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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el linfoma no Hodgkin de células B

Los linfomas no Hodgkin (LNH o linfomas no hodgkinianos) son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas con diferentes modelos de comportamiento y respuestas terapéuticas.[1] Este resumen se centra principalmente en el LNH de células B de crecimiento rápido (agresivo o de alto grado de malignidad). Para obtener información sobre los linfomas de células B y células T, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento lento, Tratamiento del linfoma no Hodgkin periférico de células T y Tratamiento de la micosis fungoide y otros linfomas cutáneos de células T.

Al igual que los linfomas de Hodgkin, los LNH por lo general se originan en los tejidos linfoides y se disemina a otros órganos. Sin embargo, el comportamiento de los LNH es mucho menos predecible que el de los linfomas de Hodgkin y tienen una tendencia mucho más alta a diseminarse por sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio de la enfermedad y el tratamiento.

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por todos los tipos de LNH en los Estados Unidos en 2025:[2]

  • Casos nuevos: 80 350.
  • Defunciones: 19 390.

Los linfomas de células B representan alrededor del 85 % de los casos de LNH.[3]

Características anatómicas

Los LNH, por lo general, se originan en los tejidos linfoides.

AmpliarSistema linfático. Dibujo de un hombre adulto en el que se observan los vasos y ganglios linfáticos del cuerpo y órganos del sistema linfático, como las amígdalas, el timo, el bazo y la médula ósea, así como el tejido linfoide asociado a mucosas que se encuentra en el intestino delgado. En la parte superior izquierda, se observa una ampliación de la estructura interna de un ganglio linfático con una arteria, una vena y vasos linfáticos con flechas que señalan la forma en que la linfa (líquido claro) entra y sale del ganglio linfático. En la parte inferior derecha, en una ampliación del hueso del muslo, se observa la médula ósea con células sanguíneas.
El sistema linfático es una parte del sistema inmunitario y se compone de tejidos y órganos que ayudan a proteger el cuerpo de infecciones y enfermedades. Estos tejidos y órganos son las amígdalas, las adenoides (no se muestran en el dibujo), el timo, el bazo, la médula ósea, y los vasos y los ganglios linfáticos. El tejido linfático también se encuentra en muchas otras partes del cuerpo, como el intestino delgado.

Pronóstico y supervivencia

Los LNH se dividen en dos grupos pronósticos: linfomas de crecimiento lento (indolentes o de bajo grado de malignidad) y linfomas de crecimiento rápido (agresivos o de alto grado de malignidad).

Los LNH de crecimiento lento tienen un pronóstico relativamente bueno, con una mediana de supervivencia de hasta 20 años, pero por lo general no son curables en estadios clínicos avanzados.[4]

Los LNH de crecimiento rápido tienen un pronóstico más precario en el corto plazo, pero un número significativo de los pacientes se cura con regímenes de quimioterapia combinada intensiva. Los pacientes que desde el inicio presentan un LNH de crecimiento rápido o cuya enfermedad se convierte en un linfoma de este tipo, pueden lograr remisiones completas prolongadas con regímenes de quimioterapia combinada o de consolidación intensiva con apoyo de células madre o de médula ósea.[5,6]

La tasa de supervivencia general a 5 años es superior al 60 % en los pacientes con LNH que reciben un tratamiento moderno. Más del 70 % de los pacientes con LNH de crecimiento rápido se pueden curar. La mayoría de las recaídas se presentan en los primeros 2 años posteriores al tratamiento. El riesgo de recaída tardía es más alto en los pacientes que manifiestan ambos tipos histológicos: de crecimiento lento (indolente) y de crecimiento rápido (agresivo).[7]

Efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin

Se han observado efectos tardíos del tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH). Es posible que se presente una alteración de la fertilidad o la capacidad reproductiva después de la exposición a alquilantes.[8] Hasta tres décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo significativamente elevado de presentar segundos cánceres primarios, en especial los siguientes:[9-12]

  • Cáncer de pulmón.
  • Cáncer de encéfalo.
  • Cáncer de riñón.
  • Cáncer de vejiga.
  • Melanoma.
  • Linfoma de Hodgkin.
  • Leucemia no linfocítica aguda.

La disfunción ventricular izquierda fue un efecto tardío significativo en los sobrevivientes a largo plazo de LNH de grado alto que recibieron más de 200 mg/m² de doxorrubicina.[8,13]

El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mielosupresora con apoyo de médula ósea autógena o células madre periféricas, así como de la quimioterapia convencional con alquilantes.[10,14-21] La mayoría de estos pacientes presentan hematopoyesis clonal incluso antes del trasplante, lo que indica que la lesión hematológica por lo general se presenta durante la quimioterapia de inducción o reinducción.[16,22,23] Se realizó un seguimiento, durante una mediana de 10 años, de una serie de 605 pacientes que recibieron trasplante de médula ósea (TMO) autógeno con ciclofosfamida y radioterapia corporal total (como acondicionamiento). La incidencia de una segunda neoplasia maligna fue del 21 %, y el 10 % de esas neoplasias malignas fueron tumores sólidos.[24]

En un estudio de mujeres jóvenes que recibieron TMO autógeno, se notificaron embarazos exitosos con bebés que nacieron sin anomalías congénitas.[25] La tromboembolia venosa tardía se puede presentar después de un TMO alogénico o autógeno.[26]

Algunos pacientes presentan osteopenia u osteoporosis al inicio del tratamiento; es posible que la densidad ósea empeore después del tratamiento para el linfoma.[27]

En un estudio retrospectivo de cohortes de 21 690 sobrevivientes de linfoma difuso de células B grandes del California Cancer Registry, se evaluó el deterioro a largo plazo de la salud inmunitaria. Se encontraron cocientes de tasas de incidencia elevadas hasta 10 años después para neumonía (10,8 veces mayor), meningitis (5,3 veces mayor), deficiencia de inmunoglobulinas (17,6 veces mayor) y citopenias autoinmunitarias (12 veces mayor).[28] De manera similar, los pacientes con linfoma que reciben terapias dirigidas a las células B presentan respuestas humorales alteradas a la vacunación contra el virus causal de la COVID-19.[29,30]

Bibliografía
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  3. American Cancer Society: Types of B-cell Lymphoma. American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed February 7, 2025.
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  6. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995. [PUBMED Abstract]
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  9. Travis LB, Curtis RE, Glimelius B, et al.: Second cancers among long-term survivors of non-Hodgkin's lymphoma. J Natl Cancer Inst 85 (23): 1932-7, 1993. [PUBMED Abstract]
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  11. Hemminki K, Lenner P, Sundquist J, et al.: Risk of subsequent solid tumors after non-Hodgkin's lymphoma: effect of diagnostic age and time since diagnosis. J Clin Oncol 26 (11): 1850-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  12. Major A, Smith DE, Ghosh D, et al.: Risk and subtypes of secondary primary malignancies in diffuse large B-cell lymphoma survivors change over time based on stage at diagnosis. Cancer 126 (1): 189-201, 2020. [PUBMED Abstract]
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  14. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al.: Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994. [PUBMED Abstract]
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  20. McLaughlin P, Estey E, Glassman A, et al.: Myelodysplasia and acute myeloid leukemia following therapy for indolent lymphoma with fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone (FND) plus rituximab and interferon alpha. Blood 105 (12): 4573-5, 2005. [PUBMED Abstract]
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  22. Mach-Pascual S, Legare RD, Lu D, et al.: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: a single institution study. Blood 91 (12): 4496-503, 1998. [PUBMED Abstract]
  23. Lillington DM, Micallef IN, Carpenter E, et al.: Detection of chromosome abnormalities pre-high-dose treatment in patients developing therapy-related myelodysplasia and secondary acute myelogenous leukemia after treatment for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001. [PUBMED Abstract]
  24. Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, et al.: Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamide and total-body irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (10): 2208-14, 2005. [PUBMED Abstract]
  25. Jackson GH, Wood A, Taylor PR, et al.: Early high dose chemotherapy intensification with autologous bone marrow transplantation in lymphoma associated with retention of fertility and normal pregnancies in females. Scotland and Newcastle Lymphoma Group, UK. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997. [PUBMED Abstract]
  26. Gangaraju R, Chen Y, Hageman L, et al.: Risk of venous thromboembolism in patients with non-Hodgkin lymphoma surviving blood or marrow transplantation. Cancer 125 (24): 4498-4508, 2019. [PUBMED Abstract]
  27. Westin JR, Thompson MA, Cataldo VD, et al.: Zoledronic acid for prevention of bone loss in patients receiving primary therapy for lymphomas: a prospective, randomized controlled phase III trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 13 (2): 99-105, 2013. [PUBMED Abstract]
  28. Shree T, Li Q, Glaser SL, et al.: Impaired Immune Health in Survivors of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 38 (15): 1664-1675, 2020. [PUBMED Abstract]
  29. Ghione P, Gu JJ, Attwood K, et al.: Impaired humoral responses to COVID-19 vaccination in patients with lymphoma receiving B-cell-directed therapies. Blood 138 (9): 811-814, 2021. [PUBMED Abstract]
  30. Terpos E, Trougakos IP, Gavriatopoulou M, et al.: Low neutralizing antibody responses against SARS-CoV-2 in older patients with myeloma after the first BNT162b2 vaccine dose. Blood 137 (26): 3674-3676, 2021. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del linfoma no Hodgkin de células B

Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen una preparación especial del tejido (por ejemplo, tejido congelado). El conocimiento de los marcadores de superficie celular y los reordenamientos de los genes de inmunoglobulinas y del receptor de células T puede ser útil al momento de tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas. El exceso clonal de cadenas ligeras de inmunoglobulina permite diferenciar las células linfoides malignas de las células reactivas. Es muy importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas realice un examen minucioso de las muestras de biopsia externas porque las características histopatológicas afectan el pronóstico y el abordaje del tratamiento. Aunque se recomienda obtener biopsias de ganglios linfáticos cuando sea posible, a veces los datos inmunofenotípicos son suficientes para establecer un diagnóstico de linfoma cuando es preferible hacer un estudio citológico mediante aspiración con aguja fina o biopsia con aguja gruesa.[1,2]

Sistemas de clasificación tradicionales

En el pasado, la falta de un sistema de clasificación unificado impedía establecer un tratamiento uniforme para los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso que se conoce como Working Formulation.[3] Se combinaron los resultados de 6 sistemas de clasificación principales para formar una clasificación unificada que permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, ya no se usa mucho.

Cuadro 1. Sistemas de clasificación tradicionales para el linfoma no Hodgkin
Working Formulation [3] Clasificación de Rappaport
Grado bajo  
A. Linfoma linfocítico de células pequeñas, compatible con leucemia linfocítica crónica Linfoma linfocítico difuso bien diferenciado
B. Linfoma folicular con predominio de células hendidas pequeñas Linfoma linfocítico nodular pobremente diferenciado
C. Linfoma folicular mixto con mezcla de células hendidas pequeñas y células grandes Linfoma nodular mixto, linfocítico e histiocítico
Grado intermedio  
D. Linfoma folicular con predominio de células grandes Linfoma histiocítico nodular
E. Linfoma difuso de células hendidas pequeñas Linfoma linfocítico difuso pobremente diferenciado
F. Linfoma difuso mixto de células pequeñas y grandes Linfoma difuso mixto, linfocítico e histiocítico
G. Linfoma difuso de células grandes hendidas o no hendidas Linfoma histiocítico difuso
Grado alto  
H. Linfoma inmunoblástico de células grandes Linfoma histiocítico difuso
I. Linfoma linfoblástico con células cerebriformes o no cerebriformes Linfoma linfoblástico difuso
J. Linfoma de Burkitt o no Burkitt de células pequeñas no hendidas Linfoma indiferenciado difuso de Burkitt o no Burkitt

Sistemas de clasificación actuales

Se han descrito varias entidades patológicas nuevas a medida que el diagnóstico histopatológico del LNH se vuelve cada vez más sofisticado por el uso de métodos inmunológicos y genéticos.[4] Además, la comprensión y el tratamiento de muchos de los subtipos patológicos descritos antes han cambiado. Como resultado, la clasificación Working Formulation se volvió obsoleta y carece de utilidad para profesionales clínicos y patólogos. Por este motivo los patólogos europeos y norteamericanos propusieron la Revised European American Lymphoma Classification, una clasificación nueva conocida como clasificación REAL.[5-8] Desde 1995, los miembros de las sociedades europeas y estadounidenses de hemopatología han colaborado en la formulación de la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9,10]

Clasificación REAL modificada por la Organización Mundial de la Salud

En la modificación que la Organización Mundial de la Salud (OMS) hizo a la clasificación europea americana revisada del linfoma (Revised European American Lymphoma [REAL]) se reconocen tres categorías principales de neoplasias linfoides malignas según la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T o de células citolíticas naturales (NK), y linfoma de Hodgkin (LH). En esta clasificación, se incluyen los linfomas y las leucemias linfoides porque las fases sólidas y circulantes de estas enfermedades se encuentran en muchas neoplasias linfoides, así que la distinción entre ellas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B y el linfoma linfocítico de células B pequeñas son distintas manifestaciones de la misma neoplasia, al igual que los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras, que corresponden a los estadios más tempranos de diferenciación, y neoplasias diferenciadas más maduras.[9,10]

Neoplasias de células B

  1. Neoplasias de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras o linfoma linfoblástico de células B precursoras.
  2. Neoplasias de células B periféricas.
    1. Leucemia linfocítica crónica de células B o linfoma linfocítico de células B pequeñas.
    2. Leucemia prolinfocítica de células B.
    3. Linfoma linfoplasmocítico o inmunocitoma.
    4. Linfoma de células de manto.
    5. Linfoma folicular.
    6. Linfoma extraganglionar de células B de zona marginal de tejido linfoide asociado a mucosas.
    7. Linfoma ganglionar de células B de zona marginal (± células B monocitoides).
    8. Linfoma esplénico de zona marginal (± linfocitos vellosos).
    9. Leucemia de células pilosas.
    10. Plasmocitoma o mieloma de células plasmáticas.
    11. Linfoma difuso de células B grandes.
    12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de células T y posiblemente derivadas de células NK

  1. Neoplasias de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras o linfoma linfoblástico de células T precursoras. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.
  2. Neoplasias periféricas de células T-NK.
    1. Leucemia linfocítica crónica de células T o leucemia prolinfocítica de células T.
    2. Leucemia linfocítica granular de células T.
    3. Micosis fungoide (incluso el síndrome de Sézary).
    4. Linfoma periférico de células T sin otra indicación.
    5. Linfoma hepatoesplénico de células T γ-δ.
    6. Linfoma subcutáneo de células T similar a la paniculitis.
    7. Linfoma extraganglionar de células T-NK de tipo nasal.
    8. Linfomas ganglionares de origen de células T auxiliares foliculares (incluso linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma periférico de células T foliculares y linfoma ganglionar periférico de células T con fenotipo auxiliar folicular T).
    9. Linfoma intestinal de células T asociado a enteropatía.
    10. Linfoma intestinal epiteliotrópico monomórfico de células T.
    11. Leucemia o linfoma de células T en adultos (virus linfotrópico humano de células T de tipo 1 [VLHT] 1+).
    12. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo sistémico primario.
    13. Linfoma anaplásico de células grandes de tipo cutáneo primario.
    14. Leucemia de células NK de crecimiento rápido (agresiva).

Linfoma de Hodgkin

  1. Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
  2. Linfoma de Hodgkin clásico.
    1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
    2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
    3. Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta.
    4. Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico.

La clasificación REAL abarca todas las neoplasias linfoproliferativas. Para obtener más información, consultar los siguientes resúmenes del PDQ:

Bibliografía
  1. Zeppa P, Marino G, Troncone G, et al.: Fine-needle cytology and flow cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions. Cancer 102 (1): 55-65, 2004. [PUBMED Abstract]
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Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido

El estadio es importante para la selección del tratamiento en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH). Por lo general, las tomografías computarizadas (TC) del tórax y el abdomen forman parte de la evaluación para la estadificación de todos los pacientes con linfoma. El sistema de estadificación para el LNH es similar al que se usa para el linfoma de Hodgkin (LH).

Es común que los pacientes con LNH presenten compromiso de los siguientes sitios:

  • Ganglios linfáticos no adyacentes.
  • Anillo de Waldeyer.
  • Ganglios epitrocleares.
  • Tubo digestivo.
  • Sitios extraganglionares. (En ocasiones, una localización extraganglionar es el único sitio comprometido en pacientes con un linfoma difuso).
  • Médula ósea.
  • Hígado (muy común en pacientes con linfomas de grado bajo).

El examen citológico del líquido cefalorraquídeo a veces da un resultado positivo en pacientes con LNH de crecimiento rápido. El compromiso de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos es menos común que en los pacientes con LH. Sin embargo, las adenopatías mediastínicas son una característica destacada del linfoma linfoblástico y del linfoma mediastínico primario de células B, que se presentan sobre todo en adultos jóvenes.

La mayoría de los pacientes con LNH consultan con una enfermedad avanzada (estadio III o IV) que a menudo se identifica mediante tomografías computarizadas (TC) o biopsias de la médula ósea y de otros sitios comprometidos accesibles. En una revisión retrospectiva de más de 32 000 casos de linfoma en Francia, hasta el 40 % de los diagnósticos se confirmaron mediante biopsia con aguja gruesa y el 60 % mediante biopsia por escisión.[1] Después de la revisión por expertos, la biopsia con aguja gruesa proporcionó un diagnóstico definitivo en el 92,3 % de los casos; mientras que la biopsia por escisión proporcionó un diagnóstico definitivo en el 98,1 % de los casos (P < 0,0001). Por lo general, no se requiere una biopsia laparoscópica o laparotomía para la estadificación, pero es posible que en raras ocasiones se necesite para establecer un diagnóstico o determinar el tipo histológico del linfoma.[2]

La tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa se puede usar para la estadificación inicial. También quizás se utilice durante el seguimiento después del tratamiento como complemento de la TC.[3] En múltiples estudios se demostró que las TEP intermedias después de 2 a 4 ciclos de terapia no aportan información pronóstica confiable. En un ensayo de grupo cooperativo grande (ECOG-E344 [NCT00274924]) se notificaron problemas de reproducibilidad entre los observadores. En 2 ensayos prospectivos y en 1 metanálisis no se observaron diferencias en los desenlaces entre los pacientes con resultados negativos en la TEP y los pacientes con resultados positivos en la TEP pero que tenían resultados negativos en la biopsia.[4-7]

En un estudio retrospectivo de 130 pacientes con linfoma difuso de células B grandes, la TEP permitió identificar el compromiso de la médula ósea con importancia clínica; la biopsia de médula ósea no llevó a la sobreestadificación de ningún paciente con linfoma.[8] En un estudio retrospectivo de 580 pacientes con linfoma folicular de 7 ensayos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer, no se observó ninguna mejora en la evaluación de la respuesta al tratamiento cuando se añadió la biopsia de la médula ósea a las imágenes radiológicas.[9] La evaluación del LNH debe incluir una biopsia de la médula ósea cuando el resultado posiblemente conlleve un cambio en el tratamiento (por ejemplo, si se encuentra un estadio limitado vs. uno avanzado) o durante la evaluación de la presencia de citopenias.

En los pacientes con linfoma folicular, un resultado anormal en una TEP después del tratamiento conlleva un pronóstico más precario; sin embargo, no está claro si este resultado es predictivo cuando se implementa un tratamiento adicional o diferente.[10]

Sistema de estadificación

Clasificación de Lugano

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) adoptó la clasificación de Lugano para evaluar y estadificar el linfoma.[11] El sistema de clasificación de Lugano reemplazó el sistema de clasificación de Ann Arbor, que se adoptó en 1971 en la conferencia de Ann Arbor,[12] y que fue modificado 18 años después en la reunión de Cotswolds.[13,14]

Cuadro 2. Clasificación de Lugano para el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkina
Estadio Descripción del estadio Imagen
LCR = líquido cefalorraquídeo; TC = tomografía computarizada; LDCBG = linfoma difuso de células B grandes; LNH = linfoma no Hodgkin.
aHodgkin and Non-Hodgkin Lymphomas. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8.ª edición Nueva York, NY: Springer, 2017, pp. 937-58.
bEl estadio II con gran masa tumoral (tumor voluminoso) quizás se considere un estadio temprano o avanzado en función de las características histológicas y los factores pronósticos del linfoma.
cLa definición de una gran masa tumoral varía según las características histológicas del linfoma. En la clasificación de Lugano, una gran masa tumoral en el linfoma de Hodgkin se define como una masa que mide más de un tercio del diámetro torácico en la TC del tórax, o una masa que mide >10 cm. Las definiciones recomendadas para una gran masa tumoral en el LNH varían de acuerdo a las características histológicas del linfoma. En el linfoma folicular, se sugirió la medida de 6 cm a partir del Follicular Lymphoma International Prognostic Index-2 y su validación. En el LDCBG, se han usado valores de corte que oscilan entre 5 cm y 10 cm, aunque el límite recomendado es de 10 cm.
Estadio limitado
I Compromiso de un solo sitio linfático (es decir, una región ganglionar, el anillo de Waldeyer, el timo o el bazo).
AmpliarLinfoma en estadio I en adultos. En el dibujo se observa cáncer en 1 grupo de ganglios linfáticos cerca del cuello y en el bazo. También se muestra el anillo de Waldeyer y el timo. En una ampliación, se muestran un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
IE Compromiso de 1 solo sitio extralinfático sin compromiso ganglionar (infrecuente en el linfoma de Hodgkin).  
II Compromiso de 2 o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
AmpliarLinfoma en estadio II en adultos. En el dibujo se observa cáncer en 2 grupos de ganglios linfáticos por encima del diafragma y en 2 grupos de ganglios linfáticos por debajo del diafragma. También se muestra el diafragma. En una ampliación, se observan un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
IIE Diseminación extralinfática adyacente desde un sitio ganglionar con compromiso de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma o sin este.
AmpliarLinfoma en estadio IIE en adultos. En el dibujo se muestra cáncer que se diseminó desde un grupo de ganglios linfáticos hasta un área cercana en el centro del tórax. También se muestran un pulmón y el diafragma. En una ampliación, se observan un ganglio linfático con células cancerosas, un vaso linfático, una arteria y una vena.
II con gran masa tumoralb Estadio II con gran masa tumoralc  
Estadio avanzado
III Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma; adenopatías por encima del diafragma y compromiso esplénico.
AmpliarLinfoma en estadio III en adultos. En el dibujo se observan el lado derecho y el lado izquierdo del cuerpo. En el lado derecho del cuerpo, se muestra cáncer en grupos de ganglios linfáticos por encima y por debajo del diafragma. En el lado izquierdo del cuerpo, se muestra cáncer en un grupo de ganglios linfáticos por encima del diafragma y en el bazo.
IV Compromiso difuso o diseminación a uno o más órganos extralinfáticos con compromiso ganglionar o sin este; compromiso de órgano extralinfático no adyacente con enfermedad ganglionar en estadio II; o compromiso de cualquier órgano extralinfático con enfermedad ganglionar en estadio III. El estadio IV incluye cualquier tipo de compromiso del LCR, la médula ósea y el hígado, o la presencia de lesiones pulmonares múltiples (diferentes a las lesiones por diseminación directa de una enfermedad en estadio IIE).
AmpliarLinfoma en estadio IV en adultos. En el dibujo se observan cuatro paneles: en el panel ubicado en la parte superior izquierda, se muestra cáncer en el hígado; en el panel b superior derecho, se muestra cáncer en el pulmón izquierdo y en 2 grupos de ganglios linfáticos por debajo del diafragma; en el panel c inferior izquierdo, se muestra cáncer en el pulmón izquierdo y en grupos de ganglios linfáticos por encima y por debajo del diafragma; en el panel d inferior derecho, se muestra cáncer en ambos pulmones y el hígado, y el cáncer primario en ganglios linfáticos cerca de la cadera. En un recuadro de este mismo panel, se observa una ampliación de un cáncer en la médula ósea. También se muestra una ampliación del encéfalo y el líquido cefalorraquídeo de color azul.
Nota: Se utiliza la designación A o B junto con el grupo de estadio para el linfoma de Hodgkin. En el LNH ya no se utiliza la designación A ni B.

En ocasiones, se usan otros sistemas de estadificación especializados. El médico debe estar al tanto del sistema que se usa en el informe del paciente.

La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados de los conglomerados linfáticos principales pero cercanos a estos. El estadio IV indica una enfermedad con diseminación difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si el compromiso de uno o más sitios extralinfáticos se documentó mediante estudio patológico, se usa el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo más (+).

Cuadro 3. Notación para la identificación de sitios específicos
N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea
S = bazo P = pleura O = hueso D = piel

En la práctica actual se asigna un estadio clínico a partir de los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico a partir de los hallazgos de los procedimientos invasivos adicionales a la biopsia inicial.

Por ejemplo, es posible que se encuentre un compromiso del hígado y la médula ósea mediante una biopsia percutánea en un paciente con adenopatía inguinal sin síntomas sistémicos que tiene un resultado positivo en el linfangiograma. El estadio exacto para dicho paciente sería estadio clínico IIA, estadio patológico IVA(H+)(M+).

Hay otros factores que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes con LNH. Estos factores son los siguientes:

  • Edad.
  • Estado funcional (EF).
  • Tamaño del tumor.
  • Concentraciones de lactato–deshidrogenasa (LDH).
  • Número de sitios con compromiso extraganglionar.

En el índice pronóstico internacional de la National Comprehensive Cancer Network (National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index [NCCN-IPI]) para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes) se identifican los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG) y los puntajes de riesgo relacionado:[15]

  • Edad.
    • <40 años: 0.
    • 41–60 años: 1.
    • 61–75 años: 2.
    • >75 años: 3.
  • Estadio III o IV: 1.
  • Estado funcional (EF) 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica de lactato–deshidrogenasa (LDH).
    • Normalizada: 0.
    • >1x–3x: 1.
    • >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntajes de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): Tasa de SG a 5 años, 96 %; tasa de supervivencia sin progresión (SSP), 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): Tasa de SG a 5 años, 82 %; tasa de SSP, 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): Tasa de SG a 5 años, 64 %; tasa de SSP, 51 %.
  • Alto (>6): Tasa de SG a 5 años, 33 %; tasa de SSP, 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[16] Los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[17]

Las alteraciones del gen BCL2 y un reordenamiento del gen MYC o la sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico particularmente precario.[18,19] Los pacientes con riesgo alto de recaída quizás se beneficien de terapia de consolidación u otros abordajes en evaluación clínica.[20] La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[21]

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Linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido

El linfoma no Hodgkin (LNH) de células B de crecimiento rápido incluye los siguientes subtipos:

  • Linfoma difuso de células B grandes.
  • Linfoma mediastínico primario de células B grandes.
  • Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular).
  • Linfoma folicular (grado 3b).
  • Linfoma de células de manto.
  • Linfoma de Burkitt o linfoma difuso de células pequeñas no hendidas.
  • Linfoma linfoblástico de células B.
  • Linfoma primario de efusiones.
  • Linfoma plasmoblástico (plasmablástico).
  • Trastorno linfoproliferativo postrasplante polimórfico.
  • Granulomatosis linfomatoide.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el tipo más común de LNH y representa el 30 % de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápido, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados como síntomas B, con fiebre, hiperhidrosis nocturna recurrente o pérdida de peso). Para obtener más información sobre la pérdida de peso, consultar La nutrición en el tratamiento del cáncer.

Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen un fondo de células T reactivas e histiocitos, en este caso se la denomina linfoma de células T y de células B grandes rico en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes a menudo compromete el hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de pacientes con LDCBG en estadios similares.[2-4] En el momento del diagnóstico, algunos pacientes con LDCBG presentan de manera simultánea un componente de crecimiento lento de células B pequeñas. Si bien la supervivencia general (SG) es similar al del LDCBG de novo después de la quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de la enfermedad de crecimiento lento.[5]

Pronóstico

En la mayoría de los pacientes, la enfermedad localizada se puede curar con terapia de modalidad combinada o quimioterapia combinada sola, por lo general, R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona).[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 50 % se curan con quimioterapia combinada a base de doxorrubicina y rituximab, por lo general, Pola-R-CHP (polatuzumab, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona) o R-CHOP.[7-10]

La National Comprehensive Cancer Network identificó los factores de riesgo y las puntuaciones de riesgo asociadas.

Las alteraciones del gen BCL2 y un reordenamiento del gen MYC o la sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico particularmente precario.[11-13] En este grupo de riesgo alto se están explorando terapias de dosis intensivas, infusiones y consolidación con trasplante de células madre (TCM).[14-17]

En una revisión retrospectiva de 117 pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento sometidos a TCM autógeno, la tasa de SG a 4 años fue del 25 % en los pacientes de linfomas con mutación doble (reordenamiento de BCL2 y MYC), del 61 % en los pacientes de linfomas con expresión doble (sin reordenamiento, pero con aumento de la expresión de BCL2 y MYC), y del 70 % en los pacientes sin estas características.[18]

La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[19] Por ejemplo, los linfomas de células B grandes positivos para ALK verdaderos son muy poco frecuentes y no responden bien al tratamiento convencional con R-CHOP. Se notificaron respuestas esporádicas a inhibidores de ALK como lorlatinib o alectinib.[20][Nivel de evidencia C3] Es probable que la coexpresión de CD20 y CD30 defina a un subgrupo de pacientes con LDCBG que tienen una firma molecular única y un pronóstico más favorable. Los pacientes en este subgrupo pueden recibir un tratamiento anti-CD30 específico, como brentuximab vedotina.[21] Los pacientes con LDCBG sin complicaciones después de 2 años tienen una SG posterior equivalente a la de la población general emparejada por edad y sexo.[22]

Es posible que los pacientes con riesgo alto de recaída en el sistema nervioso central (SNC) cumplan los requisitos para recibir profilaxis. Para obtener más información, consultar Profilaxis del sistema nervioso central en la sección Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido no adyacente en estadios II, III y IV.

Linfoma mediastínico primario de células B grandes

El linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes es un subtipo de LDCBG con características moleculares que se asemejan más al linfoma de Hodgkin (LH) con esclerosis nodular.[23] Los linfomas mediastínicos con características intermedias entre un linfoma mediastínico primario de células B y un LH con esclerosis nodular se llaman linfomas mediastínicos de zona gris.[24,25] Por lo general, las pacientes son mujeres jóvenes (mediana de edad, 30–40 años). Estas pacientes presentan una masa mediastínica anterior localmente invasiva que a veces produce síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior.

El pronóstico y el tratamiento es igual que para otros pacientes con LDCBG en estadio comparable. En estudios no controlados de fase II en los que se emplean dosis ajustadas de R-EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina con rituximab) o R-CHOP, se observaron tasas de curación altas y se evitó la irradiación mediastínica.[25-31][Nivel de evidencia C1] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes a base de R-CHOP quizás eviten las complicaciones graves y a largo plazo de la radioterapia cuando se administra con quimioterapia. El uso de imágenes por tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) y tomografía computarizada (TEP-TC) es polémico después del tratamiento. Todavía no está claro si la TEP permite identificar de manera confiable a los pacientes que deben recibir radioterapia de consolidación o que deben omitirla.[26,32-34]

En una revisión retrospectiva de 109 pacientes con linfoma mediastínico primario de células B grandes se indicó que el 63 % de ellos tenía una TEP-TC negativa al final del tratamiento (puntuación de Deauville 1–3).[35] A estos pacientes no se les ofreció radioterapia. La tasa de tiempo hasta la progresión a 5 años (similar a la supervivencia sin enfermedad, pero restringida a la recaída del linfoma) fue del 90 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–95 %) y la tasa de SG a 5 años fue del 97 % (IC 95 %, 88–99 %) .[35][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con una TEP-TC positiva al final del tratamiento recibieron radioterapia de consolidación. No está claro si los pacientes de este estudio hubieran evolucionado igual de bien sin radioterapia. En lugar de usar radioterapia, los profesionales clínicos tienen la posibilidad de vigilar a lo largo del tiempo la mejora de los pacientes con puntuaciones de Deauville 4 en las imágenes de TEP-TC al final del tratamiento. Sin embargo, este abordaje no se ha estudiado en ningún ensayo clínico.

Debido a que el linfoma mediastínico primario de células B grandes se caracteriza por una expresión alta del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y una expresión variable de CD30, en un estudio de fase II se evaluó nivolumab con brentuximab vedotina en 30 pacientes con recaída de la enfermedad. Al cabo de una mediana de seguimiento de 11,1 meses, la tasa de respuesta objetiva fue del 73 % (IC 95 %, 54−88 %).[36][Nivel de evidencia C3] De manera similar, en un ensayo de fase II sobre pembrolizumab en 53 pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, se observó una tasa de respuesta objetiva del 41,5 %. Al cabo de una mediana de seguimiento de 48,7 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 4 años fue del 33 % y la tasa de SG a 4 años fue del 45,3 %.[37][Nivel de evidencia C3] Entre los 11 pacientes que lograron una respuesta completa, todos permanecían con respuesta completa en el momento del análisis final.

Entre los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento previas, más de la mitad de los que recibieron terapia de células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR) de lisocabtagén maraleucel (liso-cel) presentaron respuesta de la enfermedad.[38][Nivel de evidencia C3]

Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)

La linfomatosis intravascular se caracteriza como un linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. En la linfomatosis intravascular, los órganos que más a menudo están comprometidos son el encéfalo, los riñones, los pulmones y la piel.

El pronóstico es similar al del LDCBG convencional en estadio IV cuando se administra una quimioterapia combinada intensiva a base de R-CHOP, como se usa en casos de LDCBG.[39-41]

Linfoma folicular (grado 3b)

Pronóstico

La evolución natural del linfoma folicular de células grandes es polémica.[42]Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que tenían una enfermedad en estadio temprano, la posibilidad de curación de los pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa de recaída continua semejante a la de otros linfomas foliculares (patrón de linfoma de crecimiento lento).[43] Otros investigadores notifican una estabilización del tiempo sin progresión hasta los niveles previstos para un linfoma de crecimiento rápido (40 % a 10 años).[44,45] Las causas de esta discrepancia quizás sean las variaciones en la clasificación histológica entre diferentes instituciones y el número escaso de pacientes con linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos tratados con quimioterapia combinada con antraciclinas, se observó que los pacientes con más del 50 % de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes con linfoma folicular de células grandes.[46]

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma folicular de células grandes se parece más al tratamiento de un LNH de crecimiento rápido que de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con quimioterapia de dosis alta y trasplante de células madre hematopoyéticas periféricas autógenas tiene el mismo potencial curativo en pacientes con linfoma folicular de células grandes o linfoma difuso de células grandes, que recaen.[47][Nivel de evidencia C1]

Entre los pacientes que habían recibido dos líneas de tratamiento previas, más de la mitad de los que recibieron terapia de células T con CAR de lisocabtagén maraleucel presentaron respuesta de la enfermedad.[38][Nivel de evidencia C3]

Linfoma de células de manto

El linfoma de células de manto (LCM) se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre, y a veces en el aparato digestivo (poliposis linfomatosa).[48] El LCM se caracteriza por células B foliculares del manto positivas para CD5, una translocación de los cromosomas 11 y 14, así como la sobreexpresión de la proteína ciclina D1.[48] El LCM se divide en dos subtipos clínicos. El primero es una versión clásica con linfadenopatía y expresión alta de SOX-11 que se manifiesta con una evolución clínica más maligna y un pronóstico más precario. El segundo es una versión leucémica no ganglionar con expresión baja de SOX-11, una evolución clínica menos maligna y un mejor pronóstico.[49] La presencia de un cariotipo complejo predice una respuesta precaria a la terapia de inducción y una supervivencia inferior.[50] Con frecuencia hay superposición del cuadro clínico inicial de estos subtipos, y las implicaciones terapéuticas no están claras. Sin embargo, ambas versiones pueden converger durante la evolución y convertirse en un fenotipo blastoide o resistente al tratamiento debido a inestabilidad genómica y selección.[51,52] Las variantes del gen TP53 se relacionan, en especial, con la progresión temprana de la enfermedad y la muerte en pacientes que reciben quimioinmunoterapia convencional e inhibidores de la tirosina–cinasa de Bruton (BTK) como segunda línea.[53]

Al igual que los linfomas de grado bajo, el LCM es incurable con quimioterapia a base de antraciclinas y se presenta en pacientes de más edad con una enfermedad avanzada que, por lo general, es asintomática. Sin embargo, la mediana de supervivencia es significativamente más corta (5–7 años) que la de otros linfomas. Este tipo histológico ahora se considera un linfoma de crecimiento rápido.[54] El patrón difuso y la variante blastoide indican una evolución más maligna y una supervivencia más corta; mientras que el tipo de la zona de manto quizás tenga una evolución menos maligna.[52,55] Es posible que una tasa de proliferación celular elevada (aumento de Ki-67, índice mitótico y microglobulina β2) se relacione con un pronóstico más precario.[56,57]

Abordajes terapéuticos

Los pacientes asintomáticos con puntuaciones del índice pronóstico internacional (IPI) de riesgo bajo quizás evolucionen bien cuando se difiere el tratamiento inicial.[58,59][Nivel de evidencia C3] No hay un abordaje estándar para el LCM. Se han usado varios regímenes de quimioterapia de inducción para la enfermedad progresiva sintomática. Estos regímenes varían en intensidad: rituximab solo, rituximab con ibrutinib, rituximab y bendamustina, R-CHOP o regímenes intensivos de dosis altas, como R-hiper-CVAD (rituximab con dosis hiperfraccionadas de ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona alternadas con metotrexato y citarabina). Después de estos regímenes, algunos médicos usan un TCM autógeno o alogénico para la consolidación, mientras que otros prefieren el mantenimiento con rituximab y reservan la consolidación con dosis altas para más adelante.[60] El ibrutinib, la lenalidomida y el bortezomib han mostrado actividad en pacientes con recaídas, y ahora estos medicamentos se incorporan al tratamiento inicial.[61-66]

No está claro qué abordaje terapéutico se traduce en la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clinicopatológica.

En un ensayo de fase II de pacientes mayores de 64 años con LCM no tratado, 50 pacientes recibieron el inhibidor del receptor de células B, ibrutinib con rituximab. Al cabo de una mediana de seguimiento de 45 meses, la tasa de respuesta general fue del 96 %, la tasa de respuesta completa fue del 71 %, la tasa de SSP a 3 años fue del 87 % y la tasa de SG a 3 años fue del 94 %.[66][Nivel de evidencia C3] En un ensayo de fase II de 131 pacientes de 65 años o menos con LCM no tratado, la administración durante 1 año de ibrutinib y 4 semanas de rituximab, produjo una tasa de respuesta completa del 89 % antes de cualquier tipo de consolidación con quimioterapia.[67][Nivel de evidencia C3] En otro ensayo de fase II con ibrutinib y rituximab se incluyó a pacientes asintomáticos con LCM no tratado; la tasa de respuesta completa fue del 87 %.[68][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con tratamiento previo que recibieron ibrutinib tuvieron una tasa de respuesta del 86 % (tasa de respuesta completa del 21 %) y una mediana de SSP de 14 meses.[63][Nivel de evidencia C3] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 280 pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento recibieron ibrutinib o temsirólimus.[69] Después de una mediana de seguimiento de 15 meses, la mediana de SSP favoreció al ibrutinib (14,6 vs. 6,2 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,43; IC 95 %, 0,32–0,58, P < 0,001).[69][Nivel de evidencia B1] En un estudio de fase II de 23 pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento, se combinó el ibrutinib con otro fármaco activo, venetoclax.[70] Se obtuvieron resultados sin precedentes: un 71 % de los pacientes tuvo una respuesta completa y, de ellos, el 78 % mantuvo la respuesta al cabo de 15 meses.[70][Nivel de evidencia C3]

En un ensayo aleatorizado prospectivo se incluyeron 523 pacientes de 65 años o más con LCM. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir ibrutinib, bendamustina y rituximab o bendamustina y rituximab solos.[71] Después de una mediana de seguimiento de 84,7 meses, la mediana de SSP fue de 80,6 meses para los pacientes que recibieron ibrutinib y de 52,9 meses para los pacientes que recibieron bendamustina y rituximab solos (CRI, 0,75; IC 95 %, 0,59–0,96; P = 0,01). No hubo diferencia en la tasa de SG a 7 años (55,0 vs. 56,8 %; CRI, 1,07; IC 95 %, 0,81–1,40).[71][Nivel de evidencia B1] No está claro si los pacientes que reciben ibrutinib solo podrían lograr estos mismos resultados sin recibir quimioterapia convencional. La magnitud del beneficio que se observó en los resultados para la SSP contrastó con el beneficio insuficiente para la SG después de 7 años, lo que podría poner en duda la inocuidad a largo plazo de esta combinación.

En un ensayo prospectivo aleatorizado, 560 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron R-CHOP o R-FC (rituximab, fludarabina y ciclofosfamida) durante 6 a 8 ciclos, luego los pacientes que respondieron se asignaron en forma aleatoria a terapia de mantenimiento con rituximab o interferón α.[72] Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,6 años, la mediana de SG fue significativamente más corta después de R-FC que después de R-CHOP (3,9 vs. 6,4 años; P = 0,0054).[72][Nivel de evidencia A1] En el mismo ensayo, al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años en los 316 pacientes que respondieron, el mantenimiento con rituximab mejoró la SG en comparación con el mantenimiento con interferón (mediana de SG, 9,8 vs. 7,1 años; P = 0,009).[72][Nivel de evidencia A1] Los pacientes que respondieron a R-CHOP se beneficiaron más del rituximab en la SG (mediana, 9,8 vs. 6,4 años; P = 0,0026).[72][Nivel de evidencia C1] En un ensayo aleatorizado, se comparó bendamustina y rituximab (BR) con R-CHOP y se observó una mejora de la SSP (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95 %, 0,28–0,79;P = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[73][Nivel de evidencia B1] Sin embargo, en este ensayo no se observó ningún beneficio para el mantenimiento del rituximab después de BR. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 487 pacientes, se comparó el régimen VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona) con R-CHOP.[74] Al cabo de una mediana de seguimiento de 82 meses, la mediana de SG fue superior para VR-CAP (90,7 meses) en comparación con R-CHOP (55,7 meses) (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,51−0,85; P = 0,001).[74][Nivel de evidencia A1]

En un ensayo prospectivo aleatorizado con 497 pacientes menores de 65 años se compararon 6 ciclos de R-CHOP y 6 ciclos alternados de R-CHOP con R-DHAP (rituximab, dexametasona, citarabina y cisplatino); ambos grupos recibieron un TCM autógeno.[75,76][Nivel de evidencia B1] Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,6 años, la tasa de SSP a 10 años fue del 73 % en los pacientes que recibieron R-DHAP y del 57 % en los que recibieron R-CHOP (CRI, 0,56; P = 0,038), pero no hubo diferencias en las tasas de SG a 10 años (60 % [R-DHAP] vs. 55 % [R-CHOP]; CRI, 0,80; 0,61–1,06; P = 0,12).[77][Nivel de evidencia B1] Este es el ensayo aleatorizado al que se hace referencia en todos los artículos subsiguientes en el que se establece una función de la citarabina en la terapia de inducción; la falta definitiva de ventaja en la supervivencia pone en duda esta afirmación.

En los ensayos aleatorizados no se han confirmado los beneficios para la SG en los pacientes que reciben terapia de consolidación con TCM autógeno o alogénico desde que se empezó a usar el rituximab.[78-83] En un análisis retrospectivo de 1265 pacientes menores de 65 años aptos para trasplante, no se observó ningún beneficio del TCM autógeno en el tiempo hasta el siguiente tratamiento (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,68–1,03) ni en la SG (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,63–1,18).[84][Nivel de evidencia C3] En este mismo análisis retrospectivo de cohortes del mundo real se encontró beneficio para el mantenimiento con rituximab (después de la inducción de BR) en el tiempo hasta el siguiente tratamiento (CRI, 1,96; IC 95 %, 1,61–2,38; P < 0,001) y la SG (CRI, 1,51; IC 95 %, 1,19–1,92; P < 0,001).[84][Nivel de evidencia C3]

En un ensayo prospectivo (NCT00921414) de 299 pacientes con LCM no tratado, 257 pacientes que respondieron recibieron 4 ciclos de R-DHAP y un TCM autógeno. Los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir terapia de mantenimiento con rituximab por 3 años versus ninguna terapia de mantenimiento. Después de la aleatorización y al cabo de una mediana de seguimiento de 7,5 años, la tasa de SG a 7 años favoreció al grupo de mantenimiento de rituximab en un 83 % (IC 95 %, 74,7–89,0 %) versus el grupo sin mantenimiento en un 72 % (IC 95 %, 62,9–79,5 %) (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,37–1,08).[85][Nivel de evidencia A1] La tasa de SSP a 7 años fue del 78,5 % en el grupo de rituximab con mantenimiento (IC 95 %, 69,9–85,0 %) y del 47,4 % en el grupo sin mantenimiento (IC 95 %, 39,9–56,3 %) (CRI, 0,36; IC 95 %, 0,23–0,56; P < 0,0001).[85]

La lenalidomida con o sin rituximab también produce tasas de respuesta de alrededor del 50 % en pacientes en recaída, y tasas de respuesta incluso más altas en pacientes sin tratamiento previo.[62,65,86,87][Nivel de evidencia C3]

El acalabrutinib (otro inhibidor del receptor de células B de la vía de la tirosina–cinasa de Bruton [BTK]) se estudió en 124 pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento.[88] En un estudio de fase II, la tasa de respuesta general fue del 81 %, la tasa de respuesta completa fue del 40 %, y la tasa de SSP a 1 año fue del 67 %.[88][Nivel de evidencia C3] Asimismo, en un estudio de fase II de 86 pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento, se evaluó el inhibidor de BTK zanubrutinib.[89] Después de una mediana de seguimiento de 35,3 meses, la tasa de respuesta general fue del 84 %, la tasa de respuesta completa fue del 78 % y la mediana de SSP fue de 33,0 meses.[89][Nivel de evidencia C3]

Los pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento cuya enfermedad no respondió al ibrutinib o acalabrutinib se inscribieron en un ensayo de fase II (ZUMA-2 [NCT02601313]) de brexucabtagén autoleucel, una terapia de células T con CAR anti-CD19.[90] Al cabo de una mediana de seguimiento de 36 meses, 68 pacientes tuvieron una tasa de respuesta objetiva del 91 % (IC 95 %, 82−97 %) y una tasa de respuesta completa del 68 % (IC 95 %, 55−78 %). Las medianas de SSP y de SG fueron de 25,8 meses (IC 95 %, 10–48) y de 46,6 meses (IC 95 %, 24,9–no estimable), respectivamente.[90][Nivel de evidencia C3] De los pacientes, el 15 % presentó un síndrome de liberación de citocinas de grado 3 o superior, y el 31 % de los pacientes presentó complicaciones neurológicas. En una evaluación retrospectiva posterior hecha en 16 instituciones, se incluyeron 168 pacientes que recibieron brexucabtagén autoleucel como parte del U.S. Lymphoma CAR-T Consortium. En el estudio se observaron resultados similares a los del ensayo ZUMA-2.[91][Nivel de evidencia C3]

Los pacientes con LCM en recaída o resistente al tratamiento que habían recibido una mediana de 3 líneas previas de tratamiento se inscribieron en un ensayo de fase I (TRANSCEND-NHL-001 [NCT02631044]) de lisocabtagén maraleucel (liso-cel), una terapia de células T con CAR anti-CD19.[92] Al cabo de una mediana de seguimiento de 16,1 meses, 68 pacientes tuvieron una tasa de respuesta objetiva del 83,1 % (IC 95 %, 73,3–90,5%) y una tasa de respuesta completa del 72,3 % (IC 95 %, 61,4–81,6 %). La mediana de duración de la respuesta fue de 15,7 meses (IC 95 %, 6,2–24,0).[92][Nivel de evidencia C3] Se notificó síndrome de liberación de citocinas en el 61 % de los pacientes, pero solo el 1 % presentó gravedad de grado 3 o 4.

El inhibidor de BTK reversible, no covalente, pirtobrutinib, se evaluó en un estudio de fase I/II de 164 pacientes con LCM. En este estudio, 79 pacientes (87 %) recibieron al menos una dosis de la dosis recomendada de fase II de 200 mg una vez al día. Entre 90 pacientes tratados antes con inhibidores covalentes de BTK incluidos en la cohorte de eficacia primaria, la tasa de respuesta general fue del 57,8 % (IC 95 %, 46,9–68,1 %), que incluyó una tasa de respuesta completa del 20,0 %. Al cabo de una mediana de seguimiento de 12 meses, la mediana de duración de la respuesta fue de 21,6 meses (IC 95 %, 7,5–no alcanzado). En la cohorte de inocuidad de 164 pacientes con LCM, los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes fueron fatiga (29,9 %), diarrea (21,3 %) y disnea (16,5 %). Se presentó hemorragia de grado 3 o superior en el 3,7 % de los pacientes y fibrilación o aleteo auricular en el 1,2 %. Solo el 3 % de los pacientes interrumpió el tratamiento con pirtobrutinib debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento.[93][Nivel de evidencia C3] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el pirtobrutinib para pacientes que recibieron al menos dos líneas de tratamiento previas, incluso otro inhibidor de BTK.

En síntesis, la secuenciación óptima de estas terapias diversas no está clara y es objeto de un ensayo clínico intergrupal en curso. Rituximab, lenalidomida, ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, pirtobrutinib y venetoclax son fármacos biológicos dirigidos que a veces conducen a estrategias de tratamiento sin quimioterapia para los pacientes con LCM.[94] La mayoría de los estudios respaldan la terapia de mantenimiento con rituximab durante 2 a 3 años después de la terapia de inducción (con consolidación o sin esta).[72,84,95,96]

En ningún ensayo prospectivo aleatorizado se ha estudiado la administración rutinaria de profilaxis del sistema nervioso central (SNC) en el LCM de riesgo alto. El uso de metotrexato intratecal o de dosis altas y el uso de terapias sistémicas con penetración en el SNC, como el ibrutinib, la citarabina en dosis altas o el venetoclax, no se ha estudiado ni se ha comprobado su eficacia en esta situación.[52]

Fuera del contexto de los ensayos clínicos, no se ha demostrado que el uso de pruebas de enfermedad residual medible (ERM) sea predictivo para dirigir el tratamiento de pacientes con LCM. En un análisis retrospectivo de un ensayo clínico prospectivo aleatorizado, si bien la negatividad de la ERM fue pronóstica para el valor del rituximab de mantenimiento en el LCM, el mantenimiento con rituximab prolongó la SSP y la SG en la mayoría de los pacientes con enfermedad negativa para ERM.[97][Nivel de evidencia C1] La interrupción del mantenimiento con rituximab no se indicó en pacientes con enfermedad negativa para ERM, lo que invalidó cualquier posible cambio en el tratamiento según ese estado.

Linfoma de Burkitt o linfoma difuso de células pequeñas no hendidas

El linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas por lo general afecta a pacientes más jóvenes y es el tipo más común de LNH en pediatría.[98] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por la translocación y desregulación del gen MYC en el cromosoma 8.[99] Un subgrupo de pacientes con translocación doble de MYC y BCL2 tuvieron un desenlace muy precario a pesar del tratamiento intensivo (mediana de SG, 5 meses).[100][Nivel de evidencia C1]

En algunos pacientes con células B más grandes hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes de tipo Burkitt exhiben una desregulación de MYC, tasas de proliferación muy altas y un perfil de expresión génica compatible con el linfoma de Burkitt clásico.[101-103] En casos endémicos, a menudo en África, hay compromiso de los huesos faciales o maxilares en los niños, y en su mayoría contienen genomas del virus de Epstein-Barr (VEB). Los casos esporádicos suelen afectar el aparato digestivo, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de lactato–deshidrogenasa (LDH), pero en algunos casos se curan con quimioterapia combinada intensiva a base de doxorrubicina.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos en combinación con rituximab, similares a los que se usan para los linfomas de crecimiento rápido en estadios avanzados (LDCBG).[104-107] Una quimioterapia combinada intensiva, como la que se utiliza para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy exitosa en los pacientes adultos con enfermedad en estadio avanzado, que lograron una supervivencia sin enfermedad a 5 años superior al 60 %.[108-111] Los factores pronósticos adversos incluyen enfermedad abdominal voluminosa y concentración sérica alta de LDH. Los pacientes con linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida del 20 % al 30 % de compromiso del SNC. Se necesita profilaxis con quimioterapia intratecal durante la terapia de inducción.[112] Los pacientes con linfoma de Burkitt relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) también se benefician de una modificación menos tóxica de los regímenes multifarmacológicos intensivos en combinación con rituximab.[113][Nivel de evidencia C3] Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central y Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.

Linfoma linfoblástico de células B

El linfoma linfoblástico de células B (células T precursoras) es una forma muy maligna de LNH. El tratamiento por lo general es similar al de la leucemia linfoblástica aguda. La quimioterapia combinada intensiva con trasplante de médula ósea o sin este es el tratamiento estándar para este tipo histológico muy maligno de LNH.[114-116] A veces, se administra radioterapia dirigida a las áreas con masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a progresar rápido, la quimioterapia combinada se administra de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de la evaluación de estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión minuciosa de las piezas patológicas, las muestras de aspirado de la médula ósea, las muestras de biopsias, las pruebas citológicas del líquido cefalorraquídeo y de los marcadores de linfocitos. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Linfoma primario de efusiones

El linfoma primario de efusiones casi siempre ocurre en la cavidad pleural, pericárdica o abdominal en ausencia de una masa tumoral identificable.[117] A menudo los pacientes son seropositivos para el VIH y, por lo general, el tumor contiene el virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi o el virus del herpes humano 8.[118]

Pronóstico

El pronóstico del linfoma primario de efusiones es muy precario.

Abordajes terapéuticos

El tratamiento suele ser similar al de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.

Linfoma plasmoblástico

El linfoma plasmoblástico (plasmablástico) se observa con más frecuencia en pacientes con infección por el VIH y suele contener células B grandes negativas para CD20 con características plasmacíticas. Este tipo de linfoma tiene una evolución clínica muy maligna, con respuestas precarias y remisiones cortas a la quimioterapia estándar.[119] Hay informes esporádicos en los que se indica que a veces es posible administrar la quimioterapia intensiva que se usa para el linfoma de Burkitt o el linfoma linfoblástico, seguida de consolidación con TCM en los pacientes que responden a esta.[119-121]

Trastorno linfoproliferativo postrasplante polimórfico

Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. Esto a veces produce un trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) en el 1 % al 3 % de los receptores; el cual es similar a un linfoma de crecimiento rápido.[122] Los patólogos pueden diferenciar la hiperplasia policlonal de células B y el linfoma monoclonal de células B que casi siempre se relacionan con el VEB.[123]

Pronóstico

Los factores de pronóstico precario del TLPT son el estado funcional deficiente, el compromiso del órgano trasplantado, un índice pronóstico internacional alto, una LDH elevada y enfermedad en múltiples sitios.[124,125]

Opciones de tratamiento

En algunos casos la interrupción del tratamiento inmunodepresor lleva a la erradicación del linfoma.[126,127] Cuando esto no es exitoso ni posible, se considera el uso de un curso de rituximab, ya que ha mostrado remisiones duraderas en alrededor de un 60 % de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[126,128,129] Si estas medidas fracasan, se recomienda la quimioterapia combinada a base de doxorrubicina (R-CHOP), aunque en algunos pacientes es posible evitar el tratamiento citotóxico.[129,130] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o radioterapia sola. Estas masas localizadas, que a veces crecen durante meses, a menudo tienen un fenotipo policlonal y tienden a surgir en el transcurso de semanas o pocos meses tras el trasplante.[123] La enfermedad multifocal rápidamente progresiva se presenta de manera más tardía después del trasplante (>1 año), a menudo tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[131] Estos pacientes en ocasiones presentan remisiones prolongadas con los regímenes de quimioterapia estándar que se usan para el linfoma de crecimiento rápido.[131-133] Los casos de TLPT negativo para VEB se presentan todavía más tarde (mediana de 5 años después del trasplante) y tienen un pronóstico más precario; en estas circunstancias la administración directa de quimioterapia R-CHOP es posible.[134] En pacientes con una enfermedad resistente a la quimioterapia se obtuvo una respuesta clínica sostenida con una inmunotoxina (un antígeno de superficie de las células B anti-CD22 unido a ricina, una toxina vegetal).[135] También está en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina 6.[136]

Granulomatosis linfomatoide

La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para el VEB con un fondo predominante de células T.[137,138] En el examen histológico se observa angioinvasión y vasculitis que a menudo se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales.

Los pacientes se tratan como los que tienen linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada a base de doxorrubicina.

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Otros trastornos linfoproliferativos y relacionados

Enfermedad de Castleman

Una biopsia de colecciones localizadas o multifocales de ganglios linfáticos a veces conduce al diagnóstico de enfermedad de Castleman (EC). En sentido estricto, este diagnóstico infrecuente no es un linfoma y tampoco es una neoplasia maligna. Sin embargo, hematólogos u oncólogos atienden y tratan a muchos pacientes con EC.

La EC localizada o unicéntrica suele ser asintomática y se produce en el mediastino, que es la presentación más común de la EC.[1] Para esta forma de crecimiento lento se utiliza la conducta expectante, la cirugía o la radioterapia. La EC multicéntrica (30 % de los pacientes con EC) se presenta con linfadenopatía en múltiples sitios; síntomas como fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso y fatiga; y anomalías de las pruebas de laboratorio como anemia, albúmina baja, proteína C-reactiva elevada y fibrinógeno alto.[1] La EC multicéntrica (ECM) se subdivide en ECM relacionada con el virus del herpes humano 8 (normalmente con infección por el VIH o inmunodeficiencia grave) o ECM idiopática. Las citopenias y la tormenta de citocinas se atribuyen a la sobreproducción de interleucina-6 (IL-6). La ECM es una característica del síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y anomalías cutáneas) [2] y el síndrome TAFRO (trombocitopenia, anasarca, fiebre, reticulinofibrosis y organomegalia).[3,4] El tratamiento con siltuximab (un anticuerpo monoclonal anti–IL-6), rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20) o quimioterapéuticos se ha notificado en series esporádicas no aleatorizadas.[5-8]

Linfoma histiocítico verdadero

Los linfomas histiocíticos verdaderos producen tumores muy poco frecuentes que exhiben diferenciación histiocítica y expresan marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T. También se llaman sarcomas histiocíticos o linfomas histiocitarios verdaderos.[9,10] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir el linfoma anaplásico de células grandes y los síndromes hemofagocíticos causados por infecciones víricas, en especial las causadas por el virus de Epstein-Barr.

Opciones de tratamiento

El tratamiento es similar al de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.

Bibliografía
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  7. Zhang L, Zhao AL, Duan MH, et al.: Phase 2 study using oral thalidomide-cyclophosphamide-prednisone for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 133 (16): 1720-1728, 2019. [PUBMED Abstract]
  8. van Rhee F, Wong RS, Munshi N, et al.: Siltuximab for multicentric Castleman's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 15 (9): 966-74, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Soslow RA, Davis RE, Warnke RA, et al.: True histiocytic lymphoma following therapy for lymphoblastic neoplasms. Blood 87 (12): 5207-12, 1996. [PUBMED Abstract]
  10. Kamel OW, Gocke CD, Kell DL, et al.: True histiocytic lymphoma: a study of 12 cases based on current definition. Leuk Lymphoma 18 (1-2): 81-6, 1995. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido

El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido depende del tipo histológico y el estadio. Muchas de las mejoras en la supervivencia se han logrado debido a ensayos clínicos en los que se intentó mejorar el tratamiento convencional o estándar.

En los pacientes asintomáticos con formas de LNH de crecimiento lento en estadio avanzado, es posible diferir el tratamiento hasta que el paciente presente síntomas o la enfermedad progrese. Cuando se difiere el tratamiento, la evolución clínica de los pacientes con LNH de crecimiento lento es variable; se necesita una observación frecuente y cuidadosa para poder iniciar un tratamiento eficaz cuando se acelera la evolución clínica de la enfermedad. Algunos pacientes tienen un período prolongado de enfermedad de crecimiento lento, pero en otros la enfermedad evoluciona rápido a tipos más malignos de LNH, lo que exige un tratamiento inmediato.

Las técnicas de radioterapia son un poco diferentes de las que se utilizan para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La dosis de radioterapia por lo habitual oscila entre 25 Gy y 50 Gy, y depende de factores como el tipo histológico de linfoma, el estadio, el estado general del paciente, el objetivo del tratamiento (curativo o paliativo), la proximidad a órganos circundantes sensibles, y si se usa radioterapia sola o combinada con quimioterapia. Debido a la variedad de presentaciones clínicas de la enfermedad y de la recaída, a veces se incluyen en el tratamiento sitios no habituales, como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares o los ganglios mesentéricos. La morbilidad relacionada con el tratamiento se debe considerar en detalle. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan solo en un lado del diafragma. Las presentaciones localizadas del LNH extraganglionar se pueden tratar con técnicas dirigidas al campo comprometido con éxito significativo (>50 %).

Cuando la radioterapia mediastínica abarcará el lado izquierdo del corazón o se sabe que aumentará el riesgo de cáncer de mama en pacientes jóvenes, es posible considerar el uso de terapia con protones para reducir la dosis de radiación dirigida a los órganos en riesgo.[1] Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de la vena cava superior en Síndromes cardiopulmonares.

Cuadro 4. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido
Estadio Opciones de tratamiento
CAR = receptor quimérico para el antígeno; Pola-R-CHP = polatuzumab vedotina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-ACVBP = rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
Linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido en estadio I y de crecimiento rápido adyacente en estadio II R-CHOP con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta
R-ACVBP
Linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido no adyacente en estadios II, III o IV Pola-R-CHP (para IPI 2 a 5)
R-CHOP
Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral (en evaluación clínica)
Linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido recidivante Terapia de células T con CAR para la enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída durante el primer año posterior al tratamiento (o para la recaída después de un TCM autógeno)
Consolidación con trasplante de médula ósea o de células madre
Tafasitamab y lenalidomida
Acopladores biespecíficos de células T
Polatuzumab vedotina, rituximab y bendamustina
Loncastuximab tesirina
Rituximab y lenalidomida
Radioterapia paliativa
Linfoma linfoblástico de células B o leucemia linfoblástica aguda Consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
Linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt Regímenes multifarmacológicos intensivos
Profilaxis del sistema nervioso central

Aunque los tratamientos existentes son curativos en una proporción significativa de los pacientes con linfoma, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para mejorar el tratamiento. Si es posible, los pacientes pueden participar en estos estudios. Se han propuesto pautas estandarizadas para evaluar la respuesta en los ensayos clínicos.[2]

En varias revisiones retrospectivas se indicó que la vigilancia rutinaria mediante imágenes aporta poco o ningún valor a los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) que logran una remisión clínica completa después de la terapia de inducción. Además, resulta difícil determinar el valor pronóstico de la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada provisional durante la terapia de inducción del LDCBG.[3-6]

Los linfomas de crecimiento rápido se observan cada vez más en pacientes con infección por el VIH. El tratamiento de estos pacientes exige consideraciones especiales. Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma relacionado con el SIDA.

Además de la detección del VIH en pacientes con linfomas de crecimiento rápido, se puede evaluar la presencia de hepatitis B o C activa antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[7,8] Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) detectable se benefician de la profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab.[9,10] Los pacientes con infección por el VHB resuelta (es decir, negativa para el antígeno de superficie del VHB, pero positiva para el anticuerpo central del VHB), presentan riesgo de reactivación de la infección por el VHB y necesitan vigilancia del DNA del VHB. En un estudio retrospectivo de 326 pacientes, la terapia profiláctica con análogos nucleosídicos redujo la reactivación del VHB del 10,8 % al 2,1 %.[11] De forma similar, los pacientes que reciben rituximab con quimioterapia combinada o sin esta suelen recibir profilaxis con aciclovir o valaciclovir para el virus del herpes zóster y profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol o dapsona para la infección por Pneumocystis. El deterioro inmunitario a largo plazo se evaluó en un estudio retrospectivo de cohorte que incluyó 21 690 sobrevivientes de LDCBG del California Cancer Registry. Se encontraron cocientes de tasas de incidencia elevadas hasta 10 años después de neumonía (10,8 veces mayor), meningitis (5,3 veces mayor), deficiencia de inmunoglobulina (17,6 veces mayor) y citopenias autoinmunitarias (12 veces mayor).[12]

En un registro danés de 2508 pacientes, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva inducida por doxorrubicina aumentó en 115 sobrevivientes del LNH con antecedentes de enfermedad cardíaca (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,71; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,15−6,36) o múltiples factores de riesgo cardiovascular (CRI, 2,86; IC 95 %, 1,56−5,23).[13]

Para obtener más información, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.

Bibliografía
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  10. Li H, Zhang HM, Chen LF, et al.: Prophylactic lamivudine to improve the outcome of HBsAg-positive lymphoma patients during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 39 (1): 80-92, 2015. [PUBMED Abstract]
  11. Kusumoto S, Arcaini L, Hong X, et al.: Risk of HBV reactivation in patients with B-cell lymphomas receiving obinutuzumab or rituximab immunochemotherapy. Blood 133 (2): 137-146, 2019. [PUBMED Abstract]
  12. Shree T, Li Q, Glaser SL, et al.: Impaired Immune Health in Survivors of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 38 (15): 1664-1675, 2020. [PUBMED Abstract]
  13. Salz T, Zabor EC, de Nully Brown P, et al.: Preexisting Cardiovascular Risk and Subsequent Heart Failure Among Non-Hodgkin Lymphoma Survivors. J Clin Oncol 35 (34): 3837-3843, 2017. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido en estadio I y de crecimiento rápido adyacente en estadio II

Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) de crecimiento rápido en estadio I o de crecimiento rápido adyacente en estadio II son aptos para recibir quimioterapia combinada con radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) o sin esta.

Los pacientes con infección por el VHB resuelta (es decir, negativa para el antígeno de superficie del VHB, pero positiva para el anticuerpo central del VHB), presentan riesgo de reactivación de la infección por el VHB y necesitan vigilancia del DNA del VHB. En un estudio retrospectivo de 326 pacientes, la terapia profiláctica con análogos nucleosídicos redujo la reactivación del VHB del 10,8 % al 2,1 %.[1]

Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE

En 4 series de casos participaron más de 100 pacientes con enfermedad en estadio IE o IIE (con o sin compromiso de tejido linfático asociado a mucosas) e infección por Helicobacter pylori. En las series se notificó que más del 50 % de los pacientes lograron una remisión completa duradera después de la terapia antibiótica apropiada para erradicar H. pylori.[2-5][Nivel de evidencia C3]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido en estadio I y de crecimiento rápido adyacente en estadio II

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido en estadio I y de crecimiento rápido adyacente en estadio II son las siguientes:

  1. R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) con radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) o sin esta.
  2. R-ACVBP (rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona).[6,7]

R-CHOP con radioterapia dirigida al campo comprometido o sin esta

El rituximab es eficaz para la enfermedad en estadio avanzado. Sin embargo, su uso solo se respaldó en comparaciones retrospectivas de estudios sobre R-CHOP con radioterapia o sin esta.[8][Nivel de evidencia C2]

  • R-CHOP (4 a 6 ciclos).
  • R-CHOP (3 a 6 ciclos) y RTCC.

Evidencia (R-CHOP con o sin RTCC):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 334 pacientes con LDCBG sin gran masa tumoral (≤7 cm) en estadio I o estadio II, los pacientes recibieron 4 a 6 ciclos de R-CHOP-14 (R-CHOP administrado cada 2 semanas) y luego se asignaron de manera aleatoria para recibir 40 Gy de radioterapia o a no recibir radioterapia.[9]
    • Después de una mediana de seguimiento de 64 meses, la supervivencia sin complicaciones a 5 años (89–92 %, P = 0,18) y la supervivencia general (SG) a 5 años (92–96 %, P = 0,32) fueron iguales.[9][Nivel de evidencia A1]

      De manera semejante a los resultados de los estudios aleatorizados de radioterapia antes de la era de rituximab, es posible diferir la radioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio temprano sin gran masa tumoral. Para los pacientes que no toleran un curso prolongado de quimioterapia, se obtienen resultados equivalentes con 3 ciclos de R-CHOP y radioterapia de acuerdo a ensayos retrospectivos de un solo grupo.[8]

  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT00278421) de 592 pacientes menores de 60 años con LDCBG sin gran masa tumoral (<7,5 cm) en estadio I o estadio II, los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir 4 o 6 ciclos de R-CHOP (con 2 ciclos más de rituximab después de 4 ciclos).[10]
    • Después de una mediana de seguimiento de 66 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años fue del 96 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 94−99 %) para los pacientes que recibieron 4 ciclos de R-CHOP, esta fue un 3 % mejor (el límite inferior del valor unilateral de IC 95 % fue 0) que la tasa de SSP de los pacientes que recibieron 6 ciclos, lo que estableció la ausencia de inferioridad para el régimen de 4 ciclos.[10][Nivel de evidencia B1]
  3. En un análisis retrospectivo realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center entre 2001 y 2015, se incluyeron 341 pacientes con enfermedad en estadio I. En el análisis se observó que el 66 % de los pacientes tenían una presentación extraganglionar. Después de R-CHOP (o un régimen similar), con radioterapia o sin esta, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años fue del 77 %, y la tasa de SG a 5 años fue del 94 %.[11][Nivel de evidencia C3] En un análisis multivariante se indicó que la radioterapia puede mejorar los desenlaces de los pacientes con enfermedad extraganglionar con compromiso identificado en la tomografía por emisión de positrones (TEP) al final del tratamiento. Esta hipótesis debe confirmarse en un ensayo prospectivo aleatorizado.[11]

En síntesis, 4 ciclos de R-CHOP son suficientes para los pacientes de LDCBG sin gran masa tumoral (<7 cm) en estadio I o estadio II con pronóstico favorable. En los pacientes con pronóstico desfavorable, se pueden administrar 6 ciclos de R-CHOP o 3 ciclos de R-CHOP y 40 Gy de radioterapia. No se han estudiado en ensayos aleatorizados a los pacientes en estadio temprano con gran masa tumoral (>7,5 cm); por lo general estos pacientes reciben una terapia de modalidad combinada con 4 a 6 ciclos de R-CHOP y radioterapia. Aunque en un estudio retrospectivo se indicó que los pacientes con enfermedad extraganglionar en estadio I y una TEP positiva al final del tratamiento se pueden beneficiar de la radioterapia, esta hipótesis se debe confirmar en un ensayo prospectivo aleatorizado.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  3. Chen LT, Lin JT, Shyu RY, et al.: Prospective study of Helicobacter pylori eradication therapy in stage I(E) high-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach. J Clin Oncol 19 (22): 4245-51, 2001. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido no adyacente en estadios II, III y IV

El tratamiento aceptado para los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido en estadios avanzados es la quimioterapia combinada, sola o complementada con radioterapia dirigida al campo local.[1]

En esta sección se mencionan las siguientes combinaciones farmacológicas:

  • Pola-R-CHP: polatuzumab vedotina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.
  • R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
  • R-ACVBP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y prednisona.

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido no adyacente en estadios II, III y IV

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido no adyacente en estadios II, III y IV son las siguientes:

  1. POLA-R-CHP (para la puntuación del índice pronóstico internacional [IPI] de la National Comprehensive Cancer Network de 2 a 5).
  2. R-CHOP.
  3. Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral (en evaluación clínica).

Pola-R-CHP

El régimen R-CHOP se comparó con el régimen Pola-R-CHP. El polatuzumab es un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-CD79B unido a la vedotina (monometil auristatina E), un inhibidor de los microtúbulos.

Evidencia (Pola-R-CHP):

  1. En un estudio prospectivo aleatorizado (POLARIX [NCT03274492]) de 879 pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) sin tratamiento previo y una puntuación IPI de 2 o más, se comparó R-CHOP con Pola-R-CHP.[2] El polatuzumab vedotina sustituyó a la vincristina para mitigar la toxicidad neurológica.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 28,2 meses, la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 2 años fue significativamente más alta en el grupo de Pola-R-CHP que en el grupo de R-CHOP: 76,7 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 72,7–80,0 %) versus 70,2 % (IC 95 %, 65,8–74,6 %) (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,73; IC 95 %, 0,57–0,95; P = 0,02).[2][Nivel de evidencia B1]
    • La tasa de supervivencia general (SG) a 2 años fue del 88,7 % (IC 95 %, 85,7–91,6 %) para los pacientes que recibieron Pola-R-CHP y del 88,6 % (IC 95 %, 85,6–91,6 %) para los pacientes que recibieron R-CHOP (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,65–1,37; P = 0,75).
    • En un análisis de la subpoblación asiática de este ensayo, se observó una mejora similar del 7,7 % en la SSP a 2 años con Pola-R-CHP versus R-CHOP.[3][Nivel de evidencia C2]

El intervalo de seguimiento fue demasiado corto como para establecer si la mejora del 6 % en la tasa de SSP se estabilizará o mejorará después de 2 años, y no hay evidencia de ventaja en la SG. Sin embargo, los desenlaces actualizados con una mediana de seguimiento de 3 años mostraron una mejora continua de la SSP, lo que llevó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) a aprobar el régimen Pola-R-CHP. Este régimen es el primero, en más de 20 años, en ser aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con enfermedad no adyacente en estadio II, III o IV. El nuevo régimen cuesta más del doble que R-CHOP según los precios de adquisición de 2022, y es posible que el polatuzumab no esté disponible en muchos lugares del mundo.

El régimen Pola-R-CHP demostró una eficacia considerable en pacientes con LDCBG y tumores de origen diferente a las células B de centro germinal (GBC), en su mayoría aquellos con el subtipo de células B activadas (ABC).[4] En el ensayo POLARIX, el CRISSP de Pola-R-CHP versus R-CHOP en pacientes con tumores del subtipo ABC fue de 0,34 (IC 95 %, 0,13–0,85), y el CRISG para esos pacientes fue de 0,27 (IC 95 %, 0,06–1,26). Por el contrario, no se observó dicho beneficio en los pacientes con tumores del subtipo GBC en este ensayo. El CRISSP fue de 1,18 (IC 95 %, 0,75–1,84) y el CRISG fue de 1,64 (IC 95 %, 0,87–3,07) para el régimen Pola-R-CHP. Esta eficacia diferencial a favor de subtipos diferentes a GCB o el subtipo ABC se observó en 5 ensayos prospectivos de fase I y II del régimen Pola-R-CHP en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento, con un análisis combinado de los datos que mostró un nivel de significancia con P < 0,001.[4] Al combinar los datos de un ensayo aleatorizado de fase II en el que se estudió Pola-R-CHP en pacientes con enfermedad en recaída o resistente al tratamiento con los datos del ensayo POLARIX de pacientes con enfermedad no tratada, el CRIrecaída, progresión y muerte fue de 0,25 para pacientes con tumores del subtipo ABC y de 0,98 para pacientes con tumores del subtipo GCB (P < 0,001).[4] La única excepción a esta observación es el claro beneficio de Pola-R-CHP en pacientes con el subtipo GCB y variante doble (gen MYC y gen BCL2). Dado el aumento de las tasas de neutropenia febril en los pacientes que reciben Pola-R-CHP y la importante toxicidad financiera, es razonable considerar el régimen R-CHOP como un régimen estándar para los pacientes con LDCBG del subtipo GCB sin variante doble. Sin embargo, la evaluación del subtipo GCB mediante las pruebas de inmunofenotipificación disponibles en el mercado es menos exacta que la evaluación de las firmas genéticas moleculares utilizadas en el estudio POLARIX. Es posible que algunos pacientes no obtengan el beneficio de SSP del polatuzumab. Algunos profesionales clínicos pecan por exceso de precaución y usan el régimen Pola-R-CHP para el subtipo de GCB cuando los pacientes presentan otras características de riesgo alto (por ejemplo, positividad para CD5 o compromiso en 2 o más sitios extraganglionares).

R-CHOP

En los siguientes estudios se estableció el régimen R-CHOP como el régimen estándar para los pacientes con LDCBG recién diagnosticado y enfermedad no adyacente en estadios II, III o IV durante más de 20 años.[5] La intensificación de la dosis de R-CHOP en un ciclo de 14 días versus un ciclo de 21 días no produjo mejores desenlaces.[6] R-CHOP es el régimen preferido cuando el polatuzumab no está disponible o no es asequible, o cuando está contraindicado debido a efectos secundarios adversos.

Evidencia (R-CHOP):

  1. El régimen R-CHOP mostró una mejora de la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la SG en comparación con el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) solo, en 399 pacientes mayores de 60 años con LDCBG en estadio avanzado (tasa de SSC, 57 vs. 38 %; P = 0,002, y tasa de SG, 70 vs. 57 %;P = 0,007 a los 2 años).[7][Nivel de evidencia A1] Al cabo de una mediana de seguimiento de 10 años, la tasa de SG de los pacientes que recibieron R-CHOP en comparación con los pacientes que recibieron CHOP fue del 44 % versus el 28 % (P < 0,0001).[8]
  2. De manera similar, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejora de la SSC y la SG en comparación con CHOP solo (tasa de SSC, 79 vs. 59 %, P = 0,001, y tasa de SG, 93 vs. 84 %,P = 0,001 a los 3 años).[9][Nivel de evidencia A1]
  3. En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1222 pacientes mayores de 60 años, se comparó el régimen R-CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos con el régimen CHOP administrado cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos.[10] Después de una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció la administración de R-CHOP cada 2 semanas durante 6 u 8 ciclos (tasa de SSC a 6 años, 74 vs. 56 %; P < 0,0001). La SG favoreció el régimen R-CHOP de solo 6 ciclos debido al aumento de efectos tóxicos en el grupo de 8 ciclos (tasa de SG a 6 años, 90 vs. 80 %; P = 0,0004).[10][Nivel de evidencia A1] No se hizo una comparación entre los regímenes estándar de R-CHOP o CHOP administrados cada 3 semanas.
  4. En un ensayo (NCT00140595) de 380 pacientes menores de 60 años con LDCBG y una puntuación ajustada por edad del IPI de 1, los pacientes se asignaron de manera aleatoria para recibir ACVBP y R-ACVBP acompañados de consolidación con metotrexato, ifosfamida, etopósido y citarabina versus CHOP y rituximab.[11] Después de una mediana de seguimiento de 44 meses, las tasas de SG a 3 años favorecieron al régimen R-ACVBP (92 vs. 84 %; CRI, 0,44; IC 95 %, 0,28–0,81,P = 0,007).[11][Nivel de evidencia A1] Los efectos tóxicos considerablemente peores con R-ACVBP, la población destinataria reducida (<60 años con concentración elevada de lactato–deshidrogenasa [LDH] o enfermedad en estadio III o IV, pero no ambas) y la falta de un ensayo confirmatorio quizás impidan la adopción del régimen R-ACVBP como un nuevo estándar de atención.[12]

No hay estudios validados para la intensificación del tratamiento de acuerdo con la tomografía por emisión de positrones interina.[13] R-CHOP tiene potencial curativo incluso en pacientes mayores de 80 años que son frágiles y requieren dosis reducidas de los componentes de R-CHOP. En una revisión retrospectiva de 239 pacientes, la tasa de supervivencia por causa específica a 5 años fue del 48 % (IC 95 %, 41−55 %).[14][Nivel de evidencia C3]

Menos del 10 % de los pacientes con LDCBG presentan un linfoma de crecimiento lento simultáneo en el momento del diagnóstico, y en su mayoría son de fenotipo GCB. En una revisión retrospectiva de 1324 pacientes se observaron resultados similares de la SSC (CRI, 1,19) y la SG (CRI, 1,09).[15][Nivel de evidencia C3] En 847 pacientes tratados con R-CHOP y que no presentaban enfermedad 24 meses después del tratamiento, la tasa de recaída del linfoma de crecimiento lento a los 5 años fue más alta con un diagnóstico de linfoma folicular simultáneo (7,4 vs. 2,1 % a los 5 años, P < 0,01) y con un fenotipo GCB (3,9 vs. 0,0 % a los 5 años, P = 0,02).[16]

En los ensayos clínicos, se siguen explorando modificaciones del régimen R-CHOP para mejorar la eficacia.

Consolidación con radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad con gran masa tumoral

Después de la quimioterapia de inducción con R-CHOP (o regímenes similares), la adición de radioterapia dirigida al campo comprometido en los sitios de enfermedad con gran masa tumoral inicial (≥5–10 cm) o sitios extralinfáticos aún es polémica.[17-19] Se debe considerar el aumento de los riesgos, como la aparición de efectos tóxicos a largo plazo (por ejemplo, neoplasias malignas secundarias).

Trasplante de médula ósea o de células madre

En varios ensayos prospectivos aleatorizados se evaluó la función de la consolidación con TMO o TCM autógenos versus quimioterapia sola en pacientes con linfoma difuso de células grandes en la primera remisión.[20-27]; [28-30][Nivel de evidencia A1] Aunque en algunos de estos ensayos se observaron aumentos significativos de la SSC (del 10 % al 20 %) en los pacientes que recibieron terapia de dosis altas, no se pudieron demostrar diferencias significativas en la SG de forma prospectiva en ninguna de las series.

En análisis retrospectivos con pacientes de riesgo intermedio (2 factores de riesgo) o riesgo alto (más de 3 factores de riesgo) según la puntuación de IPI, se indicó una mejora para la supervivencia con el TMO en 2 ensayos.[21,27] En estos estudios no se establece que la consolidación con dosis altas cumpla una función en los pacientes con linfoma de crecimiento rápido con riesgo alto real de recaída; además, se demuestra que la SSC quizás es un sustituto inadecuado de la SG en estos pacientes.[31]

Factores pronósticos

En el índice pronóstico internacional de la National Comprehensive Cancer Network (National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index [NCCN-IPI]) para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes) se identifican los siguientes 5 factores de riesgo significativos para el pronóstico de la supervivencia general (SG) y los puntajes de riesgo relacionado:[32]

  • Edad.
    • <40 años: 0.
    • 41–60 años: 1.
    • 61–75 años: 2.
    • >75 años: 3.
  • Estadio III o IV: 1.
  • Estado funcional (EF) 2, 3 o 4: 1.
  • Concentración sérica de lactato–deshidrogenasa (LDH).
    • Normalizada: 0.
    • >1x–3x: 1.
    • >3x: 2.
  • Número de sitios extraganglionares ≥2: 1.

Puntajes de riesgo:

  • Bajo (0 o 1): Tasa de SG a 5 años, 96 %; tasa de supervivencia sin progresión (SSP), 91 %.
  • Intermedio bajo (2 o 3): Tasa de SG a 5 años, 82 %; tasa de SSP, 74 %.
  • Intermedio alto (4 o 5): Tasa de SG a 5 años, 64 %; tasa de SSP, 51 %.
  • Alto (>6): Tasa de SG a 5 años, 33 %; tasa de SSP, 30 %.

Se utilizan modificaciones del IPI ajustadas por edad y estadio para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada.[33] Los intervalos de tiempo más cortos entre el diagnóstico y el tratamiento son marcadores indirectos de factores biológicos de pronóstico precario.[34]

La identificación de alteraciones en el gen BCL2 y el reordenamiento del gen MYC o la sobreexpresión dual del gen MYC, o ambos, confieren un pronóstico muy adverso.[35-38] Los pacientes en riesgo alto de recaída se consideran aptos para participar en ensayos clínicos.[39] La obtención de perfiles moleculares de expresión génica mediante micromatrices de ADN quizás sirva en el futuro para ayudar a estratificar a los pacientes en grupos de tratamiento dirigido a dianas específicas y para mejorar la predicción de la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[40]

Tratamiento del síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con linfadenopatía extensa, gran masa tumoral y elevación de las concentraciones séricas de ácido úrico y LDH tienen un riesgo alto de síndrome de lisis tumoral que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda subsiguiente.[41] Las opciones de tratamiento son hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa (urato–oxidasa recombinante).[42]

Profilaxis del sistema nervioso central

La herramienta CNS-IPI predice qué pacientes tienen un riesgo de recaída en el SNC superior al 10 %.[43,44] El German Lymphoma Study Group formuló este instrumento y se validó en la base de datos de British Columbia Cancer Agency. Se usó la presencia de 4 a 6 de los factores de riesgo del CNS-IPI (edad >60 años, estado funcional ≥2, concentración elevada de LDH, enfermedad en estadio III o IV, >1 sitio extraganglionar o compromiso renal o suprarrenal) para definir el grupo de riesgo alto de recaída en el SNC (un riesgo del 12 % de compromiso del SNC al cabo de 2 años).[44]

Por lo general, se recomienda la profilaxis del SNC (a menudo con 4 a 6 dosis de metotrexato intratecal) para los pacientes con compromiso testicular.[45-47][Nivel de evidencia C3] En un análisis retrospectivo de los estudios alemanes RICOVER, se comparó el metotrexato intratecal con la ausencia de profilaxis en los pacientes con LDCBG. Este estudio se llevó a cabo durante la era del tratamiento con R-CHOP. Con la posible excepción de los pacientes con compromiso testicular, en el análisis se observó que el metotrexato intratecal no redujo el riesgo de enfermedad en el SNC.[48][Nivel de evidencia C3]

Algunos médicos usan dosis altas de metotrexato intravenoso (IV) (por lo general, 4 dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbilidad del paciente.[43,49] En 5 estudios retrospectivos y un metanálisis de red en los que se evaluaron dosis altas de metotrexato solo en pacientes con LDCBG de riesgo alto tampoco se observó mejoría en la tasa de recaída en el SNC.[50-55][Nivel de evidencia C3] Los pacientes que se consideran en riesgo alto de recaída en el SNC (por ejemplo, pacientes con enfermedad testicular, renal o suprarrenal y 3 o más sitios extraganglionares) pueden recibir metotrexato intratecal o dosis altas de metotrexato IV, pero la falta de estudios aleatorizados pone en duda este estándar y demuestra la necesidad urgente de contar con mejores terapias validadas mediante ensayos clínicos.[43,43] Si bien no hay evidencia suficiente para respaldar un beneficio significativo de la profilaxis del SNC en la mayoría de los pacientes de riesgo alto, el riesgo percibido de no tratar la recaída en el SNC a menudo ha superado la falta de evidencia de su eficacia.[43] Aunque los pacientes con compromiso testicular, renal o suprarrenal se consideran una excepción, solo se ha notificado un beneficio esporádico con el metotrexato intratecal o el metotrexato de dosis altas IV en la reducción de la recidiva en el SNC.[45-47][Nivel de evidencia C3]

En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes a base de CHOP redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[48,56][Nivel de evidencia C3] Los pacientes con diseminación al SNC en el momento del diagnóstico o en el momento de la recaída suelen recibir rituximab y metotrexato de dosis altas o citarabina seguidas de trasplante de células madre (TCM) autógeno, pero este abordaje no se ha evaluado en ensayos aleatorizados.[57,58][Nivel de evidencia C3]

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido recidivante

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido recidivante

En una revisión retrospectiva de múltiples ensayos internacionales, se identificaron 636 pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) resistente al tratamiento que se definió como enfermedad progresiva o estable, durante la quimioterapia o justo en el momento de finalizar un curso de quimioterapia completo, o recaída dentro del primer año posterior a un trasplante de células madre (TCM) autógeno.[1] Cuando se usó terapia subsiguiente, la tasa de respuesta objetiva fue del 26 %, la tasa de respuesta completa fue del 7 %, la mediana de supervivencia general (SG) fue de 6,3 meses y solo el 20 % de los pacientes estaban vivos a los 2 años. Incluso con la quimioterapia de reinducción con un TCM autógeno planificado, los desenlaces siguen siendo precarios.[2]

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido recidivante son las siguientes:

  1. Terapia de células T con receptor quimérico para el antígeno (CAR) para la enfermedad primaria resistente al tratamiento o la recaída durante el primer año posterior al tratamiento (o para la recaída después de un TCM autógeno).
    • Axicabtagén ciloleucel (axi-cel).
    • Lisocabtagén maraleucel (liso-cel).
  2. Consolidación con trasplante de médula ósea o células madre.
  3. Tafasitamab y lenalidomida.
  4. Acopladores biespecíficos de células T.
  5. Polatuzumab vedotina con rituximab y bendamustina.
  6. Loncastuximab tesirina.
  7. Rituximab y lenalidomida.
  8. Radioterapia paliativa.

Terapia de células T con CAR para la enfermedad primaria resistente al tratamiento o la recaída durante el primer año posterior al tratamiento o después de un TCM autógeno

Los pacientes con LDCB que presentan recaída durante el tratamiento o dentro de los 2 meses siguientes a recibir R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) tienen una enfermedad primaria resistente al tratamiento. Cualquier paciente con recaída de la enfermedad durante el primero año posterior a la quimioterapia con R-CHOP o con enfermedad primaria resistente al tratamiento tiene un pronóstico precario incluso con la reinducción mediante quimioinmunoterapia seguida de un TCM autógeno.[1,2] Los pacientes que recibieron terapia de células T con CAR tuvieron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años del 40 % al 50 % al cabo de un seguimiento de 40 meses, un resultado equivalente, de manera retrospectiva, al del TCM autógeno en los registros de médula ósea.[3-6]

En 3 ensayos aleatorizados, se comparó la quimioinmunoterapia seguida de un TCM autógeno y terapia de células T con CAR con quimioinmunoterapia puente o sin esta para pacientes con riesgo alto de recaída de la enfermedad, definida como enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento con R-CHOP inicial.

Evidencia (terapia de células T con CAR):

  1. En un ensayo aleatorizado prospectivo se incluyeron 359 pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída dentro de los 12 meses posteriores a la quimioterapia R-CHOP inicial. Los pacientes recibieron la terapia de células T con CAR, axicabtagén ciloleucel (axi-cel), con solo corticoesteroides como terapia puente o quimioinmunoterapia de segunda línea (por lo general, R-ICE [rituximab, ifosfamida, etopósido y carboplatino] o R-DHAP [rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino]) seguida de un TCM autógeno.[7,8]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 47,2 meses, la mediana de SG no se alcanzó en la cohorte de axi-cel y fue de 31,1 meses en la cohorte de quimioinmunoterapia. La tasa estimada de SG a 4 años fue del 54,6 % en los pacientes que recibieron axi-cel y del 46,0 % en los pacientes que recibieron quimioinmunoterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI]muerte, 0,73; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,54–0,98; P = 0,03).[8][Nivel de evidencia A1]
    • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 14,7 meses en la cohorte axi-cel y de 3,7 meses en la cohorte de quimioterapia (CRI 0,51; IC 95 % 0,38–0,67).
    • En el grupo de quimioinmunoterapia, el 64 % de los pacientes no recibió el TCM autógeno mientras estaban en el estudio debido a respuesta inadecuada, progresión o muerte.[7]
    • Se obtuvieron diferencias clínica y estadísticamente significativas en la calidad de vida en el grupo de terapia de células T con CAR en los días 100 y 150, en comparación con el estándar de atención.[7][Nivel de evidencia A2]
    • Se presentó síndrome de liberación de citocinas de grado 3 o 4 en el 6 % de los pacientes y neurotoxicidad de grado 3 o 4 en el 21 % de los pacientes.
  2. En un ensayo aleatorizado prospectivo se incluyeron 184 pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída dentro de los 12 meses posteriores a la quimioterapia R-CHOP inicial. Los pacientes recibieron terapia de células T con CAR, lisocabtagén maraleucel (liso-cel); el 63 % de los pacientes recibieron terapia puente o quimioinmunoterapia de segunda línea, seguida de TCM autógeno.[9]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 17,5 meses, no se alcanzó la mediana de SSP en los pacientes que recibieron liso-cel y fue de 6,2 meses en los pacientes que recibieron quimioinmunoterapia seguida de TCM autógeno (CRI, 0,40; P < 0,0001).[9][Nivel de evidencia B1]
    • En el grupo de quimioinmunoterapia del estudio, el 53 % de los pacientes no recibió el TCM autógeno debido a respuesta inadecuada, progresión o muerte.[9]
    • Se presentó síndrome de liberación de citocinas de grado 3 en el 1 % de los pacientes y neurotoxicidad de grado 3 en el 4 % de los pacientes. No se produjeron eventos de grado 4 ni 5.
  3. En un ensayo aleatorizado prospectivo se incluyeron 322 pacientes con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída dentro de los 12 meses posteriores a la quimioterapia R-CHOP inicial. Los pacientes recibieron terapia de células T con CAR, tisagenlecleucel; la mayoría de los pacientes recibieron terapia puente para alcanzar una respuesta, o quimioinmunoterapia de segunda línea seguida de TCM autógeno.[10]
    • No hubo diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC) para los pacientes de ninguno de los grupos (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,82–1,40; P = 0,69).[10][Nivel de evidencia B1]
    • En el grupo de terapia de células T con CAR, el 48 % de los pacientes recibieron dos o más ciclos de quimioinmunoterapia como parte de la terapia puente. Es posible que este abordaje de terapia puente haya producido un número inaceptable de casos de enfermedad progresiva.

En síntesis:

  • En los pacientes con LDCBG recidivante de riesgo alto con enfermedad primaria resistente al tratamiento o en recaída dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento con quimioterapia a base de R-CHOP, los regímenes de inducción con axi-cel y liso-cel se consideran superiores en comparación con los regímenes de quimioinmunoterapia, como R-ICE, R-DHAP y R-GDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino).
  • El intervalo hasta que los pacientes reciban las células T con CAR debe reducirse, la manera óptima de lograr esto es mediante el uso de solo corticoesteroides, la eliminación de la quimioinmunoterapia puente y la administración rápida (tanto como sea posible) de la infusión del producto de células T con CAR.
  • La preferencia por la terapia de células T con CAR en lugar de la quimioinmunoterapia seguida de TCM autógeno no se aplica a los pacientes que recaen más de 12 meses después de la terapia con R-CHOP.
  • La American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha elaborado directrices para el tratamiento de los efectos adversos en pacientes que reciben terapia de células T con CAR.[11]
  • Se notificaron desenlaces más precarios cuando se hizo la aféresis para el tratamiento de células T con CAR justo después del tratamiento con bendamustina. En una revisión multicéntrica retrospectiva de 439 pacientes que recibieron infusión de células T con CAR dirigidas a CD-19, 80 pacientes habían recibido bendamustina previa. Al cabo de una mediana de seguimiento de 20,6 meses después de la infusión de células T con CAR, los pacientes que habían recibido bendamustina antes tuvieron una tasa de respuesta general más baja (53 vs. 72 %, P < 0,01), una mediana de SSP más precaria (3,1 vs. 6,2 meses, P = 0,04) y una mediana de SG más precaria (4,6 vs. 23,5 meses, P < 0,01).[12][Nivel de evidencia C1]

Consolidación con trasplante de médula ósea o trasplante de células madre

Trasplante de médula ósea

La consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) es una opción de tratamiento para los pacientes con recaída del linfoma.[13] En estudios preliminares se indica que entre el 20 % y el 40 % de los pacientes permanecerán sin enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico que se use. Los regímenes farmacológicos de preparación varían; algunos investigadores también usan la irradiación corporal total. Se ha logrado un éxito similar con médula autógena, con médula purgada o sin purgar, y con médula alogénica.[14,15]; [16,17][[18]]

Evidencia (TMO):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (EORTC-PARMA) con 215 pacientes menores de 60 años en la primera o segunda recaída de un linfoma de crecimiento rápido y sin compromiso de la médula ósea o del sistema nervioso central, los pacientes recibieron 2 ciclos de quimioterapia combinada intensiva. Los 109 pacientes que respondieron se asignaron de manera aleatoria para recibir 4 ciclos adicionales de quimioterapia y radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC) versus un trasplante de médula ósea (TMO) autógeno seguido de RTCC. Al cabo de una mediana de seguimiento a 5 años, la tasa de SSC mejoró significativamente con el trasplante (46 vs. 12 %). La tasa de SG también fue significativamente mejor con el trasplante (53 vs. 32 %).[19][Nivel de evidencia A1] El TMO de rescate no tuvo éxito en los pacientes con enfermedad en recaída del grupo sin trasplante.

    En general, los pacientes que respondieron al tratamiento inicial y que respondieron al tratamiento convencional para la recaída antes del TMO obtuvieron los mejores resultados.[20]

  2. En un ensayo prospectivo, los pacientes con recaída tardía (>12 meses después del diagnóstico) tuvieron mejor SG que los pacientes con recaída temprana (la tasa de supervivencia a 8 años fue del 29 vs. 13 %, P = 0,001).[21][Nivel de evidencia C1]
Trasplante de células madre periférico

El trasplante de células madre (TCM) periférico ha producido resultados equivalentes al TCM autógeno estándar.[22,23] Incluso los pacientes que nunca han presentado una remisión completa con quimioterapia convencional pueden tener una SSP prolongada (31 % a los 5 años) después de la quimioterapia de dosis alta y un TCM hematopoyético si conservan la quimiosensibilidad a la terapia de reinducción.[24][Nivel de evidencia C2] Algunos pacientes con recaída después de un TCM autógeno previo pueden presentar remisiones duraderas después de un TCM alogénico mielosupresor o no mielosupresor.[25,26]; [27][Nivel de evidencia C3] El acondicionamiento de intensidad reducida para el TCM alogénico suele incluir fludarabina con busulfano o fludarabina con ciclofosfamida, con 2 Gy de irradiación corporal total o sin este.[28]

Evidencia (TCM periférico):

  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 396 pacientes con LDCBG en primera recaída o resistente al tratamiento de primera línea recibieron R-ICE o R-DHAP seguido de TCM autógeno.[29]
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 619 pacientes con linfoma de crecimiento rápido en recaída o resistente al tratamiento recibieron R-DHAP o R-GDP, seguidos de TCM autógeno.[30]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 53 meses, no hubo diferencias en la SSC o la SG, pero los pacientes que recibieron R-GDP notificaron menos efectos tóxicos.[30][Nivel de evidencia A3]

Terapia de células T con CAR para la recaída después de un trasplante de células madre autógeno

En caso de recaída de la enfermedad después de un trasplante de células madre (TCM) autógeno, muchos pacientes reciben consolidación con terapia de células T con CAR.

En múltiples ensayos se describen pacientes con linfoma de células B grandes resistente al tratamiento que recibieron una infusión de células T modificadas para expresar un CAR dirigido al antígeno CD19 que se expresa en las células B malignas mediante el uso de 3 compuestos diferentes: axi-cel, tisagenlecleucel y liso-cel.[31-35] En cada estudio se notificó una tasa de respuesta completa del 50 % al 60 % y una tasa de SG a 2 años del 40 % al 50 %, pero aún no se ha determinado la duración a largo plazo de la respuesta en estos pacientes muy específicos.[31-33][Nivel de evidencia C3] Este tratamiento es una opción para los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento. Estos resultados se verificaron fuera del estudio en 2 informes que incluyeron 397 pacientes que recibieron tratamiento después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).[36,37][Nivel de evidencia C3] Es posible que, si son aptos, los pacientes con riesgo más alto que responden bien reciban consolidación con un TCM alogénico subsecuente.

La ASCO ha elaborado directrices para el tratamiento de los efectos adversos en pacientes que reciben terapia de células T con CAR.[11]

Tafasitamab y lenalidomida

El tafasitamab es un anticuerpo monoclonal anti-CD19 humanizado con una región Fc fucosilada para mejorar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. El tafasitamab se ha estudiado en su mayoría en combinación con lenalidomida.

Evidencia (tafasitamab y lenalidomida):

  1. En un estudio de fase II, 80 pacientes con LCBG en recaída o resistente al tratamiento no apto para recibir un TCM se trataron con tafasitamab y lenalidomida. En el estudio se excluyeron pacientes con características citogenéticas de riesgo alto (reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6) y aquellos que habían recibido más de 4 líneas de tratamiento previas o terapia dirigida a CD19.[38]
    • La tasa de respuesta completa fue del 43 % y la tasa de respuesta objetiva fue del 60 %.

La FDA aprobó la combinación de tafasitamab y lenalidomida para pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento.[38][Nivel de evidencia C3] No está claro si el uso de esta terapia dirigida a CD19 puede interferir en la consolidación de células T con CAR dirigido a CD19.

Acopladores biespecíficos de células T

Los acopladores biespecíficos de células T (BiTE) se unen a CD20 (o CD19) y a CD3 para hacer que las células T destruyan células B malignas.[39]

Epcoritamab

El epcoritamab es un BiTE dirigido a CD20. Se administra por vía subcutánea cada 28 días hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable con aumento escalonado semanal de la dosis durante el ciclo 1.

Evidencia (epcoritamab):

  1. En un ensayo de fase I/II (NCT03625037) se incluyeron 157 pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento después de 2 o más líneas de tratamiento previas.[40]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,7 meses, la tasa de respuesta general a 4 años fue del 63,1 % (IC 95 %, 55,0–70,6 %), y la tasa de respuesta completa fue del 38,9 % (IC 95 %, 31,2–46,9 %).[40][Nivel de evidencia C3]
    • La mediana de SSP fue de 4,4 meses (IC 95 %, 3,0–7,9).
    • No se alcanzó la mediana de SG (IC 95 %, 11,3–no alcanzada).
    • El síndrome de liberación de citocinas se presentó en el 49,7 % de los pacientes y fue de grado 3 o mayor en el 2,5 % de los pacientes. El síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) se presentó en el 6,4 % de los pacientes y fue de grado 3 o superior en el 0,6 % de los pacientes.
    • Los resultados no fueron significativamente diferentes entre 61 receptores de terapia de células T con CAR dirigida a CD19 previa.
Glofitamab

El glofitamab es un BiTE dirigido a CD20 con bivalencia para CD20. Se administra por vía intravenosa cada 21 días durante un máximo de 12 ciclos con aumento escalonado semanal de la dosis durante el ciclo 1.

Evidencia (glofitamab):

  1. En un ensayo de fase I/II se incluyeron 155 pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento después de 2 o más líneas de tratamiento previas.[39]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 12,6 meses, la tasa de respuesta general a 4 años fue del 52 % (IC 95 %, 43–60 %), y la tasa de respuesta completa fue del 39 % (IC 95 %, 32–48 %).[39][Nivel de evidencia C3]
    • La mediana de SSP fue de 4,9 meses (IC 95 %, 3,4–8,1).
    • La tasa estimada de SG a 12 meses fue del 50 % (IC 95 %, 41–58 %).
    • El síndrome de liberación de citocinas se presentó en el 63 % de los pacientes y fue de grado 3 o mayor en el 4 % de los pacientes. El ICANS se presentó en el 8 % de los pacientes y fue de grado 3 o superior en el 3 % de los pacientes.
    • Los resultados no fueron significativamente diferentes entre 52 receptores de terapia de células T con CAR dirigida a CD19 previa.

Polatuzumab vedotina, rituximab y bendamustina

El polatuzumab vedotina es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD79b conjugado con el citotóxico vedotina (un conjugado anticuerpo-fármaco).

Evidencia (polatuzumab vedotina, rituximab y bendamustina):

  1. En un ensayo aleatorizado prospectivo, 80 pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento que no eran aptos para recibir un TCM se trataron con polatuzumab vedotina combinado con bendamustina y rituximab (BR) o BR solo; el criterio principal de valoración fue la respuesta completa.[41]
    • La tasa de respuesta completa determinada mediante tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada fue del 40 % para la combinación de polatuzumab vedotina y BR, en comparación con una tasa del 18 % para BR solo (P = 0,026).[41]
    • De manera similar, la mediana de la SSP fue más alta para los pacientes que recibieron la combinación de polatuzumab vedotina (9,5 meses) que para los pacientes que recibieron BR solo (3,7 meses) (CRI, 0,36; IC 95 %, 0,21−0,63; P < 0,001); la SG fue de 12,4 meses para los pacientes que recibieron la combinación de polatuzumab vedotina versus 4,7 meses para los pacientes que recibieron BR solo (CRI, 0,42; IC 95 %, 0,24−0,75; P = 0,002).[41][Nivel de evidencia C1]

La FDA aprobó la combinación de polatuzumab vedotina y BR para pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento.

Loncastuximab tesirina

El loncastuximab tesirina es un anticuerpo dirigido a CD19 conjugado con la citotoxina dímero de pirrolobenzodiazepina (un conjugado anticuerpo-fármaco).[42]

Evidencia (loncastuximab tesirina):

  1. En un ensayo de fase I y en otro ensayo posterior de fase II se incluyeron 184 pacientes con LDCBG en recaída o resistente al tratamiento que no eran aptos para recibir un TCM después de 2 o más líneas de tratamiento.
    • La tasa de respuesta general fue del 48,3 % (IC 95 %, 39,9–56,7 %) y la tasa de respuesta completa fue del 24 %.[43,44][Nivel de evidencia C3]

Rituximab y lenalidomida

Evidencia (rituximab y lenalidomida):

  1. En 2 ensayos de fase II, 49 pacientes demostraron una tasa de respuesta general para el rituximab y lenalidomida del 19 % al 35 %.[45,46][Nivel de evidencia C3]

Radioterapia paliativa

En general, los pacientes con linfoma de crecimiento rápido que recaen con un tipo histológico de crecimiento lento se benefician de la terapia paliativa.[47] Es posible lograr la paliación con dosis muy bajas (4 Gy) de RTCC en los pacientes con recaída de la enfermedad de crecimiento rápido y lento.[48]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  17. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, et al.: Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Blood 84 (4): 1050-5, 1994. [PUBMED Abstract]
  18. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al.: BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 588-95, 1995. [PUBMED Abstract]
  19. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333 (23): 1540-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  20. Vellenga E, van Putten WL, van 't Veer MB, et al.: Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood 111 (2): 537-43, 2008. [PUBMED Abstract]
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  25. van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol 29 (10): 1342-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  26. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, et al.: Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 104 (12): 3797-803, 2004. [PUBMED Abstract]
  27. Rezvani AR, Norasetthada L, Gooley T, et al.: Non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre experience. Br J Haematol 143 (3): 395-403, 2008. [PUBMED Abstract]
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  30. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al.: Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 32 (31): 3490-6, 2014. [PUBMED Abstract]
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  32. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.: Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 380 (1): 45-56, 2019. [PUBMED Abstract]
  33. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al.: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20 (1): 31-42, 2019. [PUBMED Abstract]
  34. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al.: Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 396 (10254): 839-852, 2020. [PUBMED Abstract]
  35. Lin JK, Muffly LS, Spinner MA, et al.: Cost Effectiveness of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Multiply Relapsed or Refractory Adult Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 37 (24): 2105-2119, 2019. [PUBMED Abstract]
  36. Jacobson CA, Hunter BD, Redd R, et al.: Axicabtagene Ciloleucel in the Non-Trial Setting: Outcomes and Correlates of Response, Resistance, and Toxicity. J Clin Oncol 38 (27): 3095-3106, 2020. [PUBMED Abstract]
  37. Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al.: Standard-of-Care Axicabtagene Ciloleucel for Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol 38 (27): 3119-3128, 2020. [PUBMED Abstract]
  38. Salles G, Duell J, González Barca E, et al.: Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 21 (7): 978-988, 2020. [PUBMED Abstract]
  39. Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al.: Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 387 (24): 2220-2231, 2022. [PUBMED Abstract]
  40. Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, et al.: Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol 41 (12): 2238-2247, 2023. [PUBMED Abstract]
  41. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, et al.: Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 38 (2): 155-165, 2020. [PUBMED Abstract]
  42. Calabretta E, Hamadani M, Zinzani PL, et al.: The antibody-drug conjugate loncastuximab tesirine for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 140 (4): 303-308, 2022. [PUBMED Abstract]
  43. Caimi PF, Ai W, Alderuccio JP, et al.: Loncastuximab tesirine in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (LOTIS-2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 22 (6): 790-800, 2021. [PUBMED Abstract]
  44. Hamadani M, Radford J, Carlo-Stella C, et al.: Final results of a phase 1 study of loncastuximab tesirine in relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 137 (19): 2634-2645, 2021. [PUBMED Abstract]
  45. Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al.: Combination of lenalidomide and rituximab in elderly patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 11 (6): 462-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  46. Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al.: Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (30): 4952-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  47. Lee AY, Connors JM, Klimo P, et al.: Late relapse in patients with diffuse large-cell lymphoma treated with MACOP-B. J Clin Oncol 15 (5): 1745-53, 1997. [PUBMED Abstract]
  48. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 41 (12): 1724-30, 2005. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma linfoblástico de células B y la leucemia linfoblástica aguda de células B

El linfoma linfoblástico es una forma muy maligna de linfoma no Hodgkin que se presenta, a menudo, pero no de manera exclusiva, en pacientes jóvenes. El linfoma linfoblástico es la manifestación linfomatosa de la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los paradigmas de tratamiento se basan en los ensayos clínicos para la LLA, porque el linfoma linfoblástico y la LLA se consideran diferentes manifestaciones de la misma enfermedad biológica. El linfoma linfoblástico a menudo produce masas mediastínicas grandes y tiene una gran tendencia a diseminarse a la médula ósea y el sistema nervioso central SNC. Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

El linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt, en general, afecta a pacientes más jóvenes y constituyen el tipo más común de linfoma no Hodgkin en pediatría.[1,2] El linfoma de células B de grado alto, sin otra indicación, incluye linfomas con características morfológicas tipo Burkitt o blastoides, sin mutación doble en el análisis citogenético y los que exhiben un fenotipo de células B de centro germinal.[3] Hasta la mitad de los pacientes presentan un único reordenamiento de MYC. El tratamiento óptimo no está bien definido porque el diagnóstico es poco frecuente. Se suelen elegir los regímenes usados para el linfoma de Burkitt con profilaxis del sistema nervioso central (SNC).[3]

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt

Las opciones de tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt son las siguientes:

  1. Regímenes multifarmacológicos intensivos.
  2. Profilaxis del sistema nervioso central.

Regímenes multifarmacológicos intensivos

El tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt suele ser un régimen multifarmacológico intensivo similar a los usados para los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (como el linfoma difuso de células grandes).[4-6] Los factores pronósticos adversos incluyen la edad mayor a 40 años, una elevación de las concentraciones séricas de lactato–deshidrogenasa (>3 veces de lo normal), estado funcional 2 o superior según el Eastern Cooperative Oncology Group y compromiso del SNC.[2] En una revisión retrospectiva de 641 pacientes adultos con linfoma de Burkitt de 30 centros oncológicos de los Estados Unidos, se encontró una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años del 64 %. Entre los pacientes, el 19 % presentó compromiso en el SNC y el 14 % presentó enfermedad primaria resistente al tratamiento; la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 10 %.[2]

Evidencia (regímenes multifarmacológicos intensivos):

  1. La quimioterapia combinada intensiva, similar a la que se usa para el linfoma de Burkitt infantil, ha resultado muy exitosa en pacientes adultos. Más del 60 % de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[6-9]
  2. El rituximab se ha incorporado a estos regímenes intensivos de quimioterapia combinada. En un ensayo no aleatorizado multicéntrico prospectivo de un solo grupo, en 363 pacientes de 16 a 85 años, se observó una tasa de SSP a 5 años del 71 % y una tasa de supervivencia general a 5 años del 80 %.[5][Nivel de evidencia C1]

Profilaxis del sistema nervioso central

Los pacientes con linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida del 20 % al 30 % de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC con metotrexato para todos los pacientes, por lo general, se administran de 4 a 6 inyecciones intratecales.[10] Para obtener más información, consultar Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Evidencia (profilaxis del sistema nervioso central):

  1. En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, el 44 % de aquellos que presentaron enfermedad en el SNC y el 13 % de aquellos que recayeron con compromiso del SNC sobrevivieron a largo plazo sin enfermedad.[11] Los modelos de recaída en el SNC fueron similares con independencia de que los pacientes recibieran o no radioterapia, pero se notó un aumento de alteraciones neurológicas en aquellos que recibieron radioterapia.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  4. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al.: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (7): 1569-80, 2006. [PUBMED Abstract]
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  6. Roschewski M, Dunleavy K, Abramson JS, et al.: Multicenter Study of Risk-Adapted Therapy With Dose-Adjusted EPOCH-R in Adults With Untreated Burkitt Lymphoma. J Clin Oncol 38 (22): 2519-2529, 2020. [PUBMED Abstract]
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  8. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996. [PUBMED Abstract]
  9. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.: An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 13 (8): 1264-74, 2002. [PUBMED Abstract]
  10. Rizzieri DA, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma: final results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer 100 (7): 1438-48, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Magrath IT, Haddy TB, Adde MA: Treatment of patients with high grade non-Hodgkin's lymphomas and central nervous system involvement: is radiation an essential component of therapy? Leuk Lymphoma 21 (1-2): 99-105, 1996. [PUBMED Abstract]

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido son:

  • Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)
  • Cole H. Sterling, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B de crecimiento rápido. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-linfoma-celulas-b-crecimiento-rapido-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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