Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre la leucemia mieloide aguda en adultos

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por leucemia mieloide aguda (LMA) en los Estados Unidos en 2017:[1]

  • Casos nuevos: 21 380.
  • Defunciones: 10 590.

Pronóstico y supervivencia

Los adelantos en el tratamiento de la LMA (también llamada leucemia mielógena aguda, leucemia no linfocítica aguda o LNLA) han dado lugar a tasas de remisión completa sustancialmente mejores.[2] El tratamiento deberá ser lo suficientemente intensivo como para lograr una remisión completa, ya que la remisión parcial no ofrece beneficios importantes de supervivencia. Se espera que alrededor de 60 a 70 % de los adultos con LMA logren un estado de remisión completa después de la terapia de inducción apropiada. Se puede esperar que más de 25 % de los adultos con LMA (cerca de 45 % de los que logran remisión completa) sobrevivan 3 años o más y es posible que se curen. Las tasas de remisión de LMA en adultos tienen una relación inversa con la edad, con una tasa esperada de remisión de más de 65 % para los pacientes menores de 60 años. Hay datos que indican que una vez que se logra, es posible que la duración de la remisión sea más corta en los pacientes de edad más avanzada. El aumento de la morbilidad y mortalidad durante la inducción parece estar directamente relacionado con la edad. Otros factores pronósticos adversos son el compromiso del sistema nervioso central con leucemia, la infección sistémica en el momento del diagnóstico, el recuento elevado de leucocitos (>100 000/mm3), la LMA inducida por el tratamiento, y antecedentes de síndrome mielodisplásico u otro trastorno hematológico previo. Los pacientes de leucemias que expresan el antígeno CD34 de células progenitoras o la glicoproteína P (producto del gen MDR1) tienen un desenlace inferior.[3-5] La LMA relacionada con una duplicación interna en tándem del gen FLT3 (FLT3/mutación ITD) tiene un desenlace inferior que se atribuye a una tasa más alta de recaída.[6,7]

Análisis citogenético

El análisis citogenético proporciona una de las pruebas más sólidas disponibles para el pronóstico; por lo tanto, predice resultados tanto de la inducción a remisión como de la terapia posremisión, como se observa en un ensayo del Southwest Oncology Group (SWOG) y el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (E-3489).[8] Las anomalías citogenéticas que indican un pronóstico bueno son t(8;21), inv(16) o t(16;16) y t(15;17). Las características citogenéticas normales presagian una LMA de riesgo promedio. Los pacientes de LMA que se caracteriza por deleciones en los brazos largos o monosomías de cromosomas 5 o 7; por translocaciones o inversiones del cromosoma 3, t(6;9), t(9;22); o por anomalías en el cromosoma 11q23 tienen pronósticos particularmente precarios con quimioterapia. Estos subgrupos citogenéticos, según se observa en el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11), predicen el desenlace clínico tanto en pacientes de edad avanzada con LMA como en pacientes más jóvenes.[9] Los genes de fusión formados en t(8;21) e inv(16) se pueden detectar con la reacción en cadena de polimerasa relacionada con retro transcriptasa inversa (RCP-) o la hibridación por fluorescencia in situ (HFIS) que indicarán la presencia de estas anomalías genéticas en algunos pacientes para quienes las pruebas citogenéticas estándar son técnicamente inadecuadas. La RCP–RT no parece identificar un número importante de pacientes con genes de fusión de pronóstico favorable que tienen características citogenéticas normales.[10]

Pronóstico y clasificación de la Organización Mundial de la Salud

Un grupo de patólogos y de médicos clínicos patrocinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisó la clasificación de la LMA.[11] Si bien se conservaron los elementos de la clasificación del grupo cooperativo French-American-British (FAB) (es decir, morfología, inmunofenotipo, características citogenéticas y características clínicas), la clasificación de la OMS incorpora los hallazgos más recientes sobre la genética y las características clínicas de la LMA en un intento por definir entidades que son biológicamente homogéneas e importantes para el pronóstico y el tratamiento.[11-13] Cada criterio tiene consecuencias para el pronóstico y el tratamiento pero, para los fines prácticos, el tratamiento antileucémico es similar para todos los subtipos.

En un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes con LMA en remisión durante por lo menos 10 años, se demostró 13 % de incidencia de neoplasias malignas secundarias. De 31 mujeres menores de 40 años con supervivencia prolongada de LMA o leucemia linfoblástica, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. En 36 de los hijos vivos de las sobrevivientes, se presentaron 2 problemas congénitos.[14]

Distinguir la LMA de la leucemia linfocítica aguda tiene consecuencias terapéuticas importantes. Las tinciones histoquímicas y las determinaciones del antígeno de la superficie celular ayudan a diferenciarlas.

Sumarios relacionados

Otro sumario del PDQ que contiene información relacionada con la leucemia mieloide aguda es el siguiente:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2017. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2017. Available online. Last accessed July 13, 2017.
  2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  3. Myint H, Lucie NP: The prognostic significance of the CD34 antigen in acute myeloid leukaemia. Leuk Lymphoma 7 (5-6): 425-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  4. Geller RB, Zahurak M, Hurwitz CA, et al.: Prognostic importance of immunophenotyping in adults with acute myelocytic leukaemia: the significance of the stem-cell glycoprotein CD34 (My10) Br J Haematol 76 (3): 340-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  5. Campos L, Guyotat D, Archimbaud E, et al.: Clinical significance of multidrug resistance P-glycoprotein expression on acute nonlymphoblastic leukemia cells at diagnosis. Blood 79 (2): 473-6, 1992. [PUBMED Abstract]
  6. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al.: The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 98 (6): 1752-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  7. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al.: Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia 19 (8): 1345-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  8. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.: Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood 96 (13): 4075-83, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Grimwade D, Walker H, Harrison G, et al.: The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 98 (5): 1312-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  10. Mrózek K, Prior TW, Edwards C, et al.: Comparison of cytogenetic and molecular genetic detection of t(8;21) and inv(16) in a prospective series of adults with de novo acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 19 (9): 2482-92, 2001. [PUBMED Abstract]
  11. Brunning RD, Matutes E, Harris NL, et al.: Acute myeloid leukaemia: introduction. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 77-80.
  12. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976. [PUBMED Abstract]
  13. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, et al.: Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 8 (5): 813-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  14. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M, et al.: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haematol 113 (2): 443-5, 2001. [PUBMED Abstract]

Clasificación de la leucemia mieloide aguda en adultos

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la leucemia mieloide aguda (LMA) incorpora e interrelaciona las características morfológicas, citogenéticas, de genética molecular y los marcadores inmunológicos en un intento de construir una clasificación de aplicación universal y validez pronóstica.[1] De acuerdo con los antiguos criterios del grupo French-American-British (FAB), la clasificación de la LMA se basa exclusivamente en las características morfológicas determinadas por el grado de diferenciación según líneas celulares distintas y el grado de maduración celular.[2,3]

En la clasificación de la OMS, la categoría “leucemia mieloide aguda" SAI se basa en las características morfológicas y refleja la clasificación FAB con algunas modificaciones importantes.[2,3] La diferencia más apreciable entre las clasificaciones de la OMS y FAB es la recomendación de la OMS de que el porcentaje de blastocitos imprescindible para el diagnóstico de la LMA sea de por lo menos 20 % en la sangre o en la médula ósea. El esquema FAB exigía que el porcentaje de blastocitos en la sangre o en la médula ósea fuera de por lo menos 30 %. Con este valor de umbral, se eliminó la categoría “anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación” (AREB-t) que se encuentra en la clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD), donde la AREB-t se define por un porcentaje de entre 20 y 29 % de blastocitos en la médula ósea. En la clasificación de la OMS, AREB-t ya no se considera una entidad clínica distinta y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia “LMA con displasia multilinaje” como “LMA con displasia multilinaje con síndrome mielodisplásico previo”.[4]

Si bien esta disminución del umbral blástico ha sido un tanto criticada, en varios estudios se indica que las características de supervivencia de los casos con 20 a 29 % de blastocitos son similares a las características de supervivencia de los casos con 30 % o más de blastocitos en la médula ósea.[5-9] El diagnóstico de la LMA en sí mismo no representa un mandato terapéutico. La decisión sobre el tratamiento se debe basar en otros factores como la edad del paciente, los antecedentes de SMD, los hallazgos clínicos, la progresión de la enfermedad, además del porcentaje blástico y, lo más importante, lo que el paciente prefiera.

Varios grupos han comenzado a investigar el uso del perfil de la expresión genética (PEG) mediante micromatrices para incrementar los estudios diagnósticos y pronósticos actuales de la LMA. Mediante el uso de PEG, se pueden identificar diferentes subconjuntos que corresponden a anomalías citogenéticas y moleculares conocidas. El valor predictivo positivo parece ser lo suficientemente poderoso para ser clínicamente útil solo para pacientes con t(8;21) e inv(16) (que ahora se conoce como leucemias con factor aglutinante central [CBF]) y leucemia promielocítica aguda (LPA) con el t(15;17). El PEG permitió identificar varios casos de leucemias con CBF que no se diagnosticaron mediante pruebas citogenéticas convencionales.[10-12]

En la secuenciación de próxima generación de genomas de la LMA, se ha identificado un promedio de 13 mutaciones por caso. Los genes mutados incluyen fusiones del factor de transcripción, nucleofosmina-1, supresor de tumores, señalización relacionada con la metilación del ADN, señalización, modificación de la cromatina, factor de transcripción mieloide, complejo de cohesión y complejo de empalmosoma.[13]

En el siguiente esquema y análisis, se mencionan las clasificaciones FAB anteriores cuando corresponda.

Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características

Esta categoría se caracteriza por anomalías genéticas propias y, con tasas altas de remisión y pronóstico favorable con la notable excepción de aquellas leucemias con anomalías en 11q23.[14] Las anomalías genéticas identificadas más comunes son las translocaciones recíprocas t(8;21), inv(16) o t(16:16), t(15;17) y las translocaciones que afectan el sitio de ruptura de 11q23. Estas reorganizaciones cromosómicas estructurales producen la formación de genes de fusión que codifican proteínas quiméricas que posiblemente contribuyan al inicio de la leucemogénesis o su avance. Muchas de estas translocaciones se detectan por reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP–RT) o hibridación fluorescente in situ (HFIS), cuya sensibilidad es más alta que la de los análisis citogenéticos. Otras anomalías citogenéticas recurrentes son menos comunes y se describen a continuación en la sección sobre Leucemia mieloide aguda sin otra especificación.

Leucemia mieloide aguda con t(8;21)(q22;q22); (LMA/ETO)

La LMA con la translocación t(8;21)(q22;q22) (que se presenta con mayor frecuencia en la clasificación FAB M2) es una de las aberraciones genéticas más comunes y representa 5 a 12 % de los casos de LMA y 33 % de los casos cariotípicamente anómalos de leucemia mieloblástica aguda con maduración.[15] Es posible que se presenten sarcomas mieloides (cloromas) que quizás se relacionen con un porcentaje de menos de 20 % de blastocitos en la médula ósea.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Blastocitos grandes con citoplasma basofílico abundante, a menudo con numerosos gránulos azurófilos.
  • En algunos casos, varios blastocitos exhiben gránulos muy grandes (gránulos con pseudosíndrome de Chediak-Higashi).
  • Cuerpos de Auer, que se detectan en los neutrófilos maduros.
  • Blastocitos más pequeños, predominantemente en la sangre periférica.
  • Promielocitos, mielocitos y neutrófilos maduros con displasia variable en la médula ósea.
  • Segmentación nuclear anormal (núcleos con pseudoanomalía de Pelger-Huet) o anomalías de la tinción citoplásmica.
  • Aumento de los precursores eosinofílicos.
  • Reducción o ausencia de monocitos.
  • Eritroblastos y megacariocitos normales.

La LMA con maduración (clasificación FAB M2) es el tipo morfológico más común que se correlaciona con la t(8;21). Excepcionalmente, la LMA con esta translocación se presenta con un porcentaje de menos de 20 % de blastocitos en la médula ósea.[14]

La translocación t(8;21)(q22;q22) involucra el gen AML1, conocido también como RUNX1, que codifica CBFα y el gen ETO (ocho- veintiuno).[14,16] El transcripto de fusión AML1/ETO se detecta sistemáticamente en pacientes de LMA con t(8;21). Este tipo de LMA se suele relacionar con una buena respuesta a la quimioterapia y con una tasa alta de remisión completa (RC) con extensa supervivencia a largo plazo cuando se administran dosis altas dosis de citarabina en la fase de posremisión, como en los ensayos Cancer and Leukemia Group B (CLB-9022 y CLB-8525).[17-20] Las anomalías cromosómicas adicionales son comunes; por ejemplo, pérdida de un cromosoma sexual y del(9)(q22). La expresión de la molécula de adherencia celular neural CD56 parece ser un indicador de pronóstico adverso.[21,22]

Leucemia mieloide aguda con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22); (CBFβ/MYH11)

En casi 10 a 12 % de todos los casos de LMA, se encuentra de LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), que predomina en los pacientes más jóvenes.[14,23] Desde el punto de vista morfológico, este tipo de LMA se relaciona con la leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4) con eosinófilos anómalos (LMMA Eo). En el diagnóstico inicial o en la recidiva es posible observar sarcomas mieloides.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Diferenciación monocítica y granulocítica.
  • Un componente de eosinófilos característicamente anormal, con gránulos de eosinófilos inmaduros, de color violáceo púrpura, que oscurecen la morfología celular si están presente en números altos.
  • Cuerpos de Auer en los mieloblastos.
  • Disminución de los neutrófilos en la médula ósea.

La mayoría de los casos con esta anomalía genética se han identificado como LMMA Eo pero, en ocasiones, se notificaron casos con falta de eosinofilia. Según se observa en casos infrecuentes de LMA con t(8;21), el porcentaje de blastocitos en la médula ósea en esta LMA ocasionalmente es menos de 20 %.

Tanto la inv(16)(p13q22) como la t(16;16)(p13;q22) producen la fusión del gen CBF-β (CBFβ) de transcripción en 16q22 al gen de la cadena pesada de la miosina del músculo liso (MYH11) en 16p13, con lo cual se origina el gen de fusión CBFβ/MYH11.[15] Es posible que el uso de los métodos HFIS y RCP–RT sean necesarios para documentar este gen de fusión porque su presencia no se puede registrar de modo confiable con las técnicas citogenéticas de bandeo tradicionales.[24] En los pacientes con este tipo de LMA, es posible lograr tasas más altas de RC cuando se tratan con dosis altas de citarabina en la fase de posremisión.[17,18,20]

Leucemia promielocítica aguda [leucemia mieloide aguda con t[15;17][q22;q12]; [PML/RARα] y variantes] (clasificación FAB M3)

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es una leucemia mieloide aguda (LMA) con t(15;17)(q22;q12) en la que predominan los promielocitos. Hay dos tipos de LPA: LPA hipergranular o típica y LPA microgranular (hipogranular). La LPA comprende 5 a 8 % de los casos de LMA y predomina en adultos de alrededor de 40 años.[14] Por regla general, tanto la LPA típica como la microgranular se relacionan con coagulación intravascular diseminada (CID).[25,26] En la LPA microgranular, a diferencia de la LPA típica, el recuento leucocitario es muy alto con un tiempo de duplicación muy rápido.[14]

Las características morfológicas comunes de la LPA típica son las siguientes:

  • Núcleos en forma de riñón o bilobulados.
  • Citoplasma densamente poblado con gránulos grandes (rosa brillante, rojo o púrpura en tinciones de Romanowsky).
  • Haces de cuerpos de Auer dentro del citoplasma (células faggot).
  • Cuerpos de Auer más grandes que en otros tipos de LMA.
  • Reacción intensamente positiva a la mieloperoxidasa (MPO) en todos los promielocitos leucémicos.
  • Promielocitos leucémicos en la sangre infrecuentes.

Las características morfológicas comunes de la LPA microgranular son las siguientes:

  • Contorno nuclear bilobulado.
  • Gránulos que parecen escasos o ausentes (gránulos azurófilos submicroscópicos).
  • Número bajo de promielocitos anómalos con gránulos visibles o haces de cuerpos de Auer (células faggot).
  • Recuento elevado de leucocitos en la sangre periférica.
  • Reacción intensamente positiva a la MPO en todos los promielocitos leucémicos.

En la LPA, el gen receptor α del ácido retinoico (RARA) en 17q12 se fusiona con un factor de regulación nuclear en 15q22 (gen de la leucemia promielocítica o PML) que produce un transcripto de la fusión de los genes PML/RARA.[15,27,28] En casos excepcionales de t(15;17) críptica o enmascarada, están ausentes los hallazgos citogenéticos típicos y se observan translocaciones complejas de variantes o inserción submicroscópica del gen RARA en el gen PML que conduce a la expresión del transcripto de fusión PML/RARA.[14] Los métodos HFIS o RCP–RT tal vez sean necesarios para dilucidar estos reordenamientos genéticos crípticos.[29,30]

La LPA es específicamente sensible al tratamiento con ácido holo trans retinoico (ATRA, tretinoína), que actúa como diferenciador.[31-33] Las altas tasas de RC en la LPA se obtienen combinando el tratamiento a base de ATRA con quimioterapia.[34] En aproximadamente 1 % de los casos de LPA, se detectan aberraciones cromosómicas variantes en las cuales el gen RARA se fusiona con otros genes.[35] Las translocaciones variantes que comprometen el gen RARA son: t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q32;q12) y t(11;17)(q13;q21).[14]

Leucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 (LLM)

La LMA con anomalías en el 11q23 representa 5 a 6 % de los casos de LMA y se suele relacionar con características monocíticas. Esta LMA es más común en los niños. Dos subgrupos clínicos de pacientes tienen una frecuencia alta de LMA con anomalías en 11q23: LMA en los lactantes y LMA relacionada con el tratamiento, que por lo habitual se presentan después del tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa del ADN. A veces, los pacientes presentan CID y sarcomas monocíticos extramedulares o infiltración de los tejidos (encías, piel).[14]

Las características morfológicas comunes de esta LMA son las siguientes:

  • Monoblastos y promonocitos predominantes en la médula ósea.
  • Monoblastos y promonocitos con reacciones intensas a esterasas no específicas.

Las anomalías en 11q23 se suelen relacionar con leucemias mielomonocíticas, monoblásticas y monocíticas agudas (clasificaciones FAB M4, M5a y M5b, respectivamente) y, en ocasiones, con LMA con maduración y sin ella (clasificaciones FAB M2 y M1, respectivamente).[14]

El gen MLL en 11q23, un regulador del desarrollo, participa en translocaciones con aproximadamente 22 cromosomas recíprocos diferentes.[14,15] Es posible que otros genes, además de MLL, estén involucrados con las anomalías de 11q23.[36] Podría ser necesario utilizar HFIS para detectar anomalías genéticas que involucren a MLL.[36-38] En general, es difícil determinar las categorías de riesgo y los pronósticos para translocaciones individuales de 11q23 debido a la falta de estudios realizados con números grandes de pacientes; no obstante, se notifica que los pacientes con t(11;19)(q23;p13.1) tienen desenlaces precarios.[18]

Leucemia mieloide aguda con mutaciones de FLT3, NPM1 o CMBPA

Las mutaciones activantes de FLT3 (tirosina cinasa-3 similar al FMS), presente en el momento del diagnóstico en 20 a 30 % de LMA de novo, representa la anomalía molecular más frecuente de esta enfermedad.[39,40] El tipo de mutación más común (23 %) lo constituye la mutación por duplicación interna en tándem (FLT3/duplicación interna en tándem [DIT) localizada en la región de la yuxtamembrana del receptor, mientras que las mutaciones puntuales en el dominio de la cinasa resultan menos comunes (7 %). Las características comunes de los pacientes de LMA FLT3/DIT son las siguientes:

  • Características citogenéticas normales.
  • Leucocitosis.
  • Diferenciación monocítica.

Se notifica que los pacientes con mutaciones FLT3/DIT y posiblemente aquellos con mutaciones puntuales en FLT3, presentan un aumento de la tasa de recaída y una reducción de la supervivencia general (SG).[41,42] Se notifica que la tasa de RC en los pacientes de LMA con mutación FLT3, por lo general no es diferente a la de aquellos de LMA con FLT3 sin mutación; sin embargo, en la mayoría de los estudios clínicos que examinan este parámetro clínico se utilizaron los resultados de pacientes tratados con regímenes quimioterapéuticos intensivos y se dispone de algunos datos que indican que los regímenes convencionales 7+3 conducen a una tasa de remisión reducida en este grupo de pacientes.[43][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En un estudio del German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group, se examinaron datos de 872 pacientes de LMA con características citogenéticas normales tratados con regímenes intensivos de inducción y posremisión durante un período de 11 años.[44][Grado de comprobación: 3iiiA] El grupo de estudio encontró que los pacientes con una proteína α de unión al potenciador (CEPBA) citosina-citosina-adenosina-adenosina-timidina (CCAAT) mutada o una mutación en NPM1 sin duplicación interna en tándem (FLT3-DIT) de tirosina cinasa 3 relacionada con el FMS, tuvieron tasas más altas de respuestas completas, de supervivencia sin enfermedad (SSE) y SG (con una tasa de SG a 4 años de 62 y 60 %, respectivamente) que otros pacientes de LMA con características citogenéticas normales (que presentaron tasas de SG entre 25 y 30 %). Hasta el momento, no hay una estrategia clara para mejorar el desenlace en los pacientes de LMA con FLT3 mutado o en pacientes con anomalías diferentes de CEBPA o el NPM1 sin el FLT3-DIT, pero se están formulando inhibidores de moléculas pequeñas FLT3 y se está tomando en cuenta la función de los trasplantes alogénicos.

Leucemia mieloide aguda con displasia multilinaje

Nota: En la clasificación de la OMS, la anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (AREB-t) ya no se considera una entidad clínica separada y, en cambio, se incluye en la categoría más amplia “LMA con displasia multilinaje” como una de las siguientes:

  • LMA con SMD previo.
  • LMA sin SMD previo.

La LMA con displasia multilinaje se caracteriza por 20 % o más de blastocitos en la sangre o la médula ósea, y displasia en dos o más líneas celulares mieloides, que en general incluyen megacariocitos.[4] Para hacer un diagnóstico, la displasia debe estar presente en 50 % o más de las células de por lo menos dos linajes y debe estar presente en una muestra de médula ósea antes del tratamiento.[4,45] Es posible que la LMA con displasia multilinaje aparezca de novo o después de un SMD, o un trastorno mielodisplásico y mieloproliferativo (SMD o TMP). (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos y Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas). Toda vez que un SMD precede a una LMA se debe usar la terminología para el diagnóstico “LMA con displasia multilinaje con síndrome mielodisplásico previo”.[4]

Esta categoría de LMA afecta principalmente a los pacientes de edad avanzada.[4,46] Los pacientes con este tipo de LMA suelen padecer de pancitopenia grave.

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Displasia multilinaje en la sangre o la médula ósea.
  • Displasia en 50 % o más en las células de dos o más líneas celulares.
  • Disgranulopoyesis (neutrófilos con citoplasma hipogranular, núcleos hiposegmentados o núcleos segmentados atípicos).
  • Diseritropoyesis (núcleos megaloblásticos, cariorrexis o multinucleación de precursores eritroides y sideroblastos en anillo).
  • Dismegacariopoyesis (micromegacariocitos, y megacariocitos de tamaño normal o grande con núcleos monolobulados o núcleos múltiples separados).

El diagnóstico diferencial de la LMA con displasia multilinaje incluye la leucemia eritroide-mieloide aguda y la leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificaciones FAB M6a y M2). Es posible que, en algunos casos, se traslapen dos tipos morfológicos.[4]

Según se observó en varios estudios del Southwest Oncology Group, como el SWOG-8600 y el NCT00023777, las numerosas anomalías cromosómicas observadas en la LMA con displasia multilinaje fueron similares a las observadas en los SMD y, con frecuencia, incluyeron ganancia o pérdida de segmentos importantes de ciertos cromosomas, predominantemente los cromosomas 5 o 7.[46-49] Se notificó que la probabilidad de lograr una RC esté afectada de manera adversa por un diagnóstico de LMA con displasia multilinaje.[46-48]

Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Esta categoría comprende la LMA y los SMD secundarios a la quimioterapia citotóxica o la radioterapia.[50] Los SMD relacionados con el tratamiento (o secundarios) se incluyen debido a sus estrechos vínculos clinicopatológicos con la LMA relacionada con el tratamiento. Si bien estos trastornos relacionados con el tratamiento se distinguen por los mutágenos específicos involucrados, en un estudio reciente se indica la posible dificultad de realizar esta diferenciación debido al frecuente uso superpuesto de múltiples sustancias potencialmente mutágenas para tratar el cáncer.[51]

Leucemia mieloide aguda y síndromes mielodisplásicos relacionados con alquilantes

Las leucemias agudas y los síndromes mielodisplásicos relacionados con los alquilantes y la radiación, por regla general se presentan entre 5 y 6 años después de la exposición al mutágeno, con una variación notificada de 10 meses a 192 meses después de dicha exposición.[50,52] El riesgo de su aparición depende de la dosis total acumulada del alquilante y de la edad del paciente. Desde el punto de vista clínico, el trastorno se suele presentar inicialmente como un SMD con indicios de insuficiencia medular. A este estadio le siguen características displásicas en múltiples linajes celulares cuyo porcentaje blástico que suele ser de menos de 5 %. En la fase del SMD, casi 66 % de los casos satisfacen los criterios de citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM), aproximadamente 33 % de estos casos presentan sideroblastos en anillo por encima de 15 % (CRDM-SA).[50] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos). Otro 25 % de los casos satisfacen los criterios de la anemia resistente refractaria con exceso de blastocitos 1 o 2 (AREB-1; AREB-2). La fase de SMD evoluciona a un SMD de grado más alto o a una LMA. Si bien una minoría de pacientes padece de leucemia aguda, un número importante de estos sucumbe al trastorno en la fase del SMD.[50]

Las características morfológicas comunes son las siguientes:

  • Panmielosis.
  • Disgranulopoyesis.
  • Diseritropoyesis.
  • Sideroblastos en anillo (60 % de los casos; >15 % en 33 % de los casos).
  • Médula ósea hipercelular (50 % de los casos).

Es posible que los casos correspondan morfológicamente a la LMA con maduración, la leucemia monocítica aguda, la LMMA, la eritroleucemia o la leucemia megacarioblástica aguda (clasificaciones FAB M2, M5b, M4, M6a y M7, respectivamente).

En más de 90 % de los casos de LMA o de SMD relacionados con el tratamiento se han observado anomalías citogenéticas que comúnmente involucran los cromosomas 5 o 7.[50,53,54] Las anomalías cromosómicas complejas (≥3 anomalías diferentes) constituyen el hallazgo más común.[51,53-55] La LMA relacionada con el tratamiento suele ser resistente al tratamiento antileucémico. La mediana de supervivencia después del diagnóstico de estos trastornos es de aproximadamente 7 a 8 meses.[51,53]

Leucemia mieloide aguda relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa II

Este tipo de LMA se manifiesta en pacientes tratados con inhibidores de la topoisomerasa II. Los fármacos son epipodofilotoxinas (etopósido y tenipósido) y las antraciclinas doxorrubicina y 4-epi-doxorrubicina.[50] El período medio de latencia desde el momento en que se instituye la terapia causativa hasta la presentación de la LMA es de aproximadamente 2 años.[56] Desde el punto de vista morfológico, hay un componente monocítico importante. La mayoría de los casos se clasifican como leucemia monoblástica o mielomonocítica aguda. Otras morfologías notificadas son la LPA, los síndromes mielodisplásicos y la leucemia megacarioblástica aguda.[50]

Al igual que con las leucemias y los síndromes mielodisplásicos agudos relacionados con alquilantes y radiación, las anomalías citogenéticas suelen ser complejas.[51,53-55] El hallazgo citogenético predominante involucra el cromosoma 11q23 y el gen MLL.[51,57] Los datos actuales son insuficientes para pronosticar períodos de supervivencia.

Leucemia mieloide aguda sin otra especificación

Se incluyen en esta categoría los casos de LMA que no satisfacen los criterios para la LMA con anomalías genéticas recurrentes, la LMA con displasia multilinaje o la LMA y la SMD relacionados con el tratamiento. La clasificación dentro de esta categoría se basa en las características morfológicas, citoquímicas y de maduración de las células leucémicas.[58]

Leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima (clasificación FAB M0)

Esta LMA no muestra indicios de diferenciación mieloide por morfología y citoquímica en el microscopio óptico.[59] La naturaleza mieloide de los blastocitos se demuestra mediante estudios de inmunofenotipado o ultraestructurales.[58] Los estudios de inmunofenotipado se deben realizar para distinguir esta leucemia aguda de la leucemia linfoblástica aguda (LLA).[58] Los casos de LMA con diferenciación mínima representan alrededor de 5 % de los casos de LMA. Los pacientes de esta LMA suelen presentar indicios de insuficiencia medular, trombocitopenia y neutropenia.[59]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Blastocitos de tamaño mediano con cromatina nuclear dispersa.
  • Citoplasma agranular.
  • En ocasiones, blastocitos pequeños que se asemejan a linfoblastos.
  • Pruebas citoquímicas con resultado negativo para la mieloperoxidasa (MPO), el Sudán Negro B (SNB) y el naftol AS-D-cloroacetato-esterasa (NASDCE) (<3 % de blastocitos positivos).
  • Pruebas citoquímicas con resultado negativo para las esterasas α-naftil-acetato y α-naftil-butirato.
  • Médula de hipercelularidad marcada.

El inmunofenotipado revela células blásticas que expresan uno o más antígenos panmieloides (CD13, CD33 y CD117) y sin antígenos linfoides restringidos B y T. La mayoría de los casos expresan antígenos primitivos de asociación hematopoyética (CD34, CD38 y HLA-DR). El diagnóstico diferencial incluye LLA, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia bifenotípica o de linaje mixto aguda y en raras ocasiones, la fase leucémica del linfoma de células grandes. Son necesarios estudios de inmunofenotipado para distinguir estos trastornos.[58]

Si bien no se han encontrado anomalías cromosómicas específicas en la LMA, se han observado mutaciones puntuales mínimamente diferenciadas del gen LMA1 en alrededor de 25 % de los casos. Esta mutación parece correlacionarse desde el punto de vista clínico con un recuento de glóbulos blancos más alto y mayor compromiso blástico en la médula ósea.[58,60] La mutación de FLT3, un gen receptor de la tirosina cinasa, se manifiesta en aproximadamente 25 % de los casos y se ha relacionado con una supervivencia corta.[41,60] La mediana de SG es de alrededor de 10 meses.[61]

Leucemia mieloblástica aguda sin maduración (clasificación FAB M1)

La LMA sin maduración se caracteriza por un porcentaje alto de blastocitos en la médula ósea con escasos indicios de maduración a neutrófilos maduros; representa alrededor de 10 % de los casos de LMA.[58] La mayoría de los pacientes son adultos. Los pacientes suelen presentar anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para obtener más información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

Las características morfológicas y citoquímicas comunes son las siguientes:

  • Mieloblastos de 90 % o más de células no eritroides en la médula ósea.
  • Mieloblastos que pueden tener gránulos azurófilos o cuerpos de Auer.
  • Mieloblastos que se asemejan a linfoblastos.
  • Positividad a la MPO y el SNB de 3 % o más en los blastocitos.
  • Médula hipercelular característica.

El inmunofenotipado revela blastocitos que expresan por lo menos dos antígenos mielomonocíticos (CD13, CD33, CD117) o MPO. CD34 suele ser positivo. El diagnóstico diferencial comprende la LLA en los casos de LMA sin maduración, sin gránulos y un porcentaje bajo de blastocitos MPO positivos, y la LMA con maduración en los casos de LMA con maduración y un porcentaje alto de blastocitos.

Si bien no se ha identificado ninguna anomalía cromosómica específica para la LMA sin maduración, la mutación del gen FLT3 se ha relacionado con leucocitosis, un porcentaje alto de células blásticas en la médula ósea y un pronóstico más precario.[41,58,62]

Leucemia mieloblástica aguda con maduración (clasificación FAB M2)

La LMA con maduración se caracteriza por 20 % o más de mieloblastos en la sangre o la médula ósea, y 10 % o más de neutrófilos en diferentes etapas de maduración. Los monocitos constituyen menos de 20 % de las células de la médula ósea.[58] Esta LMA representa alrededor de 30 a 45 % de los casos de LMA. Si bien aparece en todos los grupos de edad, 20 % de los pacientes son menores de 25 años edad y 40 % de los pacientes tienen 60 años o más.[58] Con frecuencia, los pacientes padecen de anemia, trombocitopenia y neutropenia. (Para obtener más información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

Las características morfológicas son las siguientes:

  • Mieloblastos con gránulos azurófilos y sin ellos.
  • Cuerpos de Auer.
  • Promielocitos, mielocitos y neutrófilos constituyen 10 % o más de las células de la médula ósea.
  • Segmentación nuclear anormal en los neutrófilos.
  • Aumento de los precursores de eosinófilos (con frecuencia).
  • Médula hipercelular (habitual).
  • Blastocitos y neutrófilos reactivos en proceso de maduración con anticuerpos a la MPO y la lisozima.

Mediante el inmunofenotipado, los blastocitos suelen expresar uno o más antígenos de asociación mieloides (CD13, CD33 y CD15). El diagnóstico diferencial comprende: AREB en casos con porcentaje bajo de blastocitos, LMA sin maduración cuando el porcentaje de blastocitos es alto y LMMA en casos con aumento de los monocitos.

Aproximadamente 33 % de los casos de LMA en maduración con cariotipos anómalos se relacionan con la t(8;21)(q22:q22). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en la sección sobre Clasificación en este sumario).[15] El pronóstico en estos casos es favorable. Se ha observado que el pronóstico es precario en los casos infrecuentes con t(6;9)(q23:q34).[58,63]

Leucemia promielocítica aguda [Leucemia mieloide aguda con t(15;17)(q22;q12); (PML/RARA) y variantes] (clasificación FAB M3)

(Para obtener más información, consultar la subsección sobre Leucemia promielocítica aguda (clasificación FAB M 3) en la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características de este sumario).

Leucemia mielomonocítica aguda (clasificación FAB M4)

La leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) se caracteriza por la proliferación de precursores de neutrófilos y monocitos. Los pacientes suelen presentar anemia y trombocitopenia. (Para obtener más información sobre la anemia consultar el sumario del PDQ Fatiga). Esta clasificación de la LMA incluye aproximadamente 15 a 25 % de casos de LMA y algunos pacientes tienen antecedentes de leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas). Este tipo de LMA se presenta con más frecuencia en las personas de más edad.[58]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • 20 % o más de blastocitos en la médula ósea.
  • 20 % o más de neutrófilos, monocitos y sus precursores en la médula ósea (para distinguir la LMMA de la LMA con maduración o sin ella, y aumentar los monocitos).
  • 5 x 109/l o más de monocitos en la sangre.
  • Monoblastos grandes con núcleos redondos, citoplasma abundante y nucléolos prominentes.
  • Al menos 3 % de los blastocitos muestran positividad a la MPO.
  • Monoblastos, promonocitos y monocitos habitualmente positivos a la esterasa no específica (NSE).

La determinación del fenotipo inmune por lo general revela marcadores de diferenciación monocítica (CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64 y CD36) y lisozima. El diagnóstico diferencial comprende la LMA con maduración y la leucemia monocítica aguda.

La mayoría de los casos de LMMA presentan anomalías citogenéticas no específicas.[58] Algunos casos tienen una anomalía genética en 11q23. El pronóstico es favorable en los casos con aumento de eosinófilos anómalos en la médula ósea en relación con una anomalía del cromosoma 16 (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características en la sección sobre Clasificación en este sumario).

Leucemia monoblástica aguda y leucemia monocítica aguda (clasificaciones FAB M5a y M5b)

La leucemia monoblástica aguda y la leucemia monocítica aguda son LMA en las cuales 80 % o más de las células leucémicas tienen un linaje monocítico. Estas células son los monoblastos, los promonocitos y los monocitos. Estas dos leucemias se distinguen por las proporciones relativas de monoblastos y promonocitos. En la leucemia monoblástica aguda, la mayoría de las células monocíticas son monoblastos (en general ≥80 %) mientras que en la leucemia monocítica aguda, la mayoría de las células monocíticas son promonocitos.[58] La leucemia monoblástica aguda comprende 5 a 8 % de casos de LMA y ocurre, con mayor frecuencia, en personas jóvenes. La leucemia monocítica aguda comprende 3 a 6 % de casos y es más común en los adultos.[64] Las características clínicas comunes para ambas leucemias agudas son los trastornos hemorrágicos, los tumores extramedulares, la infiltración cutánea y gingival y el compromiso del sistema nervioso central.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia monoblástica aguda son las siguientes:

  • Monoblastos basofílicos grandes con citoplasma abundante, formación de seudópodos, núcleos redondos, y uno o más nucléolos prominentes.
  • Cuerpos de Auer poco frecuentes.
  • Por lo general, positividad intensa a la esterasa no específica (NSE) y negatividad a la MPO.
  • Médula hipercelular con gran cantidad de monoblastos.
  • Positividad a la lisozima.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia monocítica aguda son las siguientes:

  • Promonocitos de configuración nuclear irregular con citoplasma moderadamente basofílico y gránulos azurófilos citoplásmicos.
  • Positividad Intensa a la esterasa no específica (NSE), por lo general.
  • Positividad ocasional a la MPO.
  • Positividad a la lisozima.
  • Hemofagocitosis (eritrofagocitosis).

Las lesiones extramedulares de estas leucemias son predominantemente monoblásticas, monocíticas o una mezcla de los dos tipos celulares. La determinación del inmunofenotipo de estas leucemias revela expresión de los antígenos mieloides CD13, CD33, CD117, CD14 ( + ), CD4, CD36, CD 11b, CD11c, CD64 y CD68.[58] El diagnóstico diferencial de la leucemia monoblástica aguda incluye la LMA sin maduración, la LMA mínimamente diferenciada y la leucemia megacarioblástica aguda. El diagnóstico diferencial de leucemia monocítica aguda incluye la LMMA y la LPA microgranular.

Cerca de 75 % de los casos de leucemia monoblástica aguda presentan un cariotipo anómalo mientras que, en los casos de leucemia monocítica aguda el porcentaje alcanza a 30 %. Casi 30 % de los casos de leucemia monoblástica aguda y 12 % de los casos de leucemia monocítica aguda se relacionan con anomalías genéticas de 11q23 que involucran el gen MLL (Para obtener más información, consultar la subsección sobre Leucemia mieloide aguda con anomalías genéticas características) en la sección de este sumario sobre Clasificación). Cerca de 30 % de los casos de leucemia monocítica aguda presentan la mutación del FLT3, un receptor del gen de la tirosina cinasa (alrededor de 7 % en la leucemia monoblástica aguda).[65] La translocación t(8;16)(p11;p13) (relacionada claramente con la leucemia monocítica aguda, hemofagocitosis por células leucémicas y respuesta precaria a la quimioterapia) fusiona el gen MOZ (8p11) con el gen CBP (16p13).[66] Se notificó que la mediana actuarial de la SSE en la leucemia monocítica aguda es de aproximadamente 21 meses.[67]

Leucemias eritroides agudas (clasificaciones FAB M6a y M6b)

Los dos subtipos de las leucemias eritroides agudas, eritroleucemia y la leucemia eritroide pura, se caracterizan por un predominio de población eritroide y, en el caso de la eritroleucemia, por la presencia de un importante componente mieloide. La eritroleucemia (eritroide/mieloide; M6a) es una enfermedad que predomina en los adultos y comprende alrededor de 5 a 6 % de los casos de LMA.[64] La leucemia eritroide pura (M6b) es infrecuente y se presenta en todos los grupos de edad. Es posible que los casos ocasionales de leucemia mieloide crónica (LMC) evolucionen a una de las leucemias eritroides agudas.[58] La eritroleucemia se presenta de novo o evoluciona de un SMD, bien de la AREB o bien de la ARDM-SA o la ARDM (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos). Las características clínicas de estas leucemias agudas son anemia profunda y normoblastemia. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

Las características morfológicas y citoquímicas de la eritroleucemia son las siguientes:[58]

  • 50 % o más de precursores eritroides en toda la población de células nucleadas de la médula ósea.
  • 20 % o más de mieloblastos en la población no eritroide de la médula ósea.
  • Precursores eritroides displásicos con núcleos megaloblastoides.
  • Células eritroides multinucleadas.
  • Mieloblastos de tamaño mediano, ocasionalmente con cuerpos de Auer.
  • Sideroblastos en anillo.
  • Positividad a la tinción PAS en los precursores eritroides.
  • Médula ósea hipercelular.
  • Displasia megacariocítica.

Las características morfológicas y citoquímicas de la leucemia eritroide pura son las siguientes:

  • Eritroblastos de tamaño mediano a grande con núcleos redondos, cromatina fina, uno o más nucléolos, citoplasma profundamente basofílico y, en ocasiones, vacuolas coalescentes.
  • Eritroblastos reactivos con α-naftil-acetato-esterasa.
  • Fosfatasa ácida.
  • PAS.

La determinación del inmunofenotipo en la eritroleucemia revela eritroblastocis que reaccionan con anticuerpos a la glicoforina A y hemoglobina A, y mieloblastos que expresan una variedad de antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117, c-kit y MPO). La determinación del inmunofenotipo en la leucemia eritroide aguda revela expresión de glicoforina A y hemoglobina A en formas diferenciadas. Los marcadores como la anhidrasa carbónica 1, el anticuerpo Gero contra el grupo sanguíneo Gerbich o el CD36 suelen ser positivos. El diagnóstico diferencial de la eritroleucemia incluye AREB y LMA con maduración con aumento de los precursores eritroides y LMA con displasia multilinaje (afecta ≥50 % de las células de linaje mieloide o megacariocítico). Si hay 50 % o más de precursores eritroides y el componente no eritroide es de 20 % o más, el diagnóstico es eritroleucemia mientras que, si el componente no eritroide es de menos de 20 %, el diagnóstico es AREB. El diagnóstico diferencial para la leucemia eritroide pura incluye la anemia megaloblástica secundaria a la deficiencia de vitamina B12 o de folato, la leucemia megacariocítica aguda, y la LLA o el linfoma.[58]

No se describen anomalías cromosómicas específicas para estas LMA. Son comunes los cariotipos complejos con anomalías estructurales múltiples. Los cromosomas 5 y 7 parecen estar afectados con frecuencia.[58,68,69] En un estudio, se indica que las anomalías de los cromosomas 5 o 7 se correlacionan con períodos de supervivencia significativamente más breves.[70]

Leucemia megacarioblástica aguda (clasificación FAB M7)

La leucemia megacarioblástica aguda, en la que 50 % o más de los blastocitos tienen linaje megacariocítico, se manifiesta en todos los grupos de edad y comprende aproximadamente 3 a 5 % de los casos de LMA.[58] Las características clínicas son citopenias; cambios displásicos en los neutrófilos y las plaquetas; organomegalia inusual, excepto en niños con t(1;22); lesiones óseas líticas en los niños; y relación con tumores mediastínicos de células germinales en los varones adultos jóvenes.[58,71,72]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:[58,71,73]

  • Megacarioblastos de tamaño mediano a grande, con núcleo redondo o dentado, y uno o más nucléolos.
  • Citoplasma agranular basofílico con formación de seudópodos.
  • Morfología similar a la de los linfoblastos (cociente núcleo-citoplasma alto) en algunos casos.
  • Micromegacariocitos en circulación, fragmentos megacarioblásticos, plaquetas displásicas grandes y neutrófilos hipogranulares.
  • Patrón estromal de infiltración medular que se asemeja a un tumor metastásico en los lactantes.
  • Tinciones negativas para SNB y MPO.
  • Blastocitos reactivos al PAS, a la fosfatasa de ácido y a la esterasa no específica.

El inmunofenotipado revela expresión de megacarioblástica de una o más glicoproteínas plaquetarias: CD41 (glicoproteína IIb/IIIa) o CD61 (glicoproteína IIIa). Es posible que los marcadores mieloides CD13 y CD33 sean positivos; CD36 suele ser positivo. Los blastocitos son negativos para el anticuerpo anti MPO y otros marcadores de diferenciación mieloide. En las biopsias de la médula ósea, los megacariocitos y los megacarioblastos quizás reaccionen a anticuerpos del Factor VIII.[58] El diagnóstico diferencial incluye LMA mínimamente diferenciada, panmielosis aguda con mielofibrosis, LLA, leucemia eritroide pura y transformación blástica de la leucemia mieloide crónica o la mielofibrosis idiopática, y tumores metastásicos en la médula ósea (en particular, en niños). (Para obtener más información sobre la leucemia mieloide crónica o la mielofibrosis idiopática, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas).

No hay anomalías cromosómicas únicas que se relacionen con la leucemia megacarioblástica aguda en los adultos.[58,74] En los niños, especialmente en los lactantes, es posible que una presentación clínica distintiva se relacione con t(1:22)(p13;q13).[71,73] El pronóstico para este tipo de leucemia aguda es desfavorable.[75,76]

Variante: leucemia mieloide aguda/trastorno mieloproliferativo transitorio en el síndrome de Down

Las personas con síndrome de Down (trisomía 21) tienen un aumento de la disposición a la leucemia aguda; en particular, el tipo mieloide.[77,78] El subtipo primario parece ser la leucemia megacarioblástica aguda. En los casos en los que la leucemia remite de modo espontáneo, el proceso se conoce como trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. Las características clínicas incluyen presentación en el período neonatal (10 % de los recién nacidos con síndrome de Down), leucocitosis marcada, porcentaje de blastocitos en la sangre mayor de 30 a 50 % y compromiso extramedular.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Blastocitos con núcleos redondos a ligeramente irregulares y cantidad moderada de citoplasma basofílico.
  • Gránulos azurófilos macroscópicos en el citoplasma que se asemejan a gránulos basofílicos.
  • Promegacariocitos y micromegacariocitos.
  • Diseritropoyesis.
  • Negatividad de los blastocitos a MPO y SNB.

El inmunofenotipado revela marcadores que, en general, son similares a los de otros casos de leucemia megacarioblástica aguda infantil.

Además de la trisomía 21, algunos casos presentan otras anomalías clonales; en particular la trisomía 8.[78,79] La remisión espontánea ocurre en el término de 1 a 3 meses en los casos transitorios. La recidiva seguida por una segunda remisión espontánea o enfermedad persistente es posible. El resultado del tratamiento en los pacientes pediátricos con síndrome de Down y enfermedad persistente quizás sea mejor que el de los pacientes pediátricos con leucemia aguda sin la trisomía 21.[76]

Leucemia basofílica aguda

La leucemia basofílica aguda es una LMA que presenta una diferenciación primaria a los basófilos. Esta leucemia aguda es relativamente inusual y representa menos de 1 % de los casos de LMA.[58] Las características clínicas son insuficiencia de la médula ósea, blastocitos circulantes, compromiso cutáneo, organomegalia, lesiones líticas óseas ocasionales y síntomas secundarios a la hiperhistaminemia.

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Blastocitos de tamaño mediano con un cociente razón núcleo citoplasma alto y un núcleo ovalado, redondo o bilobulado con uno o más nucléolos.
  • Citoplasma moderadamente basofílico con una cantidad variable de gránulos basofílicos macroscópicos.
  • Número escaso de basófilos maduros.
  • Características eritroides displásicas.
  • Blastocitos con positividad metacromática, con azul de toluidina.
  • Blastocitos con positividad a la fosfatasa ácida.
  • Negatividad al SNB, la MPO y la esterasa no específica mediante microscopía óptica.
  • Médula ósea hipercelular.

Desde el punto de vista del inmunofenotipo, los blastocitos expresan los marcadores mieloides CD13 y CD33, y los marcadores hematopoyéticos tempranos CD34 y HLA-DR de clase II. El diagnóstico diferencial incluye: crisis blástica de la LMC, otros subtipos de LMA con basofilia como la LMA con maduración (M2) relacionada con anomalías de 12p o t(6;9), leucemia eosinofílica y, en raras ocasiones, un subtipo de LLA con gránulos macroscópicos prominentes.[58]

No se ha identificado una anomalía cromosómica sistemática para la leucemia basofílica aguda.[58] Debido a su incidencia inusual, la información disponible sobre la supervivencia es escasa.

Panmielosis aguda con mielofibrosis

La panmielosis aguda con mielofibrosis (conocida también como mielofibrosis aguda, mieloesclerosis aguda y mielodisplasia aguda con mielofibrosis) es una proliferación panmieloide aguda relacionada con la fibrosis de la médula ósea. Este trastorno es muy inusual y se manifiesta en todos los grupos de edad.[58] El trastorno se presenta de novo o después de la quimioterapia con alquilantes o con radiación (consultar la sección de este sumario sobre Leucemias mieloides agudas y síndromes mielodisplásicos, relacionados con el tratamiento). Las características clínicas son síntomas constitucionales, como debilidad y fatiga. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Pancitopenia marcada.
  • Anisocitosis.
  • Cambios displásicos en las células mieloides.
  • Médula ósea hipercelular (biopsia).
  • Grados variables de hiperplasia de los precursores eritroides, granulocitos y megacariocitos en la médula ósea.
  • Aumento del número de megacariocitos pequeños a grandes con características displásicas en la médula ósea.
  • Aumento marcado de las fibras de reticulina en la médula ósea.

Desde el punto de vista inmunofenotípico, los blastocitos expresan uno o más antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Algunas células expresan antígenos eritroides o megacariocíticos. El principal diagnóstico diferencial incluye leucemia megacarioblástica aguda, leucemias agudas con fibrosis relacionada en la médula ósea, tumor metastásico con una reacción desmoplásica y mielofibrosis idiopática crónica.[58] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas).

No hay anomalías cromosómicas específicas relacionadas con la panmielosis aguda con mielofibrosis. Se notificó que esta LMA responde mal a la quimioterapia y tiene una supervivencia breve.[58]

Sarcoma mieloide

El sarcoma mieloide (conocido también como tumor mieloide extramedular, sarcoma granulocítico y cloroma) es una masa tumoral que consiste de mieloblastos o células mieloides inmaduras que se presentan en un sitio extramedular;[58] se ha observado su desarrollo en 2 a 8 % de los pacientes con LMA.[80] Las características clínicas incluyen su manifestación habitual en las estructuras óseas subperiósticas del cráneo, los senos paranasales, el esternón, las costillas, las vértebras y la pelvis; en los ganglios linfáticos, la piel, el mediastino, el intestino delgado y el espacio epidural; así como su manifestación de novo o concomitante con la LMA o con un trastorno mieloproliferativo.[58,80]

Las características morfológicas y citoquímicas son las siguientes:

  • Sarcoma granulocítico compuesto por mieloblastos, neutrófilos y precursores de neutrófilos de tres subtipos según su grado de maduración (es decir, blástico, inmaduro y diferenciado).
  • Sarcoma monoblástico que precede a la leucemia monoblástica aguda o se presenta simultáneamente con ella.
  • Tumores con hematopoyesis trilinaje que se presentan con la transformación de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.
  • Mieloblastos y neutrófilos positivos para la MPO.
  • Positividad de los neutrófilos a la naftol-AS-D-cloroacetato-esterasa.

La determinación del inmunofenotipo con anticuerpos a la MPO, las lisozimas y el cloroacetato es esencial para el diagnóstico de estas lesiones.[58] Los mieloblastos en los sarcomas granulocíticos expresan antígenos de asociación mieloide (CD13, CD33, CD117 y MPO). Los monoblastos en los sarcomas monoblásticos expresan los antígenos de la leucemia monoblástica aguda (CD14, CD116 y CD11c) y, por lo general, reaccionan con anticuerpos a la lisozima y al CD68. El principal diagnóstico diferencial incluye el linfoma no Hodgkin de tipo linfoblástico, el linfoma de Burkitt, el linfoma de células grandes y los tumores de células redondas pequeñas, especialmente en los niños (por ejemplo, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumores de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos y meduloblastoma).

No hay anomalías cromosómicas únicas relacionadas con el sarcoma mieloide.[58,80] Se observan la LMA con maduración y t(8;21)(q22;q22) y la LMMA Eo con inv(16)(p13;q22) o t(16;16)(p13;q22), y el sarcoma monoblástico se relaciona con traslocaciones que involucran al 11q23.[58] La presencia del sarcoma mieloide en los pacientes con LMA con t(8;21), que de otra manera tienen un pronóstico favorable, se relaciona con una tasa de RC más baja y de menor duración.[81] El sarcoma mieloide que se presenta en el entorno de SMD o TMP equivale a la transformación blástica. En el caso de la LMA, el pronóstico es el de leucemia subyacente.[58] Si bien la presentación inicial del sarcoma mieloide parece ser aislada, varios informes indican que el sarcoma mieloide aislado es una manifestación parcial de una enfermedad sistémica y se debe tratar con quimioterapia intensiva.[80,82,83]

Leucemias agudas de linaje ambiguo

Las leucemias agudas de linaje ambiguo (conocidas también como leucemias agudas de linaje indeterminando, leucemias agudas de fenotipo mixto, leucemias agudas de linaje mixto y leucemias agudas híbridas) son tipos de leucemia aguda en las que las características morfológicas, citoquímicas e inmunofenotípicas de la población blástica no permiten clasificarla en las categorías mieloide o linfoide, o los tipos presentan características morfológicas o inmunofenotípicas tanto de células mieloides y linfoides, o linajes B y T (es decir, leucemia bilineal aguda y leucemia bifenotípica aguda).[84-88] Estas leucemias infrecuentes representan menos de 4 % de todos los casos de leucemia aguda y, aunque se presentan en todos los grupos de edad, son más frecuentes en los adultos.[84] Las características clínicas incluyen síntomas y complicaciones debido a citopenias, es decir, fatiga, infecciones y trastornos hemorrágicos. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).

Las características morfológicas e inmunofenotípicas de estas leucemias agudas son las siguientes:[84,85,87,88]

  • Leucemia aguda indiferenciada con células leucémicas sin características diferenciantes y ausencia de marcadores de un linaje determinado.
  • Leucemia aguda bilineal en la que una población dual de blastocitos exhibe características morfológicas y marcadores de dos linajes distintivos; es decir, mieloide y linfoide, o B y T.
  • Leucemia aguda bifenotípica en la que los blastocitos exhiben las características morfológicas de solo un linaje, pero expresan marcadores de más de un linaje.

El diagnóstico diferencial incluye LLA positiva al antígeno mieloide o LMA linfoide positiva (de la que se debe distinguir la leucemia aguda bifenotípica) y LMA mínimamente diferenciada (de la que se debe distinguir la leucemia aguda indiferenciada).

En un alto porcentaje de leucemias bilineales y bifenotípicas se observan anomalías citogenéticas.[85,86,89,90] Alrededor de 33 % de los casos tienen el cromosoma Filadelfia y algunos casos se relacionan con t(4;11)(q21;q23) u otras anomalías de 11q23. En general, el pronóstico parece ser desfavorable, especialmente en los adultos; la presencia de la translocación t(4;11) o del cromosoma Filadelfia indica un pronóstico especialmente desfavorable.[84,86,91]

Bibliografía
  1. Brunning RD, Matutes E, Harris NL, et al.: Acute myeloid leukaemia: introduction. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 77-80.
  2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-5, 1985. [PUBMED Abstract]
  3. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, et al.: Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 8 (5): 813-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  4. Brunning RD, Matute E, Harris NL, et al.: Acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 88-9.
  5. Steensma DP, Tefferi A: The myelodysplastic syndrome(s): a perspective and review highlighting current controversies. Leuk Res 27 (2): 95-120, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Huh YO, Jilani I, Estey E, et al.: More cell death in refractory anemia with excess blasts in transformation than in acute myeloid leukemia. Leukemia 16 (11): 2249-52, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Greenberg P, Anderson J, de Witte T, et al.: Problematic WHO reclassification of myelodysplastic syndromes. Members of the International MDS Study Group. J Clin Oncol 18 (19): 3447-52, 2000. [PUBMED Abstract]
  8. Estey E, Thall P, Beran M, et al.: Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, or acute myeloid leukemia [AML]) on outcome of AML-type chemotherapy. Blood 90 (8): 2969-77, 1997. [PUBMED Abstract]
  9. Strupp C, Gattermann N, Giagounidis A, et al.: Refractory anemia with excess of blasts in transformation: analysis of reclassification according to the WHO proposals. Leuk Res 27 (5): 397-404, 2003. [PUBMED Abstract]
  10. Valk PJ, Verhaak RG, Beijen MA, et al.: Prognostically useful gene-expression profiles in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 350 (16): 1617-28, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Haferlach T, Kohlmann A, Schnittger S, et al.: Global approach to the diagnosis of leukemia using gene expression profiling. Blood 106 (4): 1189-98, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Verhaak RG, Wouters BJ, Erpelinck CA, et al.: Prediction of molecular subtypes in acute myeloid leukemia based on gene expression profiling. Haematologica 94 (1): 131-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  13. Cancer Genome Atlas Research Network: Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med 368 (22): 2059-74, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Brunning RD, Matutes E, Flandrin G, et al.: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 81-7.
  15. Caligiuri MA, Strout MP, Gilliland DG: Molecular biology of acute myeloid leukemia. Semin Oncol 24 (1): 32-44, 1997. [PUBMED Abstract]
  16. Downing JR: The AML1-ETO chimaeric transcription factor in acute myeloid leukaemia: biology and clinical significance. Br J Haematol 106 (2): 296-308, 1999. [PUBMED Abstract]
  17. Bloomfield CD, Lawrence D, Byrd JC, et al.: Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 58 (18): 4173-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  18. Byrd JC, Mrózek K, Dodge RK, et al.: Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 100 (13): 4325-36, 2002. [PUBMED Abstract]
  19. Palmieri S, Sebastio L, Mele G, et al.: High-dose cytarabine as consolidation treatment for patients with acute myeloid leukemia with t(8;21). Leuk Res 26 (6): 539-43, 2002. [PUBMED Abstract]
  20. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998. [PUBMED Abstract]
  21. Baer MR, Stewart CC, Lawrence D, et al.: Expression of the neural cell adhesion molecule CD56 is associated with short remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22). Blood 90 (4): 1643-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  22. Raspadori D, Damiani D, Lenoci M, et al.: CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients with poor clinical prognosis. Leukemia 15 (8): 1161-4, 2001. [PUBMED Abstract]
  23. Marlton P, Keating M, Kantarjian H, et al.: Cytogenetic and clinical correlates in AML patients with abnormalities of chromosome 16. Leukemia 9 (6): 965-71, 1995. [PUBMED Abstract]
  24. Poirel H, Radford-Weiss I, Rack K, et al.: Detection of the chromosome 16 CBF beta-MYH11 fusion transcript in myelomonocytic leukemias. Blood 85 (5): 1313-22, 1995. [PUBMED Abstract]
  25. Kwaan HC, Wang J, Boggio LN: Abnormalities in hemostasis in acute promyelocytic leukemia. Hematol Oncol 20 (1): 33-41, 2002. [PUBMED Abstract]
  26. Barbui T, Falanga A: Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia. Semin Thromb Hemost 27 (6): 593-604, 2001. [PUBMED Abstract]
  27. de Thé H, Chomienne C, Lanotte M, et al.: The t(15;17) translocation of acute promyelocytic leukaemia fuses the retinoic acid receptor alpha gene to a novel transcribed locus. Nature 347 (6293): 558-61, 1990. [PUBMED Abstract]
  28. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999. [PUBMED Abstract]
  29. Lo Coco F, Diverio D, Falini B, et al.: Genetic diagnosis and molecular monitoring in the management of acute promyelocytic leukemia. Blood 94 (1): 12-22, 1999. [PUBMED Abstract]
  30. Zaccaria A, Valenti A, Toschi M, et al.: Cryptic translocation of PML/RARA on 17q. A rare event in acute promyelocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 138 (2): 169-73, 2002. [PUBMED Abstract]
  31. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al.: All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. I. Clinical results. Blood 76 (9): 1704-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  32. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al.: All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 337 (15): 1021-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  33. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al.: All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood 100 (13): 4298-302, 2002. [PUBMED Abstract]
  34. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999. [PUBMED Abstract]
  35. Jansen JH, Löwenberg B: Acute promyelocytic leukemia with a PLZF-RARalpha fusion protein. Semin Hematol 38 (1): 37-41, 2001. [PUBMED Abstract]
  36. Giugliano E, Rege-Cambrin G, Scaravaglio P, et al.: Two new translocations involving the 11q23 region map outside the MLL locus in myeloid leukemias. Haematologica 87 (10): 1014-20, 2002. [PUBMED Abstract]
  37. König M, Reichel M, Marschalek R, et al.: A highly specific and sensitive fluorescence in situ hybridization assay for the detection of t(4;11)(q21;q23) and concurrent submicroscopic deletions in acute leukaemias. Br J Haematol 116 (4): 758-64, 2002. [PUBMED Abstract]
  38. Kim HJ, Cho HI, Kim EC, et al.: A study on 289 consecutive Korean patients with acute leukaemias revealed fluorescence in situ hybridization detects the MLL translocation without cytogenetic evidence both initially and during follow-up. Br J Haematol 119 (4): 930-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  39. Gilliland DG, Griffin JD: The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 100 (5): 1532-42, 2002. [PUBMED Abstract]
  40. Levis M, Small D: FLT3: ITDoes matter in leukemia. Leukemia 17 (9): 1738-52, 2003. [PUBMED Abstract]
  41. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, et al.: The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood 98 (6): 1752-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  42. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al.: Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia 19 (8): 1345-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  43. Wang L, Lin D, Zhang X, et al.: Analysis of FLT3 internal tandem duplication and D835 mutations in Chinese acute leukemia patients. Leuk Res 29 (12): 1393-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  44. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008. [PUBMED Abstract]
  45. Gahn B, Haase D, Unterhalt M, et al.: De novo AML with dysplastic hematopoiesis: cytogenetic and prognostic significance. Leukemia 10 (6): 946-51, 1996. [PUBMED Abstract]
  46. Head DR: Revised classification of acute myeloid leukemia. Leukemia 10 (11): 1826-31, 1996. [PUBMED Abstract]
  47. Leith CP, Kopecky KJ, Chen IM, et al.: Frequency and clinical significance of the expression of the multidrug resistance proteins MDR1/P-glycoprotein, MRP1, and LRP in acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group Study. Blood 94 (3): 1086-99, 1999. [PUBMED Abstract]
  48. Leith CP, Kopecky KJ, Godwin J, et al.: Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. A Southwest Oncology Group study. Blood 89 (9): 3323-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  49. Mrózek K, Heinonen K, de la Chapelle A, et al.: Clinical significance of cytogenetics in acute myeloid leukemia. Semin Oncol 24 (1): 17-31, 1997. [PUBMED Abstract]
  50. Brunning RD, Matutes E, Flandrin G, et al.: Acute myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes, therapy related. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 89-91.
  51. Smith SM, Le Beau MM, Huo D, et al.: Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia: the University of Chicago series. Blood 102 (1): 43-52, 2003. [PUBMED Abstract]
  52. Ellis M, Ravid M, Lishner M: A comparative analysis of alkylating agent and epipodophyllotoxin-related leukemias. Leuk Lymphoma 11 (1-2): 9-13, 1993. [PUBMED Abstract]
  53. Olney HJ, Mitelman F, Johansson B, et al.: Unique balanced chromosome abnormalities in treatment-related myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia: report from an international workshop. Genes Chromosomes Cancer 33 (4): 413-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  54. Mauritzson N, Albin M, Rylander L, et al.: Pooled analysis of clinical and cytogenetic features in treatment-related and de novo adult acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes based on a consecutive series of 761 patients analyzed 1976-1993 and on 5098 unselected cases reported in the literature 1974-2001. Leukemia 16 (12): 2366-78, 2002. [PUBMED Abstract]
  55. Pedersen-Bjergaard J, Andersen MK, Christiansen DH, et al.: Genetic pathways in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Blood 99 (6): 1909-12, 2002. [PUBMED Abstract]
  56. Leone G, Voso MT, Sica S, et al.: Therapy related leukemias: susceptibility, prevention and treatment. Leuk Lymphoma 41 (3-4): 255-76, 2001. [PUBMED Abstract]
  57. Bloomfield CD, Archer KJ, Mrózek K, et al.: 11q23 balanced chromosome aberrations in treatment-related myelodysplastic syndromes and acute leukemia: report from an international workshop. Genes Chromosomes Cancer 33 (4): 362-78, 2002. [PUBMED Abstract]
  58. Brunning RD, Matutes E, Flandrin G, et al.: Acute myeloid leukaemia not otherwise categorised. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 91-105.
  59. Venditti A, Del Poeta G, Stasi R, et al.: Minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-M0): cytochemical, immunophenotypic and cytogenetic analysis of 19 cases. Br J Haematol 88 (4): 784-93, 1994. [PUBMED Abstract]
  60. Roumier C, Eclache V, Imbert M, et al.: M0 AML, clinical and biologic features of the disease, including AML1 gene mutations: a report of 59 cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC) and the Groupe Français de Cytogénétique Hématologique (GFCH). Blood 101 (4): 1277-83, 2003. [PUBMED Abstract]
  61. Béné MC, Bernier M, Casasnovas RO, et al.: Acute myeloid leukaemia M0: haematological, immunophenotypic and cytogenetic characteristics and their prognostic significance: an analysis in 241 patients. Br J Haematol 113 (3): 737-45, 2001. [PUBMED Abstract]
  62. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al.: FLT3 internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid leukaemia define a high-risk group. Br J Haematol 111 (1): 190-5, 2000. [PUBMED Abstract]
  63. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  64. Stanley M, McKenna RW, Ellinger G, et al.: Classification of 358 cases of acute myeloid leukemia by FAB criteria: analysis of clinical and morphologic features. In: Bloomfield CD, ed.: Chronic and Acute Leukemias in Adults. Boston, Ma: Martinus Nijhoff Publishers, 1985, pp 147-74.
  65. Haferlach T, Schoch C, Schnittger S, et al.: Distinct genetic patterns can be identified in acute monoblastic and acute monocytic leukaemia (FAB AML M5a and M5b): a study of 124 patients. Br J Haematol 118 (2): 426-31, 2002. [PUBMED Abstract]
  66. Panagopoulos I, Isaksson M, Lindvall C, et al.: Genomic characterization of MOZ/CBP and CBP/MOZ chimeras in acute myeloid leukemia suggests the involvement of a damage-repair mechanism in the origin of the t(8;16)(p11;p13). Genes Chromosomes Cancer 36 (1): 90-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  67. Fenaux P, Vanhaesbroucke C, Estienne MH, et al.: Acute monocytic leukaemia in adults: treatment and prognosis in 99 cases. Br J Haematol 75 (1): 41-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  68. Cigudosa JC, Odero MD, Calasanz MJ, et al.: De novo erythroleukemia chromosome features include multiple rearrangements, with special involvement of chromosomes 11 and 19. Genes Chromosomes Cancer 36 (4): 406-12, 2003. [PUBMED Abstract]
  69. Domingo-Claros A, Larriba I, Rozman M, et al.: Acute erythroid neoplastic proliferations. A biological study based on 62 patients. Haematologica 87 (2): 148-53, 2002. [PUBMED Abstract]
  70. Olopade OI, Thangavelu M, Larson RA, et al.: Clinical, morphologic, and cytogenetic characteristics of 26 patients with acute erythroblastic leukemia. Blood 80 (11): 2873-82, 1992. [PUBMED Abstract]
  71. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  72. Nichols CR, Roth BJ, Heerema N, et al.: Hematologic neoplasia associated with primary mediastinal germ-cell tumors. N Engl J Med 322 (20): 1425-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  73. Carroll A, Civin C, Schneider N, et al.: The t(1;22) (p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 78 (3): 748-52, 1991. [PUBMED Abstract]
  74. Dastugue N, Lafage-Pochitaloff M, Pagès MP, et al.: Cytogenetic profile of childhood and adult megakaryoblastic leukemia (M7): a study of the Groupe Français de Cytogénétique Hématologique (GFCH). Blood 100 (2): 618-26, 2002. [PUBMED Abstract]
  75. Pagano L, Pulsoni A, Vignetti M, et al.: Acute megakaryoblastic leukemia: experience of GIMEMA trials. Leukemia 16 (9): 1622-6, 2002. [PUBMED Abstract]
  76. Athale UH, Razzouk BI, Raimondi SC, et al.: Biology and outcome of childhood acute megakaryoblastic leukemia: a single institution's experience. Blood 97 (12): 3727-32, 2001. [PUBMED Abstract]
  77. Zipursky A, Brown EJ, Christensen H, et al.: Transient myeloproliferative disorder (transient leukemia) and hematologic manifestations of Down syndrome. Clin Lab Med 19 (1): 157-67, vii, 1999. [PUBMED Abstract]
  78. Zipursky A, Thorner P, De Harven E, et al.: Myelodysplasia and acute megakaryoblastic leukemia in Down's syndrome. Leuk Res 18 (3): 163-71, 1994. [PUBMED Abstract]
  79. Kounami S, Aoyagi N, Tsuno H, et al.: Additional chromosome abnormalities in transient abnormal myelopoiesis in Down's syndrome patients. Acta Haematol 98 (2): 109-12, 1997. [PUBMED Abstract]
  80. Yamauchi K, Yasuda M: Comparison in treatments of nonleukemic granulocytic sarcoma: report of two cases and a review of 72 cases in the literature. Cancer 94 (6): 1739-46, 2002. [PUBMED Abstract]
  81. Byrd JC, Weiss RB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia adversely affects hematologic complete remission rate and overall survival in patients with t(8;21)(q22;q22): results from Cancer and Leukemia Group B 8461. J Clin Oncol 15 (2): 466-75, 1997. [PUBMED Abstract]
  82. Hayashi T, Kimura M, Satoh S, et al.: Early detection of AML1/MTG8 fusion mRNA by RT-PCR in the bone marrow cells from a patient with isolated granulocytic sarcoma. Leukemia 12 (9): 1501-3, 1998. [PUBMED Abstract]
  83. Imrie KR, Kovacs MJ, Selby D, et al.: Isolated chloroma: the effect of early antileukemic therapy. Ann Intern Med 123 (5): 351-3, 1995. [PUBMED Abstract]
  84. Brunning RD, Matutes E, Borowitz M: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 106-7.
  85. Hanson CA, Abaza M, Sheldon S, et al.: Acute biphenotypic leukaemia: immunophenotypic and cytogenetic analysis. Br J Haematol 84 (1): 49-60, 1993. [PUBMED Abstract]
  86. Legrand O, Perrot JY, Simonin G, et al.: Adult biphenotypic acute leukaemia: an entity with poor prognosis which is related to unfavourable cytogenetics and P-glycoprotein over-expression. Br J Haematol 100 (1): 147-55, 1998. [PUBMED Abstract]
  87. Matutes E, Morilla R, Farahat N, et al.: Definition of acute biphenotypic leukemia. Haematologica 82 (1): 64-6, 1997 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  88. Sulak LE, Clare CN, Morale BA, et al.: Biphenotypic acute leukemia in adults. Am J Clin Pathol 94 (1): 54-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  89. Carbonell F, Swansbury J, Min T, et al.: Cytogenetic findings in acute biphenotypic leukaemia. Leukemia 10 (8): 1283-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  90. Pane F, Frigeri F, Camera A, et al.: Complete phenotypic and genotypic lineage switch in a Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 10 (4): 741-5, 1996. [PUBMED Abstract]
  91. Killick S, Matutes E, Powles RL, et al.: Outcome of biphenotypic acute leukemia. Haematologica 84 (8): 699-706, 1999. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de la leucemia mieloide aguda en adultos

No hay un sistema de estadificación claro para esta enfermedad.

Sin tratamiento

La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos sin tratamiento se define como una leucemia recién diagnosticada sin tratamiento previo. El paciente presenta las siguientes características: médula ósea anormal con por lo menos 20 % de blastocitos, y signos y síntomas de la enfermedad que en general se acompañan de un recuento anormal de glóbulos blancos y diferencial, un recuento anormal de hematocritos/hemoglobina y un recuento anormal de plaquetas.

En remisión

La leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos en remisión se define como un recuento normal de glóbulos de la sangre periférica (recuento absoluto de neutrófilos >1000/mm3 y recuento de plaquetas >100 000/mm3),[1] y médula normocelular con menos de 5 % de blastocitos así como ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Además, no hay signos o síntomas evidentes de leucemia en el sistema nervioso central u otra infiltración extramedular. Dado que la gran mayoría de los pacientes con LMA que cumplen con estos criterios de remisión presentan leucemia residual, se han indicado modificaciones a la definición de la remisión completa, incluso para la remisión citogenética en la que un cariotipo previamente anormal se convierte en normal, y la remisión molecular en la que la interfase de hibridación fluorescente in situ (HFIS) o la citometría de flujo multiparamétrica se utilizan para detectar residuos mínimos de enfermedad. El inmunofenotipado y la interfase HFIS tienen mayor significado pronóstico que el criterio convencional de remisión.[2,3]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, et al.: Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 8 (5): 813-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  2. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 21 (24): 4642-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  3. Bacher U, Kern W, Schoch C, et al.: Evaluation of complete disease remission in acute myeloid leukemia: a prospective study based on cytomorphology, interphase fluorescence in situ hybridization, and immunophenotyping during follow-up in patients with acute myeloid leukemia. Cancer 106 (4): 839-47, 2006. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda

El éxito en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad sistémica y de la médula ósea, así como administrar un tratamiento específico para tratar la enfermedad que afecta el sistema nervioso central (SNC), si estuviera presente. El fundamento de esta estrategia incluye quimioterapia combinada administrada sistemáticamente. Puesto que solo 5 % de los pacientes con LMA contraen enfermedad en el SNC, no se indica el tratamiento profiláctico.[1-3]

El tratamiento se divide en dos fases: inducción a la remisión (para lograr remisión) y posremisión (para mantener la remisión). Si bien la terapia de mantenimiento para LMA se administró previamente durante varios años, no se incluye en la mayoría de los ensayos clínicos de tratamiento en curso en los Estados Unidos, excepto para la leucemia promielocítica aguda. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión de este sumario). En otros estudios se utilizó una terapia más intensiva de posremisión administrada por un tiempo más corto después del que se discontinuó el tratamiento.[4] La terapia de posremisión parece ser eficaz cuando se administra inmediatamente después de que se logra la remisión.[4]

Puesto que la mielodepresión es una consecuencia prevista tanto de la leucemia como de su tratamiento con quimioterapia, los pacientes se deben vigilar estrechamente durante el tratamiento. Se deberá disponer de instalaciones de apoyo hematológico con múltiples fracciones de sangre, incluso transfusiones de plaquetas, y para el tratamiento de las complicaciones infecciosas relacionadas.[5] En ensayos aleatorizados se observaron resultados similares en pacientes que recibieron transfusiones de plaquetas profilácticas con una concentración de 10 000/mm3, en vez de 20 000/mm3.[6] La incidencia de aloinmunización de plaquetas fue similar entre grupos asignados al azar para recibir concentrados de plaquetas de un conjunto de donantes también escogidos al azar; concentrados de plaquetas filtradas de un conjunto de donantes escogidos al azar; concentrados de plaquetas irradiados con rayos ultravioletas tipo B de un conjunto de donantes escogidos al azar; o plaquetas filtradas obtenidas mediante aféresis de donantes escogidos al azar.[7] Los factores estimulantes de colonias; por ejemplo, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), se estudiaron en un esfuerzo para acortar el período de granulocitopenia relacionada con el tratamiento de la leucemia.[8] Si se usan, estos fármacos se administran después de completar la terapia de inducción. El GM-CSF demostró mejorar la supervivencia en un ensayo aleatorizado de LMA con pacientes de 55 a 70 años (la mediana de supervivencia fue de 10,6 meses vs. 4,8 meses). En este ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (EST-1490), los pacientes se asignaron al azar para recibir GM-CSF o placebo después de que se demostrara la eliminación leucémica de la médula ósea.[9] Sin embargo, GM-CSF no mostró ningún beneficio en un ensayo aleatorizado separado similar con pacientes mayores de 60 años.[10] En este último estudio, no se exigió la depuración de la médula antes de iniciar la terapia con citocina. En un ensayo aleatorizado del Southwest Oncology Group NCT00023777 de G-CSF administrada después de la terapia de inducción a pacientes mayores de 65 años, la respuesta completa fue más alta en los pacientes que recibieron G-CSF debido a una disminución de la incidencia de resistencia leucémica primaria. La administración del factor de crecimiento no tuvo ningún efecto en la mortalidad o la supervivencia.[11,12] Ya que en la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados no se observó un efecto de los factores de crecimiento en la supervivencia, su uso no se suele recomendar de forma rutinaria en el entorno de inducción a la remisión.

La administración de GM-CSF u otros factores de crecimiento mieloides antes y durante la terapia de inducción para aumentar los efectos del tratamiento citotóxico a través del reclutamiento de blastocitos leucémicos en el ciclo celular (estimulación previa con factores de crecimiento) ha sido un área activa de investigación clínica. Con las pruebas obtenidas en ensayos aleatorizados sobre la estimulación previa con GM-CSF se llegó a conclusiones opuestas. En un ensayo aleatorizado de estimulación previa con GM-CSF durante las terapias de inducción y posremisión convencionales, no se observó diferencia en los desenlaces entre los pacientes que recibieron GM-CSF y aquellos que no recibieron estimulación previa con factores de crecimiento.[13,14][Grado de comprobación: 1iiA] En contraste, en un estudio aleatorizado similar de estimulación previa con GM-CSF controlado por placebo en pacientes de LMA de 55 a 75 años, se observó una mejora de la supervivencia sin enfermedad (SSE) en el grupo que recibió GM-CSF (la mediana de SSE en los pacientes que lograron una remisión completa fue de 23 vs. 11 meses; la SSE a 2 años fue de 48 vs. 21 %), con tendencia a una mejora de la supervivencia general (la supervivencia a 2 años fue de 39 vs. 27 %, P = 0,082 en pacientes de 55 a 64 años).[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

Bibliografía
  1. Kebriaei P, Champlin R, deLima M, et al.: Management of acute leukemias. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1928-54.
  2. Wiernik PH: Diagnosis and treatment of acute nonlymphocytic leukemia. In: Wiernik PH, Canellos GP, Dutcher JP, et al., eds.: Neoplastic Diseases of the Blood. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone, 1996, pp 283-302.
  3. Morrison FS, Kopecky KJ, Head DR, et al.: Late intensification with POMP chemotherapy prolongs survival in acute myelogenous leukemia--results of a Southwest Oncology Group study of rubidazone versus adriamycin for remission induction, prophylactic intrathecal therapy, late intensification, and levamisole maintenance. Leukemia 6 (7): 708-14, 1992. [PUBMED Abstract]
  4. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992. [PUBMED Abstract]
  5. Supportive Care. In: Wiernik PH, Canellos GP, Dutcher JP, et al., eds.: Neoplastic Diseases of the Blood. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone, 1996, pp 779-967.
  6. Rebulla P, Finazzi G, Marangoni F, et al.: The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. N Engl J Med 337 (26): 1870-5, 1997. [PUBMED Abstract]
  7. Leukocyte reduction and ultraviolet B irradiation of platelets to prevent alloimmunization and refractoriness to platelet transfusions. The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. N Engl J Med 337 (26): 1861-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  8. Geller RB: Use of cytokines in the treatment of acute myelocytic leukemia: a critical review. J Clin Oncol 14 (4): 1371-82, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, et al.: A randomized placebo-controlled phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in adult patients (> 55 to 70 years of age) with acute myelogenous leukemia: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood 86 (2): 457-62, 1995. [PUBMED Abstract]
  10. Stone RM, Berg DT, George SL, et al.: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after initial chemotherapy for elderly patients with primary acute myelogenous leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 332 (25): 1671-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Dombret H, Chastang C, Fenaux P, et al.: A controlled study of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients after treatment for acute myelogenous leukemia. AML Cooperative Study Group. N Engl J Med 332 (25): 1678-83, 1995. [PUBMED Abstract]
  12. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, et al.: A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood 91 (10): 3607-15, 1998. [PUBMED Abstract]
  13. Buchner T, Hiddemann W, Wormann B, et al.: GM-CSF multiple course priming and long-term administration in newly diagnosed AML: hematologic and therapeutic effects. [Abstract] Blood 84 (10 Suppl 1): A-95, 27a, 1994.
  14. Löwenberg B, Boogaerts MA, Daenen SM, et al.: Value of different modalities of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor applied during or after induction therapy of acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 15 (12): 3496-506, 1997. [PUBMED Abstract]
  15. Witz F, Sadoun A, Perrin MC, et al.: A placebo-controlled study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administered during and after induction treatment for de novo acute myelogenous leukemia in elderly patients. Groupe Ouest Est Leucémies Aiguës Myéloblastiques (GOELAM). Blood 91 (8): 2722-30, 1998. [PUBMED Abstract]

Leucemia mieloide aguda en adultos sin tratamiento previo

El régimen de dos fármacos con citarabina administrada con daunorrubicina (la llamada terapia de inducción 7+3) dará lugar a una tasa de respuesta completa de aproximadamente 65 %. Algunos médicos optan por agregar un tercer fármaco, la tioguanina, a este régimen, aunque hay pocas pruebas disponibles que permitan concluir que este régimen de tres fármacos sea un tratamiento mejor. En un estudio, se indicó que la adición de etopósido durante la terapia de inducción podría mejorar la duración de la respuesta.[1] Es posible que la elección de una antraciclina y la intensidad de la dosis de antraciclina influya en la supervivencia de los pacientes de leucemia mieloide aguda (LMA). La idarrubicina pareció ser más eficaz que la daunorrubicina, sobre todo en adultos jóvenes, aunque las dosis de idarrubicina y daunorrubicina quizás no hayan sido equivalentes.[2-5] No se ha informado de una diferencia importante entre daunorrubicina y mitoxantrona en cuanto a la supervivencia.[6]

En pacientes de 60 años y menos, los desenlaces para quienes recibieron daunorrubicina (90 mg/m2/dosis, dosis total de inducción de 270 mg/m2) fueron superiores a los de aquellos que recibieron dosis más tradicionales (45 mg/m2/dosis; dosis total = 135 mg/m2). La tasa de remisión completa (RC) fue de 71 versus 57 % (P < 0,001) y la mediana de supervivencia fue de 24 versus 16 meses (P = 0,003).[7] No se dispone de datos comparativos de aleatorizaciones entre de la comparación aleatorizada entre 270 mg/m2 de daunorrubicina y 180 mg/m2 de daunorrubicina, ni entre 270 mg/m2 de daunorrubicina e idarrubicina. Sin embargo, en dos estudios se examinó cuándo se administró idarrubicina (36 mg/m2) versus daunorrubicina (180 o 240 mg/m2) a pacientes de edad avanzada. Si bien la supervivencia general (SG) no se vio afectada por la elección de antraciclina, el porcentaje de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo en un modelo de cura mixto sí pareció verse afectado (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,8; 0,65–0,98).[8] La adición de la inmunotoxina dirigida a CD33, gemtuzumab ozogamicina, citarabina y antraciclina, o clofarabina junto con antraciclina para pacientes de 51 a 79 años produjo un aumento leve de la mediana de supervivencia (25 vs. 20 %; CRI, 0,87; intervalo de confianza [IC], 0,76–1,00; P = < 0,05).[9] En contraste, el gemtuzumab no mejoró la tasa de supervivencia a 1 año en pacientes de edad avanzada que recibieron dosis bajas de citarabina, pero la tasa de RC aumentó de 17 a 30 % (oportunidad relativa [OR], 0,48 (0,32–0,73); P = 0,006).[10]

Resulta polémico el papel de la citarabina en dosis altas durante la terapia de inducción; en ensayos aleatorizados se observó una prolongación de la supervivencia sin enfermedad (SSE) [11,12] o ningún efecto [13,14] cuando se comparó con la quimioterapia de inducción con citarabina en dosis convencionales. En los análisis posteriores de dos ensayos negativos, se indicó un posible beneficio de la terapia intensificada en subgrupos de pacientes con riesgo alto de fracaso del tratamiento;[13,14] sin embargo, en un análisis de un subgrupo de pacientes con anomalías citogenéticas complejas tratados en un ensayo multicéntrico aleatorizado llevado a cabo en Alemania, se observó una mejora en la tasa de RC junto con una mejora mínima de la supervivencia sin complicaciones (SSC) (RC, 56 vs. 23 %; P = 0,04; mediana de SSC 1 vs. 2 meses; P = 0,04).[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

La LMA que surge de una mielodisplasia o que es secundaria a la quimioterapia citotóxica previa tiene una tasa de remisión más baja que la LMA de novo. En un análisis retrospectivo de pacientes sometidos a trasplante de médula ósea (TMO) alogénico en este entorno, se observó que la supervivencia a largo plazo de tales pacientes fue idéntica, independientemente de que el paciente hubiera recibido o no terapia de inducción a la remisión (la SSE fue de cerca de 20 %). Estos datos indican que es posible tratar a los pacientes de estos subconjuntos de leucemia primero con TMO alogénico si su estado funcional general es adecuado; ello podría liberar a los pacientes de los efectos tóxicos adicionales de la quimioterapia de inducción.[16][Grado de comprobación: 3iiiDii].

Los adultos mayores que rehúsan someterse a la terapia intensiva de inducción a la remisión o que no se consideran aptos para recibir terapia intensiva de inducción a la remisión, se podrían beneficiar de la citarabina en dosis bajas administradas 2 veces por día durante 10 días en ciclos repetidos cada 4 a 6 semanas. La tasa de RC con este régimen fue de 18 % comparada con 1 % en pacientes tratados con hidroxiurea (P = 0,006).[17] La supervivencia con dosis bajas de citarabina fue mejor que la supervivencia con hidroxiurea (OR = 0,60; IC 95, 0,44–0,81; P = 0,009).[17][Grado de comprobación: 1iiA] Los hipometilantes decitabina y azacitidina se suelen utilizar para esta población de adultos mayores; en particular en los Estados Unidos. Aunque la aprobación de los medicamentos por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos se estableció para el síndrome mielodisplásico, los estudios de registro que llevaron a la aprobación incluyeron a pacientes con 20 a 30 % de mieloblastos, o lo que ahora se podría considerar LMA oligoblástica.[18,19]

En un ensayo de fase III, se asignó al azar a 485 pacientes de LMA mayores de 65 años para recibir decitabina (n = 242) o su elección preferida (n = 243) de cuidados médicos de apoyo (n = 28) o dosis bajas de citarabina (n = 215). Aunque las tasas de RC + RCp (RC con recuperación incompleta de plaquetas) fueron más del doble en el grupo de decitabina (17,8 %) en comparación con el grupo que eligió el tratamiento (7,8 %) (P = 0,001), la mediana de SG no mejoró de modo significativo para los pacientes que recibieron decitabina en comparación con quienes se sometieron al tratamiento de elección (5,0 meses) (CRI para la muerte con decitabina, 0,85; IC 95 %, 0,69–1,04; P = 0,11).[20]

En los resultados preliminares de un ensayo de fase III en el que pacientes de LMA mayores de 65 años se asignaron al azar para recibir azacitidina o someterse a regímenes convencionales de atención con los mejores cuidados médicos de apoyo, las dosis bajas de citarabina y la quimioterapia de inducción tipo 7+3 LMA, no se observó una diferencia importante en la mediana de SG de los pacientes que recibieron azacitidina (10,4 meses) versus la atención convencional (6,5 meses) (CRI para la muerte con azacitidina, 0,84; IC 95 %, 0,69–1,02; (P = 0,08).[21]

En conclusión, las dosis bajas de citarabina, decitabina y azacitidina o los mejores cuidados de apoyo se pueden considerar abordajes de tratamiento igualmente eficaces para los pacientes de LMA de edad avanzada que rechazan la quimioterapia tradicional de inducción 7+3.

La atención de apoyo brindada durante la terapia de inducción a la remisión deberá incluir de manera rutinaria, y cuando sean apropiadas, transfusiones de glóbulos rojos y de plaquetas.[22,23] La terapia antimicrobiana empírica de espectro amplio es una necesidad absoluta para los pacientes con neutropenia profunda.[24,25] La instrucción cuidadosa sobre higiene personal, cuidado dental y reconocimiento de los primeros signos de infección es apropiada para todos los pacientes. Las instalaciones complejas de aislamiento (que incluyen aire filtrado, alimentos estériles y esterilización de la flora intestinal) no se indican en forma rutinaria, pero es posible que beneficien a los pacientes de trasplantes.[26,27] La ablación rápida de la médula con la regeneración temprana de la médula consiguiente reduce la morbilidad y la mortalidad. Los antibióticos profilácticos orales pueden ser apropiados para pacientes de quienes se espera que presenten granulocitopenia prolongada y profunda (<100 mm3 durante 2 semanas).[28] En ensayos aleatorizados, se observó que la norfloxacina y la ciprofloxacina disminuyen la incidencia de infección gramnegativa y el período hasta la primera fiebre. Se comprobó que la combinación de ofloxacina y rifampina resultó ser superior a la norfloxacina al disminuir la incidencia de infección granulocitopénica documentada.[29-31] Los cultivos seriados de vigilancia pueden ser útiles en tales pacientes para detectar la presencia o adquisición de organismos resistentes.

En un seguimiento a largo plazo de 30 pacientes de LMA en remisión durante por lo menos 10 años, se demostró una incidencia de 13 % de neoplasias malignas secundarias. De las 31 mujeres sobrevivientes a largo plazo de LMA o leucemia linfoblástica aguda que eran menores de 40 años, 26 recuperaron la menstruación normal al cabo del tratamiento. En los 36 hijos con vida de las sobrevivientes, se presentaron dos problemas congénitos.[32]

Opciones de tratamiento para la terapia de inducción de la remisión

  1. Entre las opciones se encuentra uno de los siguientes regímenes equivalentes de quimioterapia combinada:
    • Citarabina más daunorrubicina.[33,34]
    • Citarabina más idarrubicina.[2-5]
    • Citarabina más mitoxantrona.[35]
    • Terapia de inducción con dosis intensivas de citarabina.[11,12]
    • Citarabina junto con daunorrubicina más tioguanina.[36]
  2. Tratamiento de la leucemia en el sistema nervioso central, si estuviera presente:
    • Citarabina o metotrexato intratecales.
  3. Participación en ensayos clínicos.

Leucemia promielocítica aguda

Se debe prestar consideración especial a la terapia de inducción para la leucemia promielocítica aguda (LPA). La administración oral de tretinoína (ácido holo trans retinoico total [ATRA]; 45mg/mm2/día) puede inducir remisión en 70 a 90 % de los pacientes con LMA M3 (ATRA no es eficaz en los pacientes con LMA que se asemeja morfológicamente a M3, pero no demuestra la t(15;17) o el reordenamiento típico del gen PML-RARA).[37-43] ATRA induce la diferenciación terminal de las células leucémicas, seguida de la restauración de la hematopoyesis no clonal. La administración de ATRA conduce a la resolución rápida de coagulopatía en la mayoría de los pacientes; no es necesaria la administración de heparina para pacientes que reciben ATRA. Sin embargo, en ensayos aleatorizados no se observó una reducción en la morbilidad y mortalidad durante la inducción de ATRA cuando se comparó con la quimioterapia. La administración de ATRA puede conducir a hiperleucocitosis y a un síndrome de insuficiencia respiratoria ahora conocido como síndrome de diferenciación. El reconocimiento pronto del síndrome y la administración intensiva de esteroides pueden prevenir insuficiencia respiratoria grave.[44] El manejo óptimo de la hiperleucocitosis inducida por ATRA no ha sido establecido; tampoco se ha establecido el manejo óptimo posterior a la remisión de los pacientes que reciben inducción con ATRA. Sin embargo, en dos ensayos grandes de grupos de cooperación se demostró una ventaja estadísticamente significativa en supervivencia sin recaída y la SG de pacientes con LMA M3 que reciben ATRA en algún momento durante el manejo antileucémico.[45,46]

En los estudios realizados en la década de 1990, se demostró que las tasas de SG mejoraron en los pacientes que recibían ATRA además de quimioterapia.[47,48]

En el ensayo C9710 (NCT00003934), se asignó al azar a pacientes que recibían ATRA y antraciclinas a 2 ciclos de consolidación con trióxido de arsénico (TOA) o sin este. La supervivencia sin complicaciones (SSC), que fue el criterio primario de valoración, fue significativamente mejor en los pacientes asignados a recibir consolidación con TOA, con una tasa de SSC de 80 % comparada con una tasa de SSC a 3 años de 63 % a los 3 años (prueba estratificada del orden logarítmico, P < 0,0001). El criterio secundario de valoración, supervivencia, fue mejor en el grupo de TOA, con una tasa de supervivencia de 86 % en comparación con una tasa de supervivencia a 3 años de 81 % (P = 0,059). La inclusión de TOA condujo a desenlaces en pacientes de riesgo alto equivalentes a los de pacientes de riesgo bajo.[49] En un estudio de fase II, se observó que la incorporación de TOA en el manejo primario de pacientes de LPA podría reducir la cantidad total de terapia administrada.[50]

Investigadores del University of Texas MD Anderson Cancer Center usaron un régimen a base de TOA, que incluyó gemtuzumab ozogamicina (GO) como único citotóxico.[51] Los pacientes se sometieron a inducción con ATRA más TOA; los pacientes también recibieron una dosis de GO si el recuento de GB superaba los 10 000/mm3 en el momento de la presentación o subía a más de 30 000/mm3 durante la inducción. Los pacientes en remisión recibieron TOA y ATRA en meses alternos durante un total de 7 ciclos; se sustituyó con GO si se descontinuaban TOA o ATRA como resultado de su toxicidad. Se trató a 82 pacientes; 7 pacientes murieron durante la inducción y los demás alcanzaron la remisión. Como 3 pacientes recayeron y 4 pacientes murieron durante la remisión, la SSC fue de alrededor de 76 %.

Este abordaje se investigó en un ensayo aleatorizado de no inferioridad en el que se comparó TOA y ATRA con un régimen a base de ATRA-antraciclina en pacientes de LPA de riesgo bajo. Con una mediana de seguimiento de 34,4 meses, las tasas de SSC fueron de 97 % en el grupo de ATRA-TOA y de 86 % en el grupo de ATRA-quimioterapia (IC 95 % para la diferencia, 2–22 %). La SG también fue mejor en el grupo de ATRA-TOA (P = 0,02).[52]

La mayoría de regímenes actuales para el tratamiento de la LPA incluyen alguna forma de terapia de mantenimiento; en particular, para pacientes de LPA de riesgo más alto. En un metanálisis de ensayos aleatorizados, se indicó que el mantenimiento mejora claramente la SSE, pero no la SG; sin embargo, en estos estudios no se incluyeron ensayos con TOA.

Opciones de tratamiento

  1. ATRA y TOA.
  2. ATRA y antraciclina, seguidos de terapia de consolidación a base de TOA.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Bishop JF, Lowenthal RM, Joshua D, et al.: Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Australian Leukemia Study Group. Blood 75 (1): 27-32, 1990. [PUBMED Abstract]
  2. Wiernik PH, Banks PL, Case DC Jr, et al.: Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 79 (2): 313-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  3. Vogler WR, Velez-Garcia E, Weiner RS, et al.: A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol 10 (7): 1103-11, 1992. [PUBMED Abstract]
  4. Berman E, Heller G, Santorsa J, et al.: Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood 77 (8): 1666-74, 1991. [PUBMED Abstract]
  5. Mandelli F, Petti MC, Ardia A, et al.: A randomised clinical trial comparing idarubicin and cytarabine to daunorubicin and cytarabine in the treatment of acute non-lymphoid leukaemia. A multicentric study from the Italian Co-operative Group GIMEMA. Eur J Cancer 27 (6): 750-5, 1991. [PUBMED Abstract]
  6. Arlin Z, Case DC Jr, Moore J, et al.: Randomized multicenter trial of cytosine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Lederle Cooperative Group. Leukemia 4 (3): 177-83, 1990. [PUBMED Abstract]
  7. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al.: Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 361 (13): 1249-59, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Gardin C, Chevret S, Pautas C, et al.: Superior long-term outcome with idarubicin compared with high-dose daunorubicin in patients with acute myeloid leukemia age 50 years and older. J Clin Oncol 31 (3): 321-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al.: Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy improves survival in older patients with acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 30 (32): 3924-31, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Burnett AK, Hills RK, Hunter AE, et al.: The addition of gemtuzumab ozogamicin to low-dose Ara-C improves remission rate but does not significantly prolong survival in older patients with acute myeloid leukaemia: results from the LRF AML14 and NCRI AML16 pick-a-winner comparison. Leukemia 27 (1): 75-81, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  12. Geller RB, Burke PJ, Karp JE, et al.: A two-step timed sequential treatment for acute myelocytic leukemia. Blood 74 (5): 1499-506, 1989. [PUBMED Abstract]
  13. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996. [PUBMED Abstract]
  14. Büchner T, Hiddemann W, Wörmann B, et al.: Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 93 (12): 4116-24, 1999. [PUBMED Abstract]
  15. Schoch C, Haferlach T, Haase D, et al.: Patients with de novo acute myeloid leukaemia and complex karyotype aberrations show a poor prognosis despite intensive treatment: a study of 90 patients. Br J Haematol 112 (1): 118-26, 2001. [PUBMED Abstract]
  16. Anderson JE, Gooley TA, Schoch G, et al.: Stem cell transplantation for secondary acute myeloid leukemia: evaluation of transplantation as initial therapy or following induction chemotherapy. Blood 89 (7): 2578-85, 1997. [PUBMED Abstract]
  17. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al.: A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 109 (6): 1114-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  18. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al.: Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20 (10): 2429-40, 2002. [PUBMED Abstract]
  19. Kantarjian H, O'brien S, Cortes J, et al.: Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome. Cancer 106 (5): 1090-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  20. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al.: Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 30 (21): 2670-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  21. Itzykson R, Thépot S, Berthon C, et al.: Azacitidine for the treatment of relapsed and refractory AML in older patients. Leuk Res 39 (2): 124-30, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Slichter SJ: Controversies in platelet transfusion therapy. Annu Rev Med 31: 509-40, 1980. [PUBMED Abstract]
  23. Murphy MF, Metcalfe P, Thomas H, et al.: Use of leucocyte-poor blood components and HLA-matched-platelet donors to prevent HLA alloimmunization. Br J Haematol 62 (3): 529-34, 1986. [PUBMED Abstract]
  24. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al.: From the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J Infect Dis 161 (3): 381-96, 1990. [PUBMED Abstract]
  25. Rubin M, Hathorn JW, Pizzo PA: Controversies in the management of febrile neutropenic cancer patients. Cancer Invest 6 (2): 167-84, 1988. [PUBMED Abstract]
  26. Armstrong D: Symposium on infectious complications of neoplastic disease (Part II). Protected environments are discomforting and expensive and do not offer meaningful protection. Am J Med 76 (4): 685-9, 1984. [PUBMED Abstract]
  27. Sherertz RJ, Belani A, Kramer BS, et al.: Impact of air filtration on nosocomial Aspergillus infections. Unique risk of bone marrow transplant recipients. Am J Med 83 (4): 709-18, 1987. [PUBMED Abstract]
  28. Wade JC, Schimpff SC, Hargadon MT, et al.: A comparison of trimethoprim-sulfamethoxazole plus nystatin with gentamicin plus nystatin in the prevention of infections in acute leukemia. N Engl J Med 304 (18): 1057-62, 1981. [PUBMED Abstract]
  29. Karp JE, Merz WG, Hendricksen C, et al.: Oral norfloxacin for prevention of gram-negative bacterial infections in patients with acute leukemia and granulocytopenia. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 106 (1): 1-7, 1987. [PUBMED Abstract]
  30. Prevention of bacterial infection in neutropenic patients with hematologic malignancies. A randomized, multicenter trial comparing norfloxacin with ciprofloxacin. The GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto. Ann Intern Med 115 (1): 7-12, 1991. [PUBMED Abstract]
  31. Bow EJ, Mandell LA, Louie TJ, et al.: Quinolone-based antibacterial chemoprophylaxis in neutropenic patients: effect of augmented gram-positive activity on infectious morbidity. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Intern Med 125 (3): 183-90, 1996. [PUBMED Abstract]
  32. Micallef IN, Rohatiner AZ, Carter M, et al.: Long-term outcome of patients surviving for more than ten years following treatment for acute leukaemia. Br J Haematol 113 (2): 443-5, 2001. [PUBMED Abstract]
  33. Yates J, Glidewell O, Wiernik P, et al.: Cytosine arabinoside with daunorubicin or adriamycin for therapy of acute myelocytic leukemia: a CALGB study. Blood 60 (2): 454-62, 1982. [PUBMED Abstract]
  34. Dillman RO, Davis RB, Green MR, et al.: A comparative study of two different doses of cytarabine for acute myeloid leukemia: a phase III trial of Cancer and Leukemia Group B. Blood 78 (10): 2520-6, 1991. [PUBMED Abstract]
  35. Löwenberg B, Suciu S, Archimbaud E, et al.: Mitoxantrone versus daunorubicin in induction-consolidation chemotherapy--the value of low-dose cytarabine for maintenance of remission, and an assessment of prognostic factors in acute myeloid leukemia in the elderly: final report. European Organization for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Hovon Group. J Clin Oncol 16 (3): 872-81, 1998. [PUBMED Abstract]
  36. Gale RP, Foon KA, Cline MJ, et al.: Intensive chemotherapy for acute myelogenous leukemia. Ann Intern Med 94 (6): 753-7, 1981. [PUBMED Abstract]
  37. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al.: Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 72 (2): 567-72, 1988. [PUBMED Abstract]
  38. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al.: All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. I. Clinical results. Blood 76 (9): 1704-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  39. Warrell RP Jr, Frankel SR, Miller WH Jr, et al.: Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (all-trans-retinoic acid). N Engl J Med 324 (20): 1385-93, 1991. [PUBMED Abstract]
  40. Chen ZX, Xue YQ, Zhang R, et al.: A clinical and experimental study on all-trans retinoic acid-treated acute promyelocytic leukemia patients. Blood 78 (6): 1413-9, 1991. [PUBMED Abstract]
  41. Muindi J, Frankel SR, Miller WH Jr, et al.: Continuous treatment with all-trans retinoic acid causes a progressive reduction in plasma drug concentrations: implications for relapse and retinoid "resistance" in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 79 (2): 299-303, 1992. [PUBMED Abstract]
  42. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995. [PUBMED Abstract]
  43. Gallagher RE, Li YP, Rao S, et al.: Characterization of acute promyelocytic leukemia cases with PML-RAR alpha break/fusion sites in PML exon 6: identification of a subgroup with decreased in vitro responsiveness to all-trans retinoic acid. Blood 86 (4): 1540-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  44. Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al.: The "retinoic acid syndrome" in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 117 (4): 292-6, 1992. [PUBMED Abstract]
  45. Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al.: Effect of all transretinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of a multicenter randomized trial. European APL 91 Group. Blood 82 (11): 3241-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  46. Tallman MS, Andersen J, Schiffer CA, et al.: Phase III randomized study of all-trans retinoic acid (ATRA) vs daunorubicin (D) and cytosine arabinoside (A) as induction therapy and ATRA vs observation as maintenance therapy for patients with previously untreated acute promyelocytic leukemia (APL). [Abstract] Blood 86 (10 Suppl 1): A-488, 125a, 1995.
  47. Adès L, Guerci A, Raffoux E, et al.: Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience. Blood 115 (9): 1690-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  48. Sanz MA, Montesinos P, Vellenga E, et al.: Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: long-term outcome of the LPA 99 multicenter study by the PETHEMA Group. Blood 112 (8): 3130-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Powell BL, Moser B, Stock W, et al.: Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710. Blood 116 (19): 3751-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  50. Gore SD, Gojo I, Sekeres MA, et al.: Single cycle of arsenic trioxide-based consolidation chemotherapy spares anthracycline exposure in the primary management of acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (6): 1047-53, 2010. [PUBMED Abstract]
  51. Ravandi F, Estey E, Jones D, et al.: Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol 27 (4): 504-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  52. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al.: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369 (2): 111-21, 2013. [PUBMED Abstract]

Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión

Aunque se notificó que algunos pacientes individuales exhiben supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo o curación con un solo ciclo de quimioterapia,[1] la terapia de posremisión siempre se indica en el tratamiento que se planifica con intención curativa. En un estudio aleatorizado pequeño realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), todos los pacientes que no se sometieron a terapia de posremisión experimentaron recaída después de una mediana corta de remisión completa (RC).[2] Entre los enfoques actuales de terapia de posremisión, se incluyen quimioterapia a corto plazo relativamente intensiva con regímenes de citarabina similares a los de ensayos clínicos estándar de inducción (quimioterapia de posremisión), quimioterapia de posremisión con un tratamiento de dosis más intensivas de citarabina, dosis altas de quimioterapia o quimiorradioterapia con rescate de médula ósea autóloga, y terapia supresora de la médula de dosis elevadas con rescate de médula ósea alogénica. Aunque en estudios más antiguos se incluyó la terapia a largo plazo con dosis más bajas (mantenimiento), no se dispone de datos probatorios convincentes de que la terapia de mantenimiento para la leucemia mieloide aguda (LMA) conduzca a una SSE más prolongada que los enfoques con dosis más intensivas a plazo más corto; en pocos ensayos clínicos de tratamiento actuales se incluye la terapia de mantenimiento.

La terapia de posremisión sin trasplante en el que se usan regímenes que contienen citarabina presenta tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento que suelen ser de menos de 10 a 20 %; además, se notificaron tasas de SSE a largo plazo de 20 a 50 %.[3-6] En un ensayo aleatorizado grande en el que se compararon tres regímenes diferentes de terapia de posremisión con citarabina, se observó una beneficio claro para la supervivencia de pacientes menores de 60 años que recibieron dosis altas de citarabina.[3] En el ensayo del Medical Research Council (MRC) (MRC-LEUK-AML11), la intensificación de la dosis de citarabina o la duración de la quimioterapia de posremisión con citarabina en dosis convencionales no mejoró la SSE ni la SG de pacientes de 60 años o más.[7,8] La duración de la terapia de posremisión fluctuó entre 1 y [4,6] 4 ciclos o más.[3,5] La terapia de posremisión estándar para pacientes de LMA en remisión es de dosis altas de citarabina; sin embargo, hay cierta controversia sobre si beneficia a todos los pacientes de LMA más jóvenes con primera respuesta completa versus subgrupos seleccionados, como aquellos con anomalías en el factor de unión central.[9-13] Las dosis optimas, los cronogramas y la duración de la quimioterapia de posremisión no han sido determinadas. Por lo tanto, para abordar este aspecto, los pacientes con LMA se deben incluir en ensayos clínicos de instituciones en las que se trata números altos de tales pacientes.

La quimioterapia de dosis intensivas con citarabina puede ser complicada debido a los efectos tóxicos neurológicos [14] o pulmonares graves [15] y debe ser administrada por médicos que tengan experiencia en estos regímenes en centros equipados para resolver posibles complicaciones. En un análisis retrospectivo de 256 pacientes de una sola institución que recibieron dosis altas de citarabina, el factor pronóstico más poderoso de la neurotoxicidad de la citarabina fue la insuficiencia renal. La incidencia de neurotoxicidad fue significativamente mayor alta en pacientes tratados con dosis de 3 g/m2/dosis en comparación con aquellos tratados con 2 g/m2/dosis.

El trasplante de médula ósea (TMO) alogénico produce la incidencia más baja de recidiva leucémica, inclusive al compararse con un TMO de un gemelo idéntico (TMO singénico). Esto condujo al concepto de un efecto inmunológico de injerto contra leucemia similar a (y relacionado con) la enfermedad de injerto contra huésped. La mejora en la ausencia de recidiva utilizando TMO alogénico como terapia primaria de posremisión se contrabalancea, por lo menos en parte, por el aumento de morbilidad y mortalidad causado por la enfermedad de injerto contra huésped, la enfermedad venoclusiva del hígado y la neumonitis intersticial. Las tasas de SSE con el uso de trasplantes alogénicos en la primera remisión completa (RC) han oscilado entre 45 y 60 %.[16-18] El uso de TMO alogénico como terapia de posremisión primaria está limitado por la necesidad de un donante fraterno con compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y por el aumento de la mortalidad por TMO alogénico de los pacientes mayores de 50 años. La mortalidad por TMO alogénico en el que se usa un donante fraterno con compatibilidad de HLA oscila entre 20 y 40 %, según la serie. El uso de donantes con compatibilidad de HLA sin ningún parentesco para los TMO alogénicos está en evaluación en varios centros, pero presenta una tasa bastante importante de mortalidad relacionada con el tratamiento, con tasas de SSE de menos de 35 %.[19] En un análisis retrospectivo de los datos del International Bone Marrow Transplant Registry, se indica que la quimioterapia de posremisión no conduce a una mejora de la SSE o la SG en aquellos pacientes en primera remisión sometidos a TMO alogénico fraterno con HLA idénticos.[20][Grado de comprobación: 3iiiA]

Un diseño común de ensayo clínico que se usa para evaluar el beneficio del trasplante alogénico como terapia de consolidación para la LMA en primera remisión es el llamado comparación donante-no donante. En este diseño, los pacientes de LMA recién diagnosticados que logran una RC tienen uno o más hermanos, y se consideran médicamente aptos para someterse a un trasplante alogénico, se someten a la tipificación del HLA. Si se identifica un donante fraterno, se coloca al paciente en el grupo de trasplante. El análisis de los desenlaces se hace por intensión de tratar; esto es, los pacientes que se asignan a un grupo de donantes que no reciben trasplante se agrupan en el análisis con los pacientes que recibieron un trasplante. La supervivencia sin recaída (SSR) es criterio de valoración habitual en este tipo de ensayo. La supervivencia general (SG) desde el momento del diagnóstico se informa con menor frecuencia en estos ensayos. Los resultados de estos ensayos han sido mixtos: en algunos ensayos se observa un beneficio claro en todos los subgrupos citogenéticos y otros no se observan beneficios.

Los investigadores intentaron abordar este asunto mediante un metanálisis en el que se usaron datos de 18 ensayos clínicos prospectivos con pacientes de LMA en los que se usó el diseño donante-no donante, con datos de 6 ensayos adicionales que se incluyeron para el análisis de sensibilidad.[21] En los ensayos incluidos en este metanálisis, se inscribieron pacientes de 60 años o menos entre los años 1982 y 2006. La mediana de seguimiento osciló entre 42 y 142 meses. Los regímenes preparatorios fueron similares en los diferentes ensayos. El trasplante alogénico se comparó con el trasplante autógeno (6 ensayos) o con una variedad de regímenes quimioterapéuticos de consolidación en los que la citarabina en de dosis altas fue el fármaco común.

La mortalidad relacionada con el tratamiento osciló entre 5 y 42 % en los grupos de donantes en comparación con 3 a 27 % en el grupo de no-donante. De 18 ensayos que notificaron SSR en todos los grupos citogenéticos de riesgo, el cociente de riesgos instantáneos (CRI) para el beneficio general de SSR con trasplante alogénico fue de 0,80, que indica una reducción estadísticamente significativa de mortalidad o recaída en la primera RC. De los 15 ensayos que notificaron la SG en todos los grupos citogenéticos de riesgo, el CRI combinado para la SG fue de 0,90, que de nuevo indica una reducción estadísticamente significativa en defunciones o recaída en la primera RC.

En análisis de subgrupos de acuerdo con la categoría citogenética de riesgo, no hubo beneficio en la SSR o la SG en todos pacientes de trasplante alogénico con riesgo alto de LMA (SSR: CRI = 1,07; intervalo de confianza [IC] 95 % 0,83–1,38; P = 0,59; SG: CRI = 1,06; IC 95 %, 0,64–1,76; P = 0,81). Sin embargo, se observó un beneficio del trasplante en los pacientes con características citogenéticas de riesgo intermedio (SSR: CRI = 0,83; IC 95 %, 0,74–0,93; P < 0,01; SG: HR = 0,84; IC 95 %, 0,71–0,99; P = 0,03) o características citogenéticas de riesgo reducido (SSR: CRI = 0,73; IC 95 %, 0,59–0,90; P < 0,01; SG: CRI = 0,60; IC 95 %, 0,40–0,90; P = 0,01). La conclusión de este metanálisis fue que el trasplante alogénico de un donante fraterno en la primera RC se justifica por la mejora de la SSR y la SG de los pacientes con riesgo intermedio o reducido, pero sin características genéticas de riesgo alto.[21][Grado de comprobación: 2A]

Un punto de atención importante en este análisis es que las estrategias de inducción y posremisión para la LMA entre los estudios incluidos en el metanálisis no fueron uniformes; tampoco fueron uniformes las definiciones de grupos de riesgo citogenético. Es posible que esto resultara en tasas de supervivencia inferiores en los pacientes tratados con quimioterapia sola. La mayoría de los médicos en los Estados Unidos especializados en leucemia están de acuerdo en que se debe ofrecer un trasplante a los pacientes de LMA en primera RC en el entorno de características citogenéticas de riesgo reducido y que no se debe ofrecer a pacientes en la primera RC con características citogenéticas de riesgo alto.

El uso de donantes compatibles no emparentados para un TMO alogénico está en evaluación en muchos centros, pero tiene una tasa de riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento muy importante, con tasas de SSE inferiores a 35 %.[19] En un análisis retrospectivos de datos del International Bone Marrow Transplant Registry, se indica que la quimioterapia de posremisión no conduce a una mejora en la SSE o SG en pacientes en primera remisión que se someten a un TMO alogénico de un hermano con HLA idéntico.[20][Grado de comprobación: 3iiiA]

El TMO autógeno produjo tasas de SSE de 35 a 50 % en pacientes de LMA en primera remisión. El TMO autógeno también ha curado una proporción más pequeña de pacientes en segunda remisión.[22-28] Las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de pacientes sometidos a trasplante de sangre periférica autógeno o de médula ósea oscilan de 10 a 20 %. Entre las polémicas actuales se incluyen el momento óptimo para realizar trasplantes autógenos de células madre, si deben ser posteriores a la quimioterapia de posremisión, y la función del tratamiento ex vivo del injerto con quimioterapia, como con 4-hidroperoxiclicofosfamida (4-HC),[26] o mafosfamida,[27] o anticuerpos monoclonales, como anti-CD33.[28] Las médulas purificadas exhibieron una recuperación hematopoyética diferida, sin embargo, en la mayoría de estudios en los que se usan injertos de médula sin purificar incluyeron varios ciclos de quimioterapia de posremisión y es posible que hayan incluido a pacientes que ya estaban curados de su leucemia.

En un ensayo clínico prospectivo con pacientes de LMA en primera remisión, los investigadores de City of Hope trataron a los pacientes con un ciclo de terapia de posremisión con dosis altas de citarabina, seguido de un TMO autógeno sin purificar después de la radioterapia dirigida a todo el cuerpo, etopósido y ciclofosfamida. En un análisis con intención de tratar, la SSE actuariaI fue de aproximadamente 50 %, que es comparable a otros informes de terapia de posremisión con dosis altas o trasplante autógeno sin purificar.[29][Grado de comprobación: 3iiDii]

En un ensayo clínico aleatorizado realizado por el ECOG y el Southwest Oncology Group (SWOG), se compararon el TMO con médula ósea purificada con 4-HC con terapia de posremisión con altas dosis de citarabina.[30] No se encontró ninguna diferencia en la SSE entre los pacientes tratados con dosis altas de citarabina, TMO autógeno o TMO alogénico; sin embargo, la SG fue superior en aquellos pacientes tratados con citarabina en comparación a aquellos sometidos a un TMO.[30][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo aleatorizado, se comparó el uso de TMO autógeno en la primera RC con quimioterapia posremisión, con el segundo grupo apto para un TMO autógeno en la segunda RC. Los dos grupos del estudio presentaron una supervivencia equivalente.[31] En dos ensayos aleatorizados de LMA infantil, no se observó ninguna ventaja en el trasplante autógeno después de la terapia preparatoria con busulfano/ciclofosfamida e injerto purificado con 4-HC en comparación con la quimioterapia de posremisión que incluyó dosis alta de citarabina.[32,33] En otro ensayo aleatorizado adicional del Groupe Ouest Est d'etude des Leucemies et Autres Maladies du Sang (NCT01074086) de TMO autógeno versus quimioterapia de posremisión intensiva en adultos con LMA, usando médula ósea sin purgar, tampoco se observó ninguna ventaja de recibir un TMO autógeno en la primera remisión.[34] Cierto subconjuntos de LMA quizás se beneficien específicamente de un TMO autógeno en la primera remisión. En un análisis retrospectivo de 999 pacientes con LMA de novo tratados con TMO alogénico o autógeno en la primera remisión de quienes se disponía de su análisis citogenético realizado en el momento del diagnóstico, los pacientes con características citogenéticas de riesgo alto (anomalías en los cromosomas 5, 7, 11q o hipodiploidía) tuvieron desenlaces menos favorables después de un TMO alogénico que los pacientes con cariotipos normales u otras anomalías citogenéticas. La supervivencia libre de leucemia para los pacientes en los grupos de riesgo alto fue de alrededor de 20 %.[35][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En un análisis de los subgrupos citogenéticos del estudio aleatorizado de terapia posremisión realizado por el SWOG/ECOG (E-3489) se indicó que, en aquellos pacientes con características citogenéticas desfavorables, el trasplante de médula ósea alogénica se relacionó con una mejora del riesgo relativo de muerte; mientras que, en el grupo de características citogenéticas favorables, el trasplante autógeno fue superior. Estos datos se basaron en análisis de subconjuntos pequeños de pacientes y no fueron estadísticamente significativos.[36] Aunque se notificó la presentación de síndromes mielodisplásicos secundarios después de trasplantes autógenos de médula ósea, la aparición de nuevas anomalías citogenéticas clonales después de dichos trasplantes no pronostica necesariamente la presentación de síndromes mielodisplásicos secundarios o LMA.[37][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Siempre que sea posible, los pacientes deberán participar en ensayos clínicos de manejo de la posremisión.

Debido a que el TMO puede curar a cerca de 30 % de los pacientes que experimentan recidiva después de quimioterapia, algunos investigadores indicaron que el TMO alogénico se puede reservar para primeras recidivas tempranas o segundas remisiones completas sin comprometer el número de pacientes que en definitiva se curan;[38] sin embargo, la información clínica y citogenética puede definir ciertos subconjuntos de pacientes con pronósticos previsibles mejores o peores en aquellos para quienes se usa quimioterapia de posremisión.[39] Entre los factores de pronóstico favorable se encuentran t(8;21) inv(16) relacionada con LMA M4 con eosinofilia, cariotipo normal con una mutación de NPM1 (en ausencia de una mutación flt-3) y cariotipo normal con mutaciones α dobles en la proteína de unión al potenciador (C/EBP) citosina-citosina-adenosina-adenosina-timidina (CCAAT). Entre los factores de riesgo alto se encuentran la deleción de 5q y 7q, trisomía 8, t(6;9), t(9;22), la mayoría de las traslocaciones que afectan el cromosoma 11q23 y mutaciones del gen MLL, antecedentes de mielodisplasia o antecedentes de un trastorno hematológico, y un cariotipo normal con mutación flt-3. Los pacientes en el grupo de riesgo bajo tienen una probabilidad de curación razonable con terapia de posremisión intensiva y es posible que sea razonable postergar el trasplante en ese grupo hasta la primera recidiva temprana. No es muy probable que el grupo de riesgo alto se cure con quimioterapia de posremisión; el TMO alogénico en RC1 es una opción razonable para los pacientes con un donante fraterno con HLA idéntico. Sin embargo, aun con el trasplante de células madre alogénico, el desenlace para os pacientes de riesgo alto es precario (SSE a 5 años de 8 a 30 % para pacientes de leucemia relacionada con el tratamiento o mielodisplasia).[40] La eficacia del trasplante autólogo de células madre en el grupo de riesgo alto no se notificó hasta la fecha, pero es el tema de ensayos clínicos en curso. Los pacientes con características citogenéticas normales se encuentran ubican un grupo de riesgo intermedio; se deberá individualizar el manejo posterior a la remisión o, idealmente, se deberá manejar de acuerdo con un ensayo clínico.

La cinética rápida de la incorporación del injerto de las células de la sangre periférica progenitoras demostrada en ensayos de tratamiento con dosis altas para neoplasias epiteliales ha despertado interés por el uso alternativo de células progenitoras autólogas y alogénicas de sangre periférica como rescate para la terapia mielosupresora en el tratamiento de la LMA. En un ensayo piloto del uso de trasplante autólogo con células progenitoras de sangre periférica no purificadas en primera remisión, se demostró una tasa de SSE a 3 años de 35 %; no se proporcionaron factores de pronóstico detallados para estos pacientes.[24] Este resultado parece inferior a los mejores resultados de quimioterapia o TMO autógeno, e indica que el uso de células progenitoras de sangre periférica se limite al entorno de ensayos clínicos.

El trasplante de células madre alogénico se puede realizar utilizando células madre obtenidas de un cultivo de médula ósea o un cultivo de células progenitoras de sangre periférica. En un estudio aleatorizado con 175 pacientes sometidos a trasplante de células madre alogénicas, sea con células madre de médula ósea o de sangre periférica, para una variedad de neoplasias hematológicas malignas con metotrexato y ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped, el uso de células progenitoras de sangre periférica condujo a injertos más tempranos (mediana de injerto neutrofílico, 16 vs. 21 días, mediana de injerto de plaquetas, 13 vs. 19 días).[41] El uso de células progenitoras de sangre periférica se relacionó con una tendencia hacia el aumento de enfermedad de injerto contra huésped, pero fue comparable en términos de muerte relacionada con el trasplante. La tasa de recaída a 2 años fue más baja en pacientes que recibieron células progenitoras de sangre periférica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,49; IC 95 %, 0,24–1,00); sin embargo, la SG no aumentó de forma significativa (CRI para la muerte dentro de los 2 años, 0,62; IC 95 %, 0,38–1,02).[41]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Vaughan WP, Karp JE, Burke PJ: Long chemotherapy-free remissions after single-cycle timed-sequential chemotherapy for acute myelocytic leukemia. Cancer 45 (5): 859-65, 1980. [PUBMED Abstract]
  2. Cassileth PA, Harrington DP, Hines JD, et al.: Maintenance chemotherapy prolongs remission duration in adult acute nonlymphocytic leukemia. J Clin Oncol 6 (4): 583-7, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994. [PUBMED Abstract]
  4. Champlin R, Gajewski J, Nimer S, et al.: Postremission chemotherapy for adults with acute myelogenous leukemia: improved survival with high-dose cytarabine and daunorubicin consolidation treatment. J Clin Oncol 8 (7): 1199-206, 1990. [PUBMED Abstract]
  5. Rohatiner AZ, Gregory WM, Bassan R, et al.: Short-term therapy for acute myelogenous leukemia. J Clin Oncol 6 (2): 218-26, 1988. [PUBMED Abstract]
  6. Geller RB, Burke PJ, Karp JE, et al.: A two-step timed sequential treatment for acute myelocytic leukemia. Blood 74 (5): 1499-506, 1989. [PUBMED Abstract]
  7. Stone RM, Berg DT, George SL, et al.: Postremission therapy in older patients with de novo acute myeloid leukemia: a randomized trial comparing mitoxantrone and intermediate-dose cytarabine with standard-dose cytarabine. Blood 98 (3): 548-53, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Goldstone AH, Burnett AK, Wheatley K, et al.: Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 98 (5): 1302-11, 2001. [PUBMED Abstract]
  9. Löwenberg B: Sense and nonsense of high-dose cytarabine for acute myeloid leukemia. Blood 121 (1): 26-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  10. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996. [PUBMED Abstract]
  11. Löwenberg B, Pabst T, Vellenga E, et al.: Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 364 (11): 1027-36, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Schaich M, Röllig C, Soucek S, et al.: Cytarabine dose of 36 g/m² compared with 12 g/m² within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. J Clin Oncol 29 (19): 2696-702, 2011. [PUBMED Abstract]
  13. Miyawaki S, Ohtake S, Fujisawa S, et al.: A randomized comparison of 4 courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus 3 courses of high-dose cytarabine alone in postremission therapy for acute myeloid leukemia in adults: the JALSG AML201 Study. Blood 117 (8): 2366-72, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Baker WJ, Royer GL Jr, Weiss RB: Cytarabine and neurologic toxicity. J Clin Oncol 9 (4): 679-93, 1991. [PUBMED Abstract]
  15. Haupt HM, Hutchins GM, Moore GW: Ara-C lung: noncardiogenic pulmonary edema complicating cytosine arabinoside therapy of leukemia. Am J Med 70 (2): 256-61, 1981. [PUBMED Abstract]
  16. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al.: The treatment of acute non-lymphoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2 (3): 243-58, 1987. [PUBMED Abstract]
  17. Reiffers J, Gaspard MH, Maraninchi D, et al.: Comparison of allogeneic or autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in patients with acute myeloid leukaemia in first remission: a prospective controlled trial. Br J Haematol 72 (1): 57-63, 1989. [PUBMED Abstract]
  18. Bostrom B, Brunning RD, McGlave P, et al.: Bone marrow transplantation for acute nonlymphocytic leukemia in first remission: analysis of prognostic factors. Blood 65 (5): 1191-6, 1985. [PUBMED Abstract]
  19. Busca A, Anasetti C, Anderson G, et al.: Unrelated donor or autologous marrow transplantation for treatment of acute leukemia. Blood 83 (10): 3077-84, 1994. [PUBMED Abstract]
  20. Tallman MS, Rowlings PA, Milone G, et al.: Effect of postremission chemotherapy before human leukocyte antigen-identical sibling transplantation for acute myelogenous leukemia in first complete remission. Blood 96 (4): 1254-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  21. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301 (22): 2349-61, 2009. [PUBMED Abstract]
  22. Chao NJ, Stein AS, Long GD, et al.: Busulfan/etoposide--initial experience with a new preparatory regimen for autologous bone marrow transplantation in patients with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 81 (2): 319-23, 1993. [PUBMED Abstract]
  23. Linker CA, Ries CA, Damon LE, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia using busulfan plus etoposide as a preparative regimen. Blood 81 (2): 311-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  24. Sanz MA, de la Rubia J, Sanz GF, et al.: Busulfan plus cyclophosphamide followed by autologous blood stem-cell transplantation for patients with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: a report from a single institution. J Clin Oncol 11 (9): 1661-7, 1993. [PUBMED Abstract]
  25. Cassileth PA, Andersen J, Lazarus HM, et al.: Autologous bone marrow transplant in acute myeloid leukemia in first remission. J Clin Oncol 11 (2): 314-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  26. Jones RJ, Santos GW: Autologous bone marrow transplantation with 4-hydroperoxycyclophosphamide purging. In: Gale RP, ed.: Acute Myelogenous Leukemia: Progress and Controversies: Proceedings of a Wyeth-Ayerst-UCLA Symposia Western Workshop Held at Lake Lanier, Georgia, November 28-December 1, 1989. New York: Wiley-Liss, 1990, pp 411-419.
  27. Gorin NC, Aegerter P, Auvert B, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute myelocytic leukemia in first remission: a European survey of the role of marrow purging. Blood 75 (8): 1606-14, 1990. [PUBMED Abstract]
  28. Robertson MJ, Soiffer RJ, Freedman AS, et al.: Human bone marrow depleted of CD33-positive cells mediates delayed but durable reconstitution of hematopoiesis: clinical trial of MY9 monoclonal antibody-purged autografts for the treatment of acute myeloid leukemia. Blood 79 (9): 2229-36, 1992. [PUBMED Abstract]
  29. Stein AS, O'Donnell MR, Chai A, et al.: In vivo purging with high-dose cytarabine followed by high-dose chemoradiotherapy and reinfusion of unpurged bone marrow for adult acute myelogenous leukemia in first complete remission. J Clin Oncol 14 (8): 2206-16, 1996. [PUBMED Abstract]
  30. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al.: Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 339 (23): 1649-56, 1998. [PUBMED Abstract]
  31. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al.: Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) and the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto (GIMEMA) Leukemia Cooperative Groups. N Engl J Med 332 (4): 217-23, 1995. [PUBMED Abstract]
  32. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996. [PUBMED Abstract]
  33. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: Aggressive post-remission (REM) chemotherapy is better than autologous bone marrow transplantation (BMT) and allogeneic BMT is superior to both in children with acute myeloid leukemia (AML). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 15: A-1091, 368, 1996.
  34. Harousseau JL, Cahn JY, Pignon B, et al.: Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. The Groupe Ouest Est Leucémies Aiguës Myéloblastiques (GOELAM). Blood 90 (8): 2978-86, 1997. [PUBMED Abstract]
  35. Ferrant A, Labopin M, Frassoni F, et al.: Karyotype in acute myeloblastic leukemia: prognostic significance for bone marrow transplantation in first remission: a European Group for Blood and Marrow Transplantation study. Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood 90 (8): 2931-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  36. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al.: Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood 96 (13): 4075-83, 2000. [PUBMED Abstract]
  37. Imrie KR, Dubé I, Prince HM, et al.: New clonal karyotypic abnormalities acquired following autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia do not appear to confer an adverse prognosis. Bone Marrow Transplant 21 (4): 395-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  38. Schiller GJ, Nimer SD, Territo MC, et al.: Bone marrow transplantation versus high-dose cytarabine-based consolidation chemotherapy for acute myelogenous leukemia in first remission. J Clin Oncol 10 (1): 41-6, 1992. [PUBMED Abstract]
  39. Edenfield WJ, Gore SD: Stage-specific application of allogeneic and autologous marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia. Semin Oncol 26 (1): 21-34, 1999. [PUBMED Abstract]
  40. Witherspoon RP, Deeg HJ, Storer B, et al.: Hematopoietic stem-cell transplantation for treatment-related leukemia or myelodysplasia. J Clin Oncol 19 (8): 2134-41, 2001. [PUBMED Abstract]
  41. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al.: Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 344 (3): 175-81, 2001. [PUBMED Abstract]

Leucemia mieloide aguda en adultos recidivante

No hay un régimen estándar para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída, particularmente en pacientes cuya primera remisión duró menos de 1 año.[1]

Hay una variedad de fármacos activos para la LMA recidivante.[2,3] Una combinación de mitoxantrona y citarabina tuvo éxito en 50 a 60 % de los pacientes que recayeron después de lograr una remisión completa (RC).[4] En otros estudios en los que se emplearon idarrubicina y citarabina, o dosis altas de etopósido y ciclofosfamida, se notificaron desenlaces similares.[3,5-7] La mitoxantrona, el etopósido y la citarabina (MEC) exhibieron una tasa de inducción a la RC de 55 % en una población que incluía 30 pacientes con recaída de LMA, 28 pacientes con LMA primaria resistente al tratamiento y 16 pacientes con LMA secundaria.[8][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Sin embargo, en un ensayo en fase III del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (E-2995) de MEC con PSC388 o sin este, la respuesta completa del modulador de resistencia al multifármaco fue de solo 17 a 25 % en una población que incluía recaída en menos de 6 meses después de la primera RC, recaída después de un trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o autógeno, dos o más recaídas, fracaso de la inducción primaria, LMA secundaria y síndrome mielodisplásico de riesgo alto.[9][Grado de comprobación: 1iiDiv] Por tanto, los tratamientos con fármacos nuevos en evaluación clínica aun son apropiados para pacientes idóneos con LMA recidivante.[10]

Se ha notificado que la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab tiene un índice de respuesta de 30 % en pacientes con recaída de LMA que expresa CD33. Esto incluyó un 16 % de los pacientes que alcanzaron RC y 13 % de pacientes que alcanzaron una RCp, un nuevo criterio de respuesta definido para este estudio. RCp se refiere a eliminación de blastocitos leucémicos precedentes de la médula, con una recuperación mieloide y eritroide adecuadas, pero con una recuperación incompleta de plaquetas (aunque se exigió la independencia de transfusión de plaquetas por lo menos por una semana). No está claro si la recuperación inadecuada de plaquetas se debe a los efectos tóxicos de megacariocíticos del gemtuzumab o a la leucemia residual subclínica. Todavía se desconocen los desenlaces a largo plazo de pacientes que alcanzaron RCp después de recibir gemtuzumab. El gemtuzumab induce una aplasia profunda de la médula ósea similar a la quimioterapia de inducción para tratar la leucemia y tiene también efectos hepáticos tóxicos importantes que incluyen la enfermedad venoclusiva hepática.[11,12] El tipifarnib, inhibidor de farnesiltransferasa (R115777), exhibió una tasa de respuesta de 32 % en un estudio de fase I con pacientes de leucemia aguda en recaída y resistente (dos RC y seis respuestas parciales en 24 pacientes tratados) que participaron en ensayos de fase II.[13] La clofarabina, un novedoso análogo nucleósido de la purina, indujo RC en 8 de 19 pacientes en primera recaída como fármaco único [14] y en 7 de 29 pacientes cuando se administró en combinación con dosis intermedias de citarabina.[15][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Es posible que el tratamiento intensivo de un subconjunto de pacientes con recidiva haya extendido la supervivencia sin enfermedad (SSE); sin embargo, se piensa que la curación de los pacientes después de una recidiva se logra más comúnmente usando TMO.[7][Grado de comprobación: 3iDii] En un estudio retrospectivo del International Bone Marrow Transplant Registry, comparó a adultos menores de 50 años con LMA en RC que recibieron trasplantes de hermanos con HLA idénticos versus una variedad de abordajes de posremisión.[16] Los abordajes quimioterapéuticos fueron heterogéneos; algunos pacientes no recibieron terapia de posremisión. Los regímenes de trasplante también fueron diversos. La supervivencia sin leucemia pareció ser superior para los pacientes que recibieron TMO en dos grupos: pacientes mayores de 30 años cuya primera remisión fue de menos de 1 año y pacientes menores de 30 años cuya primera remisión duró más de 1 año.[16][Grado de comprobación: 3iDii]

El TMO alogénico de un donante con HLA compatible en la primera recidiva temprana o la segunda RC proporciona una tasa de SSE de alrededor de 30 %.[17][Grado de comprobación: 3iiiA] El trasplante durante la primera recaída temprana evita los efectos tóxicos de la quimioterapia de reinducción.[3,17,18] El TMO alogénico puede rescatar a algunos pacientes cuya enfermedad no logra entrar en remisión con quimioterapia intensiva (leucemia resistente primaria). Nueve de 21 pacientes con LMA resistente primaria estaban vivos y sin enfermedad 10 años después de un TMO alogénico.[7][Grado de comprobación: 3iiiA] No hay ensayos aleatorizados que prueben la eficacia de este abordaje. El TMO autólogo es una opción para los pacientes en segunda RC pues ofrece una SSE que quizás sea comparable al autoinjerto en la primera RC.[19-21]

Los pacientes que recaen después de un TMO alogénico se pueden someter a una infusión de linfocitos de un donantes (infusión de linfocitos de un donante ILD), similar al tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) recidivante. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mielógena crónica recidivante en el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mielógena crónica). No hay estudios publicados de ningún ensayo que examine la función de la ILD en pacientes con LMA recayeron después de un TMO alogénico. En un estudio retrospectivo de pacientes europeos encontró que, de 399 pacientes que recayeron luego de un TMO alogénico, 171 pacientes recibieron ILD como parte de la terapia de rescate.[22] En un análisis multivariante de la supervivencia, se observó una ventaja significativa en los 171 receptores de ILD que lograron una supervivencia general a 2 años desde el momento de la recaída de 21 %, en comparación con un 9 % de los 228 pacientes que no recibieron ILD (P < 0,04; RR = 0,8; 95 % intervalo de confianza, 0,64–0,99).[22][Grado de comprobación: 3iiiA] La solidez de este hallazgo está limitada por la naturaleza retrospectiva del estudio y la posibilidad de que mucha de la ventaja de supervivencia haya sido el resultado de un sesgo en la selección. Más aún, la tasa de remisión de 34 % notificada en este estudio fue considerablemente menor del 67 a 91 % notificado para la LMC.[23] En consecuencia, aunque la ventaja de supervivencia que brindó la ILD es real, la fracción de recaídas en pacientes de LMA que se podrían beneficiar de este tratamiento parece ser bastante limitada.

El trióxido arsénico, una sustancia con propiedades que inducen tanto la diferenciación como la apoptosis contra las células de la leucemia promielocítica aguda (LPA), tiene un índice alto de remisión exitosa en pacientes de LPA recidivante. Se notificaron remisiones clínicas completas en 85 % de los pacientes inducidos con trióxido arsénico, con una mediana de tiempo hasta la remisión clínica completa de 59 días. De los pacientes evaluables, 86 % exhibieron negatividad a la presencia del transcrito PML-RARA después de la terapia de inducción o de posremisión con trióxido arsénico. La supervivencia actuarial sin recaída a 18 meses fue de 56 %. Es posible que la inducción con trióxido arsénico se complique por el síndrome de diferenciación de la LPA (idéntico al síndrome de ATRA), la prolongación del intervalo QT y la neuropatía.[24,25] En los ensayos clínicos, se está incorporando el trióxido arsénico a la estrategia de tratamiento de posremisión para los pacientes de LPA de novo.

Algunos pacientes inducidos a segundas remisiones con TOA experimentaron SSE a largo plazo después de un trasplante de células madre autólogas.[26]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Ferrara F, Palmieri S, Mele G: Prognostic factors and therapeutic options for relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Haematologica 89 (8): 998-1008, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. Hiddemann W, Kreutzmann H, Straif K, et al.: High-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone: a highly effective regimen in refractory acute myeloid leukemia. Blood 69 (3): 744-9, 1987. [PUBMED Abstract]
  3. Brown RA, Herzig RH, Wolff SN, et al.: High-dose etoposide and cyclophosphamide without bone marrow transplantation for resistant hematologic malignancy. Blood 76 (3): 473-9, 1990. [PUBMED Abstract]
  4. Paciucci PA, Dutcher JP, Cuttner J, et al.: Mitoxantrone and ara-C in previously treated patients with acute myelogenous leukemia. Leukemia 1 (7): 565-7, 1987. [PUBMED Abstract]
  5. Lambertenghi-Deliliers G, Maiolo AT, Annaloro C, et al.: Idarubicin in sequential combination with cytosine arabinoside in the treatment of relapsed and refractory patients with acute non-lymphoblastic leukemia. Eur J Cancer Clin Oncol 23 (7): 1041-5, 1987. [PUBMED Abstract]
  6. Harousseau JL, Reiffers J, Hurteloup P, et al.: Treatment of relapsed acute myeloid leukemia with idarubicin and intermediate-dose cytarabine. J Clin Oncol 7 (1): 45-9, 1989. [PUBMED Abstract]
  7. Forman SJ, Schmidt GM, Nademanee AP, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation as therapy for primary induction failure for patients with acute leukemia. J Clin Oncol 9 (9): 1570-4, 1991. [PUBMED Abstract]
  8. Spadea A, Petti MC, Fazi P, et al.: Mitoxantrone, etoposide and intermediate-dose Ara-C (MEC): an effective regimen for poor risk acute myeloid leukemia. Leukemia 7 (4): 549-52, 1993. [PUBMED Abstract]
  9. Greenberg PL, Lee SJ, Advani R, et al.: Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol 22 (6): 1078-86, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Estey E, Plunkett W, Gandhi V, et al.: Fludarabine and arabinosylcytosine therapy of refractory and relapsed acute myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma 9 (4-5): 343-50, 1993. [PUBMED Abstract]
  11. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al.: Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol 19 (13): 3244-54, 2001. [PUBMED Abstract]
  12. Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, et al.: Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) therapy is associated with hepatic venoocclusive disease in patients who have not received stem cell transplantation. Cancer 92 (2): 406-13, 2001. [PUBMED Abstract]
  13. Karp JE, Lancet JE, Kaufmann SH, et al.: Clinical and biologic activity of the farnesyltransferase inhibitor R115777 in adults with refractory and relapsed acute leukemias: a phase 1 clinical-laboratory correlative trial. Blood 97 (11): 3361-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  14. Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al.: Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood 102 (7): 2379-86, 2003. [PUBMED Abstract]
  15. Faderl S, Gandhi V, O'Brien S, et al.: Results of a phase 1-2 study of clofarabine in combination with cytarabine (ara-C) in relapsed and refractory acute leukemias. Blood 105 (3): 940-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  16. Gale RP, Horowitz MM, Rees JK, et al.: Chemotherapy versus transplants for acute myelogenous leukemia in second remission. Leukemia 10 (1): 13-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  17. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, et al.: The treatment of acute non-lymphoblastic leukemia by allogeneic marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2 (3): 243-58, 1987. [PUBMED Abstract]
  18. Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic marrow transplantation during untreated first relapse of acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 10 (11): 1723-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  19. Meloni G, De Fabritiis P, Petti MC, et al.: BAVC regimen and autologous bone marrow transplantation in patients with acute myelogenous leukemia in second remission. Blood 75 (12): 2282-5, 1990. [PUBMED Abstract]
  20. Chopra R, Goldstone AH, McMillan AK, et al.: Successful treatment of acute myeloid leukemia beyond first remission with autologous bone marrow transplantation using busulfan/cyclophosphamide and unpurged marrow: the British autograft group experience. J Clin Oncol 9 (10): 1840-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  21. Gorin NC, Labopin M, Meloni G, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic leukemia in Europe: further evidence of the role of marrow purging by mafosfamide. European Co-operative Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 5 (10): 896-904, 1991. [PUBMED Abstract]
  22. Schmid C, Labopin M, Nagler A, et al.: Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT Acute Leukemia Working Party. J Clin Oncol 25 (31): 4938-45, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, et al.: Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 95 (1): 67-71, 2000. [PUBMED Abstract]
  24. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al.: United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (18): 3852-60, 2001. [PUBMED Abstract]
  25. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997. [PUBMED Abstract]
  26. Yanada M, Tsuzuki M, Fujita H, et al.: Phase 2 study of arsenic trioxide followed by autologous hematopoietic cell transplantation for relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 121 (16): 3095-102, 2013. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (07/00/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión amplia e integral.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
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Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos son:

  • Keith W. Pratz, MD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-adultos-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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  • Actualización: 21 de abril de 2017

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