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Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre la leucemia linfocítica crónica

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por la leucemia linfocítica crónica (LLC) en los Estados Unidos en 2020:[1]

  • Casos nuevos: 21 040.
  • Defunciones: 4060.

Características anatómicas

La LLC es un trastorno de linfocitos morfológicamente maduros pero inmunológicamente inmaduros, que se manifiesta por la acumulación progresiva de estas células en la sangre, la médula ósea y los tejidos linfáticos.[2]

AmpliarEvolución de una célula sanguínea. En la imagen se observa el proceso por el que una célula madre sanguínea pasa a convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta o un mieloblasto; el mieloblasto luego se convierte en un tipo de granulocito (eosinófilo, basófilo o neutrófilo). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto que luego se convierte en un linfocito B, linfocito T o linfocito citolítico natural.
Evolución de una célula sanguínea. Una célula madre sanguínea pasa por varias etapas hasta convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco.

Cuadro clínico inicial

La evolución clínica de esta enfermedad progresa desde una linfocitosis de escasa malignidad sin otros indicios de enfermedad hasta una hiperplasia linfática generalizada con pancitopenia simultánea. Las complicaciones de la pancitopenia incluyen hemorragia e infección, que son unas de las causas principales de muerte en estos pacientes.[3] La alteraciones inmunológicas, como la anemia hemolítica con resultado positivo en la prueba de Coombs, la trombocitopenia inmunitaria y las concentraciones bajas de inmunoglobulinas, complican el tratamiento de la LLC.[4]

Evaluación diagnóstica y diagnóstico diferencial

Las pruebas y procedimientos que se usan para el diagnóstico de la LLC son los siguientes:[5]

  • Antecedentes y examen físico (incluyendo los diámetros bidimensionales de los ganglios linfáticos palpables más grandes en los sitios ganglionares cervicales, axilares e inguinales, y las dimensiones del hígado y el bazo debajo de sus respectivos márgenes costales según se determinó en la palpación).
  • Recuento sanguíneo completo con diferencial y estudios bioquímicos (incluso creatinina, bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina). Otras pruebas sanguíneas que a veces se usan son la concentración de lactato-deshidrogenasa y de β2-microglobulina. Cuando se sospecha que hay anemia hemolítica autoinmunitaria, quizás sean útiles las pruebas de recuento de reticulocitos, bilirrubina indirecta, haptoglobina sérica, antiglobulina (Coombs directo) y crioaglutinina.
  • Citometría de flujo (para inmunofenotipificación).
  • Hibridación fluorescente in situ (FISH), (para identificar del(11q), del(13q), del(17p), trisomía 12 y t(11;14)).
  • Análisis mutacional de TP53.
  • Análisis mutacional de IgVH.
  • Concentraciones de inmunoglobulinas séricas.
  • Pruebas del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y de la hepatitis B y C.
  • Por lo general, no se necesita una tomografía computarizada (TC) si no hay adenopatías periféricas. Cuando se identifican adenopatías generalizadas en el examen físico se debe investigar la presencia de adenopatías retroperitoneales.
  • Lo habitual es que no se necesite aspiración ni biopsia de médula ósea.

En este trastorno, el recuento de linfocitos en sangre a menudo supera o iguala 5000/mm3 de células que exhiben un inmunofenotipo característico (células B positivas para CD5 y DC23 [CD5+ y CD23+]).[6,7] A medida que se dispone de pruebas más sensibles para la detección en la sangre periférica de células B monoclonales parecidas a las de la LLC, los investigadores han logrado detectar linfocitosis monoclonal de células B en 3 % de los adultos mayores de 40 años y en 6 % de los adultos mayores de 60 años.[8] Es posible que dicha detección y diagnóstico tempranos indiquen una falsa mejora de la supervivencia en este grupo de pacientes, y quizás generen preocupaciones innecesarias o conlleven a tratamiento de algunos pacientes que permanecerían sin diagnóstico durante toda su vida, esta situación se conoce en la literatura médica como sobrediagnóstico o pseudoenfermedad.[9,10]

La confusión con otras enfermedades a veces se evita mediante la determinación de los marcadores de superficie celular. Los linfocitos de la LLC coexpresan los antígenos CD19 y CD20 de las células B, y el antígeno CD5, que es propio de las células T.[11] Esta coexpresión solo sucede en otra enfermedad: el linfoma de células de manto. Las células B de la LLC expresan concentraciones relativamente bajas de inmunoglobulina de membrana (en comparación con las células B en sangre periférica normal) y una cadena ligera única (κ o λ).[12] La LLC se diagnostica cuando hay un incremento absoluto en la linfocitosis o hay infiltrado en la médula ósea que se acompañan de características morfológicas e inmunofenotípicas propias confirmatorias de una población clonal específica. En un análisis de una base de datos, casi todos los pacientes con diagnóstico de LLC exhibían clones de células B prediagnósticos en sangre periférica (en las muestras disponibles) hasta 77 meses antes del diagnóstico.[7,13]

Cerca de 1 % de los casos de LLC morfológicos expresan marcadores de células T (CD4 y CD7) y reordenamientos clonales de los genes del receptor de células T. Estos pacientes tienen una frecuencia más alta de lesiones cutáneas, linfocitos con formas variables y una mediana de supervivencia más corta (13 meses) con respuestas mínimas a la quimioterapia y a los inhibidores de los receptores de células B.[14]

El diagnóstico diferencial debe excluir las siguientes entidades:

  • La linfocitosis monoclonal de células B (LMB), que se define como una población clonal de células B circulantes en sangre periférica de menos de 5 x 109/l de células B, sin indicios de linfadenopatía o esplenomegalia.[15] La mayoría de los casos exhiben el inmunofenotipo de LLC. La LMB con recuentos bajos (≤0,5 x 109/l de células B) pocas veces progresa a una LLC sintomática, pero cuando hay recuentos altos a veces progresa a LLC sintomática a una tasa inferior a 2 % por año.[15] En dos series seleccionadas con más de 900 pacientes seguidos de manera prospectiva durante una mediana de 5 a 7 años, 7 % de los pacientes presentó una LLC sintomática que exigió tratamiento con quimioterapia.[8,16]
  • Leucemia de células pilosas. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia de células pilosas).
  • Macroglobulinemia de Waldenström. Esta afección es similar a la LLC en cuanto a la evolución natural y las opciones terapéuticas, excepto por el síndrome de hiperviscosidad relacionado con la macroglobulinemia que se produce por concentraciones elevadas de inmunoglobulina M. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
  • La leucemia prolinfocítica (LPL) es una forma rara de leucemia linfocítica caracterizada por un número excesivo de prolinfocitos en sangre que exhiben un fenotipo positivo para CD19, CD20 (CD19+, CD20+) e inmunoglobulina de membrana y negativo para CD5 (CD5-).[17] Estos pacientes presentan esplenomegalia y una respuesta precaria a dosis altas y bajas de quimioterapia.[12,18]

    La cladribina (2-clorodeoxiadenosina) es un fármaco activo (tasa de remisión completa de 60 %) en pacientes con LPL de células B de nueva aparición.[19][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Se han notificado respuestas esporádicas a venetoclax.[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52, se utilizó en 76 pacientes con LPL de células T después del fracaso de la quimioterapia previa (por lo general, de pentostatina o cladribina), y produjo una tasa de respuesta de 51 % (intervalo de confianza 95 %, 40–63 %) y una mediana de tiempo hasta la progresión de 4,5 meses (intervalo, 0,1–45,4 meses).[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Otros investigadores confirmaron estas tasas de respuesta.[22] Los pacientes con LLC que exhiben transformación prolinfocitoide mantienen el fenotipo clásico de la LLC y tienen un pronóstico más precario que los pacientes de LPL.

  • La leucemia de linfocitos granulares grandes (LGG) se caracteriza por linfocitosis con un inmunofenotipo de linfocitos citotóxicos naturales (CD2, CD16 y CD56) o un inmunofenotipo de células T (CD2, CD3 y CD8).[23-25] Estos pacientes a menudo presentan neutropenia y antecedentes de artritis reumatoide. La evolución natural es de baja malignidad, a menudo marcada por anemia y esplenomegalia. Esta afección encaja en el grupo clínico del síndrome de Felty.[26] Un hallazgo genético característico en 50 % de los pacientes con LGG de células T abarca las mutaciones en el gen STAT3.[27] El tratamiento incluye la administración oral de dosis bajas de ciclofosfamida o metotrexato, ciclosporina, y tratamiento de las infecciones bacterianas adquiridas durante la neutropenia grave.[23,25,28,29]

Factores pronósticos

Los marcadores pronósticos ayudan a clasificar a los pacientes en los ensayos clínicos, también sirven para evaluar la necesidad de tratamiento y seleccionar el tipo de tratamiento.[2,30,31] Los factores pronósticos que quizás ayuden a predecir el desenlace clínico son el subgrupo citogenético, el estado mutacional de la inmunoglobulina y el inmunofenotipo de CD38.[2,32-40]

Los factores pronósticos son los siguientes:

  • Mutación en IgVH.[33-35,40,41] El hallazgo de un número significativo de mutaciones en esta región se relaciona con una mediana de supervivencia de más de 20 a 25 años. La ausencia de mutaciones se relaciona con una mediana de supervivencia de 8 a 10 años.
  • Resultados de la prueba de FISH. Las anomalías cromosómicas identificadas mediante FISH se asociaron con el pronóstico en estudios retrospectivos y prospectivos, y con el tiempo se ha observado que estas anomalías presentan una evolución clonal.[32,42-44] Se notificaron las siguientes anomalías cromosómicas:
    • del(13q) como marcador de pronóstico favorable (mediana de supervivencia general [SG] de 17 años en un estudio prospectivo).[44]
    • Trisomía 12 y del(11), que acarrean un pronóstico menos favorable (mediana de SG de 9 a 11 años en un estudio prospectivo).[44]
    • del(17p), que se relaciona con mutaciones en TP53, tasa de respuesta precaria y duración corta de la respuesta a las opciones terapéuticas estándar.[40] del(17p), que se relaciona con el pronóstico más desfavorable (mediana de SG de 7 años en un ensayo prospectivo).[44-46]
    • La combinación de características citogenéticas adversas como las deleciones del(11q) o del(17p) (indicadoras de pronóstico más precario), y la negatividad de la proteína de 70 kDa asociada a la cadena ζ (indicador de mejor pronóstico) en el mismo paciente se tradujo en un pronóstico precario.[39]

    Estos hallazgos ponen énfasis en la necesidad de estudios prospectivos de las combinaciones de estos marcadores pronósticos.[47]

Otros factores pronósticos son los siguientes:

  • Anemia y trombocitopenia. Estas son variables de pronóstico adverso importantes, pero solo si la LLC produce gran compromiso de la médula ósea. La anemia hemolítica autoinmunitaria y la púrpura trombocitopénica inmunitaria no confieren un pronóstico más precario.
  • Edad. La LLC se presenta principalmente en adultos de edad mediana y avanzada, el pronóstico empeora con la edad.[43]
  • Estadio.[48,49] (Para obtener más información, consultar en este sumario las secciones Sistema de clasificación Rai y Clasificación Binet).
  • Resultados de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada. Esta prueba solo se debe usar cuando hay fiebre recurrente, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso (>10 % del peso inicial en 6 meses), o ganglios linfáticos de crecimiento rápido, debido a que estos hallazgos quizás anuncien una transformación histológica a un linfoma difuso de células B grandes (transformación de Richter). En una revisión retrospectiva de 432 pacientes, 209 pacientes exhibieron un valor de captación estandarizado máximo (SUVmáx.) de 5 o superior.[50] Entre estos pacientes, 80 % presentó una LLC con características histológicas de gran malignidad o un síndrome de Richter, ambas entidades con pronósticos igualmente precarios. Cuando el SUVmáx. fue de 10 o superior, la tasa de SG a 5 años fue de solo 30 %.[50]
  • Tiempo de duplicación linfocitario. Un tiempo de duplicación del recuento de glóbulos blancos inferior a 1 año acarrea un pronóstico más precario.[51]
  • β2-microglobulina. Las concentraciones más altas indican un pronóstico más precario.[52]
  • Transformación de Richter. Los pacientes que presentan un linfoma no Hodgkin de grado alto y crecimiento rápido, por lo general, un linfoma difuso de células B grandes, exhiben un pronóstico precario.[53]
  • Eliminación de la enfermedad residual mínima. La mejora de las tasas de respuesta a regímenes más intensivos ha mejorado la eliminación de la enfermedad residual mínima (ERM). En un ensayo prospectivo con 493 pacientes, la eliminación de la ERM fue un factor de predicción independiente de la SG en un análisis multivariante.[54] El criterio indirecto de valoración de la eliminación de la enfermedad residual, tiene importancia pronóstica,[54,55] pero en un ensayo prospectivo aleatorizado no mejoró la supervivencia. Se necesita un estudio que incluya aquellos pacientes que no logran limpiar por completo la médula con el tratamiento de inducción y, luego, durante la recidiva estos pacientes se asignarían al azar a recibir un tratamiento alternativo versus el mismo tratamiento; se usaría la SG como criterio principal de valoración.[30,56]
  • Inmunofenotipo de CD38.[34,57] La positividad para CD38 (>30 %) se correlaciona con un pronóstico más precario, pero cuando se utiliza el estado mutacional de IgVH como método de referencia para el pronóstico se encuentra una tasa de positivos falsos de 30 % y una tasa de negativos falsos de 50 %.
  • Otras neoplasias malignas. Los pacientes con LLC también tienen un riesgo alto de otras neoplasias malignas, incluso antes del tratamiento.[58] Se hizo un análisis poblacional de casi 2 millones de pacientes oncológicos de la base de datos National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). Se encontró que en los pacientes con LLC preexistente que después presentaron cáncer colorrectal y cáncer de mama, la supervivencia específica por cáncer fue significativamente inferior (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,46; P < 0,001 del cáncer colorrectal y CRI, 1,41; P = 0,005 del cáncer de mama) que la supervivencia específica por cáncer en los pacientes con cáncer colorrectal y cáncer de mama sin antecedentes de LLC, incluso después de ajustar por edad, sexo, raza y estadio de la enfermedad, y de excluir las muertes relacionadas con la LLC.[59]

Un índice pronóstico internacional (IPI) para la LLC (LLC-IPI) permitió identificar 4 subgrupos pronósticos a partir del estado mutacional de IgVH, el estadio clínico, la edad (≤65 vs. >65 años), y el estado de TP53 (sin anomalías vs. del(17p) o mutación en TP53 o ambas).[60]

Seguimiento después del tratamiento

Las TC tienen una utilidad muy limitada para el seguimiento de los pacientes luego de completar el tratamiento; la decisión de tratar una recaída se determinó mediante TC o ecografía en solo 2 de 176 pacientes en 3 ensayos prospectivos del German CLL Study Group.[61]

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2020. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2020. Available online. Last accessed October 6, 2020.
  2. Hallek M, Shanafelt TD, Eichhorst B: Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 391 (10129): 1524-1537, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, O'Brien S, et al.: Infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine. Ann Intern Med 129 (7): 559-66, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 131 (25): 2745-2760, 2018. [PUBMED Abstract]
  6. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008. [PUBMED Abstract]
  7. Shanafelt TD, Kay NE, Jenkins G, et al.: B-cell count and survival: differentiating chronic lymphocytic leukemia from monoclonal B-cell lymphocytosis based on clinical outcome. Blood 113 (18): 4188-96, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, et al.: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359 (6): 575-83, 2008. [PUBMED Abstract]
  9. Dighiero G: Monoclonal B-cell lymphocytosis--a frequent premalignant condition. N Engl J Med 359 (6): 638-40, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Fazi C, Scarfò L, Pecciarini L, et al.: General population low-count CLL-like MBL persists over time without clinical progression, although carrying the same cytogenetic abnormalities of CLL. Blood 118 (25): 6618-25, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. DiGiuseppe JA, Borowitz MJ: Clinical utility of flow cytometry in the chronic lymphoid leukemias. Semin Oncol 25 (1): 6-10, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  13. Landgren O, Albitar M, Ma W, et al.: B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 360 (7): 659-67, 2009. [PUBMED Abstract]
  14. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, et al.: True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and immunophenotypic study of 25 cases. Blood 86 (3): 1163-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  15. Strati P, Shanafelt TD: Monoclonal B-cell lymphocytosis and early-stage chronic lymphocytic leukemia: diagnosis, natural history, and risk stratification. Blood 126 (4): 454-62, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Shanafelt TD, Kay NE, Rabe KG, et al.: Brief report: natural history of individuals with clinically recognized monoclonal B-cell lymphocytosis compared with patients with Rai 0 chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 27 (24): 3959-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Staber PB, Herling M, Bellido M, et al.: Consensus criteria for diagnosis, staging, and treatment response assessment of T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 134 (14): 1132-1143, 2019. [PUBMED Abstract]
  18. Melo JV, Catovsky D, Galton DA: The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 63 (2): 377-87, 1986. [PUBMED Abstract]
  19. Saven A, Lee T, Schlutz M, et al.: Major activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia. J Clin Oncol 15 (1): 37-43, 1997. [PUBMED Abstract]
  20. Boidol B, Kornauth C, van der Kouwe E, et al.: First-in-human response of BCL-2 inhibitor venetoclax in T-cell prolymphocytic leukemia. Blood 130 (23): 2499-2503, 2017. [PUBMED Abstract]
  21. Keating MJ, Cazin B, Coutré S, et al.: Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 20 (1): 205-13, 2002. [PUBMED Abstract]
  22. Dearden CE, Matutes E, Catovsky D: Alemtuzumab in T-cell malignancies. Med Oncol 19 (Suppl): S27-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  23. Sokol L, Loughran TP: Large granular lymphocyte leukemia. Oncologist 11 (3): 263-73, 2006. [PUBMED Abstract]
  24. Semenzato G, Zambello R, Starkebaum G, et al.: The lymphoproliferative disease of granular lymphocytes: updated criteria for diagnosis. Blood 89 (1): 256-60, 1997. [PUBMED Abstract]
  25. Lamy T, Loughran TP: How I treat LGL leukemia. Blood 117 (10): 2764-74, 2011. [PUBMED Abstract]
  26. Bowman SJ, Sivakumaran M, Snowden N, et al.: The large granular lymphocyte syndrome with rheumatoid arthritis. Immunogenetic evidence for a broader definition of Felty's syndrome. Arthritis Rheum 37 (9): 1326-30, 1994. [PUBMED Abstract]
  27. Koskela HL, Eldfors S, Ellonen P, et al.: Somatic STAT3 mutations in large granular lymphocytic leukemia. N Engl J Med 366 (20): 1905-13, 2012. [PUBMED Abstract]
  28. Loughran TP, Kidd PG, Starkebaum G: Treatment of large granular lymphocyte leukemia with oral low-dose methotrexate. Blood 84 (7): 2164-70, 1994. [PUBMED Abstract]
  29. Dhodapkar MV, Li CY, Lust JA, et al.: Clinical spectrum of clonal proliferations of T-large granular lymphocytes: a T-cell clonopathy of undetermined significance? Blood 84 (5): 1620-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  30. Developments in the treatment of lymphoproliferative disorders: rising to the new challenges of CLL therapy. A report of a symposium presented during the 48th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 8, 2006, Orlando, Florida. Clin Adv Hematol Oncol 5 (3 Suppl 5): 1-14; quiz 15-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt TD, et al.: Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 124 (1): 49-62, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al.: Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 343 (26): 1910-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  33. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al.: Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1848-54, 1999. [PUBMED Abstract]
  34. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al.: Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 94 (6): 1840-7, 1999. [PUBMED Abstract]
  35. Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al.: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 194 (11): 1639-47, 2001. [PUBMED Abstract]
  36. Klein U, Tu Y, Stolovitzky GA, et al.: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med 194 (11): 1625-38, 2001. [PUBMED Abstract]
  37. Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, et al.: ZAP-70 expression and prognosis in chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 363 (9403): 105-11, 2004. [PUBMED Abstract]
  38. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al.: ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 351 (9): 893-901, 2004. [PUBMED Abstract]
  39. Kröber A, Bloehdorn J, Hafner S, et al.: Additional genetic high-risk features such as 11q deletion, 17p deletion, and V3-21 usage characterize discordance of ZAP-70 and VH mutation status in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (6): 969-75, 2006. [PUBMED Abstract]
  40. Byrd JC, Gribben JG, Peterson BL, et al.: Select high-risk genetic features predict earlier progression following chemoimmunotherapy with fludarabine and rituximab in chronic lymphocytic leukemia: justification for risk-adapted therapy. J Clin Oncol 24 (3): 437-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  41. Kharfan-Dabaja MA, Chavez JC, Khorfan KA, et al.: Clinical and therapeutic implications of the mutational status of IgVH in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 113 (5): 897-906, 2008. [PUBMED Abstract]
  42. Kröber A, Seiler T, Benner A, et al.: V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 100 (4): 1410-6, 2002. [PUBMED Abstract]
  43. Catovsky D, Fooks J, Richards S: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol 72 (2): 141-9, 1989. [PUBMED Abstract]
  44. Shanafelt TD, Witzig TE, Fink SR, et al.: Prospective evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 24 (28): 4634-41, 2006. [PUBMED Abstract]
  45. Grever MR, Lucas DM, Dewald GW, et al.: Comprehensive assessment of genetic and molecular features predicting outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the US Intergroup Phase III Trial E2997. J Clin Oncol 25 (7): 799-804, 2007. [PUBMED Abstract]
  46. Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al.: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 370 (9583): 230-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  47. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D, et al.: Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 107 (3): 859-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  48. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975. [PUBMED Abstract]
  49. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981. [PUBMED Abstract]
  50. Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al.: Correlation between FDG/PET, histology, characteristics, and survival in 332 patients with chronic lymphoid leukemia. Blood 123 (18): 2783-90, 2014. [PUBMED Abstract]
  51. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, et al.: Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol 62 (3): 567-75, 1986. [PUBMED Abstract]
  52. Di Giovanni S, Valentini G, Carducci P, et al.: Beta-2-microglobulin is a reliable tumor marker in chronic lymphocytic leukemia. Acta Haematol 81 (4): 181-5, 1989. [PUBMED Abstract]
  53. Tsimberidou AM, Keating MJ: Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 103 (2): 216-28, 2005. [PUBMED Abstract]
  54. Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al.: Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 30 (9): 980-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  55. Strati P, Keating MJ, O'Brien SM, et al.: Eradication of bone marrow minimal residual disease may prompt early treatment discontinuation in CLL. Blood 123 (24): 3727-32, 2014. [PUBMED Abstract]
  56. Montserrat E, Moreno C, Esteve J, et al.: How I treat refractory CLL. Blood 107 (4): 1276-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  57. Ghia P, Guida G, Stella S, et al.: The pattern of CD38 expression defines a distinct subset of chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients at risk of disease progression. Blood 101 (4): 1262-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  58. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al.: Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 27 (6): 904-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  59. Solomon BM, Rabe KG, Slager SL, et al.: Overall and cancer-specific survival of patients with breast, colon, kidney, and lung cancers with and without chronic lymphocytic leukemia: a SEER population-based study. J Clin Oncol 31 (7): 930-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  60. International CLL-IPI working group: An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 17 (6): 779-90, 2016. [PUBMED Abstract]
  61. Eichhorst BF, Fischer K, Fink AM, et al.: Limited clinical relevance of imaging techniques in the follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia: results of a meta-analysis. Blood 117 (6): 1817-21, 2011. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica

No hay un sistema de estadificación estándar para la leucemia linfocítica crónica (LLC). El sistema de estadificación Rai (Cuadro 1) y la clasificación de Binet (Cuadro 2) se describen a continuación.[1,2] Un grupo de trabajo auspiciado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) formuló directrices estandarizadas para determinar los criterios a partir de la aplicabilidad, la respuesta y los efectos tóxicos, con el fin de usarlos en los ensayos clínicos de LLC en el futuro.[3]

Sistema de estadificación Rai

Cuadro 1. Sistema de estadificación Rai
Estadio Criterios de estadificación
Estadio 0 Linfocitosis absoluta (>15 000/mm3) sin adenopatías, hepatoesplenomegalia, anemia ni trombocitopenia.
Estadio I Linfocitosis absoluta con linfadenopatías, sin hepatoesplenomegalia, anemia ni trombocitopenia.
Estadio II Linfocitosis absoluta, con hepatomegalia o esplenomegalia, y linfadenopatías o sin estas.
Estadio III Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina <11 g/dl) con linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas.
Estadio IV Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (<100 000/mm3) con linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia o anemia, o sin estas.

Clasificación de Binet

Cuadro 2. Sistema de clasificación de Binet
Estadio Criterios de estadificación
aLas áreas linfoides son cervical, axilar, inguinal y esplénica.
Estadio clínico Aa Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de 3 áreas de compromiso linfoide (estadios Rai 0, I, y II).
Estadio clínico Ba Ausencia de anemia o trombocitopenia, y 3 o más áreas de compromiso linfoide (estadios Rai I y II).
Estadio clínico C Anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con hiperplasia linfoide (estadios Rai III y IV).

La estadificación de Binet integra el número de grupos ganglionares comprometidos por la enfermedad con la insuficiencia medular. El principal beneficio de esta clasificación se deriva del reconocimiento de una forma de la enfermedad con predominio esplénico que quizás acarrea un mejor pronóstico que lo considerado en la estadificación Rai, y el reconocimiento de que la presencia de anemia o trombocitopenia tiene un pronóstico similar y no amerita estadios separados. Ninguno de los sistemas divide las causas de citopenia en inmunitarias y no inmunitarias. Los pacientes con trombocitopenia o anemia, o ambos, como resultado de una infiltración extensa de la médula ósea con afectación de la producción celular (Rai III/IV, Binet C) tienen un pronóstico más precario que los pacientes con citopenias inmunitarias.[4]

Durante el International Workshop de LLC se recomendó la integración de los sistemas de clasificación Rai y Binet de la siguiente manera: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[5] El grupo de trabajo auspiciado por el NCI publicó directrices para el diagnóstico y tratamiento de la LLC en el entorno de ensayos clínicos y de la práctica general.[3] El uso de estos sistemas permite la comparación de resultados clínicos y la formulación de directrices terapéuticas.

Bibliografía
  1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al.: Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 46 (2): 219-34, 1975. [PUBMED Abstract]
  2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al.: A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 48 (1): 198-206, 1981. [PUBMED Abstract]
  3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111 (12): 5446-56, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, et al.: Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood 116 (23): 4771-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Chronic lymphocytic leukemia: recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Ann Intern Med 110 (3): 236-8, 1989. [PUBMED Abstract]

Elección del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica

El tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) se debe personalizar a partir del comportamiento clínico de la enfermedad.[1] A menudo se hace un tratamiento conservador porque esta enfermedad por lo general es incurable, se presenta en población de edad avanzada y suele progresar muy lentamente.[2]

En los ensayos más antiguos de análisis de datos recabados desde los años 70 hasta los años 90, se observó que la mediana de supervivencia para todos los pacientes osciló de 8 a 12 años.[3,4] Sin embargo, con la adopción de los inhibidores del receptor de células B y la terapia dirigida a BCL2, la mediana de supervivencia de todos los pacientes no se ha alcanzado y el seguimiento supera los 10 años.

El tratamiento de la LLC abarca observación, tratamiento de las complicaciones infecciosas, hemorrágicas o inmunológicas y varias opciones terapéuticas en monoterapia o combinación. En los pacientes asintomáticos, es posible diferir el tratamiento hasta que el paciente se torne sintomático conforme la enfermedad progresa.[3] Se requiere una observación rigurosa y citas frecuentes para controlar la evolución clínica porque la tasa de progresión varía entre pacientes, hay amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas.[5] Se necesita el seguimiento frecuente para evitar una progresión rápida, incluso en los pacientes asintomáticos que exhiben una del(17p) en el análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) (o mutación en TP53). En un metanálisis de ensayos aleatorizados no se observó beneficio de supervivencia del uso de una terapia inmediata versus una terapia diferida en pacientes con enfermedad en estadio temprano.[6][Grado de comprobación: 1iiA] En la mayoría de los pacientes con LLC progresiva el tratamiento no logra curar la enfermedad. Algunos pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre lograron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada, en ocasiones de más de 20 años.[7-11] También se observó una SSE prolongada en pacientes más jóvenes (<60 años) que presentaban hipermutación en IgVH y que recibieron el régimen de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).[12-14]

Los siguientes factores clínicos quizás sean útiles para predecir la progresión de la enfermedad:[2]

  • Mutación en el gen IgVH.
  • Anomalías cromosómicas identificadas mediante FISH o pruebas citogenéticas.
  • β2-microglobulina.
  • Tiempo de duplicación linfocitario.

En el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia se definió la LLC sintomática o progresiva de la siguiente manera:[15]

  • Indicios de insuficiencia medular progresiva, es decir, inicio o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (en algunos pacientes, recuentos de plaquetas <100 × 109/l que permanecen estables durante un periodo prolongado, y no siempre exigen una intervención terapéutica inmediata). Un valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl o recuentos de plaquetas inferiores a 50 × 109/l por lo general indican la necesidad de tratamiento.
  • Esplenomegalia masiva (es decir, ≥6 cm debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática.
  • Linfadenopatías masivas (es decir, diámetro más largo ≥10 cm), progresivas o sintomáticas.
  • Linfocitosis progresiva con aumento de 50 % o superior durante un periodo de más de 2 meses, o tiempo de duplicación linfocitario (TDL) inferior a 6 meses. El TDL se calcula por regresión lineal mediante la extrapolación de los recuentos de linfocitos absolutos obtenidos cada 2 semanas durante un periodo de observación de 2 o 3 meses; los pacientes con recuentos linfocitarios sanguíneos iniciales inferiores a 30 × 109/l quizás necesiten periodos de observación más largos para determinar el TDL. Se deben excluir factores que contribuyen a la linfocitosis diferentes a la LLC (por ejemplo, infecciones o administración de corticoesteroides).
  • Complicaciones autoinmunitarias, como anemia o trombocitopenia, con respuesta deficiente a los corticoesteroides.
  • Compromiso extraganglionar sintomático o funcional (por ejemplo, cutáneo, renal, pulmonar o raquídeo). Síntomas de la enfermedad definidos como cualquiera de las siguientes manifestaciones:
    • Pérdida de peso involuntaria de más de 10 % del peso en los 6 meses previos.
    • Cansancio intenso (es decir, puntaje de 2 o superior en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group, incapacidad laboral o incapacidad para desempeñar las actividades habituales).
    • Episodios de fiebre que superan 100,5°F o 38,0°C durante 2 o más semanas sin indicios de infección.
    • Sudores nocturnos por lo menos durante 1 mes sin indicios de infección.

Consideraciones para la elección del tratamiento

A continuación, se exponen los principios generales para establecer la secuencia de uso de las opciones terapéuticas disponibles:

  • Pese a que hay muchas opciones terapéuticas, los pacientes con LLC asintomáticos o con afectación mínima a menudo se observan fuera del ámbito de un ensayo clínico. El tratamiento suele comenzar cuando el paciente exhibe citopenias pronunciadas, o cuando la sintomatología afecta mucho la calidad de vida, por ejemplo, cuando hay linfadenopatías voluminosas en crecimiento o síntomas debilitantes.
  • Debido a que no se ha encontrado un tratamiento curativo diferente al trasplante, el objetivo inicial del tratamiento es potenciar la eficacia (mejora de la supervivencia general), con la menor toxicidad general posible, a corto y largo plazo.
  • Entre los nuevos productos biológicos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso del ibrutinib, el acalabrutinib y el venetoclax como primera línea para todos los pacientes con diagnóstico nuevo de LLC que requieran tratamiento.[16] En los pacientes con factores de pronóstico adverso (en especial, del(17p) o mutación en TP53) se debe considerar el uso del ibrutinib, acalabrutinib o venetoclax.
  • Los fármacos quimioterapéuticos estándar, como la fludarabina, la bendamustina, la ciclofosfamida y el clorambucilo producen lesiones mutacionales en el genoma que se manifiestan como fenotipos más malignos y resistentes al tratamiento después de una recidiva, y es posible que induzcan neoplasias malignas secundarias. Sin embargo, se ha observado una SSE prolongada (superior a 10 años) con el uso del régimen FCR en pacientes más jóvenes (<60 años) con hipermutación en IgVH.[12-14]
    • Evitar los alquilantes y los análogos de las purinas también previene las citopenias prolongadas y las infecciones recidivantes, persistentes y en ocasiones mortales que se observan después del tratamiento con estos fármacos.
    • El nuevo paradigma de terapia secuencial para la LLC incluye evitar al inicio el uso de fármacos quimioterapéuticos, siempre que sea posible.
  • Los pacientes de más edad con comorbilidades quizás toleren mejor el uso de los nuevos productos biológicos (como el ibrutinib o el venetoclax), una monoterapia de anticuerpos monoclonales (como dosis altas de rituximab) o una combinación de rituximab con fármacos quimioterapéuticos estándar en dosificaciones modificadas. En los pacientes de más edad (>65 años), la combinación de rituximab y bendamustina (régimen BR) produce menos efectos adversos y mejores desenlaces que el régimen FCR.[17]

Secuelas adversas de la enfermedad y el tratamiento

Las complicaciones infecciosas durante la enfermedad avanzada son, en parte, consecuencia de la hipogammaglobulinemia y de la incapacidad de lanzar la defensa humoral contra bacterias o virus. El herpes zóster causa una infección viral frecuente en estos pacientes, pero también hay infecciones por Pneumocystis carinii y Candida albicans. El reconocimiento temprano de las infecciones y el inicio de un tratamiento apropiado son elementos importantes de la supervivencia a largo plazo en estos pacientes. En un estudio aleatorizado sobre el uso de inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg cada 3 semanas por 1 año) en pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia, se encontró un número significativamente inferior de infecciones bacterianas y se produjo un retraso significativo hasta el comienzo de la primera infección durante el período de estudio.[18] Sin embargo, no hubo efecto en la supervivencia. La administración intravenosa crónica de inmunoglobulina de manera rutinaria es costosa, y no se ha comprobado el beneficio a largo plazo (>1 año).[19,20]

La anemia hemolítica autoinmunitaria o la trombocitopenia se presentan en pacientes con LLC en cualquier estadio.[21] El tratamiento inicial es corticoesteroides con alquilantes o sin estos (la fludarabina podría empeorar la anemia hemolítica). A menudo se necesita el uso de corticoesteroides para atenuar la destrucción autoinmunitaria, en lo posible antes de la quimioterapia mielodepresora, porque esto dificulta la administración exitosa de transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Las alternativas de tratamiento son dosis altas de globulina, rituximab, ciclosporina, azatioprina, esplenectomía y dosis bajas de radioterapia dirigida al bazo.[3,22] El síndrome de lisis tumoral es una complicación infrecuente (1 de cada 300 pacientes) de la quimioterapia en pacientes que exhiben una enfermedad con gran masa tumoral.[23]

Un porcentaje pequeño de pacientes también presentan segundas neoplasias malignas y leucemias agudas a causa del tratamiento.[24] La transformación de una LLC en un linfoma difuso de células grandes (síndrome de Richter) acarrea un pronóstico precario con una mediana de supervivencia de menos de 1 año, aunque 20 % de los pacientes viven más de 5 años después de recibir quimioterapia combinada intensiva.[25] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).

Bibliografía
  1. Montserrat E: CLL therapy: progress at last! Blood 105 (1): 2-3, 2005.
  2. Gribben JG, O'Brien S: Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 544-50, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Rozman C, Montserrat E: Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333 (16): 1052-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  4. Wierda WG, O'Brien S, Wang X, et al.: Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 109 (11): 4679-85, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S, et al.: Spontaneous regression of chronic lymphocytic leukemia: clinical and biologic features of 9 cases. Blood 114 (3): 638-46, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  7. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004. [PUBMED Abstract]
  8. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  9. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002. [PUBMED Abstract]
  10. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al.: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127 (3): 303-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  13. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al.: Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 127 (2): 208-15, 2016. [PUBMED Abstract]
  14. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al.: Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 126 (16): 1921-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  15. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al.: iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 131 (25): 2745-2760, 2018. [PUBMED Abstract]
  16. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al.: Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 373 (25): 2425-37, 2015. [PUBMED Abstract]
  17. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17 (7): 928-942, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Intravenous immunoglobulin for the prevention of infection in chronic lymphocytic leukemia. A randomized, controlled clinical trial. Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 319 (14): 902-7, 1988. [PUBMED Abstract]
  19. Griffiths H, Brennan V, Lea J, et al.: Crossover study of immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors. Blood 73 (2): 366-8, 1989. [PUBMED Abstract]
  20. Weeks JC, Tierney MR, Weinstein MC: Cost effectiveness of prophylactic intravenous immune globulin in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 325 (2): 81-6, 1991. [PUBMED Abstract]
  21. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, et al.: Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 95 (9): 2786-92, 2000. [PUBMED Abstract]
  22. Kaufman M, Limaye SA, Driscoll N, et al.: A combination of rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 50 (6): 892-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. Cheson BD, Frame JN, Vena D, et al.: Tumor lysis syndrome: an uncommon complication of fludarabine therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 16 (7): 2313-20, 1998. [PUBMED Abstract]
  24. Maddocks-Christianson K, Slager SL, Zent CS, et al.: Risk factors for development of a second lymphoid malignancy in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 139 (3): 398-404, 2007. [PUBMED Abstract]
  25. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, et al.: Richter's syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol 11 (10): 1985-9, 1993. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica asintomática

Observación

Debido a la naturaleza poco activa de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en pacientes asintomáticos o con afectación mínima, no se aconseja el uso de quimioterapia, y el abordaje más aceptado es la observación.[1] Se requiere una observación rigurosa y citas frecuentes para controlar la evolución clínica porque la tasa de progresión varía con amplios períodos de estabilidad y algunas veces regresiones espontáneas. Un nomograma para predecir el tiempo hasta el primer tratamiento parte del número de sitios ganglionares, el tamaño de los ganglios linfáticos cervicales, la concentración de lactato-deshidrogenasa, el estado mutacional de IgVH y la presencia de la del(11q) o la del(17p) determinadas mediante análisis de hibridación fluorescente in situ.[2]

Comprobación científica (observación):

  1. El French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia asignó al azar a 1535 pacientes con enfermedad en estadio A no tratada antes, a recibir clorambucilo o ningún tratamiento inmediato.[3]
  2. En un metanálisis se evaluaron 6 ensayos de pacientes con LLC en estadio temprano en los que se usó terapia inmediata versus terapia diferida con clorambucilo (entre estos ensayos, el mencionado antes del French Cooperative Group).[4]

Pese a las muchas opciones terapéuticas, se debe considerar la observación en los pacientes asintomáticos o con afectación mínima, incluso si tienen factores de pronóstico adverso. El tratamiento se inicia cuando los pacientes exhiben citopenias pronunciadas o los síntomas deterioran la calidad de vida.

No se han publicado resultados de ensayos clínicos en los que se corrobore la superioridad del tratamiento inmediato con inhibidores del receptor de células B o inhibidores BCL2 en comparación con la observación en los pacientes asintomáticos o con afectación mínima.

Antes de dejar de lado la observación o la conducta expectante, se necesitan ensayos clínicos para establecer si los desenlaces mejoran cuando se usan las nuevas terapias biológicas en pacientes asintomáticos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Casper JT: Prognostic features of early chronic lymphocytic leukaemia. International Workshop on CLL. Lancet 2 (8669): 968-9, 1989.
  2. Molica S, Giannarelli D, Gentile M, et al.: External validation on a prospective basis of a nomogram for predicting the time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 119 (6): 1177-85, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al.: Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 338 (21): 1506-14, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 91 (10): 861-8, 1999. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva

A continuación se indican los regímenes que se consideran abordajes de primera línea en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que manifiestan progresión sintomática:

  • Ibrutinib con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
  • Venetoclax con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
  • Acalabrutinib con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
  • BR (bendamustina y rituximab).
  • FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab).

En varios ensayos clínicos prospectivos se compararon estos abordajes. En la mayoría de los pacientes se prefiere un abordaje de tratamiento de primera línea sin quimioterapia, pero la quimioterapia es imperativa en los pacientes con enfermedad positiva para la del(17p) o una mutación en TP53.[1-5]

A menudo se combina el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 con venetoclax, ibrutinib, acalabrutinib o regímenes de quimioterapia. Los tres anticuerpos monoclonales que se usan más a menudo son rituximab, obinutuzumab y ofatumumab.[6-9]

  1. En un ensayo prospectivo con aleatorización 2:1 (NCT02048813) en 529 pacientes de LLC no tratada, se comparó el uso de ibrutinib y rituximab seguido de mantenimiento con ibrutinib en un grupo de 354 pacientes versus el uso de 6 ciclos de FCR en un grupo de 175 pacientes.[10]

    El ibrutinib es un inhibidor selectivo irreversible de la tirosina cinasa de Bruton, una molécula de señalización que participa en la primera parte de la cadena de señalización del receptor de células B.

    • Luego de una mediana de seguimiento de 33,6 meses, la tasa de supervivencia general (SG) a 3 años favoreció al grupo de ibrutinib (98,8 % vs. 91,5 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,17; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,05–0,54; P < 0,001).[10][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En los 281 pacientes con enfermedad sin mutaciones en IgVH, la supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años favoreció el uso de ibrutinib con rituximab versus el régimen FCR, 89 vs. 65 % (CRI, 0,28; IC 95 %, 0,17−0,48; P < 0,001). Sin embargo, en un ensayo publicado como resumen, en 114 pacientes con mutaciones en IgVH, la tasa de SSP a 3 años no fue significativamente diferente entre los dos grupos, siendo de 88 % en el grupo de ibrutinib y de 82 % en el grupo de FCR (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,16−1,16; P = 0,086).[10,11]
  2. En un ensayo prospectivo con 547 pacientes de 65 años o más que habían recibido tratamiento, se hizo una asignación al azar a un grupo de BR, un grupo de ibrutinib solo y un grupo de ibrutinib y rituximab.[12]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 38 meses, la tasa de SSP a 2 años fue de 74 % para el régimen BR, esto fue significativamente inferior que para el grupo de ibrutinib solo, que fue de 87 % (CRI, 0,39; IC 95 %, 0,25–0,58), y significativamente inferior que para el grupo de ibrutinib y rituximab, que fue de 88 % (CRI, 0,38; IC 95 %, 0,25–0,59; P < 0,001).[12][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • No hubo diferencia en la SSP de los dos grupos que recibieron ibrutinib (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,62–1,62; P = 0,49) ni en la SG de todos los grupos.
  3. También se evaluó el rituximab con ibrutinib versus ibrutinib solo en un ensayo aleatorizado prospectivo de 208 pacientes sin tratamiento previo o con enfermedad recidivante.[13]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, no hubo diferencia en la SSP (86 %; CRI, 1,04; IC 95 %, 0,49−2,20; P = 0,91).[13][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  4. En un ensayo prospectivo, 432 pacientes sin tratamiento previo que tenían comorbilidad importante (puntaje de 6 o superior en la Cumulative Illness Rating Scale; mediana de edad, 72 años) se asignaron al azar a recibir venetoclax (inhibidor muy selectivo de BCL2) y obinutuzumab (anticuerpo monoclonal humano anti-CD20) versus clorambucilo y obinutuzumab.[14]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28,1 meses, la tasa de SSP a 2 años fue significativamente más alta para el venetoclax con obinutuzumab, de 88,2 % (IC 95 %, 83,7‒92,6 %) en comparación con el clorambucilo con obinutuzumab, de 64,1 % (IC 95 %, 57,4 %‒70,8 %) (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,23‒0,53; P < 0,001).[14][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Después de una mediana de seguimiento de 39,6 meses, la tasa de SSP a 3 años para el grupo de venetoclax fue de 82 %, y en 57 % de los pacientes (<10-4) no se detectó enfermedad residual mínima (ERM) en la médula ósea versus 50 % de SSP a 3 años y 17 % de ausencia de ERM en la médula ósea en el grupo de clorambucilo (CRI, 0,31; IC 95 %, 0,22−0,44; P < 0,0001).[15][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  5. En un ensayo prospectivo, 389 pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento se asignaron al azar a recibir venetoclax (2 años) y rituximab (primeros 6 meses) versus BR durante 6 meses.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 24 meses, la tasa de SSP a 2 años fue de 84,9 % en el grupo de venetoclax y rituximab versus 36,3 % en el grupo de BR (CRI, 0,17; IC 95 %, 0,11–0,25; P < 0,001).[16,17] En una actualización publicada como resumen al cabo de una mediana de seguimiento de 48 meses, se notificó una SG a 4 años de 85,3 versus 66,8 % (CRI, 0,41; IC 95 %, 0,26−0,65; P < 0,0001).[18][Grado de comprobación: 1iiA]
  6. En un ensayo prospectivo publicado en resumen, participaron 535 pacientes de 65 años o más que no habían recibido tratamiento y que tenían comorbilidades (por ejemplo, depuración de creatinina <70 ml/min), ellos se asignaron al azar a tres grupos: acalabrutinib y obinutuzumab, acalabrutinib solo, o clorambucilo y obinutuzumab.[19] El acalabrutinib es un inhibidor covalente irreversible y muy selectivo de la tirosina cinasa de Bruton que se diseñó para reducir la toxicidad gastrointestinal y el riesgo de fibrilación atrial del ibrutinib.
    • Después de una mediana de seguimiento de 28 meses, las tasas de SSP a 30 meses fueron de 90 % para el acalabrutinib y el obinutuzumab (CRI, 0,10; IC 95 %, 0,06−0,17; P < 0,0001), 82 % para el acalabrutinib solo (CRI, 0,20; IC 95 %, 0,13−0,30; P < 0,0001), y 34 % para el clorambucilo y el obinutuzumab.[19][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Hubo una diferencia pequeña pero significativa en la SSP de los dos grupos de acalabrutinib (93 vs. 87 % a los 24 meses) a favor de la combinación (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,26−0,95).[19][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  7. El German CLL Study Group comparó BR versus FCR como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC que necesitaban tratamiento.[20]
    • Después de una mediana de seguimiento de 37,1 meses, la mediana de SSP fue mejor para el grupo de FCR (55,2 vs. 41,7 meses; CRI, 1,64; IC 90 %, 1,31–2,06, P = 0,001), pero no hubo diferencia en la SG a 3 años (91 vs. 92 %, no significativa).[20][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • En los pacientes mayores de 65 años, no hubo diferencias en la SSP entre los dos grupos, pero ocurrieron más infecciones en el grupo de FCR que el de BR (infección de grado 3 a 5, 47 vs. 27 %).
  8. El régimen FCR se usa en pacientes con hipermutación en IgVH. En varios ensayos se usó FCR para pacientes en buen estado general con mutación en IgVH que necesitaban tratamiento. La tasa de SSP superó el 60 % al cabo de más de 10 años.[21-23][Grado de comprobación: 3iiiDiii] No obstante, se observaron recaídas tardías después de 10 años.
  9. En un ensayo de fase II, 80 pacientes no tratados, de 65 años o más o que tenían una enfermedad de riesgo alto, recibieron tratamiento con ibrutinib durante 3 meses, seguido de ibrutinib y venetoclax durante 24 meses en total.[24]
    • La tasa de respuesta a 1 año fue de 88 %, la tasa de SSP fue de 98 % (IC 95 %, 94–100 %), y la tasa de SG fue de 99 % (IC 95 %, 96–100 %).[24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • La toxicidad de la combinación es similar a la toxicidad de cada medicamento en monoterapia, además se evita el síndrome de lisis tumoral propio del inicio del tratamiento con venetoclax.
    • Las tasas altas de ERM indetectable (<10-4 en la prueba de citometría de flujo de 8 colores) en la sangre periférica (75 %) y en la médula ósea (72 %) no tienen precedente. La importancia clínica de este hallazgo se debe analizar en ensayos prospectivos aleatorizados para establecer los desenlaces clínicos en comparación con el uso de cada medicamento por separado. Esta combinación también se ha usado en el entorno de recaída o resistencia al tratamiento.[25]

Resumen. En estos estudios se estableció el uso de venetoclax con rituximab u obinutuzumab, o el uso de ibrutinib o acalabrutinib (con rituximab u obinutuzumab, o sin estos) como terapia de primera línea en pacientes de LLC que no habían recibido tratamiento previo. A diferencia del ibrutinib o el acalabrutinib, que se administran de manera continua hasta la recaída, es posible suspender el venetoclax al cabo de 12 meses, y mantener una remisión duradera. Cuando es necesario, el venetoclax se puede administrar de nuevo y de manera exitosa. La combinación de venetoclax e ibrutinib se debe evaluar en ensayos prospectivos aleatorizados para compararla con la monoterapia de cada medicamento por separado. Esta combinación acarrea bastante toxicidad financiera lo que exige verificación de la superioridad en la eficacia. Estos ensayos justifican aun más el uso de un abordaje sin quimioterapia durante la terapia de primera línea de la LLC en lugar del estándar anterior de usar el régimen BR y el régimen FCR (que probaron ser más eficaces que los regímenes de clorambucilo).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al.: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 369 (1): 32-42, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. O'Brien S, Furman RR, Coutre S, et al.: Single-agent ibrutinib in treatment-naïve and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a 5-year experience. Blood 131 (17): 1910-1919, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. O'Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al.: Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol 17 (10): 1409-1418, 2016. [PUBMED Abstract]
  4. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 17 (6): 768-78, 2016. [PUBMED Abstract]
  5. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al.: Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol 36 (19): 1973-1980, 2018. [PUBMED Abstract]
  6. O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al.: Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 19 (8): 2165-70, 2001. [PUBMED Abstract]
  7. Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al.: Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 19 (8): 2153-64, 2001. [PUBMED Abstract]
  8. Goede V, Fischer K, Busch R, et al.: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 370 (12): 1101-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Flinn IW, Hillmen P, Montillo M, et al.: The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood 132 (23): 2446-2455, 2018. [PUBMED Abstract]
  10. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al.: Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 381 (5): 432-443, 2019. [PUBMED Abstract]
  11. Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al.: Ibrutinib and rituximab provides superior clinical outcome compared to FCR in younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): extended follow-up from the E1912 trial. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-33, 2019.
  12. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al.: Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med 379 (26): 2517-2528, 2018. [PUBMED Abstract]
  13. Burger JA, Sivina M, Jain N, et al.: Randomized trial of ibrutinib vs ibrutinib plus rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 133 (10): 1011-1019, 2019. [PUBMED Abstract]
  14. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al.: Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 380 (23): 2225-2236, 2019. [PUBMED Abstract]
  15. Fischer K, Ritgen M, Al-Sawaf O, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease (MRD) shows high rates of undetectable MRD after fixed-duration chemotherapy-free treatment and serves as surrogate marker for progression-free survival: a prospective analysis of the randomized CLL14 trial. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-36, 2019.
  16. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al.: Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 378 (12): 1107-1120, 2018. [PUBMED Abstract]
  17. Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, et al.: Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol 37 (4): 269-277, 2019. [PUBMED Abstract]
  18. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al.: Four-year analysis of Murano study confirms sustained benefit of time-limited venetoclax-rituximab (VenR) in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-355, 2019.
  19. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al.: ELEVATE TN: Phase 3 study of acalabrutinib combined with obinutuzumab (O) or alone vs O plus chlorambucil (Clb) in patients (Pts) with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (CLL). [Abstract] Blood 134 ( Suppl 1): A-31, 2019.
  20. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al.: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17 (7): 928-942, 2016. [PUBMED Abstract]
  21. Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al.: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127 (3): 303-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  22. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al.: Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood 127 (2): 208-15, 2016. [PUBMED Abstract]
  23. Rossi D, Terzi-di-Bergamo L, De Paoli L, et al.: Molecular prediction of durable remission after first-line fludarabine-cyclophosphamide-rituximab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 126 (16): 1921-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  24. Jain N, Keating M, Thompson P, et al.: Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med 380 (22): 2095-2103, 2019. [PUBMED Abstract]
  25. Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al.: Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol 37 (30): 2722-2729, 2019. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica recidivante o resistente al tratamiento

Los mismos regímenes que se usan para la terapia de primera línea se pueden administrar después de manera secuencial. Estos regímenes se describen en detalle en la sección sobre el tratamiento de primera línea. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica sintomática o progresiva).

  • Ibrutinib con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
  • Venetoclax con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
  • Acalabrutinib con rituximab u obinutuzumab, o sin estos.
  • BR (bendamustina y rituximab).
  • FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab).

En el entorno de una recaída, el venetoclax exhibió similaridad en la eficacia y la inocuidad, incluso después del antecedente de terapia con ibrutinib o idelalisib (inhibidor de la fosfatidilinositol 3 cinasa δ).[1,2]

Asimismo, en un ensayo publicado como resumen, el ibrutinib y el acalabrutinib exhibieron similaridad en la eficacia y la inocuidad después del antecedente de terapia con venetoclax.[3] La administración en secuencia de estos nuevos fármacos demostró eficacia en el entorno de recaída o resistencia al tratamiento.[4]

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

En un paciente previamente tratado, las células T autógenas se modificaron mediante un vector lentiviral para incorporar un receptor específico del antígeno de células B CD19 y, luego, se administraron mediante infusión.[5] La respuesta sorprendente que duró 6 meses dio lugar a ensayos más grandes a partir de este concepto.[5][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En ensayos clínicos en curso se está probando este concepto de usar células T dirigidas a antígenos específicos que tienen receptores de antígenos quiméricos (CAR) genotecnológicos.[6,7]

Idelalisib o duvelisib

El idelalisib es un fármaco de uso oral que actúa como inhibidor de la isoforma δ de la fosfatidilinositol 3-cinasa (inhibidor de PI3K), que participa en la secuencia en cadena de señalización del receptor de células B. El duvelisib es un fármaco de uso oral que actúa como inhibidor doble de las isoformas δ y γ de PI3K.[8]

  1. En un ensayo aleatorizado prospectivo con enmascaramiento doble (NCT01539512), se administró rituximab e idelalisib versus rituximab y placebo a 220 pacientes tratados con regímenes a base de fludarabina y que tenían comorbilidades, como insuficiencia renal.[9]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de menos de 1 año, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a las 24 semanas favoreció al grupo de rituximab e idelalisib (93 %) versus el grupo de rituximab y placebo (46 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,15; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,08–0,28; P < 0,001).[9][Grado de comprobación: 1iA]
    • La tasa de supervivencia general (SG) a 1 año fue significativamente superior para el grupo de rituximab e idelalisib (92 %) versus el grupo de rituximab y placebo (80 %) (CRI, 0,28; IC 95 %, 0,09–0,86; P = 0,02).[9][Grado de comprobación: 1iA]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 18 meses, en este ensayo se demostró una mediana de SG significativamente superior para el rituximab e idelalisib de 40,6 meses (IC 95 %, 28,5–57,3 meses) versus 34,6 meses (IC 95 %, 16,0–no alcanzada) para el rituximab y el placebo.[10][Grado de comprobación: 1iA]
  2. En un estudio de fase II con 64 pacientes no tratados, la combinación de idelalisib y rituximab produjo una tasa de SSP de 83 % a los 3 años.[11][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  3. En un ensayo prospectivo, 319 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño en recaída o resistentes al tratamiento se asignaron al azar a recibir duvelisib versus ofatumumab.[12]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 24 meses, la mediana de SSP fue significativamente más prolongada para el duvelisib, 13,3 versus 9,9 meses (CRI, 0,52; P > 0,0001).
  4. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 261 pacientes tratados antes se asignaron al azar a recibir idelalisib y ofatumumab versus ofatumumab solo.[13]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,1 meses, la mediana de SSP favoreció la combinación de idelalisib, 16,3 meses (IC 95 %, 13,6‒17,8) versus 8,0 meses (intervalo, 5,7‒9,2) (CRI, 0,27; IC 95 %, 0,19‒0,39; P < 0,0001).[13][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Lenalidomida

La lenalidomida es un inmunomodulador oral con tasas de respuesta superiores a 50 % cuando se usa con rituximab o sin este, en pacientes con enfermedad tratada o no tratada.[14-19][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Al usar este fármaco, se recomienda abordajes de dosis bajas prolongados y poner atención en la prevención del síndrome de lisis tumoral.[14,20] En los pacientes con LLC todavía no se ha definido la terapia combinada y los efectos tóxicos a largo plazo cuando se usa la lenalidomida (como un aumento de la mielodisplasia, que se observa en los pacientes de mieloma).

Trasplante de médula ósea o de células madre periféricas

El trasplante de médula ósea o de células madre periféricas está en evaluación clínica en pacientes con enfermedad en estadio avanzado o factores pronósticos adversos.[21-27]

En un ensayo prospectivo aleatorizado, 241 menores de 65 años no tratados y que tenían enfermedad en estadio avanzado recibieron una terapia de inducción con un régimen a base de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) seguido de fludarabina.[28] Los pacientes que exhibieron una respuesta completa (105 pacientes) se asignaron al azar a recibir un trasplante autógeno de células madre (TACM) u observación, mientras que los otros 136 pacientes se asignaron al azar a recibir una reinducción con dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino, seguida de TACM o fludarabina con ciclofosfamida (FC). Si bien la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años favoreció el uso de TACM en los pacientes con respuesta completa, no hubo diferencia de SG en ninguna de las comparaciones aleatorizadas.[28][Grado de comprobación: 1iiDi]

Los pacientes con factores de pronóstico adverso tienen muchas probabilidades de morir por la LLC. Estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos en los que se emplean dosis altas de quimioterapia e inmunoterapia con trasplante mielosupresor y no mielosupresor de células madres periféricas autógenas.[21-26,29-36] Aunque la mayoría de los pacientes que logran una remisión completa luego de un TACM con el tiempo recaen,[27] la meseta de supervivencia cuando se usa apoyo alogénico de células madre indica un efecto adicional de injerto contra leucemia.[36] En una serie (NCT00281983) de 90 pacientes con LLC en recaída o resistente al tratamiento que recibieron un TACM se notificó una tasa de SG a 6 años de 58 % y una tasa de SSC a 6 años de 38 %, este grupo incluyó los pacientes con los peores factores pronósticos (como una mutación en el gen TP53).[37][Grado de comprobación: 3iiiD] Los pacientes que recaen después de un TACM a veces reaccionan bien y de manera duradera a los regímenes de rescate.[38]

Ofatumumab

El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20.

Comprobación científica (ofatumumab solo y en combinación con clorambucilo):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado participaron 474 pacientes tratados antes, que alcanzaron una remisión parcial o completa con quimioterapia de segunda o tercera línea, quienes se asignaron al azar a recibir 2 años de terapia de mantenimiento con ofatumumab versus observación.[39]
    • Después de una mediana de seguimiento de 19 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de mantenimiento con ofatumumab a los 29,4 meses versus 15,2 meses (CRI, 0,50; IC 95 %, 0,38–0,66, P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG.[39][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 447 pacientes sin tratamiento previo se comparó ofatumumab y clorambucilo con clorambucilo solo.[40]
    • Después de una mediana de seguimiento de 2 años, la mediana de SSP favoreció al grupo de ofatumumab y clorambucilo a los 22,4 meses versus 13,1 meses (CRI, 0,57; IC 95 %, 0,45–0,72; P = 0,0001), pero sin diferencia en la SG.[40][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Radioterapia dirigida al campo comprometido

Es posible aplicar dosis relativamente bajas de radioterapia a las áreas problemáticas con linfadenopatías complicadas por el tamaño o por la invasión de órganos adyacentes. Algunas veces la radioterapia dirigida a un área ganglionar o al bazo produce un efecto abscopal (es decir, achicamiento de ganglios linfáticos en sitios no tratados).

Alemtuzumab

El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a CD52, exhibe actividad en el entorno de la enfermedad resistente a la quimioterapia, o en pacientes no tratados de riesgo alto que tienen del(17p) o una mutación en TP53.[41-43] La vía de administración subcutánea se prefiere a la vía intravenosa para el alemtuzumab en monoterapia porque su eficacia es similar, pero con menos efectos adversos, por ejemplo, menos reacciones alérgicas graves según se observó en algunos informes de estudios no aleatorizados.[43-47]

En el uso dentro de un régimen combinado, el alemtuzumab subcutáneo y la fludarabina (con ciclofosfamida o sin esta) o el alemtuzumab intravenoso acompañado de alquilantes, produjo demasiada toxicidad infecciosa y mortalidad, sin mejoría compensatoria en la eficacia en tres ensayos de fase II y en un ensayo aleatorizado.[48-50][Grado de comprobación: 3iiiDiv]; [51][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El alemtuzumab ya no se consigue en los Estados Unidos para indicaciones neoplásicas pero se puede obtener de la compañía farmacéutica para uso compasivo (U.S.Campath Distribution Program).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al.: Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 19 (1): 65-75, 2018. [PUBMED Abstract]
  2. Coutre S, Choi M, Furman RR, et al.: Venetoclax for patients with chronic lymphocytic leukemia who progressed during or after idelalisib therapy. Blood 131 (15): 1704-1711, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Mato AR, Roeker LE, Eyre TA, et al.: Efficacy of therapies following venetoclax discontinuation in CLL: focus on B-cell receptor signal transduction inhibitors and cellular therapies. [Abstract] Blood 134 (Suppl 1): A-502, 2019.
  4. Mato AR, Hill BT, Lamanna N, et al.: Optimal sequencing of ibrutinib, idelalisib, and venetoclax in chronic lymphocytic leukemia: results from a multicenter study of 683 patients. Ann Oncol 28 (5): 1050-1056, 2017. [PUBMED Abstract]
  5. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365 (8): 725-33, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Maus MV, Grupp SA, Porter DL, et al.: Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 123 (17): 2625-35, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA, et al.: Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells After Failure of Ibrutinib. J Clin Oncol 35 (26): 3010-3020, 2017. [PUBMED Abstract]
  8. Patel K, Danilov AV, Pagel JM: Duvelisib for CLL/SLL and follicular non-Hodgkin lymphoma. Blood 134 (19): 1573-1577, 2019. [PUBMED Abstract]
  9. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 370 (11): 997-1007, 2014. [PUBMED Abstract]
  10. Sharman JP, Coutre SE, Furman RR, et al.: Final Results of a Randomized, Phase III Study of Rituximab With or Without Idelalisib Followed by Open-Label Idelalisib in Patients With Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 37 (16): 1391-1402, 2019. [PUBMED Abstract]
  11. O'Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al.: A phase 2 study of idelalisib plus rituximab in treatment-naïve older patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 126 (25): 2686-94, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Flinn IW, Hillmen P, Montillo M, et al.: The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood 132 (23): 2446-2455, 2018. [PUBMED Abstract]
  13. Jones JA, Robak T, Brown JR, et al.: Efficacy and safety of idelalisib in combination with ofatumumab for previously treated chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Haematol 4 (3): e114-e126, 2017. [PUBMED Abstract]
  14. Chen CI, Bergsagel PL, Paul H, et al.: Single-agent lenalidomide in the treatment of previously untreated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (9): 1175-81, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, et al.: Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. J Clin Oncol 24 (34): 5343-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  16. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al.: Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (11): 5291-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Strati P, Keating MJ, Wierda WG, et al.: Lenalidomide induces long-lasting responses in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 122 (5): 734-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  18. Wendtner CM, Hillmen P, Mahadevan D, et al.: Final results of a multicenter phase 1 study of lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (3): 417-23, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Badoux XC, Keating MJ, Wen S, et al.: Phase II study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 31 (5): 584-91, 2013. [PUBMED Abstract]
  20. Moutouh-de Parseval LA, Weiss L, DeLap RJ, et al.: Tumor lysis syndrome/tumor flare reaction in lenalidomide-treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 25 (31): 5047, 2007. [PUBMED Abstract]
  21. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR, et al.: Allogeneic related donor hematopoietic stem cell transplantation for treatment of chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 29 (10): 817-23, 2002. [PUBMED Abstract]
  22. Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M, et al.: Evidence of a graft-versus-leukemia effect in chronic lymphocytic leukemia after reduced-intensity conditioning and allogeneic stem-cell transplantation: the Cooperative German Transplant Study Group. J Clin Oncol 21 (14): 2747-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  23. Ritgen M, Stilgenbauer S, von Neuhoff N, et al.: Graft-versus-leukemia activity may overcome therapeutic resistance of chronic lymphocytic leukemia with unmutated immunoglobulin variable heavy-chain gene status: implications of minimal residual disease measurement with quantitative PCR. Blood 104 (8): 2600-2, 2004. [PUBMED Abstract]
  24. Moreno C, Villamor N, Colomer D, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation may overcome the adverse prognosis of unmutated VH gene in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (15): 3433-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  25. Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, et al.: Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy 4 (3): 217-21, 2002. [PUBMED Abstract]
  26. Pavletic SZ, Khouri IF, Haagenson M, et al.: Unrelated donor marrow transplantation for B-cell chronic lymphocytic leukemia after using myeloablative conditioning: results from the Center for International Blood and Marrow Transplant research. J Clin Oncol 23 (24): 5788-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  27. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, et al.: Early autologous stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial. Blood 119 (21): 4851-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  28. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al.: Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood 117 (23): 6109-19, 2011. [PUBMED Abstract]
  29. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 23 (16): 3819-29, 2005. [PUBMED Abstract]
  30. Toze CL, Dalal CB, Nevill TJ, et al.: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukaemia: outcome in a 20-year cohort. Br J Haematol 158 (2): 174-85, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, et al.: Results of the MRC pilot study show autografting for younger patients with chronic lymphocytic leukemia is safe and achieves a high percentage of molecular responses. Blood 105 (1): 397-404, 2005. [PUBMED Abstract]
  32. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, et al.: Graft-versus-leukaemia effect after non-myeloablative haematopoietic transplantation can overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in refractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 137 (4): 355-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  33. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al.: Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 26 (30): 4912-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  34. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, et al.: Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: a retrospective European Group for Blood and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol 26 (31): 5094-100, 2008. [PUBMED Abstract]
  35. Malhotra P, Hogan WJ, Litzow MR, et al.: Long-term outcome of allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: analysis after a minimum follow-up of 5 years. Leuk Lymphoma 49 (9): 1724-30, 2008. [PUBMED Abstract]
  36. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al.: Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 116 (14): 2438-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  37. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, et al.: TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations and outcome of allotransplantation for chronic lymphocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG CLL3X trial. Blood 121 (16): 3284-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  38. Rozovski U, Benjamini O, Jain P, et al.: Outcomes of Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter's Transformation After Transplantation Failure. J Clin Oncol 33 (14): 1557-63, 2015. [PUBMED Abstract]
  39. van Oers MH, Kuliczkowski K, Smolej L, et al.: Ofatumumab maintenance versus observation in relapsed chronic lymphocytic leukaemia (PROLONG): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 16 (13): 1370-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  40. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al.: Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1873-83, 2015. [PUBMED Abstract]
  41. Moreton P, Kennedy B, Lucas G, et al.: Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 23 (13): 2971-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  42. Parikh SA, Keating MJ, O'Brien S, et al.: Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, alemtuzumab, and rituximab for high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2062-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  43. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al.: Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial. J Clin Oncol 30 (14): 1647-55, 2012. [PUBMED Abstract]
  44. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al.: Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 3994-4001, 2009. [PUBMED Abstract]
  45. Cortelezzi A, Pasquini MC, Gardellini A, et al.: Low-dose subcutaneous alemtuzumab in refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a prospective, single-arm multicentre study. Leukemia 23 (11): 2027-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  46. Osterborg A, Foà R, Bezares RF, et al.: Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 23 (11): 1980-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  47. Gritti G, Reda G, Maura F, et al.: Low dose alemtuzumab in patients with fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 53 (3): 424-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  48. Lin TS, Donohue KA, Byrd JC, et al.: Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: final analysis of CALGB 10101. J Clin Oncol 28 (29): 4500-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  49. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al.: Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118 (8): 2085-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  50. Lepretre S, Aurran T, Mahé B, et al.: Excess mortality after treatment with fludarabine and cyclophosphamide in combination with alemtuzumab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia in a randomized phase 3 trial. Blood 119 (22): 5104-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  51. Geisler CH, van T' Veer MB, Jurlander J, et al.: Frontline low-dose alemtuzumab with fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival in high-risk CLL. Blood 123 (21): 3255-62, 2014. [PUBMED Abstract]

Referencias bibliográficas clave para la leucemia linfocítica crónica

Los miembros del Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para la leucemia linfocítica crónica. A continuación, se indican las secciones del sumario en las que se citaron las referencias.

Modificaciones a este sumario (06/26/2020)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de revisión integral.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica son:

  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-llc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

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