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Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el linfoma de Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %. Para el linfoma de Hodgkin, la tasa de supervivencia a 5 años durante el mismo período aumentó de 81 a más de 95 % en niños y adolescentes.[1]

Aspectos generales del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pediátricas que comparten aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los enfoques para el tratamiento de niños se diseñaron según los utilizados en adultos, se manifestaron complicaciones importantes a raíz de las dosis de radiación inaceptablemente altas. Por lo tanto, se formularon estrategias nuevas para emplear la quimioterapia y la radioterapia en dosis más bajas.

Aproximadamente de 90 a 95 % de los niños con linfoma de Hodgkin se pueden curar; esto permite concentrar la atención en concebir un tratamiento que disminuya las complicaciones a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un enfoque adaptado a la respuesta y basado en los riesgos, según el cual los pacientes reciben quimioterapia multifarmacológica, con radiación de dosis baja dirigida al campo o sitio afectado o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio, la presencia o ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna), enfermedad con masa tumoral voluminosa, compromiso extraganglionar o velocidad de sedimentación de eritrocitos.

Epidemiología

El linfoma de Hodgkin representa 6 % de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es más alta entre los adolescentes de 15 a 19 años (29 casos por 1 millón por año); los niños de 10 a 14 años, de 5 a 9 años y de 0 a 4 años de edad tienen tasas cerca de 3, 8 y 30 veces más bajas que las de los adolescentes.[2] En los países en desarrollo, la tasa de incidencia es similar en adultos jóvenes, pero es mucho más alta en niños.[3]

El linfoma de Hodgkin tiene las siguientes características epidemiológicas singulares:

  • Distribución etaria bimodal. El linfoma de Hodgkin tiene una distribución etaria bimodal que difiere geográfica y étnicamente en los países industrializados; el punto máximo inicial se presenta entre los 25 y 30 años y el segundo punto máximo después de los 50 años. En los países en desarrollo, el punto máximo inicial se presenta antes de la adolescencia.[4]
  • Proporción hombre:mujer. La proporción hombre:mujer varía considerablemente con la edad. En los niños menores de 5 años se observa un fuerte predominio masculino (H:M = 5,3) y en niños de 15 a 19 años de edad, un ligero predominio femenino (H:M = 0,8).[5,6]
  • Cohortes etarias. El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las siguientes tres cohortes etarias a partir de la variación en causas y subtipos histológicos (consultar el Cuadro 1):
    • Niños. Los individuos de hasta 14 años de edad tienen una incidencia mayor de enfermedad con predominio linfocítico nodular y enfermedad de celularidad mixta asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB).

      La exposición temprana a infecciones comunes en los primeros años de la infancia parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin, seguramente debido a la maduración de la inmunidad celular.[7,8]

      En la cohorte más joven, el número de niños afectados es mayor al de niñas, en especial entre los menores de 10 años. El linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB es más prevalente en familias más numerosas y cuando el nivel socioeconómico es inferior.[4]

    • Adolescentes y adultos jóvenes. El linfoma de Hodgkin en personas de 15 a 34 años se relaciona con un nivel socioeconómico más alto en países industrializados, mayor tamaño de la fratría y orden de nacimiento más temprano.[9] El riesgo más bajo de linfoma de Hodgkin que se observa en adultos jóvenes con múltiples hermanos mayores, pero no menores, coincide con la hipótesis de que la exposición temprana a infecciones víricas (que los hermanos traen al hogar desde la escuela, por ejemplo) puede desempeñar una función en la patogenia de la enfermedad.[7]

      El subtipo más común es el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, seguido por el de celularidad mixta.

    • Adultos de edad avanzada. El linfoma de Hodgkin se presenta, en general, en personas de 55 a 74 años. Este grupo es más susceptible al linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. En este sumario no se aborda el tratamiento para adultos de edad avanzada.
  • Antecedentes familiares. Los antecedentes familiares de linfoma de Hodgkin en hermanos o padres se han relacionado con una mayor susceptibilidad a esta enfermedad.[10,11] En un estudio poblacional en el que se evaluó el riesgo de linfoma de Hodgkin clásico familiar por tipo de relación, tipo histológico, edad y sexo, el riesgo acumulado de linfoma de Hodgkin fue de 0,6 % y representó un aumento de 3,3 veces, en comparación con el riesgo en la población general.[12] El riesgo para hermanos fue mucho mayor que el riesgo para padres o hijos. El riesgo para hermanas fue superior al riesgo para hermanos o hermanos del sexo opuesto. La susceptibilidad de por vida al linfoma de Hodgkin fue mayor cuando parientes de primer grado recibieron el diagnóstico antes de los 30 años.
Cuadro 1. Características epidemiológicas del linfoma de Hodgkin (LH) en todos los grupos de edada
VariablesLH infantilLH en AAJLH en adultosLH en adultos mayores
Intervalo de edad≤14 años15–35 años≥35 años≥55 años
Prevalencia del LH10–12 %50 %35 %
Sexo (cociente hombre-mujer)2–3 a 11 a 1–1,3 a 11,2 a 1–1 a 1,1
Características histológicas: 
 Esclerosis nodular40–45 % 65–80 % 35–40 %
 Celularidad mixta30–45 %10–25 %35–50 %
 LHPLN8–20 % 2–8 % 7–10 %
Relacionado con el VEB27–54 % 20–25 %34–40 % 50–56 %
Estadio avanzado30–35 % 40 % 55 %
Síntomas B25 % 30–40 % 50 %
Supervivencia relativa: tasas a 5 años94 % (edad <20 años) 90 % (edad <50 años) 65 % (edad >50 años)
AAJ = adolescentes y adultos jóvenes; VEB = virus de Epstein-Barr; LHPLN = linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
aAdaptado de Punnett et al.[13]

Virus de Epstein-Barr y linfoma de Hodgkin

El virus de Epstein-Barr (VEB) se vinculó con la etiopatogenia de algunos casos de linfoma de Hodgkin. Los pacientes de linfoma de Hodgkin suelen presentar valores altos de VEB, lo cual es indicativo de que una infección previa por el VEB precede a la presentación del linfoma de Hodgkin en algunos pacientes. El material genético del VEB se puede detectar en las células de Reed-Sternberg de algunos pacientes de linfoma de Hodgkin, más comúnmente en los afectados por la enfermedad con celularidad mixta.[14] En niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio, el ADN extracelular de VEB en sangre se vinculó con la presencia de VEB en el tumor; el ADN del VEB 8 días después del inicio del tratamiento predijo una supervivencia sin complicaciones (SSC) inferior.[14]

La incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB también presenta las siguientes características epidemiológicas singulares:

  • Características histológicas. La positividad para el VEB se observa con mayor frecuencia en tumores con características histológicas de celularidad mixta y casi nunca se observa en pacientes con características histológicas de predominio linfocítico.[15,16]
  • Edad. La positividad para el VEB es más común en niños menores de 10 años que en adolescentes y adultos jóvenes.[15,16]
  • Países en desarrollo. En los países industrializados, la incidencia de positividad de las células tumorales para el VEB en el linfoma de Hodgkin oscila entre 15 y 25 % en adolescentes y adultos jóvenes.[15-17] En países en desarrollo, se observa una incidencia elevada del tipo histológico de celularidad mixta en el linfoma de Hodgkin infantil y, en general, estos casos son positivos para el VEB (cerca de 80 %).[18]

El estado serológico del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin fracaso de los adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin,[15-17,19,20] pero la presencia del ADN de VEB en el plasma se relacionó con un desenlace precario en adultos.[21] Sin embargo, esto no es así en niños, con mejor desenlace descrito en pacientes de riesgo intermedio que tienen niveles más altos de ADN del VEB al momento del diagnóstico,[14] lo cual también se correlaciona con un mejor desenlace para los pacientes con enfermedad de celularidad mixta tratada con dosis densas de quimioterapia (ABVE-PC [doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida]). Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa confirmada mediante serología son cuatro veces más susceptibles de presentar linfoma de Hodgkin positivo para VEB; estos pacientes no son más susceptibles de presentar linfoma de Hodgkin sin VEB.[22]

Inmunodeficiencia y linfoma de Hodgkin

La susceptibilidad al linfoma de Hodgkin aumenta en las personas con inmunodeficiencia,[23] si bien la susceptibilidad al linfoma no Hodgkin es incluso superior.

Las características del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de una inmunodeficiencia son las siguientes:

  • El linfoma de Hodgkin habitualmente ocurre a una edad más temprana y con características histológicas diferentes de la esclerosis nodular en pacientes con inmunodeficiencias primarias.[23]
  • La susceptibilidad al linfoma de Hodgkin aumenta hasta 50 veces más en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmunitario que en la población general.[24]
  • Aunque no es una neoplasia maligna definitoria del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), la incidencia del linfoma de Hodgkin parece ser mayor en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), incluso en niños.[25,26]
  • En comparación con el riesgo en la población general, el riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta en los receptores de trasplante de órgano sólido que reciben medicamentos inmunodepresores como mantenimiento a largo plazo.[27]
  • El linfoma de Hodgkin es el segundo tipo de cáncer más común en niños sometidos a un trasplante de órgano sólido.[28]

Cuadro clínico inicial

Las siguientes características de presentación del linfoma de Hodgkin resultan de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los síntomas constitucionales relacionados con la liberación de citocinas por las células de Reed-Sternberg y la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[29]

  • Aproximadamente 80 % de los pacientes padecen adenopatía indolora, con mayor frecuencia en las áreas supraclavicular o cervical.
  • La enfermedad mediastínica está presente en alrededor de 75 % de adolescentes y adultos jóvenes, y a veces es asintomática. Por el contrario, solo cerca de 35 % de niños de corta edad con linfoma de Hodgkin tienen compromiso mediastínico, lo que refleja en esta cohorte de edad la mayor prevalencia de los tipos histológicos de celularidad mixta y de predominio linfocítico versus el de esclerosis nodular.
  • Los síntomas constitucionales no específicos, como fatiga, anorexia, pérdida de peso, prurito, hiperhidrosis nocturna y fiebre, se presentan en alrededor de 25 % de los pacientes.[30,31]
  • Por lo general, para asignar el riesgo en los ensayos clínicos se usan tres síntomas constitucionales específicos (B) que se correlacionaron con el pronóstico: fiebre idiopática (temperatura oral superior a 38,0°C), pérdida de peso idiopática aparente (10 % del peso corporal en los 6 meses anteriores al diagnóstico) e hiperhidrosis nocturna.[32]
  • Las mujeres con masas mediastínicas de gran tamaño y síntomas B tienen más probabilidades de presentar derrames pericárdicos.[33][Grado de comprobación: 3iiC]

Entre 15 y 20 % de los pacientes presentarán compromiso extraganglionar no contiguo (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el hígado, los huesos y la médula ósea.[30,31]

Factores pronósticos

Con la mejora del tratamiento del linfoma de Hodgkin, se tornó más difícil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, varios factores siguen incidiendo en el éxito y la elección del tratamiento. Estos factores están interrelacionados porque hay colinealidad entre el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral y la malignidad biológica de la enfermedad.

Factores previos al tratamiento

Los factores previos al tratamiento relacionados con un desenlace adverso en uno o varios estudios son los siguientes:

  • Estadio avanzado de la enfermedad.[34,35]
  • Síntomas B.[30,31,35]
  • Enfermedad con masa tumoral voluminosa.[30,35]
  • Derrame pericárdico.[33][Grado de comprobación: 3iiC]
  • Derrame pleural.[36][Grado de comprobación: 2A]
  • Velocidad de sedimentación de eritrocitos elevada.[37]
  • Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 11 500/mm3 o más).[34]
  • Anemia (hemoglobina inferior a 11,0 g/dl).[34]
  • Hipoalbuminemia.[35]
  • Sexo masculino.[31,34]
  • Respuesta al tratamiento inicial con quimioterapia.[38,39]

Los factores pronósticos identificados en determinados estudios multiinstitucionales son los siguientes:

  • En el estudio con análisis multivariante GPOH-95 de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), se observó que los síntomas B, las características histológicas y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos para la SSC.[31]
  • En 320 niños con linfoma de Hodgkin estadificado clínicamente, tratados en el seno del consorcio Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Institute, el sexo masculino, la enfermedad en estadios IIB, IIIB o IV, el recuento de glóbulos blancos de 11 500/mm3 o más, y la hemoglobina inferior a 11,0 g/dl fueron factores pronósticos significativos de supervivencia sin enfermedad y supervivencia general (SG) más precarias. El pronóstico también se relacionó con el número de factores adversos.[34]
  • En el estudio CCG-5942, la combinación de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa se relacionó con un desenlace precario.[30]
  • Los factores relacionados con desenlace adverso, muchos de ellos colineales, se evaluaron en un análisis multivariante en el ensayo del COG AHOD0031 (NCT00025259) para niños con riesgo intermedio de linfoma de Hodgkin. En este estudio se inscribió a 1734 pacientes. Los factores pronósticos de desenlace más importantes en esta cohorte, que recibió tratamiento en forma homogénea, fueron el estadio IV de la enfermedad, fiebre, una masa mediastínica grande y una concentración baja de albúmina (<3,4 g/dl). El Childhood Hodgkin International Prognostic Score es un puntaje pronóstico sumamente indicativo de SSC que se formuló con la asignación de un punto por cada factor adverso;[35] sin embargo, es necesaria validación prospectiva adicional.
  • Se ha comprobado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en pacientes que se trataron por linfoma de Hodgkin en estadio bajo.[36][Grado de comprobación: 2A] El riesgo de recaída fue de 25 % en los pacientes con derrame y de menos de 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran por lo general mayores (15 vs. 14 años) y presentaban características histológicas de esclerosis nodular.

En un estudio de una sola institución, se observó que los pacientes afroamericanos tuvieron una tasa más alta de recaída que los pacientes blancos, pero la SG fue similar.[40] En un análisis del Children's Oncology Group (COG), no se observaron diferencias en la SSC o SG por raza o etnia.[41]

Respuesta a la quimioterapia inicial

La rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia también parece ser importante para el pronóstico.[38,39,42] La evaluación de la respuesta en generaciones previas de ensayos se basó en tomografía computarizada y captación de galio; en ensayos más recientes se ha empleado la tomografía por emisión de positrones (TEP) para evaluar la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil.[43] La afinidad por el flúor F 18-fludesoxiglucosa en la TEP después de 2 ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos mostró que predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin progresión.[44-46] La reducción de la afinidad en la TEP después de un ciclo de quimioterapia se relacionó con una SSC favorable en niños con linfoma de Hodgkin clásico en estadio limitado.[37] Otros ensayos clínicos pediátricos están en curso para evaluar la función de la respuesta temprana mediante TEP a fin de modificar el tratamiento y pronosticar el desenlace.

Los factores pronósticos seguirán cambiando debido a la estratificación del riesgo y la elección del tratamiento, con el empleo de parámetros tales como el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral, la sintomatología sistémica y la respuesta temprana a la quimioterapia para estratificar la asignación terapéutica.

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Clasificación celular y marcadores biológicos del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Reed-Sternberg) o variantes celulares mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocíticas) con un fondo de células inflamatorias que comprenden linfocitos pequeños, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Hay diferentes proporciones de células inflamatorias según el subtipo histológico. Se ha demostrado de manera concluyente que las células de Reed-Sternberg o las células linfocíticas e histiocíticas representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal.[1,2]

Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (R-FNT) secretados por las células de Reed-Sternberg, así como a la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[3-5]

El sello distintivo del linfoma de Hodgkin es la célula de Reed-Sternberg y sus variantes,[6] que tienen las siguientes características:

  • La célula de Reed-Sternberg es binucleada o multinucleada gigante, con un núcleo bilobulado y dos nucléolos grandes, con el aspecto típico de ojos de lechuza.[6]
  • La célula de Reed-Sternberg maligna constituye solo cerca de 1 % del abundante infiltrado celular reactivo de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos en las muestras estudiadas.[6]
  • Las células de Reed-Sternberg casi siempre expresan CD30; cerca de 70 % de los pacientes, CD15 y, entre 6 y 10 % de los pacientes, CD20. En general, las células de Reed-Sternberg no expresan antígenos de células B como CD45, CD19 y CD79A.[7-9]
  • En el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular, las células de Reed-Sternberg con frecuencia son mononucleares con un núcleo lobulado y notablemente contorneado (células en forma de palomitas de maíz). Esta variante de las células de Reed-Sternberg, también conocida como células linfocíticas e histiocíticas, no expresa CD30, pero sí expresa CD20, lo que indica que desde el punto de vista biológico son diferentes de otros subtipos de linfoma de Hodgkin.
  • La mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin clásico se caracterizan por expresión de R-FNT y sus ligandos, así como por una producción desequilibrada de linfocitos T auxiliares tipo 2 (Th2), citocinas y quimiocinas. La activación de R-FNT da lugar a la activación constitutiva del factor nuclear κ B en las células de Reed-Sternberg, lo que puede evitar la apoptosis y brindar una ventaja de supervivencia.[10]
  • Los reordenamientos cromosómicos de CIITA producen un descenso en la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilitdad de clase II,[11] y la amplificación de 9p24.1 conlleva una sobrexpresión de los ligandos de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y su inducción por JAK2.[12]

El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las siguientes dos clases generales desde el punto de vista anatomopatológico:[13,14]

Linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en cuatro subtipos. Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de Reed-Sternberg, las características del medio inflamatorio, y la presencia o ausencia de fibrosis.

Las características de los cuatro subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:

  • Linfoma de Hodgkin rico en linfocitos. El linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos suele tener aspecto nodular, pero el análisis inmunofenotípico permite distinguir entre esta forma del linfoma de Hodgkin y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[15] Las células del linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos expresan CD15 y CD30.
  • Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. En los Estados Unidos, el tipo histológico de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular representa cerca de 80 % de los casos de linfoma de Hodgkin en niños mayores y adolescentes, pero solo 55 % de los casos en niños de más corta edad.[16]

    Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos, los cuales suelen contener una variante de células de Reed-Sternberg llamadas células lagunares. El factor de crecimiento transformante β parece ser la causa de la fibrosis en el subtipo del linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.

    En un estudio de más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, realizado en tres hospitales universitarios diferentes de los Estados Unidos, se observó que dos haplotipos de la región de clase II de HLA se correlacionaron con un riesgo 70 % mayor de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[17] Otro haplotipo se relacionó con una disminución de 60 % de la susceptibilidad al linfoma de Hodgkin. Se formuló la hipótesis de que estos haplotipos se asocian con respuestas inmunitarias atípicas que predisponen al linfoma de Hodgkin.

  • Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. En los Estados Unidos, el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta es más común en niños de corta edad que en adolescentes y adultos, y representa cerca de 20 % de los casos en menores de 10 años, pero solo cerca de 9 % en niños mayores y adolescentes de 10 a 19 años.[16]

    Es frecuente que se encuentre células de Reed-Sternberg en un trasfondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 quizás sea la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Este subtipo a veces es difícil de diferenciar del linfoma no Hodgkin.

  • Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. El linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico es poco frecuente en los niños. Es común en pacientes adultos con VIH.

    Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células malignas grandes y atípicas, muchas células de Reed-Sternberg y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico ahora se reconocen como linfoma difuso de células B grandes, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y agotamiento linfocítico.[18]

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

La frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en la población pediátrica oscila entre 5 y 10 % en diferentes estudios, con una frecuencia mayor en menores de 10 años que entre los 10 y 19 años.[16] El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es más común en varones menores de 18 años.[19,20]

Las características del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular son las siguientes:

  • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular por lo general presentan linfadenopatía periférica localizada, no voluminosa, que usualmente no afecta el mediastino.[19,20] Casi todos los pacientes son asintomáticos.
  • El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se caracteriza por diferenciación de linaje B según los hallazgos moleculares e inmunofenotípicos y tiene las siguientes características distintivas:
    • Este tipo de linfoma tiene células grandes con núcleos multilobulados, conocidas como células en forma de palomitas de maíz. Estas células expresan antígenos de células B, como CD19, CD20, CD22 y CD79A, pero no expresan CD15, y, en algunos casos expresan CD30.[21]
    • Los oncogenes OCT2 y BOB1 se expresan en este tipo de linfoma; estos genes no se expresan en las células de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico.[22]
    • Resulta problemático diferenciar el linfoma no Hodgkin de los subtipos difusos de linfoma de Hodgkin con células linfocíticas e histiocíticas situadas contra un fondo difuso de células T reactivas.[23]
    • Puede ser difícil distinguir el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular de la transformación progresiva de centros germinales o del linfoma linfocítico B rico en linfocitos T.[24]
    • Las variantes histológicas e inmunofenotípicas (incluso la expresión de CD30 e inmunoglobulina D) inciden en la supervivencia sin complicaciones.[25]
  • Los pacientes pediátricos (<20 años) tienen un mejor desenlace que los adultos, incluso cuando se ajusta con respecto a otros factores pronósticos.[20] La quimioterapia o la radioterapia surten efectos excelentes en la supervivencia sin progresión a largo plazo y la supervivencia general en pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; sin embargo, no se debe considerar solo la radioterapia para los pacientes prepúberes porque las dosis comprobadas científicamente, que son necesarias para controlar el tumor, conllevan deterioro osteomuscular. En la administración de radiación con quimioterapia, dosis de radiación más bajas son eficaces. Se notificaron recidivas tardías hasta 10 años después del tratamiento inicial.[26,27]; [28][Grado de comprobación: 2A]
  • Las muertes de personas con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se deben con más frecuencia a complicaciones del tratamiento o la aparición de neoplasias subsiguientes (incluso linfoma no Hodgkin) que en enfermedad resistente al tratamiento, lo cual subraya la importancia del uso sensato de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación inicial y después de la recidiva de la enfermedad.[26,27]
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Información sobre el diagnóstico y la estadificación del linfoma de Hodgkin infantil

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y, una vez más, al inicio y al final de la quimioterapia.

Evaluación diagnóstica y estadificación

La evaluación diagnóstica y la estadificación son factores determinantes fundamentales del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:

  • Antecedentes de síntomas sistémicos (en detalle).
  • Examen físico.
  • Pruebas de laboratorio, como recuento sanguíneo completo, análisis bioquímico con albúmina y velocidad de sedimentación de eritrocitos.
  • Imágenes anatómicas, incluso radiografías de tórax y tomografías computarizadas (TC), o imágenes por resonancia magnética (IRM) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis. Las IRM y la IRM con tomografía por emisión de positrones (TEP) ofrecen la ventaja de limitar la exposición a la radiación.[1]
  • Imágenes funcionales, incluso TEP.

Síntomas sistémicos

Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se consideran en la asignación del estadio:

  • Fiebre idiopática con temperatura oral superior a 38,0°C.
  • Pérdida de peso idiopática de 10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
  • Hiperhidrosis nocturna.

Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin, pero que no tienen importancia pronóstica son los siguientes:

  • Prurito.
  • Dolor ganglionar inducido por bebidas alcohólicas.

Examen físico

  • Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico minucioso.
  • Las adenopatías se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta al tratamiento.

Pruebas de laboratorio

  • Los parámetros hematológicos y bioquímicos de la sangre (por ejemplo, albúmina) muestran cambios inespecíficos que, a veces, se correlacionan con el grado de la enfermedad.
  • Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrofílica, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
  • Si los reaccionantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación de eritrocitos y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico es posible que sean útiles durante el seguimiento.[2]

Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC o IRM se complementa con imágenes funcionales de una TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial; en particular, aquellos demasiado pequeños para que su compromiso sea evidente según los criterios de TC o IRM. Los grupos internacionales están colaborando para unificar las definiciones.[3]

Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa

Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, en especial masa mediastínica, predijo un aumento del riesgo de fracaso terapéutico local y llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa tumoral voluminosa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado debido al progreso de la tecnología de diagnóstico por imagen.[3]

Los criterios aplicables a la enfermedad voluminosa mediastínica o extramediastínica son los siguientes:

  • Enfermedad mediastínica. En los protocolos de América del Norte, las radiografías de tórax posteroanteriores son importantes porque el criterio para linfadenopatía mediastínica voluminosa se define como la proporción entre el diámetro de la masa ganglionar mediastínica y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; a partir de 33 % la proporción se considera voluminosa. Por el contrario, el EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group define masa mediastínica voluminosa como volumen de 200 ml o más para la masa más grande de ganglios linfáticos adyacentes en la TC. Estas dos definiciones son diferentes a las pautas consensuadas del International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group (Lugano), publicadas recientemente, según las cuales la masa tumoral voluminosa se describe como masa de 10 cm o más en una sola dimensión en la TC.[4]
  • Enfermedad sin compromiso mediastínico. En los protocolos de estudio de grupos cooperativos también se han modificado a lo largo de los años los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa sin compromiso mediastínico y esta característica de enfermedad no se ha utilizado en forma uniforme para la estratificación del tratamiento. Según la definición de los protocolos contemporáneos de los Estados Unidos, la linfadenopatía periférica voluminosa se define como mayor a 6 cm cuando se miden los conglomerados en sentido transversal o céfalocaudal. En los protocolos de EuroNet, la adenopatía periférica también se define como un volumen mayor a 200 ml, por lo general, superior a una masa unidimensional de 6 cm.
Criterios para definir el compromiso linfomatoso mediante tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética

La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC o IRM para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como coincidencia de la superficie de hiperplasia reactiva benigna y de linfadenopatía maligna, el compromiso de grupos ganglionares y la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de la imagen. Las dificultades adicionales más específicas para los niños son una mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal y la frecuencia alta de hiperplasia reactiva.

Entre los conceptos generales para definir el compromiso linfomatoso en una TC o IRM, se incluyen los siguientes:

  • El agrupamiento o apelmazamiento ganglionar contiguo es sumamente indicativo de compromiso linfomatoso.
  • Cualquier masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.
  • Los criterios para el compromiso ganglionar varían según el grupo cooperativo o el protocolo.[3]
    • En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) y EuroNet se considera que los ganglios linfáticos son anormales si el eje longitudinal es mayor de 2 cm, sin tener en cuenta el eje transversal o la afinidad en la TEP. Los ganglios linfáticos con un eje longitudinal de 1 a 2 cm solo se consideran anormales si forman parte de un conglomerado ganglionar que capta el flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) en la TEP.
    • En el estudio de la Society for Paediatric Oncology and Haematology (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH]) GPOH-HD-2002 el compromiso ganglionar se definió como tamaño ganglionar mayor a 2 cm en el diámetro más largo. El ganglio no estaba comprometido si medía menos de 1 cm y fue cuestionable si medía entre 1 y 2 cm. La decisión sobre el compromiso ganglionar se tomó teniendo en cuenta los hallazgos clínicos adicionales.[5]
    • En un análisis de 47 828 medidas de imágenes de 2983 adultos y niños con linfoma inscritos en 10 ensayos clínicos multicéntricos, una medida unidimensional de 15 mm o más representó compromiso.[6]

Estudios de imágenes funcionales

El procedimiento de imagen funcional que se recomienda para la estadificación inicial es la TEP con el análogo de glucosa radiactiva 18F-FDG.[7,8] En la TEP con 18F-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento de la actividad metabólica, en particular de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para estadificar y observar a los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente por 18F-FDG se vinculó con un pronóstico precario y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación posterior al tratamiento.[9-12]

Los conceptos generales a tener en cuenta con respecto a la definición del compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG incluyen los siguientes:

  • La concordancia entre los datos de la TEP y la TC por lo general es alta para las regiones ganglionares, pero puede ser mucho más baja para sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó específicamente a pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de alrededor de 86 %. Las tasas de la concordancia fueron significativamente inferiores para el bazo, los nódulos pulmonares, los huesos, la médula ósea y los derrames pleurales y pericárdicos.[13] En un metanálisis de nueve estudios clínicos, se observó que la TEP-TC logró una sensibilidad alta (96,9 %) y una especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin; el compromiso focal tuvo un valor pronóstico muy indicativo de compromiso de la médula ósea.[14,15]
  • La integración de los datos obtenidos en las TEP puede conducir a cambios en la estadificación.[4,16]
  • Los criterios de estadificación en los que se usa la información obtenida en las TEP y TC dependen del protocolo pero, por lo general, para la estadificación se deben omitir las áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la TC, con la posible excepción de los hallazgos en la TEP indicativos de compromiso focal en la médula ósea.
  • Una lesión anatómica sospechosa que no se observa en la TEP no se debe considerar comprometida a menos que se compruebe mediante una biopsia.

La TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad por el marcador se puede observar en una variedad de afecciones no malignas, incluso el fenómeno de rebote tímico que, por lo general, se observa después de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad por el 18F-FDG en los tejidos normales, como la grasa parda del cuello, a veces confunde la interpretación del compromiso ganglionar por el linfoma.[7]

Los criterios visuales de la TEP se califican de acuerdo con la captación del linfoma según la escala de 5 puntos de Deauville, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 2. Las definiciones del COG y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP se describen en el Cuadro 3.

Cuadro 2. Criterios del puntaje de Deauville
Puntaje de Deauville (puntaje visual) Criterios
1 Sin captación.
2 Captación ≤ acumulación de sangre mediastínica.
3 Captación > acumulación de sangre mediastínica y ≤ hígado normal.
4 Captación en aumento moderado > hígado normal.
5 Captación en aumento marcado > hígado normal.
Cuadro 3. Definiciones del Children's Oncology Group y EuroNet de la respuesta de los ganglios linfáticos o las masas ganglionares a la TEP
Momento de la TEP con 18F-FDG Afinidad por 18F-FDG en la TEP
18F-FDG = flúor F 18-fludesoxiglucosa; TEP = tomografía por emisión de positrones.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP inicial (TEP 0) se utiliza la acumulación de sangre mediastínica como actividad de referencia: TEP con positividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5.
TEP con negatividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP intermedia después del ciclo 2 (TEP 2) se utiliza el hígado normal como actividad de referencia: TEP con positividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 4 o 5.
TEP con negatividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 1, 2 o 3.
Para el umbral visual de respuesta en la TEP al finalizar la quimioterapia (TEP 4 o 5) también se utiliza la acumulación de sangre mediastínica como actividad de referencia: TEP con positividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 3, 4 o 5.
TEP con negatividad a 18F-FDG se define como puntaje visual de 1 o 2.

Diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Después de una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia por punción es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, por lo cual se requiere de procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.

Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La posibilidad de obtener tejido suficiente se debe considerar detenidamente al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia. Otros temas a considerar al elegir el enfoque diagnóstico para la biopsia de ganglio linfático son los siguientes:

  • Tipo de procedimiento de biopsia.
    • La citología de aspiración sola no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad para clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.
    • Se puede usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Teniendo en cuenta los sitios comprometidos, los procedimientos alternativos que se pueden considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopia. Casi nunca es necesario realizar una toracotomía o laparotomía con el fin de obtener tejido para el diagnóstico.
    • Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente infrecuente en los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o síntomas B.[17]

      Esto se sustenta en un metanálisis de nueve estudios clínicos con adultos y niños en el que se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico reciente de linfoma de Hodgkin.[14] (Para obtener más información, consultar la sección de Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[4]

  • Complicaciones del procedimiento.
    • Los pacientes con masas mediastínicas grandes son susceptibles a sufrir paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o sedación profunda.[18] Tras la planificación minuciosa de la anestesia, es posible realizar la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación superficial y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos.
    • Si el compromiso de las vías respiratorias impide la realización de un procedimiento operatorio de diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o radioterapia localizada en dosis bajas, aunque puede ser técnicamente difícil si no es posible que el paciente se acueste. Dado que el tratamiento preoperatorio quizás impida la obtención de un diagnóstico tisular exacto, se debe realizar una biopsia de diagnóstico tan pronto como se mitiguen los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación profunda.

Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin

El estadio se determina mediante indicios anatómicos de la enfermedad, obtenidos por TC o IRM junto con procedimientos de imágenes funcionales. La clasificación en estadios para el linfoma de Hodgkin se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [19] y se revisó en 1989 (consultar el Cuadro 4).[20] La estadificación es independiente del tipo de imágenes que se utilizan.

Cuadro 4. Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkina
Estadio Descripción
aReproducción autorizada de AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp. 607-11.[21]
I Compromiso de un sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I); o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático, sin compromiso ganglionar (IE).
II Compromiso de dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II); o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático y compromiso de ganglio linfático regional acompañado de compromiso de otras regiones ganglionares del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
III Compromiso de regiones ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que a veces se acompaña de diseminación extralinfática y compromiso de ganglio linfático adyacente (IIIE), compromiso del bazo (IIIS) o ambos (IIIE,S).
IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, y compromiso de ganglio linfático o sin este; o compromiso de órgano extralinfático aislado sin compromiso de ganglio linfático adyacente, pero con enfermedad en uno o más sitios distantes. El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (distinto de la diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.
 
Designaciones aplicables a cualquier estadio
A Sin síntomas.
B Fiebre (temperatura >38,0ºC), hiperhidrosis nocturna, pérdida de peso idiopática de >10 % en los 6 meses anteriores al diagnóstico.
E Compromiso de un sitio extraganglionar contiguo o proximal al sitio ganglionar conocido.
S Compromiso del bazo.

La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa desde una región ganglionar comprometida se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión durante la estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande que da positivo para el linfoma de Hodgkin en una prueba citológica), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó por análisis anatomopatológico el compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se incluye en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+).

El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático no contiguo para la asignación al estadio IV.

Estratificación del riesgo

Después de la evaluación de diagnóstico y estadificación, los pacientes se clasifican en grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio o alto varía mucho entre los diversos grupos de investigación pediátrica y, a menudo, incluso en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, conforme se resume en la Figura 1.[22]

AmpliarEl diagrama muestra la variación de la estratificación del riesgo en todos los grupos de estudio y protocolos de Hodgkin infantil.
Figura 1. Variación de la estratificación del riesgo en todos los grupos de estudio y protocolos de Hodgkin infantil. E, diseminación extraganglionar; X, cáncer con gran masa tumoral (periférica > 6 cm y masa mediastínica); mX, masa mediastínica (≥ 0,33 de proporción entre el mediastino y el tórax); ns, localización ganglionar; TG, grupo de tratamiento; TL, nivel de tratamiento; RF, factores de riesgo: velocidad de sedimentación globular ≥ 30 mm/hora o masa ≥ 200 ml. (*) EuroNet-PHL-C1 se enmendó en 2012: los pacientes de riesgo bajo (TG1) con VSG ≥ 30 mm/hora o masa ≥ 200 ml se trataron en el TG2 (riesgo intermedio). Christine Mauz-Körholz, Monika L. Metzger, Kara M. Kelly, Cindy L. Schwartz, Mauricio E. Castellanos, Karin Dieckmann, Regine Kluge, and Dieter Körholz, Pediatric Hodgkin Lymphoma, Journal of Clinical Oncology, Volume 33, Issue 27, Pages 2975–2985. Reproducido con permiso. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Los autores, editores y ASCO no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.

Si bien los principales grupos de investigación clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de los resultados de los ensayos se torna más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.[3]

Evaluación de la respuesta

Se puede refinar más la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o tras su terminación.

Evaluación de la respuesta intermedia

La respuesta intermedia al tratamiento inicial, que se puede evaluar de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad, el estado en las imágenes funcionales, o ambos, es una variable pronóstica importante tanto en el estadio temprano como avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[23-26]

Las definiciones de la respuesta intermedia son variables y específicas para cada protocolo, abarcan desde una reducción bidimensional de tamaño superior a 50 %, hasta una respuesta completa con reducción bidimensional superior a 75 u 80 %, o una reducción del volumen superior a 95 % comprobable en imágenes anatómicas o por la resolución de la afinidad por la 18F-FDG en la TEP.[5,27,28]

La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se utilizó en la estratificación del riesgo para adaptar el tratamiento con el fin de aumentarlo para los pacientes de riesgo más alto o reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[25,26,28,29]

Resultados de ensayos específicos en los que se usa una respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento

En varios estudios se evaluó el uso de la respuesta intermedia para ajustar la dosis del tratamiento adicional:

  1. El Pediatric Oncology Group usó una conducta terapéutica según la respuesta que comprendía dosis densas de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estadio intermedio y avanzado, en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[28]
    • El enfoque con dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida, observada en las imágenes de TC, al cabo de 3 ciclos de ABVE-PC.
    • La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue comparable a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %; tratados con 3 ciclos de ABVE-PC) y una respuesta temprana lenta (83 %; tratados con 5 ciclos de ABVE-PC). Todos los pacientes recibieron 21 Gy de radioterapia regional.
  2. En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704) se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta, con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes de linfoma de Hodgkin infantil en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[29]
    1. Las niñas con respuesta temprana rápida recibieron otros 4 ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) (sin RTCC) con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama.
    2. Los varones con respuesta temprana rápida recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC.
    3. Quienes tuvieron respuesta temprana lenta recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC.
      • La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70 % de reducción de volumen tumoral) se logró en 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP y la SSC a 5 años de esta cohorte fue de 94 % (mediana de seguimiento, 6,3 años).
  3. En los ensayos del COG AHOD0031 (NCT00025259), AHOD0831 (NCT01026220) y AHOD0431 (NCT00302003) también se utilizó la respuesta intermedia para ajustar el tratamiento. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio). El ensayo AHOD0031 se diseñó para evaluar este paradigma de atención mediante la asignación al azar de pacientes a tratamiento estándar o tratamiento según la respuesta.

Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

La reestadificación se lleva a cabo tras la finalización de toda la quimioterapia inicial prevista y se puede usar para determinar la necesidad de radioterapia de consolidación. Los conceptos clave a considerar son los siguientes:

  • Definición de la respuesta completa. La definición de una respuesta completa varía según el grupo cooperativo o protocolo.
    • El International Working Group (IWG) definió la respuesta completa en adultos con linfoma de Hodgkin en términos de respuesta metabólica completa según la evaluación de TEP con 18F-FDG, aunque persista una masa.[30] En la clasificación de Lugano se avalaron estos criterios, y se recomendó usar una escala de 5 puntos para evaluar la respuesta.[4,31] En los protocolos de COG se adoptó este enfoque para definir la respuesta completa.
    • En los estudios anteriores, las observaciones del examen clínico, y de las imágenes anatómicas y funcionales se usaron en modos diversos para evaluar la respuesta. Aunque la respuesta completa se puede definir como la ausencia de enfermedad detectable en un examen clínico o en imágenes, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor de 80 % de la enfermedad y un cambio de un resultado positivo inicial a un resultado negativo en las imágenes funcionales.[32] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque la enfermedad residual fibrótica es común, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que estos pacientes presentan una respuesta completa sin confirmar.
    • En los ensayos de linfoma de Hodgkin de EuroNet, se utiliza una definición similar de evaluación de la respuesta temprana de la positividad en la TEP, lo que corresponde a un puntaje de Deauville mayor de 3 después de 2 ciclos de OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona y doxorrubicina [Adriamycin]).[33]
    • En los estudios de GPOH, se usan criterios muy estrictos para los pacientes del grupo de tratamiento 1 (GT1), entre estos, al menos 95 % de reducción del volumen tumoral o menos de 2 ml de volumen residual en la TC, porque se omitirá la administración de radioterapia para los pacientes que logren estos resultados. Los pacientes del grupo de tratamiento 2 (GT2) y del grupo de tratamiento 3 (GT3) recibieron radioterapia a pesar de la posible respuesta completa morfológica (consultar la Figura 1).[5]
    • En el ensayo clínico de COG, AHOD1331 (NCT02166463) sobre el tratamiento inicial del linfoma de Hodgkin de riesgo alto, se usa la evaluación de TEP con 18F-FDG graduada en una escala visual de 5 puntos o criterios de Deauville, luego de 2 ciclos de quimioterapia para definir una respuesta temprana rápida de una lesión para la que se omitirá la radiación. En la designación de respuesta completa, se permite una masa de cualquier tamaño si el resultado de la TEP es negativo. La consecuencia de usar estos criterios todavía no está disponible; por ende, no se puede considerar como estándar de atención.
  • Programación de la TEP después de completar el tratamiento. La programación de la TEP después de completar el tratamiento es un tema importante.
    • Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, la TEP se debe realizar, idealmente, como mínimo 3 semanas después de completar el tratamiento; mientras que los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a una TEP hasta 8 a 12 semanas después de recibir radiación.[30]
  • Frecuencia adecuada y excesiva de los exámenes de detección.
    • En un estudio de COG se evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída en el linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron en el transcurso del primer año después del tratamiento y se detectaron según los síntomas, los análisis de laboratorio o las observaciones físicas. El método de detección de la recaída tardía, ya fuera por imagen o por cambios clínicos, no afectó la supervivencia general. El uso sistemático de TC en los intervalos utilizados en este estudio no mejoró el desenlace.[34] En otras investigaciones se ha respaldado el concepto de disminuir la frecuencia de las imágenes.[35-37]
    • Se debe ser cauteloso al establecer el diagnóstico de enfermedad resistente o en recaída solamente mediante imágenes funcionales y anatómicas, debido a que son frecuentes los resultados positivos falsos.[38-40] Por lo tanto, se recomienda la confirmación anatomopatológica de la enfermedad resistente o recidivante antes de cambiar los planes terapéuticos.
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Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes

Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin

La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos específicos de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa puede ser curativa y eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico.

Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin son las siguientes:

  1. Radioterapia como modalidad única.
    • El reconocimiento del exceso de efectos adversos de las dosis altas de radioterapia en el desarrollo osteomuscular de los niños motivó investigaciones sobre quimioterapia multifarmacológica sola o con dosis inferiores de radiación (15–25,5 Gy) y volúmenes de tratamiento (campos comprometidos) reducidos. También condujo al abandono de la administración de radiación como modalidad única en niños sin madurez ósea.[1-3]
    • En raras ocasiones, se considera la radioterapia por sí sola para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
    • El reconocimiento del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares y neoplasias subsiguientes en los sobrevivientes adultos tratados por linfoma de Hodgkin durante la niñez, condujo a la restricción de la radioterapia en los ensayos contemporáneos.[4,5]
  2. Quimioterapia multifarmacológica como modalidad única.
    • El establecimiento de combinaciones sin resistencia cruzada de MOPP (clormetina, vincristina [Oncovin], procarbazina y prednisona), formuladas en la década de 1960, y de ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina y dacarbazina), formuladas en la década de 1970, hicieron posible la supervivencia a largo plazo de pacientes de linfoma de Hodgkin avanzado y desfavorable (por ejemplo, voluminoso, sintomático).[6,7]

      Las secuelas de MOPP incluyen riesgo de esterilidad relacionado con la dosis, así como mielodisplasia y leucemia subsiguientes.[2,8] Se reduce el riesgo mediante la administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituye la clormetina con alquilantes menos leucemógenos y menos gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida), o se restringe la exposición a dosis acumuladas de alquilantes.[9]

      Las secuelas de ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar por uso de doxorrubicina o bleomicina.[10-12] Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.

    • Con el fin de disminuir la toxicidad provocada por la quimioterapia, se formularon regímenes híbridos que alternan MOPP y ABVD, o tratamientos derivados en los que se utilizaron dosis acumuladas totales más bajas de alquilantes, doxorrubicina y bleomicina.[13,14]
    • Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes, en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.[15]

      Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia y leucemia subsiguientes, que parecen ser poco frecuentes cuando se usa el etopósido en dosis restringidas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin infantil.[16]

    • Todos los medicamentos de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los regímenes contemporáneos de tratamiento pediátrico. COPP (con la sustitución de clormetina con ciclofosfamida) reemplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. En los ensayos contemporáneos se utilizaron regímenes estándar de tratamiento básico sin procarbazina, como ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida) en América del Norte [17,18] y OEPA (vincristina, etopósido, prednisona y doxorrubicina)-COPDAC (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y dacarbazina) en Europa.[19] Ambos representan regímenes de dosis densas en los que se usan seis fármacos para aumentar al máximo la intensidad sin exceder los umbrales de toxicidad.
  3. Radioterapia y quimioterapia multifarmacológica como terapia de modalidad combinada. Las consideraciones con respecto al uso de quimioterapia multifarmacológica sola comparada con la modalidad combinada de tratamiento comprenden las siguientes:
    • El tratamiento con quimioterapia sin resistencia cruzada sola ofrece ventajas para los niños tratados en centros de países en desarrollo que carecen de instalaciones de radiación y personal capacitado, así como de las modalidades de imágenes diagnósticas necesarias para la estadificación clínica. Esta opción de tratamiento también evita la posible inhibición a largo plazo del crecimiento, la disfunción orgánica y la inducción de un tumor sólido con la radiación.
    • En los protocolos de tratamiento exclusivamente con quimioterapia, por lo general, se prescriben dosis acumuladas más altas de alquilantes y antraciclinas, lo que quizás produzca mayores complicaciones agudas y tardías por mielodepresión, efectos tóxicos cardíacos, lesión gonadal y leucemia subsiguiente. Sin embargo, los últimos ensayos están diseñados para disminuir estos riesgos en forma pronunciada, en particular para la enfermedad que responde a la quimioterapia.[17]
    • En general, el uso de quimioterapia combinada y dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) amplía el conjunto de efectos tóxicos posibles, al tiempo que reduce la gravedad de la toxicidad individual de los fármacos o la radiación. Los resultados de ensayos prospectivos y controlados aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada, comparado con la quimioterapia sola, produce una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior. Sin embargo, debido a la eficacia del tratamiento de segunda línea, la supervivencia general (SG) no varió entre los grupos estudiados.[20,21]

Enfoques contemporáneos de tratamiento del linfoma de Hodgkin

En el tratamiento contemporáneo del linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que determina la extensión e intensidad del tratamiento según los factores de la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imágenes funcionales y anatómicas. En la planificación del tratamiento, se tiene en cuenta también la edad, el sexo y el subtipo histológico.

Las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son las siguientes:

Designación del riesgo

La designación del riesgo depende de características clínicas favorables y desfavorables, conforme se indica a continuación:

  • Características clínicas favorables. Estas características comprenden el compromiso ganglionar localizado en ausencia de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa. Los factores de riesgo considerados en otros estudios son el número de regiones ganglionares comprometidas, la presencia de adenopatía hiliar, el tamaño de la linfadenopatía periférica y la diseminación extraganglionar.[22]
  • Características clínicas desfavorables. Estas características comprenden la presencia de síntomas B, linfadenopatía mediastínica o periférica voluminosa, diseminación extraganglionar de la enfermedad y enfermedad en estadio avanzado (estadios IIIB–IV).[22] En la mayoría de los ensayos clínicos se designa una linfadenopatía mediastínica voluminosa cuando la proporción entre la medida máxima de la linfadenopatía mediastínica y la cavidad intratorácica es igual o superior a 33 % en una radiografía de tórax en posición vertical.

    Se ha comprobado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en pacientes que se trataron por linfoma de Hodgkin en estadio bajo.[23][Grado de comprobación: 2A] El riesgo de recaída fue de 25 % en los pacientes con derrame y de menos de 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran por lo general mayores (15 vs. 14 años) y presentaban características histológicas de esclerosis nodular.

    La enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se puede tratar en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[22]

La incongruencia en la categorización de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados sea un desafío.

Paradigmas del tratamiento adaptado al riesgo

Ningún abordaje de tratamiento sirve para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo según la edad y la sensibilidad, dependiendo del sexo, a la toxicidad de la quimioterapia.

  • La estrategia general de tratamiento que se utiliza para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia para todos los pacientes, con radiación o sin esta.
    • El número de ciclos y la intensidad de la quimioterapia se pueden determinar por la rapidez y el grado de respuesta, así como la dosis de radiación y el volumen. La excepción principal a esta estrategia es el tratamiento de pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, puesto que, en los Estados Unidos, se recomienda la resección quirúrgica para la enfermedad en estadio I con un solo ganglio operable [24] y, en Europa, se recomienda la resección para cualquier enfermedad operable.[25]
    • En los regímenes basados en el sexo, se considera que los varones son más vulnerables a la toxicidad gonadal de la quimioterapia con alquilantes y que las mujeres tienen un riesgo importante de cáncer de mama, producto de la irradiación dirigida al tórax. Sin embargo, el riesgo cardiovascular de los varones a raíz de la irradiación dirigida al tórax indica que también es conveniente limitar la exposición a la radiación en ellos.[26]

En ensayos clínicos en curso para pacientes con cuadro clínico inicial con características favorables, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola, el cual limita las dosis de antraciclinas, alquilantes y radioterapia. En ensayos actuales para pacientes con cuadro clínico inicial con características intermedias o desfavorables, se prueba si se puede limitar la radiación y la quimioterapia para los pacientes que logran una respuesta temprana rápida a regímenes de quimioterapia con dosis intensivas; en los ensayos también se evalúa la eficacia de los regímenes que integran fármacos novedosos, posiblemente menos tóxicos, como brentuximab vedotina.

Tratamiento según las características histológicas

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

El subtipo histológico permite orientar el tratamiento de pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio I sometidos a resección completa, en este caso su tratamiento inicial puede ser cirugía sola.[24]

Datos probatorios (cirugía sola para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico modular localizado):

  1. Aunque el tratamiento estándar de niños con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es quimioterapia más DB-RTSC, hay informes de pacientes tratados solo con quimioterapia o resección completa de la enfermedad ganglionar aislada sin quimioterapia. La resección quirúrgica de la enfermedad localizada produce una supervivencia sin enfermedad prolongada en una proporción importante de pacientes, lo cual permite obviar el tratamiento citotóxico inmediato.[24,25,27,28]
  2. Los resultados de un ensayo con un solo grupo del Children's Oncology Group (COG) proporcionan datos que sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin en estadio IA o IIA con características favorables.[24][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Entre 178 pacientes de linfoma de Hodgkin, en estadios IA o IIA, tratados solo con extirpación quirúrgica de una enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), la quimioterapia sola después de lograr una respuesta completa (RC) al cabo de 3 ciclos de quimioterapia con AV-PC (doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida) (n = 115), o quimioterapia con dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC) (21 Gy) a raíz de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11), tuvo una SSC a 5 años de 85,5 % y una SG de 100 %.
    • La SSC a 5 años fue de 77 % en los pacientes observados tras una resección total y de 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.

El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado es muy infrecuente y, si bien el desenlace para los pacientes es excelente, no hay consenso con respecto al tratamiento óptimo.

Datos probatorios (quimioterapia para linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular y características desfavorables):

  1. En una revisión retrospectiva de 41 casos de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio avanzado, se utilizaron muchos regímenes distintos de quimioterapia, algunos de los cuales incluyeron la administración de rituximab.[29][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • La SG fue de 98 % y la única muerte fue resultado de una neoplasia maligna subsiguiente.
  2. En un análisis retrospectivo, 97 pacientes de riesgo intermedio con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico fueron tratados en el estudio de COG AHOD0031 (NCT00025259).[30]
    • Estos pacientes demostraron una tasa de RC más alta que los pacientes con características histológicas clásicas; la SSC a 5 años fue marginalmente superior en pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico (91,2 %) que en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (83,2 %).
    • La mayoría de los pacientes que se trataron con 4 ciclos del régimen ABVE-PC consiguieron una respuesta rápida temprana con estado de RC y presentaron excelentes resultados de SSC y SG sin RTCC. Este hallazgo indica que la terapia del protocolo según la respuesta, en dosis densa, que se diseñó para pacientes con linfoma de Hodgkin clásico quizás haya sido más intensiva de lo necesario para los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos.

En el Cuadro 9, se incluye un resumen de los enfoques de tratamiento para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular . Tanto los niños como los adultos tratados por un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular tienen un desenlace favorable, en particular cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[24,25,27,31] Para los sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, la causa de muerte más probable es la toxicidad del tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) y no el linfoma.[32,33]

Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta

Además de las respuestas variables según la histología del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico, también se observaron diferencias para el tipo histológico de celularidad mixta. Los investigadores del COG notificaron una tasa de SSC a 4 años de 95,2 % para los niños con tipo histológico de celularidad mixta en estadio I o II tratados con un ciclo mínimo de AV-PC (y en quienes fue inusual la necesidad de radioterapia), lo cual fue significativamente mejor que la tasa de SSC de 75,8 % en los pacientes que tenían un tipo histológico de esclerosis nodular (P = 0,008).[34]

Radioterapia

Como se señaló en las secciones anteriores, la mayoría de los niños con diagnóstico reciente se tratarán solo con quimioterapia adaptada al riesgo o en combinación con radioterapia de consolidación. Los volúmenes de radioterapia pueden tener definiciones variables y específicas según los protocolos pero, por lo general, abarcan las regiones de compromiso ganglionar inicial en el momento del diagnóstico, sin inclusión extensa de regiones no comprometidas. Se reducen los campos de radioterapia como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[35]

Volumen de la radiación

Con los adelantos logrados en el tratamiento sistémico, las definiciones de campos de radioterapia evolucionaron y se volvieron cada vez más restringidas. Ya no se necesita la radioterapia para eliminar toda la enfermedad. Los avances de las imágenes radiológicas permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. La administración de quimioterapia y tratamientos contemporáneos eficaces con dosis más bajas de radiación (<21 Gy) y volúmenes reducidos (radioterapia en el sitio comprometido [RTSC]) permite evitar la irradiación de sitios contralaterales no comprometidos.

A continuación, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:

  • Los campos regionales de radioterapia tradicionales (por ejemplo, manto, ganglionar subtotal o total) se reemplazaron con la radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos (RTGC) o el sitio comprometido (RTSC), o, excepcionalmente, al campo comprometido (RTCC) en casos específicos como en adolescentes y adultos jóvenes tratados con radiación sola para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
  • La RTGC define el volumen de tratamiento mediante el uso de una tomografía computarizada (TC) con tomografía por emisión de positrones (TEP), para lo cual el paciente adopta una posición similar a la que adoptará durante la radioterapia. Luego, se dibuja el contorno de este volumen en la TC de planificación, tomada después de la quimioterapia. El volumen final de tratamiento solo incluye los ganglios inicialmente comprometidos con un margen característico de 2 cm.[36-38]
  • La RTSC, usada en los ensayos de COG contemporáneos, es un abordaje adecuado para los pacientes cuando el radiólogo no tiene a su disposición imágenes óptimas previas a la quimioterapia (TEP-TC, en una posición similar a la que se adoptará durante la radioterapia). Dado que la delineación del área de compromiso es menos precisa, se establece un contorno de tratamiento algo mayor que para la RTGC, por lo general al menos 2 cm alrededor de los ganglios o la región donde se encontraba el linfoma antes de administrar la quimioterapia. El tamaño exacto de este volumen dependerá de las circunstancias especiales de cada caso.[35]
  • La radioterapia modificada dirigida al campo comprometido (RTCCm) es el término que se usó en el ensayo EuroNet-PHL-C1 para describir los volúmenes de tratamiento que abarcan el compromiso ganglionar observado antes de la quimioterapia y la planificación de los márgenes de la radiación de 1 a 2 cm, según el área comprometida. Estos volúmenes son comparables con los campos de la RTSC, aunque esta innovación se produjo antes de que estuviera disponible ampliamente la planificación con TC. En el ensayo subsiguiente, EuroNet-PHL-C2, se utilizó RTGC.

Se están evaluando planes para radioterapia con protones, sin afectar las mamas, a fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[39] En los estudios en curso se busca determinar si el tratamiento con protones puede reducir las dosis dirigidas a otros órganos vitales, como el corazón y los pulmones. Se esperan los resultados a largo plazo.

Planificación del tratamiento con radioterapia dirigida al sitio comprometido o radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos

La planificación de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulación es una necesidad para los métodos contemporáneos de radioterapia dirigida al ganglio comprometido (RTGC) o la radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC). Las imágenes de fusión o estadificación (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de planificación de la TC puede facilitar la delimitación del volumen de tratamiento. Las exploraciones para la planificación de la radioterapia que abarcan la extensión completa de los órganos susceptibles (por ejemplo, los pulmones) son importantes para que se pueda calcular con precisión las exposiciones de los tejidos normales.

Algunas de las definiciones importantes para la planificación de la radioterapia son:

  1. Volumen tumoral global (VTG) antes de la quimioterapia o de la cirugía: anomalías observadas en las imágenes de los tejidos ganglionares o extraganglionares en los sitios inicialmente comprometidos.
  2. VTG posterior a la quimioterapia: anomalías observadas en las imágenes en los sitios inicialmente comprometidos y que persisten tras la quimioterapia.
  3. Volumen de objetivo clínico (VOC) después de la quimioterapia: tejidos con anomalías que estaban comprometidos inicialmente por el linfoma para los que se tiene en cuenta la disminución en el diámetro del eje transversal tras la quimioterapia. En esta delimitación se deben considerar las vías previstas de diseminación de la enfermedad y la calidad de las imágenes previas al tratamiento.
  4. Volumen de objetivo interno (VOI): el VOI incluye el VOC con un margen adicional representativo de la variación en la forma y el movimiento del paciente (por ejemplo, respiración).
  5. Volumen de objetivo para planificación (VOP): incluye el VOI o el VOC, y representa las variaciones de la configuración diaria de la radiación; por lo general de 0,5 a 1 cm.
  6. Radioterapia de refuerzo: en algunos protocolos, como el de EuroNet-PHL-C1, se administra radioterapia adicional (un refuerzo) dirigida a los lugares con respuesta deficiente o con enfermedad residual con masa tumoral voluminosa después de la quimioterapia inicial. Estos volúmenes se determinaron después de completar toda la quimioterapia. Algunas veces se utiliza este método en pacientes con áreas residuales observadas por la afinidad en la TEP después de la quimioterapia.
  7. Restricciones de dosis y determinación de los órganos en riesgo (OER): debido a la importancia de las lesiones tisulares a largo plazo después de la radioterapia, la dosis para los tejidos normales se mantiene tan baja como sea posible y se trata el VOP en forma adecuada. Hay descripciones de la tolerabilidad a la radiación de órganos determinados que permiten orientar estas decisiones, estos órganos se consideran en riesgo.

El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La radioterapia dirigida a un volumen grande puede comprometer el funcionamiento orgánico y limitar la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo presentan enfermedad multifocal o extraganglionar, el tratamiento estándar vigente incluye RTSC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación a partes grandes del cuerpo.[14,40]

Dosis de radiación

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica para cada protocolo.

Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:

  • En general, se utilizan dosis de 15 a 25 Gy, con modificaciones según la edad del paciente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa o residual (después de la quimioterapia) y preocupaciones por el tejido normal.
  • En algunos protocolos se prescribió un refuerzo de 5 a 10 Gy en regiones con respuesta subóptima a la quimioterapia.[40] Este abordaje no se ha evaluado formalmente para cuantificar la relación entre el riesgo y el beneficio.

Consideraciones técnicas

Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:

  • Es deseable el uso de un acelerador lineal con una energía de haz de 6 mV debido a su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular.
  • La radioterapia conformada tridimensional (RTC 3-D) o la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) son técnicas estándar para el tratamiento del linfoma. La planificación y administración apropiadas del tratamiento guiado mediante imágenes de TC es estándar, de preferencia con fusión de TC para estadificación y TEP, además del conjunto de datos de planificación de la TC para delimitar los volúmenes de tratamiento.[35]
  • Cada vez hay más datos sobre la eficacia de la RTIM y la disminución de la mediana de la dosis dirigida a los tejidos circundantes normales. La posibilidad de un mayor número de efectos tardíos de la RTIM genera cierta incertidumbre, en particular en el caso de neoplasias subsiguientes porque una dosis baja de RTIM se dirige a un área más grande del cuerpo en comparación con las técnicas convencionales (si bien es posible disminuir la dosis media administrada por volumen).
  • La terapia con protones se encuentra en investigación y podría en el futuro disminuir la mediana de la dosis dirigida al tejido normal circundante, en comparación con la RTIM o RTC 3-D, sin aumentar el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación menor.[41]
  • Los dispositivos individualizados de inmovilización son preferibles para los niños pequeños a fin de garantizar la exactitud y la reproducibilidad.
  • Se debe intentar excluir el tejido de las mamas o colocarlo bajo el blindaje pulmonar o axilar.
  • Cuando se decide incluir parte o la totalidad de un órgano vital (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, las limitaciones tisulares normales son fundamentales según la quimioterapia que se usa y la edad del paciente.
  • La irradiación pulmonar total (~10 Gy), con bloqueos parciales de transmisión o con modulación de la intensidad, tradicionalmente fue una consideración en el entorno de nódulos pulmonares evidentes que no lograron RC.[17,18,40] Sin embargo, se puede usar en situaciones excepcionales.

Función de las dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, un tema que llama mucho la atención es si los pacientes que logran una respuesta temprana rápida o una RC a ella necesitan radioterapia. Por el contrario, el uso sensato de dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) quizás permita una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad que no sería posible si se usara la quimioterapia como modalidad única y, en consecuencia, disminuiría la toxicidad general aguda y tardía.

El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar en el logro del máximo control de la enfermedad y la disminución al mínimo del riesgo de los efectos tóxicos tardíos relacionados con la radioterapia y la quimioterapia. Los puntos clave a considerar con respecto a la función de la radiación para el linfoma de Hodgkin infantil son los siguientes:

  • El uso de DB-RTCC o RTSC para el linfoma de Hodgkin infantil permite reducir la duración o intensidad de la quimioterapia y, en consecuencia, la toxicidad por la dosis de antraciclinas, alquilantes y bleomicina, lo que puede preservar el funcionamiento cardiopulmonar y gonadal, y reducir el riesgo de una leucemia subsiguiente.
  • En ensayos clínicos con pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo bajo, intermedio y alto, se usó la radiación como complemento de la quimioterapia multifarmacológica con el fin de reducir el riesgo de recaída en los sitios comprometidos inicialmente y prevenir la toxicidad del tratamiento de segunda línea.

    En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produjo, en la mayoría de los estudios, una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y riesgo alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica, pero ello no implica que indudablemente mejore la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[21]

    Sin embargo, en el estudio de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio (AHOD0031 [NCT00025259]), no se observó un beneficio para los pacientes de RTCC que alcanzaron una RC rápida a la quimioterapia (definida como una reducción >60 % de la masa tumoral bidimensional después de 2 ciclos, y una remisión metabólica acompañada de una reducción >80 % después de 4 ciclos). La SSC a 4 años fue de 87,9 % para quienes respondieron rápido y fueron asignados al azar a RTCC en comparación con 84,3 % (P = 0,11) para quienes respondieron rápido y no fueron asignados al azar a RTCC. La SG fue de 98,8 % en ambos grupos.[17] En un análisis del subconjunto de pacientes con anemia y enfermedad voluminosa en estadio limitado de este estudio, la SSC fue de 89,3 % en los pacientes con respuesta temprana rápida o remisión completa a quienes se les administró RTCC, en comparación con 77,9 % en los pacientes que no la recibieron (P = 0,019).[42][Grado de comprobación: 1iiDi]

    Ocasionalmente, la radioterapia adyuvante conlleva un aumento del riesgo de efectos tardíos o mortalidad.[43]

  • La consolidación de la radiación puede facilitar el control local de la enfermedad en personas con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante, en especial, que tienen sitios limitados o voluminosos de enfermedad progresiva o recidivante, o enfermedad persistente que no responde completamente a la quimioterapia.[44]
  • La dosis de radiación en los tejidos de las mamas, corazón, tiroides y pulmones que los pacientes recibieron en los ensayos COG contemporáneos es de 55 a 85 % más baja que la dosis recibida por los sobrevivientes del Childhood Cancer Survivors Study (CCSS). Esto se debe tener en cuenta para calcular el riesgo de toxicidad tardía relacionada con la radioterapia moderna.[45]

Por último, en un ensayo que compara la quimioterapia sola con quimioterapia y radiación, se presupone en forma inherente que el efecto de la radiación en la SSC será uniforme en todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo las características histológicas, la enfermedad con masa tumoral voluminosa, los síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.

Quimioterapia

Todos los medicamentos de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los regímenes contemporáneos de tratamiento pediátrico. COPP (con la sustitución de clormetina con ciclofosfamida) reemplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes en un esfuerzo dirigido a reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.

Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos se resumen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Regímenes quimioterapéuticos para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin
Nombre Fármacos Dosificación Vía Días
IV = intravenosa; VO = oral.
aLas modificaciones de ABVE-PC incluyen reducciones de la doxorrubicina a 25 mg/m2 en todos los ensayos y, para el linfoma de Hodgkin de riesgo alto, la administración de ciclofosfamida a 600 mg/m2 los días 1 y 2.
COPP [19] Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV 1, 8
Vincristina (Oncovin) 1,4 mg/m2 IV 1, 8
Procarbazina 100 mg/m2 VO 1–15
Prednisona 40 mg/m2 VO 1–15
COPDAC [19] Procarbazina sustituida por dacarbazina en COPP 250 mg/m2 IV 1–3
OPPA [19] Vincristina (Oncovin) 1,5 mg/m2 IV 1, 8, 15
Procarbazina 100 mg/m2 VO 1–15
Prednisona 60 mg/m2 VO 1–15
Doxorrubicina (Adriamycin) 40 mg/m2 IV 1, 15
OEPA [19] Vincristina (Oncovin) 1,5 mg/m2 IV 1, 8, 15
Etopósido 125 mg/m2 IV 3–6
Prednisona 60 mg/m2 VO 1–15
Doxorrubicina (Adriamycin) 40 mg/m2 IV 1, 15
ABVD [7] Doxorrubicina (Adriamycin) 25 mg/m2 IV 1, 15
Bleomicina 10 U/m2 IV 1, 15
Vinblastina 6 mg/m2 IV 1, 15
Dacarbazina 375 mg/m2 IV 1, 15
COPP/ABV [14] Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV 0
Vincristina (Oncovin) 1,4 mg/m2 IV 0
Procarbazina 100 mg/m2 VO 0–6
Prednisona 40 mg/m2 VO 0–13
Doxorrubicina (Adriamycin) 35 mg/m2 IV 7
Bleomicina 10 U/m2 IV 7
Vinblastina 6 mg/m2 IV 7
VAMP [46] Vinblastina 6 mg/m2 IV 1, 15
Doxorrubicina (Adriamycin) 25 mg/m2 IV 1, 15
Metotrexato 20 mg/m2 IV 1, 15
Prednisona 40 mg/m2 VO 1–14
DBVE [47,48] Doxorrubicina 25 mg/m2 IV 1, 15
Bleomicina 10 U/m2 IV 1, 15
Vincristina (Oncovin) 1,5 mg/m2 IV 1, 15
Etopósido 100 mg/m2 IV 1–5
ABVE-PCa [18] Doxorrubicina (Adriamycin) 30 mg/m2 IV 0, 1
Bleomicina 10 U/m2 IV 0, 7
Vincristina (Oncovin) 1,4 mg/m2 IV 0, 7
Etopósido 75 mg/m2 IV 0–4
Prednisona 40 mg/m2 VO 0–9
Ciclofosfamida 800 mg/m2 IV 0
BEACOPP [49] Bleomicina 10 U/m2 IV 7
Etopósido 200 mg/m2 IV 0–2
Doxorrubicina (Adriamycin) 35 mg/m2 IV 0
Ciclofosfamida 1.200 mg/m2 IV 1, 8
Vincristina (Oncovin) 2 mg/m2 IV 7
Prednisona 40 mg/m2 VO 0–13
Procarbazina 100 mg/m2 VO 0–6
CVP [50] Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV 1
Vinblastina 6 mg/m2 IV 1, 8
Prednisolona 40 mg/m2 VO 1–8
AV-PC [34,24] Doxorrubicina (Adriamycin) 25 mg/m2 IV 1, 2
Vincristina 1,4 mg/m2; 2,8 mg/m2 dosis máxima IV 1, 8
Prednisona 20 mg/m2 VO 1–7
Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV 1, 2

Resultados de los ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio

En una serie de ensayos en América del Norte se evaluó el tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo.

Datos probatorios (tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo):

  1. El Pediatric Oncology Group organizó 2 ensayos que presentan un tratamiento según la respuesta y adaptado al riesgo, en el que se administra ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido) [48] a pacientes en estadio temprano favorable y ABVE-PC en dosis densas (prednisona y ciclofosfamida) combinado con 21 Gy de RTCC a pacientes en estadio avanzado desfavorable.[18]
    • Los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo (estadios l, llA, IIIA1), que recibieron tratamiento con RTCC (25,5 Gy) luego de presentar RC al cabo de 2 ciclos de DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina y etopósido), mostraron resultados comparables a los de aquellos que recibieron tratamiento con 4 ciclos de DBVE y RTCC (25,5 Gy). Este abordaje dependiente de la respuesta permitió una reducción de la exposición a la quimioterapia en 45 % de los pacientes.[48]
    • Un abordaje de tratamiento según la respuesta temprana con ABVE-PC en dosis densas permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida después de 3 ciclos de ABVE-PC.[18][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • La SSC a 5 años fue comparable para quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %) y quienes tuvieron una respuesta temprana lenta (83 %) tratados con 3 y 5 ciclos de ABVE-PC, respectivamente, seguidos de 21 Gy de radiación. Los pacientes a quienes se les administró dexrazoxano sufrieron más toxicidad hematológica y pulmonar.[18]
    • Aunque el etopósido se relaciona con un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 causada por el tratamiento, el riesgo es muy bajo para aquellos tratados con ABVE o ABVE-PC sin dexrazoxano.[16,51]
  2. En un estudio del COG numeroso (COG-59704), se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP, seguidas de una consolidación según el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadio IIB, estadio IIIB con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[49][Grado de comprobación: 2Dii] Se administraron 4 ciclos adicionales de COPP/ABV (sin RTCC) a las niñas que respondieron temprano. Los varones que respondieron temprano recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes respondieron temprano y lentamente recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. Se intentó eliminar la RTCC en las niñas para reducir el riego de cáncer de mama. Los hallazgos principales de este ensayo son los siguientes:[49]
    • La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y la reducción de >70 % del volumen tumoral) se obtuvo en 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP.
    • La SSC a 5 años fue de 94 % con una mediana de tiempo de seguimiento de 6,3 años.
    • Los resultados sustentan el concepto de que la intensificación temprana seguida de tratamientos menos intensos resulta en una SSC alta.

    Sin embargo, las complicaciones por infección durante el tratamiento, y los riesgos a largo plazo de esterilidad y de neoplasia maligna subsiguiente hacen que este abordaje no sea un tratamiento óptimo, en particular ante la disponibilidad de estrategias nuevas e inocuas.

  3. En los últimos 20 años, el Stanford, St. Jude Children's Research Hospital y el Boston Consortium realizaron una serie de ensayos adaptados al riesgo. Los resultados principales son los siguientes:
    • La sustitución de la quimioterapia con alquilantes por la quimioterapia sin alquilantes (por ejemplo, metotrexato o etopósido) resulta en una SSC inferior para los pacientes con un cuadro clínico inicial desfavorable.[52,53]
    • La combinación de vinblastina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) es un régimen eficaz (SSC a 10 años, 89 %) para niños y adolescentes de pronóstico favorable (con linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular en estadio temprano y linfoma de Hodgkin clásico sin síntomas B o enfermedad con masa tumoral voluminosa), cuando se combina con DB-RTCC (15–25,5 Gy), según la respuesta.[46]
    • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con pronóstico favorable tratados con 4 ciclos de quimioterapia VAMP sola que lograron una RC temprana presentaron una SSC a 5 años comparable a la de los que recibieron tratamiento con 4 ciclos de quimioterapia VAMP y 25,5 Gy de RTCC (89 frente a 88 %).[54]
  4. En el estudio COG,AHOD0031 (NCT00025259), se inscribió a 1712 pacientes en un ensayo controlado aleatorizado con el fin de evaluar la función de la respuesta temprana a la quimioterapia para adaptar el tratamiento posterior en el linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio. El linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio se definió como estadios Ann Arbor IB, IAE, IIB, IIAE, IIIA, IVA con masa tumoral voluminosa, o sin esta, y IA o IIA con masa tumoral voluminosa. Todos los pacientes recibieron dos ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, ciclofosfamida y prednisona (ABVE-PC) seguidos de evaluación de la respuesta.[17]
    1. Quienes presentaron respuesta temprana rápida (definida por las imágenes de TC después de 2 ciclos) recibieron 2 ciclos adicionales de ABVE-PC, seguidos de evaluación de la RC.
      • Quienes presentaron respuesta temprana rápida y RC al finalizar la quimioterapia (según las imágenes de TC y que además exigía resultados negativos en las tomografías por emisión de positrones [TEP] o con galio) fueron asignados en forma aleatoria para recibir RTCC o ningún tratamiento adicional.
      • Quienes presentaron respuesta temprana rápida que no alcanzó la RC fueron asignados sin aleatorización a RTCC.
    2. Quienes presentaron respuesta temprana lenta fueron aleatorizados para recibir 2 ciclos adicionales de ABVE-PC con 2 ciclos de dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina (DECA) o sin esta. Todos aquellos que presentaron respuesta temprana lenta fueron asignados a recibir RTCC.

    Los criterios de valoración principales para la SG y la SSC a los 4 años fueron los siguientes:

    • La respuesta temprana fue un factor pronóstico importante. La SSC general fue de 85,0 % y significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta temprana rápida (86,9 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (77,4 %). La SG fue de 97,8 % y significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta temprana rápida (98,5 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (95,3 %).
    • Aproximadamente 45 % de los pacientes presentó respuesta temprana rápida y logró RC al final de la quimioterapia. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en aquellos asignados al azar a RTCC (87,9 %) en comparación con quienes no la recibieron (84,3 %). La SG de los que recibieron RTCC fue de 98,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 96,8–99,5 %) y la SG para los que recibieron quimioterapia sola fue de 98,8 % (IC 95 %, 96,9–99,6 %).
    • A pesar de alcanzar una respuesta temprana rápida o RC, los pacientes en estadio I y II con adenopatía mediastínica voluminosa y anemia tuvieron una SSC significativamente mejor cuando se los asignó al azar a RTCC después de 4 ciclos de ABVE-PC.[42]
    • Alrededor de 20 % de los pacientes presentó respuesta temprana lenta. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en quienes se asignaron al azar para recibir DECA (79,3 %), en comparación con quienes no recibieron DECA (75,2 %).
    • Los resultados del estudio confirman la importancia pronóstica de la respuesta temprana a la quimioterapia, lo que permite sustentar la inocuidad de evitar la TRCC a partir de una respuesta temprana rápida con RC al final de la quimioterapia.

    Un análisis de modelos de fracaso en los pacientes que recayeron durante su participación en el estudio AHOD0031 (NCT00025259) demostró que las primeras recaídas fueron más frecuentes dentro de los campos previamente irradiados y en los sitios inicialmente comprometidos, lo que incluye tanto a los sitios con enfermedad voluminosa como a los que no lo son.[55]

  5. En el estudio del COG AHOD0431 (NCT00302003), se utilizó una estrategia de tratamiento dirigido a la respuesta en niños y adolescentes con enfermedad sin masa tumoral voluminosa en estadios I y IIA. La sensibilidad a la quimioterapia se evaluó según la respuesta a la TEP con 18F-FDG después de 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC). Se administró DB-RTCC (21 Gy) solo en los pacientes que no alcanzaron una remisión completa después de la quimioterapia. El protocolo también incorporó un régimen estandarizado de rescate (ifosfamida y vinorelbina con dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina) para las recidivas de riesgo bajo (definidas como enfermedad sin masa tumoral voluminosa en estadio I/II, sin importar el tiempo desde la recaída) después del tratamiento con quimioterapia sola.[34]
    • A los 4 años, la SG fue de 99,6 %, con 49,0 % en remisión después del tratamiento con quimioterapia mínima sola y 88,8 % en remisión sin recibir dosis altas de quimioterapia ni rescate de células madre o más de 21 Gy de RTCC.
    • Los factores indicativos de una SSC favorable después de un abordaje de quimioterapia limitada según la respuesta incluyeron el tipo histológico de celularidad mixta, velocidad de sedimentación de eritrocitos lenta y TEP con 18F-FDG negativa después de un ciclo.

Resultados de ensayos multicéntricos alemanes

En los últimos 30 años, investigadores alemanes llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos según el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacológica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.

Las conclusiones principales de estos ensayos son las siguientes:

  1. La sustitución de clormetina con ciclofosfamida en la combinación MOPP resulta en menor riesgo de mielodisplasia o leucemia subsiguientes.[9]
  2. La omisión de procarbazina en la combinación OPPA y la sustitución de procarbazina con metotrexato en la combinación COPP (OPA/COMP) resulta en una SSC sustancialmente inferior.[56]
  3. La sustitución de procarbazina con etopósido en la combinación OPPA (OEPA) en niños varones produce una SSC comparable a la de las niñas tratadas con OPPA y se relaciona con parámetros hormonales, lo cual es indicativo de un riesgo más bajo de toxicidad gonadal.[57]
  4. La omisión de la radiación en pacientes con respuesta completa a la quimioterapia OEPA o OPPA/COPP fundamentada en el riesgo y el sexo (definida como una resolución completa o elementos residuales menores en todas las regiones previamente comprometidas determinada mediante exámenes clínicos o imágenes anatómicas) da lugar a una SSC significativamente más baja en pacientes con riesgo intermedio y riesgo alto que en los pacientes irradiados (79 versus 91 %), pero ninguna diferencia entre los pacientes no irradiados e irradiados asignados a un grupo de riesgo bajo.[21]
  5. La sustitución de procarbazina con dacarbazina (OEPA-COPDAC) en los niños varones produce resultados comparables a los de las niñas tratadas con OPPA-COPP estándar, cuando se usa en combinación con RTCC para pacientes de riesgo intermedio y riesgo alto.[19][Grado de comprobación: 2A]

Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo aceptadas para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo, según la respuesta, en el que se ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación en función de los factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado en imágenes funcionales. Además, en la planificación del tratamiento, se considera también la vulnerabilidad fundamentada en la edad y el sexo.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo

En el Cuadro 6 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para los pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo bajo.

Cuadro 6. Abordajes de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo
Quimioterapia (número de ciclos)a Radiación (Gy) Estadio Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
EC = estadio clínico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 5.
bIncluso pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
cSin linfadenopatía mediastínica voluminosa (definida como un tercio o más de la relación intratorácica medida en una radiografía posteroanterior de tórax en posición vertical) o linfadenopatía periférica (definida como 6 cm o más), ni síntomas B.
dSin características adversas, lo que se define como una o más de las siguientes características: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y un ganglio o un agregado ganglionar con un diámetro mayor a 10 cm.
eResultados de un análisis según tratamiento.
VAMP (4)b [46] RTCC (15–25,5) EC I/IIc 110 89 % (10) 96 % (10)
VAMP (4)b [54] RTCC (25,5) EC I/IIc 41 88 % (5) 100 % (5)
Ninguno 47 89 % (5)
COPP/ABV (4) [14,20] RTCC (21) EC IA/B, IIAd 94 100 % (10)e 97 % (10)e
Ninguno 113 89 % (10)e 96 % (10)e
OEPA/OPPA (2) [21] RTCC (20–35) I, IIA 281 94 % (5) NC
Ninguno 113 97 % (5)
ABVD [58] RTCC (21–35) I–IV 209 85 % (5) 97 % (5)
ABVE (2-4)b [48] RTCC (25,5) IA, IIA, IIIA1, sin masa tumoral voluminosa 51 91 % (6) 98 % (6)
AV-PC [34] Ninguno IA, IIA, sin masa tumoral voluminosa 278 79,9 % (4) 99,6 % (4)
RTCC fundamentada en la respuesta (21)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio

En el Cuadro 7 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio.

Cuadro 7. Abordajes de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio
Quimioterapia (número de ciclos)a Radiación (Gy) Estadio Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
RC= respuesta completa; EC = estadio clínico; E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 5.
bCon características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de 4 regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor a un tercio del diámetro del tórax, y ganglio o conjunto ganglionar de más de 10 cm.
cResultados de un análisis según tratamiento.
COPP/ABV (6) [20] RTCC (21) EC I/IIb, EC IIB, EC III 103 84 % (10)c 100 % (3)
Ninguno 122 78 % (10)c
OEPA/OPPA (2) + COPP (2) [21] RTCC (20–35) IIEA, IIB, IIIA 212 92 % (5) NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (2) [19] RTCC (20–35) IE, IIB, IIEA, IIIA 139 88,3 % (5) 98,5 % (5)
ABVE-PC (3–5) [18] RTCC (21) IIA/IIIA, en caso de enfermedad con masa tumoral voluminosa 53 84 % (5) 95 % (5)
ABVE-PC: RTR/RC [17] RTCC (21) IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa 380 87,9 % (4) 98,8 % (4)
ABVE-PC: RTR/RC [17] Ninguno IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa 382 84,3 % (4) 98,8 % (4)
ABVE-PC: RTL: +DECA [17] RTCC (21) IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa 153 79,3 % (4) 96,5 % (4)
ABVE-PC: RTL: -DECA[17] RTCC (21)   151 75,2 % (4) 94,3 % (4)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto

En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para los pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo alto.

Cuadro 8. Abordajes de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto
Quimioterapia (número de ciclos)a Radiación (Gy) Estadio Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 5.
bLos resultados incluyen todas las categorías de tratamiento.
OEPA/OPPA (2) + COPP (4) [21] RTCC (20–35) IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B 265 91 % (5) NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (4) [19] RTCC (20–35) IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B 239 86,9 % (5) 94,9 % (5)
ABVE-PC (3–5) [18] RTCC (21) IIB, IIIB, IV 163 85 % (5) 95 % (5)
BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; niñas) [49] Ninguno IIB, IIIB, IV 38 94 % (5)b 97 % (5)b
BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; niños) [49] RTCC (21) IIB, IIIB, IV 34
BEACOPP (8) (RTL) [49] RTCC (21) IIB, IIIB, IV 25
Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • HLHR13 (NCT01920932) (Adcetris [Brentuximab Vedotin], Combination Chemotherapy, and Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Stage IIB, IIIB, and IV Hodgkin Lymphoma): en un ensayo clínico del St. Jude Children’s Research Hospital se evalúa la inocuidad de brentuximab vedotina, etopósido, prednisona y clorhidrato de doxorrubicina (2 ciclos de AEPA) y ciclofosfamida, brentuximab vedotina, prednisona y dacarbazina (2 ciclos de CAPDAC), así como la eficacia (RC temprana) después de 2 ciclos de quimioterapia AEPA en pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto (estadios IIB, IIIB, IVA y IVB). En el estudio, la SSC de pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto, tratados con AEPA/CAPDAC, se compara con la de dos grupos de control históricos con riesgo desfavorable del estudio de St. Jude HOD99.
  • AHOD1331 (NCT02166463) (A Randomized Phase III Study of Brentuximab Vedotin [SGN-35] for Newly Diagnosed High-Risk Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents): AHOD1331 es un ensayo clínico aleatorizado de fase III en el que se compara el tratamiento con brentuximab vedotina y quimioterapia combinada, y la quimioterapia combinada sola para pacientes jóvenes (de 2 a 18 años) de linfoma de Hodgkin de riesgo algo recién diagnosticado. La quimioterapia que se utiliza junto con brentuximab vedotina es AVE-PC (doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida). El grupo de quimioterapia sola utiliza los mismos fármacos y además incorpora bleomicina (ABVE-PC). Los pacientes con masas voluminosas mediastínicas voluminosas y los pacientes que continúan con un resultado positivo en la TEP con 18F-FDG, después de 2 ciclos, reciben RTSC según la respuesta.
  • EuroNet-PHL-C2 (NCT02684708) (Second International Inter-Group Study for Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents): el EuroNet-PHL-C2 es un ensayo multicéntrico aleatorizado internacional para todos los pacientes de linfoma de Hodgkin clásico de primera línea, menores de 18 años (en el Reino Unido, Italia y Francia, para menores de 25 años), diseñado para investigar abordajes para la estratificación de los riesgos (quimioterapia) y la adaptación a la respuesta (radioterapia) a fin de adaptar la cantidad de tratamiento para cada paciente y reducir las complicaciones a largo plazo. A los pacientes con un resultado negativo en la TEP (Deauville <4) después de 2 ciclos de quimioterapia con OEPA no se les administrará radioterapia. Todos los pacientes en estadios intermedio y avanzado se asignarán al azar a recibir entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia de consolidación iCOPDAC-28 estándar o DECOPDAC-21 intensificado, respectivamente.

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

La administración de quimioterapia combinada o radioterapia logra resultados excelentes a largo plazo en la supervivencia sin progresión y la SG en los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[24,59,60] Se notificaron recidivas tardías que tienden a responder a la repetición del tratamiento. Debido a que las muertes de personas con este subtipo histológico suelen relacionarse con las complicaciones del tratamiento citotóxico, resulta especialmente importante la asignación de tratamiento adaptado al riesgo para limitar la exposición a fármacos con toxicidad relacionada con la dosis establecida.[59,60]

En el Cuadro 9 se resumen los resultados de los enfoques terapéuticos para el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular, algunos de los cuales consisten en una cirugía sola para la enfermedad completamente resecada y ciclos limitados de quimioterapia con DB-RTCC o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por cohortes pequeñas y asignación al tratamiento sin aleatorización.

Los resultados de un ensayo del COG con un solo grupo proporcionan datos que sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin en estadios IA o IIA con características favorables. En 178 pacientes tratados solo con extirpación quirúrgica, debida a enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), quimioterapia sola tras lograr una RC después de 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC) (n = 115), o quimioterapia con DB-RTCC (21 Gy) después de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11), la SSC a 5 años fue de 85,5 % y la SG de 100 %. La SSC a 5 años fue de 77 % en los pacientes observados tras una resección total y de 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.[24][Grado de comprobación: 1iiDi] En series de casos retrospectivos se notificaron respuestas con rituximab solamente [61] o en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) [62] en adultos con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; sin embargo, no se notificaron datos pediátricos.

Cuadro 9. Abordajes terapéuticos para los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular
Quimioterapia (número de ciclos)a Radiación (Gy) Número de pacientes Supervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento) Supervivencia (número de años de seguimiento)
RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 5.
bIndicación de radioterapia o no radioterapia según la respuesta al tratamiento.
cAsignación fundamentada en la respuesta clínica.
dExtirpación quirúrgica de ganglio linfático único.
eExtirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos.
COPP/ABV (4)b [24] Ninguno 52 96 % (5) 100 % (5)
RTCC (21) 29 100 % (5)
CVP (3) [50] Ninguno 55 74 % (5) 100 % (5)
DBVE (2-4)c [48] Ninguno 26 94 % (8) 100 % (8)
RTCC (25,5)
VAMP (4)c [54] Ninguno 26 89,4 % (5) NC
RTCC (25) 6 85,7 % (5) NC
VAMP (4) [46] RTCC (15–25,5) 33 100 % (10) 100 % (10)
Ningunod[24] Ninguno d 52 77 % (5) 100 % (5)
AV-PC [24] Ninguno 124 85,5 % (5) 100 % (5)
RTCC (21) 11
Ningunoe [25] Ninguno 51 67 % (2) 100 % (2)

Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin

El abordaje terapéutico de los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin depende de los patrones de derivación comunitarios y las restricciones etarias en los centros oncológicos pediátricos, y el abordaje óptimo es debatible.

En los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o riesgo alto, el estándar de atención en prácticas oncológicas para adultos, por lo general, comprende al menos 6 ciclos de quimioterapia ABVD para administrar una dosis acumulada de antraciclinas de 300 mg/m2.[63,64] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). En los estudios sobre efectos tardíos en la salud de sobrevivientes de cáncer infantil, se observó que el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas aumentó de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclinas, de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.[65,66] La necesidad posterior de radiación mediastínica aumenta aún más el riesgo de una variedad de complicaciones cardíacas tardías.[65-67] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclinas para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y riesgo alto.

No se notificaron estudios prospectivos de eficacia o toxicidad en adolescentes o adultos jóvenes tratados con regímenes pediátricos o regímenes para adultos; sin embargo, se han realizado algunos análisis secundarios.[68]

  1. En una revisión retrospectiva, se documentaron los desenlaces de pacientes de 17 a 22 años tratados en los ensayos del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2496 (NCT00003389) o el ensayo Stanford V versus el ensayo AHOD0031 (NCT00025259) del COG.[69][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    • La supervivencia sin fracaso a 5 años fue de 68 % en el ensayo del ECOG y de 81 % en el ensayo del COG, con una SG de 89 % y 97 %, respectivamente.
    • Las limitaciones de este estudio incluyen diferencias entre las poblaciones participantes; más adolescentes y adultos jóvenes, de 17 a 22 años, en el estudio E2496 tenían enfermedad en estadios III o IV, y síntomas B, mientras que más adolescentes y adultos jóvenes, de 17 a 22 años, en el estudio AHOD0031 tenían enfermedad con masa tumoral voluminosa y recibieron radiación (pero en dosis menores a las del estudio E2496). Se abordaron algunas de estas diferencias en un análisis del índice de propensión que confirmó una supervivencia sin fracaso, para adolescentes y adultos jóvenes, en el ensayo E2496 menor que la del ensayo AHOD0031. El estudio tampoco fue un ensayo prospectivo aleatorizado.
  2. Se publicó una revisión integral de las diferencias del desenlace en pacientes adolescentes y adultos jóvenes tratados en ensayos pediátricos versus ensayos para adultos.[70]

Variables importantes, pero que aún no se han estudiado lo suficiente, complican el abordaje óptimo para adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Factores como las características biológicas tumorales, el control de la enfermedad, las necesidades de atención médica de apoyo y la toxicidad a largo plazo en adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin requieren mayor estudio.

Se debe considerar la participación en un ensayo clínico para los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes

La excelente respuesta de los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin al tratamiento de primera línea limita las oportunidades de evaluar el tratamiento de segunda línea (rescate). Debido al número pequeño de pacientes en los que fracasa el tratamiento primario, falta una estrategia uniforme de tratamiento de segunda línea para esta población de pacientes.

Los factores pronósticos adversos después de una recaída son los siguientes:[1][Grado de comprobación: 3iiA]

  • Presencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna) y enfermedad extraganglionar.[2]
  • Recaída temprana (3 a 12 meses después de terminar el tratamiento).[3,4]
  • Respuesta inadecuada al tratamiento inicial de segunda línea.[4]

Los niños con recidiva de enfermedad localizada favorable (recaída ≥12 meses después de terminar el tratamiento), cuyo tratamiento original incluyó ciclos reducidos de terapia adaptada al riesgo, con quimioterapia sola o dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC), tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo después del tratamiento con quimioterapia convencional más intensiva.[5,6]

Las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento o recidivante son las siguientes:

Quimioterapia y terapia dirigida

La quimioterapia es el tratamiento de segunda línea recomendado, con elección de fármacos específicos, intensidad de la dosis y número de ciclos determinados por el tratamiento inicial, las características de la enfermedad en el momento de la progresión o recaída, y la respuesta al tratamiento de segunda línea.

Los fármacos usados solos o en regímenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil resistente o recidivante son los siguientes:

  • ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[7]
  • Ifosfamida y vinorelbina, con bortezomib o sin este.[8][Grado de comprobación: 2Div]; [9][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  • Vinorelbina y gemcitabina.[10]
  • IEP/ABVD/COPP (ifosfamida, etopósido y prednisona; doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina; ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona).[3]
  • EPIC (etopósido, prednisolona, ifosfamida y cisplatino).[11]
  • APE (citarabina, cisplatino y etopósido).[12]
  • MIED (dosis altas de metotrexato, ifosfamida, etopósido y dexametasona).[13]
  • Rituximab (para pacientes con enfermedad con positividad a CD20) solo o combinado con quimioterapia de segunda línea.[14]
  • Brentuximab vedotina. Esta sustancia se evaluó en adultos con linfoma de Hodgkin. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). Las indicaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la administración de brentuximab vedotina en pacientes adultos son las siguientes: 1) linfoma de Hodgkin clásico tras el fracaso de un TCH autógeno o el fracaso de por lo menos dos regímenes previos de quimioterapia multifarmacológica en pacientes que no son aptos para un TCH autógeno; y 2) linfoma de Hodgkin clásico con riesgo alto de recaída o progresión, como consolidación posterior a un TCH.
    1. En un estudio de fase I de adultos con linfomas que dieron positivo a CD30, se identificó una dosis de fase II recomendada de 1,8 mg/kg en un esquema administrado cada 3 semanas y se observó una tasa de respuesta objetiva de 50 % (6 de 12 pacientes) con la dosis recomendada.[15][Grado de comprobación: 2Div]
    2. Un ensayo de fase II en adultos con linfoma de Hodgkin (N = 102) que tuvieron recaída después de TCH autógeno reveló lo siguiente:[16-19]
      • Se observó una tasa de remisión completa de 34 % y una tasa de remisión parcial de 40 %.[16-18]
      • Los pacientes que alcanzaron remisión completa (n = 34) presentaron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años de 58 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 3 años de 73 %; solo 6 de 34 pacientes se sometieron después a un TCH alogénico durante la remisión.
      • Luego de más seguimiento, se demostró una tasa de SG a 5 años de 41 % y una tasa de SSP de 22 %. Sin embargo, los pacientes que alcanzaron una remisión completa (38 %) presentaron una tasa de SG a 5 años de 64 % y una tasa de SSP de 52 %.[19][Grado de comprobación: 2A]
    3. El número de pacientes pediátricos tratados con brentuximab vedotina no es suficiente para determinar si responden de modo diferente a los pacientes adultos. La eliminación y el volumen de brentuximab vedotina se correlacionan en forma marcada con el peso (P < 0,001), y el área bajo la curva y la concentración máxima son más bajas en niños que las informadas en los estudios de adultos en los que se usan dosis semanales.[20]
    4. En el estudio de fase I/II del Children’s Oncology Group AHOD1221 (NCT01780662), se investigó el tratamiento con brentuximab vedotina y gemcitabina en 46 niños y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento primario o con recaída temprana.[21]
      • La dosis de fase II recomendada de brentuximab vedotina fue 1,8 mg/kg.
      • Veinticuatro de 42 pacientes (57 %; IC 95 % , 41–72 %) tratados con esta dosis tuvieron una respuesta completa en los primeros 4 ciclos. Cuatro de 13 pacientes (31 %) con respuesta parcial o enfermedad estable tuvieron puntajes Deauville de 3 o menos en todas las lesiones objetivo después de 4 ciclos. Según criterios modernos de respuesta, estas también son respuestas completas, lo cual aumenta la tasa de respuesta completa a 28 de 42 pacientes (67 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 51–80 %).
      • Al comparar estos regímenes con otros de segunda línea alternados, el uso de brentuximab vedotina con gemcitabina ofrece la ventaja de que se evitan fármacos relacionados con secuelas tardías del tratamiento, como antraciclinas, alquilantes o epipodofilotoxinas.

    En ensayos clínicos en curso que se procuran determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina con quimioterapia.

Terapia con inhibidores de puntos de control

Los tratamientos que bloquean la interacción entre la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos han exhibido grados altos de actividad en adultos con linfoma de Hodgkin. El anticuerpo anti–PD-1 nivolumab indujo respuestas objetivas en 20 de 23 pacientes adultos (87 %) de linfoma de Hodgkin en recaída.[22] Otro anticuerpo anti–PD-1, pembrolizumab, produjo una tasa de respuesta objetiva de 65 % en 31 pacientes de linfoma de Hodgkin con tratamiento previo intenso, que recayeron después de recibir brentuximab vedotina.[23] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico recidivante en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. En los estudios en los que se usó pembrolizumab para tratar pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante se observaron los siguientes resultados:[23]; [24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Una tasa de respuesta general de 64 a 74 % y una tasa de respuesta completa de 22,4 % (IC 95 %, 6,9–28,6 %).
    • Los pacientes toleraron bien el pembrolizumab y este medicamento se puede utilizar para conseguir la remisión clínica completa antes de un TCH autógeno o alogénico.
    • El pembrolizumab está aprobado por la FDA para casos de enfermedad resistente al tratamiento o recidiva después de 3 o más líneas de tratamiento.

El nivolumab está aprobado por la FDA para pacientes adultos con linfoma de Hodgkin que recidivó o progresó después de un TCH autógeno y tratamiento con brentuximab vedotina, o 3 o más líneas de terapia sistémica que incluyeron un TCH autógeno.[22,25]

Ensayos clínicos en curso procuran determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina y nivolumab con quimioterapia en pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin.

Quimioterapia seguida de trasplante autógeno de células hematopoyéticas

La quimioterapia mielosupresora con trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno es el abordaje recomendado para pacientes que presentan enfermedad resistente al tratamiento durante la terapia o enfermedad que recae dentro del año de terminado el tratamiento.[7,26-33]; [34][Grado de comprobación: 3iiA]; [35][Grado de comprobación: 3iiiA] Además, este abordaje también se recomienda para quienes presentan una recidiva con enfermedad diseminada después del primer año de terminado el tratamiento o quienes presentan una recidiva después de un tratamiento inicial que incluyó quimioterapia multifarmacológica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.

  • El TCH autógeno se ha preferido para los pacientes de linfoma de Hodgkin que recaen debido a que tradicionalmente la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) ha sido alta en el trasplante alogénico.[36] Después del TCH autógeno, la tasa de supervivencia proyectada es de 45 a 70 % y la tasa de SSP es de 30 a 89 %.[18,34,37,38]; [39][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • En un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo para pacientes adultos con riesgo alto de recaída o progresión, se demostró la mejora de la SSP al usar brentuximab vedotina durante 1 año después de un TCH autógeno como terapia de mantenimiento.[40]
  • En un estudio multicéntrico, sin anonimato, con aumento gradual de la dosis, de fase I/II se evaluó la inocuidad, la dosis máxima tolerada y la farmacocinética de brentuximab vedotina, además se determinó una dosis recomendada de fase II en 36 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico recidivante o resistente al tratamiento (n = 19) y linfoma anaplásico de células grandes (n = 17). La toxicidad fue razonable (33 % de los pacientes presentaron neuropatía periférica pasajera de escasa gravedad), no se alcanzó la dosis máxima tolerada y el comportamiento farmacocinético en niños fue similar a la de los adultos. La dosis recomendada de brentuximab vedotina en el grupo de fase II fue de 1,8 mg/m2 y se administró durante un máximo de 16 ciclos (mediana, 10 ciclos) en el grupo de fase II. Entre los participantes de linfoma de Hodgkin en el grupo de fase II, 47 % de los pacientes consiguió una respuesta general (33 % respuesta completa, 13 % respuesta parcial), lo que brindó un puente hacia el TCH para algunos pacientes.[41][Grado de comprobación: 3iii]
  • El método más comúnmente utilizado para un trasplante de células madre periféricas es el régimen BEAM (carmustina [BCNU], etopósido, citarabina y melfalán) o el régimen CBV (ciclofosfamida, carmustina y etopósido).[32,37-39]; [34][Grado de comprobación: 3iiA]; [35][Grado de comprobación: 3iiiA] La carmustina a veces provoca toxicidad pulmonar importante.[39]
  • Se han utilizado otros regímenes preparatorios sin carmustina, incluso dosis altas de busulfano, etopósido y ciclofosfamida, [42] y lomustina, citarabina, ciclofosfamida y etopósido (LACE).[43][Grado de comprobación: 3iii]

Entre las características pronósticas de un desenlace adverso después de un TCH autógeno, se incluye la enfermedad extraganglionar al momento de la recaída, masa mediastínica voluminosa al momento del trasplante, estadio avanzado al momento de la recaída, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento, respuesta deficiente a la quimioterapia y una tomografía con emisión de positrones con resultado positivo antes del TCH autógeno.[1,37-39,44,45]

(Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante autógeno de células madre autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Quimioterapia seguida de trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Para pacientes cuyo TCH autógeno fracasó o para pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico con resultados alentadores.[11,36,46-48] En las investigaciones sobre trasplante alogénico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiación corporal total para proporcionar una inmunodepresión no tóxica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[49-53]

(Para obtener más información acerca de trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células madre alogénico del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Radioterapia dirigida al sitio comprometido

La RTSC dirigida a sitios de enfermedad recidivante puede mejorar el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. La RTSC generalmente se administra después de dosis altas de quimioterapia y rescate de células madre.[54] Para los pacientes que no responden a la terapia de rescate, es posible que la RTSC sea una consideración apropiada antes de un TCH.[55]

Tasas de respuesta del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento

Las tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCH autógeno y radiación. Sin embargo, se notificó que la intensificación del tratamiento seguida de consolidación con TCH proporcionó supervivencia a largo plazo en algunos estudios.

Datos probatorios (respuesta a tratamiento de linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento):

  1. En una serie grande, se logró una SG a 5 años después de un linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento con terapia intensiva de segunda línea (dosis altas de quimiorradioterapia) y TCH autógeno en 49 % de los pacientes.[56]
  2. En un estudio de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), pacientes de linfoma de Hodgkin primario resistente al tratamiento (enfermedad progresiva durante el tratamiento o recaída dentro de los 3 meses de su finalización) tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años y de SG de 41 y 51 %, respectivamente.[3]
  3. En un estudio de 53 pacientes adolescentes con los mismos tipos de linfoma que los participantes del estudio GPOH, se obtuvieron resultados similares para la SSC y la SG.[57] La quimiosensibilidad a las dosis estándar de quimioterapia de segunda línea pronosticó una mejor supervivencia (66 % de SG), pero los tumores que continuaron siendo poco receptivos a la quimioterapia tuvieron un desempeño precario (17 % de SG).[58]
  4. Otro grupo notificó que la SSP posterior a un TCH en pacientes quimiosensibles fue de 80 % en comparación con 0 % para aquellos con enfermedad resistente a la quimioterapia.[34]

Segunda recaída luego del tratamiento inicial con trasplante autógeno de células hematopoyéticas

En un estudio de fase II, los pacientes (mediana de edad 26,5 años) que presentaron recaída o enfermedad resistente luego de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno recibieron brentuximab vedotina, con una tasa de respuesta objetiva de 73 % y una tasa de remisión completa de 34 %. Los pacientes que alcanzaron una remisión completa (n = 34) tuvieron una tasa de SSP, a 3 años, de 58 % y una tasa de SG, a 3 años, de 73 %; solo 6 de 34 pacientes se sometieron después a un TCM durante la remisión.[18][Grado de comprobación: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

  1. Los anticuerpos anti–PD-1 que se estudian para usarlos en niños con linfoma de Hodgkin incluyen nivolumab (ADVL1412 [NCT02304458]) y pembrolizumab (NCT02332668). El anticuerpo anti–PD-L1 atezolizumab también está en estudio para niños con linfoma de Hodgkin (NCT02541604). Nivolumab en combinación con el brentuximab vedotina está en estudio en un ensayo internacional de fase II en niños con linfoma de Hodgkin (CheckMate 755 [NCT02927769]).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Consideraciones especiales acerca del tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología, con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Especialistas en vida infantil.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en niños o adolescentes

Los sobrevivientes del linfoma de Hodgkin en la niñez y adolescencia están en riesgo de presentar numerosas complicaciones tardías del tratamiento relacionado con la radiación, las exposiciones específicas a la quimioterapia y la estadificación quirúrgica.[1,2] Los efectos adversos de tratamiento pueden comprometer las siguientes partes del cuerpo:

En los últimos 30 a 40 años, el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil cambió extraordinariamente a fin de limitar, en forma decidida, la exposición a radiación y quimioterapéuticos, como antraciclinas, alquilantes y bleomicina. Cuando se aconseja a pacientes individuales acerca del riesgo de complicaciones específicas del tratamiento, se debe considerar la época del tratamiento.

En el Cuadro 10 se resumen los efectos tardíos observados en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, luego, se presenta una explicación limitada de los efectos tardíos comunes. (Para obtener un examen detallado de los efectos tardíos del tratamiento del cáncer en niños y adolescentes, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Cuadro 10. Complicaciones del tratamiento observadas en sobrevivientes del linfoma de Hodgkin
Efectos en la salud Tratamiento predisponente Manifestaciones clínicas
Salud reproductiva Quimioterapia con alquilantes Hipogonadismo
Irradiación gonadal Esterilidad
Salud tiroidea Radiación que afecta la glándula tiroidea Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Nódulos tiroideos
Salud cardiovascular Radiación que afecta las estructuras cardiovasculares Disfunción ventricular izquierda subclínica
Cardiomiopatía
Pericarditis
Disfunción de las válvulas cardíacas
Trastorno de conducción
Vasculopatía coronaria, carotídea y subclavia
Infarto del miocardio
Accidentes cerebrovasculares
Quimioterapia con antraciclinas Disfunción ventricular izquierda subclínica
Cardiomiopatía
Insuficiencia cardíaca congestiva
Neoplasias o enfermedad subsiguientes Quimioterapia con alquilantes Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda
Epipodofilotoxinas Mielodisplasia o leucemia mieloide aguda
Radiación Neoplasias sólidas benignas y malignas
Salud oral o dental Cualquier tipo de quimioterapia administrada a pacientes que no alcanzaron su dentición permanente Desarrollo dental defectuoso (agenesia de diente o raíz, microdoncia, adelgazamiento y acortamiento de raíces, displasia del esmalte)
Radiación que afecta la cavidad oral y las glándulas salivales Disfunción de las glándulas salivales
Xerostomía
Caries dental acelerada
Periodontopatía
Salud pulmonar Radiación que afecta los pulmones Disfunción pulmonar subclínica
Bleomicina Fibrosis pulmonar
Salud osteomuscular Radiación dirigida a los tejidos osteomusculares en cualquier paciente con sistema osteomuscular inmaduro Deficiencia de crecimiento
Glucocorticoesteroides Deterioro de la densidad mineral ósea
Esclerosis múltiple
Salud inmunitaria Esplenectomía Septicemia fulminante después de la esplenectomía

Toxicidad gonadal masculina

Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal masculina comprenden los siguientes:

  • La irradiación gonadal y la quimioterapia con alquilantes producen disfunción testicular de células de Leydig o de células germinativas, estando el riesgo relacionado con la dosis acumulada de ambas modalidades.
  • El hipoandrogenismo relacionado con la disfunción de células de Leydig se puede manifestar como ausencia de desarrollo sexual, testículos pequeños atróficos y disfunción sexual. El hipoandrogenismo también aumenta el riesgo de osteoporosis y trastornos metabólicos propios de una enfermedad crónica.[3,4]
  • Las células de Leydig testiculares son relativamente resistentes a la toxicidad del tratamiento en comparación con las células germinativas testiculares. Los sobrevivientes que tienen azoospermia después del tratamiento gonadotóxico a veces mantienen una producción de testosterona adecuada.[5-7]
  • La esterilidad que causa la azoospermia es la manifestación más común de toxicidad gonadal. Algunos pacientes varones púberes tendrán alteración en la espermatogénesis antes de comenzar el tratamiento.[8,9]
  • El testículo prepuberal seguramente tiene sensibilidad similar o levemente menor a la quimioterapia, en comparación con el testículo puberal. El estado puberal no protege de la toxicidad gonadal relacionada con la quimioterapia.[6,7]
  • Los regímenes de quimioterapia que no incluyen alquilantes, como ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina y dacarbazina), ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido), OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona y doxorrubicina [Adriamycin]) o VAMP (vincristina, doxorrubicina [Adriamycin], metotrexato y prednisona), no se relacionan con esterilidad masculina.
  • ABVE-PC (prednisona y ciclofosfamida) y OEPA-COPDAC (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y dacarbazina) se ajustan para limitar la dosis de alquilantes por debajo de los umbrales usualmente relacionados con la esterilidadd masculina. Las investigaciones en las que se evalúa el funcionamiento de las células germinativas en relación con la exposición a un solo alquilante indican que la incidencia de azoospermia permanente será baja si la dosis de ciclofosfamida es menor de 7,5 g/m2.[7,10]
  • Los regímenes de quimioterapia que contienen más de un alquilante, habitualmente procarbazina junto con ciclofosfamida (es decir, COPP [ciclofosfamida, vincristina (Oncovin), prednisona y procarbazina]), clorambucilo o una mostaza nitrogenada (MOPP) confieren un riesgo alto de azoospermia permanente si el tratamiento excede 3 ciclos.[11,12]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Testículos del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Toxicidad gonadal femenina

La producción de hormonas ováricas se vincula con la maduración de los folículos primordiales. El agotamiento folicular por quimioterapia con alquilantes posiblemente afecte tanto la fertilidad como la producción de hormonas ováricas. Debido a la mayor dotación de folículos primordiales, los ovarios de las niñas jóvenes y adolescentes son menos sensibles a los efectos de los alquilantes que los ovarios de las mujeres mayores. En general, las niñas mantienen el funcionamiento ovárico con dosis acumuladas más altas de alquilantes en comparación con el funcionamiento de las células germinativas que mantienen los varones.

Los conceptos importantes relacionados con la toxicidad gonadal femenina comprenden los siguientes:

  • La mayoría de las mujeres tratadas con las terapias contemporáneas adaptadas al riesgo tendrán la menarquia (si son prepúberes al momento del tratamiento) o recuperarán la menstruación normal (si son púberes al momento del tratamiento) a menos que se les administre radioterapia pélvica sin ooforopexia. Los regímenes terapéuticos actuales que se utilizan en oncología pediátrica se adaptan con el fin de reducir al mínimo el riesgo de falla ovárica. Los datos que se presentan a continuación sobre tratamiento pediátrico, antes de 1987,[13,14] o los ensayos en adultos llevados a cabo en Europa (ensayos de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer H1–H9) [15] probablemente no reflejen las consecuencias reproductivas previstas en la actualidad.
  • La transposición ovárica a una región lateral o medial del volumen planificado de radiación puede preservar el funcionamiento ovárico en niñas jóvenes y adolescentes que necesitan recibir radioterapia pélvica para un linfoma.[16] La transposición ovárica no pareció modificar el riesgo de insuficiencia ovárica prematura en una cohorte de 49 sobrevivientes, a largo plazo, de linfoma de Hodgkin, inscritas en el St. Jude Lifetime Cohort Study y tratadas con terapia de gonadotóxicos, que tuvieron transposición ovárica antes de la radioterapia pélvica.[17]
  • El riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz es sustancial si el tratamiento incluye terapia de modalidad combinada con quimioterapia con alquilantes y radiación pélvica o abdominal, o alquilantes en dosis intensivas para el condicionamiento mielosupresor antes de un trasplante de células hematopoyéticas.[13,14] Se anticipa que será más bajo el riesgo de insuficiencia ovárica luego de un tratamiento con regímenes contemporáneos de dosis acumuladas de ciclofosfamida sin procarbazina.
  • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores observaron que las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin se encontraban entre los grupos de riesgo más alto de insuficiencia ovárica aguda y menopausia precoz. En esta cohorte, la incidencia acumulada de menopausia precoz no quirúrgica en las sobrevivientes tratadas con alquilantes y radiación abdominal o pélvica se acercó a 30 %.[13,14] Estas pacientes recibieron tratamiento antes de 1986, por lo general, con dosis considerablemente más altas de alquilantes que las utilizadas en los esquemas vigentes del Children's Oncology Group, EuroNet y otros consorcios.
  • En un estudio alemán, se mostró que la maternidad para las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin fue similar a la de la población general, si bien dicha maternidad fue más baja en las sobrevivientes que recibieron radioterapia en la pelvis.[18]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Ovarios del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Anomalías tiroideas

Se notificaron anomalías de la glándula tiroidea, incluso hipotiroidismo, hipertiroidismo y neoplasias tiroideas, en una tasa más alta de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, en comparación con la población general.

  • Hipotiroidismo. Los factores de riesgo de hipotiroidismo incluyen el aumento de la dosis de radiación, el sexo femenino y la edad mayor en el momento del diagnóstico.[19-21] Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo actuarial a 20 años de 30 % de hipotiroidismo en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados con 3500 a 4499 cGy de radiación, y de 50 % para quienes recibieron 4500 cGy o más de radiación dirigida a la tiroides.

    El hipotiroidismo se presenta con mayor frecuencia en los 5 primeros años después del tratamiento, pero se notificaron casos nuevos que aparecen más de 20 años después del diagnóstico.[20]

  • Hipertiroidismo. Se observó que el hipertiroidismo posterior al tratamiento del linfoma de Hodgkin tiene un cuadro clínico similar al de la enfermedad de Graves.[22] La dosis más alta de radiación se relacionó con mayor riesgo de hipertiroidismo.[20]
  • Neoplasias subsiguientes. Se notificaron neoplasias tiroideas, tanto benignas como malignas, con mayor frecuencia después de la irradiación del cuello. La incidencia de nódulos varía sustancialmente entre los estudios (2 a 65 %) según la duración del seguimiento y los métodos de detección que se utilicen.[19-21]

    El riesgo relativo (RR) de cáncer de tiroides aumenta en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (aproximadamente 18 veces en la cohorte del CCSS con linfoma de Hodgkin en comparación con la población general).[21] Los factores de riesgo para la presentación de nódulos tiroideos en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin que fueron notificados por el CCSS incluyen un período mayor de 10 años desde el diagnóstico (RR, 4,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0–7,8), sexo femenino (RR, 4,0; IC 95 %, 2,5– 6,7), y dosis de radiación dirigida a la glándula tiroidea de más de 25 Gy (RR, 2,9; IC 95 %, 1,4–6,9).[21] El riesgo absoluto de cáncer de tiroides es relativamente bajo, con cerca de 1 % de la cohorte de Hodgkin del CCSS que presenta cáncer de tiroides al cabo de una mediana de seguimiento de unos 15 años.[21]

    En una cohorte de una sola institución de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, que incluyó casos de adultos y niños, se observó una incidencia acumulada de 0,26 % para el cáncer de tiroides a los 10 años del diagnóstico, que aumentó hasta casi 3 % a los 30 años del diagnóstico. En esta cohorte, la edad menor de 20 años al momento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin y el sexo femenino se relacionaron profundamente con el cáncer de tiroides.[23]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Glándula tiroidea del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Toxicidad cardíaca

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin expuestos a doxorrubicina o radioterapia torácica tienen riesgo de toxicidad cardíaca a largo plazo. Los efectos de la radioterapia torácica son difíciles de separar de los de las antraciclinas porque pocos niños reciben radioterapia torácica sin el uso de estos fármacos. Sin embargo, la patogénesis de la lesión difiere porque la radiación afecta principalmente la microvasculatura del corazón y las antraciclinas dañan directamente a los miocitos.[24-26]

Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin mayores de 50 años padecerán más del doble de la cantidad de enfermedades cardiovasculares crónicas y casi cinco veces el número de enfermedades cardiovasculares más graves (grados 3 a 5), en comparación con los controles comunitarios y, en promedio, tienen una afección cardiovascular grave, amenazante o mortal.[27]

La mortalidad cardíaca es más alta en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin adolescentes que en los sobrevivientes adultos jóvenes. Esto se demostró en la cohorte del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, con razones estandarizadas de mortalidad (REM) de 10,4 (IC 95 %, 8,1–13,3) para los diagnosticados entre los 15 y 19 años, en comparación con una REM de 2,8 (IC 95 %, 2,3–3,4) en aquellos diagnosticados entre los 35 y 39 años.[28]

Toxicidad cardíaca relacionada con la radiación

  • Los efectos tardíos de la radiación dirigida al corazón son los siguientes:[29-32]
    • Pericarditis tardía.
    • Pancarditis que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocardíaca o sin esta.
    • Miocardiopatía.
    • Coronariopatía.[26,32]
    • Lesión funcional de las válvulas.[26,33]
    • Defectos de conducción.

    Los riesgos cardíacos se relacionan con la cantidad de radiación administrada en diferentes profundidades del corazón, el volumen y las áreas específicas del órgano irradiadas, la dosis total y fraccionada de irradiación, la edad en el momento de la exposición y el período de latencia.

  • Las técnicas modernas de radiación permiten reducir el volumen del tejido cardíaco expuesto por accidente a dosis más altas de radiación. Se anticipa que esto disminuirá el riesgo de episodios cardíacos adversos.
  • Investigadores germano-austríacos evaluaron la presentación de cardiopatías (mediante la autonotificación de los pacientes con apoyo de informes médicos) en una cohorte de 1132 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil sometidos a seguimiento durante una mediana de 20 años. A los 25 años, la incidencia acumulada de cardiopatía se elevó con las dosis más altas de radiación dirigida al mediastino: 3 % (unilateral), 5 % (20 Gy), 6 % (25 Gy), 10 % (30 Gy) y 21 % (36 Gy). Las anomalías valvulares fueron las más comunes, seguidas de coronariopatía, miocardiopatía, trastornos del ritmo y anomalías pericárdicas.[33]
  • En un estudio de sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin, el ejercicio vigoroso disminuyó el riesgo de episodios cardiovasculares, con independencia del tratamiento recibido.[34]

Toxicidad cardíaca relacionada con las antraciclinas

  • Las complicaciones tardías relacionadas con lesiones por antraciclinas incluyen, entre otras, disfunción ventricular izquierda subclínica, miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva.[26]
  • El aumento de riesgo de miocardiopatía relacionado con la doxorrubicina se vincula con el sexo femenino, dosis acumuladas mayores de 200 mg/m2 a 300 mg/m2, edad temprana en el momento de la exposición y mayor tiempo transcurrido desde la exposición.[35]
  • La prevención o la mejora de la miocardiopatía inducida por antraciclinas es importante porque se necesita un uso continuo de antraciclinas para tratar el cáncer en más de la mitad de los niños con cáncer recién diagnosticado.[36,37]
  • El dexrazoxano (un compuesto de bisdioxopiperazina que se introduce fácilmente en las células y luego se hidroliza para formar un quelante) demostró prevenir el daño cardíaco en los adultos y los niños tratados con antraciclinas.[38] Los estudios indican que el dexrazoxano es inocuo y no interfiere con la eficacia quimioterapéutica. El dexrazoxano se relacionó con una mayor toxicidad hematológica y tiflitis en niños con linfoma de Hodgkin que reciben quimioterapia ABVE-PC.[39]
  • En varios ensayos se estudiaron los riesgos de neoplasias subsiguientes después de la administración de dexrazoxano y en ninguno se determinó una relación importante con neoplasias subsiguientes.[40,41] Sin embargo, en un estudio se estableció un aumento estadístico limítrofe de neoplasias subsiguientes en pacientes asignados al azar para recibir dexrazoxano, lo cual se atribuyó a la administración de 3 inhibidores de la topoisomerasa (doxorrubicina, etopósido y dexrazoxano) con un intervalo de entre 2 y 3 horas entre ellos.[42]
  • Los estudios de sobrevivientes tratados con antraciclinas no demostraron el beneficio del enalapril para prevenir la toxicidad cardíaca progresiva.[43,44]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Neoplasias subsiguientes

Se publicaron varias series de evaluación de la incidencia de neoplasias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes.[45-54]; [55][Grado de comprobación: 3iii] Muchos de los pacientes incluidos en esas series recibieron dosis altas de radioterapia y dosis altas de regímenes de quimioterapia con alquilantes, que ya no se usan.

  • Las neoplasias subsiguientes comprende dos grupos diferentes:[56,57]
    • Mielodisplasia y leucemia mieloide aguda (LMA) relacionadas con la quimioterapia.

      Las neoplasias hematológicas malignas subsiguiente (más comúnmente LMA y mielodisplasia) se relacionan con la administración de alquilantes, antraciclinas y etopósido, y exhiben un período breve de latencia (<10 años después del cáncer primario).[58] Este exceso de riesgo se relaciona fundamentalmente con mielodisplasia y LMA subsiguiente. La experiencia de un solo estudio indica que podría haber un aumento de neoplasias malignas cuando se administran múltiples inhibidores de la topoisomerasa en estrecha proximidad.[42] En los ensayos clínicos en los que se administró dexrazoxano para la leucemia infantil, no se observó un exceso de riesgo de neoplasias subsiguientes.[42,59,60]

      La mielodisplasia y la LMA relacionadas con la quimioterapia son menos prevalentes después de la administración de tratamientos contemporáneos por la restricción de las dosis acumuladas de alquilantes.[61,62]

    • Neoplasias sólidas relacionadas con la radiación en forma predominante.

      Las neoplasias sólidas suelen comprender las de piel, mama, tiroides, tubo gastrointestinal, pulmón, cabeza y cuello con el aumento del riesgo a medida que aumenta la dosis de radiación.[52,54,63]; [55][Grado de comprobación: 3iii] El riesgo de un tumor sólido subsiguiente aumenta con el paso del tiempo después del diagnóstico de linfoma de Hodgkin, con una latencia de 20 años o más. (Para obtener más información sobre las neoplasias tiroideas subsiguientes, consultar la sección de este sumario Anomalías tiroideas).

      El cáncer de mama es la neoplasia sólida subsiguiente más frecuente relacionada con el tratamiento del linfoma de Hodgkin:

      • El exceso absoluto de riesgo de cáncer oscila entre 18,6 y 79 por cada 10 000 años-persona, y la incidencia acumulada oscila entre 12 y 26 %, 25 a 30 años después de la exposición a la radiación.[51,64-66]
      • Se estableció que el riesgo alto de cáncer de mama empieza a elevarse al cabo de 8 años de la exposición a la radiación, es infrecuente antes de los 25 años de edad y sigue aumentando con el tiempo desde la exposición. Cabe destacar que el cáncer de mama en las mujeres sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general, se presenta al menos 25 años antes que el cáncer de mama primario en la población general, y suele presentarse años antes de que se implementen los exámenes de detección poblacional.[51]
      • La incidencia acumulada de cáncer de mama entre los 40 y los 45 años oscila entre 13 y 20 %, comparado con un riesgo de 1 % para las mujeres de la población general.[51,64,66,67] Este riesgo es similar al que se observa en mujeres con una mutación en el gen BRCA en quienes, hacia los 40 años, la incidencia acumulada oscila entre 10 y 19 %.[68]
      • El riesgo de cáncer de mama en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin está directamente relacionado con la dosis de radioterapia administrada en una gama de 4 a 40 Gy.[69] Las pacientes tratadas con radioterapia y quimioterapia con alquilantes tienen un RR más bajo de cáncer de mama que las mujeres que reciben radioterapia sola.[52,70] Los investigadores del CCSS también demostraron que el riesgo de cáncer de mama relacionado con la irradiación de la mama se redujo bruscamente en mujeres que recibieron 5 Gy o más en los ovarios.[71] Se considera que el efecto protector de la quimioterapia con alquilantes y la radiación ovárica se produce por la inducción de la menopausia precoz, lo cual indica que la estimulación hormonal contribuye a la aparición del cáncer de mama inducido por la radiación.[72]
  • Los síndromes hereditarios, más allá de los síndromes de cáncer de mama de riesgo alto, modifican el efecto de la exposición a la radiación en el riesgo de cáncer de mama después del cáncer infantil.[73]
  • En un estudio de mujeres sobrevivientes, a quienes se les administró radiación en el tórax debido a un linfoma de Hodgkin, se observó que uno de los factores más importantes para someterse a exámenes de detección del cáncer de mama, de acuerdo con las directrices, fue la recomendación de su médico.[74] Se dispone de directrices estándar para los exámenes de detección periódicos de cáncer de mama. En las directrices del COG, se recomiendan exámenes de detección anuales con imágenes de resonancia magnética y mamografías para las mujeres a partir de los 8 años del tratamiento o a la edad de 25 años, según lo que sea más tarde.[74]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Neoplasias subsiguientes del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

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  65. Ng AK, Bernardo MV, Weller E, et al.: Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 100 (6): 1989-96, 2002. [PUBMED Abstract]
  66. Taylor AJ, Winter DL, Stiller CA, et al.: Risk of breast cancer in female survivors of childhood Hodgkin's disease in Britain: a population-based study. Int J Cancer 120 (2): 384-91, 2007. [PUBMED Abstract]
  67. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, et al.: Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med 152 (7): 444-55; W144-54, 2010. [PUBMED Abstract]
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  69. Alm El-Din MA, Hughes KS, Finkelstein DM, et al.: Breast cancer after treatment of Hodgkin's lymphoma: risk factors that really matter. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73 (1): 69-74, 2009. [PUBMED Abstract]
  70. Travis LB, Hill DA, Dores GM, et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 290 (4): 465-75, 2003. [PUBMED Abstract]
  71. Inskip PD, Robison LL, Stovall M, et al.: Radiation dose and breast cancer risk in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 27 (24): 3901-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  72. De Bruin ML, Sparidans J, van't Veer MB, et al.: Breast cancer risk in female survivors of Hodgkin's lymphoma: lower risk after smaller radiation volumes. J Clin Oncol 27 (26): 4239-46, 2009. [PUBMED Abstract]
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  74. Oeffinger KC, Ford JS, Moskowitz CS, et al.: Breast cancer surveillance practices among women previously treated with chest radiation for a childhood cancer. JAMA 301 (4): 404-14, 2009. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (06/24/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el linfoma de Hodgkin infantil

Se añadió el Cuadro 1 que describe las características epidemiológicas del linfoma de Hodgkin en todos los grupos de edad (se citó a Punnett et al. como referencia 13).

Se añadió texto para indicar que las pacientes mujeres con masas mediastínicas de gran tamaño y síntomas B tienen más probabilidades de presentar derrames pericárdicos (se citó a Marks et al. como referencia 33 y un grado de comprobación 3iiC).

Se añadió derrame pericárdico como un factor previo al tratamiento relacionado con un desenlace adverso.

Se añadió derrame pleural como un factor previo al tratamiento relacionado con un desenlace adverso (se citó a McCarten et al. como referencia 36 y un grado de comprobación científica 2A).

Se añadió texto para indicar que se ha comprobado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en pacientes que se trataron por linfoma de Hodgkin en estadio bajo. El riesgo de recaída fue de 25 % en los pacientes con derrame y de menos de 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran por lo general mayores (15 vs. 14 años) y presentaban características histológicas de esclerosis nodular.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes

Se añadió texto para indicar que se ha comprobado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en pacientes que se trataron por linfoma de Hodgkin en estadio bajo. El riesgo de recaída fue de 25 % en los pacientes con derrame y de menos de 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran por lo general mayores (15 vs. 14 años) y presentaban características histológicas de esclerosis nodular (se citó a McCarten et al. como referencia 23 y un grado de comprobación científica 2A).

Se añadió a Marks et al. como referencia 30.

Se añadió texto para indicar que la mayoría de los pacientes que se trataron con 4 ciclos del régimen ABVE-PC consiguieron una respuesta rápida temprana con estado de respuesta completa y presentaron excelentes resultados de supervivencia sin complicaciones y supervivencia general sin radioterapia dirigida al campo comprometido. Este hallazgo indica que la terapia del protocolo según la respuesta, en dosis densa, que se diseñó para pacientes con linfoma de Hodgkin clásico quizás haya sido más intensiva de lo necesario para los pacientes con linfoma de Hodgkin con predominio de linfocitos.

Tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes

Se añadió texto sobre los resultados de los estudios que usaron pembrolizumab para tratar pacientes con linfoma de Hodgkin recidivante (se añadió un grado de comprobación científica 3iiiDiv).

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio de fase I/II donde se evaluó la inocuidad, la dosis máxima tolerada y la farmacocinética de brentuximab vedotina y se determinó una dosis recomendada de fase II en 36 pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico recidivante o resistente al tratamiento y linfoma anaplásico de células grandes (se citó a Locatelli et al. como referencia 41 y un grado de comprobación científica 3iii).

Se revisó el texto para indicar que se han utilizado otros regímenes preparatorios sin carmustina, incluso dosis altas de busulfano, etopósido y ciclofosfamida y y lomustina, citarabina, ciclofosfamida y etopósido (se citó a Gupta et al. como referencia 43 y un grado de comprobación científica 3iii).

Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en niños o adolescentes

Se añadió a Holmqvist et al. como referencia 55 y un grado de comprobación científica 3iii.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-hodgkin-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

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