Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre la leucemia mieloide aguda infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %. En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años para la leucemia mieloide aguda (LMA) aumentó de menos de 20 a 68 % para los niños menores de 15 años, y de 20 a 57 % para los adolescentes de 15 a 19 años.[1]

Características de las leucemias mieloides y otras neoplasias malignas mieloides en los niños

Cerca de 20 % de las leucemias infantiles son de origen mieloide y representan una gama de neoplasias malignas hematopoyéticas.[2] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas; el resto son trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos, como la leucemia mielógena crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. Los síndromes mielodisplásicos son mucho menos frecuentes en niños que en adultos y, de manera casi invariable, son afecciones preleucémicas clonales que a veces evolucionan desde síndromes de insuficiencia medular congénita como la anemia de Fanconi y el síndrome de Shwachman-Diamond.

Las características generales de las leucemias mieloides y otras neoplasias malignas mieloides se describen a continuación:

  • Leucemia mieloide aguda (LMA). La LMA se define como un trastorno clonal causado por la transformación maligna de un producto de la médula ósea, células madre o progenitoras que se renuevan solas, que conduce a una acumulación de células mieloides inmaduras no funcionales. Estas circunstancias llevan a un aumento de la acumulación de estas células mieloides malignas en la médula ósea y otros órganos. Para llamarse aguda, por lo general la médula ósea debe contener más de 20 % de blastocitos leucémicos inmaduros, con algunas excepciones según se describe en las secciones siguientes. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil).
  • Mielopoyesis anormal transitoria (MAT). La MAT también se llama trastorno mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. La MAT que se observa en lactantes con síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que es difícil de distinguir de una LMA. Es importante destacar que la MAT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos durante los 3 primeros meses de vida. La MAT se presenta en 4 a 10 % de los lactantes con síndrome de Down.[3-5]

    Los blastocitos de la MAT a menudo exhiben características de diferenciación megacariocítica y mutaciones características que afectan el gen GATA1.[6,7] La MAT a veces se presenta en lactantes con fenotipo normal y mosaicismo genético de trisomía 21 en la médula ósea. Aunque la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otras manifestaciones citogenéticas quizá pronostique un aumento de riesgo de LMA posterior.[8] Cerca de 20 % de los lactantes con MAT y síndrome de Down con el tiempo presentan LMA; la mayoría de los casos se diagnostican durante los primeros 3 años de vida.[7,8]

    La muerte prematura por complicaciones relacionadas con la MAT se presenta en 10 a 20 % de los lactantes afectados.[8-10] Los lactantes con organomegalia progresiva, derrames viscerales, recuentos altos de blastocitos (>100 000 células/μl) y hallazgos de laboratorio de insuficiencia hepática progresiva tienen un riesgo particularmente alto de mortalidad prematura.[8,10] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Niños con síndrome de Down, y leucemia mieloide aguda o mielopoyesis anormal transitoria).

  • Síndromes mielodisplásicos (SMD). Los SMD en niños representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por hematopoyesis ineficaz, alteración en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. Aunque no se conoce la causa subyacente de los SMD en los niños, a menudo se relacionan con síndromes de insuficiencia medular. La mayoría de los pacientes con SMD tiene una médula ósea hipercelular sin aumento del número de blastocitos leucémicos; sin embargo, algunos pacientes tienen una médula ósea muy hipocelular que dificulta la distinción entre una anemia aplásica grave y un SMD.[11]

    La presencia de una anomalía cariotípica en una médula hipocelular es congruente con un SMD y se debe anticipar una transformación a LMA. Debido a que es frecuente que un SMD evolucione a una LMA, los pacientes con SMD por lo general se derivan para trasplante de células madre antes de que ocurra la transformación a LMA. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome mielodisplásicos).

  • Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más frecuente en niños pequeños. La mediana de edad del inicio de la LMMJ es de 1,8 años.

    La LMMJ se manifiesta de forma característica con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea, junto con un recuento elevado de glóbulos blancos (GB) y un aumento de monocitos circulantes.[12] Además, los pacientes a menudo tienen concentraciones altas de hemoglobina F, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), monosomía 7 y mutaciones de las células leucémicas en un gen que participa en la vía de señalización RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL).[12-14] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia mielomonocítica juvenil).

  • Leucemia mielógena crónica (LMC). La LMC es, en esencia, una enfermedad de adultos; sin embargo, es la forma más común de trastorno mieloproliferativo infantil pues representa cerca de 10 % de las leucemias mieloides infantiles.[2] Aunque se han notificado casos de LMC en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más.

    La LMC es una panmielopatía clonal que afecta todos los linajes de células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede estar muy elevado, la médula ósea no exhibe un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La causa de la LMC es el cromosoma Filadelfia, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL1. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia mielógena crónica).

    Otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como la policitemia vera y la trombocitosis esencial, son muy infrecuentes en los niños.

Afecciones relacionadas con las neoplasias malignas mieloides

Las anomalías genéticas (síndromes de predisposición al cáncer) se relacionan con la formación de LMA. Hay una tasa alta de coincidencia de LMA en gemelos idénticos; sin embargo, no se cree que se relacione con un riesgo genético sino con la circulación compartida y la incapacidad de uno de los gemelos de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[15-17] Se calcula que el riesgo de padecer de leucemia es 2 a 4 veces más alto para el gemelo dicigótico de un paciente con leucemia infantil hasta los 6 años; después de esa edad, el riesgo no es mucho más alto que el de la población general.[18,19]

La aparición de LMA también se ha relacionado con diversos síndromes hereditarios, adquiridos y familiares que son consecuencia de desequilibrios o inestabilidades cromosómicas, defectos en la reparación del ADN, alteración del receptor de citocinas o activación de la vía de transducción de la señales, y alteración de la síntesis proteica.[20,21]

Síndromes hereditarios

  • Desequilibrios cromosómicos:
    • Síndrome de Down.
    • Monosomía 7 familiar.
  • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
    • Anemia de Fanconi.
    • Disqueratosis congénita.
    • Síndrome de Bloom.
  • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
    • Neurofibromatosis tipo 1 (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Síndrome de Noonan (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
    • Síndrome de Shwachman-Diamond.
    • Anemia de Diamond-Blackfan.
    • Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
    • Síndrome de la línea germinal de CBL (en particular, predisposición a la LMMJ).
    • Síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones en TP53).

Síndromes adquiridos

  • Anemia aplásica grave.
  • Hemoglobinuria paroxística nocturna.
  • Trombocitopenia amegacariocítica.
  • Monosomía 7 adquirida.

Síndromes familiares de síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda

  • Trastorno plaquetario familiar con propensión a presentar LMA (relacionado con mutaciones de la línea germinal en RUNX1).
  • Síndromes familiares de SMD y LMA con mutaciones de la línea germinal en GATA2.
  • Síndromes familiares de SMD y LMA con mutaciones de la línea germinal en CEBPA.[22]
  • Trastornos de las características biológicas de los telómeros debido a una mutación en TERC o TERT (es decir, disqueratosis congénita oculta).

También está en estudio la susceptibilidad genética a la LMA que no se relaciona con síndromes. Por ejemplo, la homocigosis de un polimorfismo específico de IKZF1 se ha relacionado con un aumento de riesgo de LMA infantil.[23]

Bibliografía
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Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Sistema de clasificación para la leucemia mieloide aguda infantil del grupo French-American-British

El primer sistema de clasificación integral morfológica e histoquímica de la leucemia mieloide aguda (LMA) lo formuló el French-American-British (FAB) Cooperative Group.[1-5] En este sistema de clasificación, que se reemplazó con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito a continuación, se clasificaba la LMA en subtipos principales de acuerdo con la determinación morfológica e inmunohistoquímica de marcadores de linaje.

Los subtipos principales de LMA son los siguientes:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, que también se conoce como LMA con diferenciación mínima, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en la microscopía óptica, pero a veces exhibe gránulos característicos en la microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores de conglomerados determinantes (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero que expresa MPO detectable mediante análisis inmunohistoquímico o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).
  • M3v: LPA, variante microgranular. El citoplasma de los promielocitos muestra una granularidad fina y núcleos que a menudo están plegados. La M3v tiene las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas que la FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: LMoA con diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).
    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA muy infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

La clasificación FAB se reemplazó con la clasificación de la OMS descrita a continuación, pero sigue siendo importante porque constituye la base de la subcategoría de LMA sin otra indicación (LMA, SAI) que se usa en la OMS.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia mieloide aguda infantil

En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética de utilidad diagnóstica y que se correlaciona de forma más confiable con los desenlaces. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A (MLL), que en conjunto eran casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recurrentes. Este sistema de clasificación también disminuyó el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea necesarios para diagnosticar una LMA de 30 a 20 %; además, se aclaró que los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes no necesitan cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que tienen una LMA.[8-10]

En el año 2008, la OMS aumentó el número de anomalías citogenéticas vinculadas con la clasificación de LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones en genes específicos (CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] En el año 2016, se revisó la clasificación de la OMS para incluir más información sobre los biomarcadores de leucemia de extrema importancia para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia.[12] A medida que surjan nuevas tecnologías que apunten a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, no cabe duda que la clasificación de la LMA seguirá evolucionado, y proporcionará pautas esclarecedoras del pronóstico y las características biológicas para médicos e investigadores.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del año 2016 para la leucemia mieloide aguda y las neoplasias relacionadas

  • LMA con anomalías genéticas recurrentes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1.
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • LPA con PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3), MLLT3-KMT2A.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34.1), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2), GATA2, MECOM.
    • LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3), RBM15-MKL1.
    • LMA con BCR-ABL1 (entidad provisional).
    • LMA con mutación en NPM1.
    • LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA.
    • LMA con mutación en RUNX1 (entidad provisional).
  • LMA con características relacionadas con mielodisplasia.
  • Neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento.
  • LMA, SAI:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia mielomonocítica aguda.
    • Leucemia monoblástica o monocítica aguda.
    • Leucemia eritroide pura.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria (MAT).
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del año 2016 para las leucemias agudas o de linaje ambiguo

Para el grupo de las leucemias agudas que exhiben características de LMA y leucemia linfoblástica aguda (LLA), las leucemias agudas de linaje ambiguo, el sistema de la clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 1.[13,14] Los criterios de asignación de linaje para el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se presentan en el Cuadro 2.[12]

Cuadro 1. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
Afección Definición
SAI: sin otra indicación.
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leucemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[13] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal (http://www.haematologica.org).
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la que los blastocitos también expresan la translocación (9;22) o un reordenamiento de BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); con reordenamiento de KMT2A (MLL) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B o mieloide, SAI Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, pero que no tiene anomalías genéticas en la que los blastocitos que afecten BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T o mieloide, SAI Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, pero que no tiene anomalías genéticas en los blastocitos que afecten BCR-ABL1 o KMT2A
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T
Otras leucemias de linaje ambiguo Leucemia o linfoma linfoblástico de células citolíticas naturales
Cuadro 2. Criterios para asignar el linaje de la leucemia aguda de fenotipo mixto de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de neoplasias mieloides y leucemia agudaa
Linaje Criterios
aAdaptado de Arber et al.[12]
bFuerte se define como igual o más brillante que las células B o T normales en la muestra.
Linaje mieloide Mieloperoxidasa (citometría de flujo, inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (al menos dos de los siguientes aspectos: citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64, lisozima)
Linaje T CD3 citoplasmático fuerteb (con anticuerpos contra la cadena ɛ de CD3); o CD3 superficial
Linaje B CD19 fuerteb con expresión fuerte de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y expresión fuerte de por lo menos dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10

Es posible que las leucemias de fenotipos mixtos exhiban presentaciones diversas, como las siguientes:

  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones diferentes de células; a menudo, una linfoide y una mieloide.
  2. Leucemias bifenotípicas en las que cada blastocito exhibe características tanto de linaje linfoide como mieloide.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[15] Las leucemias bifenotípicas B y mieloides que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa (RC) y una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precaria en comparación con los pacientes con LLA de células B precursoras.[15] En algunos estudios, se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica tal vez tengan un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide, en lugar de uno mieloide;[16-18] sin embargo, el tratamiento óptimo para estos pacientes todavía no está claro.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no era completamente apropiada para niños.[19,20] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se dividieron en varias categorías de acuerdo con la presencia de los siguientes aspectos:[20-23]

  • Mielodisplasia.
  • Tipos de citopenia.
  • Anomalías cromosómicas específicas.
  • Porcentaje de mieloblastos.

La OMS publicó en 2008 un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) que incluyó subsecciones dedicadas a los SMD y TMP infantiles.[24] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se eliminó el énfasis en el linaje específico (anemia, trombocitopenia o neutropenia) y ahora se diferencian los casos con displasia en un solo linaje o en múltiples linajes. Para los pacientes con SMD y exceso de blastocitos (5–20 %), la terminología cambió (las designaciones de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos [RAEB]-1 y RAEB-2 ahora se llaman SMD con exceso de blastocitos [SMD-EB]-1 y SMD-EB-2). No se cambió la clasificación del SMD infantil, y la categoría de citopenia infantil resistente al tratamiento permanece como una entidad provisional. Los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos de acuerdo con el esquema de clasificación de la OMS de 2008 se resumen en los Cuadros 3 y 4.[12,24]

Se señala que es difícil diferenciar un SMD de otras causas reactivas de displasia o citopenias con apariencia similar. En general, la presencia de más de 10 % de displasia en un linaje celular se considera un criterio diagnóstico de SMD; sin embargo, en las directrices de la OMS de 2016 se advierte que las causas reactivas, más que las clonales, quizá produzcan más de 10 % de displasia y se deben excluir; en particular, cuando la displasia es mínima o afecta un solo linaje.[12]

En 2003, se publicó un abordaje pediátrico de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas a partir de la clasificación de la OMS.[10] En una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema Category, Cytology, and Cytogenetics (CCC) y la adaptación pediátrica de la clasificación de la OMS para los SMD/TMP, se observó que estos últimos dos sistemas son más eficaces para clasificar los SMD infantiles que el sistema de clasificación general de la OMS.[25] Por ejemplo, la anemia resistente al tratamiento con sideroblastos en anillo es poco frecuente en los niños; son más frecuentes la anemia resistente al tratamiento y la anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos. Cuando dichas citopenias resistentes al tratamiento con exceso de blastocitos (5–20 %) se relacionan con anomalías citogenéticas recurrentes, que a menudo se vinculan con la LMA, se debe diagnosticar esta enfermedad y administrar el tratamiento que corresponde.

En el esquema de clasificación de la OMS, dentro de las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas hay un subgrupo que incluye la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (antes denominada leucemia mieloide crónica juvenil), la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y la leucemia mielógena crónica (LMC) que no expresa el cromosoma Filadelfia (Ph). Este grupo exhibe características mieloproliferativas combinadas y algunas veces características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en adultos,[26-28] pero es un síndrome diferente (consultar el Cuadro 8 más adelante). Se considera que un subgrupo de niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico de LMMJ relacionada con monosomía 7 padece un subtipo de LMMJ caracterizado por un recuento de glóbulos blancos (GB) más bajo, un porcentaje más alto de monocitos circulantes, una media más alta de volumen eritrocitario, un cociente más bajo entre la médula ósea mieloide y la eritroide y, a menudo, aumento normal a moderado de la hemoglobina fetal.

Para determinar el riesgo de progresión a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD, se usa el International Prognostic Scoring System. Cuando este sistema se aplicó a los niños con SMD o LMMJ, solo un recuento de blastocitos de menos de 5 % y un recuento de plaquetas de más de 100 x 109/l se relacionaron con mejor supervivencia para el SMD; un recuento de plaquetas de más de 40 x 109/l pronosticó un mejor desenlace de la LMMJ.[29] Estos resultados indican que es posible que el SMD y la LMMJ en los niños sean trastornos muy diferentes al SMD de tipo adulto.

El SMD en niños con monosomía 7 y el SMD de grado alto se comportan más como el SMD de adultos, se clasifica de manera más apropiada como un SMD de adultos y se trata con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.[30,31] El grupo de riesgo o el grado del SMD se define de acuerdo con las directrices International Prognostic Scoring System.[32]

Cuadro 3. Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los hallazgos en la sangre periférica y la médula ósea de los síndromes mielodisplásicosa
Tipo de síndrome mielodisplásico Médula ósea Sangre periférica
aAdaptado de Arber et al.[12]
bSe destaca que los casos con pancitopenia se clasificarán como SMD-SC.
cCuando la médula tiene <5 % de mieloblastos, pero la sangre periférica tiene 2–4 % de mieloblastos, el diagnóstico es SMD-EB-1.
dEl diagnóstico de SMD-EB-2 se establece si se cumple alguno de los siguientes criterios: médula con 10–19 % de blastocitos, sangre periférica con 5–19 % de blastocitos o cuerpos de Auer.
eAnomalías cromosómicas recurrentes en el SMD: desequilibradas: +8, -7 o del(7q), -5 o del(5q), del(20q), -Y, i(17q) o t(17p), -13 o del(13q), del(11q), del(12p) o t(12p), del(9q), idic(X)(q13); equilibradas: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23), inv(3)(q21q26.2), t(6;9)(p23;q34). En la clasificación de la OMS, se indica que se deberá considerar la presencia de estas anomalías cromosómicas si hay citopenias persistentes de origen indeterminado con el fin de respaldar un diagnóstico provisional de SMD cuando no se observan características morfológicas.
fLos criterios diagnósticos para el SMD infantil (citopenia infantil resistente al tratamiento [RCC]-anotación provisional) son los siguientes: 1) citopenia persistente en 1 a 3 líneas celulares con <5 % de blastocitos en la médula ósea, <2 % de blastocitos en sangre periférica, ausencia de sideroblastos en anillo y 2) se deben encontrar cambios displásicos en 1–3 linajes.
SMD con displasia de un solo linaje Displasia de un linaje: ≥10 % de un linaje mieloide 1–2 citopeniasb
<5 % de blastocitos Blastocitos <1 %c
<15 % de sideroblastos en anillo  
 
SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA) Displasia eritroide sola
<5 % de blastocitos Sin blastocitos
≥15 % de sideroblastos en anillo  
 
SMD con displasia de linajes múltiples Displasia de ≥10 % de las células en ≥2 linajes mieloides 1–3 citopenias
<5 % de blastocitos Blastocitos (ninguno o <1 %)c
±15 % de sideroblastos en anillo  
Sin bastones de Auer Sin bastones de Auer
  <1×109 monocitos/l
 
SMD con exceso de blastocitos-1 (SMD-EB-1) Displasia de un solo linaje o de linajes múltiples Citopenia(s)
5–9 % de blastocitosc <5 % de blastocitosc
Sin bastones de Auer Sin bastones de Auer
  <1×109 monocitos/l
 
SMD con exceso de blastocitos-2 (SMD-EB-2) Displasia de un solo linaje o de linajes múltiples Citopenia(s)
10–19 % de blastocitosd 5–19% de blastocitosd
± bastones de Auerd ± bastones de Auerd
  <1×109 monocitos/l
 
SMD relacionado con del(5q) aislada Megacariocitos normales o aumentados (núcleos hipolobulados) Anemia
<5 % de blastocitos Blastocitos (ninguno o <1 %)
Sin bastones de Auer Recuento de plaquetas normal o aumentado
del(5q) aislada  
 
SMD sin clasificar (SMD-SC) Displasia de <10 % de las células en ≥1 del linaje mieloide Citopenias
Anomalías citogenéticas relacionadas con un diagnóstico de SMDe ≤1 % de blastocitosc
<5 % de blastocitos  
 
Entidad provisional: citopenia infantil resistente al tratamiento (RCC)f Para obtener más información, consultar el Cuadro 4.
Cuadro 4. Definiciones de los criterios diagnósticos mínimos para el síndrome mielodisplásico infantil (entidad provisional: citopenia infantil resistente al tratamiento)a
  Linaje eritroide Linaje mieloide Linaje megacariocítico
aAdaptado de Baumann et al.[33]
bEs posible que se necesite una trepanación o biopsia de médula ósea porque la médula ósea en la citopenia infantil resistente al tratamiento (RCC) a menudo es hipocelular.
cLas características incluyen lobulación anómala del núcleo, células multinucleadas y puentes nucleares.
dPresencia de células pseudo–Pelger-Huet, citoplasma hipogranular o agranular, formas en banda gigantes.
eLos megacariocitos tienen tamaño variable y, a menudo, núcleos redondos o separados; la ausencia de megacariocitos no excluye el diagnóstico de RCC.
Aspirado de médula óseab Displasia o cambios megaloblastoides en ≥10 % de los precursores eritroidesc Displasia en ≥10 % de los precursores granulocíticos o neutrófilos Micromegacariocitos y otras características displásicase
  <5 % de blastocitosd  
 
Biopsia de médula ósea Hay precursores eritroides No hay criterios adicionales Micromegacariocitos y otras características displásicase
Aumento de proeritroblastos   Prueba inmunohistoquímica con expresión de CD61 y CD41
Aumento del número de mitosis    
 
Sangre periférica   Displasia en ≥10 % de los neutrófilos  
  <2% de blastocitos  

Evaluación diagnóstica y molecular

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento para la LLA. En consecuencia, es fundamental diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales que se hacen en las muestras de médula ósea de los niños con leucemia aguda sirven para confirmar el diagnóstico. Las tinciones que se usan más a menudo son la mieloperoxidasa, el ácido peryódico de Schiff, el negro Sudán B y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (consultar el Cuadro 5). La inmunofenotipificación por citometría de flujo reemplazó la mayoría de las tinciones histoquímicas.

Cuadro 5. Modelos de tinción histoquímicaa
  M0 LMA, LPA (M1-M3) LMMA (M4) LMoA (M5) LEA (M6) LMCA (M7) LLA
LEA = leucemia eritroide aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido peryódico de Schiff.
aPara obtener más información sobre el sistema de clasificación morfológica e histoquímica de la LMA, consultar la sección de este sumario sobre Sistema de clasificación para la leucemia mieloide aguda infantil del grupo French-American-British (FAB).
bEstas reacciones se inhiben con fluoruro.
Mieloperoxidasa - + + - - - -
Esterasas inespecíficas              
  Cloroacetato - + + ± - - -
  Acetato de alfanaftol - - + b + b - ± b -
Negro Sudán B - + + - - - -
PAS - - ± ± + - +

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie celular de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del proceso diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos de cada linaje que detectan los antígenos celulares de la LMA, junto con un conjunto de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias agudas de linaje ambiguo. La expresión de diversas proteínas de antígenos de diferenciación (CD), consideradas como relativamente específicas de cada linaje de la LMA son CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos relacionados con el linaje de linfocitos B CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 a veces se encuentran en 10 a 20 % de los casos de LMA, pero a menudo no expresan inmunoglobulina monoclonal de superficie ni las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, se encuentran antígenos relacionados con el linaje de linfocitos T CD2, CD3, CD5 y CD7 en 20 a 40 % de los casos de LMA.[34-36] La expresión anómala de los antígenos linfoideos en las células de LMA es relativamente frecuente pero, en general, no tiene importancia pronóstica.[34,35]

La inmunofenotipificación también puede ser útil para distinguir los subtipos FAB de la LMA que se presentan a continuación:

  • Las pruebas que identifican la presencia de HLA-DR contribuyen a identificar la LPA. En general, el HLA-DR se expresa en 75 a 80 % de las células de LMA, pero pocas veces en la LPA.[37,38] Además, la LPA se caracteriza por una expresión fuerte de CD33 y expresión de CD117 (c-Kit) en la mayoría de los casos, además de expresión heterogénea de CD13 y, a menudo, expresión baja o ausente de CD34, CD11a y CD18.[37,38] La LPA microgranular variante M3v por lo común expresa CD34 y CD2.[37,39]
  • Las pruebas para identificar la glicoproteína Ib, la glicoproteína IIb/IIIa o la expresión del antígeno del factor VIII son útiles para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica).
  • La expresión de glucoforina es útil para el diagnóstico de la M6 (leucemia eritroide).[40]

Menos de 5 % de los casos de leucemia aguda infantil tiene linaje ambiguo, con características tanto de linaje mieloide como linfoide.[15-17] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido de que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía en los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of leucemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[14,41,42] En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de mieloperoxidasa para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso para la clasificación del EGIL. En la revisión del año 2016 de la clasificación de la OMS también se indica que, en algunos casos, la leucemia con el inmunofenotipo clásico de la LLA de células B a veces expresa un grado bajo de MPO sin otras características mieloides, pero no está clara la importancia clínica de estos hallazgos por lo que se debe tener precaución antes de designar estos casos como LAFM.[12]

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) se hacen análisis genéticos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[43-49] En cerca de 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23 y t(1;22)). Las leucemias que tienen las anomalías cromosómicas t(8;21) e inv(16) se llaman leucemias con factor de unión nuclear; estas anomalías alteran el factor de unión nuclear (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de células madre hematopoyéticas).

Las anomalías moleculares pueden ayudar a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con un desenlace favorable mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas mutaciones permita usar terapia dirigida.[50-53]

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[12] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 6.[12] En las tres últimas filas del Cuadro 6, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[46,47,54]

Cuadro 6. Translocaciones cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda infantil
Producto de la fusión génica Translocación cromosómica Prevalencia en la LMA infantil (%)
aTranslocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda.
Translocación de KMT2A (MLL) 11q23.3 25,0
NUP98-NSD1a t(5;11)(q35.3;p15.5) 7,0
CBFA2T3-GLIS2a inv(16)(p13.3;q24.3) 3,0
NUP98-KDM5A4a t(11;12)(p15.5;p13.5) 3,0
DEK-NUP214 t(6;9)(p23;q34.1) 1,7
RBM15(OTT)-MKL1(MAL) t(1;22)(p13.3;q13.1) 0,8
MNX1-ETV6 t(7;12)(q36.3;p13.2) 0,8
KAT6A-CREBBP t(8;16)(p11.2;p13.3) 0,5
RUNX1-RUNX1T1 t(8;21)(q22;q22) 13–14
CBFB-MYH11 inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22) 4–9
PML-RARA t(15;17)(q24;q21) 6–11

A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

  • La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del factor de unión nuclear conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
    • LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1: en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[55,56] Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[43,57] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[43,58-60] y una supervivencia general (SG) a 5 años de 74 a 90 %.[46,47,61] La translocación t(8;21) se presenta en cerca de 12 % de los niños con LMA.[46,47,61]
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: en las leucemias con inv(16), el gen CBF beta (CBFB) de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[62] La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[43,58-60] y una SG a 5 años de casi 85 %.[46,47] La inv(16) se presenta en 7 a 9 % de los niños con LMA.[46,47,61] Como se indicara antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias de CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[63,64]

    Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Es posible que las mutaciones en KIT indiquen aumento del riesgo de fracaso del tratamiento para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear, aunque la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT tal vez dependa de la proporción del alelo mutado (desfavorable si la proporción es alta) o el tipo específico de mutación (desfavorable si hay mutaciones en el exón 17).[63,64] En un estudio con niños de LMA tipo RUNX1-RUNX1T1, se observaron mutaciones en KIT en 24 % de los casos (79 % eran mutaciones en el exón 17) y mutaciones en RAS en 15 % de los casos, pero ninguna mutación se relacionó de manera estrecha con el desenlace.[61]

    Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del factor de unión nuclear, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[63,64]

    • Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2 de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[63,64]
    • En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[65] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[66]
  • Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA: la LPA da cuenta de cerca de 7 % de los niños con LMA.[47,67] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores del ácido transretinoico. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y la PML.[68] En la revisión de 2016 de la OMS no se incluyó la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[12]

    Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[69] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular.[70] Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[71-73] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad al ácido transretinoico.[68,71]

  • LMA con mutación en NPM1: la NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM.[74] Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34,[75] y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3 con duplicación interna en tándem (ITD) en adultos jóvenes y de mediana edad.[75-80]

    Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[50,51,81,82] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[50,51,82] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación tipo FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación tipo FLT3-ITD;[50,83] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación tipo FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[51,82]

  • LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha (CEBPA) se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[84] En los adultos menores de 60 años, cerca de 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[79] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con factor de unión nuclear.[79,85] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[86-89] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica necesaria para definir la enfermedad.[12]

    Hay mutaciones en CEBPA en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[52,90] Aunque en un estudio numeroso las mutaciones de ambos alelos en CEBPA o en un solo alelo se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA,[52] en otro estudio se observó un desenlace más precario para los pacientes que tienen mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[90] Sin embargo, en estos dos estudios participaron muy pocos niños con mutaciones en un solo alelo (solo 13 en total); ello hace que la conclusión sea prematura con respecto a la importancia pronóstica para los niños con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[52] En los pacientes con diagnóstico reciente de LMA con mutación de ambos alelos en CEBPA, se deben considerar los exámenes de detección de alteraciones de línea germinal y el cuestionario habitual sobre los antecedentes familiares, porque entre 5 y 10 % de estos pacientes tienen una mutación de la línea germinal en CEBPA.[84]

  • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1): hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[91-94] También se encuentran mutaciones en GATA1 en 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[95] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[96]

    Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[97]

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[43,57,98] Estos subgrupos citogenéticos representan entre 2 y 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[46,57,98-102]

    En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[48] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[47,101] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[43,101,103]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[104]

  • LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM: el gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobrexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[105,106] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[43,57,107] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[46,59,108]

    Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.

  • Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación tipo FLT3-ITD se relaciona con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[109] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[110,111] Las mutaciones tipo FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[53,83,112-115] La frecuencia de las mutaciones tipo FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi 30 % de los adultos).[114-116] La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, 80 a 90 % presentan alteración tipo FLT3-ITD.[117,118] Cerca de 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD, pero no NUP98-NSD1.[118]

    En la LPA, las mutaciones tipo FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[110,113,114,119-123] La presencia de las mutaciones tipo FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[113,121,124,125] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con ácido transretinoico y trióxido de arsénico.[119,120,123,124,126-129]

    En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida.

Otras anomalías moleculares de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías moleculares de la LMA infantil son las siguientes:

  • Reordenamientos del gen KMT2A (MLL): en casi 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[46,47] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[130] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[95,131]

    En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[132] En la revisión de 2016 de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.

    En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[132] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[132]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen KMT2A es similar al de otros pacientes de LMA.[43,46,132,133] Sin embargo, como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[132] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/KMT2A, exhibieron un desenlace muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %.

    Si bien los informes de grupos de ensayos clínicos individuales varían en cuanto a la descripción del pronóstico favorable de los pacientes con LMA que tienen t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, en un estudio retrospectivo internacional no se logró corroborar el pronóstico favorable para este subgrupo.[43,46,132,134-136] En un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[131]

    Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:

    • Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[43,47,137] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de KMT2A con ABI1 en 10p11.2.[138,139] En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de cerca de 1 año, tienen una SSC a 5 años de 20 a 30 %.[132]
    • Las pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 11 %.
    • Las pacientes con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 29 %.[132]
    • En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[140]
  • LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214: la t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[141,142] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [141,143,144] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca de 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[145,146]

    La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[46,142,145,146]

  • Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down: la LMCA representa cerca de 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
    • CBFA2T3-GLIS2: la fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[147,147-151] Se presenta de manera casi exclusiva en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre 16 y 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[95,149,152,153] En dos informes con 28 pacientes, se relacionó con un desenlace desfavorable [95,147,151-153] y presentó una SSC a 2 años de menos de 20 %.[95,151,153]
    • Reordenamiento de KMT2A: los casos con translocaciones de KMT2A representan 10 a 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 (AF9) es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[95,131,152] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi 30 %.[95,131,152] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca de 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (SG a 5 años, casi 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una SG a 5 años de 50 a 55 %.[131] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
    • NUP98-KDM5A4: se observó NUP98-KDM5A4 en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil [95,152] y en tasas mucho más bajas para los casos sin LMCA.[153] Los casos con NUP98-KDM5A4 presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[95,152]
    • RBM15-MKL1: la translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1% de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[46,153-158] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en 10 a 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[95,131,152] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[131,149,159] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[156]

      En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una SSC a 5 años de 54,5 % y una SG de 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[131] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y la SG fue de 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[152]

    • Reordenamiento de HOX: en un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron 15 % de las LMCA infantiles.[95] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
    • Mutación en GATA1: en los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21.[95] Estos pacientes representan cerca de 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[95]
  • t(8;16) (MYST3-CREBBP): la translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[160] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.

    Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[160-166] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[160]

  • t(7;12)(q36;p13): la translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9).[167] Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante HFIS.[168-170] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A (MLL) y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[46,47,82,168,169,171]
  • Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[172] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A4 (JARID1A); el primero se observó en un informe en cerca de 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca de 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[95,117,149] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[142,149]

    El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[117,118,142,173-176] Esta alteración se produce en cerca de 4 a 7 % de los casos de LMA infantil.[12,54,117,142,175] La frecuencia más alta en la población pediátrica se ubica en el grupo de 5 a 9 años (casi 8 %); y la frecuencia más baja se ubica en el grupo de niños más pequeños (casi 2 % en niños menores de 2 años). En un estudio, los casos que tienen NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l).[117,118] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[117,142,173] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[54,117,118]

    En un estudio que incluyó a 12 niños de LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron una RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños que tenían LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída y una SSC a 4 años de casi 10 %.[117] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) que tenían LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 y de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes que tenían ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (casi 30 %) y una SSC a 3 años baja (casi 15 %).[118]

  • Mutaciones en RAS: aunque se identificaron mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[82,177-179] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[82,180] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[82]
  • Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en casi 5 % de los casos de LMA, pero en 10 a 40 % de los casos de LMA con anomalías en el factor de unión nuclear.[82,180-182]

    La presencia de mutaciones activadoras en KIT en adultos con este subtipo de LMA se relaciona con un pronóstico más precario que para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear sin mutaciones en KIT.[181,183,184] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA infantil con factor de unión nuclear,[185-188] aunque en el estudio pediátrico más grande hasta la fecha se observó ausencia de importancia pronóstica de las mutaciones en KIT.[189]

  • Mutaciones en WT1: en los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca de 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[190-193] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [190,191,193] es [192] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.

    En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca de 10 % de los casos.[194,195] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[194,195] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones tipo FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[117] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y se vincula con NUP98-NSD1.[117,194,195] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación tipo FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos de 20 %.[194]

  • Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones en el gen DNA cytosine methyltransferase (DNMT3A) en cerca de 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[196] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[196-198] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[199]
  • Mutaciones en IDH1 y IDH2: las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi 20 % de los adultos con LMA [200-204] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[201,202,205] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[206,207] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[205]

    Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en 0 a 4 % de los casos.[199,208-212] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[208]

  • Mutaciones en CSF3R: el gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[213] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías del factor de unión nuclear (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[213] Las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con mutaciones en CSF3R no es significativamente diferente a las de los pacientes que no tienen mutaciones en CSF3R.

    También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[214] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[214] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca de 80 %; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca de 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[215]

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Se considera que la leucemia ya está diseminada por el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que presentan al inicio leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos o mieloides). Si estos niños no reciben quimioterapia sistémica, siempre surge una LMA después de meses o años. Es posible que la LMA invada tejidos no hematopoyéticos (extramedulares) como las meninges, el parénquima encefálico, los testículos, los ovarios o la piel (leucemia cutánea). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños grandes con LMA.[1]

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20 % de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos de LMA de la clasificación French-American-British (FAB). También se puede establecer el diagnóstico con una biopsia de un cloroma. Para efectos del tratamiento, se considera que los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21)(RUNX1-RUNX1T1), inv(16)(CBFB-MYH11), t(9;11)(MLLT3-KMT2A)) o t(15;17)(PML-RARA), y con menos de 20 % de blastocitos en la médula ósea, tienen LMA en lugar de un síndrome mielodisplásico.[2]

En los Estados Unidos, la remisión completa (RC) se ha definido de forma tradicional mediante criterios morfológicos como los siguientes:

  • Recuentos de sangre periférica (recuento de glóbulos blancos [GB], recuento diferencial [recuento absoluto de neutrófilos >1000/μl] y recuento de plaquetas >100 000/μl) que aumentan y se acercan a los valores normales.
  • Médula moderadamente hipocelular o con celularidad normal de menos de 5 % de blastocitos.
  • No hay signos o síntomas clínicos de enfermedad, incluso en el sistema nervioso central (SNC) ni en otros sitios extramedulares.[3]

Para la LMA se emplean otras definiciones de remisión de acuerdo con las características morfológicas debido a la mielodepresión que causa la quimioterapia intensiva; estas características son la RC con recuperación incompleta de las plaquetas y la RC con recuperación incompleta de la médula (usualmente del recuento absoluto de neutrófilos). Aunque el uso de la recuperación incompleta de las plaquetas se traduce en una respuesta importante desde el punto de vista clínico, la definición tradicional de RC sigue siendo el criterio de referencia porque los pacientes en RC tienen mayor probabilidad de supervivencia prolongada que quienes tienen una recuperación incompleta de las plaquetas.[4]

El logro de una médula ósea hipoplásica (usando criterios morfológicos) suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, excepto en el subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]), pues a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Además, la recuperación temprana de la médula en cualquier subtipo de LMA quizá sea difícil de diferenciar de una leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares facilita esta diferenciación. Es imprescindible la correlación de los recuentos de células sanguíneas y el estado clínico antes de emitir el dictamen definitivo de los resultados de las observaciones iniciales en la médula ósea de la LMA.[5] Si se duda de los resultados, se debe repetir la aspiración de la médula ósea al cabo de 1 o 2 semanas.[1]

Además de las características morfológicas, se usan metodologías más precisas (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RCP-RT]) con el fin de evaluar la respuesta y se ha observado que tiene mayor importancia pronóstica que las características morfológicas. (Para obtener más información sobre estas metodologías, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil).

Abordaje de tratamiento

La piedra angular del abordaje terapéutico es la administración sistémica de quimioterapia combinada.[6] Se están probando abordajes que incluyen estratificación por grupos de riesgo y terapias dirigidas de tipo biológico con el fin de mejorar el tratamiento antileucémico mientras se evita afectar el tejido sano.[7] El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del SNC, por lo general con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento de la LMA infantil; no obstante, hasta el momento no se ha observado que contribuya de manera directa a mejorar la supervivencia. Los pacientes no necesitan irradiación del SNC, ni como profilaxis ni para quienes exhiben al inicio leucemia en el líquido cefalorraquídeo que se elimina después de la quimioterapia intratecal o sistémica.

Por lo general, el tratamiento se divide en las dos fases siguientes:

  • Inducción (para inducir la remisión).
  • Consolidación o intensificación posterior a la remisión (para reducir el riesgo de recaída).

Es posible que el tratamiento posterior a la remisión incluya varios ciclos de quimioterapia intensiva o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Por ejemplo, en los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) se utilizan regímenes de quimioterapia similares que constan de 2 ciclos de quimioterapia de inducción seguidos de otros 2 ciclos de quimioterapia de intensificación.[8,9]

La terapia de mantenimiento no se incluye en la mayoría de los protocolos de LMA infantil porque en dos ensayos clínicos aleatorizados no se logró demostrar un beneficio de esta terapia cuando se administra después de una quimioterapia intensiva contemporánea.[10,11] La excepción a esta generalización es la LPA, porque se observó que la terapia de mantenimiento mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) cuando se combinan el ácido transretinoico total (ATRA) con quimioterapia.[12] En algunos estudios de pacientes adultos con LPA, incluso en estudios en los que se usó tratamiento con trióxido de arsénico, no se observó beneficio del mantenimiento.[13,14]

Es fundamental vigilar la presencia de complicaciones agudas y a largo plazo en los niños con LMA. Los abordajes contemporáneos de tratamiento de la LMA por lo general se vinculan con mielodepresión prolongada y grave con complicaciones relacionadas. Los niños con LMA deben recibir una atención dirigida por oncólogos pediatras en centros oncológicos u hospitales con instalaciones apropiadas para brindar cuidados de apoyo (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; cuidados intensivos pediátricos; servicios de apoyo emocional y del desarrollo). A medida que se mejoran los cuidados médicos de apoyo, las muertes por causas tóxicas constituyen una proporción menor de los fracasos terapéuticos iniciales en comparación con el pasado.[8] En los ensayos más recientes del COG se notificó una incidencia de 11 a 13 % para el fracaso en obtener una remisión debido a enfermedad resistente al tratamiento y solo 2 a 3 % de muertes por causas tóxicas durante los dos ciclos de inducción.[15,16]

Los niños que reciben tratamiento por una LMA viven más y necesitan una vigilancia minuciosa de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer porque estos pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. Las dosis acumuladas altas de antraciclinas requieren vigilancia a largo plazo del funcionamiento cardíaco. El uso de algunas modalidades se ha reducido; entre ellas, la irradiación corporal total con TCMH porque aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, formación de cataratas y neoplasias malignas secundarias.[17] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Supervivencia y secuelas adversas tardías o el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Factores pronósticos de la leucemia mieloide aguda infantil

Los factores pronósticos de la LMA infantil se clasifican de la siguiente manera:

Factores de riesgo del anfitrión

  • Edad: en varios informes publicados desde el año 2000 se identificó la edad más avanzada como un factor de pronóstico adverso.[9,18-22] El efecto de la edad no es muy grande con respecto a la supervivencia general, pero hay uniformidad en la observación de que los desenlaces adversos que tienen los adolescentes en comparación con los niños pequeños son ante todo producto del aumento en la mortalidad por causas tóxicas.[23]

    Aunque el desenlace para los lactantes con LLA sigue siendo inferior al de los niños mayores, el desenlace para los lactantes con LMA es similar al de los niños mayores cuando se tratan con regímenes de LMA estándar.[18,24-26] Se ha notificado que los lactantes tienen una supervivencia a 5 años de 60 a 70 %, aunque con aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento; en particular, durante la inducción.[18,24-27]

  • Raza o etnia: en los estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (NCT00002798), los niños de origen caucásico tuvieron tasas de SG más altas que los niños afroamericanos e hispanos.[20,28] También se observó una tendencia a tasas de supervivencia más bajas para los niños afroamericanos en comparación con los niños caucásicos entre quienes recibieron tratamiento en los ensayos clínicos de LMA del St. Jude Children’s Research Hospital.[29]
  • Síndrome de Down: por lo general, los niños con síndrome de Down que presentan LMA tienen una supervivencia favorable.[30-32] El pronóstico es particularmente bueno (supervivencia sin complicaciones de más de 80 %) para los niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico, que es el grupo de edad que incluye a la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down que tienen LMA.[33-35]
  • Índice de masa corporal: en el estudio COG-2961 (NCT00002798), la obesidad (índice de masa corporal por encima del percentil 95 según la edad) predijo una supervivencia más corta.[20,36] La mortalidad prematura relacionada con el tratamiento, en su mayoría por complicaciones infecciosas, explicó esta supervivencia más baja.[36] La obesidad se relacionó con una supervivencia más baja en los niños con LMA, sobre todo por una tasa más alta de infecciones mortales durante las frases iniciales del tratamiento.[37]

Factores de riesgo de la leucemia

  • Recuento de glóbulos blancos (GB): Se ha observado de manera uniforme que el recuento de GB en el momento del diagnóstico se relaciona de manera inversa con la supervivencia.[9,38-40] Los pacientes que tienen recuentos altos de leucocitos durante la presentación inicial tienen un riesgo más alto de padecer de complicaciones pulmonares y del SNC; además, tienen un riesgo más alto de morir durante la inducción.[41]

    En la LPA, se usa solo el recuento de GB en el momento del diagnóstico inicial para diferenciar la LPA de riesgo estándar y riesgo alto. Un recuento de GB de 10 000 células/μl o más implica riesgo alto, y estos pacientes tienen un riesgo elevado de muerte prematura y recaída.[42]

  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables.
    • Subtipo M3. El subtipo M3 (LPA) tiene un desenlace favorable en los estudios en los que se usa ATRA en combinación con quimioterapia y consolidación con trióxido de arsénico.[42-45]
    • Subtipo M7. En algunos estudios se indicó que el desenlace es relativamente precario para el subtipo M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes que no tienen síndrome de Down;[30,46] sin embargo, en otros informes se indica un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan abordajes de tratamiento contemporáneos.[8,47,48]

      En un estudio retrospectivo de pacientes con subtipo M7 sin síndrome de Down que tenían muestras disponibles para análisis molecular, la presencia de anomalías genéticas específicas (CBFA2T3-GLIS2 [inv(16)(p13q24) críptica], NUP98-KDM5A4 [JARIDIA], t(11;12)(p15;p13), reordenamientos de KMT2A [MLL] y monosomía 7) se relacionó con un desenlace significativamente más precario que para otros pacientes del subtipo M7.[49,50] Por el contrario, 10 % de los pacientes con LMCA sin síndrome de Down con mutaciones en GATA1 presentan un desenlace favorable si no se encuentran genes de fusión con pronóstico desfavorable, como en los pacientes que exhiben un reordenamiento de HOX.[50]

    • Subtipo M0. El M0, o subtipo con diferenciación mínima, se ha relacionado con un desenlace precario.[51]
  • Enfermedad en el SNC: el compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica según la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como se explica a continuación:
    • SNC1: LCR sin blastocitos en la citospina, de manera independiente del recuento de GB en el LCR.
    • SNC2: LCR con menos de 5 GB/μl y con blastocitos en la citospina.
    • SNC3: LCR con 5 o más GB/μl y blastocitos en la citospina en una muestra de punción atraumática (<100 GR/μl) o una punción traumática que exhibe una proporción de GB/GR en el LCR igual o superior al doble de la proporción en sangre periférica. La enfermedad SNC3 también abarca a los pacientes con signos clínicos de leucemia en el SNC (por ejemplo, parálisis de un nervio craneal, compromiso encefálico u ocular, indicios radiográficos de cloroma intracraneal o intradural).

      La enfermedad SNC2 se ha observado en cerca de 13 a 16 % de los niños con LMA y la enfermedad SNC3 en 11 a 17 % de los niños con LMA.[52,53] En los estudios, se observó de manera variable que los pacientes con SNC2/SNC3 son más jóvenes, a menudo tienen hiperleucocitosis, y una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).[52,53]

      Si bien el compromiso del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no se correlaciona con la SG en la mayoría de los estudios, en un análisis del COG con niños de LMA inscritos entre 2003 y 2010 en dos ensayos consecutivos e idénticos sobre el tratamiento de base, se encontró que el compromiso del SNC, en especial, el estado SNC3, se relacionó con desenlaces inferiores; incluso con una tasa de remisión completa, SSC, supervivencia sin enfermedad y aumento del riesgo de recaída con compromiso del SNC.[53] En otro ensayo se observó que se relaciona con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC.[54] Por último, en el estudio del COG no se encontró un efecto adverso en el desenlace final de las punciones lumbares traumáticas en el momento del diagnóstico.[53]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares también se relacionan con el pronóstico. (Para obtener información detallada, consultar la subsección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares en la sección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles). Las características citogenéticas y moleculares que ahora se usan en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento son las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas en CEBPA y mutaciones en NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q y FLT3-ITD con proporción alélica alta.[55,56]

Factores de riesgo de la respuesta terapéutica

  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana a la terapia, que por lo general se evalúa después del primer ciclo de terapia de inducción, es un factor que predice el desenlace y se evalúa mediante un examen morfológico estándar de la médula ósea,[38,57] análisis citogenético,[58] hibridación fluorescente in situ, o técnicas más sofisticadas para identificar la ERM (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica, RCP-RT cuantitativa).[59-63] En múltiples grupos se observó que el grado de la ERM después de un ciclo de terapia de inducción es un factor independiente que permite predecir el pronóstico.[59,61-65]

    Los abordajes moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la RCP-RT cuantitativa) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. La detección mediante RCP-RT cuantitativa de los transcritos de la fusión RUNX1-RUNX1T1 (AML1-ETO) puede predecir con eficacia una tasa más alta de recaída para los pacientes en remisión clínica.[66-69] Otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1 [70] y los transcritos de la fusión CBFB-MYH11, [71] también se han empleado con éxito como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de ERM; para estas alteraciones, el grado de ERM tiene importancia pronóstica. La presencia de FLT3-ITD mostró ser discordante en el momento del diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (con frecuencia, en relación con un cociente alélico alto en el momento del diagnóstico) puede ser útil para detectar una leucemia residual.[72]

    En la LPA, la detección de la ERM al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica; es probable que se relacione con la demora en la eliminación de las células leucémicas en diferenciación destinadas a desparecer después de un tiempo.[73,74] No obstante, el comportamiento cinético de la remisión molecular después de completar la terapia de inducción tiene carácter pronóstico: la persistencia de enfermedad mínima después de tres ciclos de terapia anticipa un mayor riesgo de recaída.[74-76]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles para detectar la ERM y sirven para detectar los blastocitos leucémicos a partir de la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se observó en un análisis multivariante que la ERM según la evaluación de citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace.[59] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la ERM en el entorno de la LMA infantil como la importancia pronóstica de la ERM en diferentes momentos después de empezar el tratamiento.[61,62,64]

Sistemas de clasificación del riesgo

En los ensayos clínicos de niños con LMA, varios grupos cooperativos han usado la clasificación del riesgo para asignar el tratamiento. En el COG, un abordaje relativamente reciente es clasificar las opciones terapéuticas a partir de los factores de riesgo de los pacientes que no tienen LPA ni síndrome de Down. La clasificación se obtuvo de manera directa de las observaciones de SSC y SG del ensayo MRC AML 10 [57] y se aplicó después de acuerdo con la capacidad del paciente pediátrico para someterse a reinducción y obtener una remisión completa, así como de la SG después de la primera recaída.[77]

A continuación, se presentan los ensayos del COG en los que se usa un sistema de clasificación del riesgo para estratificar las opciones de tratamiento:

  1. En el COG AAML0531 (NCT00372593), el primer ensayo del COG en el que se estratificó el tratamiento según el grupo de riesgo, se estratificó a los pacientes en tres grupos de riesgo según las características citogenéticas en el momento del diagnóstico y la respuesta después de la inducción 1.[16]
    • Los pacientes de riesgo bajo eran aquellos con diagnóstico de LMA con factor de unión nuclear (t(8;21) o inv(16)).
    • Los pacientes de riesgo alto eran quienes exhibían monosomía 7, monosomía 5 o del5q, anomalías del cromosoma 3, o respuesta inadecuada a la terapia de inducción 1, y que presentaban características morfológicas de blastocitos leucémicos en la médula (>15 %).
    • El resto de los pacientes se asignó a la categoría de riesgo intermedio.
    • Esto produjo una distribución de 24 % para el riesgo bajo, 59 % para el riesgo intermedio, y 17 % para el riesgo alto.
  2. En el ensayo posterior del COG, COG-AAML1031 (NCT01371981), los grupos de riesgo se restringieron a dos a partir de la observación de que los pacientes de la categoría de riesgo intermedio se podrían definir de manera más específica y con mayor valor pronóstico si se agregaba la identificación de la ERM por citometría de flujo multiparamétrica.[78]
    • Los pacientes con características citogenéticas o de genética molecular que no otorgaban información importante (es decir, riesgo intermedio tradicional) y que no tenían ERM (<0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo bajo.
    • Los pacientes con ERM (≥0,1 %) se incluyeron en la categoría de riesgo alto.
  3. En el COG-AAML1031, la estratificación del estudio se basó además en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la ERM durante la recuperación de la médula ósea después de la posinducción 1; se dividió a los pacientes en grupos de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:
    1. El grupo de riesgo bajo incluyó a cerca de 73 % de los pacientes, tuvo una SG prevista de casi 75 % y se definió de la siguiente manera:
      • inv(16), t(8;21), mutaciones en nucleophosmin (NPM) o mutaciones en CEBPA con independencia de la ERM u otras características citogenéticas.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo bajo o riesgo alto), sin ERM (<0,1 % por citometría de flujo) al final de la inducción 1.
    2. El grupo de riesgo alto incluyó al 27 % de los pacientes restantes, presentó una SG prevista de casi 35 % y se definió de la siguiente manera:
      • Proporción alélica alta de expresión de FLT3-ITD con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 7 con cualquier estado de ERM.
      • Monosomía 5/del(5q) con cualquier estado de ERM.
      • Características citogenéticas de riesgo intermedio con ERM al final de la inducción 1.

      Cuando los factores de riesgo se contradecían entre sí, se usó el siguiente Cuadro basado en datos probatorios (consultar el Cuadro 7).

      Cuadro 7. Evaluación de riesgo en AAML1031a,b
      Evaluación de riesgo:Riesgo bajoRiesgo alto
       Grupo de riesgo bajo 1Grupo de riesgo bajo 2Grupo de riesgo alto 1Grupo de riesgo alto 2Grupo de riesgo alto 3
      aLos grupos se basan en la combinación de factores de riesgo que se encuentran en cualquier paciente individual.
      bLa letra negrita indica el factor de riesgo dominante para la asignación del grupo de riesgo.
      cNPM1, CEBPA, t(8;21), inv(16).
      dMonosomía 7, monosomía 5, del(5q).
      Proporción alélica de FLT3-ITDBaja/negativaBaja/negativaAltaBaja/negativaBaja/negativa
      Marcadores moleculares de riesgo bajocPresentesAusentesCualquieraAusentesAusentes
      Marcadores citogenéticos de riesgo desfavorabledCualquieraAusenteCualquieraPresenteAusente
      Enfermedad residual mínimaCualquieraNegativaCualquieraCualquieraPositiva

Al grupo de pacientes de riesgo alto se los dirige a recibir un trasplante del donante más apropiado una vez que alcanzan la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo se les indica proseguir con un trasplante cuando recaen. Está pendiente el análisis de validación de este abordaje.[62,79]

Los factores de riesgo que se usan para la estratificación varían según los grupos de ensayos cooperativos de niños y adultos; la importancia del efecto sobre el pronóstico de determinado factor de riesgo quizás varíe de acuerdo con la terapia de base que se use. Otros grupos cooperativos pediátricos usan solo algunos factores o usan todos los factores; por lo general, eligen los factores de riesgo que se han podido reproducir en múltiples ensayos clínicos y, a veces, incluyen otros factores de riesgo que ya usaron antes en su propio abordaje de estratificación de grupos de riesgo.

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil

Los principios generales del tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan a continuación, y se siguen de un análisis más específico del tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia promielocítica aguda (LPA).

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado en los últimos 30 años para los niños con LMA, las tasas de supervivencia a 5 años ahora oscilan entre 55 y 65 %.[1-5] Las tasas generales de inducción a la remisión general son de casi 85 a 90 %; las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre 45 y 55 %.[2-5] No obstante, hay un intervalo amplio de desenlaces para los diferentes subtipos biológicos de LMA (para obtener más información consultar, las secciones de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares y Sistemas de clasificación de riesgo en evaluación clínica); después de tener en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el desenlace previsto para cualquier paciente quizá sea mucho mejor o peor que el desenlace general para la población general de niños con LMA.

Terapia de inducción

Los protocolos contemporáneos para la LMA infantil producen tasas de remisión completa (RC) de 85 a 90 %.[6-8] Cerca de 2 a 3 % de los pacientes mueren durante la fase de inducción; la mayoría por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6-9] Para lograr una RC, por lo general se necesita inducir una aplasia pronunciada de la médula ósea (excepto para el subtipo M3 de LPA) con regímenes de quimioterapia combinada. Dado que la quimioterapia de inducción produce una mielodepresión grave, es posible que la morbilidad y la mortalidad por infección o hemorragia durante el periodo de inducción sean significativas.

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA durante la fase de inducción son las siguientes:

Quimioterapia

Los dos fármacos más eficaces e imprescindibles que se usan para inducir la remisión en niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de terapia de inducción que se usan con más frecuencia en pediatría incluyen la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[3,10,11]

Datos probatorios (régimen de quimioterapia de inducción):

  1. En el ensayo del United Kingdom Medical Research Council (MRC) AML10, se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) versus citarabina, daunorrubicina y tioguanina (DAT).[12]
    • En los desenlaces, no se observaron diferencias entre los grupos de tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o supervivencia sin enfermedad (SSE), aunque el régimen con tioguanina se relacionó con aumento de la toxicidad.
  2. En el ensayo MRC AML15 se demostró que la inducción con daunorrubicina y citarabina (DA) produjo tasas de supervivencia equivalentes cuando se la comparó con la inducción con ADE.[13]

La antraciclina que se ha usado con mayor frecuencia en los regímenes de inducción para los niños con LMA es la daunorrubicina,[3,10,11] aunque también se han usado la idarrubicina y la antracenodiona mitoxantrona.[6,14,15] En ensayos clínicos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenodiona es superior a la daunorrubicina como un componente de la terapia de inducción para los niños con LMA. En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, la daunorrubicina continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

Datos probatorios (antraciclina):

  1. En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) se evaluó la citarabina y el etopósido combinadas con la daunorrubicina o la idarrubicina (ADE o AIE).[11,14]
    • Se observaron SSC y SG similares para ambos tratamientos de inducción.
  2. En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12 (NCT00002658), se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos de LMA comparada con un régimen similar en el que se usó daunorrubicina (ADE).[6,16]
    • Para todos los pacientes, se observó que el régimen MAE redujo el riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento de los pacientes que recibieron el régimen MAE llevó a que no se observaran diferencias significativas en la SSE o SG cuando se lo comparó con el régimen ADE.[16]
    • Se observaron resultados similares cuando el análisis se restringió a los pacientes pediátricos.[6]
  3. En el ensayo clínico AML-BFM 2004 (NCT00111345), se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis mayor que la dosis equivalente (80 mg/m2 vs. 12 mg/m2 cada día por 3 días) durante la inducción.[17]
    • Las tasas de SG y SSC a 5 años fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
    • La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 pacientes vs. 10 de 264 pacientes).

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891, se demostró que la terapia de inducción de programación intensa (ciclos de tratamiento de 4 días separados solo por 6 días) produjo una SSC superior que la terapia de inducción de programación estándar (ciclos de tratamiento de 4 días separados por 2 semanas o más).[18] El MRC intensificó la terapia de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina hasta 10 días.[10]

En adultos, otro método para intensificar la terapia de inducción es administrar dosis altas de citarabina. Aunque en los estudios de adultos de edad mediana se indica una ventaja de la terapia de inducción intensificada con dosis alta de citarabina (2–3 g/m2/dosis) en comparación con la dosis estándar de citarabina,[19,20] no se observó un beneficio de usar dosis altas de citarabina en lugar de dosis estándar de citarabina en niños cuando la dosis de citarabina que se usó fue de 1 g/m2 dos veces por día durante 7 días acompañada de daunorrubicina y tioguanina.[21] En otro estudio pediátrico, tampoco se detectó un beneficio de usar dosis altas de citarabina en lugar de las dosis estándar durante la terapia de inducción.[22]

Gemtuzumab ozogamicina

Se han examinado otros abordajes, como el uso de gemtuzumab ozogamicina, debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG.

Datos probatorios (gemtuzumab ozogamicina):

  1. El Children's Oncology Group (COG) completó una serie de ensayos —un estudio piloto, AAML03P1 (NCT00070174) y un ensayo aleatorizado, AAML0531 (NCT00372593)— en los que se evaluó la incorporación del anticuerpo conjugado anti-CD33 gemtuzumab ozogamicina a la terapia de inducción.[8,9]
    • En el ensayo aleatorizado se encontró una mejora de la SSC, pero no de la SG, cuando se usó gemtuzumab ozogamicina durante el primer ciclo de inducción, en dosis de 3 mg/m2 el día 6; ello obedeció a una reducción en la recaída general después de la remisión y, en especial, en los distintos subgrupos de pacientes. En estos subconjuntos, participaron pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo, pacientes con LMA de riesgo intermedio que pasaron a recibir trasplante de células madre (TCM) de un donante emparentado compatible y pacientes con LMA de riesgo alto (proporción alélica alta de FLT3-ITD, >0,4) que, luego, se sometieron a un TCM de cualquier tipo de donante.[23]
    • La intensidad de la expresión de CD33 en las células leucémicas predijo cuáles pacientes se beneficiarían del uso de gemtuzumab ozogamicina en el ensayo clínico COG AAML0531.[24][Grado de comprobación: 1iiD] Los pacientes con intensidad de CD33 que se ubican en los tres cuartiles más altos de la población se beneficiaron del gemtuzumab ozogamicina (mejora del riesgo de recaída, SSE y SSC), mientras que los ubicados en el cuartil más bajo no presentaron una disminución del riesgo de recaída, SSC o SG. Este efecto se observó en los pacientes de los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto.
  2. En un análisis retrospectivo del ensayo ALFA-0701 (NCT00927498) con adultos mayores, la expresión alta de CD33 se correspondió con un beneficio más alto del tratamiento gemtuzumab ozogamicina.[25]
  3. El receptor de CD33 en las células de la LMA exhibió variación estructural (polimorfismo) que se tradujo en que 51 % de los pacientes expresaba un polimorfismo de un solo nucleótido (PSN) rs12459419 (designado CC); en estos pacientes se produjo una reducción significativa de las recaídas con el uso de gemtuzumab ozogamicina en comparación con los pacientes que no recibieron gemtuzumab ozogamicina (26 vs. 49 %; P < 0,001). La alteración de este PSN produjo una isoforma de CD33 que carece del dominio para la IgV en CD33, sitio al que se une la gemtuzumab ozogamicina y que se usa para el diagnóstico por inmunofenotipificación.[26]
    • Los pacientes con mutación C>T monoalélica o bialélica (fenotipos CT y TT, respectivamente) en este PSN, no presentaron reducción de las recaídas cuando se agregó la terapia con gemtuzumab ozogamicina (incidencia acumulada de recaída a 5 años [IAR], 39 vs. 40 %; P = 0,85).
  4. En un metanálisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados en los que se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina para adultos con LMA, se observó lo siguiente:[27]
    • El mayor beneficio de SG se observó en los pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo (t(8;21)(q22;q22) e inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(p13;q22)).
    • Los pacientes adultos de LMA con características citogenéticas de riesgo intermedio que recibieron gemtuzumab ozogamicina presentaron una mejora significativa, pero más baja, de la SG.
    • No se encontraron datos probatorios de beneficio para los pacientes con características citogenéticas adversas.
    • Hubo discrepancia en los datos probatorios de beneficio para los pacientes con mutaciones FLT3-ITD; en el ensayo francés ALFA-0701 (NCT00927498) se observó tendencia hacia el beneficio, mientras que en el estudio de metanálisis de cinco ensayos no se encontró beneficio.[27,28] En estos ensayos no se evaluaron los desenlaces específicos de la combinación de gemtuzumab ozogamicina seguido de trasplante de células madre que el COG notificó.[23]

Cuidados médicos de apoyo

En los niños con LMA que reciben el tratamiento intensivo contemporáneo, el cálculo de incidencia de las infecciones bacterianas graves es de 50 a 60 %, y el cálculo de incidencia de infecciones fúngicas es de 7,0 a 12,5 %.[29-31] Se han examinado múltiples abordajes en términos de reducción de la morbilidad y mortalidad por infecciones en los niños con LMA.

Factores de crecimiento hematopoyético

En múltiples estudios controlados con placebo se evaluó el uso de los factores de crecimiento hematopoyético como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) durante la terapia de inducción de adultos con LMA con el fin de reducir la toxicidad relacionada con la mielodepresión prolongada.[7,32] En general, en estos estudios se observó una reducción de varios días de la duración de la neutropenia con el uso de G-CSF o GM-CSF [32], pero no se observaron efectos significativos en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la SG.[32] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda en el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos).

No se recomienda el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético para los niños con LMA.

Datos probatorios (factores de crecimiento hematopoyético):

  1. En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, se observó una reducción en la duración de la neutropenia, pero no se observaron diferencias en las complicaciones infecciosas o la mortalidad.[33]
  2. Se notificó una tasa de recaída más alta para los niños con LMA que expresan diferenciación defectuosa de la isoforma IV del receptor del G-CSF.[34]
Profilaxis antimicrobiana

En varios estudios se ha respaldado la administración profiláctica de antibacterianos para los niños que se someten a tratamiento de la LMA. Aunque en los estudios se indica un beneficio del uso de profilaxis con antibiótico, se necesitan ensayos prospectivos aleatorizados con este grupo de pacientes pediátricos.

Datos probatorios (profilaxis antimicrobiana):

  1. En un estudio retrospectivo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) con pacientes de LMA, se informó que el uso de cefepima intravenosa (IV) o vancomicina junto con ciprofloxacino oral o una cefalosporina disminuye de manera significativa la incidencia de infecciones bacterianas y sepsis en comparación con los pacientes que solo reciben profilaxis con antibiótico oral o no reciben profilaxis.[35]
  2. Los resultados del SJCRH se confirmaron en un estudio posterior.[36]
  3. En un estudio retrospectivo del ensayo COG AAML0531 (NCT00372593), se demostraron reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, de infecciones en sitios estériles con microorganismos grampositivos cuando se usó la profilaxis antibacteriana.[37] En este estudio también se notificó que el uso profiláctico de G-CSF redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile .[37]
  4. En un estudio en el que se comparó el porcentaje de infecciones sanguíneas o infecciones fúngicas invasivas en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o LMA sometidos a quimioterapia y que recibieron profilaxis con antibacterianos o antifúngicos, se observó una reducción significativa de ambas variables cuando se compararon con un grupo de control histórico que no recibió ningún tipo de profilaxis.[38]
Profilaxis antifúngica

No se ha estudiado la función de la profilaxis antifúngica en los niños con LMA mediante ensayos aleatorizados prospectivos.

Datos probatorios (profilaxis antifúngica):

  1. En dos informes de metanálisis, se indicó que en los pacientes pediátricos con LMA la administración de profilaxis antifúngica durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante el trasplante de médula ósea reduce la frecuencia de las infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, de la mortalidad no relacionada con recaídas.[39,40]
  2. En otro estudio en el que se analizaron 1024 pacientes de LMA tratados en el ensayo clínico del COG AAML0531 (NCT00372593), no se notificó un beneficio de la profilaxis antifúngica en cuanto a las infecciones fúngicas o la mortalidad no relacionada con recaída.[37]
  3. No obstante, en múltiples ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LMA, se notificaron beneficios significativos del uso de profilaxis antifúngica para reducir las infecciones fúngicas. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo; cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos factores adicionales, el posaconazol, el voriconazol, la caspofungina y la micafungina se consideran opciones aceptables.[38,41-45]
Hospitalización

Se ha usado la hospitalización hasta que se logra una recuperación adecuada de los granulocitos (recuento absoluto de neutrófilos o de fagocitos) para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento. El ensayo COG-2961 (NCT00002798) fue el primero en el que se observó una disminución significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (19 % antes de que se estableciera la hospitalización obligatoria en el ensayo junto con otros cambios de los cuidados de apoyo vs. 12 % después de estos cambios); la SG también mejoró en este ensayo (P <0,001).[3] En otro análisis del efecto de la hospitalización en el que se usó una encuesta de prácticas institucionales rutinarias, se encontró que los pacientes sometidos a hospitalización obligatoria presentaron una disminución no significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (cociente de riesgos instantáneos [CRI] ajustado, 0,60 [0,26–1,36, P = 0,22]) en comparación con las instituciones que no tienen una política establecida.[37] Aunque no se observó beneficio significativo en este estudio, los autores encontraron limitaciones, como la metodología del estudio (encuesta), la incapacidad de validar los casos y una potencia limitada para detectar diferencias en la mortalidad relacionada con el tratamiento. Para evitar hospitalizaciones prolongadas hasta la recuperación del recuento, en algunas instituciones se usa de manera eficaz la profilaxis con antibióticos IV en pacientes ambulatorios.[36]

Fracaso de la inducción (leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento)

El fracaso de la inducción (la presencia morfológica de 5 % o más de blastocitos en la médula ósea al final de todos los ciclos de inducción) se observa en 10 a 15 % de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA). Los desenlaces posteriores para los pacientes con fracaso de la inducción son similares a los de los pacientes con LMA que presentan una recaída temprana (<12 meses después de la remisión).[46,47]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Estas acumulaciones pueden ser la única manifestación de una leucemia, aunque esto es infrecuente. En una revisión de tres estudios de LMA dirigidos por el antiguo Children's Cancer Group, menos de 1 % de los pacientes tenían sarcoma granulocítico aislado y 11 % tenían sarcoma granulocítico con enfermedad en la médula ósea en el momento del diagnóstico.[48] Esta incidencia también se observó en el ensayo NOPHO-AML 2004 (NCT00476541).[49]

Se destaca que el paciente que presenta al inicio un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento actual para la LMA.[48]

En un estudio de 1459 niños con diagnóstico reciente de LMA, se encontró que la supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico en el sistema nervioso central (SNC) fue mejor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad en la médula ósea y sarcoma granulocítico en otros sitios, y de los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[49,50] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario tienen una anomalía t(8;21), que se ha relacionado con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes de sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero es posible que sea necesaria si el sitio o los sitios del sarcoma granulocítico no muestran respuesta completa a la quimioterapia o para la enfermedad con recidiva local.[48]

Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda

El compromiso del SNC debido a LMA y su efecto en el pronóstico se planteó antes en la sección de este sumario sobre Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil. La radioterapia o quimioterapia intratecal se han usado para tratar la leucemia del SNC presente en el momento del diagnóstico y para prevenir que aparezca después una leucemia en el SNC. El uso de radiación como profilaxis prácticamente se abandonó porque no se ha documentado beneficio y por sus secuelas a largo plazo.[51] El COG ha usado la citarabina como monoterapia para la profilaxis y el tratamiento en el SNC. En otros grupos se intentó prevenir la recaída en el SNC mediante fármacos adicionales de administración intratecal.

Datos probatorios (profilaxis del sistema nervioso central):

  1. En el ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) se usó citarabina en monoterapia como profilaxis.[52]
    • En los resultados de este abordaje se encontró una incidencia total de recaída en el SNC de 3,9 % en 71 % de los pacientes inscritos que no tenían indicios de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (SNC1).
    • A los pacientes que tenían manifestaciones mínimas de leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (SNC2 o blastocitos cuando el recuento de GB en el LCR era de <5 células/CGA; 16 % de los pacientes con diagnóstico reciente) se les administró citarabina intratecal 2 veces por semana hasta que se depuró el LCR. De los pacientes con SNC2 en quienes se depuro al inicio su LCR de blastocitos leucémicos (95,8 %), 11,7 % presentaron después manifestaciones de recaída en el SNC.
    • En los pacientes con compromiso SNC3 en el momento del diagnóstico (13 %), para quienes se usó el mismo abordaje de citarabina intratecal adicional 2 veces por semana hasta que se depuró el LCR (con una tasa de éxito de 90,7 %), 17,7 % presentaron después una recaída en el SNC. En estos pacientes con SNC3, incluso después de un análisis multivariante, el riesgo de recaída aislada en el SNC fue significativamente más alto (CRI, 7,82; P = 0,0003).
  2. En otras metodologías se incorporan fármacos intratecales adicionales; por ejemplo, la estrategia triple, que es una combinación de citarabina intratecal, hidrocortisona y metotrexato.[53]
    • El SJCRH informó que después de cambiar la estrategia triple (su tratamiento estándar previo) por citarabina en monoterapia, la incidencia de recaída aislada en el SNC aumentó de 0 % (0 de 131 pacientes) a 9 % (3 de 33 pacientes), lo que hizo que se volviera a usar la estrategia triple; con ello, se repitió después la incidencia de recaída en el SNC de 0 % (0 de 79 pacientes).

Terapia de posremisión de la leucemia mieloide aguda

Un problema importante del tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es la prolongación de la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA en posremisión son las siguientes:

Quimioterapia

La quimioterapia posremisión incluye algunos de los fármacos que se utilizan durante la inducción y también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, dosis altas de citarabina. En los estudios de adultos con LMA se demostró que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los desenlaces en comparación con la consolidación con un régimen de dosis estándar de citarabina; en particular, para los pacientes con los subtipos de LMA con inv(16) y t(8;21).[54,55] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda en adultos en remisión en el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos). Si bien no se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de las dosis altas de citarabina a la terapia de posremisión, en los estudios en los que se usan controles históricos se indica que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora el resultado en comparación con terapias de consolidación menos intensivas.[11,56,57]

Todavía no está claro el número óptimo de ciclos de terapia posremisión, pero se sabe que se necesitan por lo menos tres ciclos de terapia intensiva que incluya el ciclo de inducción.[3]

Datos probatorios (número de ciclos de quimioterapia posremisión):

  1. En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y niños a recibir 4 a 5 ciclos de terapia intensiva. No se observó ventaja en la supervivencia sin recaída ni en la SG al usar 5 ciclos.[6,16][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Teniendo en cuenta los datos del MRC, en el ensayo COG AAML1031 (NCT01371981), los pacientes sin riesgo alto tratados sin TCMH durante la primera RC (73 % de todos los pacientes) recibieron cuatro ciclos de quimioterapia (dos ciclos de inducción y dos ciclos de consolidación) en lugar de cinco ciclos (dos ciclos de inducción y tres ciclos de consolidación); los pacientes que no se sometieron a trasplante recibieron cinco ciclos de quimioterapia en los ensayos previos del COG AAML0531 (NCT00372593) y AAML03P1 (NCT00070174).[58]
    • En un análisis retrospectivo, los pacientes tratados sin TCMH en el ensayo COG AAML1031 (4 ciclos de quimioterapia) tuvieron desenlaces significativamente peores que aquellos que recibieron 5 ciclos de quimioterapia en los ensayos AAML0531 o AAML03P1; los desenlaces incluyeron SG más corta (CRI, 1,83; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,22–2,74; P = 0,003), SSE más corta (CRI, 1,49; IC 95 %, 1,13–1,97; P = 0,005), y riesgo acumulado de recaída más alto (CRI, 1,42; IC 95 %, 1,08–1,88; P = 0,013).
    • Se encontró una excepción en el subgrupo de riesgo bajo definido según las características citogenéticas o moleculares favorables quienes no tenían enfermedad residual mínima (ERM) al final del ciclo 1 de inducción. Este subconjunto de pacientes presentó desenlaces similares cuando recibieron cuatro ciclos de quimioterapia (AAML1031) o cinco ciclos de quimioterapia (AAML0531 o AAML03P1).

    Un estudio adicional del número de ciclos de intensificación y fármacos específicos permitirá mejorar el abordaje de este problema, aunque estos datos indican que solo se deben administrar cuatro ciclos de quimioterapia al grupo favorable descrito antes, y que todos los otros pacientes que no se sometieron a trasplante deben recibir cinco ciclos de quimioterapia.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Desde finales de la década de 1970 se está evaluando el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera remisión; además, se han publicado evaluaciones basadas en datos probatorios sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alogénicos.[59] En ensayos prospectivos de trasplantes en niños con LMA se indica que, en general, 60 a 70 % de los niños se someten a TCMH alogénico porque tienen donantes con compatibilidad de HLA durante su primera remisión gozan de remisiones a largo plazo,[10,60] con la salvedad de que el desenlace después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[61]

En los ensayos prospectivos sobre el TCMH alogénico comparado con la quimioterapia o el TCMH autógeno, se observó una SSE superior en los pacientes adultos y niños asignados a trasplante alogénico de acuerdo con la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6.[10,60,62-66] Sin embargo, no siempre se observó una superioridad del TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia.[67] En varios ensayos clínicos grandes de grupos cooperativos con niños de LMA no se encontraron beneficios del TCMH autógeno en comparación con la quimioterapia intensiva.[10,60,62,64]

El uso actual del TCMH alogénico requiere la incorporación de la clasificación de riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante durante la primera remisión. Debido a la mejora del desenlace en los pacientes con características de pronóstico favorable (características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo) tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, este grupo de pacientes por lo general recibe un TCMH de un donante emparentado compatible (DEC) solo después de la primera recaída y en el momento de la segunda RC.[59,61,68,69]

Hay datos probatorios contradictorios sobre la función del TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con características de riesgo intermedio (sin características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo o riesgo alto):

Datos probatorios (trasplante alogénico de células madres hematopoyéticas en la primera remisión de pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio):

  1. En un estudio en el que se combinaron los resultados de los ensayos POG-8821, CCG-2891, COG-2961 (NCT00002798) y MRC-AML10, se identificó una ventaja de la SSE y la SG del TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo bajo (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo alto (del(5q), monosomía 5 o 7, o más de 15 % de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG); en el estudio de MRC, en la categoría de riesgo alto se incluyeron las anomalías de 3q y las características citogenéticas complejas.[61] Las debilidades de este estudio consisten en el alto porcentaje de pacientes que no se asignaron a un grupo de riesgo y las tasas relativamente bajas de SSC y SG para los pacientes con LMA de riesgo intermedio asignados a quimioterapia en comparación con los resultados observados en ensayos clínicos más recientes.[6,17]
  2. En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia significativa en la SSE de los pacientes con riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.[70]
  3. En el ensayo clínico AML-BFM 99, no se observaron diferencias significativas de la SSE o la SG en los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC versus los asignados a quimioterapia.[67]

Dados los mejores desenlaces para los pacientes con LMA de riesgo intermedio en los ensayos clínicos recientes y la carga de efectos tóxicos agudos y crónicos relacionados con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluso el COG) emplean quimioterapia para los pacientes de riesgo intermedio durante la primera remisión y reservan el TCMH alogénico para usarlo después de una posible recaída.[6,70,71]

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico durante la primera remisión para los pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto que usan los grupos de estudio.

Datos probatorios (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la primera remisión para pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo alto):

  1. En un análisis retrospectivo del COG y el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) se comparó la quimioterapia sola con el TCMH de donante emparentado compatible y de donante no emparentado compatible en pacientes de LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidas como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos.[72]
    • En el análisis no se demostraron diferencias en la SG a 5 años en los 3 grupos de tratamiento.
  2. En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se notificó que la terapia de reinducción de cronograma intenso seguida de trasplante del mejor donante disponible para los pacientes con LMA que no respondieron a la terapia de inducción produjo 70 % de supervivencia en el momento de una mediana de seguimiento de 2,6 años.[73][Grado de comprobación: 2A]
  3. En un estudio retrospectivo de una sola institución, se incluyó a 36 pacientes consecutivos (edad 0–30 años) de LMA de riesgo alto (FLT3-ITD, reordenamientos de 11q23 KMT2A [MLL], presencia de anomalías de cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción o enfermedad persistente) que estaban en su primera remisión antes del trasplante alogénico.[74]
    • Los investigadores informaron de una SG a 5 años de 72 % y una supervivencia sin leucemia de 69 % (desde el momento del trasplante) con el uso de un régimen de acondicionamiento mielosupresor.
    • También notificaron 17 % de mortalidad relacionada el tratamiento.
    • Estos desenlacen fueron similares en 14 pacientes de LMA de riesgo estándar que recibieron un trasplante durante el mismo período.
  4. En un análisis de un subgrupo del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostraron mejores tasas de supervivencia en los pacientes con anomalías de 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en aquellos sin anomalías de 11q23.[67]
  5. De los niños que tienen FLT3-ITD (proporción alélica alta), aquellos que recibieron un TCMH de DEC (n = 6) tuvieron una SG más alta que los que recibieron quimioterapia estándar (n = 28); sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de llegar a conclusiones.[75]
  6. En un informe retrospectivo posterior de tres ensayos consecutivos de adultos jóvenes con LMA, se encontró que los pacientes con una proporción alélica alta de FLT3-ITD se beneficiaron del TCMH alogénico (P =0,03), pero no los pacientes con proporción alélica baja (P = 0,64).[76]
  7. En un análisis de subgrupos de un ensayo de fase 3 del COG, se evaluó el uso de gemtuzumab ozogamicina durante la terapia de inducción en niños con diagnóstico reciente de LMA.[23]
    • En los pacientes con proporción alélica alta de FLT3-ITD sometidos a TCMH se observó una tasa de recaída más baja que en los pacientes que además recibieron gemtuzumab ozogamicina (15 vs. 53 %, P = 0,007).
    • Por el contrario, los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina exhibieron más mortalidad relacionada con el tratamiento (19 vs. 7 %, P = 0,08), lo que se tradujo en una mejora general de la SSE (65 vs. 40 %, P = 0,08).

Muchos de los grupos de ensayos clínicos pediátricos, aunque no todos, ordenan el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto durante la primera remisión.[69] Por ejemplo, en el ensayo clínico del COG sobre el tratamiento de primera línea para la LMA (COG-AAML1031), se ordena el TCMH alogénico durante la primera remisión solo para los pacientes con riesgo alto de fracaso del tratamiento debido a características citogenéticas y moleculares desfavorables así como grados altos de ERM al final de la inducción. Por otra parte, en los ensayos AML-BFM, se restringe el TCMH alogénico para los pacientes en segunda RC y LMA resistente al tratamiento. Esto se basó en los resultados del estudio AML-BFM 98 en el que no se observaron mejoras de la SSE o la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico durante la primera RC, así como en el éxito del tratamiento con TCMH para una proporción considerable de pacientes que lograron la segunda RC.[67,77] Además, las secuelas tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anormalidades esqueléticas, y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a TCMH alogénico durante la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[67]

Puesto que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación permanente de las características moleculares del tumor con el desenlace (por ejemplo, duplicaciones internas en tándem de FLT3, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1), y la respuesta al tratamiento (por ejemplo, evaluaciones de la ERM después de la terapia de posinducción), se necesitan más análisis de subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se escoge un trasplante en la primera RC, todavía no se han determinado el régimen preparatorio óptimo ni la fuente ideal de donante de células, aunque se estudian otros tipos de donantes, como los donantes haploidénticos.[66,78,79] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación corporal total (ICT) es superior a los regímenes mielosupresores con busulfano.[67,68]

Datos probatorios (régimen mielosupresor):

  1. En un ensayo aleatorizado en el que se comparó busulfano y fludarabina con busulfano y ciclofosfamida como régimen de preparación para la LMA durante la primera RC, se demostró que el primer régimen se relacionó con menos toxicidad, así como SSE y SG comparables.[80]
  2. Además, en un estudio prospectivo numeroso del CIBMTR con cohortes de niños y adultos de LMA, síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemia mielógena crónica (LMC), se observó una supervivencia superior para los pacientes con enfermedad en estadio temprano (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD con anemia resistente al tratamiento) cuando se usaron regímenes con busulfano en comparación con la ICT.[81]

Para otros subtipos diferentes a la LPA, no hay datos que demuestren que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia intensiva de posremisión prolongue de manera significativa la duración de la remisión. En dos estudios aleatorizados en los que se usó terapia intensiva de consolidación contemporánea, no se demostró beneficio de la quimioterapia de mantenimiento;[56,82] además, la terapia de mantenimiento con interleucina-2 también fue ineficaz.[3]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Leucemia mieloide aguda recidivante o resistente al tratamiento y otras neoplasias malignas mieloides

El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o en recaída de acuerdo con los criterios del COG es esencialmente el mismo que se indica en los criterios para establecer el diagnóstico de la LMA. Por lo general, se define como pacientes que tienen más de 5 % de blastocitos en la médula ósea que lograron una remisión previa después del tratamiento por un diagnóstico de LMA según los criterios de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[83,84]

A pesar de que se induce una segunda remisión en más de la mitad de los niños con LMA tratados con fármacos similares a los empleados en la primera terapia de inducción, el pronóstico de los niños con LMA recidivante o progresiva suele ser adverso.[46,85]

Leucemia mieloide aguda infantil recidivante

Entre 50 y 60 % de las recaídas se presentan durante el primer año del diagnóstico; la mayoría de las recaídas se presentan al cabo de 4 años del diagnóstico.[85] La vasta mayoría de las recaídas se presentan en la médula ósea; las recaídas en el SNC son muy infrecuentes.[85]

Pronóstico y factores pronósticos

Los factores que afectan la capacidad de lograr una segunda remisión son los siguientes:

  • Duración de la primera remisión. La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños con una primera remisión de menos de 1 año tienen tasas mucho más bajas de segunda remisión (50–60 %) que los niños cuya primera remisión dura más de 1 año (70–90 %).[46,86,87] La supervivencia de los niños que tienen primeras remisiones cortas también es mucho más baja (cerca de 10 %) que la de los niños con una primera remisión que supera 1 año (cerca de 40 %).[46,86-88] El Therapeutic Advances in Childhood Leucemia and Lymphoma Consortium también identificó la duración de la remisión anterior como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años de 54 ± 10 % para pacientes con una duración de la primera remisión superior a 12 meses y de 19 ± 6 % para pacientes con períodos más cortos de la primera remisión.[89] En este mismo análisis, los desenlaces, sobre todo en los pacientes con recaída temprana, se deterioraron con cada intento de reinducir la remisión (56 ± 5 %, 25 ± 8 %, y 17 ± 7 % para cada intento consecutivo).
  • Alteraciones moleculares. Además, se notificó que determinadas alteraciones moleculares en el momento de la recaída afectan la supervivencia posterior. Por ejemplo, las mutaciones en WT1 o las mutaciones tipo FLT3-ITD en el momento de la primera recaída se relacionaron, como factores independientes de riesgo, con una SG más precaria en los pacientes que alcanzaron una segunda remisión.[90]

En los estudios que se mencionan a continuación se identificaron factores pronósticos adicionales:

  • En un informe de 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del grupo alemán BFM, la tasa de segunda remisión completa fue de 63 % y la de SG fue de 23 %.[91][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un desenlace favorable luego de la recaída fueron el logro de una segunda remisión completa, una recaída de más de 12 meses después del diagnóstico inicial, la ausencia de trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y la presencia de características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)).
  • En el ensayo internacional Relapsed AML 2001/01 (NCT00186966), también se observó que la remisión temprana obtenida mediante terapia de rescate tuvo gran importancia pronóstica.[92][Grado de comprobación: 3iiD]
  • En un estudio retrospectivo de Japón con 71 pacientes de LMA en recaída, se notificó una tasa de SG a 5 años de 37 %. Los pacientes que presentaron una recaída temprana tuvieron una tasa de segunda remisión de 27 %, en comparación con 88 % en los pacientes que presentaron una recaída tardía. La SG a 5 años fue más alta en los pacientes que sometidos a un TCMH después de alcanzar una segunda remisión completa (66 %) que en los pacientes sin remisión (17 %).[88]
  • Se analizó la supervivencia de los pacientes en recaída de dos ensayos AML consecutivos de la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) llevados a cabo entre 1993 y 2012 (208 pacientes recayeron entre 543 niños tratados originalmente). De estos niños, 146 (70 %) obtuvieron segundas remisiones después de una variedad de regímenes de reinducción. La SG a 5 años fue de 39 %. Los factores de pronóstico favorable fueron la recaída tardía (≥1 año desde el diagnóstico), ausencia de TCMH durante la primera remisión, y un subtipo de LMA con factor de unión nuclear. En los 128 niños sometidos a TCMH, la SG a 5 años fue de 61 %, en lugar de SG a 5 años de 21 % para quienes no recibieron un TCMH como parte de su tratamiento.[93]
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

Los regímenes que se han usado con éxito para inducir la remisión en niños con LMA recidivante por lo común incluyen dosis altas de citarabina administradas en combinación con los siguientes fármacos:

  • Mitoxantrona.[46]
  • Fludarabina e idarrubicina.[94-96]
  • L-asparaginasa.[97]
  • Etopósido.
  • Daunorrubicina liposomal. En un estudio del grupo internacional BFM, se compararon la fludarabina, la citarabina y el G-CSF (FLAG) con FLAG junto con daunorrubicina liposomal. La SG a 4 años fue de 38 %, sin diferencia en la supervivencia para todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumentó la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con mutaciones del factor de unión nuclear (82 %, FLAG con daunorrubicina liposomal vs. 58 %, FLAG; P = 0,04).[98][Grado de comprobación: 1iiA]

También se han usado regímenes con clofarabina;[99-101][Grado de comprobación: 2Div] así como regímenes con 2-cloroadenosina.[102] En el ensayo del COG AAML0523 (NCT00372619), se evaluó la combinación de clofarabina y dosis altas de citarabina para pacientes con recaída de LMA; la tasa de respuesta fue de 48 % y la tasa de SG fue de 46 %, teniendo en cuenta que 21 de los 23 pacientes que respondieron se sometieron a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La ERM antes del TCMH fue un fuerte factor pronóstico de la supervivencia.[103][Grado de comprobación: 2Di]

Los regímenes de dosis estándar de citarabina usados en el estudio United Kingdom MRC AML10 de niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina con etopósido o tioguanina) produjeron tasas similares de remisión a las tasas de los regímenes de dosis altas de citarabina.[87] En un estudio de fase II del COG, la adición de bortezomib a idarrubicina con dosis bajas de citarabina produjo una tasa general de RC de 57 %; cuando se agregó bortezomib al etopósido y dosis altas de citarabina, se produjo una tasa general de RC de 48 %.[104]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión completa depende del tratamiento previo, así como de consideraciones individuales. De manera clásica, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de ciclos adicionales de terapia una vez que se logra la segunda remisión completa.[85]

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas después de una segunda remisión completa):

  1. Se notificó que los TCMH de donante no emparentado para pacientes de LMA resultan en probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12 % en los pacientes de LMA que recibieron trasplante durante la segunda remisión completa, una recaída manifiesta y un fracaso de la inducción primaria, respectivamente.[105][Grado de comprobación: 3iiA]
  2. En varios estudios, incluso en un estudio prospectivo numeroso del CIBMTR de cohortes de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes de busulfano comparados con la ICT.[81,106,107]
  3. El trasplante de donante fraterno compatible por lo general produjo los mejores desenlaces, pero el empleo de donantes emparentados con incompatibilidad de un solo antígeno o donantes no emparentados compatibles produce una supervivencia similar a expensas de tasas elevadas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y mortalidad no relacionada con una recaída.[108] El cordón umbilical produce desenlaces similares a otro tipo de donante no emparentado, pero cuando la compatibilidad de los pacientes se determina como mínimo en 7/8 alelos (HLA A, B, C, DRB1) se obtiene una mortalidad no relacionada con una recaída más baja.[109] Los abordajes haploidénticos se usan cada vez más y producen desenlaces comparables a otras fuentes de células madre en el ámbito pediátrico.[110] No se han hecho comparaciones directas de donantes haploidénticos y otros donantes no emparentados en el ámbito pediátrico, pero en los estudios de adultos se observaron desenlaces similares.[111]
  4. Los abordajes de intensidad reducida se han usado con éxito en el entorno pediátrico, sobre todo en niños que no son aptos para someterse a abordajes mielosupresores.[112] En un ensayo aleatorizado de adultos, se observaron desenlaces superiores con los abordajes mielosupresores en comparación con los regímenes de intensidad reducida.[113]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante por una recaída después de un primer trasplante mielosupresor. La supervivencia se relacionó con respuesta tardía (>6 meses desde el primer trasplante), logro de una respuesta completa antes del segundo procedimiento, y uso de un régimen de ICT (después de recibir un régimen sin ICT como primer procedimiento).[114,115] En un gran estudio prospectivo numeroso de cohortes que incluyó a niños y adultos con enfermedades mieloides, se observaron desenlaces comparables o superiores con regímenes con busulfano en comparación con la ICT.[81]

Recaída en el sistema nervioso central

La recaída aislada en el SNC se presenta en 3 a 6 % de los pacientes con LMA infantil.[52,116,117] Los factores relacionados con aumento del riesgo de recaída aislada en el SNC son los siguientes:[116]

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías 11q23.
  • Compromiso SNC2 o SNC3 en el momento del diagnóstico inicial.[52]

El riesgo de recaída en el SNC aumenta a medida que aumenta el compromiso leucémico del SNC en el momento del diagnóstico inicial de la LMA (SNC1: 0,6 %, SNC2: 2,6 %, SNC3: 5,8 % de incidencia de recaída aislada en el SNC, P < 0,001; CRI multivariante de SNC3: 7,82, P = 0,0003).[52] Cuando se trata igual que una recaída sistémica, el resultado de la recaída aislada en el SNC es similar al de la recaída en la médula ósea. En un estudio, la SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue de 26 ± 16 %.[116] Es posible que también se presente recaída en el SNC cuando ya hay recaída en la médula ósea, y la probabilidad aumenta si hay compromiso del SNC en el momento del diagnóstico (SNC1: 2,7 %, SNC2: 8,5 %, SNC3: 9,2 % de incidencia de recaída simultánea en el SNC, P < 0,001).[52]

Leucemia mieloide aguda infantil recidivante (fracaso de la inducción)

Las opciones de tratamiento para los niños con LMA recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Gemtuzumab ozogamicina.

Al igual que los pacientes con recaída de una LMA, los pacientes cuya inducción fracasa por lo general se derivan a un TCMH cuando logran la remisión porque en los estudios se indica una mejor SSC que para los pacientes tratados con quimioterapia sola (31,2 vs. 5 %, P < 0,0001). El logro de una RC morfológica en estos pacientes es un factor pronóstico significativo de SSE después de un TCMH (46 vs. 0 %; P = 0,02), con un fracaso que resulta en primer lugar de una recaída (riesgo de recaída, 53,9 vs. 88,9 %; P = 0,02).[118]

Datos probatorios (tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil con gemtuzumab ozogamicina):

  1. En el ensayo del SJCRH AML02 (NCT00136084), se administró gemtuzumab ozogamicina solo (n = 17), por lo general cuando la ERM era baja pero detectable (0,1–5,6 %), o en combinación con quimioterapia (n = 29) para pacientes con ERM alta (1–97 %) después del primer ciclo de inducción.[119]
    • Cuando el fármaco se administró solo, en 13 de 17 pacientes despareció la ERM.
    • Cuando se administró en combinación con quimioterapia, en 13 de 29 pacientes desapareció la ERM y en 28 de 29 pacientes se redujo la ERM.
    • En una comparación con una cohorte no aleatorizada de pacientes con 1–25 % de ERM después de la inducción 1, se encontró que agregar gemtuzumab ozogamicina a la quimioterapia versus usar la quimioterapia sola produjo diferencias significativas en la ERM (P = 0,03); la ERM desapareció o se redujo en todos los pacientes que recibieron gemtuzumab ozogamicina versus solo 82 % de los pacientes que no recibieron el fármaco. Esto se observó a pesar de grados de ERM más altos después de la inducción 1 en la cohorte que recibió gemtuzumab ozogamicina (mediana, 9,5 vs. 2,9 % en el grupo sin gemtuzumab ozogamicina, P < 0,01). Se produjo una mejora sin significación estadística en la SG a 5 años (55 ± 13,9 % vs. 36,4 ± 9,7 %, P = 0,28) y en la SSC (50 ± 9,3 % vs. 31,8 ± 13,4 %, P = 0,28).
    • No se observó efecto del TCMH en la mortalidad relacionada con el tratamiento.
  2. En un ensayo de fase II de gemtuzumab ozogamicina sola para niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento que no reaccionaron bien a intentos de reinducción previos, 11 de 30 pacientes lograron una RC o RC parcial, y se obtuvo una SG a 3 años de 27 versus 0 % (P = 0,001) para quienes respondieron al tratamiento versus los que no respondieron.[120]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  1. NCT03071276 (Selinexor, Fludarabine Phosphate, and Cytarabine in Treating Younger Patients with Refractory or Relapsed AML, ALL, or MDS): es un ensayo de fase II de un solo grupo sin anonimato patrocinado por el SJCRH en el que se examina si la adición de un inhibidor selectivo de exportación nuclear, el selinexor, a un régimen común de tratamiento de base para reinducir la LMA mejora el criterio de valoración del estudio: la respuesta completa.
  2. NCT02538965 (A Study of Lenalidomide in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory AML): este estudio conjunto de la industria farmacéutica/COG, AAML1522, es un ensayo de fase II de un solo grupo sin anonimato en el que se evalúa como resultado primario la actividad, la inocuidad y el comportamiento farmacocinético de la lenalidomida en monoterapia para los niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento con respuesta completa al cabo de un máximo de cuatro ciclos.
  3. NCT02642965 (Liposomal Cytarabine-Daunorubicin CPX-351, Fludarabine Phosphate, Cytarabine, and Filgrastim in Treating Younger Patients with Relapsed or Refractory AML): en este ensayo del COG de fase I/II, AAML1421, con niños en la primera recaída de una LMA, se usa una preparación novedosa de liposomas de dos fármacos (citarabina y daunomicina en una concentración molar fija de 5:1) durante el ciclo 1; en el estudio también se evalúa si este método de formulación de estos dos fármacos tradicionales para la LMA es menos tóxico y más eficaz de acuerdo con los resultados primarios de toxicidad y respuesta general.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) diferenciado por múltiples factores, como los siguientes:

  • Cuadro clínico inicial de coagulopatía universal (coagulación intravascular diseminada) y características morfológicas únicas (French-American-British [FAB] M3 o sus variantes).
  • Características etiológicas moleculares únicas por compromiso del oncogén RARA.
  • Sensibilidad única al diferenciador ácido transretinoico total (ATRA) y al proapoptótico trióxido de arsénico.[1]

Estas características únicas de la LPA exigen un índice alto de sospecha en el momento del diagnóstico para que se puedan iniciar las medidas de atención complementaria apropiadas con el fin de evitar complicaciones por coagulopatía durante los primeros días del tratamiento. También es importante instituir un régimen de inducción diferente con el fin de reducir el riesgo de complicaciones por coagulopatía y ofrecer mejoras de la supervivencia sin recaída a largo plazo y la supervivencia general (SG) en comparación con las mejoras obtenidas con los abordajes previos para la LPA, que son comparables con los desenlaces para los pacientes con otras formas de LMA.[2,3]

Anomalías moleculares

La anomalía cromosómica característica relacionada con la LPA es t(15;17). Esta translocación afecta un punto de ruptura que incluye el receptor del ácido retinoico y lleva a la producción de la proteína de fusión de la leucemia promielocítica (PML)–receptor de ácido retinoico (RARA).[1]

Se confirma el diagnóstico de los pacientes en quienes se sospecha una LPA cuando se detecta la fusión PML-RARA (por ejemplo, mediante hibridación fluorescente in situ [HFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RCP-RT] o análisis citogenéticos convencionales). Se puede establecer con rapidez la presencia de la proteína de fusión PML-RARA usando un método de inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-PML porque se analiza el patrón de distribución característico de la PML en presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que a menudo se presenta en el momento del diagnóstico.[7] Esta coagulopatía por lo general se manifiesta con trombocitopenia, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial prolongados, aumento de los dímeros D e hipofibrinogenemia.[8] La mortalidad durante la inducción (en particular, con citotóxicos solos) debida a complicaciones hemorrágicas es más común en este subtipo que en otros tipos de las clasificaciones FAB o de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[9,10] En un análisis de un grupo de cooperación múltiple con niños de LPA se informó que entre 683 niños se presentaron 25 (3,7 %) muertes por coagulopatía durante la inducción: 23 muertes por hemorragia (19 SNC, 4 pulmonar) y 2 por trombosis de SNC.[11] No se debe hacer una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se resuelva cualquier indicio de coagulopatía.

La terapia con ATRA se inicia tan pronto como se sospeche LPA a partir de las manifestaciones clínicas y morfológicas iniciales,[2,12] porque se demostró que el ATRA mitiga el riesgo de hemorragia en los pacientes de LPA.[13] En un análisis retrospectivo se identificó aumento de la mortalidad temprana por hemorragia en los pacientes de LPA en quienes se demoró el inicio del ATRA.[8] Además, es fundamental comenzar con las medidas complementarias, como las transfusiones de reposición orientadas a corregir la coagulopatía durante los primeros días del diagnóstico y el tratamiento. Los pacientes con el riesgo más alto de complicaciones por coagulopatías son los que exhiben al inicio recuentos de glóbulos blancos (GB) altos, índice de masa corporal alto, hipofibrinogenemia, variantes moleculares de LPA y mutaciones FLT3-ITD.[8,11]

En general, la LPA en niños es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (definida como un recuento de GB mayor de 10 × 109/l) y mayor incidencia del subtipo morfológico microgranular.[14-17] Como en los adultos, los niños con recuento de GB inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen desenlaces significativamente mejores que los pacientes con recuento de GB más altos.[15,16,18]

Clasificación de riesgo para la estratificación del tratamiento

La importancia pronóstica del recuento de GB sirve para definir las poblaciones de riesgo alto y riesgo bajo, y asignar el tratamiento posinducción: los pacientes de riesgo alto se definen de manera más común por un GB de 10 × 109/l o más alto.[19,20] Se observan mutaciones en FLT3 (ya sea por duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio cinasa) en 40 a 50 % de los casos de LPA, la presencia de las mutaciones en FLT3 se correlaciona con un recuento de GB más alto y con el subtipo de variante microgranular (M3v).[21-25] La mutación en FLT3 se relacionó con aumento del riesgo de muerte durante la inducción y, en algunos informes, riesgo elevado de fracaso del tratamiento.[21-27]

En el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), que incluyó el uso de terapia contemporánea con quimioterapia, ATRA y trióxido de arsénico, se observó que la clasificación de riesgo se relacionó principalmente con el riesgo de muerte prematura (riesgo estándar, 0 de 66 pacientes vs. riesgo alto, 4 de 35 pacientes). El riesgo de recaída después de la inducción de la remisión fue en general de 4 %: 1 recaída en un niño de riesgo estándar y 2 recaídas en niños de riesgo alto. En este ensayo, los pacientes de riesgo alto recibieron más temprano la idarrubicina: las primeras dosis en el día 1 en lugar del día 3, con el fin de disminuir la carga leucémica de manera más rápida; también recibieron un ciclo de quimioterapia de consolidación adicional (dosis altas de citarabina e idarrubicina) y un ciclo de ATRA.[28]

El sistema nervioso central y la leucemia promielocítica aguda

En la mayoría de los pacientes de leucemia promielocítica aguda (LPA) no se corrobora el compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico debido a una coagulación intravascular diseminada. En el ensayo COG AAML0631 (NCT00866918), se identificó que solo 28 de 101 niños inscritos contaban con exámenes del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico y, en 7 de esos niños, se identificaron blastocitos en punciones atraumáticas.[28] Ninguno de los pacientes padeció de una recaída en el SNC cuando se usó terapia intratecal durante la inducción y dosis profilácticas durante el tratamiento.

En general, las recaídas en el SNC son infrecuentes para los pacientes con LPA; en particular, quienes tienen un recuento de GB inferior a 10 × 109/l.[29,30] En dos ensayos clínicos en los que se inscribieron más de 1400 adultos con LPA que no recibieron profilaxis en el SNC, la incidencia acumulada de recaída en el SNC fue de menos de 1 % para los pacientes con recuento de GB inferior a 10 × 109/l, mientras que fue de casi 5 % para los que tenían un recuento de GB de 10 × 109/l o mayor.[29,30] Además del recuento de GB elevado en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción también es un factor de riesgo de recaída en el SNC.[30] En una revisión de casos publicados de LPA infantil, también se observaron tasas más bajas de recaída en el SNC. Debido a la incidencia baja de recaída en el SNC en los niños con LPA que presentan al inicio un recuento de GB de menos de 10 × 109/l, es posible que no se necesite vigilancia ni profilaxis en el SNC para este grupo de pacientes,[31] aunque no hay consenso sobre este tema.[32]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Los programas de tratamiento contemporáneos para la LPA se basan en la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos de inducción de diferenciación, y los efectos apoptóticos del ATRA y el trióxido de arsénico. La adición del ATRA a la quimioterapia fue la primera diferencia del tratamiento de la terapia de LPA en relación con el tratamiento de otros subtipos de LMA diferentes a la LPA.

Las opciones de tratamiento para los niños con LPA son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. ATRA.
  3. Trióxido de arsénico.
  4. Cuidados médicos de apoyo.

El abordaje estándar de tratamiento de la LPA infantil se basa en los resultados de los ensayos clínicos con adultos y comienza con la terapia de inducción con ATRA combinada con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. La gran eficacia del ATRA para el tratamiento de la LPA obedece a la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA de superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML-RARA cuando hay concentraciones fisiológicas de ATRA. La restitución de la señalización produce diferenciación de las células de la LPA y luego apoptosis posmaduración.[33] La mayoría de los pacientes de LPA logran una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque la monoterapia con ATRA por lo general no es curativa.[34,35]

En un conjunto de ensayos clínicos aleatorizados, se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante la terapia de inducción y la utilidad de usar ATRA como terapia de mantenimiento.[36-38] En un régimen se combina ATRA con dosis estándar de citarabina y daunorrubicina,[14,39] mientras que en otros se emplean idarrubicina y ATRA sin citarabina para inducir la remisión.[15,16] Casi todos los niños con LPA tratados con uno de estos abordajes logra una RC sin mortalidad relacionada con coagulopatía.[15,16,39,40]

La evaluación de la respuesta a la terapia de inducción durante el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares tal vez produzca resultados engañosos por la persistencia de células leucémicas en diferenciación que se pueden encontrar en pacientes que a la larga lograrán una RC.[2,3] No es apropiado modificar el plan de tratamiento a partir de estas observaciones tempranas porque la resistencia a los regímenes de tratamiento de LPA con ATRA y una antraciclina es muy poco frecuente.[20,41]

El tratamiento de consolidación típico incluye la administración de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en los regímenes de consolidación es polémica. En un ensayo aleatorizado en el que se investigó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina con ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo, se observó un beneficio de la adición de citarabina;[42] los regímenes de dosis altas de antraciclinas producen resultados tan buenos o incluso mejores en los pacientes de riesgo bajo.[43] Para los pacientes de riesgo alto (recuento de GB ≥10 × 109/l), se hizo una comparación histórica del ensayo Programa para el Tratamiento de Hemopatías Malignas (PETHEMA) LPA 2005 (NCT00408278) con el ensayo previo LPA 99 (NCT00465933) en la que se indicó que la adición de citarabina a las combinaciones de antraciclinas con ATRA logra disminuir la tasa de recaída.[41] Con los resultados del ensayo AIDA 2000 (NCT00180128), se confirmó que la incidencia acumulada de recaída en los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto se puede reducir a cerca de 10 % con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[20] En los estudios en los que se emplea trióxido de arsénico para la consolidación, se demostró una supervivencia excelente sin consolidación con citarabina.[26,44,45]

La terapia de mantenimiento incluye ATRA con mercaptopurina y metotrexato, esta combinación demostró beneficios desiguales: en algunos ensayos aleatorizados de adultos con LPA se observó ventaja sobre el ATRA solo, [36,46] pero en otros estudios no se observó beneficio.[45,47,48] No obstante, la utilidad de la terapia de mantenimiento para la LPA tal vez dependa de factores múltiples (por ejemplo, grupo de riesgo, el tipo de antraciclina que se usa durante la inducción, el uso de trióxido de arsénico y la intensidad de la terapia de inducción y consolidación).

En este momento, la terapia de mantenimiento todavía es estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia y ATRA (tasas de supervivencia sin complicaciones [SSC] de 70 a 90 %), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.

El trióxido de arsénico es el fármaco más activo para el tratamiento de la LPA, y, aunque antes solo se usaba para la LPA recidivante, ahora se incorporó en el tratamiento de pacientes con diagnóstico nuevo. Los datos que respaldan el uso de trióxido de arsénico al inicio surgieron de ensayos en los que solo participaron pacientes adultos; sin embargo, pero de manera más reciente, se observó su eficacia en ensayos que incluyeron niños y adultos o que solo incluyeron niños.

Datos probatorios (terapia con trióxido de arsénico):

  1. En los adultos con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo CALGB-C9710 (NCT00003934), se encontró que la adición de dos ciclos de consolidación con trióxido de arsénico al régimen de tratamiento estándar de la LPA produjo los siguientes resultados:[44]
    • Una mejora significativa de la SSC (80 vs. 63 % a los 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (SSE) (90 vs. 70 % a los 3 años; P < 0,0001), aunque el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados de los ensayos del Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto (GIMEMA) o PETHEMA.
  2. En los niños y adolescentes con diagnóstico reciente de LPA tratados en el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), se incorporaron dos ciclos de consolidación de trióxido de arsénico al régimen de quimioterapia con dosis acumuladas de antraciclinas más bajas en comparación con los controles históricos.[28]
    • La SG a 3 años fue de 94 % y la SSC fue de 91 %.
    • Los pacientes con LPA de riesgo estándar presentaron una SG de 98 % y una SSC de 95 %.
    • Los pacientes de riesgo alto tuvieron una SG de 86 % y una SSC de 83 %. Las muertes prematuras fueron la causa principal de esta supervivencia más baja en comparación con los pacientes de riesgo estándar.
    • El riesgo de recaída después de la consolidación con trióxido de arsénico fue de 4 %, similar que para la LPA de riesgo estándar y riesgo alto.
  3. El uso simultáneo de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes con diagnóstico nuevo de LPA produjo tasas más altas de RC.[49-51] En las experiencias iniciales en niños con diagnóstico nuevo de LPA también se observaron tasas altas de RC al trióxido de arsénico, como monoterapia o combinado con ATRA.[52][Grado de comprobación: 3iiA]
    • En los resultados de un metanálisis de siete estudios publicados de adultos con LPA, se indicó que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA quizá sea más eficaz que el trióxido de arsénico solo para inducir una RC.[53]
    • El efecto de la inducción con arsénico (solo o con ATRA) en la SSC y la SG no se ha caracterizado bien en niños, aunque los resultados preliminares son prometedores.[52,54,55]
  4. El trióxido de arsénico se evaluó como un componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, en el que se inscribieron niños y adultos (N = 124 pacientes evaluables).[26] Los pacientes recibieron dos ciclos de terapia de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (sin una antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina y metotrexato.[56]
    • La tasa de ausencia de recaída a 2 años fue de 97,5 %, la supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1 % y la SG fue de 93,2 %.
    • Estos resultados son superiores para la ausencia de recaída, la SSE, la SSC y la SG cuando se compararon con los resultados del ensayo clínico precedente (APML3) en el que no se usó trióxido de arsénico.
  5. En un ensayo clínico alemán e italiano de fase III (APL0406 [NCT00482833]), se comparó ATRA y quimioterapia con ATRA y trióxido de arsénico en adultos con LPA clasificados como de riesgo bajo e intermedio (recuento de GB ≤10 × 109/l).[45] Los pacientes se asignaron al azar para recibir ATRA con trióxido de arsénico durante la terapia de inducción y consolidación, o terapia de inducción estándar con ATRA e idarrubicina seguida de tres ciclos de terapia de consolidación con ATRA y quimioterapia y terapia de mantenimiento con dosis bajas de quimioterapia y ATRA.
    • Todos los pacientes que recibieron ATRA y trióxido de arsénico (n = 77) alcanzaron una RC al final de la terapia de inducción, mientras que 95 % de los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia (n = 79) alcanzaron la RC.
    • Las tasas de SSC fueron de 97 % en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico en comparación con 86 % en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02).
    • La probabilidad de SG a 2 años fue de 99 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96–100 %) en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico, y de 91 % (IC 95 %, 85–97 %) en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02).
    • En un análisis actualizado de largo plazo se demostró que, a los 50 meses, el grupo de ATRA y trióxido de arsénico presentó una superioridad incluso mayor, con tasas de SG de 97 versus 80 % (P < 0,001).[45,57]
    • Estos resultados indican que la LPA de riesgo bajo a intermedio es curable en un porcentaje alto de pacientes sin quimioterapia convencional.

En numerosos ensayos se observó que, en los niños con LPA, las tasas de supervivencia de 80 % ahora se pueden lograr usando programas de tratamiento con inicio rápido de ATRA y medidas de atención complementaria apropiadas;[2,14-16,19,20,40] se demostró una tasa de más de 90 % en un solo ensayo en el que se agregó trióxido de arsénico al régimen de tratamiento.[28] Para los pacientes con RC durante más de 5 años, la recaída es muy infrecuente.[58][Grado de comprobación: 1iiDi]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  1. COG AAML1331 (NCT02339740) (Tretinoin and Arsenic Trioxide in Treating Patients with Untreated APL): este es un ensayo de un solo grupo en el que la estratificación de riesgo determina la terapia de ATRA y trióxido de arsénico solo para los pacientes con LMA de riesgo estándar (recuento de GB <10 000/µl) o la misma inducción con dosis adicionales bajas de idarrubicina durante la inducción para los pacientes con LPA de riesgo alto (recuento de GB ≥10 000/µl). Este ensayo se basa en los ensayos de LPA en adultos en donde se eliminó la quimioterapia tradicional sin deterioro de los desenlaces. Además, en este ensayo se elimina la terapia de mantenimiento y, por lo tanto, se reduce la duración total del tratamiento de 30 a 8 meses. Los resultados se compararán de manera histórica con los del ensayo COG-AAML0631.

Complicaciones exclusivas del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda

Además de la mencionada presencia universal de coagulopatía en los pacientes con diagnóstico reciente de LPA, los médicos deben saber que hay otras complicaciones que solo se presentan en los pacientes de LPA. Estas son dos afecciones relacionadas con ATRA, el pseudotumor cerebral y el síndrome de diferenciación (también llamado síndrome del ácido retinoico), y una complicación relacionada con el trióxido de arsénico, la prolongación del intervalo QT.

  • Pseudotumor cerebral. El pseudotumor cerebral por lo general se manifiesta con cefalea, papiledema, parálisis del sexto nervio craneal, deterioro de los campos visuales e imágenes intracraneales normales a pesar de una presión de apertura elevada en la punción lumbar (infrecuente en pacientes con LPA). Se sabe que el pseudotumor cerebral se relaciona con el uso de ATRA y se presume que tiene el mismo mecanismo que la toxicidad por vitamina A que aumenta la producción de líquido cefalorraquídeo.

    En tres ensayos pediátricos se notificó una incidencia de pseudotumor cerebral tan baja como de 1,7 % cuando se usan definiciones precisas de la complicación y tan alta como de 6 a 16 %.[14,15,28,59] Se piensa que el pseudotumor cerebral es más prevalente en los niños que reciben ATRA, lo que lleva a que se reduzca la dosis en los ensayos clínicos de LPA infantil contemporáneos.[14] El pseudotumor cerebral se presenta de manera más frecuente durante la inducción al cabo de una mediana de 15 días (intervalo, 1–35 días) después de comenzar el ATRA, pero se sabe que también se presenta en otras fases del tratamiento.[59] Es posible que la incidencia y gravedad del pseudotumor cerebral aumente con el uso simultáneo de azoles debido a la inhibición del metabolismo de ATRA mediado por el citocromo P450.

    Cuando se sospecha un diagnóstico de pseudotumor cerebral, se interrumpe la administración de ATRA hasta que los síntomas se resuelven, y luego el fármaco se aumenta hasta lograr la dosis completa según la tolerabilidad.[59]

  • Síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico o síndrome del ATRA) es un síndrome potencialmente mortal que se piensa que está mediado por una respuesta inflamatoria que se manifiesta por ganancia de peso, fiebre, edema, infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericárdicos, hipotensión y en los casos más graves, insuficiencia renal aguda.[60] En el estudio contemporáneo del COG AAML0631 (NCT00866918), 20 % de los pacientes presentaron este síndrome durante la inducción, y la prevalencia fue mayor en los niños de riesgo alto (31 %) que en los niños de riesgo bajo (13 %); este factor de riesgo también se observó en adultos de LPA.[28,61] Este síndrome presenta una incidencia máxima bimodal durante la primera y tercera semanas de la terapia de inducción.

    Debido al aumento en la incidencia en pacientes de riesgo alto, se administra dexametasona con ATRA o terapia de arsénico para prevenir esta complicación en este subconjunto de pacientes.[60] También se administra profilaxis con dexametasona e hidroxiurea (para citoreducción) en los pacientes de riesgo estándar si su recuento de GB se eleva hasta más de 10 000/ul después del inicio de ATRA o arsénico. Si se presenta síndrome de diferenciación, primero se puede aumentar la dosis de dexametasona, en lugar de interrumpir el ATRA o el arsénico. Si con esto no se logra resolver los síntomas o si los síntomas son potencialmente mortales, se debe detener la administración del ATRA o el arsénico y, al igual que sucede con el pseudotumor cerebral, se reinician después a dosis más bajas con el objetivo de aumentar la dosis según la tolerabilidad.

  • Prolongación del intervalo QT. El trióxido de arsénico se relaciona con una prolongación del intervalo QT que a veces produce arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, torsades de pointes).[62] es fundamental vigilar de cerca los electrolitos en los pacientes que reciben trióxido de arsénico con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales, además se debe conocer que hay otros fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT.[63]

Vigilancia de la enfermedad mínima

En la actualidad, las terapias de inducción y consolidación que se usan producen remisión molecular medida por RCP-RT para PML-RARA en la mayoría de los pacientes con LPA; se encuentran indicios de enfermedad molecular en 1 % o menos al final de la terapia de consolidación.[20,41] Si bien dos análisis de RCP-RT con resultados negativos después de finalizar la terapia se relacionan con una remisión a largo plazo,[64] la transformación de un resultado negativo de la RCP-RT en uno positivo tiene una capacidad potente para predecir una recaída hematológica posterior.[65]

Los pacientes con enfermedad persistente o en recaída según la medición por RCP-RT de PML-RARA quizá obtengan beneficio de una intervención con terapias para recaídas (para obtener más información, consultar la subsección sobre Leucemia promielocítica aguda recidivante de la sección de este sumario sobre Leucemia mieloide aguda recidivante y otras neoplasias malignas mieloides).

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de PML-RARA y su efecto sobre el tratamiento

Las variantes moleculares poco frecuentes de LPA producen proteínas de fusión que unen parejas de genes específicos (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B, y NuMA) con RARA.[66,67] Es importante reconocer estas variantes poco comunes porque difieren en su sensibilidad al ATRA y el trióxido de arsénico.[68]

  • Variante PLZF-RARA. La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca de 0,8 % de los casos de LPA, expresa CD56 de superficie, y tiene gránulos diminutos en comparación con la LPA que tiene t(15;17).[69-71] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con un pronóstico precario y no suele responder al ATRA o el trióxido de arsénico.[68-71]
  • Variantes NPM-RARA o NuMA-RARA. Es posible que las variantes infrecuentes de LPA que tienen las translocaciones NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) respondan bien al ATRA.[68,72-75]

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante

Tradicionalmente, 10 a 20 % de los pacientes con LPA recaen; no obstante, en más estudios vigentes en los que se incorpora la terapia con trióxido de arsénico se observa una incidencia acumulada de recaída de menos de 5 %.[28,57]

En los pacientes que al inicio reciben tratamientos con quimioterapia, la duración de la primera remisión constituye un factor pronóstico en la LPA: los pacientes que recaen en el transcurso de 12 a 18 meses del diagnóstico inicial tienen el desenlace más precario.[76-78]

Un tema importante en los niños que recaen es la exposición previa a las antraciclinas, que oscila entre 400 mg/m2 y 750 mg/m2.[2] Por lo tanto, los regímenes que contienen antraciclinas a menudo no son óptimos para los niños con LPA que sufren una recaída.

Las opciones de tratamiento para los niños con LPA recidivante son las siguientes:

Trióxido de arsénico

Para los niños con LPA recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico en monoterapia o regímenes con ATRA, según la terapia administrada durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un ingrediente activo para los pacientes con LPA recidivante: cerca de 85 % de los pacientes logran una remisión después del tratamiento con este fármaco.[47,49,79-81] El trióxido de arsénico incluso logra inducir remisiones en los pacientes que recaen después de recibir trióxido de arsénico durante la terapia inicial.[82] Sin embargo, las células de LPA tal vez se vuelvan resistentes al trióxido de arsénico por mecanismos como la mutación del dominio PML del oncogén de fusión PML-RARA.[83]

En los adultos con recaída de LPA, cerca de 85 % logra la remisión morfológica después del tratamiento con trióxido de arsénico.[80,81,84] Los datos son limitados en cuanto al uso de trióxido de arsénico en niños, aunque en los informes publicados se indica que los niños con recaída de la LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[79,81,85] Los niños con LPA recidivante toleran bien el trióxido de arsénico. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[79]

Debido a que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo QT que puede producir arritmias potencialmente mortales,[62] es fundamental vigilar de cerca los electrolitos en los pacientes que lo reciben con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales.[63]

Gemtuzumab ozogamicina

El uso de gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo monoclonal anti-CD33/caliqueamicina, como monoterapia produjo una remisión molecular en 91 % (9 de 11 pacientes) después de 2 dosis y produjo una remisión molecular en 100 % (13 de 13 pacientes) después de 3 dosis; por lo tanto, se demostró una actividad excelente de este fármaco para la recaída de la LPA.[86]

Trasplante de células madre hematopoyéticas

En estudios retrospectivos del ámbito pediátrico se notificaron tasas semejantes de SSC a 5 años después de abordajes de trasplante autógeno o alogénico, de casi 70 %.[87,88]

Datos probatorios (trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas):

  1. En relación con el trasplante autógeno, en un estudio de adultos se mejoró la SSC a 7 años (77 vs. 50 %) cuando se determinó un resultado negativo de expresión del transcrito de la fusión de leucemia promielocítica/receptor de ácido retinoico en una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) realizada antes del trasplante.[89]
  2. En otro estudio, se demostró que de 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno con expresión en sus células de enfermedad residual mínima (ERM), todos recayeron menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo recayó 1 paciente de los 8 que tenían células de un donante autógeno sin expresión de ERM.[90]
  3. En otro informe, se demostró que la SSC a 5 años fue de 83,3 % para los pacientes sometidos a TCMH autógeno durante la segunda remisión molecular y fue de 34,5 % para los pacientes que solo recibieron terapia de mantenimiento.[91]

Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en los pacientes que no expresan ERM durante la segunda RC y que tienen donantes alogénicos con insuficiente compatibilidad.

Es probable que no sea viable realizar ensayos clínicos con el fin de comparar abordajes de tratamiento para la LPA recidivante porque esta enfermedad es muy infrecuente en niños y tiene un desenlace favorable. No obstante, un grupo internacional de expertos emitió recomendaciones para el tratamiento de las recaídas de la LPA a partir de informes de la experiencia con niños y adultos.[92]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Niños con síndrome de Down, y leucemia mieloide aguda o mielopoyesis anormal transitoria

Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 20 veces más alto que los niños sin síndrome de Down; sin embargo, la proporción de la leucemia linfoblástica aguda frente a la leucemia mieloide aguda (LMA) es típica para la leucemia aguda infantil. La excepción ocurre durante los 3 primeros años de vida, cuando predomina la LMA, en especial, el subtipo megacarioblástico, y exhibe características biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones en GATA1 y aumento de la sensibilidad a la citarabina.[1-9] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser similares sin importar si el niño tiene características fenotípicas de síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[10]

Mielopoyesis anormal transitoria relacionada con el síndrome de Down

Además del riesgo más alto de LMA durante los 3 primeros años de vida, cerca de 10 % de los neonatos con síndrome de Down también presentan mielopoyesis anormal transitoria (MAT) (que se conoce también como trastorno mieloproliferativo transitorio [TMT]).[11] Este trastorno se parece a la LMA congénita, pero en general mejora de forma espontánea durante los primeros 3 meses de vida (mediana, 49 días), aunque se notificó que la MAT remite incluso a los 20 meses.[12] Es probable que las remisiones tardías reflejen una hepatomegalia persistente por una fibrosis hepática relacionada con la MAT y no una enfermedad activa.[13]

Aunque la MAT por lo general es una afección que se resuelve por sí sola, se relaciona con morbilidad significativa y es mortal en 10 a 17 % de los lactantes afectados.[12-16] Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales, parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación), diátesis hemorrágica, fracaso en obtener una remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva (bilirrubina directa elevada), insuficiencia renal y un recuento de glóbulos blancos (GB) muy alto tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[13,14,16] Se notificó la muerte de 21 % de estos pacientes con MAT de riesgo alto, aunque este trastorno solo causó 10 % de las muertes; para el resto, se consideró que la causa de muerte fueron afecciones simultáneas que se sabe que predominan en neonatos con síndrome de Down.[13]

A continuación, se enumeran tres grupos de riesgo identificados a partir de las manifestaciones clínicas que sirven para el diagnóstico de hepatomegalia con síntomas potencialmente mortales o sin estos:[13]

  • El riesgo bajo incluye a pacientes sin hepatomegalia ni síntomas potencialmente mortales (38 % de los pacientes, 92 ± 8 % de supervivencia general [SG]).
  • El riesgo intermedio incluye a pacientes con hepatomegalia sola (40 % de los pacientes, 77 ± 12 % de SG).
  • El riesgo alto incluye a pacientes con hepatomegalia y síntomas potencialmente mortales (21 % de los pacientes, 51 ± 19 % de SG).

Las intervenciones terapéuticas se justifican en los pacientes con edema grave evidente o insuficiencia orgánica. Debido a que la MAT con el tiempo remite de manera espontánea, el tratamiento es corto y se orienta en primer lugar a la reducción de la carga leucémica y el alivio de los síntomas inmediatos. Se han utilizado múltiples abordajes de tratamiento, como los siguientes:[17]

  • Exanguinotransfusión.
  • Leucocitaféresis.
  • Dosis bajas de citarabina. De estos abordajes, se encontró que solo la citarabina es beneficiosa en todos los casos.[13,16] Las dosificación oscila entre 0,4 a 1,5 mg/kg por dosis administradas por vía intravenosa o subcutánea dos veces por día durante 4 a 12 días [16] o 3,3 mg/kg por día administrados por infusión continua durante 5 días.[13] Si bien ambos son igual de eficaces, la dosis continua más alta se relacionó con pancitopenia grave. El empleo de un abordaje de dosis bajas redujo la muerte prematura acumulada de 72 a 24 % (P = 0,001).[16]

Se ha notificado que la mediana de tiempo para que sobrevenga una LMA es de cerca de 16 meses, intervalo de 1 a 30 meses, en 10 a 30 % de los niños con una remisión espontánea de la MAT pero que luego presentan LMA.[12,13,18] Por lo tanto, la mayoría de los lactantes con síndrome de Down y MAT que luego presentan una LMA la padecerán durante los 3 primeros años de vida.

Los pacientes con síndrome de Down que presentan una LMA con antecedente de MAT tienen un supervivencia sin complicaciones (SSC) superior (91 ± 5 %) comparada con los niños de 5 años con síndrome de Down que no tienen MAT (70 ± 4 %);[16] sin embargo, en otros estudios no se observó este resultado.[19,20] Aunque la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, el hallazgo de otras alteraciones citogenéticas quizá pronostique un aumento de riesgo de LMA subsiguiente.[14]

Pronóstico y tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda

Por lo general, el desenlace es favorable para los niños con síndrome de Down que padecen de LMA (se llama leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud).[19-21]

Los factores de pronóstico para los niños con síndrome de Down y LMA son los siguientes:

  • Edad. El pronóstico es particularmente bueno (SSC de más de 85 %) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico; este grupo de edad representa la gran mayoría de los pacientes con síndrome de Down y LMA.[19,20,22,23] Los niños con síndrome de Down que tienen más de 4 años presentan un pronóstico mucho más precario.[24]
  • Recuento de glóbulos blancos. En un estudio retrospectivo numeroso del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) de 451 niños con LMA y síndrome de Down (edad >6 meses y <5 años) se observó que la SSC a 7 años fue de 78 % y la SG a 7 años fue de 79 %. En un análisis multivariante, el recuento de GB (≥20 × 109/l) y la edad (>3 años) fueron factores independientes de pronóstico de una SSC más baja. La SSC a 7 años para la población de mayor edad (>3 años) y para la población con el mayor recuento de GB incluso superó el 60 %.[25]
  • Cariotipo de LMA. La LMA con cariotipo normal (excepto la trisomía 21) que se observa en alrededor de 29 % de los pacientes, fue un factor independiente de pronóstico de SG y SSC inferiores (SSC a 7 años de 65 % en comparación con 82 % de los pacientes con cariotipos anómalos).[25] No obstante, ello no se comprobó en un ensayo posterior.[23] En este mismo ensayo, se observó que la presencia de trisomía 8 afectó de manera adversa el pronóstico.
  • Enfermedad residual mínima (ERM). Se encontró que la ERM al final de la inducción 1 fue un factor pronóstico importante;[20] este resultado fue compatible con el hallazgo del BFM de que la respuesta temprana se correlaciona con mejora de la SG.[23]

Entre 29 y 47 % de los pacientes con síndrome de Down manifiestan al inicio síndromes mielodisplásicos (SMD) (<20 % de blastocitos), pero sus desenlaces son similares a los de los pacientes con LMA.[19,20,23]

La opción de tratamiento para los niños con diagnóstico reciente de síndrome de Down y leucemia mieloide aguda es la siguiente:

  1. Quimioterapia.

El tratamiento apropiado para los niños más pequeños (edad ≤4 años) con síndrome de Down y LMA es menos intenso que el tratamiento estándar vigente para la LMA infantil. El trasplante de células madres hematopoyéticas no está indicado durante la primera remisión.[3,18-24,26-28]

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) de niños con diagnóstico reciente de síndrome de Down y LMA (AAML0431 [NCT00369317]), se inscribieron 204 niños para que recibieran un régimen de dosis altas de citarabina durante el segundo y tercer ciclos de la inducción (por lo tanto se redujo la exposición acumulada a la antraciclina de 320 a 240 mg) y se movió el ciclo de intensificación del punto en que se usó en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[19,20] Se redujeron las dosis intratecales de 7 a 2 inyecciones en total y la intensificación incluyó 2 ciclos de citarabina/etopósido.
    • Cuando se comparó este ensayo con el ensayo anterior, estos cambios provocaron una mejoría general de casi 10 %.
    • La SSC a 3 años fue de 89,9 % y la SG fue de 93 %.
    • Se presentó recaída en 14 pacientes y 2 muertes relacionadas con el tratamiento, ambos casos vinculados con neumonía; ninguna de estas complicaciones se presentó durante la inducción 2.
    • Ningún paciente tenía compromiso del sistema nervioso central (SNC) en este ensayo o en el ensayo anterior del COG A2971 (NCT00003593).[19]
    • El único factor pronóstico que se identificó fue la ERM mediante citometría de flujo en el día 28 de la inducción 1. Entre los pacientes sin ERM (≤0,01 %), la SSE fue de 92,7 %; en 14,4 % de los pacientes que tenían ERM la SSE fue de 76,2 % (P = 0,011).
  2. En un ensayo conjunto (ML-DS 2006) del BFM, Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO), se inscribieron 170 niños con síndrome de Down para participar en un ensayo enfocado en reducir el tratamiento al eliminar el etopósido durante la consolidación, disminuir el número de dosis intratecales de 11 a 4, y eliminar el mantenimiento del grupo de síndrome de Down y tratamiento reducido del AML-BFM 98.[23] Así como en los ensayos del COG, ningún paciente tenía enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
    • Los desenlaces no fueron peores a pesar de la reducción de la quimioterapia. La SG fue de 89 ± 3 % y la SSC fue de 87 ± 3 %, similar a la que se observó en el ensayo AML-BFM 98 (SG, 90 ± 4 % [P = NS]; SSC, 89 ± 4 % [P = NS]). La incidencia acumulada de recaída (IAR) fue de 6 % en ambos ensayos.
    • Recayeron 9 pacientes, y de ellos, 7 murieron.
    • Los pacientes con buena respuesta temprana (<5 % de blastocitos en la evaluación morfológica antes del ciclo de inducción 2, n = 123 [72 %]) presentaron mejores desenlaces (SG, 92 ± 3 % vs. 57 ± 16 %, P < 0,0001; SSC, 88 ± 3 % vs. 58 ± 16 %, P = 0,0008; y IAR, 3 ± 2 % vs. 27 ± 18 %, P = 0,003).
    • Se observaron menos efectos tóxicos en este ensayo nuevo, y la mortalidad relacionada con el tratamiento permaneció baja (2,9 vs. 5 %, P = 0,276).

    Se identificaron los siguientes dos factores de pronóstico:[23]

    • La trisomía 8 fue un factor adverso (n = 37; SG, 95 vs. 77 %, P = 0,07; SSC, 73 ± 8 % vs. 91 ± 4 %, P = 0,018; IAR, 16 ± 7 % vs. 3 ± 2 %, P = 0,02).
    • Esto se confirmó en un análisis multivariante en donde la falta de respuesta temprana adecuada y la trisomía 8 mantuvieron una repercusión adversa sobre la recaída, con riesgos relativos de 8,55 (intervalo de confianza de 95 % [IC], 1,96–37,29, P = 0,004) y 4,36 (1,24–15,39, P = 0,022), respectivamente.

Los niños con mosaicismo por trisomía 21 se tratan de manera similar a los niños con síndrome de Down evidente desde el punto de vista clínico.[10,13,19] Aunque no se ha definido un tratamiento óptimo para estos niños, por lo general se tratan con regímenes de LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  1. COG AAML1531 (NCT02521493) (Response-Based Chemotherapy in Treating Newly Diagnosed AML or Myelodysplastic Syndrome in Younger Patients With Down Syndrome): este es un ensayo de fase III de un solo grupo para niños con diagnóstico reciente de LMA relacionada con el síndrome de Down en el que se usa la respuesta a la terapia de inducción para clasificar a los pacientes y asignarlos a terapia menos intensiva si no tienen ERM y a terapia más intensiva si tienen ERM al final del primer ciclo de inducción.

Enfermedad resistente al tratamiento o recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se abordan los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego de la terapia inicial o que tienen LMA resistente al tratamiento. En todos los análisis retrospectivos de diversos abordajes de tratamiento, se encontró que para estos niños el pronóstico es precario. Por lo tanto, estos niños se tratan de manera similar a los niños sin síndrome de Down, con un régimen de quimioterapia de reinducción intensiva y, si se logra la remisión, la terapia se continúa con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

La opción de tratamiento para los niños con síndrome de Down y LMA resistente al tratamiento o en recaída es la siguiente:

  1. Quimioterapia, que a veces se sigue de un TCMH alogénico.

Datos probatorios (tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento o en recaída):

  1. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes con síndrome de Down y LMA en recaída (n = 26) o resistente al tratamiento (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80 % <12 meses desde el diagnóstico) y 89 % eran M7, según la clasificación French-American-British.[29][Grado de comprobación: 3iiA]
    • A diferencia de los excelentes resultados logrados luego de la terapia inicial, solo 50 % de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años fue de 26 %.
    • Cerca de la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se observaron ventajas del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero el número de pacientes fue reducido.
  2. En un estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se informó de un desenlace precario similar: SG a 3 años de 19 %.[30][Grado de comprobación: 3iiA] La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió 60 %; la mortalidad relacionada con el trasplante fue de cerca de 20 %.
  3. En un estudio de un registro japonés, se notificó una mejor supervivencia después del trasplante en niños con síndrome de Down cuando recibieron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, en comparación con abordajes mielosupresores, pero el número de pacientes fue muy reducido (n = 5) y se necesitan más estudios sobre la eficacia de los abordajes de intensidad reducida en los niños con síndrome de Down y LMA.[31][Grado de comprobación 3iDi]
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Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP) representan entre 5 y 10 % de todas las neoplasias mieloides malignas en niños. Estos son un grupo de trastornos heterogéneos; los SMD por lo general se manifiestan con citopenias y los SMP se manifiestan con recuentos altos de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y aumento de la apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos son trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivas, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

Factores de riesgo

Los pacientes que tienen las siguientes mutaciones de la línea germinal o afecciones hereditarias tienen un aumento significativo de presentar un SMD:

  • Anemia de Fanconi: se debe a mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN.
  • Disqueratosis congénita: se debe a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero. Los genes mutados en la disqueratosis congénita son ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2 y WRAP53.
  • Síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond-Blackfan y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea: se deben a mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con los ribosomas.[1,2] Las mutaciones en GATA1 se relacionaron con la anemia de Diamond-Blackfan y la predisposición al SMD.[3]
  • Neutropenia congénita grave: la causa son mutaciones en el gen que codifica la elastasa. Se calculó que el riesgo acumulado a 15 años de SMD en los pacientes con neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, es de 15 %, y el riesgo anual de SMD/leucemia mieloide aguda (LMA) es de 2 a 3 %. No se conoce el modo en que las mutaciones que afectan esta proteína y la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la formación de un SMD.[4]
  • Síndrome de trisomía 21: casi siempre hay mutaciones en GATA1 en la leucemia transitoria relacionada con la trisomía 21 y el SMD en niños con síndrome de Down menores de 3 años.[5]
  • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (TAMC). las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con la TAMC.[6,7] Las mutaciones en el gen c-MPL son la causa genética esencial de la TAMC; los pacientes con TAMC tienen un riesgo de menos de 10 % de padecer SMD/LMA.[8]
  • Mutaciones en GATA2: en pacientes de SMD/LMA se notificaron mutaciones en GATA2 junto con monocitopenia, deficiencia de linfocitos B y linfocitos citolíticos naturales, proteinosis alveolar pulmonar y susceptibilidad a infecciones oportunistas.[9,10]
  • Mutaciones en RUNX1 o CEPBA: las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA se relacionan con SMD/LMA familiar.[6,7]

Cuadro clínico inicial

Los pacientes a menudo manifiestan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas.

La médula ósea se suele caracterizar por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal con el tiempo puede llevar a la LMA. El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior a 20 % y no hay anormalidades citogenéticas recidivantes comunes de la LMA (t(8;21), inv(16), t(15;17), ni translocaciones de KMT2A [MLL]).

El SMD hipocelular menos común se logra diferenciar de la anemia aplásica; en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores que expresan CD34.[11,12]

Anomalías moleculares

Si bien no se ha explicado el origen de los SMD, están apareciendo ciertos indicios. Por ejemplo, casi 20 % de los trastornos mieloides malignos, como el SMD en adultos, expresan mutaciones en el gen TET2.[13] Otros genes que se saben que están mutados en el SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6 (TEL), GATA2, DKC1, LIG4 y TP53.[14] La mayoría de estos genes son elementos clave de la regulación epigenética del genoma y afectan la metilación del ADN o la modificación de histonas.[13,15,16] Se ha observado que los SMD en adultos y niños tienen patrones anómalos de metilación del ADN, y casi la mitad de los casos se caracterizan por hipermetilación de los promotores de los genes CDKN2B y CALC, ambos con funciones en la regulación del ciclo celular.[17,18]

Se describieron mutaciones en proteínas que participan en el corte y empalme del ARN en 45 a 85 % de los SMD; estas ocurren temprano en el curso de la enfermedad.[19] La mutación en GATA2 es un defecto común de la línea germinal que predispone al SMD infantil y tiene una prevalencia muy alta en adolescentes con monosomía 7.[20] Las mutaciones en GATA2 no confieren un pronóstico precario para el SMD infantil; sin embargo, el riesgo alto de progresión a una enfermedad avanzada debe orientar las decisiones sobre un tratamiento oportuno con un TCMH.[20]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos

Los sistemas de clasificación de los SMD y los SMP del French-American-British (FAB) y el de la Organización Mundial de la Salud (OMS) son difíciles de usar en los pacientes pediátricos. Se han propuesto otros sistemas de clasificación para niños, pero ninguno se ha adoptado de manera uniforme, excepto el sistema de clasificación de la OMS modificado en el 2008.[21-25] El sistema de la OMS [26] se modificó para usarlo en pediatría.[24] Para obtener información de la clasificación de la OMS y los criterios diagnósticos, consultar el Cuadro 3 y el Cuadro 4. La revisión del año 2016 de la clasificación de la OMS de SMD no afectó la clasificación para los niños.[27]

El subtipo de citopenia refractaria representa casi 50 % de todos los casos de SMD infantil. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de la monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[28,29] Las anomalías relativamente comunes en adultos con SMD, -Y, 20q- y 5q- son infrecuentes en el SMD infantil. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA define una enfermedad que se debe tratar como LMA, en lugar de SMD.[30]

El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar el SMD de riesgo bajo y riesgo alto, aunque su utilidad en niños con SMD es más limitada que en los adultos porque muchas características difieren entre niños y adultos.[31,32] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto sigue siendo mucho mejor que la de los adultos; la presencia de la monosomía 7 en niños no tiene el mismo efecto de pronóstico adverso que la presencia de esta monosomía en adultos con SMD.[33]

Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos infantiles

Las opciones de tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles son las siguientes:

Trasplante de células madre hematopoyéticas

El SMD y los trastornos relacionados por lo general afectan una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el TCMH alogénico se considera el abordaje óptimo de tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Aunque se prefiere el trasplante de un hermano compatible, se encontró una supervivencia similar con abordajes haploidénticos y de sangre de cordón de donantes no emparentados con compatibilidad buena.[34-38]

Cuando se toman decisiones sobre el tratamiento, se debe tener en cuenta cierta información. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta 80 % en pacientes de SMD en estadio temprano que procedieron a un trasplante unos pocos meses después del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[39][Grado de comprobación: 3iiA] La supervivencia sin enfermedad (SSE) se calculó entre 50 a 70 % en los pacientes pediátricos con SMD avanzado cuando se usan regímenes preparatorios de trasplantes mielosupresores.[37,40-43] Si bien se están probando los regímenes preparatorios para el trasplante sin mielosupresión en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero es posible que sean apropiados en el entorno de un ensayo clínico o cuando el funcionamiento orgánico de un paciente está comprometido de tal forma que no toleraría un régimen mielosupresor.[44-47]; [48][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia para el SMD de riesgo alto.

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):

  1. En un análisis de 37 niños con SMD tratados en los protocolos AML 83, 87 y 93 del grupo Berlin-Frankfurt-Münster, se confirmó una respuesta a la inducción de 74 % en pacientes con anemia resistente al tratamiento y exceso de blastocitos en transformación, y se indicó que el trasplante fue beneficioso.[49]
  2. En otro estudio del mismo grupo se observó que, al usar abordajes actuales de TCMH, más de 60 % de los niños con SMD en estadio avanzado sobrevivió; los desenlaces para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los desenlaces de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[50]
  3. En el ensayo 2891 del Children Cancer Group, se inscribieron pacientes entre 1989 y 1995, incluso niños con SMD.[40] Participaron 77 pacientes con anemia resistente al tratamiento (n = 2), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (n = 33), anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedente de SMD (n = 16), quienes se asignaron al azar a inducción de cronograma estándar o intenso. Más adelante, los pacientes se asignaron a un TCMH alogénico si contaban con un donante emparentado adecuado, o se asignaron al azar a un TCMH autógeno o quimioterapia.
    • Los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45 %), en tanto que los pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (69 %) o LMA con antecedente de SMD (81 %) tuvieron tasas de remisión similares comparables a las tasas de la LMA de novo (77 %).
    • La supervivencia a 6 años fue precaria en los pacientes con anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (28 %), y anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación (30 %).
    • Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un desenlace similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50 % en comparación con 45 %).
    • El TCMH alogénico mejoró la supervivencia (P = 0,08).

Al analizar estos resultados es importante tener en cuenta que el subtipo de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación es probable que represente a pacientes de LMA manifiesta, mientras que la anemia resistente al tratamiento y la anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos representan un SDM. En la clasificación de la OMS ahora se omite la categoría de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era en esencia una LMA.

Debido a que la supervivencia después un TCMH mejoró en los niños con formas tempranas de SMD (anemia resistente al tratamiento), se debe considerar el trasplante antes de la progresión a SMD tardía o LMA. El TCMH se debe considerar en especial cuando se necesitan transfusiones u otros tratamientos, lo que es usual en los pacientes con citopenias sintomáticas graves.[37,43] Se notificó que la supervivencia sin enfermedad (SSE) a 8 años para los niños con SMD en varios estadios es de 65 % para aquellos tratados con trasplante de donantes con compatibilidad de HLA, y de 40 % para aquellos tratados con trasplante de donantes no emparentados incompatibles.[43][Grado de comprobación: 3iiiDii] En los niños con SMD, se notificó una SSE a 3 años de 50 % con trasplantes de sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados realizados después del año 2001.[51][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes hereditarios de predisposición, se han documentado trasplantes en números reducidos de pacientes con estos trastornos. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD en estadio avanzado, se notificó una supervivencia general (SG) a 5 años de 33 a 55 %.[52,53][Grado de comprobación: 3iiiA] También se han empleado segundos trasplantes en niños con SMD/SMP que recaen o sufren de fracaso del injerto. La SG a 3 años fue de 33 % en quienes recibieron un segundo trasplante por recaída y de 57 % en aquellos que recibieron un segundo trasplante por fracaso del injerto inicial.[54][Grado de comprobación: 3iiiA]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, los cuidados médicos de apoyo como transfusiones y antibióticos profilácticos se consideran parte del estándar de atención. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético puede mejorar el estado de la hematopoyesis, pero aún preocupa que dicho tratamiento pudiera acelerar la conversión a LMA.[55]

Otras terapias

Otras terapias complementarias en estudio son las siguientes:

  • Se ha usado terapia con corticoesteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados variados.[56]
  • Los tratamientos dirigidos a los radicales libres de oxígeno (antioxidantes) con amifostina [57,58] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[59] los inhibidores de la metilación de ADN (por ejemplo, azacitidina y decitabina), y los inhibidores de la histona desacetilasa, demostraron en conjunto alguna respuesta, pero no hay informes de ensayos definitivos en niños con SMD. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la azacitidina para el tratamiento del SMD en adultos a partir de ensayos aleatorizados.[60] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Modificadores de la enfermedad en el sumario del PDQ Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos).
  • Se han probado fármacos como la lenalidomida, un análogo de la talidomida, a partir de resultados que demostraron aumento de la actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida demostró ser más eficaz en los pacientes con síndrome 5q-, en especial, aquellos con trombocitosis; por ello, la FDA la aprobó para su uso en adultos con estas características.[61]
  • También se notificó inmunodepresión en adultos que recibieron globulina antitimocítica o ciclosporina.[61,62]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la histona desacetilasa, al igual que otras terapias diseñadas para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como adultos mayores con SMD.[63-65]

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

Patogenia

La formación de una leucemia mieloide aguda (LMA) o de síndromes mielodisplásicos (SMD) luego del tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, en particular, con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina LMA relacionada con el tratamiento o SMD relacionado con el tratamiento (LMA-t o SMD-t, respectivamente). Además de las exposiciones genotóxicas, es posible que las susceptibilidades por predisposición genética (como los polimorfismos en los componentes de desintoxicación farmacológica y de las vías de reparación del ADN) contribuyan a la formación de LMA/SMD secundarios.[1-4]

El riesgo de LMA-t/SMD-t depende del régimen y, a menudo, se relaciona con la dosis acumulada de fármacos de quimioterapia, así como la dosis y el campo de radiación utilizados.[5] Los regímenes usados antes, que incluían dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o alquilantes (por ejemplo, clormetina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida), inducían tasas demasiado altas de LMA-t/SMD-t que superaban 10 % en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes de quimioterapia más actuales que se usan para tratar los cánceres infantiles tienen una incidencia acumulada de LMA-t/SMD-t que no supera 1 a 2 %.

Los LMA-t/SMD-t debidos a epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) por lo general se presentan dentro de los 2 años siguientes a la exposición y es frecuente que se relacionen con anomalías en el cromosoma 11q23;[7] aunque se notificaron otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda).[8,9] La LMA-t, que se presenta después de la exposición a los alquilantes o la radiación ionizante, a menudo sobreviene 5 a 7 años después y con frecuencia se relaciona con monosomías o deleciones en los cromosomas 5 y 7.[1,7]

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento

La opción de tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásicos (SMD) relacionados con el tratamiento es la siguiente:

  1. Trasplante de células madre hematopoyéticas.

La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) usando el mejor donante disponible. Sin embargo, el tratamiento es complejo debido a los siguientes aspectos:[10]

  1. Tasas crecientes de características citogenéticas adversas y fracaso subsiguiente para lograr la remisión con quimioterapia.
  2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia por una neoplasia maligna previa.

En consecuencia, las tasas de RC y supervivencia general (SG) por lo general son más bajas para los pacientes de LMA-t en comparación con los pacientes de LMA de novo.[10-12] Además, la supervivencia de los pacientes pediátricos con SMD-t es más precaria que la supervivencia de los pacientes pediátricos con SMD no relacionado con el tratamiento previo.[13]

Los pacientes con SMD-t y anemia resistente al tratamiento a menudo no necesitan quimioterapia de inducción antes del trasplante; la función de la terapia de inducción antes del trasplante es polémica para los pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos-1.

Solo en unos pocos informes se describen los desenlaces de niños sometidos a TCMH para la LMA-t.

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas para la leucemia mieloide aguda o el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento):

  1. En un estudio se describieron los desenlaces de 27 niños con LMA-t que recibieron TCMH de un donante emparentado o no emparentado.[14]
    • Las tasas de supervivencia a 3 años fueron de 18,5 ± 7,5 % y las tasas de supervivencia sin complicaciones fueron de 18,7 ± 7,5 %.
    • La supervivencia precaria se debió sobre todo a la mortalidad muy alta relacionada con el trasplante (59,6 ± 8,4 %).
  2. En otro estudio se informó sobre una experiencia retrospectiva de un solo centro con 14 pacientes de LMA-t/SMD-t que recibieron trasplantes entre 1975 y 2007.[11]
    • La supervivencia fue de 29 % pero, en esta revisión, solo 63 % de los pacientes con diagnóstico de LMA-t/SMD-t se sometieron a TCMH.
  3. En un estudio multicéntrico (CCG-2891), se examinaron los desenlaces de 24 niños con LMA-t/SMD-t comparados con otros niños que participaron en el estudio y que tenían LMA de novo (n = 898) o SMD (n = 62). Los niños con LMA-t o SMD-t tenían más años y casi ninguno exhibía características citogenéticas de riesgo bajo.[15]
    • Aunque las tasas de logro de RC y SG a los 3 años fueron peores en el grupo de LMA-t/SMD-t (RC, 50 vs. 72 %; P = 0,016; SG, 26 vs. 47 %; P = 0,007), la supervivencia fue similar (SG, 45 vs. 53 %; P = 0,87) cuando los pacientes lograron una RC.
  4. La importancia de la remisión en la supervivencia de estos pacientes se describió más en otro informe de un solo centro sobre 21 niños sometidos a TCMH para LMA-t/SMD-t entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían LMA-t (11 de ellos en RC en el momento del trasplante), 7 tenían anemia resistente al tratamiento (para quienes no se administró inducción) y 2 presentaban anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos.[16]
    • La supervivencia de toda la cohorte fue de 61 %; los pacientes en remisión o con anemia resistente al tratamiento tuvieron una supervivencia sin enfermedad de 66 %, y, para los 3 pacientes con más de 5 % de blastocitos en el momento del TCMH la supervivencia fue de 0 % (P = 0,015).

Debido a que la LMA-t es poco frecuente en los niños, no se sabe si la disminución significativa de la mortalidad relacionada con un trasplante después del TCMH de donante no emparentado que se observó durante los últimos años se traduzca en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes se deben someter a una evaluación cuidadosa por el riesgo de morbilidad antes del TCMH ocasionada por tratamientos anteriores; los abordajes se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

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Leucemia mielomonocítica juvenil

Incidencia

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una leucemia infrecuente que es cerca de 10 veces menos frecuente que la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños; la incidencia anual es de 1 a 2 casos por millón de personas.[1] La LMMJ por lo general se presenta en niños pequeños (mediana de edad, cerca de 1,8 años) y es más frecuente en varones (proporción hombre a mujer, cerca de 2,5:1).

Cuadro clínico inicial y criterios diagnósticos

Las manifestaciones clínicas comunes en el momento del diagnóstico son las siguientes:[2]

  • Hepatoesplenomegalia (97 %).
  • Linfadenopatía (76 %).
  • Palidez (64 %).
  • Fiebre (54 %).
  • Erupción cutánea (36 %).

En el Cuadro 8 se describen los criterios que se utilizan en la actualidad para el diagnóstico definitivo de niños que presentan las manifestaciones clínicas indicativas de LMMJ.[3]

Cuadro 8. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil de la revisión de 2016 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
Categoría 1 (se necesitan todos) Categoría 2 (una característica es suficiente)a Categoría 3 (los pacientes sin características genéticas deben manifestar lo siguiente además de las características de la categoría 1b)
Características clínicas y hematológicas Estudios genéticos Otras características
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aLos pacientes que tienen una lesión de la categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3. Los pacientes que no tienen una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de las categorías 1 y 3.
bCabe destacar que sólo 7 % de los pacientes con LMMJ NO presentarán al inicio esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después del cuadro clínico inicial.
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1 Mutación somática en KRAS, NRAS o PTPN11 (se deben excluir las mutaciones de la línea germinal) Monosomía 7 u otras anormalidades cromosómicas, o por lo menos 2 de los criterios descritos a continuación:
>1 × 109/l de monocitos circulantes Diagnóstico clínico de NF1 o mutación en el gen NF1 — Precursores mieloides o eritroides circulantes
<20 % de blastocitos en la sangre periférica y médula ósea Mutación de la línea germinal en CBL y pérdida de heterocigosis de CBL — Aumento de la hemoglobina F según la edad
Esplenomegalia   — Hiperfosforilación de STAT5
    — Hipersensibilidad a GM-CSF

Patogenia y síndromes relacionados

La patogenia de la LMMJ se vinculó de cerca con la activación de la vía del oncogén RAS, así como con síndromes relacionados (consultar la Figura 1).[4,5] Además, se notificaron patrones característicos de expresión del ARN y metilación del ADN; ello se relacionó con factores clínicos como la edad y con el pronóstico.[6,7]

Ampliar Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ.
Figura 1. Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas identificadas hasta la fecha que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ. NL/MGCL: lesiones múltiples de células gigantes tipo Noonan; CFC: cardio-facio-cutáneo; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil. Reproducido de Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Pages 355-62, Derechos de autor 2009, autorizado por Elsevier.

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un aumento de riesgo de presentar LMMJ:[8,9]

  • NF1. Hasta 14 % de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[2]
  • Síndrome de Noonan. El síndrome de Noonan a menudo se hereda como una enfermedad autosómica dominante, pero también surge de manera espontánea. Se caracteriza por dismorfia facial, estatura baja, cuello alado, anomalías neurocognitivas y cardíacas. Se observaron mutaciones de la línea germinal en PTPN11 en niños con síndrome de Noonan y en niños con LMMJ.[10-12]

    Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de la LMMJ que remite de forma espontánea durante la lactancia de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[5,12]

    En una cohorte prospectiva numerosa de 641 pacientes con síndrome de Noonan y mutación de la línea germinal en PTPN11, se encontró que 36 pacientes (~6 %) exhibían características mieloproliferativas y 20 pacientes (~3 %) cumplieron los criterios de diagnóstico de consenso de la LMMJ.[12] De los 20 pacientes que cumplían con los criterios de LMMJ, 12 pacientes tenían manifestaciones neonatales graves (por ejemplo, complicaciones potencialmente mortales relacionadas con anomalías cardíacas congénitas, derrames pleurales, infiltrados leucémicos o trombocitopenia), y 10 de los 20 pacientes murieron en el primer mes de vida. De los 8 pacientes que quedaron, ninguno necesitó tratamiento intensivo en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. Tras una mediana de seguimiento de 13 años, los 16 pacientes con características mieloproliferativas que no cumplían con los criterios de LMMJ todavía vivían y ninguno de ellos recibió quimioterapia.

Las mutaciones en el gen Casitas B-lineage lymphoma (CBL), que produce una proteína ligasa de ubicuitina E3 que participa en la selección de proteínas, en especial de tirosinas cinasas, para la degradación en los proteasomas, se presenta en 10 a 15 % de los casos de LMMJ;[13,14] muchos de estos casos son de niños con mutaciones de la línea germinal en CBL.[15,16] Las mutaciones de la línea germinal en CBL se deben a un trastorno del desarrollo autosómico dominante que se caracteriza por alteración del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidia y predisposición a la LMMJ.[15] Algunas personas con mutaciones de la línea germinal en CBL tienen regresión espontánea de la LMMJ pero presentan vasculitis más tarde en su vida.[15] Las mutaciones en CBL casi siempre son mutuamente excluyentes de las mutaciones en RAS y PTPN11.[13]

Características genómicas de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[17,18] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 2).[17] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, 10 a 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía Ras,[17,18] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[17]

La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía Ras descritos antes.[17,18] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 7–9 % de los casos).[17-19] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[17-19] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 2).[17]

Ampliar En el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.
Figura 2. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10 %, pero <20 % de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20 % de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Reproducción autorizada de Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recaída; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual en la línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosis; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Pronóstico

Varios factores afectan el pronóstico de la LMMJ; entre ellos, los siguientes:

  1. Número de mutaciones fuera de la vía Ras. Un factor de pronóstico sólido de los niños con LMMJ es el número de mutaciones diferentes de las mutaciones en la vía RAS que son definitorias de enfermedad.[17,18]
    • En el primer estudio se observó que, en el momento del diagnóstico, se encontraron entre 0 a 1 alteraciones somáticas (mutación patógena o monosomía 7) en 64 pacientes (65,3 %), mientras que se encontraron 2 o más alteraciones en 34 pacientes (34,7 %).[18] En el análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más vs. 0 a 1) conservó la significación como factor de pronóstico de supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) más precarias. Una mayor proporción de pacientes con diagnóstico de 2 o más alteraciones tenían más edad y eran varones; estos pacientes también exhibieron una tasa más alta de monosomía 7 o mutación somática en NF1.[18]
    • Se notificaron desenlaces similares en otro estudio en el que también se observó que los pacientes con mutaciones dobles en la vía Ras (15 de 96 pacientes) exhibieron el riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[17]
  2. Edad, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina fetal después de cualquier tratamiento. Tradicionalmente, más de 90 % de los pacientes con LMMJ morían a pesar de la quimioterapia,[20] pero ahora el uso del trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) se traduce en tasas de supervivencia de casi 50 %.[21] Los pacientes siguen tres tipos distintos de evolución clínica:
    • Enfermedad rápidamente progresiva y deceso temprano.
    • Enfermedad estable transitoria seguida de progresión y muerte.
    • Mejoría clínica que dura hasta 9 años antes de la progresión o, de manera infrecuente, supervivencia a largo plazo.

    Los factores de pronóstico favorable de la supervivencia después de cualquier terapia son: edad menor de 2 años, recuento de plaquetas mayor a 33 × 109/l, y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas según la edad.[1,2] Por el contrario, ser mayor de 2 años y tener concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal en el momento del diagnóstico predicen un pronóstico precario.[1,2]

  3. Sobrexpresión de LIN28B. La sobrexpresión de LIN28B se presenta en casi la mitad de los niños con LMMJ e identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al ARN que regula la renovación de células madre. La sobrexpresión de LIN28B se correlacionó de forma directa con las concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y la edad (ambos relacionados con un pronóstico más precario), y se correlacionó de forma inversa con monosomía 7 (también relacionada con un pronóstico más precario). Aunque la sobrexpresión de LIN28B permite identificar un subconjunto de pacientes con aumento de riesgo de fracaso del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[22]

Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil

Las opciones de tratamiento de la LMMJ son las siguientes:

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

La función de la terapia antileucémica convencional en el tratamiento de la LMMJ no está definida. La falta de criterios consensuados de respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos para el tratamiento de la LMMJ.[23] Algunos fármacos que demostraron actividad antileucémica contra la LMMJ son el etopósido, la citarabina, las tiopurinas (tioguanina y mercaptopurina), la isotretinoína y los inhibidores de la farnesil, pero ninguno ha logrado demostrar que mejore el desenlace.[23-27]; [28][Grado de comprobación: 2B]

En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[21,29-32]

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):

  1. En un informe reciente del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndromes llevado a cabo en múltiples centros, se incluyó a 100 receptores de trasplantes tratados con un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocítica o sin esta. Los receptores de trasplantes se habían tratado con quimioterapia pretrasplante de diversa intensidad o fármacos diferenciadores, y algunos pacientes se habían sometido a esplenectomía.[21]
    • La tasa de SSC a 5 años fue de 55 % para los niños con LMMJ que recibieron un trasplante de donante emparentado compatible con HLA idéntico y de 49 % en los niños con LMMJ que recibieron trasplantes de células de donantes no emparentados.
    • En el análisis multivariante no se observaron efectos en la supervivencia de la quimioterapia similar a la utilizada para la LMA versus la quimioterapia de dosis baja o la ausencia de quimioterapia.
    • No se observaron efectos en la supervivencia de la esplenectomía antes del trasplante o diferencias en el tamaño del bazo.
    • Tampoco se encontraron diferencias en la comparación de los desenlaces a partir de donantes emparentados versus no emparentados.
    • Solo factores como una edad de más de 4 años y el sexo mostraron ser factores de pronóstico adverso del desenlace y de presentar mayor riesgo de recaída (riesgo relativo [RR], 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032 para mayor edad; RR, 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para las mujeres).[21]
  2. El trasplante de sangre de cordón umbilical produce una supervivencia sin enfermedad a 5 años de 44 %, con mejores desenlaces en los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, así como para aquellos con un cariotipo sin monosomía 7 y para quienes reciben unidades de sangre de cordón con compatibilidad de HLA 5/6 a 6/6.[33][Grado de comprobación: 3iiDii] Esto indica que la sangre de cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños.
  3. En un pequeño número de pacientes también se notificó el uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida para disminuir los efectos adversos del trasplante; en general se usa para pacientes que no son aptos para el TCMH mielosupresor.[34,35] No obstante, los datos actuales de resultados en general permiten respaldar los abordajes mielosupresores.

La recidiva de la enfermedad es la causa primaria de fracaso del tratamiento para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en 30 a 40 % de los casos.[21,29,30] Si bien la función de las infusiones de linfocitos de donantes es incierta,[36] en informes se indica que cerca de 50 % de los pacientes con recaída de LMMJ se pueden tratar con éxito con un segundo TCMH.[37]

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Leucemia mielógena crónica

Incidencia

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5 % de todas las leucemias infantiles y, en el intervalo de edad pediátrica, se presenta con mayor frecuencia en los adolescentes mayores.[1]

Anomalías moleculares

La anomalía citogenética más característica de la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) que produce la proteína de fusión BCR-ABL1.[2]

Cuadro clínico inicial

La LMC se caracteriza por una leucocitosis pronunciada que, a menudo, se relaciona con trombocitosis y, a veces, con un funcionamiento plaquetario anormal. Una aspiración o biopsia de médula ósea revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene las tres fases clínicas siguientes:

  • Fase crónica. La fase crónica, que dura cerca de 3 años cuando no se trata, por lo general se manifiesta con síntomas secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturnos, dolor óseo, disnea, priapismo, dolor en el cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia) y, en pocas ocasiones, hipoacusia y trastornos visuales.
  • Fase acelerada. La fase acelerada se caracteriza por esplenomegalia progresiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y en la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph.
  • Fase de crisis blástica. La crisis blástica es visible en la médula ósea, con más de 20 % de blastocitos o lesiones cloromatosas y una imagen clínica indistinguible de una leucemia aguda. Cerca de dos tercios de las crisis blásticas son mieloides, y el resto es linfoide, por lo usual de linaje B. Los pacientes en crisis blástica morirán al cabo de pocos meses.[3]

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica: Perspectiva histórica

En la era previa a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC), el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para los niños con LMC. En informes publicados en este período, se describen tasas de supervivencia de 70 a 80 % cuando se utilizó un donante emparentado con compatibilidad (DEC) de HLA para tratar a los niños durante la fase crónica temprana; las tasa de supervivencia fueron más bajas cuando se utilizaron donantes no emparentados con compatibilidad de HLA.[4-6]

Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20 %) cuando los trasplantes se hicieron durante la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte se relacionó con la mortalidad a causa del tratamiento, que aumenta cuando se usan donantes no emparentados con compatibilidad de HLA en comparación con DEC de HLA.[4,5] La evaluación con ADN de alta resolución de la compatibilidad de los alelos de HLA parece disminuir las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, que lleva a mejorar el desenlace cuando se usa un TCMH de donantes no emparentados.[7]

En comparación con el trasplante en la fase crónica, el trasplante durante la fase acelerada o la crisis blástica, así como durante la segunda fase crónica, produce una mejora significativa de la supervivencia.[4-6] El uso de reducción de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y redujo la supervivencia general (SG);[8] ello respalda el aporte del efecto de injerto contra leucemia para un desenlace favorable después de un TCMH alogénico.

La introducción del ITC imatinib como opción terapéutica dirigida a inhibir la cinasa de fusión BCR-ABL revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC, tanto en niños como en adultos.[9] Debido a que gran parte de los datos sobre el uso de los inhibidores de tirosinas cinasas (ITC) para la LMC provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica con inhibidores de tirosinas cinasas

El imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores (α y β) del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) y de KIT. El tratamiento con imatinib produce remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia del transcrito de la fusión BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes de LMC tratados durante la fase crónica.[10]

Datos probatorios (imatinib para adultos):

  1. El imatinib reemplazó el uso del interferón α recombinante para el tratamiento inicial de la LMC a partir de los resultados de un ensayo numeroso de fase III en el que se comparó el imatinib con el interferón combinado con citarabina (IRIS).[11,12]
    • Los pacientes que recibieron imatinib presentaron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14 % a los 18 meses).[11] La tasa de fracaso del tratamiento disminuyó con el paso del tiempo, de 3,3 y 7,5 % en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos de 1 % al quinto año de tratamiento.[12]
    • Después de eliminar del análisis a los pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada para los pacientes asignados al azar a imatinib fue de 95 % a los 60 meses.[12]

Se establecieron pautas de tratamiento con imatinib para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, que incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular importante (definida como el logro de una reducción de 3 log en el cociente BCR-ABL1/gen de control).[13-16]

El cumplimiento inadecuado del tratamiento es una causa principal de pérdida de la respuesta citogenética completa y de fracaso del imatinib para los adultos con LMC durante el tratamiento a largo plazo.[17] Se encontró que identificar mutaciones del dominio de la cinasa BCR-ABL1 en el momento del fracaso o la respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene consecuencias clínicas,[18] porque hay otros inhibidores de la cinasa BCR-ABL (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantienen su actividad contra algunas mutaciones (aunque no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,19,20]

Se demostró que otros dos ITC, dasatinib y nilotinib, son eficaces para los pacientes con reacción inadecuada al imatinib, aunque no para los pacientes con mutación en T315I. Tanto dasatinib como nilotinib recibieron la aprobación de registro sanitario para el tratamiento de los adultos con diagnóstico nuevo de LMC en fase crónica, a partir de los siguientes estudios:

  • Dasatinib. El dasatinib se aprobó a partir de un ensayo de fase III en el que se comparó el dasatinib (100 mg por día) con el imatinib (400 mg por día).[21] No hubo diferencias significativas en la supervivencia sin progresión (SSP) o la SG. Sin embargo, después de 12 meses de tratamiento, el dasatinib se relacionó con una tasa más alta de respuesta citogenética completa (83 vs. 72 %, P = 0,001) y respuesta molecular importante (46 vs. 28 %, P < 0,0001). Las respuestas se lograron en menos tiempo con el dasatinib (P < 0,0001).
  • Nilotinib. El nilotinib (dosis de 300 o 400 mg 2 veces por día) se comparó con el imatinib (400 mg por día) en un ensayo de fase III.[22] Al cabo de 12 meses, las tasas de respuesta citogenética completa fueron significativamente más altas para el nilotinib (80 % para la dosis de 300 mg y 78 % para la dosis de 400 mg) que para el imatinib (65 %) (P < 0,001 para ambas comparaciones). Además, el nilotinib se relacionó con tasas más altas de respuesta molecular (44 % para la dosis de 300 mg y 43 % para la dosis de 400 mg en comparación con 22 % para el imatinib, P < 0,001 para ambas comparaciones). El nilotinib en dosis de 300 mg 2 veces por día se relacionó con un perfil de inocuidad más favorable en comparación con la dosis de 400 mg.

Debido a la superioridad sobre el imatinib en términos de tasas de respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante, tanto dasatinib como nilotinib se usan mucho como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Sin embargo, según parece, la SSP y la SG son similares para los tres fármacos a pesar de que se observan respuestas más rápidas cuando el dasatinib o el nilotinib se usan como tratamiento primario en comparación con el imatinib.[23,24] Se necesitará seguimiento adicional para definir mejor el efecto de estos fármacos sobre la SSP y la SG a largo plazo.

El bosutinib es otro ITC que actúa sobre la fusión BCR-ABL y que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó para el tratamiento de los adultos con LMC en todas las fases que presentan intolerancia a un tratamiento previo con otro ITC o cuya enfermedad es resistente a tratamientos previos. El bosutinib no se ha estudiado en la población pediátrica.

El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL eficaz contra la mutación en T315I.[25] El ponatinib indujo respuestas objetivas en casi 70 % de los adultos que recibieron tratamiento intenso previo para una LMC en fase crónica, y se observaron respuestas a pesar de que se encontró desde el inicio una mutación del dominio de cinasa BCR-ABL.[26] La formulación del ponatinib se complicó por las tasas altas de obstrucciones vasculares que se observaron en los pacientes que recibían el medicamento; las trombosis arteriales y venosas y las obstrucciones (incluso infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) se presentaron en más de 20 % de los pacientes tratados.[27] El ponatinib no se ha estudiado en la población pediátrica.

En los adultos con LMC que se someten a TCMH alogénico no hay datos probatorios de que el imatinib pretrasplante afecte de manera adversa el desenlace.

Datos probatorios (imatinib seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas en adultos):

  1. En un estudio retrospectivo en el que se comparó a 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes, no se observaron diferencias en los efectos tóxicos hepáticos tempranos o en la demora en la incorporación del injerto.[28]
    • Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad no relacionada con la recaída fueron similares en las dos cohortes.
    • El único factor relacionado con un desenlace precario en la cohorte que recibió imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib.
  2. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se proporcionaron datos probatorios adicionales de la falta de efecto del imatinib pretrasplante sobre los desenlaces postrasplante; en este informe se compararon los desenlaces de 181 adultos y niños con LMC en la primera fase crónica tratados con imatinib antes del TCMH con 657 personas que no recibieron imatinib antes del TCMH.[29]
    • En los pacientes en la primera fase crónica, la terapia con imatinib antes del TCMH se relacionó con mejor SG.
  3. En un tercer informe de imatinib seguido por TCMH alogénico se respalda la eficacia de esta estrategia de trasplante para los pacientes con fracaso del imatinib en la primera fase crónica.[13]
    • La tasa de SG a 3 años fue de 94 % para este grupo (n = 37), y cerca de 90 % logró una remisión molecular completa después del TCMH.

En los adultos tratados con un ITC solo (sin TCMH), se desconoce la duración óptima del tratamiento y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando tratamiento con un ITC por tiempo indefinido.

Datos probatorios (duración de la terapia con imatinib en adultos):

  1. En un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib durante más de 2 años lograron una respuesta citogenética mayor durante más de 2 años. A los pacientes se les hizo seguimiento mensual y se les volvió a administrar imatinib si había indicios de recaída molecular.[30]
    • De este grupo, 61 % presentó recaída de la enfermedad y alrededor de 38 % todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses.
    • Cabe anotar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad volvieron a responder al reiniciarse el imatinib.
  2. En otro estudio se notificó sobre 40 pacientes con LMC en fase crónica que suspendieron el tratamiento con imatinib después de por lo menos 2 años de enfermedad residual mínima (ERM) indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[31]
    • Después de 24 meses, la probabilidad de remisión molecular sostenida para los pacientes que ya no recibían imatinib fue de 47,1 %.
    • La mayoría de las recidivas se presentaron en el transcurso de 4 meses después de suspender el tratamiento con imatinib; no surgieron recidivas después de 27 meses de observación.
    • Todos los pacientes con recaída molecular presentaron una respuesta favorable cuando se reinició el imatinib; al cabo de una mediana de seguimiento de 42 meses ningún paciente presentó enfermedad progresiva y en ninguno se encontró la fusión BCR-ABL.

Se necesita más investigación antes de que se pueda recomendar en la práctica clínica habitual suspender el imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL para los pacientes seleccionados con LMC que se encuentran en remisión molecular.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica infantil

Las opciones para los niños con LMC son las siguientes:

  1. Inhibidores de la tirosina cinasa, como el imatinib.

El imatinib mostró un grado alto de actividad en los niños con LMC, que es comparable con la actividad observada en adultos.[32-36]

Datos probatorios (imatinib en niños):

  1. En un ensayo prospectivo, 44 pacientes pediátricos con diagnóstico nuevo de LMC se trataron con imatinib (260 mg/día).[36]
    • La tasa de SSP a los 36 meses fue de 98 %.
    • Se logró una respuesta hematológica completa en 98 % de los pacientes.
    • La tasa de respuesta citogenética completa fue de 61 % y la tasa de respuesta molecular importante fue de 31 % a los 12 meses, similar a las tasas observadas para la LMC en fase crónica en adultos tratados con imatinib.

Como resultado de este grado alto de actividad, es común iniciar el tratamiento con imatinib en niños con LMC en lugar de proceder de inmediato con el trasplante alogénico de células madre.[37] Las características farmacocinéticas del imatinib en niños son congruentes con los resultados previos en adultos.[38]

Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC han oscilado entre 260 mg/m2 y 340 mg/m2; ello provee exposiciones farmacológicas comparables a las dosis fijas de 400 a 600 mg en adultos.[34-36]

Datos probatorios (dosis de imatinib en niños):

  1. En un estudio italiano de 47 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con 340 mg/m2 por día de imatinib, se logró una respuesta citogenética completa en 91,5 % de los pacientes durante una mediana de tiempo de 6 meses; la tasa de respuesta molecular importante a los 12 meses fue de 66,6 %.[36]

    Por lo tanto, esto indica que comenzar con la dosis más alta de 340 mg/m2 tiene una eficacia superior y por lo general se tolera bien; la dosis se ajusta si fuera necesario de acuerdo con los efectos tóxicos.[35,36]

  2. Las respuestas moleculares tempranas, como las mediciones de ERM mediante RCP a los 3 meses del tratamiento se observan en hasta 10 % de los casos de tipo BCR-ABL1/ABL; se notificó que se relacionan con mejora de la SSP, de manera semejante a los datos de respuesta molecular temprana en adultos.[39]

Es adecuado usar en los niños las directrices de seguimiento para los adultos con LMC descritas antes.

Los niños por lo general toleran bien el imatinib, los efectos adversos a menudo son leves a moderados y reversibles una vez se interrumpe el tratamiento o se reduce la dosis.[34,35] Se presenta retraso del crecimiento en la mayoría de los niños en edad prepuberal que reciben imatinib.[40] Los niños que reciben imatinib y tienen alteración del crecimiento quizá presenten algo de aceleración del crecimiento durante los periodos de crecimiento repentino de la pubertad, pero están en riesgo de alcanzar una estatura adulta menor a la esperada; la mayoría de los pacientes no logran la estatura media de los progenitores.[40,41]

Hay menos datos publicados sobre la eficacia y toxicidad de otros ITC en niños con LMC. En un ensayo de fase I de dasatinib en niños, se observó que la distribución farmacológica, la tolerabilidad y la eficacia de este fármaco son similares a las observadas en los adultos.[42,43] No se ha establecido una dosis pediátrica inocua para los otros ITC (nilotinib, bosutinib, ponatinib).

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica recidivante o resistente al tratamiento

Las opciones de tratamiento para los niños con LMC recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

  1. Otros inhibidores de la tirosina cinasa como el dasatinib o el nilotinib.
  2. TCMH alogénico.

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética durante el tratamiento con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación en el dominio de la cinasa de BCR-ABL para ayudar a guiar la terapia posterior. De acuerdo con el estado de la mutación en el paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la tirosina cinasa como el dasatinib o el nilotinib, a partir de la experiencia con estos fármacos en adultos.[21,22,44-46] En un estudio pediátrico de fase I sobre el dasatinib, se observó buena tolerabilidad para los niños cuando se usaron las mismas dosis que para el tratamiento de los adultos con LMC;[42] se está investigando el nilotinib en niños con LMC o leucemia linfoblástica aguda (LLA) que exhibe el cromosoma Ph (Ph+) (NCT01077544 [CAMN107A2120]).

El dasatinib y el nilotinib son activos contra muchas mutaciones BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces para los pacientes que tienen una mutación en T315I. Cuando hay una mutación en T315I resistente a todos los inhibidores de la tirosina cinasa aprobados por la FDA se debe considerar un trasplante alogénico.

La pregunta sobre si un paciente pediátrico de LMC debe recibir un trasplante alogénico cuando se dispone de varios ITC sigue sin respuesta; sin embargo, en informes recientes se indica que la SSP no mejora cuando se utiliza un TCMH en comparación con la continuación del imatinib.[36] Las posibles ventajas y desventajas se deben examinar con el paciente y su familia. Aunque el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se notificó sobre pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITC después de remisiones moleculares sostenidas y que permanecieron en remisión molecular.[31]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Se estudian otros ITC de BCR-ABL en los niños teniendo en cuenta su actividad en adultos con LMC. El dasatinib se sometió a pruebas de fase I en niños y mostró distribución farmacológica, tolerabilidad y eficacia del fármaco similares a las observadas en los adultos. El nilotinib está en investigación para los niños con LMC o LLA Ph+ en un ensayo clínico que tiene como fin determinar la farmacocinética del nilotinib en niños (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Se inició una evaluación de fase II del nilotinib en niños con LMC (NCT01844765).

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  • NCT01077544 (A Pharmacokinetic Study of Nilotinib in Pediatric Patients With Ph+ CML or ALL): en este ensayo clínico se evalúa el comportamiento farmacocinético del nilotinib en los niños con LMC Ph+ de diagnóstico reciente, con resistencia o intolerancia al imatinib o el dasatinib, o con LLA Ph+ resistente al tratamiento o en recaída. La eficacia e inocuidad se evalúan como objetivos secundarios.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes especialistas en pediatría y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas.

  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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Supervivencia y secuelas adversas tardías

Aunque el tema de las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento abarca muchas categorías de enfermedad, hay varios aspectos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias mieloides malignas que vale la pena destacar. (Para obtener más información consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

A continuación, se presentan estudios seleccionados sobre los efectos tardíos del tratamiento de la LMA en los adultos sobrevivientes que no recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH):

  1. Cardíacos.
    1. En el Children’s Cancer Survivor Study se examinaron 272 sobrevivientes de leucemia mieloide aguda (LMA) que no se habían sometido a TCMH.[1]
      • En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7 %) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7 %) como riesgos importantes a largo plazo.
      • Se notificó cardiomiopatía en 4,3 % de los sobrevivientes de LMA de acuerdo con los estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster. De estos, 2,5 % presentaron síntomas clínicos.[2]
    2. En un estudio retrospectivo del funcionamiento cardíaco de niños tratados con regímenes del United Kingdom Medical Research Council, al cabo de una mediana de 13 meses del tratamiento se notificó una media de cambio nocivo en el volumen sistólico ventricular izquierdo de 8,4 % en comparación con los valores iniciales.[3]
    3. Para los pacientes pediátricos, el riesgo de padecer de toxicidad temprana fue de 13,7 %, y el riesgo de padecer de efectos cardíacos tóxicos tardíos (definidos al año de completar el tratamiento de primera línea) fue de 17,4 %. Los efectos cardíacos tóxicos tempranos fueron un factor pronóstico importante de efectos cardíacos tóxicos tardíos y de la aparición de cardiomiopatía con necesidad de tratamiento a largo plazo.[4]
    4. En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indicó que el riesgo cardíaco quizá sea elevado para los niños con síndrome de Down,[5] pero se necesitan estudios prospectivos para corroborar estos resultados.
  2. Psicosociales.
    1. En un ensayo retrospectivo del Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology con niños de LMA tratados con quimioterapia sola se encontró que, al cabo de 11 años de seguimiento, el uso de servicios de salud y el estado civil fueron semejantes al de sus hermanos de acuerdo con la notificación de los pacientes.[6]
    2. En un estudio poblacional de sobrevivientes de LMA infantil que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas equivalentes de logros educativos, empleo y estado civil a los de sus hermanos. Sin embargo, los sobrevivientes de LMA fueron más propensos a recibir fármacos de recetados; en especial, para el asma en comparación con sus hermanos (23 vs. 9 %; P = 0,03). También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso significativamente más probable en los sobrevivientes de LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[7]

Se ha notificado que son muy poco frecuentes los efectos adversos tardíos renales, gastrointestinales y hepáticos en los niños que solo reciben quimioterapia para el tratamiento de la LMA.[8]

A continuación, se presentan los efectos tardíos de estudios seleccionados sobre el tratamiento de la LMA en adultos sobrevivientes tratados con TCMH:

  1. En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas adversas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51 %), anomalías neurocognitivas (30 %), hepatitis adquirida en una transfusión (28 %), esterilidad (25 %), endocrinopatías (16 %), enfermedad pulmonar restrictiva (20 %), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20 %), neoplasias malignas secundarias (14 %) y cataratas (12 %).[9]
    • La mayoría de estas secuelas adversas se deben al TCMH alogénico mielosupresor. A pesar de que se observaron anomalías cardíacas en solo 8 % de los pacientes, este es un tema que quizá sea muy relevante dado el aumento actual del uso de antraciclinas en los ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada.
  2. En otro estudio se examinaron los desenlaces de niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) sometidos a TCMH.[10]
    • Los efectos tóxicos notificados fueron deficiencia de la hormona del crecimiento (59 %), dislipidemias (59 %), hipotiroidismo (35 %), osteocondromas (24 %) y disminución de la densidad mineral ósea (24 %).
    • Se presentaron neoplasias malignas secundarias en 2 de los 33 pacientes.
    • Los sobrevivientes exhibieron inteligencia promedio, pero también problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina en comparación con los controles de la población.
  3. Por el contrario, en el The Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon sobrevivientes con LMA o LLA infantil con sus hermanos y se usó un cuestionario de autonotificación.[11] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años, y 86 % de los pacientes recibieron irradiación corporal total (ICT) como parte de su régimen de preparación para el trasplante.
    • Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH presentaron frecuencias significativamente más altas de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, disnea inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad en comparación con sus hermanos.
    • La evaluación general de la salud disminuyó significativamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03).
    • No se observaron diferencias significativas entre los regímenes de ICT en comparación con quimioterapia sola, que la mayoría de las veces incluyó busulfano.
    • Los desenlaces fueron similares para los pacientes con LMA y LLA; ello indica que la causa principal subyacente de los efectos adversos tardíos fue someterse a un TCMH.
  4. En un estudio del Children's Oncology Group en el que se usó una comparación de calidad de vida relacionada con la salud, se notificó que en general 21 % de los sobrevivientes a 5 años presentaban una afección crónica grave o que pone en peligro la vida; cuando se hizo la comparación según el tipo de tratamiento, se encontró que este porcentaje fue de 16 % para el grupo tratado con quimioterapia sola, 21 % para el grupo tratado con TCMH autógeno y 33 % para los que recibieron TCMH alogénico.[12]

Se necesitan nuevos abordajes terapéuticos para reducir las secuelas adversas a largo plazo, en especial, para disminuir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.

Se crearon recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer, entre ellos el documento del COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers y el documento de la National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Acute Myeloid Leukemia. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los sobrevivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes médicos y que estos se puedan compartir con otros proveedores de salud.

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  8. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  11. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health conditions and quality of life in survivors of childhood acute myeloid leukemia comparing post remission chemotherapy to BMT: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 729-36, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (01/31/2018)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha antes mencionada.

Este sumario fue objeto de revisión amplia e integral, y se modificó su formato.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias malignas mieloides. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:

  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 31 de enero de 2018

La mayor parte del texto que se encuentra en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer puede copiarse o usarse con toda libertad. Se deberá dar crédito al Instituto Nacional del Cáncer como fuente de esta información e incluir un enlace a esta página, p. ej., “Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud fue publicado originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer”.

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