABL1-positive T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 23 (3): 627-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  119. Crombet O, Lastrapes K, Zieske A, et al.: Complete morphologic and molecular remission after introduction of dasatinib in the treatment of a pediatric patient with t-cell acute lymphoblastic leukemia and ABL1 amplification. Pediatr Blood Cancer 59 (2): 333-4, 2012. [PUBMED Abstract]
  120. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al.: Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 10 (2): 147-56, 2009. [PUBMED Abstract]
  121. Zhang J, Ding L, Holmfeldt L, et al.: The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature 481 (7380): 157-63, 2012. [PUBMED Abstract]
  122. Ma M, Wang X, Tang J, et al.: Early T-cell precursor leukemia: a subtype of high risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Front Med 6 (4): 416-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  123. Inukai T, Kiyokawa N, Campana D, et al.: Clinical significance of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Tokyo Children's Cancer Study Group Study L99-15. Br J Haematol 156 (3): 358-65, 2012. [PUBMED Abstract]
  124. Patrick K, Wade R, Goulden N, et al.: Outcome for children and young people with Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia treated on a contemporary protocol, UKALL 2003. Br J Haematol 166 (3): 421-4, 2014. [PUBMED Abstract]
  125. Wood BL, Winter SS, Dunsmore KP, et al.: T-lymphoblastic leukemia (T-ALL) shows excellent outcome, lack of significance of the early thymic precursor (ETP) immunophenotype, and validation of the prognostic value of end-induction minimal residual disease (MRD) in Children’s Oncology Group (COG) study AALL0434. [Abstract] Blood 124 (21): A-1, 2014. Also available online. Last accessed August 26, 2016.
  126. Gutierrez A, Dahlberg SE, Neuberg DS, et al.: Absence of biallelic TCRgamma deletion predicts early treatment failure in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3816-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  127. Yang YL, Hsiao CC, Chen HY, et al.: Absence of biallelic TCRγ deletion predicts induction failure and poorer outcomes in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (6): 846-51, 2012. [PUBMED Abstract]
  128. Pui CH, Rubnitz JE, Hancock ML, et al.: Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloid-associated antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 16 (12): 3768-73, 1998. [PUBMED Abstract]
  129. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS, et al.: Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 90 (1): 28-35, 1997. [PUBMED Abstract]
  130. Gerr H, Zimmermann M, Schrappe M, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage in children: characterization, prognosis and therapy recommendations. Br J Haematol 149 (1): 84-92, 2010. [PUBMED Abstract]
  131. Rubnitz JE, Onciu M, Pounds S, et al.: Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital. Blood 113 (21): 5083-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  132. Al-Seraihy AS, Owaidah TM, Ayas M, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with biphenotypic acute leukemia. Haematologica 94 (12): 1682-90, 2009. [PUBMED Abstract]
  133. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al.: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 9 (10): 1783-6, 1995. [PUBMED Abstract]
  134. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al.: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 114 (5): 937-51, 2009. [PUBMED Abstract]
  135. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 150-5.
  136. Matutes E, Pickl WF, Van't Veer M, et al.: Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 117 (11): 3163-71, 2011. [PUBMED Abstract]
  137. Moorman AV, Ensor HM, Richards SM, et al.: Prognostic effect of chromosomal abnormalities in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results from the UK Medical Research Council ALL97/99 randomised trial. Lancet Oncol 11 (5): 429-38, 2010. [PUBMED Abstract]
  138. Paulsson K, Johansson B: High hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Genes Chromosomes Cancer 48 (8): 637-60, 2009. [PUBMED Abstract]
  139. Aricò M, Valsecchi MG, Rizzari C, et al.: Long-term results of the AIEOP-ALL-95 Trial for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin-Frankfurt-Muenster based chemotherapy. J Clin Oncol 26 (2): 283-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  140. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al.: Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 94 (5): 1996-2001, 1994. [PUBMED Abstract]
  141. Moorman AV, Richards SM, Martineau M, et al.: Outcome heterogeneity in childhood high-hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 102 (8): 2756-62, 2003. [PUBMED Abstract]
  142. Chilton L, Buck G, Harrison CJ, et al.: High hyperdiploidy among adolescents and adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): cytogenetic features, clinical characteristics and outcome. Leukemia 28 (7): 1511-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  143. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al.: High concordance from independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia 19 (5): 734-40, 2005. [PUBMED Abstract]
  144. Harris MB, Shuster JJ, Carroll A, et al.: Trisomy of leukemic cell chromosomes 4 and 10 identifies children with B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia with a very low risk of treatment failure: a Pediatric Oncology Group study. Blood 79 (12): 3316-24, 1992. [PUBMED Abstract]
  145. Heerema NA, Harbott J, Galimberti S, et al.: Secondary cytogenetic aberrations in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia are nonrandom and may be associated with outcome. Leukemia 18 (4): 693-702, 2004. [PUBMED Abstract]
  146. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al.: Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (4): 1112-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  147. Raimondi SC, Zhou Y, Shurtleff SA, et al.: Near-triploidy and near-tetraploidy in childhood acute lymphoblastic leukemia: association with B-lineage blast cells carrying the ETV6-RUNX1 fusion, T-lineage immunophenotype, and favorable outcome. Cancer Genet Cytogenet 169 (1): 50-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  148. Attarbaschi A, Mann G, König M, et al.: Incidence and relevance of secondary chromosome abnormalities in childhood TEL/AML1+ acute lymphoblastic leukemia: an interphase FISH analysis. Leukemia 18 (10): 1611-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  149. Lemez P, Attarbaschi A, Béné MC, et al.: Childhood near-tetraploid acute lymphoblastic leukemia: an EGIL study on 36 cases. Eur J Haematol 85 (4): 300-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  150. Paulsson K, Lilljebjörn H, Biloglav A, et al.: The genomic landscape of high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 47 (6): 672-6, 2015. [PUBMED Abstract]
  151. Harrison CJ, Moorman AV, Broadfield ZJ, et al.: Three distinct subgroups of hypodiploidy in acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 125 (5): 552-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  152. Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al.: The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 242-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  153. Irving J, Matheson E, Minto L, et al.: Ras pathway mutations are prevalent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia and confer sensitivity to MEK inhibition. Blood 124 (23): 3420-30, 2014. [PUBMED Abstract]
  154. Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, et al.: Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 26 (13): 2186-91, 2008. [PUBMED Abstract]
  155. Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, Niini T, et al.: Favorable outcome in 20-year follow-up of children with very-low-risk ALL and minimal standard therapy, with special reference to TEL-AML1 fusion. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 30-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  156. Aldrich MC, Zhang L, Wiemels JL, et al.: Cytogenetics of Hispanic and White children with acute lymphoblastic leukemia in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (3): 578-81, 2006. [PUBMED Abstract]
  157. Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, et al.: Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood 107 (11): 4508-13, 2006. [PUBMED Abstract]
  158. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  159. Madzo J, Zuna J, Muzíková K, et al.: Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia: prospective real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction study. Cancer 97 (1): 105-13, 2003. [PUBMED Abstract]
  160. Bhojwani D, Pei D, Sandlund JT, et al.: ETV6-RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: improved outcome with contemporary therapy. Leukemia 26 (2): 265-70, 2012. [PUBMED Abstract]
  161. Enshaei A, Schwab CJ, Konn ZJ, et al.: Long-term follow-up of ETV6-RUNX1 ALL reveals that NCI risk, rather than secondary genetic abnormalities, is the key risk factor. Leukemia 27 (11): 2256-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  162. Barbany G, Andersen MK, Autio K, et al.: Additional aberrations of the ETV6 and RUNX1 genes have no prognostic impact in 229 t(12;21)(p13;q22)-positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemias treated according to the NOPHO-ALL-2000 protocol. Leuk Res 36 (7): 936-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  163. Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al.: Outcome of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 protocol: frequent late relapses but good overall survival. Br J Haematol 140 (6): 665-72, 2008. [PUBMED Abstract]
  164. Seeger K, Stackelberg AV, Taube T, et al.: Relapse of TEL-AML1--positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: a matched-pair analysis. J Clin Oncol 19 (13): 3188-93, 2001. [PUBMED Abstract]
  165. Gandemer V, Chevret S, Petit A, et al.: Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the FRALLE 93 protocol. Haematologica 97 (11): 1743-50, 2012. [PUBMED Abstract]
  166. Zuna J, Ford AM, Peham M, et al.: TEL deletion analysis supports a novel view of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 10 (16): 5355-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  167. van Delft FW, Horsley S, Colman S, et al.: Clonal origins of relapse in ETV6-RUNX1 acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (23): 6247-54, 2011. [PUBMED Abstract]
  168. Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, et al.: Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol 28 (31): 4755-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  169. Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998. [PUBMED Abstract]
  170. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK, et al.: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children: durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia 11 (9): 1493-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  171. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 13 (9): 936-45, 2012. [PUBMED Abstract]
  172. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al.: Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (31): 5175-81, 2009. [PUBMED Abstract]
  173. Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al.: Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Leukemia 28 (7): 1467-71, 2014. [PUBMED Abstract]
  174. Johansson B, Moorman AV, Haas OA, et al.: Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23)--a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 779-87, 1998. [PUBMED Abstract]
  175. Raimondi SC, Peiper SC, Kitchingman GR, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with chromosomal breakpoints at 11q23. Blood 73 (6): 1627-34, 1989. [PUBMED Abstract]
  176. Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, et al.: Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br J Haematol 129 (4): 520-30, 2005. [PUBMED Abstract]
  177. Pui CH, Pei D, Campana D, et al.: A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (12): 2336-43, 2014. [PUBMED Abstract]
  178. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002. [PUBMED Abstract]
  179. Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. J Clin Oncol 17 (1): 191-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  180. Fischer U, Forster M, Rinaldi A, et al.: Genomics and drug profiling of fatal TCF3-HLF-positive acute lymphoblastic leukemia identifies recurrent mutation patterns and therapeutic options. Nat Genet 47 (9): 1020-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  181. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 290 (15): 2001-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  182. Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(1;19)(q23;p13): a Pediatric Oncology Group study. Blood 76 (1): 117-22, 1990. [PUBMED Abstract]
  183. Andersen MK, Autio K, Barbany G, et al.: Paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia with t(1;19)(q23;p13): clinical and cytogenetic characteristics of 47 cases from the Nordic countries treated according to NOPHO protocols. Br J Haematol 155 (2): 235-43, 2011. [PUBMED Abstract]
  184. Jeha S, Pei D, Raimondi SC, et al.: Increased risk for CNS relapse in pre-B cell leukemia with the t(1;19)/TCF3-PBX1. Leukemia 23 (8): 1406-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  185. Minson KA, Prasad P, Vear S, et al.: t(17;19) in Children with Acute Lymphocytic Leukemia: A Report of 3 Cases and a Review of the Literature. Case Rep Hematol 2013: 563291, 2013. [PUBMED Abstract]
  186. Lilljebjörn H, Henningsson R, Hyrenius-Wittsten A, et al.: Identification of ETV6-RUNX1-like and DUX4-rearranged subtypes in paediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 7: 11790, 2016. [PUBMED Abstract]
  187. Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, et al.: Identification of novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia with gene expression profiling: correlation with genome-wide DNA copy number alterations, clinical characteristics, and outcome. Blood 116 (23): 4874-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  188. Zaliova M, Zimmermannova O, Dörge P, et al.: ERG deletion is associated with CD2 and attenuates the negative impact of IKZF1 deletion in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (1): 182-5, 2014. [PUBMED Abstract]
  189. Clappier E, Auclerc MF, Rapion J, et al.: An intragenic ERG deletion is a marker of an oncogenic subtype of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with a favorable outcome despite frequent IKZF1 deletions. Leukemia 28 (1): 70-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  190. Hogan TF, Koss W, Murgo AJ, et al.: Acute lymphoblastic leukemia with chromosomal 5;14 translocation and hypereosinophilia: case report and literature review. J Clin Oncol 5 (3): 382-90, 1987. [PUBMED Abstract]
  191. Grimaldi JC, Meeker TC: The t(5;14) chromosomal translocation in a case of acute lymphocytic leukemia joins the interleukin-3 gene to the immunoglobulin heavy chain gene. Blood 73 (8): 2081-5, 1989. [PUBMED Abstract]
  192. Meeker TC, Hardy D, Willman C, et al.: Activation of the interleukin-3 gene by chromosome translocation in acute lymphocytic leukemia with eosinophilia. Blood 76 (2): 285-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  193. Sutton R, Lonergan M, Tapp H, et al.: Two cases of hypereosinophilia and high-risk acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 (7): 1463-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  194. Heerema NA, Carroll AJ, Devidas M, et al.: Intrachromosomal amplification of chromosome 21 is associated with inferior outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia treated in contemporary standard-risk children's oncology group studies: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 31 (27): 3397-402, 2013. [PUBMED Abstract]
  195. Moorman AV, Robinson H, Schwab C, et al.: Risk-directed treatment intensification significantly reduces the risk of relapse among children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and intrachromosomal amplification of chromosome 21: a comparison of the MRC ALL97/99 and UKALL2003 trials. J Clin Oncol 31 (27): 3389-96, 2013. [PUBMED Abstract]
  196. Harrison CJ, Moorman AV, Schwab C, et al.: An international study of intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21): cytogenetic characterization and outcome. Leukemia 28 (5): 1015-21, 2014. [PUBMED Abstract]
  197. Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al.: Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 360 (5): 470-80, 2009. [PUBMED Abstract]
  198. Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al.: Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature 446 (7137): 758-64, 2007. [PUBMED Abstract]
  199. Schwab CJ, Chilton L, Morrison H, et al.: Genes commonly deleted in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: association with cytogenetics and clinical features. Haematologica 98 (7): 1081-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  200. Clappier E, Grardel N, Bakkus M, et al.: IKZF1 deletion is an independent prognostic marker in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, and distinguishes patients benefiting from pulses during maintenance therapy: results of the EORTC Children's Leukemia Group study 58951. Leukemia 29 (11): 2154-61, 2015. [PUBMED Abstract]
  201. Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al.: BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 453 (7191): 110-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  202. Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al.: A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol 10 (2): 125-34, 2009. [PUBMED Abstract]
  203. Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al.: Prognostic value of genetic alterations in children with first bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013. [PUBMED Abstract]
  204. Feng J, Tang Y: Prognostic significance of IKZF1 alteration status in pediatric B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. Leuk Lymphoma 54 (4): 889-91, 2013. [PUBMED Abstract]
  205. Dörge P, Meissner B, Zimmermann M, et al.: IKZF1 deletion is an independent predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Haematologica 98 (3): 428-32, 2013. [PUBMED Abstract]
  206. van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al.: Independent prognostic value of BCR-ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood 122 (15): 2622-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  207. Olsson L, Castor A, Behrendtz M, et al.: Deletions of IKZF1 and SPRED1 are associated with poor prognosis in a population-based series of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1992 and 2011. Leukemia 28 (2): 302-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  208. Boer JM, van der Veer A, Rizopoulos D, et al.: Prognostic value of rare IKZF1 deletion in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: an international collaborative study. Leukemia 30 (1): 32-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  209. van der Veer A, Zaliova M, Mottadelli F, et al.: IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL. Blood 123 (11): 1691-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  210. Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al.: Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (2): 153-66, 2012. [PUBMED Abstract]
  211. Loh ML, Zhang J, Harvey RC, et al.: Tyrosine kinome sequencing of pediatric acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group TARGET Project. Blood 121 (3): 485-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  212. Roberts KG, Pei D, Campana D, et al.: Outcomes of children with BCR-ABL1–like acute lymphoblastic leukemia treated with risk-directed therapy based on the levels of minimal residual disease. J Clin Oncol 32 (27): 3012-20, 2014. [PUBMED Abstract]
  213. Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al.: Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (26): 5312-21, 2010. [PUBMED Abstract]
  214. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al.: Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 371 (11): 1005-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  215. Cario G, Zimmermann M, Romey R, et al.: Presence of the P2RY8-CRLF2 rearrangement is associated with a poor prognosis in non-high-risk precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia in children treated according to the ALL-BFM 2000 protocol. Blood 115 (26): 5393-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  216. Ensor HM, Schwab C, Russell LJ, et al.: Demographic, clinical, and outcome features of children with acute lymphoblastic leukemia and CRLF2 deregulation: results from the MRC ALL97 clinical trial. Blood 117 (7): 2129-36, 2011. [PUBMED Abstract]
  217. Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG, et al.: Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK, and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 119 (15): 3512-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  218. Palmi C, Vendramini E, Silvestri D, et al.: Poor prognosis for P2RY8-CRLF2 fusion but not for CRLF2 over-expression in children with intermediate risk B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 26 (10): 2245-53, 2012. [PUBMED Abstract]
  219. Iacobucci I, Li Y, Roberts KG, et al.: Truncating Erythropoietin Receptor Rearrangements in Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell 29 (2): 186-200, 2016. [PUBMED Abstract]
  220. Davies SM, Bhatia S, Ross JA, et al.: Glutathione S-transferase genotypes, genetic susceptibility, and outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (1): 67-71, 2002. [PUBMED Abstract]
  221. Krajinovic M, Costea I, Chiasson S: Polymorphism of the thymidylate synthase gene and outcome of acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 359 (9311): 1033-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  222. Krajinovic M, Lemieux-Blanchard E, Chiasson S, et al.: Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 4 (1): 66-72, 2004. [PUBMED Abstract]
  223. Schmiegelow K, Forestier E, Kristinsson J, et al.: Thiopurine methyltransferase activity is related to the risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Leukemia 23 (3): 557-64, 2009. [PUBMED Abstract]
  224. Relling MV, Hancock ML, Boyett JM, et al.: Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood 93 (9): 2817-23, 1999. [PUBMED Abstract]
  225. Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, et al.: Thiopurine methyltransferase (TPMT) genotype and early treatment response to mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 293 (12): 1485-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  226. Yang JJ, Landier W, Yang W, et al.: Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 33 (11): 1235-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  227. Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al.: NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 48 (4): 367-73, 2016. [PUBMED Abstract]
  228. Tanaka Y, Kato M, Hasegawa D, et al.: Susceptibility to 6-MP toxicity conferred by a NUDT15 variant in Japanese children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 171 (1): 109-15, 2015. [PUBMED Abstract]
  229. Diouf B, Crews KR, Lew G, et al.: Association of an inherited genetic variant with vincristine-related peripheral neuropathy in children with acute lymphoblastic leukemia. JAMA 313 (8): 815-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  230. Yang JJ, Cheng C, Yang W, et al.: Genome-wide interrogation of germline genetic variation associated with treatment response in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 301 (4): 393-403, 2009. [PUBMED Abstract]
  231. Gregers J, Christensen IJ, Dalhoff K, et al.: The association of reduced folate carrier 80G>A polymorphism to outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia interacts with chromosome 21 copy number. Blood 115 (23): 4671-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  232. Radtke S, Zolk O, Renner B, et al.: Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 121 (26): 5145-53, 2013. [PUBMED Abstract]
  233. Relling MV, Dervieux T: Pharmacogenetics and cancer therapy. Nat Rev Cancer 1 (2): 99-108, 2001. [PUBMED Abstract]
  234. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  235. Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  236. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 126 (8): 964-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  237. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al.: Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 115 (16): 3206-14, 2010. [PUBMED Abstract]
  238. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al.: Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 27 (31): 5168-74, 2009. [PUBMED Abstract]
  239. Pui CH, Pei D, Coustan-Smith E, et al.: Clinical utility of sequential minimal residual disease measurements in the context of risk-based therapy in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prospective study. Lancet Oncol 16 (4): 465-74, 2015. [PUBMED Abstract]
  240. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al.: Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood 118 (8): 2077-84, 2011. [PUBMED Abstract]
  241. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al.: Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (8): 809-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  242. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997. [PUBMED Abstract]
  243. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al.: Assessment of end induction minimal residual disease (MRD) in childhood B precursor acute lymphoblastic leukemia (ALL) to eliminate the need for day 14 marrow examination: A Children’s Oncology Group study. [Abstract] J Clin Oncol 31 (Suppl 15): A-10001, 2013. Also available online. Last accessed August 26, 2016.
  244. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008. [PUBMED Abstract]
  245. Griffin TC, Shuster JJ, Buchanan GR, et al.: Slow disappearance of peripheral blood blasts is an adverse prognostic factor in childhood T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 14 (5): 792-5, 2000. [PUBMED Abstract]
  246. Volejnikova J, Mejstrikova E, Valova T, et al.: Minimal residual disease in peripheral blood at day 15 identifies a subgroup of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with superior prognosis. Haematologica 96 (12): 1815-21, 2011. [PUBMED Abstract]
  247. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012. [PUBMED Abstract]
  248. Möricke A, Zimmermann M, Valsecchi MG, et al.: Dexamethasone vs prednisone in induction treatment of pediatric ALL: results of the randomized trial AIEOP-BFM ALL 2000. Blood 127 (17): 2101-12, 2016. [PUBMED Abstract]
  249. Silverman LB, Gelber RD, Young ML, et al.: Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 85 (6): 1395-404, 1999. [PUBMED Abstract]
  250. Oudot C, Auclerc MF, Levy V, et al.: Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 26 (9): 1496-503, 2008. [PUBMED Abstract]
  251. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007. [PUBMED Abstract]
  252. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  253. Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al.: Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 104 (12): 3527-34, 2004. [PUBMED Abstract]
  254. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26. [PUBMED Abstract]
  255. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al.: Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 24 (36): 5742-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  256. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

Debido a que el tratamiento de los niños con LLA supone una complicada asignación del riesgo y la necesidad de atención de apoyo intensiva (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas, y apoyo emocional, financiero y del desarrollo), la evaluación y el tratamiento se coordinan mejor con un equipo multidisciplinario de centros oncológicos u hospitales con todas las instalaciones de apoyo pediátrico necesarias.[1] Un abordaje multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.

  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos/hematólogos especialistas en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas profesionales.
  • Psicólogos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[1] El tratamiento de la LLA infantil habitualmente incluye la administración de quimioterapia durante 2 a 3 años. Debido a que la mielodepresión y la inmunodepresión generalizada son consecuencias anticipadas de la leucemia y el tratamiento con quimioterapia, se debe disponer de modo inmediato instalaciones adecuadas para el apoyo hematológico, y para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones durante todas las fases del tratamiento. Cerca de 1 a 3 % de los pacientes mueren durante la terapia de inducción y otro 1 a 3 % mueren durante la remisión inicial como consecuencia de complicaciones relacionadas con el tratamiento.[2-5] Es importante que las clínicas y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico remitente de la comunidad. Las líneas de comunicación sólidas permiten mejorar al máximo cualesquier atención de urgencia o intermedia necesaria cuando el niño está en el hogar.

Habitualmente, se dispone de ensayos clínicos para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados para niños con riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento y para niños con riesgo alto de fracaso del tratamiento. Por lo general, los ensayos clínicos para niños con LLA se diseñan con el fin de comparar el tratamiento que se acepta en el presente como estándar para un grupo particular de riesgo con un abordaje de tratamiento presuntamente mejor con posibilidad de mejorar el desenlace en términos de supervivencia o disminuir los efectos tóxicos relacionados con el régimen estándar de tratamiento. Muchas de las innovaciones terapéuticas que permitieron aumentar las tasas de supervivencia de niños con LLA se alcanzaron mediante ensayos clínicos; en consecuencia, es apropiado ofrecer la participación en un ensayo clínico a niños y adolescentes con LLA.

La asignación de tratamiento con base en el riesgo es una estrategia terapéutica importante que se utiliza en niños con LLA. Este abordaje permite que los niños que tradicionalmente tienen un desenlace muy bueno se traten con una terapia menos intensiva y se eviten tratamientos más tóxicos, mientras permite que los niños con una probabilidad más baja de sobrevivir a largo plazo reciban un tratamiento más fuerte que aumente su probabilidad de curación. (Para obtener más información sobre características clínicas y de laboratorio que han mostrado tener valor pronóstico, consultar la sección de este sumario Asignación de tratamiento según el riesgo).

Fases del tratamiento

El tratamiento de los niños con LLA se divide generalmente de la siguiente manera:

Sitios santuario

Tradicionalmente, ciertos sitios extramedulares se han considerado sitios santuario (es decir, espacios anatómicos en los que casi no penetran muchos de los fármacos quimioterapéuticos de administración oral e intravenosa que habitualmente se usan para tratar la LLA). Los dos sitios santuario más importantes en la LLA infantil son el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. El tratamiento exitoso de la LLA requiere una terapia que aborde de manera eficaz el compromiso clínico o subclínico de la leucemia en estos sitios santuario extramedulares.

Sistema nervioso central

Aproximadamente 3 % de los pacientes tienen compromiso detectable del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (definido como un espécimen de líquido cefalorraquídeo con ≥5 glóbulos blancos/μl con linfoblastos o presencia de parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que se dirija el tratamiento específico hacia el SNC, la mayoría de los niños eventualmente presentarán leucemia manifiesta en el SNC ya que se hayan detectado o no linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico.. Los tratamientos dirigidos al SNC son la quimioterapia intratecal, la quimioterapia sistémica dirigida al SNC y la radiación craneal; algunas o todas estas terapias hacen parte de los regímenes actuales de la LLA. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre el Tratamiento dirigido al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Testículos

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2 % de los niños. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no está clara la importancia pronóstica del compromiso testicular inicial con un tratamiento inicial más intensivo.[6,7] Tampoco está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[6] El Children's Oncology Group también adoptó esta estrategia para los niños varones con compromiso testicular que se resuelve por completo durante la quimioterapia de inducción.

Bibliografía
  1. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. Rubnitz JE, Lensing S, Zhou Y, et al.: Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in childhood: the St. Jude experience. Cancer 101 (7): 1677-84, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Christensen MS, Heyman M, Möttönen M, et al.: Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol 131 (1): 50-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Lund B, Åsberg A, Heyman M, et al.: Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 551-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005. [PUBMED Abstract]
  7. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

La opción de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada es la siguiente:

  1. Quimioterapia.

Quimioterapia de inducción de la remisión

El objetivo de la primera fase del tratamiento (inducción de remisión) es inducir una remisión completa (RC). Esta fase suele durar cuatro semanas. En general, cerca de 98 % de los pacientes recién diagnosticados con LLA de células B precursoras alcanzan la RC hacia el final de esta fase; los pacientes, lactantes o no, con LLA de células T o con recuentos leucocitarios altos en el momento de la presentación tienen tasas algo más bajas.[1-5]

La quimioterapia de inducción suele incluir los siguientes fármacos, con antraciclina o sin esta (ya sea doxorrubicina or daunorrubicina):

  • Vincristina.
  • Corticoesteroides (ya sea prednisona o dexametasona).
  • L-asparaginasa.

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), se administran tres fármacos para la inducción (vincristina, corticosteroides y pegaspargasa) a pacientes de LLA de células B de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y cuatro fármacos (vincristina, corticosteroide y pegaspargasa más antraciclina) para la inducción de pacientes de LLA de células B y LLA de células T de riesgo alto según el NCI. Otros grupos utilizan cuatro fármacos para la inducción de todos los pacientes.[1-3]

Terapia con corticosteroides

En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en lugar de prednisona durante la inducción de la remisión y las fases posteriores del tratamiento, aunque hay polémica con respecto a si la dexametasona beneficia a todos los subgrupos de pacientes. En algunos ensayos, también se indica que es posible que la dexametasona durante la inducción se relacione con más efectos tóxicos que la prednisona, como tasas altas de infección, miopatía y cambios de comportamiento.[1,6-8] El COG notificó que la dexametasona durante la inducción se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis en niños más grande (> 10 años),[8] aunque este hallazgo no se confirmó en otros estudios aleatorizados.[1,7]

Datos probatorios (dexametasona vs. prednisona durante la inducción):

  1. El Children´s Cancer Group realizó un ensayo aleatorizado en el que se comparó dexametasona con prednisona en pacientes de LLA de células B de riesgo estándar que reciben una inducción con tres fármacos sin antraciclina.[6]
    • La dexametasona se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior.
    • La dexametasona se relacionó con una frecuencia más alta de miopatía por esteroides e hiperglucemia reversibles. No se observaron diferencias significativas en las tasas de infección durante la inducción en los dos grupos aleatorizados.
  2. El United Kingdom Medical Research Council también llevó a cabo otro ensayo aleatorizado en el que se incluyó tanto a pacientes de riesgo estándar como de riesgo alto.[7]
    • En este ensayo se demostró que la dexametasona se relaciona con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.
    • Los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia mucho más baja de recaídas, tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en otros sitios, que quienes recibieron prednisolona.
    • La dexametasona se relacionó con una incidencia más alta de problemas de comportamiento relacionados con los esteroides y miopatía, pero no se observó un exceso de riesgo de osteonecrosis. No hubo diferencia en las tasas de defunciones durante la inducción entre los grupos aleatorizados.
  3. En el ensayo AIEOP-BFM 2000, se asignó al azar a 3720 pacientes para recibir dexametasona (10 mg/m2/d) o prednisona (60 mg/m2/d) durante una inducción multifarmacológica para la remisión (que incluyó antraciclina para todos los pacientes) después de una profase de 7 días con prednisona.[9]
    • La dexametasona se relacionó con una incidencia más alta de episodios potencialmente mortales (ante todo, infecciones), lo que resultó en una tasa de mortalidad significativamente más alta (2,5 % para dexametasona vs. 0,9 % para prednisona; P = 0,00013).
    • No hubo diferencia en las tasas de osteonecrosis entre los grupos aleatorizados.
    • La incidencia acumulada a los 5 años de recaída fue significativamente más baja con la dexametasona (11 vs. 16 %; P < 0,0001), lo que produjo una SSC a 5 años más prolongada (84 % para la dexametasona vs. 81 % para la prednisona, P = 0,024), a pesar del aumento en la tasa de mortalidad de la inducción.
    • No se observó diferencia en la supervivencia general (SG) de acuerdo con la aleatorización por corticoesteroide, aunque el estudio no se potenció lo suficiente como para detectar diferencias pequeñas en la SG.
  4. El COG condujo un ensayo aleatorizado de dexametasona y prednisona para pacientes de riesgo alto de LLA de células B según el NCI.[8] Los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días durante una inducción con cuatro fármacos (con antraciclina). En este ensayo también se incluyó una comparación aleatorizada de dosis altas y dosis en aumento gradual de metotrexato durante la fase intermedia de mantenimiento.
    • La dexametasona se relacionó con una tasa más alta de infecciones, pero no hubo diferencia en la tasa de defunciones durante la inducción entre la dexametasona y la prednisona.
    • En los pacientes menores de 10 años en el momento del diagnóstico, se observó una interacción importante entre las aleatorizaciones de corticosteroide y metotrexato; sin embargo, el mejor desenlace para este grupo de pacientes se observó en aquellos que recibieron tanto dexametasona durante la inducción como dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento intermedio.
    • La aleatorización con corticosteroide se interrumpió temprano para los pacientes de 10 años o más debido a las tasas excesivas de osteonecrosis en pacientes asignados al azar para recibir dexametasona; sin embargo, no pareció haber ningún beneficio relacionado con la dexametasona en estos pacientes de más edad (SSC a 5 años de 73,1 % con dexametasona y 73,9 % con prednisona; P = 0,78).

La proporción de la dosis de dexametasona a prednisona que se use puede influir en el desenlace. En los estudios en los que la proporción de dexametasona a prednisona fue de 1:5 a 1:7, se observó un mejor resultado para la dexametasona, mientras que, en los estudios en los que se usó una proporción de 1:10, se observaron resultados similares.[10]

L-asparaginasa

Las siguientes son las formas de L-asparaginasa que se usan en el tratamiento de los niños con LLA:

En los Estados Unidos solo están disponibles la pegaspargasa y la L- asparaginasa de Erwinia. La-asparaginasa de E. coli natural todavía está disponible en otros países.

Pegaspargasa (PEG-asparaginasa)

La pegaspargasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de E. coli con la fijación covalente de polietilenglicol, es la preparación que se usa más habitualmente, tanto durante la fase de inducción como de posinducción del tratamiento de pacientes recién diagnosticados tratados en los Estados Unidos y Europa occidental.

La pegaspargasa se puede administrar por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV).[11] Las características farmacocinéticas y los perfiles tóxicos son similares para la administración IM o IV de la pegaspargasa.[11] No hay pruebas de que la administración IV de pegaspargasa sea más tóxica que la IM.[11-13]

La pegaspargasa tiene una semivida sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa de E. coli natural y produce un agotamiento prolongado de la asparaginasa con una sola inyección.[14]

Un grado de actividad enzimática de la asparaginasa sérica mayor de 0,1 UI/ml se relacionó con el agotamiento de la asparaginasa sérica. En algunos estudios se observó que una sola dosis de pegaspargasa administrada por vía IM o IV como parte de una inducción multifarmacológica produce acción enzimática sérica mayor de 0,1 UI/ml en casi todos los pacientes durante por lo menos 2 a 3 semanas.[11,12,15]

Datos probatorios (uso de pegaspargasa en lugar de L-asparaginasa de E. coli natural):

  1. Se llevó a cabo una comparación aleatorizada de pegaspargasa IV versus asparaginasa de E. coli natural por vía IM. Cada sustancia se administró durante un periodo de 30 semanas después de alcanzar la RC.[13][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La actividad sérica de la asparaginasa fue significativamente más alta con la pegaspargasa IV y superó la meta de concentración terapéutica (>0,1 UI/ml) en casi todos los pacientes durante todo el periodo de 30 semanas.
    • No se presentaron diferencias significativas en la SSC y la SG entre los grupos aleatorizados.
    • No se presentaron diferencias en las tasas de efectos tóxicos relacionados con la asparaginasa, como hipersensibilidad, pancreatitis y complicaciones tromboembólicas.
    • Se observaron tasas similares de desenlaces y efectos tóxicos relacionados con la asparaginasa en ambos grupos de pacientes.
    • Según la evaluación de las encuestas de pacientes y progenitores, la pegaspargasa IV se relacionó con menos ansiedad vinculada con el tratamiento.
  2. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con LLA de riesgo estándar, estos se asignaron a recibir pegaspargasa o asparaginasa de E. coli natural en la inducción en cada uno de los dos ciclos de intensificación diferida.[15]
    • En apariencia, una sola dosis de pegaspargasa administrada junto con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción tiene acción y efectos tóxicos similares a nueve dosis IM de asparaginasa de E. coli (3 veces a la semana por 3 semanas).[15]
    • El uso de pegaspargasa se relacionó con una depuración más rápida de blastocitos y una menor incidencia de anticuerpos neutralizantes.

Los pacientes con reacciones alérgicas a la pegaspargasa se deben cambiar a L- asparaginasa de Erwinia.

Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (L- asparaginasa de Erwinia)

L- asparaginasa de Erwinia se suele usar en pacientes con alergia a la asparaginasa de E. coli natural o a la pegaspargasa.

La semivida de la L- asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más corta que la de la E. coli natural (1,2 días) o la pegaspargasa (5,7 días).[14] Si se utiliza L- asparaginasa de Erwinia, la semivida más corta de la preparación de Erwinia, requiere una administración más frecuente para lograr un agotamiento más adecuado de la asparagina.

Datos probatorios (aumento de la frecuencia de la dosis de L-asparaginasa de Erwinia necesaria para lograr el objetivo del efecto terapéutico):

  1. En un ensayo del COG se demostró que la L-asparaginasa de Erwinia por vía IM administrada tres veces por semana a los pacientes con alergia a la pegaspargasa conduce a concentraciones séricas terapéuticas de actividad enzimática de asparaginasa (definidas como una concentración ≥0,1 UI/ml). En ese ensayo, 96 % de los niños alcanzó una concentración de 0,1 UI/ml o más dos días después de una dosis de L-asparaginasa de Erwinia y 85 % lo hizo tres días después de una dosis.[16]
  2. En un ensayo de L-asparaginasa de Erwinia IV administrada en un programa lunes-miércoles-viernes a pacientes con alergia a la pegaspargasa, se demostró una actividad enzimática terapéutica de la asparaginasa en el suero (definida como ≥0,1 IU/ml) en 83 % de los pacientes a las 48 horas de la dosis, pero solo en 43 % de los pacientes a las 72 horas de la dosis. Si la Erwinia IV se administra en un programa lunes-miércoles-viernes, los autores sugieren que se vigile la actividad mínima de la enzima durante 72 horas con el fin de asegurar concentraciones terapéuticas.[17]
Antraciclinas durante la inducción

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), se administran tres fármacos para la inducción (vincristina, corticosteroides y pegaspargasa) a pacientes de LLA de células B de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y cuatro fármacos (vincristina, corticosteroide y pegaspargasa más antraciclina) para la inducción de pacientes de LLA de células B y LLA de células T para los pacientes de riesgo alto según el NCI. Otros grupos utilizan cuatro fármacos para la inducción de todos los pacientes.[1-3]

En los regímenes de inducción que incluyen una antraciclina, habitualmente se utiliza daunorrubicina o doxorrubicina. En un ensayo aleatorizado en el que se compararon ambos fármacos durante la inducción, no hubo diferencias en las mediciones de respuesta temprana, incluso una reducción del recuento de blastocitos en la sangre periférica durante la primera semana de tratamiento, en las características morfológicas de la médula el día 15 ni en los índices de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción.[18][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Respuesta a la quimioterapia de inducción a la remisión

Más de 95 % de los niños con LLA recién diagnosticada alcanzarán una RC durante las primeras cuatro semanas del tratamiento. De aquellos que no logran alcanzar la RC durante las primeras cuatro semanas, cerca de la mitad tendrá una muerte por toxicidad durante la fase de inducción (causada por infecciones) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica persistente).[19-21]; [22][Grado de comprobación: 3iA]

La mayoría de los pacientes con leucemia persistente al final de la cuarta semana de la fase de inducción tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico una vez se logre la RC.[23,24,4] En una serie retrospectiva numerosa, la SG a 10 años de los pacientes con leucemia persistente fue de 32 %.[25] Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y los pacientes con LLA de células B precursoras menores de 6 años. Los pacientes de LLA de células B precursoras que tienen entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico y no presentan anomalías citogenéticas adversas (reordenamiento de MLL [KMT2A] , BCR-ABL1) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el desenlace con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.[25]

Para los pacientes que alcanzaron una RC, las mediciones de la velocidad de la depuración de los blastocitos y de la ERM tienen una importancia pronóstica alta, en particular, en los siguientes casos:

  • El porcentaje de blastocitos morfológicamente detectables en la médula a los 7 y 14 días del inicio de la terapia multifarmacológica de inducción de la remisión se ha correlacionado con un riesgo de recaída,[26] y el COG la ha usado en el pasado a fin de estratificar el riesgo de los pacientes. Sin embargo, cuando se incluye la ERM al final de la inducción en análisis multivariantes, estos hallazgos medulares tempranos pierden su importancia pronóstica.[27,28]
  • Los índices de ERM submicroscópica al final de la inducción evaluados por citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa, se correlacionan estrechamente con los resultados a largo plazo.[27,29-31] La intensificación de la terapia de posinducción para los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción es un componente común de la mayoría de los regímenes de tratamiento de la LLA. En un ensayo aleatorizado realizado por el grupo UK-ALL, se observó que el aumento de la terapia de posinducción mejora el desenlace de los pacientes de riesgo estándar y riesgo intermedio con ERM alta al final de la inducción.[32]
  • Los índices de ERM anteriores en la inducción (por ejemplo, en los días 8 y 15) y en momentos posteriores a la posinducción (por ejemplo, a las 12 semanas después del inicio de la terapia) también han mostrado tener importancia pronóstica tanto en el entorno de la LLA de células B como la LLA de células T.[27,28,31,33-36]

(Para obtener más información, consultar la sección Respuesta al tratamiento inicial de este sumario).

(Para información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída en el SNC en los niños con LLA recién diagnosticada, consultar la sección Tratamiento dirigido al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil de este sumario).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  4. Oudot C, Auclerc MF, Levy V, et al.: Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 26 (9): 1496-503, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Salzer WL, Devidas M, Carroll WL, et al.: Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's oncology group. Leukemia 24 (2): 355-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005. [PUBMED Abstract]
  8. Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al.: Dexamethasone and High-Dose Methotrexate Improve Outcome for Children and Young Adults With High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol 34 (20): 2380-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Möricke A, Zimmermann M, Valsecchi MG, et al.: Dexamethasone vs prednisone in induction treatment of pediatric ALL: results of the randomized trial AIEOP-BFM ALL 2000. Blood 127 (17): 2101-12, 2016. [PUBMED Abstract]
  10. McNeer JL, Nachman JB: The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 149 (5): 638-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Silverman LB, Supko JG, Stevenson KE, et al.: Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (7): 1351-3, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Rizzari C, Citterio M, Zucchetti M, et al.: A pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 91 (1): 24-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Place AE, Stevenson KE, Vrooman LM, et al.: Intravenous pegylated asparaginase versus intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukaemia (DFCI 05-001): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (16): 1677-90, 2015. [PUBMED Abstract]
  14. Asselin BL, Whitin JC, Coppola DJ, et al.: Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J Clin Oncol 11 (9): 1780-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  15. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al.: A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 99 (6): 1986-94, 2002. [PUBMED Abstract]
  16. Salzer WL, Asselin B, Supko JG, et al.: Erwinia asparaginase achieves therapeutic activity after pegaspargase allergy: a report from the Children's Oncology Group. Blood 122 (4): 507-14, 2013. [PUBMED Abstract]
  17. Vrooman LM, Kirov II, Dreyer ZE, et al.: Activity and Toxicity of Intravenous Erwinia Asparaginase Following Allergy to E. coli-Derived Asparaginase in Children and Adolescents With Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer 63 (2): 228-33, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Escherich G, Zimmermann M, Janka-Schaub G, et al.: Doxorubicin or daunorubicin given upfront in a therapeutic window are equally effective in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. A randomized comparison in trial CoALL 07-03. Pediatr Blood Cancer 60 (2): 254-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  19. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  20. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract]
  21. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Prucker C, Attarbaschi A, Peters C, et al.: Induction death and treatment-related mortality in first remission of children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based analysis of the Austrian Berlin-Frankfurt-Münster study group. Leukemia 23 (7): 1264-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26. [PUBMED Abstract]
  24. Silverman LB, Gelber RD, Young ML, et al.: Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 85 (6): 1395-404, 1999. [PUBMED Abstract]
  25. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012. [PUBMED Abstract]
  26. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997. [PUBMED Abstract]
  27. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  28. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 126 (8): 964-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  29. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  30. Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al.: Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 115 (16): 3206-14, 2010. [PUBMED Abstract]
  32. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al.: Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (8): 809-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  33. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al.: Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (1): 52-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  34. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al.: Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 27 (31): 5168-74, 2009. [PUBMED Abstract]
  35. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al.: Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood 118 (8): 2077-84, 2011. [PUBMED Abstract]
  36. Karsa M, Dalla Pozza L, Venn NC, et al.: Improving the identification of high risk precursor B acute lymphoblastic leukemia patients with earlier quantification of minimal residual disease. PLoS One 8 (10): e76455, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Opciones de tratamiento de posinducción estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil

La opción de tratamiento estándar para la terapia de consolidación o intensificación y mantenimiento es la siguiente:

  1. Quimioterapia.

Todos los grupos administran tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia premantenimiento. En algunos protocolos (Children’s Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), se administra quimioterapia intratecal continua durante el mantenimiento, mientras que en otros (Berlin-Frankfurt-Münster [BFM]) no se hace. (Para información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída en el SNC en los niños con leucemia linfoblástica aguda [LLA] que reciben tratamiento de posinducción, consultar la sección Tratamiento dirigido al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantilde este sumario).

Terapia de consolidación o intensificación

Una vez se alcanza la remisión completa (RC), se administra tratamiento sistémico junto con la terapia dirigida al SNC. La intensidad de la quimioterapia posinducción varía considerablemente según la asignación al grupo de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después de lograr la RC y antes de iniciar la terapia de mantenimiento.

El esquema de intensificación que se usa con mayor frecuencia es la terapia básica del BFM. Esta terapia básica, introducida por primera vez por el grupo de ensayos clínicos BFM, incluye los siguientes aspectos:[1]

  1. Consolidación inicial (llamada "inducción IB") inmediatamente después de la fase de inducción inicial. Esta fase incluye ciclofosfamida, dosis bajas de citarabina y mercaptopurina.
  2. Fase intermedia de mantenimiento, que incluye dosis múltiples altas de metotrexato (habitualmente 5 g/m2) con rescate de leucovorina o aumento gradual de dosis intensificadas de metotrexato (dosis inicial de 100 mg/m2) sin rescate de leucovorina.
  3. Reinducción (o intensificación diferida), que suele incluir fármacos y planes similares a los utilizados durante las fases de inducción de consolidación inicial.
  4. Mantenimiento, que suele consistir en mercaptopurina diaria, dosis semanales bajas de metotrexato y, a veces, la administración de vincristina o un corticoesteroide, así como terapia intratecal continuada.

Muchos grupos han adoptado esta terapia básica, incluso el COG. Las siguientes son las variaciones de esta terapia básica:

  • Intensificación para los pacientes de riesgo más alto por medio de dosis de vincristina y pegaspargasa, así como la repetición de las fases de mantenimiento intermedio e intensificación diferida.[2,3]
  • Eliminación o truncamiento de algunas de las fases para los pacientes de riesgo más bajo a fin de reducir al mínimo los efectos tóxicos agudos y de largo plazo.

Otros grupos de ensayos clínicos utilizan una terapia básica diferente durante las fases del tratamiento de posinducción:

  • DFCI: entre los protocolos del DFCI ALL Consortium, se incluyen la administración de pegaspargasa durante 20 a 30 semanas con inicio en la séptima semana del tratamiento, junto con un régimen de mantenimiento (pulsos de vincristina o dexametasona, dosis bajas de metotrexato, mercaptopurina nocturna).[4] En estos protocolos tampoco se incluye una fase de intensificación diferida, pero los pacientes de riesgo alto sí reciben dosis adicionales de doxorrubicina (en lugar de metotrexato) durante la intensificación.
  • SJCRH: en el SJCRH se sigue la terapia básica del BFM, pero se intensifican las fases de reinducción y mantenimiento para algunos pacientes al incluir una dosificación intensificada de pegaspargasa, pulsos frecuentes de vincristina o corticosteroides, y rotación de pares de fármacos durante el mantenimiento.[5]
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar

Se ha intentado limitar la exposición de los niños con LLA de células B de riesgo estándar a fármacos como las antraciclinas y los alquilantes, que se pueden relacionar con un aumento de riesgo de efectos tóxicos tardíos.[6-8] Para los regímenes en los que se utiliza una terapia básica del BFM (como el del COG), una sola fase de intensificación diferida o reinducción administrada con fases intermedias de mantenimiento que consisten en un aumento gradual de las dosis de metotrexato (sin rescate de leucovorina) y vincristina, se han relacionado con resultados favorables.[9] El Pediatric Oncology Group (POG) también notificó desenlaces favorables en los pacientes de riesgo estándar con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato y consolidación, seguidos de terapia de mantenimiento (sin fase de reinducción);[7,10,11] en el DFCI ALL Consortium, se usan dosis múltiples de pegaspargasa (durante 20 a 30 semanas) como consolidación, sin exposición a alquilantes o antraciclinas en la posinducción.[12,13]

Sin embargo, el efecto pronóstico de la enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción o la consolidación influyeron en el tratamiento de pacientes diagnosticados originalmente con riesgo estándar según el National Cancer Institute (NCI). En múltiples estudios se demostró que los índices más altos de ERM al final de la inducción se relacionan con un pronóstico más precario.[14-18] Se observó que el tratamiento mejora los resultados en pacientes de riesgo estándar con índices de ERM elevados al final de la inducción.[19] Por tanto, los pacientes de riesgo estándar con índices altos de ERM al final de la inducción no se tratan con los abordajes descritos para pacientes de riesgo estándar que tienen ERM baja al final de la inducción, pero que por lo general se tratan con regímenes de riesgo alto.

Datos probatorios (intensificación de la LLA de riesgo estándar):

  1. En ensayos clínicos realizados en los años ochenta y principios de los noventa, se observó que la aplicación de una fase de intensificación diferida mejoró el desenlace de los niños con LLA de riesgo estándar tratados con regímenes basados en la terapia básica del BFM.[20-22] La fase de intensificación diferida de dichos regímenes, como aquellos del COG, incluye una fase de reinducción de 8 semanas (con antraciclina) y por una reconsolidación con ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas aproximadamente 4 a 6 meses después de lograr la remisión.[20,23,24]
  2. En un estudio del Children's Cancer Group (CCG-1991/COG-1991) de LLA de riesgo estándar, se utilizó dexametasona en una fase de inducción con tres fármacos y se probó la utilidad de una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se comparó el aumento gradual de las dosis del metotrexato intravenoso (IV) (sin rescate de leucovorina) junto con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar con metotrexato oral administrado durante dos fases de mantenimiento intermedio.[9][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Una segunda fase de intensificación diferida no ofreció ningún beneficio a los pacientes que presentaron una respuesta temprana rápida (médula M1 o M2 el día 14 de la inducción).
    • El aumento gradual de metotrexato IV durante las fases intermedias de mantenimiento en comparación con el metotrexato oral durante estas fases, produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) debido a la disminución de la incidencia de las recaídas extramedulares aisladas, en particular, aquellos que comprometen el SNC.
  3. En un estudio aleatorizado realizado en el Reino Unido, se estratificaron según el riesgo niños y adultos jóvenes con LLA sin características de riesgo alto (incluso características citogenéticas adversas o características morfológicas de médula M3 el día 8 o el día 15 de la inducción) con base en el índice de ERM al final de la inducción (semana 4) y en la semana 11 del tratamiento. Los pacientes con ERM en la semana 4 (o con ERM baja en la semana 4 e indetectable en la semana 11) se consideraron de riesgo bajo y fueron aptos para asignarse al azar a terapia con una o dos fases de intensificación diferida.[25][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia significativa en la SSC en los pacientes que recibieron una y entre los que recibieron dos fases de intensificación diferida.
    • No hubo diferencia significativa en las muertes relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos; sin embargo, la segunda fase de intensificación diferida se relacionó con episodios tóxicos de grado 3 o 4 en 17 % de los 261 pacientes que se asignaron al azar a ese grupo. En esta fase, un paciente murió por causas relacionadas con el tratamiento.
  4. Los pacientes que en el momento del diagnóstico tienen en riesgo intermedio o estándar, pero con índices altos de ERM al final de la inducción, mostraron tener con un pronóstico más precario y se los debe tratar como pacientes de riesgo alto. En el ensayo UKALL2003 (NCT00222612) se usó un aumento de la terapia de posinducción (dosis adicionales de pegaspargasa y vincristina, y dosis en aumento de metotrexato IV sin rescate de leucovorina) para tratar a pacientes de riesgo estándar o riesgo intermedio con índices altos de ERM al final de la inducción.[19][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • El incremento de la terapia de posinducción aumentó la SSC hasta hacerla comparable a la de los pacientes con índices bajos de ERM al final de la inducción.
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto

En los pacientes de riesgo alto, se han usado varios abordajes diferentes con eficacia comparable.[12,26]; [24][[Grado de comprobación: 2Di] Por lo general, el tratamiento para los pacientes de riesgo alto es más intensivo que para los pacientes de riesgo estándar y suele incluir dosis acumuladas más altas de varios fármacos, como antraciclinas o alquilantes. Las dosis más altas de estos fármacos aumentan el riesgo de efectos tóxicos a corto y largo plazo, y muchos ensayos clínicos se han enfocado en la reducción de los efectos secundarios de estos regímenes intensificados.

Datos probatorios (intensificación para la LLA de riesgo alto):

  1. El antiguo CCG creó un régimen terapéutico BFM aumentado que incluyó un segundo mantenimiento intermedio y una fase de intensificación diferida. En este régimen se administraron ciclos repetidos de aumento gradual de dosis de metotrexato IV (sin rescate de leucovorina) con vincristina y pegaspargasa durante el mantenimiento intermedio, y pulsos adicionales de vincristina y pegaspargasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. En el ensayo CCG-1882, se asignaron al azar pacientes de riesgo alto según el NCI con respuesta temprana lenta (médula M3 el día 7 de la inducción) a recibir tratamiento BFM estándar o aumentado.[2]
    • El régimen de tratamiento aumentado en el ensayo CCG-1882 produjo una SSC mucho mejor que el tratamiento BFM modificado.
    • Hubo una incidencia significativamente más alta de osteonecrosis en los pacientes mayores de 10 años que recibieron el tratamiento aumentado (que incluyó dos ciclos de 21 días de dexametasona posinducción), en comparación con aquellos que se trataron en el grupo estándar (un ciclo de 12 días de dexametasona de posinducción).[27]
  2. En un estudio italiano, los investigadores observaron que las dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoraron el resultado de manera significativa en los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[28]
  3. En el estudio CCG-1961 se usó un diseño factorial de 2 x 2 a fin de comparar las terapias estándar con las de intensidad aumentada y las terapias de duración estándar (un mantenimiento intermedio y una fase de intensificación diferida) con las de duración prolongada (dos fases de mantenimiento intermedio y de intensificación diferida) en los pacientes de riesgo alto según el NCI con una respuesta temprana rápida. En este ensayo también se probó si la dexametasona continua versus semana de por medio durante las fases de intensificación diferida afectaba las tasas de osteonecrosis.
    • La intensificación del tratamiento se relacionó con una mejor SSC; no hubo beneficios en la SSC en relación con la administración de las segundas fases de mantenimiento intermedio y de intensificación diferida.[3][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia acumulada de osteonecrosis a los 5 años fue de 9,9 % para los pacientes entre 10 y 15 años, y de 20,0 % para los pacientes entre 16 y 21 años en comparación con 1,0 % de los pacientes entre 1 y 9 años (P = 0,0001). En los pacientes entre 10 y 21 años, la dosificación de una semana de por medio de dexametasona durante las fases de intensificación diferida, se relacionó con una incidencia acumulada de osteonecrosis mucho menor que con su dosificación continua (8,7 vs. 17,0 %, P = 0,0005).[29][Grado de comprobación: 1iiC]
  4. En el estudio del COG (AALL0232 (NCT00075725) (2004–2011), los pacientes de LLA de células B de riesgo alto recibieron terapia básica de BFM aumentada con un mantenimiento intermedio y una fase de intensificación diferida; solo los pacientes con ERM al final de la inducción de más de 0,1 % o médula M2/M3 en el día 15 recibieron dos fases de mantenimiento intermedio o intensificación diferida. Los pacientes se asignaron al azar para recibir dosis altas de metotrexato o dosis en aumento de metotrexato IV (metotrexato Capizzi) durante la fase de mantenimiento intermedio (la primera fase solo para los que recibieron dos de estas fases).[30,31]
    • La aleatorización de metotrexato se interrumpió temprano cuando la supervisión intermedia planificada indicó que las dosis altas de metotrexato se relacionaron con un desenlace superior. La SSC a 5 años de los pacientes asignados al azar a dosis altas de metotrexato fue de 79,6 %, en comparación con 75 % de los asignados al azar al grupo de metotrexato Capizzi. Las dosis altas de metotrexato también se relacionaron con una supervivencia general (SG) a 5 años superiores (P = 0,025).[31]
    • Los pacientes con ERM de menos de 0,01 % al final de la inducción tuvieron una SSC a 5 años de 87 %, comparada con 74 % para aquellos con ERM de 0,01 a 0,1 %. A aquellos con ERM mayor de 0,1% les fue peor.[30]
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una SSC superior en pacientes con ERM al final de la inducción mayor de 0,01 % (dosis altas de metotrexato, 68 %; metotrexato Capizzi, 58 %; P = 0,008).[30]

Dado que el tratamiento de la LLA de riesgo alto consiste en una terapia más intensiva, que lleva a un mayor riesgo de efectos tóxicos agudos y a largo plazo, se puso a prueba una serie de intervenciones en ensayos clínicos para prevenir los efectos secundarios sin que ello afecte negativamente la SSC. Las intervenciones investigadas incluyen el uso del cardioprotector dexrazoxano (para evitar los efectos tóxicos relacionados con la antraciclina) y la programación alternativa de los corticosteroides (para reducir el riesgo de osteonecrosis).

Datos probatorios (efecto cardioprotector del dexrazoxano):

  1. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, se asignó al azar a niños con LLA de riesgo alto a recibir doxorrubicina sola (30 mg/m2/dosis acumulada de 300 mg/m2) o la misma dosis de doxorrubicina con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación con quimioterapia multifarmacológica.[32,33]
    • El uso del cardioprotector dexrazoxano antes de la doxorrubicina produjo un mejor acortamiento fraccionario del ventrículo izquierdo y mejores puntajes Z de la dimensión telesistólica sin ningún efecto adverso en la SSC o aumento de riesgo de una segunda neoplasia maligna, en comparación con el uso de doxorrubicina sola 5 años después del tratamiento.
    • Se observó un mayor efecto protector a largo plazo en las niñas que en los niños.
  2. En el ensayo POG-9404 se asignó al azar a pacientes de LLA de células T a recibir o no dexrazoxano antes de cada dosis de doxorrubicina (dosis acumulada de 360 mg/m2.[34]
    • No se presentaron diferencias en la SSC entre los pacientes con LLA de células T tratados con dexrazoxano y los pacientes que no se trataron con este fármaco (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m2).
    • La frecuencia de los efectos tóxicos de grado 3 y 4 que se presentaron durante el tratamiento fue similar entre los grupos aleatorizados, y no hubo diferencias en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas. Después de tres años del diagnóstico inicial, el acortamiento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el grosor de la pared del mismo ventrículo fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indica que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector.

Datos probatorios (reducción del riesgo de osteonecrosis):

  1. En el estudio CCG-1961, se estudiaron las dosis bisemanales de dexametasona durante la intensificación diferida con el objetivo de reducir la frecuencia de osteonecrosis.[29] En ese protocolo, los pacientes con LLA de células B de riesgo alto y una respuesta morfológica temprana a la terapia de inducción se asignaron al azar para recibir una o dos fases de intensificación diferida. Los pacientes asignados al azar a una fase de intensificación diferida recibieron dosis diaria de dexametasona (21 días consecutivos), mientras que los asignados al azar a dos fases de intensificación diferida recibieron dosis bisemanales de dexametasona (días 0-6 y 14-21) durante cada fase de intensificación diferida.
    • Los pacientes de 10 años o más en el momento del diagnóstico, que recibieron dos fases de intensificación diferida (dosis bisemanales de dexametasona) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de osteonecrosis sintomática (incidencia acumulada a los 5 años de 8,7 %, en comparación con 17 % de los pacientes que recibieron una fase de intensificación diferida con dosis continuas de dexametasona; P = 0,001).
    • El mayor impacto se observó en las mujeres de 16 a 21 años, que exhibieron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar que contenía dexametasona continua; la incidencia de osteonecrosis con dexametasona bisemanal fue de 5,6 %, en comparación con 57,6 % de quienes recibieron la dosis continua.

(Para obtener más información, consultar la sección Osteonecrosis de este sumario).

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo muy alto

Cerca de 10 a 20 % de los pacientes con LLA se clasifican como de riesgo muy alto, entre ellos los siguientes:[24,35]

  • Lactantes menores de 1 año, en especial si está presente un reordenamiento del gen MLL (KMT2A). (Para obtener más información sobre los lactantes con LLA, consultar la subsección Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de LLA de este sumario).
  • Pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como t(9;22)(q34;q11.2), t(17;19), reordenamientos del gen MLL e hipodiploidia baja (<44 cromosomas).
  • Pacientes que alcanzaron la RC, pero que tienen una respuesta temprana lenta a la terapia inicial, como aquellos con un recuento absoluto alto de blastocitos después de la profase con corticoesteroides por siete días y aquellos con índices altos de ERM al final de la inducción (semana 4) o en momentos posteriores (por ejemplo, semana 12).
  • Pacientes con enfermedad morfológicamente persistente después de las primeras cuatro semanas de tratamiento (fracaso de la inducción), incluso si luego alcanzan RC.

El COG también considera como de riesgo muy alto a los pacientes de 13 años o más, aunque en otros grupos no se utilice este criterio de edad.

Pacientes con características de riesgo muy alto que recibieron tratamiento con ciclos múltiples de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación (habitualmente en adición de las fases típicas de intensificación según la terapia básica del BFM). Estos ciclos adicionales suelen incluir fármacos que no se suelen usar como regímenes de primera línea para los pacientes con LLA de riesgo estándar y alto, como dosis altas de citarabina, ifosfamida y etopósido.[24] Sin embargo, incluso con este abordaje intensificado, las tasas de SSC a largo plazo notificadas oscilan entre 30 y 50 % para este subgrupo de pacientes.[24,36]

En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideran aptos para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico en la primera RC.[36-38] Sin embargo, hay datos limitados sobre el desenlace en pacientes de riesgo muy alto tratados con un TCMH alogénico en la primera RC. Hay polémica sobre qué subpoblaciones se podrían beneficiar de un TCMH.

Datos probatorios (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes de riesgo muy alto):

  1. En un estudio de un grupo cooperativo europeo llevado a cabo entre 1995 y 2000, los pacientes de riesgo muy alto (definidos como con una de las siguientes características: enfermedad morfológicamente persistente después de una inducción con cuatro fármacos, t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23), o respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T, o >100 000 glóbulos blancos [GB]/μl en el momento de la presentación) se asignaron a someterse a un TCMH alogénico en la primera RC (según la disponibilidad de un donante emparentado con antígeno linfocitario humano compatible) o quimioterapia intensiva.[36]
    • Al usar un análisis por intención de tratar, los pacientes asignados a un TCMH alogénico (según la disponibilidad de donantes) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años superior a la de los pacientes asignados a quimioterapia intensiva (57 ± 7 % para trasplante vs. 41 ± 3 % para quimioterapia, P = 0,02).
    • No hubo diferencias significativas en la SG (56 ± 6 % para trasplante vs. 50 ± 3 % para quimioterapia, P = 0,12).
    • Para los pacientes con LLA de células T y respuesta precaria a la profase de prednisona, las tasas de SSE y SG fueron mucho mejores con TCMH alogénico.[37]
  2. En una serie retrospectiva numerosa de pacientes que no respondieron a la inducción inicial, la SG a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue de 32 %.[39]
    • Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes de LLA con fenotipo de células T (de cualquier edad) y con LLA de células B precursoras mayores de 6 años.
    • Los pacientes con LLA de células B precursoras que tenían entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico y no presentaban anomalías citogenéticas adversas (reordenamiento de MLL [KMT2A], BCR-ABL1) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el resultado con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.
  3. En el estudio de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118) (2000–2006), se clasificó a los pacientes como de alto riesgo si cumplían cualesquiera de los siguientes criterios: respuesta precaria a la profase de prednisona, incapacidad de lograr RC al final del primer mes de tratamiento, índices altos de ERM después de la inducción IB (día 78 del tratamiento), y t(4;11)(q21;q23). Estos pacientes se asignaron a someterse a un TCMH alogénico en la primera RC según el protocolo de acuerdo con la disponibilidad de donantes y la preferencia del investigador.[40][Grado de comprobación: 2Dii]
    • La SSC general a 5 años de los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo alto fue de 58,9 %.
    • La SSC a 5 años fue de 74 % para los pacientes cuya única característica de riesgo alto fue una respuesta precaria a la prednisona; no hubo una diferencia significativa en la SSE (P = 0,31) o la SG (P = 0,91) cuando se compararon el TCMH y la quimioterapia en pacientes con respuesta precaria a la prednisona a quienes se les permitió someterse a un TCMH de acuerdo con el protocolo (aquellos con LLA de células T o ≥100 000/mm3 GB).
    • Todos los otros pacientes de riesgo alto (es decir, aquellos con fracaso en la inducción inicial, ERM alta el día 78 o t(4;11)(q21;q23)) tuvieron tasas de SSC de menos de 50 %. Para estos pacientes no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SSE entre aquellos sometidos a un TCMH (n = 66) y quienes recibieron quimioterapia sola (n = 88), después del ajuste por el tiempo de espera para el TCMH (5,7 meses).

Terapia de mantenimiento

Terapia básica de mantenimiento

En la mayoría de protocolos, la terapia básica de mantenimiento incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En los ensayos clínicos se aboga por la administración de mercaptopurina oral en las noches, respaldada por los datos probatorios de estudios más antiguos de que esta práctica puede mejorar la SSC.[41] En muchos protocolos, la quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC continúa durante la terapia de mantenimiento. El control minucioso de los niños en terapia de mantenimiento es imprescindible, tanto por la toxicidad relacionada con los fármacos como por el cumplimiento con los fármacos quimioterapéuticos orales durante la terapia de mantenimiento.[42] En los estudios realizados por el COG, se demostraron diferencias significativas en el cumplimiento con la administración de mercaptopurina (6-MP) entre los distintos grupos raciales y socioeconómicos. Es importante destacar que la falta de cumplimiento con el tratamiento con mercaptopurina en la fase de mantenimiento, se relacionó con un aumento significativo del riesgo de recaída.[42,43]

Algunos pacientes pueden presentar efectos tóxicos hematológicos graves al recibir dosis convencionales de mercaptopurina, debido a un deficiencia hereditaria (mutación homocigótica) de tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que impide la actividad de la mercaptopurina.[44,45] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho más bajas de las que se usan convencionalmente.[44,45] Por lo general, los pacientes heterocigóticos para este gen de enzima mutada toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de dosis por los efectos tóxicos hematológicos que aquellos pacientes homocigóticos para el alelo normal.[44] Los polimorfismos del gen NUDT15, que se observan con más frecuencia en pacientes de Asia Oriental e hispanos, también se relacionaron con una extrema sensibilidad a los efectos mielodepresores de la mercaptopurina.[46,47]

Datos probatorios (terapia de mantenimiento):

  1. En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon tiopurinas, la tioguanina no mejoró la SSC general, aunque los subgrupos particulares se pueden beneficiar de su uso.[48] El uso continuo de tioguanina en lugar de mercaptopurina durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento de riesgo de complicaciones hepáticas, como la enfermedad venoclusiva y la hipertensión portal.[49-53] Debido al aumento de la toxicidad de la tioguanina, la mercaptopurina continúa siendo el fármaco estándar preferido.
  2. En varios ensayos clínicos realizados por el SJCRH y otros grupos, se evaluó un régimen intensificado de mantenimiento que consiste en la rotación de pares de fármacos, como ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, junto con fármacos de mantenimiento más estándar.[54]
    • El mantenimiento intensificado con pares rotatorios de fármacos se ha relacionado con más episodios de neutropenia febril [55] y un aumento de riesgo de leucemia mielógena aguda secundaria,[56,57] en especial, cuando se incluyen epipodofilotoxinas.[55]

      De acuerdo con estos hallazgos, el SJCRH modificó los fármacos que se usan en el esquema de pares rotatorios en la fase de mantenimiento. En el estudio Total XV, los pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto recibieron tres pares rotatorios (mercaptopurina más metotrexato, ciclofosfamida más citarabina y dexametasona más vincristina) a lo largo de esta fase de tratamiento; los pacientes de riesgo bajo recibieron más mantenimiento estándar (sin ciclofosfamida y citarabina).[5]

    • En un estudio aleatorizado argentino, no se demostró ningún beneficio con el abordaje de intensificación en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para los pacientes que recibieron fases de inducción y consolidación con base en la terapia básica del BFM.[55]
Pulsos de vincristina o corticosteroides

Los pulsos de vincristina y corticosteroides se añaden, con frecuencia, a la terapia básica estándar de mantenimiento, aunque el beneficio de estos pulsos en el contexto de los regímenes multifarmacológicos de quimioterapia contemporáneos continúa siendo polémico.

Datos probatorios (pulsos de vincristina o corticosteroides):

  1. En un ensayo aleatorizado del CCG que se llevó a cabo en los años ochenta, se demostró un mejor desenlace en los pacientes que recibían pulsos mensuales de vincristina o prednisona.[58]
  2. En un metanálisis en el que se combinaron los datos de seis ensayos clínicos de la misma era de tratamiento, se observó que los pulsos de vincristina o prednisona ofrecían una ventaja para la SSC.[59,60]
  3. En una revisión sistemática del efecto de la vincristina más pulsos de corticoesteroides de ensayos clínicos más recientes, se generó el interrogante de que si dichos pulsos son útiles para el tratamiento actual de la LLA, el cual incluye más terapia intensiva temprana.[60]
  4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no se observó ningún beneficio de la adición de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menos frecuencia que en otros ensayos en los que se había demostrado un beneficio.[61]
  5. En un ensayo multicéntrico pequeño de pacientes con riesgo estándar, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibían vincristina más pulsos de corticosteroides. En este estudio no se observó ninguna diferencia en el resultado con base en el tipo de corticoesteroide (prednisona vs. dexametasona).[62][Grado de comprobación: 1iiA]

Para los regímenes que incluyen pulsos de vincristina o corticoesteroides, varios estudios han abordado la pregunta de cuál corticoesteroide (dexametasona o prednisona) se debe usar. A partir de estos estudios, parece que la dexametasona se relaciona con una SSC superior, pero también puede producir, con mayor frecuencia, complicaciones relacionadas con los corticoesteroides, incluso toxicidad ósea e infecciones, en especial, en niños grandes y adolescentes. No se ha relacionado la dexametasona con un aumento de la frecuencia de estas complicaciones en pacientes más jóvenes.[20,63-66]

Datos probatorios (dexametasona vs. prednisona):

  1. En un estudio del CCG se comparó dexametasona con prednisona en niños de 1 a menos de 10 años con un riesgo más bajo de LLA.[20,63]
    • Los pacientes que se asignaron al azar a recibir dexametasona tuvieron muchas menos recaídas en el SNC y una tasa de SSC significativamente mejor.
  2. En un ensayo del MRC UK-ALL, se comparó dexametasona con prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes de riesgo estándar como en aquellos de riesgo alto.[64]
    • La SSC y la incidencia de las recaídas en el SNC y fuera de este mejoraron con el uso de dexametasona.
    • La dexametasona se relacionó con un aumento del riesgo de efectos tóxicos relacionados con los corticoesteroides, como problemas de comportamiento, miopatía y osteocitopenia.
  3. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, los pacientes se asignaron al azar a recibir dexametasona o prednisona durante todas las fases de la terapia de posinducción.[66]
    • La dexametasona no solo se relacionó con una SSC superior, sino también con una mayor frecuencia de infecciones (episodios primarios de bacteremia) y, en pacientes de 10 años o más, con una mayor incidencia de osteonecrosis y fracturas.

El beneficio del uso de la dexametasona en los niños de 10 a 18 años exige investigación adicional debido al aumento de riesgo de osteonecrosis inducida por corticoesteroides en este grupo etario.[27,65]

Duración de la terapia de mantenimiento

Por lo general, la quimioterapia de mantenimiento continúa hasta los 2 a 3 años de RC continua. En algunos estudios, el tratamiento de los niños es más prolongado que el de las niñas;[20] en otros, no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[12,24] No está claro si una duración más prolongada de la terapia de mantenimiento reduce las recaídas en los niños, en particular, en el contexto de las terapias actuales.[24][Grado de comprobación: 2Di] La prolongación de la terapia de mantenimiento por más de 3 años no mejora el desenlace.[59]

Cumplimiento con los fármacos orales durante la terapia de mantenimiento

El incumplimiento con el tratamiento con mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento se relaciona con un importante riesgo de recaída.[42]

Datos probatorios (cumplimiento con el tratamiento):

  1. El COG estudió el efecto de la falta de cumplimiento con la mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento en 327 niños y adolescentes (169 hispanos y 158 blancos no hispanos).[42]
    • Se observó un aumento progresivo de la recaída con la disminución del cumplimiento con mercaptopurina, con cocientes de riesgos instantáneos (CRI) que oscilan entre 4,0 y 5,7 % para tasas de cumplimiento que van de 94,9 a 90 %, 89,9 a 85 % y menos de 85 %. Después del ajuste por otros factores pronósticos (como el grupo de riesgo del NCI y anomalías cromosómicas), se observó un aumento progresivo de la recaída con la disminución del cumplimiento con la mercaptopurina.
    • El cumplimiento fue mucho menor entre los hispanos, los pacientes mayores de 12 años y los hijos de madres solteras.
  2. Se realizó un segundo estudio de cumplimiento con 298 niños con LLA (71 estadounidenses de raza oriental, 68 estadounidenses de raza negra y 159 blancos no hispanos).[43]
    • Una tasa de cumplimiento de menos de 90 % se relacionó con un aumento del riesgo de recaída (CRI, 3,9).
    • Con el uso de una tasa de cumplimiento de menos de 90 % para definir la falta de cumplimiento, 20,5 % de los participantes no cumplieron.
    • Las tasas de cumplimiento fueron significativamente más bajas en estadounidenses de raza oriental y estadounidenses de raza negra que en blancos no hispanos.
  3. En un tercer estudio de 742 niños, se realizaron las siguientes observaciones:[67]
    • Los pacientes que no cumplieron con la mercaptopurina (definida como un tasa media de cumplimiento de < 95 %) tuvieron un riesgo de recaída de 2,7 veces en comparación con quienes cumplieron.
    • Entre quienes cumplieron, la variación interindividual de concentraciones de tioguanina (debido a las diferencias en intensidad de las dosis y las interrupciones del tratamiento) se relacionó con un aumento del riesgo de recaída.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica clave que se utiliza para los niños con LLA; los protocolos se diseñan para poblaciones de pacientes específicas con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo, se describen las características clínicas y de laboratorio que se usan para la estratificación inicial de niños con LLA en grupos de tratamiento según el riesgo.

Los siguientes son los ensayos clínicos en curso:

Estudios del Children's Oncology Group de leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar
  1. COG-AALL0932 (NCT01190930) (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL):

    En este ensayo se subdivide a los pacientes de riesgo estándar en dos grupos: riesgo bajo y riesgo estándar. El riesgo bajo se define como la presencia de las siguientes características: riesgo estándar por edad/GB según el NCI, características genéticas favorables (por ejemplo, doble trisomía o ETV6-RUNX1), SNC1 en el momento de la presentación y ERM baja (<0,01 % por citometría de flujo) en los días 8 (en la sangre periférica) y 29 (en la médula). El riesgo promedio incluye otros pacientes de riesgo estándar según el NCI, salvo aquellos con ERM alta el día 29, fracaso de la inducción morfológica u otras características de presentación desfavorables (por ejemplo, SNC3, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamientos de MLL [KMT2A] y BCR-ABL1).

    Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y pegaspargasa IV) con quimioterapia intratecal. Para la terapia de posinducción se asignarán pacientes al azar de riesgo bajo a recibir uno de las siguientes terapias:

    • Un régimen con base en POG-9904, incluidos seis ciclos de metotrexato de dosis intermedia (1 g/m2), pero sin alquilantes o antraciclinas.[7]
    • Una terapia básica del BFM modificada que incluye dos fases intermedias de mantenimiento con dosis en aumento de metotrexato IV (sin leucovorina) y una fase de intensificación diferida.[7]

    El objetivo no es probar la superioridad de algún régimen, sino determinar si se pueden lograr resultados excelentes (por lo menos 95 % de SSE a 5 años).

    Los pacientes con riesgo promedio recibirán la terapia básica del BFM como tratamiento de posinducción. Para estos pacientes el estudio compara, de forma aleatorizada, dos dosis de metotrexato oral a la semana durante la fase de mantenimiento (20 mg/m2 y 40 mg/m2) a fin de determinar si la dosis más alta tiene un efecto favorable en la SSE. Los pacientes de riesgo promedio también son aptos para participar en una comparación aleatorizada de dos planes de pulsos de vincristina o dexametasona durante el mantenimiento (administrados cada 4 o 12 semanas). El objetivo de esta aleatorización es determinar si los pulsos de vincristina o dexametasona se pueden administrar con menos frecuencia sin que esto tenga un efecto adverso en el resultado.

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto y riesgo muy alto
  1. COG-AALL1131 (NCT01406756) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):

    Este protocolo está abierto para pacientes de LLA de células B de 30 años o menos. Los pacientes en este ensayo se clasifican como de riesgo alto si presentan:

    1. Enfermedad de riesgo alto según el NCI (por edad o recuento de GB), pero carecen de características de riesgo alto (ver a continuación); o
    2. Enfermedad de riesgo estándar según el NCI que carecen de características de riesgo muy alto y cumplen con cualesquiera de los siguientes criterios:
      • Ausencia de características genéticas favorable (sin ETV6-RUNX1 ni trisomías dobles 4 y 10) y ERM en la sangre periférica el día 8 mayor a 1 %.
      • Presencia de características citogenéticas favorables y ERM alta en la médula el día 29.

    Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si cumplen con alguno de los criterios siguientes:

    1. 13 años y más.
    2. SNC3 en el momento del diagnóstico.
    3. Médula M3 el día 29.
    4. Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidia baja, reordenamiento del gen MLL [KMT2A].
    5. ERM alta en la médula (> 0,01 % por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de los pacientes de riesgo estándar según el NCI con características genéticas favorables).

    Los pacientes de este ensayo reciben una inducción con cuatro sustancias (vincristina, corticosteroides, daunorrubicina y pegaspargasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dos semanas de dexametasona durante la inducción y aquellos de 10 años o más reciben prednisona. La posinducción consiste en una terapia básica del BFM modificada aumentada que incluye una fase de mantenimiento intermedio con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida.

    Para los pacientes de riesgo alto, en el estudio se compara de manera aleatorizada la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la primera reduce las tasas de recaída en el SNC y aumenta la SSC.

    Para los pacientes de riesgo muy alto, en el estudio se evalúa si la intensificación de la fase de consolidación y la segunda mitad de las fases de intensificación diferida mejora la SSE. Los pacientes se asignaron al azar para recibir el tratamiento estándar (ciclofosfamida, tiopurina, y citarabina en dosis bajas) o terapia intensificada (ciclofosfamida y etopósido) durante estas fases de tratamiento. Cuando el ensayo comenzó, hubo un tercer grupo que recibió clofarabina, ciclofosfamida y etopósido, pero el grupo se suspendió debido al exceso de efectos tóxicos (principalmente relacionados con infecciones y mielodepresión prolongada).

    Los pacientes identificados con LLA similar a BCR-ABL1 y que tienen una fusión génica que involucra una cinasa sensible al dasatinib (por ejemplo, ABL1, ABL2, CSF1F y PDGFRB) se asignan a tratamiento con dasatinib agregado a la quimioterapia. El tratamiento con dasatinib se inicia después de completarse la terapia de inducción y continúa durante toda la terapia de mantenimiento.

Otros estudios
  1. Total XVI study (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en un estudio del SJCRH, los pacientes se asignan al azar a recibir una dosis estándar (2500 u/m2) o una dosis alta (3500 u/m2) de pegaspargasa durante la terapia posremisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al.: Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 338 (23): 1663-71, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al.: Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 111 (5): 2548-55, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Veerman AJ, Hählen K, Kamps WA, et al.: High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 14 (3): 911-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Gustafsson G, Kreuger A, Clausen N, et al.: Intensified treatment of acute childhood lymphoblastic leukaemia has improved prognosis, especially in non-high-risk patients: the Nordic experience of 2648 patients diagnosed between 1981 and 1996. Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) Acta Paediatr 87 (11): 1151-61, 1998. [PUBMED Abstract]
  9. Matloub Y, Bostrom BC, Hunger SP, et al.: Escalating intravenous methotrexate improves event-free survival in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 118 (2): 243-51, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1285-94, 2000. [PUBMED Abstract]
  11. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  13. Pession A, Valsecchi MG, Masera G, et al.: Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (28): 7161-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  15. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  16. Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al.: Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (7): 2399-402, 2002. [PUBMED Abstract]
  18. Stow P, Key L, Chen X, et al.: Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (23): 4657-63, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al.: Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (8): 809-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al.: Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia 24 (2): 285-97, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al.: Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies. Hamatol Bluttransfus 33: 439-50, 1990. [PUBMED Abstract]
  22. Hutchinson RJ, Gaynon PS, Sather H, et al.: Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 21 (9): 1790-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  23. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract]
  24. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008. [PUBMED Abstract]
  25. Vora A, Goulden N, Wade R, et al.: Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (3): 199-209, 2013. [PUBMED Abstract]
  26. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al.: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 (2): 411-5, 1998. [PUBMED Abstract]
  27. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  28. Aricò M, Valsecchi MG, Conter V, et al.: Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 100 (2): 420-6, 2002. [PUBMED Abstract]
  29. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  30. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 126 (8): 964-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  31. Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al.: Dexamethasone and High-Dose Methotrexate Improve Outcome for Children and Young Adults With High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol 34 (20): 2380-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  32. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al.: Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (10): 950-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  33. Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, et al.: Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol 26 (7): 1106-11, 2008. [PUBMED Abstract]
  34. Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016. [PUBMED Abstract]
  35. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007. [PUBMED Abstract]
  36. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26. [PUBMED Abstract]
  37. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al.: Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 24 (36): 5742-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  38. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  39. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012. [PUBMED Abstract]
  40. Conter V, Valsecchi MG, Parasole R, et al.: Childhood high-risk acute lymphoblastic leukemia in first remission: results after chemotherapy or transplant from the AIEOP ALL 2000 study. Blood 123 (10): 1470-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  41. Schmiegelow K, Glomstein A, Kristinsson J, et al.: Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). J Pediatr Hematol Oncol 19 (2): 102-9, 1997 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  42. Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al.: Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (17): 2094-101, 2012. [PUBMED Abstract]
  43. Bhatia S, Landier W, Hageman L, et al.: 6MP adherence in a multiracial cohort of children with acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 124 (15): 2345-53, 2014. [PUBMED Abstract]
  44. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al.: Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 91 (23): 2001-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  45. Andersen JB, Szumlanski C, Weinshilboum RM, et al.: Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 87 (1): 108-11, 1998. [PUBMED Abstract]
  46. Yang JJ, Landier W, Yang W, et al.: Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 33 (11): 1235-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  47. Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al.: NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 48 (4): 367-73, 2016. [PUBMED Abstract]
  48. Escherich G, Richards S, Stork LC, et al.: Meta-analysis of randomised trials comparing thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 25 (6): 953-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  49. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  50. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006. [PUBMED Abstract]
  51. Vora A, Mitchell CD, Lennard L, et al.: Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet 368 (9544): 1339-48, 2006. [PUBMED Abstract]
  52. Jacobs SS, Stork LC, Bostrom BC, et al.: Substitution of oral and intravenous thioguanine for mercaptopurine in a treatment regimen for children with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a collaborative Children's Oncology Group/National Cancer Institute pilot trial (CCG-1942). Pediatr Blood Cancer 49 (3): 250-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  53. Stork LC, Matloub Y, Broxson E, et al.: Oral 6-mercaptopurine versus oral 6-thioguanine and veno-occlusive disease in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: report of the Children's Oncology Group CCG-1952 clinical trial. Blood 115 (14): 2740-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  54. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  55. Felice MS, Rossi JG, Gallego MS, et al.: No advantage of a rotational continuation phase in acute lymphoblastic leukemia in childhood treated with a BFM back-bone therapy. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 47-55, 2011. [PUBMED Abstract]
  56. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  57. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 325 (24): 1682-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  58. Bleyer WA, Sather HN, Nickerson HJ, et al.: Monthly pulses of vincristine and prednisone prevent bone marrow and testicular relapse in low-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report of the CCG-161 study by the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (6): 1012-21, 1991. [PUBMED Abstract]
  59. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 347 (9018): 1783-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  60. Eden TO, Pieters R, Richards S, et al.: Systematic review of the addition of vincristine plus steroid pulses in maintenance treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia - an individual patient data meta-analysis involving 5,659 children. Br J Haematol 149 (5): 722-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  61. Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al.: Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet 369 (9556): 123-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  62. De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood 116 (1): 36-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  63. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003. [PUBMED Abstract]
  64. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005. [PUBMED Abstract]
  65. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001. [PUBMED Abstract]
  66. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  67. Bhatia S, Landier W, Hageman L, et al.: Systemic Exposure to Thiopurines and Risk of Relapse in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study. JAMA Oncol 1 (3): 287-95, 2015. [PUBMED Abstract]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil

En el momento del diagnóstico, aproximadamente 3 % de los pacientes tienen enfermedad 3 en el sistema nervioso central (SNC3) (espécimen de líquido cefalorraquídeo [LCR] con ≥5 glóbulos blancos [GB]/μl con linfoblastocitos o parálisis de pares craneales). Sin embargo, a menos que se dirija una terapia específica al SNC, la mayoría de niños presentará con el tiempo leucemia manifiesta en el SNC ya sea que se detectaran o no linfoblastocitos en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico inicial. Por consiguiente, todos los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben recibir una quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.

Debido a que el SNC es un sitio santuario (es decir, un espacio anatómico al que casi no penetran muchos de los fármacos quimioterapéuticos sistémicos que se suelen usar para tratar la LLA), las terapias específicas dirigidas al SNC se deben instituir temprano en el tratamiento para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída en el SNC de todos los pacientes. Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA mejoraron de manera notable después de que se añadieron terapias dirigidas al SNC a los regímenes de tratamiento.

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia dirigida al SNC:

Todas estas modalidades terapéuticas tienen una función en el tratamiento y la prevención de la leucemia del SNC. La combinación de quimioterapia intratecal más quimioterapia sistémica dirigida al SNC es estándar; la radiación craneal se reserva para determinadas situaciones.[1]

El tipo de tratamiento al SNC que se use se basa en el riesgo del paciente de recaída en el SNC; los pacientes de riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Los datos indican que los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento de riesgo de recaída en el SNC:

  • Pacientes con 5 GB/µl o más y blastocitos en el LCR (SNC3) en el momento del diagnóstico.
  • Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero menos de 5 GB/µl (SNC2) pueden tener un aumento de riesgo de recaída en el SNC,[2] aunque parece que este riesgo está casi totalmente abolido si reciben más dosis de quimioterapia intratecal, en especial, durante la fase de inducción.[3]
  • Los pacientes con LLA de células T, en particular, aquellos que presentan recuentos leucocitarios altos en la sangre periférica.
  • Los pacientes con una punción lumbar traumática en la que se observan blastocitos en el momento del diagnóstico pueden tener un aumento de riesgo de recaída en el SNC. En algunos protocolos de tratamiento, estos pacientes reciben terapia dirigida al SNC más intensiva.[3,4]

Los regímenes de tratamiento dirigidos al SNC para la infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 2:

Cuadro 2. Regímenes de tratamiento dirigidos al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada
Estado de la enfermedad Opciones de tratamiento estándar
LLA = Leucemia linfoblástica aguda; SNC = Sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con cinco o más glóbulos blancos/µl, citocentrífuga positiva para blastocitos o parálisis de los nervios craneales.
aEl fármaco solo no puede penetrar el SNC, pero lleva al agotamiento de la asparagina en el líquido cefalorraquídeo.
LLA de riesgo estándar Quimioterapia intratecal
  Metotrexato solo
  Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
  Dexametasona
  L-asparaginasaa
  Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
  Metotrexato intravenoso de dosis aumentadas de modo gradual (sin rescate de leucovorina)
LLA de riesgo alto Quimioterapia intratecal
  Metotrexato solo
  Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
  Dexametasona
  L-asparaginasaa
  Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
Radiación craneal

Un objetivo principal de los ensayos clínicos actuales de LLA es administrar una terapia eficaz al SNC y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos tóxicos neurológicos y otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. La quimioterapia intratecal se suele iniciar al principio de la inducción, se intensifica durante la consolidación y, en muchos protocolos, continúa en la fase de mantenimiento.

La quimioterapia intratecal suele incluir uno de los siguientes tratamientos:[5]

  1. Metotrexato solo.
  2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona (quimioterapia intratecal triple).

A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico importante, el cual puede contribuir a la prevención de la recaída en la médula.[6]

Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central

Además del tratamiento dirigido directamente al encéfalo y el líquido cefalorraquídeo, los fármacos administrados de forma sistémica también son un componente importante de una profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes fármacos, administrados de forma sistémica, proporcionan algún grado de profilaxis del SNC:

  • Dexametasona.
  • L-asparaginasa (no penetra el LCR por sí sola, pero produce el agotamiento de la asparagina en el LCR).
  • Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina.
  • Dosis intravenosa (IV) aumentada de modo gradual de metotrexato sin rescate de leucovorina.

Datos probatorios (quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central):

  1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes con riesgo estándar que recibieron la misma dosis y un plan de metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50 % de la tasa de recaída en el SNC en comparación con la prednisona oral.[7]
  2. En otro ensayo de LLA de riesgo estándar (COG-1991), el aumento gradual de las dosis de metotrexato IV sin rescate de leucovorina redujo de forma significativa la recaída en el SNC en comparación con las dosis bajas estándar de metotrexato oral administradas durante cada una de las fases de mantenimiento intermedio.[8]
  3. En un ensayo clínico aleatorizado realizado por el antiguo Pediatric Oncology Group, los pacientes con LLA de células T que recibieron dosis altas de metotrexato tuvieron una tasa de recaída en el SNC significativamente más bajas que aquellos que no las recibieron.[9]

Radiación craneal

La proporción de pacientes que reciben radiación craneal ha disminuido de manera significativa con el tiempo. En el presente, la mayoría de niños con LLA recién diagnosticada se trata sin radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran con el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, como aquellos con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se define más arriba) (≥5 GB/μl con blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento de la presentación.[10] En los pacientes que no recibieron radiación, la dosis de radiación craneal se ha reducido de forma significativa y la administración de irradiación espinal no es estándar.

En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con LLA sin comprometer la supervivencia o aumentar la tasa de efectos tóxicos de los tratamientos iniciales y de último recurso.[11,12] En un metanálisis de ensayos aleatorizados de tratamiento dirigido al SNC, se confirmó que la radioterapia se puede remplazar con quimioterapia intratecal en la mayoría de los pacientes con LLA. Es posible que se necesite tratamiento sistémico adicional según los fármacos usados y su intensidad.[13]; [1][Grado de comprobación: 1iDi]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal sin radiación craneal administrada en el contexto de la quimioterapia sistémica adecuada produce tasas de recaída del SNC menores de 5 % en los niños con LLA de riesgo estándar.[11,12,14-17]

El uso de radiación craneal no es un componente necesario del tratamiento dirigido al SNC para estos pacientes.[18,19] En algunos regímenes se utiliza quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona), mientras que en otros se usa metotrexato intratecal solo durante toda la terapia.

Datos probatorios (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):

  1. En el estudio CCG-1952 de pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y la toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con el metotrexato como único fármaco intratecal en los pacientes que no se sometieron a radiación.[20]
    1. No hubo diferencia significativa en los efectos tóxicos en el SNC o fuera de este.
    2. Aunque la quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa más baja de recaída aislada del SNC (3,4 ± 1,0 % en comparación con 5,9 ± 1,2 % para el metotrexato intratecal; P = 0,004), no hubo ninguna diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC).
      • La reducción de la tasa de recaída en el SNC fue particularmente notable en los pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (presencia de linfoblastos en la citocentrífuga del LCR, pero con <5 GB/campo de gran aumento [CGA] en el recuento de células del LCR); la tasa de recaída aislada del SNC fue de 7,7 ± 5,3 % para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0 ± 9,5 % para aquellos que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).
      • Hubo más recaídas en la médula ósea en el grupo que recibió quimioterapia intratecal triple, lo que produjo una supervivencia general (SG) más precaria (90,3 ± 1,5 %) en comparación con el grupo de metotrexato intratecal (94,4 ± 1,1 %; P = 0,01).
      • Cuando el análisis se limitó a los pacientes con LLA de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula M1 el día 14), no hubo ninguna diferencia entre la quimioterapia intratecal triple y sola en términos de tasas de recaída en el SNC, SG o SSC.
      • Es necesario interpretar los hallazgos de este ensayo en el contexto de otras terapias que se administran a los pacientes. La dexametasona, que se relaciona con tasas más bajas de recaída en el SNC y mejor SSC en los pacientes de riesgo estándar en otros ensayos,[7,21] no se usó en el CCG-1952 (la prednisona fue el único corticoesteroide que se administró a los pacientes).[22] No está claro si los resultados del ensayo CCG-1952 se pueden generalizar a los protocolos que incluyen el uso de dexametasona u otras terapias sistémicas dirigidas al SNC.
    3. En un estudio de seguimiento de la función neurocognitiva en los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico.[23][Grado de comprobación: 1iiC]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo alto

Hay polémica sobre cuáles pacientes de riesgo alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20 % de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de la terapia dirigida al SNC, incluso si se presentan sin compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Los siguientes son los pacientes que reciben radiación craneal en muchos regímenes de tratamiento:[10]

  • Pacientes con fenotipo de células T y recuento inicial alto de GB.
  • Pacientes con LLA de células B precursoras (por ejemplo, recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación o anomalías citogenéticas adversas, o enfermedad SNC3).

Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación y la dosis de radiación que se les administra han disminuido en las últimas dos décadas.

Datos probatorios (radiación craneal):

  1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en lugar de 18 Gy) ofrecía profilaxis eficaz del SNC a los pacientes de riesgo alto.[24]
  2. En el ensayo de seguimiento realizado por el grupo BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a aproximadamente 20 % de los pacientes (en comparación con 70 % en el ensayo anterior), incluso a aquellos con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según la medición del recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una semana de la profase con corticoesteroides) o anomalías citogenéticas adversas.[17]
    • A pesar de que la tasa de recaídas aisladas en el SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto que no recibieron radiación comparados con cohortes tradicionales (con radiación), la tasa general de SSC no mostró diferencias importantes.
  3. Muchos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos sus pacientes, incluso los subgrupo de riesgo alto.[11,12,25] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios del SJCRH y el DCOG, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona y una aumento gradual de la dosificación de L-asparaginasa,[11,12] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y blastocitos presentes en la citocentrífuga).[25]
    • La incidencia acumulada a 5 años de recaída aislada en el SNC en estos ensayos osciló entre 2 y 4 %, aunque algunos subgrupos de pacientes tuvieron una tasa significativamente más alta de recaída en el SNC. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la traslocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[11]
    • La SSC para el estudio del SJCRH fue de 85,6 y de 81 % para el estudio del DCOG, ambos de acuerdo con los resultados alcanzados en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años de 69,6 %).[25]
    • Vale la pena destacar que en el estudio del SJCRH, 33 de 498 pacientes (6,6 %) en primera remisión con características de riesgo alto (incluidos 26 con enfermedad residual mínima (ERM) alta, 6 con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia y uno con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico, el cual incluyó la irradiación corporal total.[11]
  4. En un metanálisis de datos agregados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos de colaboración, el uso de radioterapia craneal no pareció afectar la SG a 5 años o la incidencia acumulada de ningún episodio.[13]
    • En el análisis de los subgrupos de riesgo alto, parece que solo se beneficiaron de la radiación craneal aquellos con estado SNC3 en el momento del diagnóstico; los pacientes irradiados presentaron una tasa significativamente más baja de recidivas en el SNC (aisladas/cualquiera); no obstante, aun en este subgrupo, la SG fue semejante con el uso de radioterapia o sin esta.
    • En este estudio se indica que la radioterapia craneal puede no ser un componente esencial del tratamiento, aun en los pacientes de riesgo alto; sin embargo, la interpretación está limitada por una variación considerable en el tratamiento administrado por los diferentes grupos de colaboración.

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes con compromiso de este sitio (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad en el SNC clínicamente evidente (≥5 GB/CGA con presencia de blastocitos en la citocentrífuga; SNC3) en el momento del diagnóstico suele incluir quimioterapia intratecal y radiación craneal (la dosis común es 18 Gy).[17,19] Ya no se usa la radiación espinal.

Datos probatorios (radiación craneal):

  1. El SJCRH, el DCOG y la EORTC publicaron los resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos los pacientes, incluso para los subgrupos de riesgo alto.[11,25] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH también se incluyeron dosis acumuladas más altas de antraciclina que en otros ensayos del Children’s Oncology Group (COG) y pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona, y una dosis intensificada de pegaspargasa,[11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y dosis múltiples altas de citarabina durante las fases de la terapia posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y presencia de blastocitos en la citocentrífuga).[25]
    • En el estudio Total XV (TOTXV) del SJCRH, los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (se observó una SSC a 5 años de 43 ± 23 %; SG, 71 ± 22 %).[11] En este estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.
    • En el ensayo DCOG-9, la SSC a 5 años de los pacientes con SNC3 (n = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67 ± 10 %.[12]
    • En el ensayo de EORTC, la SSC a 8 años de los pacientes con SNC3 (n = 49) tratados sin radiación craneal fue de 68 %. La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC de estos pacientes fue de 9,4 %.[25][Grado de comprobación: 2A]
  2. En un metanálisis de datos agregados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos cooperativos, se consideró si el uso de radioterapia craneal afectaba el desenlace en subconjuntos de pacientes de riesgo alto.[13]
    • En los análisis de subgrupos de subconjuntos de riesgo alto, solo aquellos con SNC3 en el momento del diagnóstico parecieron beneficiarse de la radioterapia craneal, con una tasa significativamente más bajas de recaídas en el SNC (aisladas/cualesquiera) en pacientes irradiados; sin embargo, incluso en el seno de este subgrupo, la SG fue similar con el uso de radioterapia o sin está.

Se necesitan estudios prospectivos más numerosos para dilucidar la inocuidad de la omisión de la radiación craneal para pacientes con SNC3.

Opciones de tratamiento presintomático para el sistema nervioso central en evaluación clínica

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): este ensayo es para pacientes de LLA con células T e intenta probar, de una forma no aleatorizada, una reducción en cuanto a la proporción de pacientes con LLA de células T que reciben radiación craneal profiláctica. En este estudio, solo los pacientes con un riesgo muy alto (aquellos con médula M3 el día 29 o ERM >0,1 % al final de la consolidación independientemente del estatus inicial del SNC) y cualquier otro paciente con SNC3 en el momento del diagnóstico recibe radioterapia craneal. Los pacientes con SNC3 reciben 18 Gy de radiación craneal, mientras que los otros pacientes asignados a radiación craneal, reciben 12 Gy. En el ensayo AALL1231, se calcula que entre 10 y 15 % de los pacientes de LLA de células T recibirán radiación craneal, en comparación con 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T en los ensayos anteriores al COG.
  2. COG-AALL1131 (NCT01406756) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto, se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída del SNC y aumenta la SSC general. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal (18 Gy).
  3. SJCRH (Total XVI)(TOTXVI; NCT00549848) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluidos aquellos con una traslocación t(1;19), reciben tratamiento intratecal intensificado.

Efectos tóxicos de la terapia dirigida al sistema nervioso central

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para la LLA infantil pueden ser agudos, subagudos o de presentación tardía. (Para obtener más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema nervioso central en el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tóxicos agudos y subagudos

Las crisis convulsivas son el efecto secundario agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola. Hasta 5 % de los pacientes con LLA que no recibieron radiación y que se tratan con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal presentarán al menos una crisis convulsiva durante el tratamiento.[11] Se observaron tasas más altas de crisis convulsivas en los regímenes de consolidación que incluyeron varias dosis altas de metotrexato, además de quimioterapia intratecal.[26] El metotrexato intratecal y las dosis altas de metotrexato intravenoso también se relacionaron con un síndrome similar a un accidente cerebrovascular que, en la mayoría de los casos, parece ser reversible.[27]

No se debe administrar fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo a los pacientes con LLA que presentan crisis convulsivas durante el transcurso del tratamiento y a quienes reciben tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos pueden aumentar la depuración de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar negativamente el resultado del tratamiento.[28] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[28]

Efectos tóxicos de aparición tardía

Los efectos tardíos relacionados con las terapias dirigidas al SNC son neoplasias subsiguientes, trastornos neuroendocrinos, leucoencefalopatía y deterioro neurocognitivo.

Las neoplasias subsiguientes se observan principalmente en sobrevivientes que recibieron radiación craneal. Los meningiomas son comunes y normalmente de bajo potencial maligno, pero también se presentan lesiones de grado alto. En un estudio retrospectivo del SJCRH de más de 1290 pacientes de LLA que nunca recayeron, la incidencia acumulada a 30 años de una neoplasia subsiguiente en el SNC fue de 3 %; sin contar los meningiomas, esta incidencia fue de 1,17 %.[29] Casi todas estas neoplasias subsiguientes en el SNC se presentaron en pacientes previamente irradiados.

Los deterioros neurocognitivos, que pueden variar en gravedad y consecuencias funcionales, se han documentado en sobrevivientes de LLA tratados con radioterapia o sin esta. En general, los pacientes tratados sin radiación craneal presentan secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados; los déficits que se presentan constituyen disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[30-33] En los pacientes que reciben radioterapia craneal, la frecuencia y severidad de los efectos tóxicos parecen relacionarse con la dosis; los pacientes tratados con 18 Gy de radioterapia craneal parecen tener un riesgo más bajo de deterioros graves que los tratados con dosis de 24 Gy o más. En muchos estudios, se notificó que la edad más joven en el momento del diagnóstico y el sexo femenino se relacionan con un riesgo más alto de efectos tardíos neurocognitivos.[34]

En varios estudios también se evaluó el efecto de otros componentes del tratamiento en la presentación de deterioros neurocognitivos tardíos. En una comparación de los resultados neurocognitivos de los pacientes tratados con metotrexato versus quimioterapia intratecal triple, no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[23][Grado de comprobación: 3iiiC] Hay polémica sobre si los pacientes que reciben dexametasona tienen un riesgo más alto de deterioros neurocognitivos.[35] En un estudio del SJCRH de sobrevivientes a largo plazo que no recibieron radiación, el tratamiento con dexametasona se vinculó con un aumento de riesgo de deterioros de la atención y el funcionamiento ejecutivo.[36] Por el contrario, las pruebas neurocognitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostraron diferencias significativas del funcionamiento cognitivo con base en una asignación aleatoria de corticosteroides.[37]

Datos probatorios (efectos tardíos neurocognitivos de la radiación craneal):

  1. En un estudio del SJCRH, se sometió a 567 sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil a pruebas neurocognitivas (media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años).[36]
    • Los pacientes tratados con 24 Gy de radiación craneal exhibieron las tasas más altas de deterioro. Hasta un tercio de estos pacientes presentaron deterioros (definidos como puntajes de las pruebas de 2 o más de desviación estándar por debajo de las normas nacionales ajustadas por edad) en atención, memoria, velocidad de procesamiento y funcionamiento ejecutivo.
    • De modo llamativo, menos pacientes que habían recibido 18 Gy de radiación craneal exhibieron deterioros graves en comparación con los que recibieron 24 Gy. En general, no hubo diferencias significativas en las tasas de deterioro entre los sobrevivientes no irradiados y quienes recibieron 18 Gy de radiación craneal; sin embargo, el grupo que recibió 18 Gy tuvo un aumento de riesgo de dificultades académicas.
    • Además de su relación con la dosis, el efecto en el funcionamiento neurocognitivo de la radiación craneal también dependió de la edad en el momento del diagnóstico: los pacientes diagnosticados a una edad menor exhibieron una frecuencia más alta de deterioros.
  2. En un estudio, se comparó el deterioro de la memoria en pacientes que recibieron 18 Gy de radiación craneal (n = 127) versus 24 Gy de radiación craneal (n = 138).[38]
    • Los sobrevivientes a largo plazo que recibieron 24 Gy de radiación craneal exhibieron deterioros importantes en la memoria inmediata y diferida. No fue así en quienes recibieron 18 Gy de esta radiación.
  3. En un ensayo aleatorizado en el que compararon pacientes con LLA de riesgo estándar sometidos a irradiación (dosis de 18 Gy) y quienes no la recibieron, se observó lo siguiente:[30][Grado de comprobación: 1iiC]
    • El funcionamiento cognitivo en ambos grupos (evaluado en el momento de una mediana de 6 años después del diagnóstico) estuvo en un intervalo promedio, solo con diferencias sutiles en las habilidades cognitivas observadas entre los grupos.
  4. En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos tardíos neurológicos cuando se comparó con la radiación fraccionada convencional; el funcionamiento cognitivo de ambos grupos no se deterioró de modo significativo.[39]

Datos probatorios (efectos tardíos neurocognitivos en pacientes no irradiados):

  1. En el estudio del SJCRH de seguimiento a largo plazo de 567 sobrevivientes adultos a largo plazo, algunos pacientes no irradiados exhibieron deterioros neurocognitivos.[36]
    • La media de los puntajes de las pruebas ajustados por edad en los pacientes no irradiados fue muy similar a la esperada según las normas nacionales; no obstante, aproximadamente 15 % de los sobrevivientes no irradiados que participaron en este estudio exhibieron deterioros en cierto dominios, incluso en atención, memoria, velocidad de procesamiento y funcionamiento ejecutivo.
    • Pese a los deterioros notados en las pruebas neurocognitivas, los logros educacionales y la situación de empleo de los sobrevivientes de LLA fueron similares a las proporciones esperadas ajustadas por edad y sexo según los datos del censo de población de los Estados Unidos.
  2. En un segundo estudio del SJCRH, los pacientes inscritos en el estudio Total Study XV (en el que se omitió la radiación craneal en todos los pacientes) se sometieron a evaluaciones neuropsicológicas exhaustivas en el momento de la inducción, al final del mantenimiento y dos años después de la terminación del tratamiento.[40]
    • El funcionamiento neurocognitivo fue en gran medida apropiado para la edad dos años después de terminar el tratamiento, sin evidencia de exceso de deterioro en las mediciones de funcionamiento intelectual, habilidades académicas, aprendizaje y memoria. No se observaron problemas con la atención sostenida con una mayor frecuencia en esta población en comparación con las expectativas normativas.
    • Los pacientes de riesgo alto que recibieron quimioterapia más intensa dirigida al SNC (incluso dosis altas de metotrexato y más dosis de quimioterapia intratecal) se expusieron a mayor riesgo de dificultades de atención, velocidad de procesamiento y rendimiento académico.
Bibliografía
  1. Richards S, Pui CH, Gayon P, et al.: Systematic review and meta-analysis of randomized trials of central nervous system directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (2): 185-95, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al.: Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 329 (5): 314-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  3. Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al.: Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol 21 (2): 184-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al.: Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (10): 3381-4, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Pullen J, Boyett J, Shuster J, et al.: Extended triple intrathecal chemotherapy trial for prevention of CNS relapse in good-risk and poor-risk patients with B-progenitor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (5): 839-49, 1993. [PUBMED Abstract]
  6. Thyss A, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Systemic effect of intrathecal methotrexate during the initial phase of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Children's Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol 15 (5): 1824-30, 1997. [PUBMED Abstract]
  7. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003. [PUBMED Abstract]
  8. Matloub Y, Bostrom BC, Hunger SP, et al.: Escalating intravenous methotrexate improves event-free survival in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 118 (2): 243-51, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Pui CH, Howard SC: Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 9 (3): 257-68, 2008. [PUBMED Abstract]
  11. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  13. Vora A, Andreano A, Pui CH, et al.: Influence of Cranial Radiotherapy on Outcome in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Contemporary Therapy. J Clin Oncol 34 (9): 919-26, 2016. [PUBMED Abstract]
  14. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  15. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Prevention of CNS disease in intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: comparison of cranial radiation and intrathecal methotrexate and the importance of systemic therapy: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 11 (3): 520-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  16. Conter V, Aricò M, Valsecchi MG, et al.: Extended intrathecal methotrexate may replace cranial irradiation for prevention of CNS relapse in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Münster-based intensive chemotherapy. The Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol 13 (10): 2497-502, 1995. [PUBMED Abstract]
  17. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al.: CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 21 (9): 1798-809, 2003. [PUBMED Abstract]
  19. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. Matloub Y, Lindemulder S, Gaynon PS, et al.: Intrathecal triple therapy decreases central nervous system relapse but fails to improve event-free survival when compared with intrathecal methotrexate: results of the Children's Cancer Group (CCG) 1952 study for standard-risk acute lymphoblastic leukemia, reported by the Children's Oncology Group. Blood 108 (4): 1165-73, 2006. [PUBMED Abstract]
  21. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005. [PUBMED Abstract]
  22. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  23. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: Comparison of neurocognitive functioning in children previously randomly assigned to intrathecal methotrexate compared with triple intrathecal therapy for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 27 (35): 5986-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  24. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract]
  25. Sirvent N, Suciu S, Rialland X, et al.: Prognostic significance of the initial cerebro-spinal fluid (CSF) involvement of children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) treated without cranial irradiation: results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Children Leukemia Group study 58881. Eur J Cancer 47 (2): 239-47, 2011. [PUBMED Abstract]
  26. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Acute neurotoxicity in children with B-precursor acute lymphoid leukemia: an association with intermediate-dose intravenous methotrexate and intrathecal triple therapy--a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 16 (5): 1712-22, 1998. [PUBMED Abstract]
  27. Bhojwani D, Sabin ND, Pei D, et al.: Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 32 (9): 949-59, 2014. [PUBMED Abstract]
  28. Relling MV, Pui CH, Sandlund JT, et al.: Adverse effect of anticonvulsants on efficacy of chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 356 (9226): 285-90, 2000. [PUBMED Abstract]
  29. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  30. Waber DP, Turek J, Catania L, et al.: Neuropsychological outcomes from a randomized trial of triple intrathecal chemotherapy compared with 18 Gy cranial radiation as CNS treatment in acute lymphoblastic leukemia: findings from Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01. J Clin Oncol 25 (31): 4914-21, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et al.: Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (18): 3025-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  32. Espy KA, Moore IM, Kaufmann PM, et al.: Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. J Pediatr Psychol 26 (1): 1-9, 2001 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  33. Copeland DR, Moore BD 3rd, Francis DJ, et al.: Neuropsychologic effects of chemotherapy on children with cancer: a longitudinal study. J Clin Oncol 14 (10): 2826-35, 1996. [PUBMED Abstract]
  34. von der Weid N, Mosimann I, Hirt A, et al.: Intellectual outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy alone: age- and sex-related differences. Eur J Cancer 39 (3): 359-65, 2003. [PUBMED Abstract]
  35. Waber DP, Carpentieri SC, Klar N, et al.: Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 22 (3): 206-13, 2000 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  36. Krull KR, Brinkman TM, Li C, et al.: Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (35): 4407-15, 2013. [PUBMED Abstract]
  37. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 114 (9): 1746-52, 2009. [PUBMED Abstract]
  38. Armstrong GT, Reddick WE, Petersen RC, et al.: Evaluation of memory impairment in aging adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiotherapy. J Natl Cancer Inst 105 (12): 899-907, 2013. [PUBMED Abstract]
  39. Waber DP, Silverman LB, Catania L, et al.: Outcomes of a randomized trial of hyperfractionated cranial radiation therapy for treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia: therapeutic efficacy and neurotoxicity. J Clin Oncol 22 (13): 2701-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  40. Jacola LM, Krull KR, Pui CH, et al.: Longitudinal Assessment of Neurocognitive Outcomes in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treated on a Contemporary Chemotherapy Protocol. J Clin Oncol 34 (11): 1239-47, 2016. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA de células B precursoras. En una revisión de un número grande de pacientes tratados en ensayos del Children's Oncology Group (COG) durante un período de 15 años, el inmunofenotipo de células T todavía mostró ser un factor pronóstico negativo en análisis multivariante.[1] Sin embargo, con los regímenes actuales de tratamiento, los desenlaces para los niños con LLA de células T se acercan a los que se han logrado en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia general (SG) a 10 años para los niños con LLA de células T tratados en el ensayo DFCI-95001 (NCT00004034) del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) fue de 90,1 % en comparación con 88,7 % para los pacientes con enfermedad de células B.[2] Otro ejemplo es el ensayo del COG para la LLA de células T (AALL0434 [NCT00408005] en el que se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 4 años de 89,3 %.[3]

Opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T

  1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de manera diferente a aquellos con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI-87001.[4]
    • Los resultados del estudio POG-9404 indicaron que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen quimioterapéutico basado en el DFCI produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con LLA de células T (SSC a 10 años, 78 % para quienes se asignaron al azar a dosis altas de metotrexato versus 68 % para quienes se asignaron al azar a tratamiento sin dosis altas de metotrexato, P = 0,05).
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una incidencia más baja de recaídas que comprometen el sistema nervioso central (SNC).[5] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó pruebas de que las dosis altas de metotrexato pueden mejorar el pronóstico de los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa, y doxorrubicina, y la irradiación craneal profiláctica también fueron componentes importantes de este régimen.[2,5]
  2. En el estudio POG-9404, los pacientes se asignaron al azar para recibir doxorrubicina con dexrazoxano o sin este para determinar la eficacia del dexrazoxano para prevenir la mortalidad cardíaca tardía.[6][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia en la SSC entre los pacientes de LLA de células T tratados con dexrazoxano o sin este (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m2).[6]
    • La frecuencia de efectos tóxicos de grados 3 y 4 que se presentaron durante el tratamiento fueron similares entre los grupos aleatorizados y no hubo diferencia en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas. Tres años después del diagnóstico inicial, el acortamiento de la fracción ventricular izquierda y el grosor ventricular izquierdo fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indico que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector.[6]
    • Con datos combinados de tres ensayos del COG en los que se aleatorizó la administración de la terapia de dexrazoxano con doxorrubicina (P9404, P9425 y P9426) y tras una mediana de seguimiento de 12,6 años, no fue aparente que el dexrazoxano comprometiera la supervivencia a largo plazo.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En los protocolos del antiguo Children’s Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes terapéuticos para aquellos con LLA de células B precursoras; el protocolo y la asignación al tratamiento se hacían con base en las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y en la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T se ajusta a los criterios de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
    • Los resultados del CCG-1961 para la LLA de riesgo alto, incluso la LLA de células T indicaron que un régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) aumentado con un solo ciclo de intensificación diferida produjo los mejores resultados para los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (SSC estimada a 5 años, 83 %).[8,9] Con este abordaje, los pacientes con un recuento de GB mayor de 200 000 tuvieron desenlaces similares a aquellos con recuento de GB de menos de 200 000.[10][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Los resultados generales del POG-9404 y del CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se usaron dosis acumuladas más altas de antraciclinas y radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se usó radiación craneal solo para pacientes con respuesta morfológica lenta.[5,9]
    • En los niños con LLA de células T de riesgo estándar según el NCI, la SSC a 7 años para quienes se trataron en CCG-1952, COG-1991 y POG-9404 es comparable con los regímenes del CCG en los que se utiliza mucho menos antraciclina en una quimioterapia básica menos intensa sin la irradiación craneal profiláctica utilizada en el POG-9404.[11]
  4. En el (COG), los niños con LLA de células T no se tratan con los mismos protocolos que los niños con LLA de células B precursoras.
    • En estudios piloto del COG, se mostró que la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo nucleosídico de acción confirmada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente al tratamiento) [12-14] en el contexto de un régimen BFM para los pacientes con LLA de células T recién diagnosticadas. En el estudio piloto se observó una tasa de SSC a 5 años de 73 % para todos los pacientes tratados con nelarabina y de 69 % para aquellos con una respuesta temprana lenta.[15]
    • En el ensayo AALL0434 (NCT00408005) del COG, se trató a pacientes de LLA de células T con un régimen BFM aumentado y se los asignó al azar para recibir dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina o aumento gradual de la dosis de metotrexato sin leucovorina (Capizzi).[3] Todos los pacientes, con excepción de los pacientes de riesgo bajo, recibieron irradiación craneal profiláctica (12 Gy) o terapéutica (18 Gy). Los resultados señalan una mejor SSC para los pacientes asignados al azar al grupo de Capizzi: SSC a 4 años de 92,5 vs. 86,1 % para el grupo de dosis altas de metotrexato (P = 0,0173).[16]
  5. El empleo de la radiación craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA de células T está disminuyendo. Algunos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radiación craneal en el tratamiento de primera línea de la LLA y otros grupos, como el DFCI, el COG y el BFM, ahora limitan la radiación a pacientes con características de riesgo muy alto o enfermedad SNC3.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda de células T

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para la LLA de células T:

  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo en fase III, se está utilizando el régimen BFM modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica el día 29, estado de la enfermedad residual mínima (ERM) el día 29 y al final de la consolidación, y estado del SNC en el momento del diagnóstico. En la estratificación de pacientes, no se usan la edad ni el recuento leucocitario presente en la estratificación de pacientes. El objetivo del ensayo incluye lo siguiente:
    • Comparar la SSC en los pacientes que se asignan de manera aleatorizada para recibir o no el bortezomib tratamiento de BFM modificado y aumentado.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona en vez de prednisona durante la fase inducción y mantenimiento, y dosis adicionales de pegaspargasa durante la inducción y las fases de intensificación diferida.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, que no pertenecen al SNC3) sin un aumento en el riesgo de recidiva, en comparación con los controles tradicionales.
    • Determinar la proporción de pacientes con ERM >0,1 % al final de la consolidación que se convierten en negativos a la ERM luego del tratamiento de intensificación mediante el uso de bloques de BFM de riesgo alto que incluye la citarabina de dosis alta, metotrexato, ifosfamida y etopósido.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La LLA es poco frecuente en los lactantes y representa aproximadamente de 2 a 4 % de los casos de LLA infantil.[17] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan con protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan ​​para tratar a los lactantes con LLA son la adición de ciclos de intensificación en la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[18,19]

Los lactantes diagnosticados dentro de los primeros pocos meses de vida tienen un desenlace particularmente precario. En un estudio, los pacientes diagnosticados dentro del primer mes del nacimiento tuvieron una tasa de SG a 2 años de 20 %.[20][Grado de comprobación: 2A] En otro estudio, la SSC a 5 años para lactantes diagnosticados antes de los 90 días de vida fue de 16 %.[21][Grado de comprobación: 2A]

Para los lactantes con reordenamientos del gen MLL (KMT2A), las tasas de SSC continúan en el intervalo de 35 %.[18,19,19,22][Grado de comprobación: 2A] Los siguientes son los factores pronósticos de un desenlace precario en los lactantes con reordenamientos en MLL:[19,21]; [23][Grado de comprobación: 3iDii]

  • Edad muy temprana (≤90 días).
  • Recuento leucocitario extremadamente alto en el momento de la presentación (≥200 000–300 000/μl).
  • Respuesta temprana precaria, como se refleja en la respuesta precaria a la profase de prednisona o índices altos de ERM al final de la inducción y las fases de consolidación del tratamiento.

Los lactantes tienen tasas significativamente más altas de recaída que los niños mayores con LLA y tienen un riesgo más alto de presentar toxicidad relacionada con el tratamiento, especialmente infecciones. Con los abordajes de tratamiento actuales para esta población, se notificó que la mortalidad relacionada afecta a alrededor de 10 % de los lactantes, una tasa que es mucho más alta que la tasa en niños mayores con LLA.[19,21] En el ensayo AALL0631 (NCT00557193) del COG, un régimen de inducción intensificada produjo una tasa de mortalidad por inducción de 15,4 % (4 de 26 pacientes); el ensayo se modificó posteriormente para incluir una inducción menos intensiva y mejores directrices de atención de apoyo, que condujeron a una tasa de mortalidad por inducción significativamente más baja (1,6 %; 2 de 123 pacientes) y una tasa de remisión completa significativamente más alta (RC) (94 vs. 68 % con el régimen anterior de inducción más intensiva).[24]

Opciones de tratamiento para lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A)

Los lactantes con reordenamientos en el gen MLL (KMT2A) por lo general se tratan con regímenes quimioterapéuticos intensificados que incluyen fármacos que no se suelen usar en la quimioterapia de primera línea para los niños más grandes con LLA. Sin embargo, a pesar de estos abordajes intensificados, las tasas de SSC se mantienen precarias en estos pacientes.

Datos probatorios (regímenes quimioterapéuticos intensificados para lactantes con reordenamientos en MLL [KMT2A]):

  1. El consorcio internacional de ensayos clínicos Interfant usó un régimen quimioterapéutico intensivo con citarabina con una mayor exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento, lo que dio como resultado una SSC a 5 años de 37 % en los lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A).[19]
  2. El COG probó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluyó dosis altas múltiples de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido, que produjo una SSC a 5 años de 34 % para lactantes con reordenamientos en MLL.[18]
  3. En el ensayo P9407 (NCT00002756) del COG, se trató a los lactantes con un régimen intensivo más breve (46 semanas) de quimioterapia. La SSC a 5 años de lactantes con reordenamientos en MLL fue de 36 %.[21][Grado de comprobación: 2A]

La función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión en lactantes con reordenamientos en el gen MLL (KMT2A) continúa siendo polémica.

Datos probatorios (TCMH alogénico en primera remisión para niños con reordenamientos en MLL [KMT2A]):

  1. En un ensayo clínico japonés que se llevó a cabo entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamiento de MLL (KMT2A) procedieran a un TCMH alogénico del mejor donante disponible (emparentado, no emparentado o de cordón umbilical) 3 a 5 meses después del diagnóstico.[25]
    • La SSC a 3 años para todos los lactantes inscritos fue de 44 %. Este resultado obedeció, en parte, a la alta frecuencia de recaídas tempranas, incluso con quimioterapia intensiva; de los 41 lactantes con reordenamientos de MLL en este estudio que alcanzaron la RC, 11 lactantes (27 %) recayeron antes de proceder a un trasplante.
  2. En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados con protocolos para lactantes con LLA del CCG o el POG entre 1996 y 2000, no hubo diferencia en la SSC entre los pacientes que se sometieron a TCMH en la primera RC y los que recibieron quimioterapia sola.[26]
  3. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la SSE en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con reordenamientos en MLL (KMT2A) tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[19]
    • En un análisis de subgrupos del mismo ensayo, el TCMH alogénico en primera remisión se relacionó con una SSE significativamente mejor para los lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A) menores de 6 meses en el momento del diagnóstico y que tuvieron una respuesta precaria a la prednisona el día 8 o recuentos leucocitarios de por lo menos 300 000/µl.[27] En este subgrupo, el TCMH en la primera remisión se relacionó con una reducción de 64 % del riesgo de fracaso como resultado de recaída o muerte en comparación con la quimioterapia sola.
  4. En los lactantes con LLA sometidos a trasplante después de la primera RC, los desenlaces parecen ser semejantes a los que se obtienen con los regímenes basados en irradiación total del cuerpo (ITC) e irradiación subtotal del cuerpo.[26,28]

Opciones de tratamiento para lactantes sin reordenamientos en MLL (KMT2A)

El tratamiento óptimo para los lactantes sin reordenamientos de MLL (KMT2A) tampoco está claro.

  1. En el ensayo Interfant-99, los pacientes sin reordenamientos de MLL (KMT2A) lograron un resultado relativamente favorable con el régimen de tratamiento intensivo con citarabina (la SSC a 4 años fue de 74 %).[19]
  2. En el ensayo P9407 (NCT00002756) del COG de quimioterapia intensificada, se notificó una SSC a 5 años de 70 % en lactantes sin reordenamiento de MLL.[21][Grado de comprobación: 2A]
  3. Se obtuvo un resultado favorable para este subgrupo de pacientes en un estudio japonés con un tratamiento comparable al usado en niños grandes con LLA;[22] sin embargo, ese estudio estuvo limitado por su número reducido (n = 22) y una distribución por sexo muy poco habitual (91 % de niños varones).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. Interfant-06 Study Group trial (DCOG-INTERFANT-06) (Different Therapies in Treating Infants With Newly Diagnosed Acute Leukemia): el Interfant-06 Study Group realiza un ensayo aleatorizado de colaboración internacional (incluso en sitios de los Estados Unidos) para probar si un régimen híbrido para LLA o leucemia mieloide aguda podría mejorar el desenlace de los lactantes con LLA con reordenamiento de MLL (KMT2A). La función del trasplante alogénico en la primera remisión también se evalúa en pacientes de riesgo alto (definidos como lactantes con LLA por reordenamiento de MLL, menores de 6 meses y GB >300 000/µl) o una respuesta precaria en la sangre periférica a la profase con corticoesteroides. Los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL y ERM alta al final de la fase de consolidación también son aptos para someterse a un TCMH alogénico en la primera remisión, independientemente de otras características presentes.

Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Por décadas, los adolescentes y adultos jóvenes con LLA se han considerado de riesgo alto. Los resultados en casi todos los estudios de tratamiento son inferiores en este grupo etario en comparación con los niños menores de 10 años.[29-31] Esta diferencia se debe a la presentación más frecuente de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, como los siguientes:

  • Inmunofenotipo de células T.
  • Positividad para el cromosoma Filadelfia (Ph+) y enfermedad similar a BCR-ABL1 (similar a Ph).
  • Incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.

Además de los factores pronósticos adversos más frecuentes, los pacientes de este grupo etario tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento [30-33] y de incumplimiento con el tratamiento.[32,34]

Opciones de tratamiento

Algunos estudios realizados en los Estados Unidos y Francia fueron los primeros en identificar la diferencia en los resultados con base en los regímenes de tratamiento.[35] En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen un mejor pronóstico con regímenes para niños que aquellos para adultos.[35-42]; [43][Grado de comprobación: 2A] Los resultados del estudio se resumen en el Cuadro 3.

Dado el resultado relativamente favorable que se puede obtener en estos pacientes con regímenes quimioterapéuticos usados para la LLA infantil de riesgo alto, no hay lugar para el uso rutinario de un TCMH alogénico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA en la primera remisión.[31]

Datos probatorios (empleo del régimen de tratamiento pediátrico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA):

  1. Los investigadores informaron sobre 197 pacientes entre 16 y 21 años tratados en el estudio del CCG (un régimen para la LLA infantil) que mostró una SSC a 7 años de 63 % en comparación con 124 adolescentes y adultos jóvenes tratados en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (un régimen para la LLA en adultos) con una SSC a 7 de 34 %.[35]
  2. En un estudio francés de pacientes entre 15 y 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se mostró un resultado superior en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (SSC a 5 años, 67 %) en comparación con los pacientes tratados en un ensayo para adultos (SSC a 5 años, 41 %).[40]
  3. En el estudio de riesgo alto del COG (CCG-1961), la tasa de SSC a 5 años de 262 pacientes entre 16 y 21 años fue de 71,5 %.[31][Grado de comprobación: 1iiDi] Para los pacientes que respondieron rápido asignados al azar a una terapia intensiva de posinducción temprana en los grupos de intensidad aumentada de este estudio, la tasa de SSC a 5 años fue del 82 % (n = 88).
  4. El DFCI ALL Consortium informó que un estudio de 51 adolescentes entre 15 y 18 años en un ensayo pediátrico tuvo una SSC a 5 años de 78 %.[37]
  5. En un estudio del SJCRH 44 adolescentes entre 15 y 18 años tuvieron una SSC de aproximadamente 85 ± 5 %.[30]
  6. En un estudio español se trataron 35 adolescentes (de 15–18 años) y 46 adultos jóvenes (de 19–30 años) con LLA de riesgo estándar con un régimen pediátrico.[43][Grado de comprobación: 2A]
    • La tasa de SSC fue de 61 %.
    • La tasa de SG fue de 69 %.
    • No hubo diferencias en los resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.
  7. En un ensayo llevado a cabo en Japón, 139 adolescentes y adultos jóvenes (edad 15–24 años) con LLA negativa para el cromosoma Filadelfia fueron tratados con un régimen pediátrico de riesgo alto.[44]
    • La SSE a 5 años fue de 67 %, y la SG a 5 años fue de 73 %: significativamente mejor que el desenlace que se observó en el ensayo anterior en pacientes de edad equivalente tratados con un régimen de adultos (SSE a 5 años, 44 % y SG, 45 %).
    • No se presentaron efectos adversos más graves en los adolescentes y adultos jóvenes que en los pacientes más jóvenes tratados con el mismo régimen de riesgo alto.
    • De los adolescentes y adultos jóvenes, el 21 % no recibió el curso de tratamiento completo que estaba previsto; estos pacientes presentaron una SSE significativamente más precaria.
  8. En el ensayo UKALL2003 (NCT00222612), se estudió la intensificación del tratamiento de acuerdo con la ERM al final de la inducción. Se inscribió en el estudio a pacientes de 16 a 24 años (N = 229) sin cromosoma Filadelfia.[45][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • La SSC general en este grupo fue de 72 %.
    • La SSC para los pacientes de riesgo bajo fue de 93 %.
    • Se presentaron más episodios adversos graves en este grupo de edad que en pacientes más jóvenes.

En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen mejor pronóstico con los regímenes de niños que con los de adultos (consultar el Cuadro 3).[36,38,41,42]; [43][Grado de comprobación: 2A]

Se desconoce la razón por la que los adolescentes y adultos jóvenes logran resultados superiores con los regímenes pediátricos, aunque las siguientes son posibles explicaciones:[36]

  • Entorno del tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA).
  • Adherencia al protocolo de tratamiento.
  • Los componentes del protocolo de tratamiento.
Cuadro 3. Resultado según el protocolo de tratamiento para adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda
Sitio y grupo de estudio Pacientes adolescentes y adultos jóvenes (No.) Mediana de edad (años) Supervivencia (%)
LLA = Leucemia linfoblástica aguda; SSC = Supervivencia sin complicaciones; SG = Supervivencia general.
AIEOP = Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica; CALGB = Cancer and Leukemia Group B; CCG = Children's Cancer Group; DCOG = Dutch Childhood Oncology Group; FRALLE = French Acute Lymphoblastic Leukaemia; GIMEMA = Gruppo Italiano Malattie e Matologiche dell' Adulto; HOVON = Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group; LALA = France-Belgium Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults; MRC = Medical Research Council (Reino Unido); NOPHO = Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology; UKALL = United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia.
Estados Unidos [35]      
CCG (pediátrico) 197 16 67, SG 7 años
CALGB (adultos) 124 19 46
 
Francia [40]      
FRALLE 93 (pediátrico) 77 16 67 SSC
LALA 94 100 18 41
 
Italia [46]      
AIEOP(pediátrico) 150 15 80, SG 2 años
GIMEMA (adultos) 95 16 71
 
Países Bajos [47]      
DCOG (pediátrico) 47 12 71 SSC
HOVON 44 20 38
 
Suecia [48]      
NOPHO 92 (pediátrico) 36 16 74, SG 5 años
LLA en adultos 99 18 39
 
Reino Unido [38]      
MRC LLA (pediátrico) 61 15–17 71, SG 5 años
UKALL XII (adultos) 67 15–17 56
UKALL 2003 [45]22916–2472 SSC
Osteonecrosis

Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños pequeños de presentar complicaciones relacionadas con el tratamiento, como osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[37,49] Antes de la intensificación de la posinducción para el tratamiento de la LLA, la osteonecrosis era poco frecuente. La mejora de los resultados en niños y adolescentes de 10 años y más estuvo acompañada por un aumento de la incidencia de osteonecrosis.

En 95 % de los pacientes que presentan osteonecrosis, se ven afectadas las articulaciones que soportan el peso y en más de 40 % de los casos, se necesitan intervenciones quirúrgicas para manejar los síntomas y la reducir los problemas de movilidad. La mayoría de los casos se diagnostican en los primeros 2 años de tratamiento y, con frecuencia, los síntomas se reconocen durante el mantenimiento.

Datos probatorios (osteonecrosis):

  1. En el estudio CCG-1961 de LLA de riesgo alto se comparó la dosificación alternada semanal de dexametasona con la administración de dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida a fin de determinar si se podía reducir el riesgo de osteonecrosis.[49]
    • La mediana de edad de inicio de los síntomas fue de 16 años.
    • La incidencia acumulada fue más alta en los adolescentes y los adultos jóvenes entre 16 y 21 años (20 % a los 5 años) que en aquellos entre 10 y 15 años (9,9 %) o en pacientes entre 1 y 9 años (1 %).
    • Se necesitan intervenciones quirúrgicas para manejar los síntomas y la reducción de movilidad en más de 40 % de los casos.
    • En el COG-1961, el uso de una dosificación alternada por semanas de dexametasona en comparación con dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida en el CCG-1961 redujo el riesgo de osteonecrosis. El mayor efecto se observó en las jóvenes de 16 a 21 años que mostraron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar de dexametasona continua, que se redujo a dexametasona alternada por semanas en la posinducción (de 57,6 a 5,6 %).
  2. En el ensayo del COG AALL0232 (NCT00075725) sobre LLA de riesgo alto, los pacientes se asignaron al azar durante la inducción para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días.[16]
    • La incidencia de osteonecrosis en pacientes mayores de 10 años que recibieron dexametasona fue de 24,3 %, comparada con una incidencia de 15,9 % en aquellos que recibieron prednisona (P = 0,001).
    • La eficacia y otros efectos tóxicos fueron comparables en ambos grupos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo en fase III, se está utilizando el régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica el día 29, estado de la ERM el día 29 y fin de la consolidación y estado del SNC en el momento del diagnóstico. No se usan la edad y el recuento leucocitario presente en la estratificación de pacientes. El objetivo del ensayo incluye lo siguiente:
    • Comparar la ESC en los pacientes que se asignan de manera aleatorizada para recibir o no recibir bortezomib o en tratamiento esencialmente de BFM modificado e intensificado.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona in vez de prednisona durante la fase inducción y mantenimiento y dosis adicionales de pegaspargasa durante la inducción y una demora en las fases de intensificación.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, que no pertenecen al SNC3) sin un aumento en el riesgo de recidiva, con comparación con los controles tradicionales.
    • Determinar la proporción de pacientes con fin ERM >0,1 % al final de la consolidación que se convierten en negativos a la ERM luego del tratamiento de intensificación mediante el uso de tres bloques BFM de riesgo alto que incluye dosis altas de citarabina, metotrexato, ifosfamida y etopósido.
  2. COG-AALL1131 (NCT01406756) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):

    Este protocolo está abierto para pacientes de 30 años o menos. Los pacientes que se tratan en este ensayo se clasifican en un grupo de riesgo alto que carece de las características de riesgo muy alto, y dos grupos de pacientes de riesgo estándar del NCI que de otra forma carecen de características de riesgo muy alto: 1) aquellos sin características genéticas favorables (sin ETV6-RUNX1 o trisomías dobles de 4 y 10) y ERM de sangre periférica mayor de 1 % el día 8, y 2) aquellos con características citogenéticas favorables y ERM medular alta el día 29. Los pacientes con BCR-ABL1 (Ph+) se tratan en un ensayo clínico separado.

    Los pacientes de este ensayo reciben una inducción con cuatro fármacos (vincristina, corticosteroides, daunorrubicina y pegaspargasa intravenosa) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben 2 semanas de dexametasona durante la inducción y aquellos de 10 años o más reciben 4 semanas de prednisona. La posinducción consiste en una terapia básica del BFM modificada, que incluye una fase intermedia de mantenimiento con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida.

    Para los pacientes de riesgo alto, en el estudio se compara de manera aleatorizada la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la primera reduce las tasas de recaída en el SNC y aumenta la SSC.

    Los pacientes de 1 a 30 años con características de riesgo muy alto son aptos para recibir tratamiento en la categoría de riesgo muy alto del COG-AALL1131. La presencia de cualquiera de las siguientes características clasifica al paciente como de riesgo muy alto.

    • Edad mayor de 13 años.
    • SNC3 en el momento del diagnóstico.
    • Médula M3 el día 29.
    • Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamientos del gen MLL [KMT2A]).
    • ERM medular alta (>0,01 % por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de pacientes de riesgo estándar del NCI con características genéticas favorables).

    Los pacientes de riesgo muy alto se tratan con una terapia básica del BFM que incluye dosis altas de metotrexato durante la primera fase intermedia de mantenimiento, una sola fase de intensificación diferida y una segunda fase intermedia de mantenimiento con un régimen Capizzi de metotrexato más pegaspargasa. En aquellos pacientes de riesgo muy alto del estudio, se compara de manera aleatorizada el tratamiento estándar versus la terapia intensificada durante las 4 últimas semanas de consolidación e intensificación diferida. Los pacientes se asignan al azar para recibir dosis estándar de ciclofosfamida, tioguanina, y dosis bajas de citarabina o ciclofosfamida con etopósido. Todos los otros componentes de consolidación e intensificación diferida son idénticos en ambos grupos. Al comienzo del ensayo se incluyó un tercer grupo en el que se incorporó clofarabina, ciclofosfamida y etopósido durante las últimas 4 semanas de consolidación e intensificación diferida, pero este grupo se cerró permanentemente después de que en el análisis provisional de inocuidad se encontrara una relación con una toxicidad excesiva considerada inaceptable, incluso infecciones de grado 4 y 5, y mielodepresión prolongada.

Leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (BCR-ABL1–positivo)

La LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) se observa en aproximadamente 3 % de los casos de LLA infantil, aumenta en la adolescencia y se observa en 15 a 25 % de los adultos. En el pasado, este subtipo de LLA se reconoció como extremadamente difícil de tratar y con un desenlace precario. En 2000, un grupo de leucemia infantil internacional notificó una SSC a 7 años de 25 % con una SG de 36 %.[50] En 2010, el mismo grupo notificó una SSC a 7 años de 31 % y una supervivencia general de 44 % en pacientes con LLA Ph+ tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa.[51] El tratamiento de este subgrupo ha evolucionado de un enfoque de quimioterapia intensiva al trasplante de médula ósea y, en la actualidad, a la terapia combinada con quimioterapia más un inhibidor de la tirosina cinasa.

Opciones de tratamiento

Época anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa

Antes del uso del mesilato de imatinib, el TCMH de un hermano donante compatible era el tratamiento preferido para los pacientes con LLA Ph+.[52] Entre los datos que respaldan esto, se incluye un análisis retrospectivo de varios grupos de niños y adultos jóvenes con LLA Ph+, en el que un TCMH de un hermano donante compatible se relacionó con un mejor desenlace que la quimioterapia estándar (antes del mesilato de imatinib).[50] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA Ph+ sometidos a un TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, en un estudio de seguimiento por el mismo grupo que evaluó los desenlaces en la década posterior (la era anterior al mesilato de imatinib), los trasplantes con donantes compatibles emparentados o compatibles no emparentados fueron equivalentes. La SSE a los 5 años mostró una ventaja para el trasplante en la primera remisión en comparación con la quimioterapia que estaba en el límite de significación estadística (P = 0,049) y la SG también fue más alta para el trasplante en comparación con la quimioterapia, aunque la ventaja a 5 años no fue significativa.[51]

Los siguientes son los factores importantes relacionados con un pronóstico favorable en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa:

  • Edad menor en el momento del diagnóstico.[51]
  • Recuento leucocitario más bajo en el momento del diagnóstico.[51]
  • Mediciones de respuesta temprana.[51,53,54]
  • LLA Ph+ con una respuesta morfológica rápida o respuesta en la sangre periférica rápida a la terapia de inducción.[51,53]

También puede ser útil un seguimiento a la ERM por reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción para el transcrito de la fusión BCR-ABL1, a fin de ayudar a pronosticar el resultado para pacientes con Ph+.[55-57]

Época de los inhibidores de la tirosina cinasa

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. En estudios de fase I y II de imatinib como fármaco único en niños y adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento, se demostraron tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[58,59]

En ensayos clínicos de adultos y niños con LLA Ph+ se demostró la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[60-62] En los resultados de la LLA Ph+, se observó un mejor desenlace después de un TCMH si se administraba el imatinib antes del trasplante o después de este.[63-67] En ensayos clínicos también se demostró que muchos pacientes pediátricos de LLA Ph+ se pueden tratar con éxito sin trasplante mediante una combinación de quimioterapia intensiva y un inhibidor de tirosina cinasa.[67,68]

Datos probatorios (inhibidor de la tirosina cinasa):

  1. En un estudio retrospectivo con 30 pacientes de LLA Ph+ infantil (19 pacientes tratados entre 1991–2004 sin un inhibidor de la tirosina cinasa, y 11 pacientes tratados entre 2004–2012 con imatinib o dasatinib), se indicó que los inhibidores de la tirosina cinasa, cuando se inician en la mitad de la inducción, se relacionan con una ERM más baja al final de la inducción.[69]
  2. En el estudio COG-AALL0031, se evaluó si se podía incorporar el mesilato de imatinib al régimen quimioterapéutico intensivo para los niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron a TCMH alogénico después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras otros recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases del tratamiento.[62,67]
    • La SSE a 5 años para los 25 pacientes que recibieron quimioterapia intensiva con dosis continuas de mesilato de imatinib fue de 70 ± 12 %. Estos pacientes tuvieron un mejor pronóstico que los controles tradicionales tratados con quimioterapia sola (sin mesilato de imatinib) y, al menos, tan bueno como los otros pacientes en el ensayo que se sometieron a trasplante alogénico. La SSE de los pacientes sometidos a un trasplante de un donante fraterno fue de 66 % (n = 21) y de 59 % para aquellos sometidos a un trasplante de un donante no relacionado (n = 13).
    • Los pacientes con anomalías genéticas adicionales tuvieron desenlaces más precarios (P = 0,05).
  3. En un estudio no aleatorizado se notificó el resultado de 16 niños con LLA Ph+ que se trataron con quimioterapia, imatinib y TCMH alogénico.[66]
    • Con una mediana de seguimiento de 65 meses, la SSC a 5 años fue de 81 % para pacientes que recibieron imatinib en comparación con 30 % (P = 0,01) para un grupo de control tradicional tratado de forma similar, pero sin imatinib.[70] Es importante mencionar que solo 1 de los 16 pacientes recibió imatinib profiláctico después del trasplante.
  4. En el ensayo EsPhALL se probó si el imatinib (administrado de forma discontinua) suministrado en el contexto de una quimioterapia intensiva mejoraba el pronóstico de los niños con LLA Ph+ que, en su mayoría (80 %) recibieron un TCMH alogénico en la primera RC. Los pacientes se clasificaron como de riesgo bueno o malo con base en las medidas de respuesta temprana y el estado de la remisión al final de la inducción. Los pacientes de riesgo bueno (n = 90) se asignaron al azar a recibir imatinib o a no recibirlo; los pacientes de riesgo malo (n = 70) se asignaron directamente a imatinib. La interpretación de este estudio es limitada debido a la tasa alta de incumplimiento con la asignación aleatoria de pacientes con riesgo bueno; además su cierre prematuro antes de llegar a la meta de inscripción obedece a la publicación de los resultados del ensayo COG AALL0031, en el que se había administrado imatinib de forma continua con la quimioterapia.[68]
    • La SSE general de los pacientes tratados en este estudio aparentemente fue mejor que la de los controles tradicionales y, cuando se analizó según el tratamiento (y no por intención de tratar), los pacientes de riesgo bueno que recibieron imatinib tuvieron una SSE superior.
    • Desde entonces, se modificó el ensayo EsPhALL para probar la dosificación continua de imatinib; los resultados están pendientes.

El dasatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación, está en estudio para el tratamiento inicial de la LLA Ph+. El dasatinib mostró una acción importante en el SNC, tanto en un modelo con ratones como en una serie de pacientes con leucemia positiva en el SNC.[71] Los resultados de un ensayo de fase I de dasatinib en niños indicaron que una dosis diaria se relaciona con un perfil de toxicidad aceptable con pocos episodios adversos no hematológicos de grado 3 o 4.[72]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Hunger SP, Lu X, Devidas M, et al.: Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (14): 1663-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Winter SS, Devidas M, Chen S, et al.: Capizzi-Style methotrexate with pegasparagase (C-MTX) is superior to high-dose methotrexate (HDMTX) in t-lineage acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): results from Children's Oncology Group (COG) AALL0434. [Abstract] Blood 126 (23): A-794, 2015. Also available online. Last accessed July 11, 2016.
  4. LeClerc JM, Billett AL, Gelber RD, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber ALL Consortium Protocol 87-01. J Clin Oncol 20 (1): 237-46, 2002. [PUBMED Abstract]
  5. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016. [PUBMED Abstract]
  7. Chow EJ, Asselin BL, Schwartz CL, et al.: Late Mortality After Dexrazoxane Treatment: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 33 (24): 2639-45, 2015. [PUBMED Abstract]
  8. Seibel NL, Asselin BL, Nachman JB, et al.: Treatment of high risk T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): comparison of recent experience of the Children’s Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG). [Abstract] Blood 104 (11): A-681, 2004.
  9. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al.: Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 111 (5): 2548-55, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Hastings C, Gaynon PS, Nachman JB, et al.: Increased post-induction intensification improves outcome in children and adolescents with a markedly elevated white blood cell count (≥200 × 10(9) /l) with T cell acute lymphoblastic leukaemia but not B cell disease: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 168 (4): 533-46, 2015. [PUBMED Abstract]
  11. Matloub Y, Stork L, Asselin B, et al.: Outcome of Children with Standard-Risk T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia--Comparison among Different Treatment Strategies. Pediatr Blood Cancer 63 (2): 255-61, 2016. [PUBMED Abstract]
  12. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al.: Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 23 (15): 3396-403, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Winter SS, Dunsmore KP, Devidas M, et al.: Safe integration of nelarabine into intensive chemotherapy in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group Study AALL0434. Pediatr Blood Cancer 62 (7): 1176-83, 2015. [PUBMED Abstract]
  15. Dunsmore KP, Devidas M, Linda SB, et al.: Pilot study of nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (22): 2753-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  16. Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al.: Dexamethasone and High-Dose Methotrexate Improve Outcome for Children and Young Adults With High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol 34 (20): 2380-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  17. Silverman LB: Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatr Blood Cancer 49 (7 Suppl): 1070-3, 2007. [PUBMED Abstract]
  18. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 108 (2): 441-51, 2006. [PUBMED Abstract]
  19. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. van der Linden MH, Valsecchi MG, De Lorenzo P, et al.: Outcome of congenital acute lymphoblastic leukemia treated on the Interfant-99 protocol. Blood 114 (18): 3764-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Dreyer ZE, Hilden JM, Jones TL, et al.: Intensified chemotherapy without SCT in infant ALL: results from COG P9407 (Cohort 3). Pediatr Blood Cancer 62 (3): 419-26, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Tomizawa D, Koh K, Sato T, et al.: Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 21 (11): 2258-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia 23 (6): 1073-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  24. Salzer WL, Jones TL, Devidas M, et al.: Decreased induction morbidity and mortality following modification to induction therapy in infants with acute lymphoblastic leukemia enrolled on AALL0631: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 62 (3): 414-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  25. Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al.: Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 104 (12): 3527-34, 2004. [PUBMED Abstract]
  26. Dreyer ZE, Dinndorf PA, Camitta B, et al.: Analysis of the role of hematopoietic stem-cell transplantation in infants with acute lymphoblastic leukemia in first remission and MLL gene rearrangements: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 29 (2): 214-22, 2011. [PUBMED Abstract]
  27. Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, et al.: Improved outcome with hematopoietic stem cell transplantation in a poor prognostic subgroup of infants with mixed-lineage-leukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia: results from the Interfant-99 Study. Blood 116 (15): 2644-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  28. Kato M, Hasegawa D, Koh K, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for infant acute lymphoblastic leukaemia with KMT2A (MLL) rearrangements: a retrospective study from the paediatric acute lymphoblastic leukaemia working group of the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation. Br J Haematol 168 (4): 564-70, 2015. [PUBMED Abstract]
  29. Nachman J: Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 (2): 166-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  30. Pui CH, Pei D, Campana D, et al.: Improved prognosis for older adolescents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (4): 386-91, 2011. [PUBMED Abstract]
  31. Nachman JB, La MK, Hunger SP, et al.: Young adults with acute lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with chemotherapy alone and benefit from intensive postinduction treatment: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 27 (31): 5189-94, 2009. [PUBMED Abstract]
  32. Pichler H, Reismüller B, Steiner M, et al.: The inferior prognosis of adolescents with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is caused by a higher rate of treatment-related mortality and not an increased relapse rate--a population-based analysis of 25 years of the Austrian ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Study Group. Br J Haematol 161 (4): 556-65, 2013. [PUBMED Abstract]
  33. Burke MJ, Gossai N, Wagner JE, et al.: Survival differences between adolescents/young adults and children with B precursor acute lymphoblastic leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 19 (1): 138-42, 2013. [PUBMED Abstract]
  34. Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al.: Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (17): 2094-101, 2012. [PUBMED Abstract]
  35. Stock W, La M, Sanford B, et al.: What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112 (5): 1646-54, 2008. [PUBMED Abstract]
  36. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al.: Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: emerging from the shadow of paediatric and adult treatment protocols. Pediatr Blood Cancer 47 (6): 748-56, 2006. [PUBMED Abstract]
  37. Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, et al.: Favorable outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocols. J Clin Oncol 25 (7): 813-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  38. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al.: Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 254-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  39. Ram R, Wolach O, Vidal L, et al.: Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: systematic review and meta-analysis. Am J Hematol 87 (5): 472-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  40. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003. [PUBMED Abstract]
  41. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al.: Pediatric-inspired therapy in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: the GRAALL-2003 study. J Clin Oncol 27 (6): 911-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  42. DeAngelo DJ, Stevenson KE, Dahlberg SE, et al.: Long-term outcome of a pediatric-inspired regimen used for adults aged 18-50 years with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 29 (3): 526-34, 2015. [PUBMED Abstract]
  43. Ribera JM, Oriol A, Sanz MA, et al.: Comparison of the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia with the Programa Español de Tratamiento en Hematología pediatric-based protocol ALL-96. J Clin Oncol 26 (11): 1843-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  44. Hayakawa F, Sakura T, Yujiri T, et al.: Markedly improved outcomes and acceptable toxicity in adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia following treatment with a pediatric protocol: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. Blood Cancer J 4: e252, 2014. [PUBMED Abstract]
  45. Hough R, Rowntree C, Goulden N, et al.: Efficacy and toxicity of a paediatric protocol in teenagers and young adults with Philadelphia chromosome negative acute lymphoblastic leukaemia: results from UKALL 2003. Br J Haematol 172 (3): 439-51, 2016. [PUBMED Abstract]
  46. Testi AM, Valsecchi MG, Conter V, et al.: Difference in outcome of adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL) enrolled in pediatric (AIEOP) and adult (GIMEMA) protocols. [Abstract] Blood 104: A-1954, 2004.
  47. de Bont JM, van der Holt B, Dekker AW, et al.: [Adolescents with acute lymphatic leukaemia achieve significantly better results when treated following Dutch paediatric oncology protocols than with adult protocols]. Ned Tijdschr Geneeskd 149 (8): 400-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  48. Hallböök H, Gustafsson G, Smedmyr B, et al.: Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with acute lymphoblastic leukemia in Sweden: a comparison between a pediatric protocol and an adult protocol. Cancer 107 (7): 1551-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  49. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Aricò M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 342 (14): 998-1006, 2000. [PUBMED Abstract]
  51. Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, et al.: Clinical outcome of children with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and 2005. J Clin Oncol 28 (31): 4755-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  52. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005. [PUBMED Abstract]
  53. Roy A, Bradburn M, Moorman AV, et al.: Early response to induction is predictive of survival in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia: results of the Medical Research Council ALL 97 trial. Br J Haematol 129 (1): 35-44, 2005. [PUBMED Abstract]
  54. Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998. [PUBMED Abstract]
  55. Cazzaniga G, Lanciotti M, Rossi V, et al.: Prospective molecular monitoring of BCR/ABL transcript in children with Ph+ acute lymphoblastic leukaemia unravels differences in treatment response. Br J Haematol 119 (2): 445-53, 2002. [PUBMED Abstract]
  56. Jones LK, Saha V: Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol 130 (4): 489-500, 2005. [PUBMED Abstract]
  57. Lee S, Kim YJ, Chung NG, et al.: The extent of minimal residual disease reduction after the first 4-week imatinib therapy determines outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer 115 (3): 561-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  58. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  59. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100 (6): 1965-71, 2002. [PUBMED Abstract]
  60. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004. [PUBMED Abstract]
  61. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al.: High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group. J Clin Oncol 24 (3): 460-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  62. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al.: Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (31): 5175-81, 2009. [PUBMED Abstract]
  63. Burke MJ, Trotz B, Luo X, et al.: Allo-hematopoietic cell transplantation for Ph chromosome-positive ALL: impact of imatinib on relapse and survival. Bone Marrow Transplant 43 (2): 107-13, 2009. [PUBMED Abstract]
  64. Lee S, Kim YJ, Min CK, et al.: The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood 105 (9): 3449-57, 2005. [PUBMED Abstract]
  65. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, et al.: Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood 109 (4): 1408-13, 2007. [PUBMED Abstract]
  66. Rives S, Estella J, Gómez P, et al.: Intermediate dose of imatinib in combination with chemotherapy followed by allogeneic stem cell transplantation improves early outcome in paediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results of the Spanish Cooperative Group SHOP studies ALL-94, ALL-99 and ALL-2005. Br J Haematol 154 (5): 600-11, 2011. [PUBMED Abstract]
  67. Schultz KR, Carroll A, Heerema NA, et al.: Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study AALL0031. Leukemia 28 (7): 1467-71, 2014. [PUBMED Abstract]
  68. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia (EsPhALL): a randomised, open-label, intergroup study. Lancet Oncol 13 (9): 936-45, 2012. [PUBMED Abstract]
  69. Jeha S, Coustan-Smith E, Pei D, et al.: Impact of tyrosine kinase inhibitors on minimal residual disease and outcome in childhood Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Cancer 120 (10): 1514-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  70. Rives S, Camós M, Estella J, et al.: Longer follow-up confirms major improvement in outcome in children and adolescents with Philadelphia chromosome acute lymphoblastic leukaemia treated with continuous imatinib and haematopoietic stem cell transplantation. Results from the Spanish Cooperative Study SHOP/ALL-2005. Br J Haematol 162 (3): 419-21, 2013. [PUBMED Abstract]
  71. Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T, et al.: Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood 112 (4): 1005-12, 2008. [PUBMED Abstract]
  72. Zwaan CM, Rizzari C, Mechinaud F, et al.: Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia: results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium. J Clin Oncol 31 (19): 2460-8, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfoblástica aguda infantil

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de varios factores.[1-14]; [15][Grado de comprobación: 3iiDi]

Los siguientes son los dos factores de riesgo pronósticos más importantes después de la primera recaída de LLA infantil:

Los siguientes son otros factores pronósticos:

Sitio de recaída

Los pacientes que presentan recaída extramedular aislada tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída que compromete la médula. En algunos estudios, los pacientes con recaída combinada medular y extramedular tuvieron mejor pronóstico que aquellos con recaída medular; no obstante, en otros estudios no se han corroborado estos resultados.[5,13,16]

Tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída

Para los pacientes con LLA de células B precursoras recidivante, las recaídas tempranas indican un peor pronóstico que las tardías; las recaídas medulares indican un peor pronóstico que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia oscilan entre menos de 20 % para los pacientes con recaídas medulares que se presentan en los 18 meses a partir del diagnóstico y 40 a 50 % para aquellos cuyas recaídas se presentan después de 36 meses a partir del diagnóstico.[5,13]

Para los pacientes con recaídas aisladas en el sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) de recaída temprana (<18 meses a partir del diagnóstico) son de 40 a 50 % y de 75 a 80 % para aquellos con recaídas tardías (>18 meses a partir del diagnóstico).[13,17] No hay pruebas de que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) de los pacientes a los que no se les administra tratamiento, mejore el resultado.[18]

Características de los pacientes

Se notificó que tener 10 años y más en el momento del diagnóstico y en el momento de la recaída son factores pronósticos independientes de un desenlace precario.[13,16] En un estudio del Children’s Oncology Group (COG) se observó además que aunque los pacientes que tenían entre 10 y 15 años en el momento del diagnóstico inicial tienen peor pronóstico que aquellos entre 1 y 9 años (35 vs. 48 % de supervivencia a 3 años después de la recaída), los mayores de 15 años tuvieron un pronóstico mucho peor (SG a 3 años,15 %; P = 0,001).[19]

El grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) también notificó que el recuento alto de blastocitos periféricos (>10 000/μl) en el momento de la recaída se relacionó con resultados inferiores en los pacientes con recaídas medulares tardías.[10]

Los niños con síndrome de Down y recaída de LLA tienen generalmente desenlaces inferiores debido al aumento de muertes por inducción, la mortalidad relacionada con el tratamiento y recaída.

  • El grupo BFM mostró que, desde el año 2000, las mejoras en los cuidados médicos de apoyo condujeron a disminuciones de la mortalidad relacionada con el tratamiento de niños con síndrome de Down; sin embargo, el riesgo de recaída permanece siendo alto.[20]
  • Un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de 27 pacientes de síndrome de Down con LLA sometidos a un trasplante de células madre hematopoyético (TCMH) entre 2000 y 2009 fundamentó este hallazgo. Los investigadores notaron que, con las prácticas de trasplante actuales, la recuperación hematopoyética, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y la mortalidad relacionada con el trasplante se ubicaban en el intervalo esperado en comparación con los de los pacientes de LLA sin síndrome de Down. No obstante, la recaída fue más alta que la esperada (>50 %) y fue la causa principal de fracaso de tratamiento, lo que condujo a una supervivencia precaria (supervivencia sin enfermedad [SSE] a 3 años de 24 %).[21][Grado de comprobación: 3iiiA]

Clasificación por grupo de riesgo en el diagnóstico inicial

El COG informó que la clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial fue importante desde el punto de vista pronóstico después de la recaída; los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial tuvieron un mejor pronóstico después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]

Respuesta a la terapia de reinducción

Los pacientes con recaídas medulares que presentan enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de terapia de reinducción tienen un pronóstico extremadamente precario, incluso si luego logran una segunda remisión completa (RC).[22][Grado de comprobación: 2Di]; [23][Grado de comprobación: 3iiiA] En varios estudios se demostró que los índices de enfermedad residual mínima (ERM) después de la segunda RC tienen importancia pronóstica para la LLA recidivante.[22,24-26]; [27][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionan con un riesgo extremadamente alto de recaída posterior.

Alteraciones citogenéticas o genómicas

Los cambios en los perfiles mutacionales desde el diagnóstico hasta la recaída se han identificado mediante secuenciación genética.[28,29] Mientras las fusiones génicas oncológicas (por ejemplo, TCF3-PBX1, ETV6-RUNX1) se observan casi siempre entre el momento del diagnóstico y la recaída, es posible que las variantes de nucleótidos simples y las variantes en el número de copias se presenten durante el diagnóstico, pero no durante la recaída y viceversa.[28] Por ejemplo mientras la familia de mutaciones RAS son comunes tanto durante el diagnóstico como en la recaída, las mutaciones específicas de la familia RAS podrían cambiar desde el diagnóstico a la recaída como subclones leucémicos específicos que suben y bajan durante el curso del tratamiento.[28] Se ha notado que las mutaciones relacionadas específicamente con el NT5C2 (gen que participa en el metabolismo nucleotídico) hasta en el 45 % de los casos de LLA con recaída temprana.[28,30,31]

Se observan alteraciones de TP53 (mutaciones o alteraciones de números de copias) en aproximadamente 11 % de los pacientes con LLA en la primera recaída y se relacionan con un aumento de probabilidad de leucemia persistente después de la reinducción inicial (38,5 % de alteración de TP53 vs. 12,5 % de TP53 de tipo natural) y supervivencia sin complicaciones (SSC) precaria (9 % de alteración de TP53 vs. 49 % de TP53 de tipo natural).[32] Aproximadamente la mitad de las alteraciones de TP53 estuvieron presentes en el diagnóstico inicial y la otra mitad se observó en la recaída.[32] La deleción de IKZF1 es una segunda alteración genómica que se encontró como indicador de un pronóstico precario en pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída de la médula ósea.[33] La frecuencia de la deleción de IKZF1 en los pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída fue de 33 % en los participantes del estudio Leukemia Relapse (ALL-REZ) BFM 2002 (NCT00114348), en el cual la frecuencia fue aproximadamente dos veces más alta que la notificada en niños en el momento del diagnóstico inicial de LLA.[33]

Las mutaciones en la vía RAS (KRAS, NRAS, FLT3 y PTPN11) son comunes en la recaída de los pacientes de LLA de células B precursoras; en un estudio de 206 niños, ellas se encontraron en aproximadamente 40 % de los pacientes en la primera recaída.[28,34] Tal como se observó en el momento del diagnóstico, la frecuencia de las mutaciones en la vía RAS en el momento de la recaída difiere según el subtipo citogenético (por ejemplo, frecuencia alta de casos de hiperdiploidía y frecuencia baja en casos de ETV6-RUNX1). No obstante, la presencia de mutaciones en la vía RAS en el momento de la recaída no fue un factor pronóstico independiente del desenlace.

Los pacientes con LLA positiva para ETV6-RUNX1 parecen tener un pronóstico relativamente favorable en la primera recaída, lo que coincide con el alto porcentaje de estos pacientes que recaen más de 36 meses después del diagnóstico.[33,35]

  • En el estudio ALL-REZ BFM 2002 (NCT00114348), se observó una SSC de 84 ± 7 % en pacientes de LLA con ETV6-RUNX1 con recaída de la médula ósea.[33] En este estudio, 94 % de los pacientes con ETV6-RUNX1 tuvieron una primera remisión durante por lo menos 6 meses después de finalizar el tratamiento primario; en análisis multivariantes, el tiempo hasta la recaída (pero no la presencia de ETV6-RUNX1) fue un factor pronóstico independiente del desenlace.
  • De modo similar, la SG a 5 años para los pacientes con ETV6-RUNX1 inscritos en el estudio French Acute Lymphoblastic Leukaemia (FRALLE) 93, que recayeron en cualquier sitio más de 36 meses después del diagnóstico, fue de 81 %; la presencia de ETV6-RUNX1 se relacionó con un desenlace favorable de supervivencia en comparación con otros pacientes que presentaron recaídas tardías.[35] Sin embargo, la SG a 3 años de pacientes con ETV6-RUNX1 que presentaron una recaída temprana (<36 meses) fue de solo 31 %.

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante en el momento de la recidiva. Los pacientes con LLA de células T que presentan una recaída medular (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o después del tratamiento tienen menos probabilidades de lograr una segunda remisión y una SSC a largo plazo que los pacientes con LLA de células B.[5,22]

Opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea:

Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de reinducción para lograr una segunda RC. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al que se administra a los pacientes de riesgo alto recién diagnosticados) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y citarabina, aproximadamente 85 % de los pacientes con recidiva en la médula ósea logra una segunda RC al final del primer mes de tratamiento.[5]; [36][Grado de comprobación: 2A]; [22][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recidivas medulares tempranas tienen una tasa más baja de segunda RC morfológica (aproximadamente 70 %) que aquellos con recidivas medulares tardías (cerca de 95 %).[22,36]

Datos probatorios (quimioterapia de reinducción):

  1. En un estudio del COG se usaron tres bloques de terapia de reinducción intensiva con una combinación inicial de cuatro fármacos, como doxorrubicina seguida de dos bloques de consolidación intensiva antes de cualquier TCMH o continuación de la quimioterapia.[22]
    • Se logró la segunda remisión después del primer bloque en 68 % de los pacientes con recaída temprana (<36 meses desde el diagnóstico inicial) y en 96 % de aquellos con recaída posterior.
    • El segundo y tercer bloque redujeron la ERM en 40 de 56 pacientes con ERM positiva después del primer bloque.
  2. En un ensayo aleatorizado del Reino Unido de pacientes con LLA en primera recaída, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro fármacos con idarrubicina versus mitoxantrona.[37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo diferencia en las tasas de segunda RC o en los índices de ERM al final de la reinducción en los dos grupos de estudio.
    • Se notificó una mejora considerable de la SG en el grupo de mitoxantrona (69 vs. 45 %, P = 0,007) debido a la disminución de recidivas después del trasplante.

    Es necesario realizar más investigación sobre el posible beneficio de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante.

  3. Los investigadores del grupo ALL-REZ BFM usaron un abordaje de reinducción con seis fármacos, con dosis altas de metotrexato. En una comparación aleatorizada de 1 g/m2 de metotrexato versus 5 g/m2 de metotrexato con reinducción, no se observó ninguna ventaja con las dosis más alta.[38]
  4. Se informó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido induce la remisión en 42 a 56 % de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o con recaídas múltiples.[39,40]; [41][Grado de comprobación: 2A]
  5. Se informó que la combinación de bortezomib más vincristina, dexametasona, pegaspargasa y doxorrubicina induce una respuesta completa (con recuperación de plaquetas o sin esta) en 80 % de los pacientes de LLA de células B precursoras con recaídas múltiples.[42][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Cabe destacar que en este estudio, no se incluyeron pacientes resistentes a la reinducción.
  6. En un estudio sobre terapia de inducción en el que se incluyó asparaginasa intensiva (pegaspargasa semanal o 12 dosis de asparaginasa E. coli) con prednisona, vincristina y doxorrubicina para pacientes en primera recaída, la tasa de segunda RC fue de 86 % para quienes recibieron PEG-L-asparaginasa y de 81 % para quienes recibieron asparaginasa E. coli.[43][Grado de comprobación: 2Di]

Los pacientes con LLA de células T recidivante tienen tasas mucho más bajas de segunda RC con regímenes estándar de reinducción que los pacientes con fenotipo de células B precursoras.[22] El tratamiento de los niños con primera recaída de LLA de células T en la médula ósea con terapia de medicamento único usando el fármaco selectivo de células T, nelarabina, dio como resultado tasas de respuesta de cerca de 50 %.[44] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[45]

Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa

Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída temprana

En la mayoría de los estudios se notificó que, para los pacientes con células B precursoras y recaída medular temprana, el trasplante alogénico de un antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico de un donante hermano o compatible no emparentado que se realiza en segunda remisión da lugar a una supervivencia sin leucemia más alta que la de un enfoque quimioterapéutico.[7,27,46-54] Sin embargo, incluso con el trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaída medular temprana es menor de 50 %. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas medulares).

Leucemia linfocítica aguda de células B precursoras con recaída tardía

Para los pacientes con una recidiva medular tardía de LLA de células B precursoras, un abordaje quimioterapéutico primario después de lograr la segunda RC produjo tasas de supervivencia de aproximadamente 50 %; no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa de curación superior.[5,9,37,55-57]; [58][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con un riesgo alto de recaída posterior si se tratan con quimioterapia sola (sin TCMH) en la segunda RC. Los resultados de un estudio indican que los pacientes con recaída tardía de médula ósea que tienen ERM alta al final de la reinducción pueden tener mejores resultados si reciben un TCMH alogénico en la segunda RC.[59]

Datos probatorios (estratificación del riesgo con base en la ERM de la LLA de células B precursoras con recaída tardía):

  1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital en el que se incluyeron 23 pacientes con recaídas tardías tratados con quimioterapia en la segunda RC, la incidencia acumulada de recaída a 2 años fue de 49 % en los 12 pacientes positivos para ERM al final de la reinducción y de 0 % para los 11 pacientes negativos para ERM.[24]
  2. En los estudios del BFM, los pacientes se consideran de riesgo intermedio si presentan una recaída medular aislada tardía o una recaída combinada medular y extramedular temprana o tardía En el estudio de este grupo, ALL-REZ BFM P95/96, la ERM de reinducción final (evaluada por ensayo fundamentado en la reacción en cadena de la polimerasa) logró predecir los resultados en niños con riesgo intermedio de recaída de LLA de células B tratados con quimioterapia sola en la segunda RC (sin TCMH).[26]
    • Los pacientes con ERM baja (<10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 73 %, mientras que aquellos con ERM alta (>10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 10 %. En análisis multivariantes, la ERM al final de la reinducción fue el factor pronóstico independiente más fuerte.
  3. En un estudio posterior del BMF (ALL-REZ BFM 2002 [NCT00114348]), los pacientes con riesgo intermedio de recaída se asignaron a TCMH alogénico si presentaban ERM alta al final del primer mes de tratamiento. Quienes tenían ERM baja al final de la reinducción se trataron con quimioterapia sola (sin TCMH).[59]
    • La SSC de los pacientes con ERM alta al final de la inducción tratados con TCMH alogénico en la segunda RC fue de 64 %, que fue significativamente mejor de lo observado en el ensayo P95/96 previo, durante el cual los pacientes recibieron quimioterapia sin TCMH. La mejora en la SSC se debió principalmente a un riesgo significativamente más bajo de recaída en el grupo sometido a TCMH en la segunda RC (incidencia acumulada de recaída, 27 % en el ensayo de 2002 comparada con 59 % en el ensayo P95/96).
    • Los pacientes con recaídas tardías de médula comprometida y ERM baja al final de la reinducción, tratados con quimioterapia sola, tuvieron una SSC a 5 años de 76 %, lo que confirma los resultados observados en el ensayo P95/96 previo. Sin embargo, la estrategia de quimioterapia sola produjo un desenlace mucho más precario para los pacientes con recaídas tempranas combinadas (médula más sitio extramedular) y ERM baja al final de la reinducción; la SSC a 5 años para estos pacientes fue de solo 37 %. En consecuencia, los pacientes con recaídas tempranas combinadas ya no se consideran de riesgo intermedio en los ensayos de BFM y su tratamiento no se estratifica en función del riesgo con base en la ERM al final de la reinducción.
Leucemia linfoblástica aguda de células T

Para los pacientes con LLA de células T que alcanzaron la remisión después de la recidiva en la médula ósea, los resultados con quimioterapia posreinducción sola han sido, en general, precarios;[5] con frecuencia, estos pacientes se tratan con TCMH alogénico en la segunda RC, independientemente del momento de la recaída.

Opciones de tratamiento estándar para la segunda y posteriores recaídas en la médula ósea

Aunque no hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con el TCMH para los pacientes en tercera o posteriores RC ya que la curación con quimioterapia sola es muy poco frecuente, el trasplante se considera, por lo general, un abordaje razonable para aquellos que alcanzan la remisión. La supervivencia a largo plazo para todos los pacientes después de la segunda recaída es particularmente precaria, en el intervalo de menos de 10 a 20 %.[52] Una de las principales razones de este fracaso es la incapacidad de lograr una tercera remisión. A pesar de los numerosos intentos de abordajes con combinaciones nuevas, solo cerca de 40 % de los niños con segunda recaída logran la remisión.[60] Si estos pacientes logran la RC, se observó que el TCMH cura de 20 a 35 %, con fracasos que obedecen a las tasas altas de recidiva y mortalidad relacionada con el trasplante.[61-65][Grado de comprobación: 3iiA]

Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera recaída en la médula ósea, así como las posteriores

Componentes del proceso de trasplante

En 2012, se publicó una revisión de indicaciones para TCMH por un panel de expertos.[66] Los siguientes son los componentes del proceso de trasplante que han mostrado ser importantes para mejorar o pronosticar el resultado del TCMH en los niños con LLA:

Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación total del cuerpo

Para los pacientes que se someten a un TCMH alogénico, la irradiación total del cuerpo (ITC) parece ser un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y en un ensayo aleatorizado, se indica que los regímenes de acondicionamiento para los trasplantes que incluyen la ITC producen tasas de curación más altas que los regímenes quimioterapéuticos preparatorios solos.[46,67,68] La ITC fraccionada (dosis total, 12–14 Gy) se combina, a menudo, con ciclofosfamida, etopósido, tiotepa o una combinación de estos fármacos. Los hallazgos del estudio con estas combinaciones produjeron, en general, tasas similares de supervivencia,[69-71] aunque en un estudio se indicó que si se usa la ciclofosfamida sin otros fármacos quimioterapéuticos, puede ser necesaria una dosis de ITC en el intervalo más alto.[72] Muchos regímenes estándar incluyen ciclofosfamida con dosis de ITC entre 13,2 y 14 Gy. Por otro lado, cuando se usaron ciclofosfamida y etopósido con ITC, las dosis superiores a 12 Gy dieron lugar a una supervivencia más precaria debido a la toxicidad excesiva.[70]

Aunque en algunos estudios de abordajes sin ITC se observaron desenlaces razonables [73,74] y estimularon la realización de un estudio numeroso de comparación de regímenes con ITC y sin estos, la ITC para todos los niños, con excepción de los más pequeños (<3 o <4 años) continúa siendo el tratamiento más utilizado en la mayoría de los centros de América del Norte.

Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes de trasplante

Por mucho tiempo se supo que, el estado de la remisión en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante del desenlace; los pacientes que no están en RC en el momento del TCMH tienen tasas de supervivencia muy precarias.[75] También se ha demostrado en varios estudios que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor de riesgo clave en niños con LLA en RC que se someten a TCMH alogénico.[25,76-82][Grado de comprobación: 3iiA]; [83][Grado de comprobación: 3iiB] Se ha informado que las tasas de supervivencia de los pacientes positivos para ERM antes del trasplante oscilan entre 20 y 47 %, en comparación con 60 a 88 % para los pacientes con ERM negativa.

Cuando los pacientes han recibido dos a tres ciclos de quimioterapia en un intento por lograr una remisión negativa para ERM, el beneficio de la terapia más intensiva para lograr la ERM negativa se debe sopesar con la posibilidad de toxicidad significativa. Asimismo, no hay datos claros que muestren que la ERM positiva en un paciente que ha recibido múltiples ciclos de tratamiento sea un marcador biológico de la enfermedad de un desenlace precario que no se puede modificar, o si una intervención adicional que logre que estos pacientes alcancen una remisión negativa para ERM supere este factor de riesgo y mejore la supervivencia.

  • En un informe sobre 13 pacientes de LLA y ERM alta en el momento del trasplante programado recibieron un ciclo adicional de quimioterapia como una forma de disminuir la ERM antes de proceder al TCMH. Diez de 13 pacientes (77 %) permanecieron en RC luego del TCMH sin recaídas, no se observaron recaídas en los ocho pacientes bajo que presentaron una ERM baja luego de un ciclo adicional de quimioterapia. En comparación, solo 6 de 21 pacientes con ERM alta (29 %) que se sometieron directamente al TCMH sin recibir quimioterapia adicional antes del TCMH, permanecieron en RC.[76]
Detección de la enfermedad residual mínima después del trasplante

La presencia de ERM luego de un TCMH se ha relacionado con un aumento en el riesgo de una recaída subsiguiente.[82,84-87] La precisión de la ERM en predecir la recaída aumenta a medida que pasa tiempo desde el TCMH y el riesgo de recaída también es más alto para aquellos pacientes que presentan índices más altos de ERM. En un estudio se observaron grados altos de sensibilidad al pronosticar la recaída mediante el uso de análisis de secuenciación de última generación en oposición a la citometría de flujo, sobre todo poco después del TCMH.[86]

Tipo de donante y compatibilidad del antígeno leucocitario humano

Las tasas de supervivencia después de trasplantes de un donante compatible no emparentado y de sangre del cordón umbilical han mejorado significativamente en la última década y ofrecen un resultado similar al obtenido con trasplantes de un donante fraterno compatible.[50,88-91]; [92,93][Grado de comprobación: 2A]; [94][Grado de comprobación: 3iiiA]; [95][Grado de comprobación: 3iiiDii] Las tasas de EICH clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas después de un trasplante de un donante no emparentado en comparación con trasplantes de un donante fraterno compatible.[51,61,88] Sin embargo, hay pruebas de que el trasplante de un donante compatible no emparentado pueda producir una tasa más baja de recaída; en los análisis del National Marrow Donor Program y CIBMTR se demostró que las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de la EICH y la SG han mejorado con el tiempo[96-98]; [99,100][Grado de comprobación: 3iiA]

En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón umbilical con antígeno incompatible puede ser equivalente al de trasplantes de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[101] En ciertos casos en los que no hay un donante adecuado o en los que se considera crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico con dosis altas de células madre.[102]

Función de la enfermedad de injerto contra huésped o injerto contra leucemia en la LLA y la modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída

La mayoría de los estudios en pacientes pediátricos y adultos jóvenes que abordan este tema indican un efecto de la EICH aguda y crónica en la disminución de la recaída.[88,103-105]

  • En un ensayo del COG de trasplante en niños con LLA, los grados l a lll de EICH aguda se relacionaron con un riesgo más bajo de recaída (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,4; P = 0,04) y mejor SSC (análisis multivariante, CRI, 0,5; P = 0,02). Cualquier efecto de EICH aguda de grado lV en la disminución del riesgo de recaída fue opacado por un aumento marcado en la mortalidad relacionada con el trasplante (CRI, 6,4; P = 0,003), mientras que la EICH aguda de grados l a lll no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la mortalidad relacionada con el trasplante (CRI, 0,6; P = 0,42).[105]
  • En un modelo multivariante, tanto la ERM antes del trasplante, como la EICH aguda fueron factores pronósticos independientes de la recaída; el riesgo más bajo de recaída se observó en pacientes con una ERM pretrasplante baja y EICH aguda de grados l a lll.[85] Para los pacientes que no presentaron EICH aguda el día 55 después del TCMH, casi todas las recaídas se presentaron entre los días 100 y 400 posteriores al TCMH.

Para aprovechar este efecto de injerto contra leucemia (ICL), se han estudiado varios abordajes para prevenir la recaída después del trasplante, como la suspensión de la depresión inmunitaria o la infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales y el tratamiento con células citolíticas naturales.[106,107] En algunos ensayos realizados en Europa y los Estados Unidos, se observó que los pacientes considerados de riesgo alto de recaída con base en el aumento de quimerismo del receptor (es decir, el aumento de porcentaje de marcadores de ADN del receptor), pueden lograr la suspensión de la depresión inmunitaria sin toxicidad excesiva.[108,109]

  • En un estudio se observó que, de 46 pacientes con aumento de quimerismo del receptor, 31 pacientes sometidos a la suspensión de depresión inmunitaria, la infusión de linfocitos de un donante o ambos tratamientos tuvieron una SSC a 3 años de 37 versus 0 % en el grupo sin intervención (P < 0,001).[110]
  • En otros estudios, se observaron mejores tasas de supervivencia de las esperadas en aquellos pacientes con ERM positiva antes del TCHM cuando disminuyo la ERM detectada luego del TCMH.[111]

Fármacos intratecales después de un trasplante de células madre hematopoyéticas para prevenir la recidiva

El uso de la quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después del TCMH es polémico.[112-115]

Recaída después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para la leucemia linfocítica aguda recidivante

Para los pacientes de LLA con recaída después de un TCMH alogénico, puede ser viable un segundo TCMH alogénico ablativo. Sin embargo, muchos pacientes no se podrán someter a un segundo procedimiento de TCMH debido a la incapacidad de alcanzar al remisión, muerte prematura por toxicidad o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de último recurso.[116] Entre el grupo de pacientes minuciosamente seleccionados que se pueden someter a un segundo TCMH alogénico ablativo, aproximadamente 10 a 30 % alcanzará una la SSC a largo plazo.[116-118]; [65,119][Grado de comprobación: 3iiA] El pronóstico es más favorable para los pacientes con una remisión de más larga duración después del primer TCMH y para aquellos con RC en el momento de un segundo TCMH.[117,118,120] Además, en un estudio se observó un aumento de la supervivencia después del segundo TCMH si se presentaba EICH aguda, en especial, si esta no se había presentado después del primer trasplante.[121]

Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar un porcentaje de pacientes cuando se usan como estrategia de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes logran una RC confirmada por citometría de flujo.[122][Grado de comprobación: 2A] La infusión leucocitaria de un donante tiene beneficios limitados para los pacientes con LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[123]; [124][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se desconoce si es necesario un segundo trasplante alogénico para tratar la recaída aislada en el SNC o en los testículos después de un TCMH. En una serie pequeña se observó supervivencia en ciertos pacientes cuando se administró quimioterapia sola o quimioterapia seguida de un segundo trasplante.[125][Grado de comprobación: 3iA]

Tratamiento para la recaída extramedular aislada

Con la mejora de los logros del tratamiento de niños con LLA, la incidencia de recidiva extramedular aislada ha disminuido. La incidencia de recaída aislada en el SNC es menor de 5 % y la recaída testicular es menor de 1 a 2 %.[126-128] Al igual que con las recaídas en la médula ósea y las recaídas mixtas, el tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la recaída es un factor pronóstico fundamental en las recaídas extramedulares aisladas.[129] Además, en un estudio se observó que ser mayor de 6 años en el momento de la recaída es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada, mientras que en otro estudio se indicó que la edad de 10 años es un límite más apropiado.[16,130] Es importante destacar que, en la mayoría de los niños con recaídas extramedulares aisladas, la enfermedad medular submicroscópica se puede observar mediante técnicas moleculares sensibles [131] y que las estrategias exitosas de tratamiento deben controlar eficazmente tanto la enfermedad local como la sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC que presentan una ERM mayor de 0,01 % en una médula morfológicamente normal tienen un pronóstico más precario (SSC a 5 años, 30 %) que los pacientes sin ERM o ERM menor de 0,01 % (SSC a 5 años, 60 %).[131]

Recaída aislada en el sistema nervioso central

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil con recaída en el sistema nervioso central (SNC):

  1. Quimioterapia sistémica e intratecal.
  2. Radiación craneal o craneoespinal.
  3. TCMH.

Si bien el pronóstico para los niños con recaída aislada en el SNC ha sido bastante precario en el pasado, el tratamiento sistémico o intratecal intensivo, seguido de radiación craneal o craneoespinal mejoró el pronóstico, sobre todo, para los pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[17,129,132,133]

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):

  1. En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG), en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no habían recibido radioterapia de manera previa y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80 %, en comparación con las tasas de SSC de aproximadamente 45 % de los niños con recaída en el SNC en los 18 meses a partir del diagnóstico.[129]
  2. En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva durante 1 año seguido de 18 Gy de radiación craneal sola.[17] La SSC a 4 años fue de 78 %. Los niños con una remisión inicial menor de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación craneoespinal (24 Gy craneal o 15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52 %.

Se publicaron varias series de casos que describen el TCMH para tratar la recaída aislada en el SNC.[134,135] Aunque en algunos informes se indicó una posible función del TCMH para los pacientes con enfermedad aislada en el SNC con recaída muy temprana y enfermedad de células T, hay menos pruebas sobre la necesidad de un TCMH en el momento de una recaída temprana y no hay pruebas para la recaída tardía. Son necesarios más estudios sobre el uso de trasplantes para tratar la recaída aislada en el SNC que se presenta en menos de 18 meses desde el diagnóstico, en especial, la recaída de células T en el SNC.

Datos probatorios (TCMH):

  1. En otro estudio, se comparó el desenlace de los pacientes tratados con trasplantes de hermanos con ALH compatible o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG mencionados antes.[136][Grado de comprobación: 3iiiDii] En este estudio retrospectivo basado en registros, se incluyeron trasplantes en recaídas tempranas (<18 meses a partir del diagnóstico) y tardías.
    • La probabilidad a los 8 años de supervivencia sin leucemia ajustada por edad (58 %) y la duración de la primera remisión (66 %) fueron similares.
    • Debido al pronóstico relativamente bueno de los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con quimiorradioterapia sola (>75 %), por lo general, el COG no recomienda el trasplante para este grupo.
  2. En el ensayo MRC ALLR3 se probó la inducción intensiva con mitoxantrona versus idarrubicina en pacientes con LLA recidivante; se estableció un desenlace superior cuando se usó mitoxantrona. En subanálisis de 80 pacientes que entraron al ensayo con recaída aislada del SNC, se incluyeron 13 pacientes con recaída muy temprana (definida como <18 meses desde el primer diagnóstico), 55 pacientes con recaída temprana (definida como >18 meses desde el diagnóstico inicial pero en el transcurso de 6 meses de terminar el tratamiento) y 12 pacientes con recaída tardía.[16][Grado de comprobación: 2A]
    • Aquellos con recaída tardía evolucionaron mejor con quimioterapia y radioterapia craneal: 11 de 12 pacientes sobrevivieron.
    • El TCMH alogénico se recomendó para la recaída muy temprana y temprana. Después de tres ciclos de inducción planificados, estaban vivos 66 pacientes sin recaída. Fueron aptos para el TCMH recomendado por el protocolo 54 pacientes con recaída aislada del SNC temprana y muy temprana; 39 (72 %) pacientes recibieron un TCMH. De estos pacientes, 21 % recayó en comparación con una tasa de recaída de 71 % en el grupo que no recibió TCMH.
    • De aquellos aptos para trasplante, el tratamiento con mitoxantrona, más que el tratamiento con idarrubicina, durante la reinducción se relacionó con una ventaja de supervivencia (supervivencia sin avance a 3 años, 61 vs. 21 %; P = 0,027). Al igual que en el ensayo más numeroso, la principal ventaja del grupo de mitoxantrona se presentó entre aquellos sometidos a TCMH.[16] El número bajo de pacientes del grupo de recaída muy temprana impidió el análisis de esta cohorte; las tasas de fracaso en el grupo de recaída temprana tratado con quimioterapia y radioterapia craneal fueron menores que las de otros experimentos publicados; ello pone en tela de juicio este abordaje de quimioterapia para los pacientes con recaída temprana aislada del SNC.

Recidiva testicular aislada

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento de la recaída La SSC a 3 años de niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40 %; para los niños con recaída testicular tardía es de aproximadamente 85 %.[137]

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar en Norteamérica para la LLA infantil con recaída en los testículos:

  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.

El abordaje estándar para tratar la recaída testicular aislada en Norteamérica es la administración de quimioterapia intensiva que incluye dosis altas de metotrexato.[138] Los pacientes que no responden con una RC después de la inducción también reciben radioterapia local.

En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, se realiza una orquiectomía del testículo comprometido en lugar de administrar radiación. Se realiza una biopsia del otro testículo en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). En un estudio en el que se observaron biopsias testiculares al final del tratamiento de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de la supervivencia para los pacientes con detección temprana de la enfermedad oculta.[139] Si bien hay datos clínicos limitados en relación con el desenlace sin el uso de radioterapia u orquiectomía, se está probando en ensayos clínicos el uso de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) con las que se puede lograr alcanzar concentraciones antileucémicas en los testículos.

Datos probatorios (tratamiento de la recaída testicular [informes de casos]):

  1. Algunos investigadores de los Países Bajos trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m2) y en intervalos regulares durante el resto de del tratamiento (6 g/m2) sin radiación testicular. Los cinco niños fueron sobrevivientes a largo plazo.[138]
  2. En una serie pequeña de niños que habían presentado recaída testicular aislada después de un TCMH por una recaída sistémica previa de LLA, de 5 a 7 niños presentaron SSC extendida sin un segundo TCMH.[125][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Ensayos de leucemia linfoblástica aguda en primera recaída

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para la LLA en primera recaída:

  1. COG-AALL1331; NCI-2014-00631 (NCT02101853) (Risk-Stratified Randomized Phase III Testing of Blinatumomab in First Relapse of Childhood B-Lymphoblastic Leukemia [B-ALL]): en este ensayo se evalúa si la incorporación de blinatumomab mejora la SSE en pacientes de LLA de células B en la primera recaída. Blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que se une al antígeno CD19, que se expresa en casi todos las células de LLA de células B, y el antígeno CD3, que se expresa en las células T; de esta manera, el blinatumomab yuxtapone los linfoblastocitos B con las propias células T del paciente, lo que promueve la lisis de la célula leucémica. Los pacientes se estratifican según el riesgo con base en el sitio de recaída (compromiso medular vs. recaída extramedular aislada), tiempo hasta la recaída y estado de la ERM después del primer mes de tratamiento. La quimioterapia básica para el ensayo se basa en el régimen ALLR3 del Reino Unido.[37] Después del primer mes de tratamiento, los pacientes de riesgo alto y riesgo intermedio se asignan al azar para recibir dos bloques de quimioterapia de consolidación o dos ciclos de blinatumomab. Estos pacientes luego proceden a someterse a un TCMH. Los pacientes de riesgo bajo se tratan sin trasplante; ellos se asignan al azar a un grupo de control con base en el protocolo LR3 o a un grupo de investigación con base en la misma quimioterapia básica a la que también se agregan tres ciclos de blinatumomab.
  2. TACL 2008-002 (NCT00981799) (Trial of Nelarabine, Etoposide, and Cyclophosphamide in Relapsed T-cell ALL and T-cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo, realizado por el grupo de ensayos clínicos Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma, se prueba la viabilidad de administrar nelarabina en combinación con ciclofosfamida y etopósido como reinducción para los pacientes con LLA de células T en primera recaída (así como para aquellos con fracaso de la terapia de inducción primaria). En cohortes de pacientes posteriores, se intensificarán las dosis de nelarabina y ciclofosfamida a fin de determinar las dosis máximas toleradas de estos fármacos cuando se administran en combinación.
  3. DFCI-11-237 (NCT01523977) (Everolimus With Multiagent Reinduction Chemotherapy in Pediatric Patients With ALL): los pacientes en primera recaída son aptos para registrarse en el ensayo del Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium que prueba la viabilidad de administrar everolimús, un inhibidor de mTOR oral, en combinación con una reinducción multifarmacológica (vincristina, prednisona, doxorrubicina, pegaspargasa intravenosa y quimioterapia intratecal).

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en segunda y posteriores recaídas

Se dispone de varios ensayos clínicos en los que se investigan nuevos fármacos y combinaciones de estos para niños con LLA en segunda o posteriores recaídas o resistente al tratamiento y se deben tener en cuenta. En estos ensayos se examinan los tratamientos dirigidos específicos para la LLA, como las terapias con base en anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para la proliferación y la supervivencia de las células leucémicas.

Terapia con receptor de antígeno quimérico de células T

La terapia con un receptor de antígeno quimérico (CAR) de células T es un estrategia nueva que se encuentra en investigación para el tratamiento de la LLA recidivante o resistente en la segunda y posteriores recaídas. Esta estrategia incluye la genomanipulación de las células T con un receptor de antígeno quimérico (CAR) que redirige la especificidad y el funcionamiento de las células T.[140] Uno de los blancos ampliamente utilizado por las células T modificadas con un CAR es el antígeno CD19, que se expresa en casi todas las células B normales y la mayoría de las células B malignas. Se están llevando a cabo, con resultados alentadores, varios ensayos clínicos de células T tratadas con un CAR enfocadas en CD19 en casos de LLA recidivante o resistente:

  1. En ensayos clínicos pilotos realizados en el Children’s Hospital of Philadelphia y el Hospital of the University of Pennsylvania, 30 niños y adultos (25 de los cuales tenían 22 años o menos) con múltiples LLA recidivantes o resistentes positivas para CD19, recibieron células T transducidas con vector lentivírico CAR dirigido a CD19.[141][Grado de comprobación: 3iiiDi] Se obtuvo una RC en 90 % de los pacientes, incluso 15 de 18 pacientes (83 %) que habían recibido previamente un trasplante de células madre alogénico. La tasa de SSC a 6 meses fue de 67 %, con la mayoría de los pacientes con persistencia de CAR en las células T y aplasia de células B durante 6 meses. Los 30 pacientes experimentaron algún grado de síndrome de liberación de citocinas; ocho pacientes (27 %) presentaron síntomas graves (necesidad de vasopresores o asistencia respiratoria), que se trataron con eficacia con tocilizumab, un anticuerpo receptor de la anti-interleucina-6.
  2. En un segundo informe de la Pediatric Oncology Branch del Instituto Nacional del Cáncer, se describió un producto diferente de un CAR de células T que se preparó con un vector retrovírico.[142] Este producto con CAR de células T dirigido a CD19 indujo respuestas completas en 70 % (14 de 20) de los pacientes (de 1 a 30 años de edad) con LLA-B recidivante o resistente. La persistencia del CAR en las células T en este estudio fue de 1 a 2 meses; los pacientes que lograron una RC recuperaron la linfocitopoyesis normal de células B.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Reismüller B, Attarbaschi A, Peters C, et al.: Long-term outcome of initially homogenously treated and relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in Austria--a population-based report of the Austrian Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) Study Group. Br J Haematol 144 (4): 559-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  2. Uderzo C, Conter V, Dini G, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the first relapse: curative strategies. Haematologica 86 (1): 1-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  3. Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al.: Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 123 (3): 396-405, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, et al.: Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 103 (2): 368-76, 2005. [PUBMED Abstract]
  5. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol 23 (31): 7942-50, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Schroeder H, Garwicz S, Kristinsson J, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol 25 (5): 372-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  7. Wheeler K, Richards S, Bailey C, et al.: Comparison of bone marrow transplant and chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: the MRC UKALL X experience. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Br J Haematol 101 (1): 94-103, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Buchanan GR, Rivera GK, Pollock BH, et al.: Alternating drug pairs with or without periodic reinduction in children with acute lymphoblastic leukemia in second bone marrow remission: a Pediatric Oncology Group Study. Cancer 88 (5): 1166-74, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Rivera GK, Hudson MM, Liu Q, et al.: Effectiveness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematologic relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 88 (3): 831-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  10. Bührer C, Hartmann R, Fengler R, et al.: Peripheral blast counts at diagnosis of late isolated bone marrow relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia predict response to salvage chemotherapy and outcome. Berlin-Frankfurt-Münster Relapse Study Group. J Clin Oncol 14 (10): 2812-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  11. Roy A, Cargill A, Love S, et al.: Outcome after first relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia - lessons from the United Kingdom R2 trial. Br J Haematol 130 (1): 67-75, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Rizzari C, Valsecchi MG, Aricò M, et al.: Outcome of very late relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 89 (4): 427-34, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, et al.: Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Leukemia 22 (12): 2142-50, 2008. [PUBMED Abstract]
  14. Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, et al.: How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 120 (14): 2807-16, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Malempati S, Gaynon PS, Sather H, et al.: Outcome after relapse among children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study CCG-1952. J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. Masurekar AN, Parker CA, Shanyinde M, et al.: Outcome of central nervous system relapses in childhood acute lymphoblastic leukaemia--prospective open cohort analyses of the ALLR3 trial. PLoS One 9 (10): e108107, 2014. [PUBMED Abstract]
  17. Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al.: Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 24 (19): 3142-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  18. Rubnitz JE, Hijiya N, Zhou Y, et al.: Lack of benefit of early detection of relapse after completion of therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (2): 138-41, 2005. [PUBMED Abstract]
  19. Freyer DR, Devidas M, La M, et al.: Postrelapse survival in childhood acute lymphoblastic leukemia is independent of initial treatment intensity: a report from the Children's Oncology Group. Blood 117 (11): 3010-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Meyr F, Escherich G, Mann G, et al.: Outcomes of treatment for relapsed acute lymphoblastic leukaemia in children with Down syndrome. Br J Haematol 162 (1): 98-106, 2013. [PUBMED Abstract]
  21. Hitzler JK, He W, Doyle J, et al.: Outcome of transplantation for acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 61 (6): 1126-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  22. Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al.: Reinduction platform for children with first marrow relapse in acute lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 26 (24): 3971-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. von Stackelberg A, Völzke E, Kühl JS, et al.: Outcome of children and adolescents with relapsed acute lymphoblastic leukaemia and non-response to salvage protocol therapy: a retrospective analysis of the ALL-REZ BFM Study Group. Eur J Cancer 47 (1): 90-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  24. Coustan-Smith E, Gajjar A, Hijiya N, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse. Leukemia 18 (3): 499-504, 2004. [PUBMED Abstract]
  25. Sramkova L, Muzikova K, Fronkova E, et al.: Detectable minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation predicts extremely poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 93-100, 2007. [PUBMED Abstract]
  26. Eckert C, von Stackelberg A, Seeger K, et al.: Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eur J Cancer 49 (6): 1346-55, 2013. [PUBMED Abstract]
  27. Paganin M, Zecca M, Fabbri G, et al.: Minimal residual disease is an important predictive factor of outcome in children with relapsed 'high-risk' acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 22 (12): 2193-200, 2008. [PUBMED Abstract]
  28. Ma X, Edmonson M, Yergeau D, et al.: Rise and fall of subclones from diagnosis to relapse in pediatric B-acute lymphoblastic leukaemia. Nat Commun 6: 6604, 2015. [PUBMED Abstract]
  29. Mullighan CG, Zhang J, Kasper LH, et al.: CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Nature 471 (7337): 235-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  30. Meyer JA, Wang J, Hogan LE, et al.: Relapse-specific mutations in NT5C2 in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 45 (3): 290-4, 2013. [PUBMED Abstract]
  31. Tzoneva G, Perez-Garcia A, Carpenter Z, et al.: Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL. Nat Med 19 (3): 368-71, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Hof J, Krentz S, van Schewick C, et al.: Mutations and deletions of the TP53 gene predict nonresponse to treatment and poor outcome in first relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (23): 3185-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  33. Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al.: Prognostic value of genetic alterations in children with first bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (2): 295-304, 2013. [PUBMED Abstract]
  34. Irving J, Matheson E, Minto L, et al.: Ras pathway mutations are prevalent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia and confer sensitivity to MEK inhibition. Blood 124 (23): 3420-30, 2014. [PUBMED Abstract]
  35. Gandemer V, Chevret S, Petit A, et al.: Excellent prognosis of late relapses of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukemia: lessons from the FRALLE 93 protocol. Haematologica 97 (11): 1743-50, 2012. [PUBMED Abstract]
  36. Tallen G, Ratei R, Mann G, et al.: Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J Clin Oncol 28 (14): 2339-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  37. Parker C, Waters R, Leighton C, et al.: Effect of mitoxantrone on outcome of children with first relapse of acute lymphoblastic leukaemia (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet 376 (9757): 2009-17, 2010. [PUBMED Abstract]
  38. von Stackelberg A, Hartmann R, Bührer C, et al.: High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia. Blood 111 (5): 2573-80, 2008. [PUBMED Abstract]
  39. Locatelli F, Testi AM, Bernardo ME, et al.: Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide as single-course re-induction therapy for children with refractory/multiple relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 147 (3): 371-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  40. Miano M, Pistorio A, Putti MC, et al.: Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide for the treatment of relapsed or resistant acute leukemia in pediatric patients. Leuk Lymphoma 53 (9): 1693-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  41. Hijiya N, Thomson B, Isakoff MS, et al.: Phase 2 trial of clofarabine in combination with etoposide and cyclophosphamide in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood 118 (23): 6043-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  42. Messinger YH, Gaynon PS, Sposto R, et al.: Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study. Blood 120 (2): 285-90, 2012. [PUBMED Abstract]
  43. Kelly ME, Lu X, Devidas M, et al.: Treatment of relapsed precursor-B acute lymphoblastic leukemia with intensive chemotherapy: POG (Pediatric Oncology Group) study 9411 (SIMAL 9). J Pediatr Hematol Oncol 35 (7): 509-13, 2013. [PUBMED Abstract]
  44. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005. [PUBMED Abstract]
  45. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, et al.: Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol 150 (3): 345-51, 2010. [PUBMED Abstract]
  46. Eapen M, Raetz E, Zhang MJ, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Blood 107 (12): 4961-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Barrett AJ, Horowitz MM, Pollock BH, et al.: Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission. N Engl J Med 331 (19): 1253-8, 1994. [PUBMED Abstract]
  48. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and chemotherapy: ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J Clin Oncol 13 (2): 352-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  49. Harrison G, Richards S, Lawson S, et al.: Comparison of allogeneic transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Ann Oncol 11 (8): 999-1006, 2000. [PUBMED Abstract]
  50. Bunin N, Carston M, Wall D, et al.: Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 99 (9): 3151-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  51. Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. Blood 101 (10): 3835-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  52. Saarinen-Pihkala UM, Heilmann C, Winiarski J, et al.: Pathways through relapses and deaths of children with acute lymphoblastic leukemia: role of allogeneic stem-cell transplantation in Nordic data. J Clin Oncol 24 (36): 5750-62, 2006. [PUBMED Abstract]
  53. Thomson B, Park JR, Felgenhauer J, et al.: Toxicity and efficacy of intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) after first bone marrow or extramedullary relapse. Pediatr Blood Cancer 43 (5): 571-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  54. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005. [PUBMED Abstract]
  55. Borgmann A, Baumgarten E, Schmid H, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for a subset of children with acute lymphoblastic leukemia in third remission: a conceivable alternative? Bone Marrow Transplant 20 (11): 939-44, 1997. [PUBMED Abstract]
  56. Schroeder H, Gustafsson G, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplant 23 (6): 555-60, 1999. [PUBMED Abstract]
  57. van den Berg H, de Groot-Kruseman HA, Damen-Korbijn CM, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a report based on the Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) relapse all 98 protocol. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 210-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  58. Beck JC, Cao Q, Trotz B, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation outcomes for children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia and early or late BM relapse. Bone Marrow Transplant 46 (7): 950-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  59. Eckert C, Henze G, Seeger K, et al.: Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol 31 (21): 2736-42, 2013. [PUBMED Abstract]
  60. Gaynon PS: Childhood acute lymphoblastic leukaemia and relapse. Br J Haematol 131 (5): 579-87, 2005. [PUBMED Abstract]
  61. Woolfrey AE, Anasetti C, Storer B, et al.: Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 99 (6): 2002-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  62. Afify Z, Hunt L, Green A, et al.: Factors affecting the outcome of stem cell transplantation from unrelated donors for childhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Bone Marrow Transplant 35 (11): 1041-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  63. Gassas A, Ishaqi MK, Afzal S, et al.: Outcome of haematopoietic stem cell transplantation for paediatric acute lymphoblastic leukaemia in third complete remission: a vital role for graft-versus-host-disease/ graft-versus-leukaemia effect in survival. Br J Haematol 140 (1): 86-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  64. Nemecek ER, Ellis K, He W, et al.: Outcome of myeloablative conditioning and unrelated donor hematopoietic cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1833-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  65. Kato M, Horikoshi Y, Okamoto Y, et al.: Second allogeneic hematopoietic SCT for relapsed ALL in children. Bone Marrow Transplant 47 (10): 1307-11, 2012. [PUBMED Abstract]
  66. Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, et al.: Role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia: update of the 2005 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 18 (4): 505-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  67. Davies SM, Ramsay NK, Klein JP, et al.: Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 18 (2): 340-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  68. Bunin N, Aplenc R, Kamani N, et al.: Randomized trial of busulfan vs total body irradiation containing conditioning regimens for children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Bone Marrow Transplant 32 (6): 543-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  69. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Comparative outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia following cyclophosphamide and total body irradiation or VP16 and total body irradiation conditioning regimens. Bone Marrow Transplant 38 (11): 739-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  70. Tracey J, Zhang MJ, Thiel E, et al.: Transplantation conditioning regimens and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 255-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  71. Bakr M, Rasheed W, Mohamed SY, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adolescent and adult patients with high-risk T cell acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (12): 1897-904, 2012. [PUBMED Abstract]
  72. Marks DI, Forman SJ, Blume KG, et al.: A comparison of cyclophosphamide and total body irradiation with etoposide and total body irradiation as conditioning regimens for patients undergoing sibling allografting for acute lymphoblastic leukemia in first or second complete remission. Biol Blood Marrow Transplant 12 (4): 438-53, 2006. [PUBMED Abstract]
  73. Lee JW, Kang HJ, Kim S, et al.: Favorable outcome of hematopoietic stem cell transplantation using a targeted once-daily intravenous busulfan-fludarabine-etoposide regimen in pediatric and infant acute lymphoblastic leukemia patients. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 190-5, 2015. [PUBMED Abstract]
  74. Ruggeri A, Sanz G, Bittencourt H, et al.: Comparison of outcomes after single or double cord blood transplantation in adults with acute leukemia using different types of myeloablative conditioning regimen, a retrospective study on behalf of Eurocord and the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Leukemia 28 (4): 779-86, 2014. [PUBMED Abstract]
  75. Duval M, Klein JP, He W, et al.: Hematopoietic stem-cell transplantation for acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Clin Oncol 28 (23): 3730-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  76. Balduzzi A, Di Maio L, Silvestri D, et al.: Minimal residual disease before and after transplantation for childhood acute lymphoblastic leukaemia: is there any room for intervention? Br J Haematol 164 (3): 396-408, 2014. [PUBMED Abstract]
  77. Goulden N, Bader P, Van Der Velden V, et al.: Minimal residual disease prior to stem cell transplant for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 122 (1): 24-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  78. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al.: Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol 27 (3): 377-84, 2009. [PUBMED Abstract]
  79. Leung W, Pui CH, Coustan-Smith E, et al.: Detectable minimal residual disease before hematopoietic cell transplantation is prognostic but does not preclude cure for children with very-high-risk leukemia. Blood 120 (2): 468-72, 2012. [PUBMED Abstract]
  80. Ruggeri A, Michel G, Dalle JH, et al.: Impact of pretransplant minimal residual disease after cord blood transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in remission: an Eurocord, PDWP-EBMT analysis. Leukemia 26 (12): 2455-61, 2012. [PUBMED Abstract]
  81. Bachanova V, Burke MJ, Yohe S, et al.: Unrelated cord blood transplantation in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia: effect of minimal residual disease on relapse and survival. Biol Blood Marrow Transplant 18 (6): 963-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  82. Sutton R, Shaw PJ, Venn NC, et al.: Persistent MRD before and after allogeneic BMT predicts relapse in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 168 (3): 395-404, 2015. [PUBMED Abstract]
  83. Sanchez-Garcia J, Serrano J, Serrano-Lopez J, et al.: Quantification of minimal residual disease levels by flow cytometry at time of transplant predicts outcome after myeloablative allogeneic transplantation in ALL. Bone Marrow Transplant 48 (3): 396-402, 2013. [PUBMED Abstract]
  84. Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, et al.: Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol 33 (11): 1275-84, 2015. [PUBMED Abstract]
  85. Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, et al.: Risk factors and timing of relapse after allogeneic transplantation in pediatric ALL: for whom and when should interventions be tested? Bone Marrow Transplant 50 (9): 1173-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  86. Pulsipher MA, Carlson C, Langholz B, et al.: IgH-V(D)J NGS-MRD measurement pre- and early post-allotransplant defines very low- and very high-risk ALL patients. Blood 125 (22): 3501-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  87. Liu J, Wang Y, Xu LP, et al.: Monitoring mixed lineage leukemia expression may help identify patients with mixed lineage leukemia--rearranged acute leukemia who are at high risk of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 20 (7): 929-36, 2014. [PUBMED Abstract]
  88. Locatelli F, Zecca M, Messina C, et al.: Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 16 (11): 2228-37, 2002. [PUBMED Abstract]
  89. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, et al.: No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol 19 (14): 3406-14, 2001. [PUBMED Abstract]
  90. Muñoz A, Diaz-Heredia C, Diaz MA, et al.: Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission-similar outcomes after matched related and unrelated donor transplant: a study of the Spanish Working Party for Blood and Marrow Transplantation in Children (Getmon). Pediatr Hematol Oncol 25 (4): 245-59, 2008. [PUBMED Abstract]
  91. Jacobsohn DA, Hewlett B, Ranalli M, et al.: Outcomes of unrelated cord blood transplants and allogeneic-related hematopoietic stem cell transplants in children with high-risk acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 34 (10): 901-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  92. Kurtzberg J, Prasad VK, Carter SL, et al.: Results of the Cord Blood Transplantation Study (COBLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with hematologic malignancies. Blood 112 (10): 4318-27, 2008. [PUBMED Abstract]
  93. Peters C, Schrappe M, von Stackelberg A, et al.: Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: A prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors-The ALL-SCT-BFM-2003 trial. J Clin Oncol 33 (11): 1265-74, 2015. [PUBMED Abstract]
  94. Smith AR, Baker KS, Defor TE, et al.: Hematopoietic cell transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second complete remission: similar outcomes in recipients of unrelated marrow and umbilical cord blood versus marrow from HLA matched sibling donors. Biol Blood Marrow Transplant 15 (9): 1086-93, 2009. [PUBMED Abstract]
  95. Zhang MJ, Davies SM, Camitta BM, et al.: Comparison of outcomes after HLA-matched sibling and unrelated donor transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (8): 1204-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  96. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Graft-versus-leukemia effect in hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: significantly lower relapse rate in unrelated transplantations. Bone Marrow Transplant 40 (10): 951-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  97. Harvey J, Green A, Cornish J, et al.: Improved survival in matched unrelated donor transplant for childhood ALL since the introduction of high-resolution matching at HLA class I and II. Bone Marrow Transplant 47 (10): 1294-300, 2012. [PUBMED Abstract]
  98. Majhail NS, Chitphakdithai P, Logan B, et al.: Significant improvement in survival after unrelated donor hematopoietic cell transplantation in the recent era. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 142-50, 2015. [PUBMED Abstract]
  99. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO, et al.: Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 14 (9 Suppl): 16-22, 2008. [PUBMED Abstract]
  100. Davies SM, Wang D, Wang T, et al.: Recent decrease in acute graft-versus-host disease in children with leukemia receiving unrelated donor bone marrow transplants. Biol Blood Marrow Transplant 15 (3): 360-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  101. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007. [PUBMED Abstract]
  102. Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, et al.: Haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood Rev 18 (3): 181-92, 2004. [PUBMED Abstract]
  103. Gustafsson Jernberg A, Remberger M, Ringdén O, et al.: Graft-versus-leukaemia effect in children: chronic GVHD has a significant impact on relapse and survival. Bone Marrow Transplant 31 (3): 175-81, 2003. [PUBMED Abstract]
  104. Dini G, Zecca M, Balduzzi A, et al.: No difference in outcome between children and adolescents transplanted for acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 118 (25): 6683-90, 2011. [PUBMED Abstract]
  105. Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, et al.: The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood 123 (13): 2017-25, 2014. [PUBMED Abstract]
  106. Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, et al.: Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1 Suppl): 62-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  107. Lankester AC, Bierings MB, van Wering ER, et al.: Preemptive alloimmune intervention in high-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia patients guided by minimal residual disease level before stem cell transplantation. Leukemia 24 (8): 1462-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  108. Horn B, Soni S, Khan S, et al.: Feasibility study of preemptive withdrawal of immunosuppression based on chimerism testing in children undergoing myeloablative allogeneic transplantation for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 43 (6): 469-76, 2009. [PUBMED Abstract]
  109. Pochon C, Oger E, Michel G, et al.: Follow-up of post-transplant minimal residual disease and chimerism in childhood lymphoblastic leukaemia: 90 d to react. Br J Haematol 169 (2): 249-61, 2015. [PUBMED Abstract]
  110. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, et al.: Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 22 (9): 1696-705, 2004. [PUBMED Abstract]
  111. Gandemer V, Pochon C, Oger E, et al.: Clinical value of pre-transplant minimal residual disease in childhood lymphoblastic leukaemia: the results of the French minimal residual disease-guided protocol. Br J Haematol 165 (3): 392-401, 2014. [PUBMED Abstract]
  112. Rubin J, Vettenranta K, Vettenranta J, et al.: Use of intrathecal chemoprophylaxis in children after SCT and the risk of central nervous system relapse. Bone Marrow Transplant 46 (3): 372-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  113. Thompson CB, Sanders JE, Flournoy N, et al.: The risks of central nervous system relapse and leukoencephalopathy in patients receiving marrow transplants for acute leukemia. Blood 67 (1): 195-9, 1986. [PUBMED Abstract]
  114. Oshima K, Kanda Y, Yamashita T, et al.: Central nervous system relapse of leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (10): 1100-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  115. Ruutu T, Corradini P, Gratwohl A, et al.: Use of intrathecal prophylaxis in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for malignant blood diseases: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 35 (2): 121-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  116. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al.: Outcome of acute leukemia relapsing after bone marrow transplantation: utility of second transplants and adoptive immunotherapy. Bone Marrow Transplant 19 (7): 709-19, 1997. [PUBMED Abstract]
  117. Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM, et al.: Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant 34 (8): 721-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  118. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al.: Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 19 (16): 3675-84, 2001. [PUBMED Abstract]
  119. Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, et al.: The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT: long-term outcomes. Pediatr Transplant 16 (7): 722-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  120. Bajwa R, Schechter T, Soni S, et al.: Outcome of children who experience disease relapse following allogeneic hematopoietic SCT for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 48 (5): 661-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  121. Schechter T, Avila L, Frangoul H, et al.: Effect of acute graft-versus-host disease on the outcome of second allogeneic hematopoietic stem cell transplant in children. Leuk Lymphoma 54 (1): 105-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  122. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  123. Collins RH Jr, Goldstein S, Giralt S, et al.: Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 26 (5): 511-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  124. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al.: Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-SCT in a pediatric population. Bone Marrow Transplant 42 (3): 201-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  125. Bhadri VA, McGregor MR, Venn NC, et al.: Isolated testicular relapse after allo-SCT in boys with ALL: outcome without second transplant. Bone Marrow Transplant 45 (2): 397-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  126. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  127. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  128. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  129. Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al.: Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study . J Clin Oncol 17 (12): 3745-52, 1999. [PUBMED Abstract]
  130. Domenech C, Mercier M, Plouvier E, et al.: First isolated extramedullary relapse in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Cooprall-97 study. Eur J Cancer 44 (16): 2461-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  131. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al.: Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 110 (12): 4022-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  132. Ribeiro RC, Rivera GK, Hudson M, et al.: An intensive re-treatment protocol for children with an isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 13 (2): 333-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  133. Kumar P, Kun LE, Hustu HO, et al.: Survival outcome following isolated central nervous system relapse treated with additional chemotherapy and craniospinal irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (3): 477-83, 1995. [PUBMED Abstract]
  134. Yoshihara T, Morimoto A, Kuroda H, et al.: Allogeneic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia after isolated central nervous system relapse: our experiences and review of the literature. Bone Marrow Transplant 37 (1): 25-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  135. Harker-Murray PD, Thomas AJ, Wagner JE, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system. Biol Blood Marrow Transplant 14 (6): 685-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  136. Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 22 (2): 281-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  137. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992. [PUBMED Abstract]
  138. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997. [PUBMED Abstract]
  139. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  140. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 368 (16): 1509-18, 2013. [PUBMED Abstract]
  141. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 371 (16): 1507-17, 2014. [PUBMED Abstract]
  142. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al.: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385 (9967): 517-28, 2015. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (11/21/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se agregó texto para indicar que en el ensayo COG-AALL1131, los pacientes identificados con LLA similar a BCR-ABL1 y que tienen una fusión génica que involucra una cinasa sensible al dasatinib se asignan a tratamiento con dasatinib agregado a la quimioterapia estándar. El tratamiento con dasatinib se inicia después de completarse la terapia de inducción y continúa durante toda la terapia de mantenimiento.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia linfoblástica aguda infantil son:

  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Leucemia linfoblástica aguda infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lla-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 21 de noviembre de 2016

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.