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Tratamiento de la leucemia mielógena crónica (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre la leucemia mielógena crónica

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por leucemia mielógena crónica en los Estados Unidos en 2020:[1]

  • Casos nuevos: 8450.
  • Defunciones: 1130.

La leucemia mielógena crónica (LMC) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas trastornos mieloproliferativos. Otras entidades relacionadas con esta enfermedad son las siguientes:

  • Policitemia vera.
  • Mielofibrosis.
  • Trombocitopenia esencial.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas).

Características biológico-moleculares y características citogenéticas de la leucemia mielógena crónica

La leucemia mielógena crónica (LMC) es un trastorno clonal que por lo general se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas presentan una anomalía citogenética característica, el cromosoma Filadelfia (Ph1), en más del 95 % de los pacientes.[2,3] El origen del cromosoma Ph1 es una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 que se puede identificar en todos los precursores hematopoyéticos.[4] Esta translocación produce la transferencia del oncogén ABL en el cromosoma 9 a un área en el cromosoma 22 que se llama región de fractura (en el gen BCR).[4] Esto a su vez produce un gen fusionado BCR/ABL y una proteína tirosina cinasa anormal que desencadena la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Estas técnicas moleculares se utilizan para detectar la presencia de la translocación 9;22 en una muestra de sangre periférica. La utilidad del aspirado de médula ósea y la biopsia se ha puesto en duda fuera del entorno de un ensayo clínico en los casos de LMC de presentación habitual. Los signos clínicos compatibles con una fase acelerada o crisis blástica (fiebre, esplenomegalia o >20 % de blastocitos en sangre periférica) indican la utilidad clínica de las pruebas en la médula ósea.[5]

Pronóstico y supervivencia

La leucemia mielógena crónica (LMC) negativa para Ph1 es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC negativa para Ph1 tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes con LMC positiva para Ph1.[6] Sin embargo, los pacientes que obtienen un resultado negativo para Ph1 en quienes se detecta el reordenamiento del gen BCR/ABL en una prueba con la técnica Southern, exhiben un pronóstico equivalente a los pacientes con resultado positivo para Ph1.[7,8]

Diagnóstico

En un pequeño subgrupo de pacientes solo se logra detectar la presencia de BCR/ABL mediante una reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT), la técnica más sensible en la actualidad. Los pacientes en quienes se identifica el gen de fusión BCR/ABL mediante RCP-RT exhiben el mismo comportamiento clínico y pronóstico que los pacientes con un cromosoma Ph1 clásico; sin embargo, los pacientes que obtienen un resultado negativo para BCR/ABL en una prueba de RCP-RT presentan una evolución clínica más indicativa de una leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico.[7,9,10] La hibridación fluorescente in situ de la translocación BCR/ABL se puede hacer con una muestra de aspirado de la médula ósea o de la sangre periférica de pacientes con LMC.[11]

En el momento del diagnóstico de LMC, la esplenomegalia es el hallazgo más común en el examen físico.[11] A veces, el bazo es enorme con repercusión clínica importante, otras veces solo se agranda un poco. En casi 10 % de los pacientes el bazo no es palpable ni está agradado en una exploración.

La mediana de edad en los pacientes con LMC positiva para Ph-1 es de 67 años.[12] La mediana de la supervivencia era de 4 a 6 años, pero se espera que se acerque a la esperanza de vida normal en la mayoría de los pacientes gracias a la disponibilidad de tratamientos orales nuevos, aunque es demasiado pronto para aseverar esto de forma definitiva.

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2020. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2020. Available online. Last accessed October 6, 2020.
  2. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, et al.: Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 138 (10): 819-30, 2003. [PUBMED Abstract]
  3. Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia--advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 349 (15): 1451-64, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV: The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 96 (10): 3343-56, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Hidalgo-Lόpez JE, Kanagal-Shamanna R, Quesada AE, et al.: Bone marrow core biopsy in 508 consecutive patients with chronic myeloid leukemia: Assessment of potential value. Cancer 124 (19): 3849-3855, 2018. [PUBMED Abstract]
  6. Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 95 (8): 1673-84, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Martiat P, Michaux JL, Rodhain J: Philadelphia-negative (Ph-) chronic myeloid leukemia (CML): comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukemia. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Blood 78 (1): 205-11, 1991. [PUBMED Abstract]
  8. Cortes JE, Talpaz M, Beran M, et al.: Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region. Long-term follow-up results. Cancer 75 (2): 464-70, 1995. [PUBMED Abstract]
  9. Oscier DG: Atypical chronic myeloid leukaemia, a distinct clinical entity related to the myelodysplastic syndrome? Br J Haematol 92 (3): 582-6, 1996. [PUBMED Abstract]
  10. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al.: BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 19 (11): 2915-26, 2001. [PUBMED Abstract]
  11. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012. [PUBMED Abstract]
  12. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios de la leucemia mielógena crónica

Se obtiene una muestra de la médula ósea con el fin de hacer análisis de celularidad, fibrosis y citogenética. Por lo general, el cromosoma Filadelfia (Ph1) se ve mejor en las metafases de la médula ósea que en las metafases de sangre periférica; en algunos casos está aplastado y es necesario efectuar un análisis de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) o una hibridación fluorescente in situ en sangre o en el aspirado de la médula ósea para demostrar la translocación 9;22.

El examen histopatológico del aspirado de la médula ósea muestra un cambio en la serie mieloide a formas inmaduras que aumentan en número a medida que el paciente progresa a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales de la médula ósea y de la sangre muestran una variedad de granulocitos maduros e inmaduros similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ven monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de los megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de los núcleos de los megacariocitos, en especial cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es bajo en la médula ósea y en la sangre en comparación con las personas normales, y la proporción mieloide/eritroide en la médula ósea por lo general es muy alta. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1]

La transición de la fase crónica a la fase acelerada y posteriormente a la fase blástica a veces ocurre de manera gradual durante un período de un año o más, o aparece de manera súbita (crisis blástica). El ritmo de progresión anual de la fase crónica a la crisis blástica es de 5 a 10 % los primeros 2 años y de 20 % en los años siguientes.[2,3] Los signos y síntomas que muestran dicho cambio son los siguientes:

  • Leucocitosis progresiva.
  • Trombocitosis o trombocitopenia.
  • Anemia. (Para obtener más información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).
  • Esplenomegalia o hepatomegalia creciente y dolorosa.
  • Fiebre.
  • Dolores óseos. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).
  • Lesiones óseas destructivas.
  • Complicaciones trombóticas o hemorrágicas.

En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran cada vez más anomalías morfológicas y resultan obvias la anemia y la trombocitopenia progresivas, así como la fibrosis de la médula.[1]

En algunos estudios se indicó que ciertas características de presentación tienen importancia pronóstica. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración son los siguientes:

  • Esplenomegalia progresiva.
  • Edad avanzada.
  • Sexo masculino.
  • Concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.
  • Anomalías citogenéticas además del cromosoma Ph1.[4]
  • Una proporción mayor de blastocitos en la médula o la sangre periférica.
  • Basofilia.
  • Eosinofilia.
  • Trombocitosis.
  • Anemia.

Se han deducido modelos predictivos empleando análisis multivariantes.[2,3,5-8]

Leucemia mielógena crónica en fase crónica

La LMC en fase crónica se caracteriza por los hallazgos citogenéticos y de la médula ósea que se describieron antes de menos de 10 % de blastocitos y promielocitos en la sangre periférica y en la médula ósea.[9]

Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

La LMC en fase acelerada se caracteriza por 10 a 19 % de blastocitos en la sangre periférica o en la médula ósea.[9]

Leucemia mielógena crónica en fase blástica

La LMC en fase blástica se caracteriza por 20 % o más de blastocitos en la sangre periférica o en la médula ósea.

Cuando hay 20 % o más blastocitos acompañados de fiebre, malestar y esplenomegalia progresiva, el paciente ha entrado en crisis blástica.[9]

Leucemia mielógena crónica en recaída

La recaída de una LMC se caracteriza por cualquier indicio de progresión de la enfermedad después de una remisión estable. Esto quizás incluya los siguientes aspectos:

  • Número elevado de blastocitos y células mieloides en la sangre periférica o la médula ósea.
  • Resultado positivo en la prueba citogenética tras un resultado negativo en la prueba citogenética inicial.
  • Resultado positivo en la hibridación fluorescente in situ (FISH) para la translocación BCR/ABL tras un resultado negativo en la FISH inicial.

La detección de la translocación BCR/ABL mediante RCP-RT durante períodos de remisión prolongada no constituye una recaída por sí sola. Sin embargo, una caída exponencial en los valores de la RCP-RT cuantitativa durante 3 a 12 meses se correlaciona con el grado de la respuesta citogenética, de la misma forma que el aumento exponencial quizás se relacione con valores de la RCP-RT cuantitativa relacionados con la recaída clínica.[10]

Bibliografía
  1. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al.: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63 (4): 789-99, 1984. [PUBMED Abstract]
  3. Sokal JE, Baccarani M, Russo D, et al.: Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 25 (1): 49-61, 1988. [PUBMED Abstract]
  4. Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, et al.: Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood 118 (26): 6760-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Kantarjian HM, Smith TL, McCredie KB, et al.: Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood 66 (6): 1326-35, 1985. [PUBMED Abstract]
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  7. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 90 (11): 850-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al.: Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic-phase Ph(1+) chronic myelogenous leukemia: a multicenter trial. J Clin Oncol 19 (12): 2994-3009, 2001. [PUBMED Abstract]
  9. Cortes JE, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 106 (6): 1306-15, 2006. [PUBMED Abstract]
  10. Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, et al.: Prediction of response to imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol 17 (3): 495-502, 2006. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica

El tratamiento de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) suele comenzar cuando se establece el diagnóstico, que a menudo se determina por un recuento elevado de glóbulos blancos, esplenomegalia, trombocitosis y la identificación de la translocación BCR/ABL.[1] El tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con LMC en estadio crónico es polémico y tema de investigación clínica activa pero implica inhibidores específicos de la tirosina cinasa BCR/ABL.

En un ensayo aleatorizado en el que se comparó el mesilato de imatinib con interferón y citarabina, luego de una mediana de seguimiento de 10,9 años, el mesilato de imatinib indujo respuestas citogenéticas completas en 83 % de los pacientes recién diagnosticados; además, la tasa anual de progresión a la fase acelerada o crisis blástica bajó de 2 % a menos de 1 % durante el cuarto año en el grupo tratado con imatinib.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, en la mayoría de estos pacientes que respondían de forma continua se seguía detectando la translocación BCR/ABL mediante una medida más sensible como la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT).[3-5] Aunque las ventajas en la supervivencia con base en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorizados, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 10 años es de 83,3 %, con menos de 50 % de todas las defunciones (4,5 %) ocasionadas por la LMC.[2]

En los pacientes con diagnóstico reciente de LMC, se ha evaluado el uso de los inhibidores de la tirosina cinasa más potentes y selectivos que el imatinib para el BCR/ABL. En un estudio prospectivo aleatorizado de 846 pacientes en el que se comparó nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a los 24 meses fue de 71 y de 67 % para los programas de tratamiento de 2 dosis de nilotinib y de 44 % para el imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[6][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a una fase acelerada de LMC o crisis blástica sucedió en 17 pacientes que recibieron imatinib (14 %), pero esta progresión se presentó en solo 2 pacientes (<1 %; P = 0,0003) y 5 pacientes (<1,8 %; P = 0,0089), respectivamente, en los pacientes que recibieron programas de 2 dosis de nilotinib.[6]

En un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes se comparó el dasatinib con el imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue de 46 % para el grupo de dasatinib y de 28 % para el grupo de imatinib (P < 0,0001). La tasa de RMM a los 24 meses fue de 64 % para el dasatinib y de 46 % para el imatinib (P = < 0,0001).[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] A los 5 años, no hubo diferencia en la supervivencia sin progresión o la SG. La progresión a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 7 % de los pacientes que recibieron imatinib y en 5 % de los pacientes que recibieron dasatinib (sin diferencias estadísticas).[7]

En un estudio prospectivo aleatorizado con 536 pacientes en el que se comparó el bosutinib con el imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue de 47,2 % en el grupo de bosutinib versus 36,9 % en el grupo de imatinib (P = 0,0075).[8][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a la fase acelerada o crisis blástica se presentó en 4 pacientes (1,6 %) que recibieron bosutinib y en 6 pacientes (2,5 %) que recibieron imatinib.

Aunque en uno de estos tres estudios se observó una disminución estadísticamente significativa de las tasas de progresión a la fase acelerada o blástica, la terapia de seguimiento con nilotinib y dasatinib por 5 a 10 años logró una supervivencia similar a la obtenida con imatinib. Para los pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, el tratamiento de preferencia inicial puede incluir cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa BCR/ABL.[9]

También se ha usado con intención curativa el trasplante alogénico de médula ósea o de células madre .[10] Hay datos a largo plazo de seguimiento superior a 10 años, en donde se describe que en la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo no se identifica la translocación BCR/ABL mediante ninguna de las pruebas disponibles (por ejemplo, análisis citogenético, RCP-RT o hibridación fluorescente in situ). Sin embargo, algunos pacientes no son aptos para este abordaje debido a la edad, las condiciones comórbidas o la falta de un donante apropiado. Además, los trasplantes alogénicos de médula ósea o de células madre producen mortalidad y morbilidad importantes; se espera una mortalidad relacionada con el tratamiento de 5 a 10 % que depende de la disponibilidad de donantes emparentados o con compatibilidad antigénica.[10] En un ensayo prospectivo con 427 pacientes aptos para trasplante que no habían recibido tratamiento, se asignó a 166 pacientes a trasplante alogénico de células madre y a 261 pacientes a terapia farmacológica (en su mayoría imatinib); no hubo diferencia en la SG a 10 años.[11][Grado de comprobación: 3iiiA]

También hay datos de seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con interferón α.[12-14] De 10 a 20 % de estos pacientes tienen una respuesta citogenética completa sin indicios de la translocación BCR/ABL en las pruebas disponibles y la mayoría de estos pacientes siguen sin enfermedad después de 10 años.[10] Sin embargo, se necesita continuar el interferón y algunas personas presentan efectos secundarios que impiden su continuidad.

Bibliografía
  1. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012. [PUBMED Abstract]
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  6. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al.: Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 12 (9): 841-51, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al.: Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 34 (20): 2333-40, 2016. [PUBMED Abstract]
  8. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al.: Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol 36 (3): 231-237, 2018. [PUBMED Abstract]
  9. Wei G, Rafiyath S, Liu D: First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol 3: 47, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A, et al.: Long-term outcome of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: a randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment. Leukemia 30 (3): 562-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  12. Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al.: Prolonged subcutaneous administration of recombinant alpha 2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia: effect on remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B study 8583. Blood 82 (10): 2975-84, 1993. [PUBMED Abstract]
  13. Kantarjian HM, Smith TL, O'Brien S, et al.: Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med 122 (4): 254-61, 1995. [PUBMED Abstract]
  14. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 92 (5): 1541-8, 1998. [PUBMED Abstract]

Leucemia mielógena crónica en fase crónica

Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase crónica

  1. Terapia dirigida con inhibidores de la tirosina cinasa.
  2. Terapia de dosis altas seguida de trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.
  3. Hidroxiurea.
  4. La esplenectomía a veces es útil y necesaria en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido a un bazo de gran tamaño.

Terapia dirigida con inhibidores de la tirosina cinasa

Las siglas que se usan en esta sección para las tasas de respuesta se definen en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Definiciones de las tasas de respuesta
SiglaDefinición
aAntes se conocía como RMC (respuesta molecular completa).
RMPaRespuesta molecular profunda.
RMTRespuesta molecular temprana.
RMMRespuesta molecular mayor.

En un ensayo en el que se asignó al azar a 1106 pacientes sin tratamiento previo para recibir mesilato de imatinib o interferón con citarabina, se documentó una tasa de respuesta citogenética completa de 82,8 % con mesilato de imatinib versus 14 % con interferón y citarabina después de una mediana de seguimiento de 10,9 años.[1][Grado de comprobación: 1iiDiii] A los 18 meses, 96,7 % del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la progresión a una fase acelerada de leucemia mielógena crónica (LMC) o a una crisis blástica en comparación con 91,5 % del grupo que recibía interferón y citarabina (P < 0,001). A causa de que 90 % de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. La tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 10 años es de 83,3 %, con menos de 50 % de todas las muertes (4,5 %) causadas por la LMC.[1] En más de 90 % de los pacientes con respuesta completa se seguía detectando la translocación BCR/ABL, a menudo mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) o hibridación fluorescente in situ en cultivos de células madre.[2-4] La razón principal de que se obtenga una respuesta molecular inadecuada al imatinib es que los pacientes no cumplan con las instrucciones del medicamento.[5]

Se han evaluado inhibidores de la tirosina cinasa de mayor potencia y selectividad por BCR/ABL que el imatinib en pacientes con LMC recién diagnosticada. En un estudio aleatorizado prospectivo con 846 pacientes en el cual se comparó el nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a los 24 meses fue de 71 y de 67 % para los programas de tratamiento de 2 dosis de nilotinib y 44 % para imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).[6][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a la fase acelerada o a una crisis blástica se presentó en 17 pacientes que recibían imatinib (14 %) pero esta progresión solo se presentó en 2 pacientes (<1 %; P = 0,0003) y en 5 pacientes (1,8 %; P = 0,0089), respectivamente para los pacientes que recibían el programa de 2 dosis de nilotinib.[6] Los pacientes tratados con nilotinib presentan una tasa más baja de mutaciones BCR/ABL que surgieron durante el tratamiento en comparación con los pacientes tratados con imatinib.[7]

En un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes en el que se compararon el dasatinib con imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue de 46 % para el dasatinib y de 28 % para imatinib (P < 0,0001). La tasa de RMM a los 24 meses fue de 64 % para dasatinib y de 46 % para imatinib (P < 0,0001).[8][Grado de comprobación: 1iiDiv] A los 5 años, no hubo diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) ni en la SG. La progresión a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5 %) que recibieron imatinib y en 6 pacientes (2,3 %) que recibieron dasatinib (sin diferencia estadística).[8]

En un estudio prospectivo aleatorizado con 536 pacientes en el que se comparó el bosutinib con el imatinib, la tasa de RMM a los 12 meses fue de 47,2 % en el grupo de bosutinib versus 36,9 % en el grupo de imatinib (P = 0,0075).[9][Grado de comprobación: 1iiDiv] La progresión a la fase acelerada o crisis blástica se presentó en 4 pacientes (1,6 %) que recibieron bosutinib y en 6 pacientes (2,5 %) que recibieron imatinib.

Aunque en uno de estos tres estudios se notificaron tasas estadísticamente significativas más bajas de progresión a las fases acelerada o blástica, con el período de seguimiento de 5 a 10 años en los grupos de nilotinib y dasatinib se demostró que la supervivencia general de estos fármacos es similar a la del imatinib. En ensayos prospectivos aleatorizados, el nilotinib y el dasatinib produjeron tasas de respuesta molecular temprana (RMT) más altas que el imatinib; sigue siendo poco claro si esto se traducirá en mejores desenlaces a largo plazo.[10,11][Grado de comprobación: 1iiDiv] El tratamiento inicial preferido para los pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada podría ser cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa del BCR/ABL.[12]

Una concentración de transcritos de BCR/ABL de menos de 10 % en los pacientes (denominada antes respuesta molecular temprana [RMT]) después de 3 meses de terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa específico se relaciona con el mejor pronóstico en términos de supervivencia sin fracaso, SSP y SG.[10,11,13-16] Sin embargo, en el marco de un análisis retrospectivo, incluso los pacientes con una concentración de transcritos de BCR/ABL mayor de 10 % después de 3 meses de terapia respondieron bien cuando el período de reducción a la mitad del fármaco fue de menos de 76 días.[17] La obligatoriedad de un cambio de terapia según esta concentración de transcritos de 10 % a los 3 a 6 meses es problemática porque 75 % de los pacientes responden bien aunque la respuesta sea subóptima.[18] Después de 1 año, una respuesta óptima es obtener una RMM, definida como una concentración de BCR/ABL igual o inferior a 0,1 %. Lo ideal es lograr una respuesta molecular profunda (RMP), definida como inferior a 4,5 logs (BCR/ABL <0,0032 %) o indetectable, que a menudo equivale a una concentración de BCR/ABL inferior a 0,001 %.[19]

Las dosis altas de mesilato de imatinib, o de otros inhibidores de la tirosina cinasa (como dasatinib o nilotinib), y el trasplante alogénico de células madre se usan en caso de respuesta subóptima o progresión, y se encuentran en evaluación clínica como abordajes de primera línea.[20-24] Se puede considerar el aumento de la dosis de imatinib para pacientes con respuesta subóptima, pero se necesitan ensayos clínicos para establecer la eficacia relativa y la secuencia del aumento de la dosis versus el uso de dasatinib o nilotinib.[21,22] En dos estudios se examinó la dosis escalonada de imatinib en casi 200 pacientes sin tratamiento previo, la mayoría de los cuales tenía un riesgo de Sokal intermedio; 63 a 73 % alcanzaron una RMM entre los 18 a 24 meses y solo 3 pacientes mostraron una progresión a la fase avanzada en estos resultados preliminares de fase II.[25,26][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven a cabo estudios aleatorizados, no está claro si el aumento en la respuesta debido al incremento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.[23,27]

En un ensayo clínico de un solo grupo en el que se usó imatinib como terapia de primera línea con intensificación selectiva de imatinib o cambio selectivo a nilotinib, se observó una SG a 3 años de 96 % y una supervivencia sin transformación de 95 %, con una tasa de RMM confirmada de 73 % a los 24 meses.[28][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Todos los pacientes comenzaron la terapia con imatinib y se les administró 600 mg diarios. Las concentraciones plasmáticas mínimas de imatinib inferiores a 1000 ng/ml el día 22 llevaron a un aumento de imatinib a 800 mg diarios (20 % de los pacientes). Se establecieron las dianas moleculares y el fracaso para alcanzar estas dianas llevó a un aumento de imatinib a 800 mg por día (si no se había aumentado antes) o a un cambio a nilotinib. Las dianas moleculares fueron las siguientes:

  • 3 meses: BCR/ABL ≤ 10 % (definida como una RMT).
  • 6 meses: BCR/ABL ≤ 1 %.
  • 12 meses: BCR/ABL ≤ 0,1 % (definida como una RMM).

Esta estrategia de emplear imatinib como terapia de primera línea es una alternativa al uso inmediato de inhibidores de la tirosina cinasa más potentes, como el nilotinib y el dasatinib.

Un análisis retrospectivo con 483 pacientes de LMC en fase crónica realizado en un solo centro, quienes fueron tratados con imatinib (400 u 800 mg diarios), dasatinib o nilotinib, indicó que los pacientes que presentaron más del 35 % de células positivas para t(9;22) a los 3 meses de tratamiento, presentaron tasas de supervivencia sin complicaciones, sin transformaciones y de SG inferiores en comparación con los pacientes que presentaron respuestas citogenéticas tempranas.[29]

A continuación se enumeran algunas de las preguntas sin resolver:

  • ¿Los nuevos inhibidores de la tirosina cinasa, dasatinib y nilotinib, deberían reemplazar al imatinib en el tratamiento de primera línea? En los ensayos aleatorizados no se han logrado corroborar las diferencias en la SG. Es posible que las concentraciones sanguíneas de imatinib y la evaluación programada de las dianas moleculares que indicaron la necesidad de incrementar las dosis de imatinib hagan que las diferencias clínicas entre nilotinib, dasatinib e imatinib señalen más los efectos secundarios que la eficacia.[28]
  • ¿Importa el tiempo transcurrido para obtener una respuesta, si eventualmente se obtiene una respuesta adecuada?
  • ¿Es posible contrarrestar el pronóstico adverso derivado de las características de riesgo alto si el paciente de riesgo alto obtiene una respuesta adecuada?
  • ¿Se deberían agregar otros fármacos activos a la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa?[30]

Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.

Para los pacientes que obtienen una RMP, la duda que persiste es si la terapia con inhibidores de la tirosina cinasa se puede interrumpir. Varios informes no aleatorizados se resumen como sigue:[31-34][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

  1. Los pacientes que tomaron un inhibidor de la tirosina cinasa durante 3 a 5 años y lograron una RMP (remisión molecular, 4,5; BCR/ABL ≤ 0,0032 %) son los más aptos para interrumpir la terapia.
  2. Si se interrumpe la administración de un inhibidor de la tirosina cinasa, 50 % presentarán una recaída de la enfermedad.
  3. Casi todos los pacientes cuya progresión se confirma mediante pruebas de RCP-RT cuantitativa de BCR/ABL puede volver a recibir una inducción con el mismo inhibidor de la tirosina cinasa.

Sin embargo, no se conoce la duración de las remisiones después de una reinducción exitosa con un inhibidor de la tirosina cinasa administrado antes y tampoco se sabe la profundidad de las respuestas subsiguientes con reinducción de un inhibidor de la tirosina cinasa previo. Por el momento, los datos son insuficientes para recomendar la interrupción rutinaria de los inhibidores de la tirosina cinasa, incluso en este grupo seleccionado de pacientes. El seguimiento cercano (es decir, por lo menos cada 3 meses, aunque no se ha definido bien el intervalo exacto) se exige después de suspender el tratamiento porque se han observado recaídas incluso después de 1 año.

Terapia de dosis altas seguida de trasplante alogénico de médula ósea o de células madre

El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido la terapia de dosis altas seguida de un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.[35] En los pacientes menores de 60 años con un gemelo idéntico o con hermanos con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos se puede considerar el uso de un trasplante de médula ósea al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50 a 70 % de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, en especial en menores de 20 años. Los resultados en los pacientes que recibieron un trasplante durante las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[36,37] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia más alta cuando el procedimiento se hace antes de un año desde el diagnóstico.[38-40][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorizado, la supervivencia sin enfermedad, así como la SG fueron comparables cuando después de los trasplantes alogénicos se administró terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación corporal total (ICT) o busulfano y ciclofosfamida sin ICT. Este último tratamiento se relacionó con una menor incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[41][Grado de comprobación: 1iiA] El trasplante alogénico de células madre con acondicionamiento con intensidad reducida está en evaluación para utilizarse en la primera o segunda remisión.[42,43]

Cerca de 20 % de los pacientes con LMC que de otra forma serían idóneos para un trasplante, carecen de un donante fraterno compatible adecuado.[44] Es posible encontrar donantes no emparentados con compatibilidad de HLA o donantes con incompatibilidad de un antígeno de HLA para cerca de 50 % de los participantes elegibles del National Marrow Donor Program.[44] En una revisión retrospectiva con 2444 pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre mielosupresor se observó una SG a 15 años de 88 % (intervalo de confianza [IC] 95 %; 86–90 %) para los trasplantes de hermanos compatibles y un 87 % (IC 95 %; 83–90 %) para los trasplantes de donantes no emparentados.[45] Las incidencias acumuladas de recaída fueron de 8 % (IC 95 %; 7–10 %) para los trasplantes de hermanos compatibles y de 2 % (IC 95 %; 1–4 %) para los trasplantes de donantes no emparentados.[45]

A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de 5 años del trasplante, se han notificado recaídas hasta 15 años después de un trasplante de médula ósea.[46] En un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea seguidos durante un intervalo de 20 años, solo en 15 % no se pudo detectar un trascrito BCR/ABL mediante el análisis por RCP.[47] El riesgo de recaída es más bajo en los pacientes que recibieron el trasplante temprano en el curso de la enfermedad y en quienes presentaron una EICH crónica.[37,48]

Con el advenimiento del imatinib, el dasatinib y el nilotinib surgieron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.[49] El trasplante alogénico de células madre es el procedimiento preferido para algunos de los pacientes que presentan enfermedad en fase acelerada o en fase blástica, para casi todos los pacientes con una mutación en T315I resistente a ponatinib (inhibidor de la tirosina cinasa de uso oral) y para los pacientes con intolerancia a todas las opciones farmacológicas.[50]

En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que contaban con donantes emparentados compatibles recibieron un trasplante alogénico de células madre temprano, mientras que los otros recibieron terapia a base de interferón e imatinib en el momento de la recidiva; algunos también recibieron un trasplante de donante no emparentado compatible en el momento de la recidiva.[51] Con una mediana de seguimiento de 9 años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de terapia farmacológica (P = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, y las curvas de supervivencia convergían a los 8 años.[51][Grado de comprobación: 2A] Algunas preguntas sin resolver son las siguientes:

  • ¿Deberían los pacientes más jóvenes e idóneos recibir rápido un trasplante alogénico de células madre si falla la inducción con mesilato de imatinib?
  • ¿La toxicidad y la mortalidad importantes del trasplante alogénico hacen que su uso temprano sea obsoleto?

Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.

Leucemia mielógena crónica resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa

Los pacientes resistentes a los distintos inhibidores de la tirosina cinasa, omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) mostró una tasa de respuesta hematológica de 67 % y una mediana de SSP de 7 meses en un estudio pequeño de fase ll con 46 pacientes.[52][Grado de comprobación científica: 3iiiDiv]

Hidroxiurea

La hidroxiurea se administra a diario en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfano en la fase crónica de la LMC, con una mediana de supervivencia bastante más prolongada y mucho menos efectos adversos graves.[53] A menudo se usa una dosis inicial de 40 mg/kg por día y esto suele producir una reducción rápida del recuento de leucocitos. Cuando el recuento de leucocitos cae por debajo de 20 000 mm3, a menudo se reduce la hidroxiurea y se ajusta la dosis para mantener un recuento de leucocitos entre 5000 y 20 000. En estos momentos, la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no responden a otra terapia.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase acelerada

  1. Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre. En 132 pacientes de leucemia mielógena crónica (LMC) en fase acelerada, un estudio de cohortes comparó el imatinib como terapia de primera línea con el trasplante alogénico de células madre; con una mediana de seguimiento de 32 meses, se mejoró la supervivencia general con el uso del trasplante alogénico de células madre para los pacientes con riesgo alto de Sokal (100 vs. 17,7 %; P = 0,008).[1][Grado de comprobación: 3iiiA] Los pacientes con riesgo bajo e intermedio de Sokal no mostraron diferencias en cuanto a la supervivencia al comenzar con cualquiera de estos abordajes. La inducción a la remisión con el uso de un inhibidor de la tirosina cinasa seguido de un trasplante alogénico de células madre, cuando sea factible, es el abordaje estándar para los pacientes de LMC en fase acelerada.[1]
  2. Mesilato de imatinib. La respuesta hematológica entre los 176 pacientes con LMC en fase acelerada fue de 82 %, y la respuesta citogenética completa fue de 43 %; con una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia estimada a 4 años fue de 53 %.[2] Hay otros inhibidores de la tirosina cinasa que se necesitan evaluar como terapia de primera línea en la LMC en fase acelerada.
  3. Interferón-α.[3] A pesar de que la tasa de respuesta es menor en la fase acelerada de la enfermedad que en la fase crónica, se ha informado de respuestas duraderas y de la supresión de la progresión citogenética clonal.[3,4] Cuando se le añadió citarabina al interferón-α, en comparación a los controles históricos que usaron interferón solo, la tasa de respuesta y la supervivencia a 3 años mejoraron en los pacientes en estadio tardío.[4][Grados de comprobación: 3iiiA]
  4. Dosis elevadas de citarabina.[5]
  5. Hidroxiurea.
  6. Busulfano.
  7. Terapia de transfusión de apoyo.

Los pacientes con LMC en fase acelerada muestran signos de progresión sin satisfacer los criterios de una crisis blástica (leucemia aguda). Entre los síntomas y hallazgos se encuentran los siguientes:

  • Fatiga y malestar crecientes. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Fatiga).
  • Esplenomegalia progresiva.
  • Leucocitosis o trombocitosis crecientes o ambas.
  • Anemia progresiva.

El examen de la médula ósea muestra un porcentaje creciente de células blásticas (pero ≤30 %) y basofilia. Otras anomalías citogenéticas ocurren durante la fase acelerada (trisomía 8, trisomía 19, isocromosoma 17Q, y mutaciones o deleciones en p53), y la combinación de progresión hematológica con otras anomalías citogenéticas predice tasas de respuesta más bajas y menos tiempo hasta el fracaso del tratamiento con mesilato de imatinib.[6] Después de 1 año de la terapia con imatinib, la tasa de fracaso es de 68 % en los pacientes cuya enfermedad muestra progresión hematológica y anomalías citogenéticas, es de 31 % en los pacientes que sólo presentan progresión hematológica y de 0 % en los pacientes que muestran únicamente anomalías citogenéticas. Antes que el imatinib estuviera disponible, la mediana de supervivencia de los pacientes que presentaban LMC en fase acelerada era menor de 1 año.[6]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Jiang Q, Xu LP, Liu DH, et al.: Imatinib mesylate versus allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic myelogenous leukemia in the accelerated phase. Blood 117 (11): 3032-40, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with imatinib mesylate therapy in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia--comparison with historic experience. Cancer 103 (10): 2099-108, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Cortes J, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Suppression of cytogenetic clonal evolution with interferon alfa therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (10): 3279-85, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Kantarjian HM, Keating MJ, Estey EH, et al.: Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol 10 (5): 772-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  5. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992. [PUBMED Abstract]
  6. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002. [PUBMED Abstract]

Leucemia mielógena crónica en fase blástica

Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase blástica

  1. El mesilato de imatinib, dasatinib y nilotinib han mostrado actividad en pacientes con crisis blástica mieloide, crisis blástica linfoide o leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.[1,2] Dos ensayos con mesilato de imatinib y un ensayo con dasatinib que incluyen 518 pacientes de leucemia mielógena crónica (LMC) en fase blástica confirman una tasa de respuesta hematológica de 42 a 55 % y una tasa de respuesta citogenética importante de 16 a 25 % pero la tasa de supervivencia calculada a 2 años se ubica por debajo de 28 %.[2-4][Grado de comprobación: 3iiiA] Los ensayos clínicos explorarán la combinación de mesilato de imatinib con otros medicamentos a fin de mejorar el pronóstico de los pacientes con LMC en fase blástica.[5]
  2. En una revisión de 477 pacientes con LMC en fase blástica tratados entre 1997 y 2016 en un solo centro, se encontró que 72 % había recibido terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa durante la fase crónica antes de la transformación.[6] La mediana de supervivencia general fue de 12 meses y la mediana de supervivencia sin fracaso fue de 5 meses.[6][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Los pacientes que recibieron un trasplante de células madre alogénico evolucionaron mejor, pero es posible que se debiera a un sesgo de selección.
  3. El trasplante alogénico de médula ósea representa el único enfoque potencialmente curativo en estos pacientes. Este tipo de trasplante es más eficaz en pacientes inducidos a una segunda fase crónica.
  4. Hidroxiurea como terapia paliativa.
  5. Dosis elevadas de citarabina.[7]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001. [PUBMED Abstract]
  2. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 116 (16): 3852-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Kantarjian HM, Cortes J, O'Brien S, et al.: Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 99 (10): 3547-53, 2002. [PUBMED Abstract]
  4. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al.: Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 99 (10): 3530-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  5. Fruehauf S, Topaly J, Buss EC, et al.: Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and cytarabine is an effective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Cancer 109 (8): 1543-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Jain P, Kantarjian HM, Ghorab A, et al.: Prognostic factors and survival outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in blast phase in the tyrosine kinase inhibitor era: Cohort study of 477 patients. Cancer 123 (22): 4391-4402, 2017. [PUBMED Abstract]
  7. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992. [PUBMED Abstract]

Leucemia mielógena crónica recidivante

La insuficiencia manifiesta se define como una pérdida de la remisión hematológica o progresión de la enfermedad a una fase acelerada o una leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica como se definió anteriormente. Una concentración en aumento uniforme de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa cuantitativa de BCR/ABL indica enfermedad recidivante.

En el entorno de una recaída o intolerancia al imatinib, el uso de dasatinib produjo una tasa de respuesta molecular mayor a 7 años de 46 % y una tasa de supervivencia general (SG) de 65 %.[1] En este informe, la incidencia de derrame pleural relacionado con el fármaco fue de 28 % en el grupo de dasatinib.

En caso de fracaso del tratamiento o respuesta subóptima, los pacientes se deben someter a un análisis de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR/ABL para ayudar a dirigir la terapia con los inhibidores de la tirosina cinasa más nuevos o el trasplante alogénico.[2,3] La secuenciación de nueva generación es más sensible que la secuenciación de Sanger para identificar mutaciones accionables.[4] Las mutaciones en el dominio de la tirosina cinasa pueden conferir resistencia al mesilato de imatinib, en ese entorno se han estudiado otros inhibidores como dasatinib, nilotinib o bosutinib, dosis más altas de mesilato de imatinib y el trasplante alogénico de células madre.[5-17] En particular, la mutación en T315I indica resistencia a imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib. En un estudio de fase II con 449 pacientes, 60 % de 129 pacientes con una mutación en T315I presentaron una respuesta molecular al ponatinib, un inhibidor oral de la tirosina cinasa.[18][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El ponatinib también actúa en la LMC resistente al tratamiento intensivo y en un tercio de los pacientes con LMC de fase acelerada o fase de crisis blástica.[18,19]

En una revisión retrospectiva con 184 pacientes de LMC crónica recidivante y mutación en T315I, los pacientes tratados con ponatinib presentaron una tasa de SG a 4 años más alta que los pacientes tratados con trasplante de células madre (73 vs. 56 %; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,37; intervalo de confianza [IC] 95 %; 0,16−0,84; P = 0,017).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En los pacientes con LMC acelerada, la supervivencia fue equivalente, mientras que en los pacientes con crisis blástica, la SG fue inferior en los pacientes que recibieron ponatinib (CRI, 2,29; IC 95 %, 1,08−4,82; P = 0,030).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En una revisión retrospectiva, los pacientes de LMC con una mutación en T315I que no respondieron al ponatinib presentaron un pronóstico precario y una mediana de supervivencia de 16 meses; los desenlaces fueron mejores después del trasplante alogénico de células madre, pero es posible que esto fuera consecuencia de sesgo de selección.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

En los pacientes que recibieron tratamiento intensivo y presentaron resistencia o efectos secundarios inaceptables a los inhibidores de la tirosina cinasa, entre ellos quienes presentaban una mutación en T315I que no respondieron al tratamiento con ponatinib, se obtuvo una respuesta molecular mayor a los 12 meses en 48 % de 141 pacientes en un estudio de fase I de asciminib, un inhibidor alostérico de BCR/ABL con un mecanismo de acción único.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Los pacientes resistentes a varios inhibidores de la tirosina cinasa, la omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) ha mostrado una tasa de respuesta hematológica de 67 % y una mediana de supervivencia sin progresión de 7 meses en un estudio pequeño de fase ll con 46 pacientes.[23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Las infusiones de leucocitos recubiertos con aislantes o de células T aisladas obtenidas mediante aféresis del trasplante de médula ósea de un donante han inducido remisiones prolongadas en más del 50 % de los pacientes que recaen después de un trasplante alogénico.[24,25] Se piensa que la eficacia de esta terapia se debe a un efecto inmunológico de injerto versus leucemia. Esta terapia es más eficaz en aquellos pacientes cuya recaída es detectable solamente mediante estudios citogenéticos o moleculares y está relacionada de manera significativa con la enfermedad de injerto contra huésped. Después de una recaída del trasplante alogénico de células madre, algunos pacientes también responderán al interferón α.[26] La mayoría de los pacientes responderán al mesilato de imatinib con respuestas citogenéticas y moleculares duraderas (>1 año). (Estos pacientes no recibieron imatinib anteriormente).[27-29]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am J Hematol 91 (9): 869-74, 2016. [PUBMED Abstract]
  2. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al.: BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118 (5): 1208-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Parker WT, Lawrence RM, Ho M, et al.: Sensitive detection of BCR-ABL1 mutations in patients with chronic myeloid leukemia after imatinib resistance is predictive of outcome during subsequent therapy. J Clin Oncol 29 (32): 4250-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Soverini S, Bavaro L, De Benedittis C, et al.: Prospective assessment of NGS-detectable mutations in CML patients with nonoptimal response: the NEXT-in-CML study. Blood 135 (8): 534-541, 2020. [PUBMED Abstract]
  5. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian HM, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia after Bcr-Abl kinase mutation-related imatinib failure. Blood 108 (4): 1421-3, 2006. [PUBMED Abstract]
  6. le Coutre PD, Giles FJ, Hochhaus A, et al.: Nilotinib in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia in accelerated phase following imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Leukemia 26 (6): 1189-94, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al.: Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 117 (4): 1141-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al.: Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood 113 (25): 6322-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Jabbour E, Jones D, Kantarjian HM, et al.: Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations. Blood 114 (10): 2037-43, 2009. [PUBMED Abstract]
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  13. Hughes T, Saglio G, Branford S, et al.: Impact of baseline BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Clin Oncol 27 (25): 4204-10, 2009. [PUBMED Abstract]
  14. Kantarjian H, Pasquini R, Lévy V, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 115 (18): 4136-47, 2009. [PUBMED Abstract]
  15. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 116 (16): 3852-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, et al.: Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 118 (17): 4567-76, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al.: Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 119 (15): 3403-12, 2012. [PUBMED Abstract]
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  19. Shacham-Abulafia A, Raanani P, Lavie D, et al.: Real-life Experience With Ponatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Multicenter Observational Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 18 (7): e295-e301, 2018. [PUBMED Abstract]
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  21. Boddu P, Shah AR, Borthakur G, et al.: Life after ponatinib failure: outcomes of chronic and accelerated phase CML patients who discontinued ponatinib in the salvage setting. Leuk Lymphoma 59 (6): 1312-1322, 2018. [PUBMED Abstract]
  22. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al.: Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med 381 (24): 2315-2326, 2019. [PUBMED Abstract]
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  26. Pigneux A, Devergie A, Pochitaloff M, et al.: Recombinant alpha-interferon as treatment for chronic myelogenous leukemia in relapse after allogeneic bone marrow transplantation: a report from the Société Française de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant 15 (6): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
  27. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, et al.: Response to imatinib in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia 17 (9): 1707-12, 2003. [PUBMED Abstract]
  28. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, et al.: Imatinib mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood 100 (5): 1590-5, 2002. [PUBMED Abstract]
  29. Hess G, Bunjes D, Siegert W, et al.: Sustained complete molecular remissions after treatment with imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: results of a prospective phase II open-label multicenter study. J Clin Oncol 23 (30): 7583-93, 2005. [PUBMED Abstract]

Referencias bibliográficas clave para la leucemia mielógena crónica

Los miembros del Consejo editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que ayudaron a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento de la LMC. Después de cada referencia, se mencionan las secciones de este sumario en donde se citó dicha referencia.

Modificaciones a este sumario (08/14/2020)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre la leucemia mielógena crónica

Se revisó el texto para indicar que los signos clínicos compatibles con una fase acelerada o crisis blástica (fiebre, esplenomegalia o >20 % de blastocitos en sangre periférica) indican la utilidad clínica de las pruebas en la médula ósea.

Leucemia mielógena crónica recidivante

Se agregó texto para indicar que la secuenciación de última generación es más sensible que la secuenciación de Sanger para identificar mutaciones accionables (se citó a Soverini et al. como referencia 4).

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mielógena crónica son:

  • Aaron Gerds, MD
  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Mikkael A. Sekeres, MD, MS (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lmc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

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