Clasificación celular y biología tumoral del tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central infantil

Evaluación diagnóstica del tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central infantil

El tumor teratoideo/rabdoideo atípico (TT/RA) del sistema nervioso central (SNC) infantil se describió por primera vez como una entidad clínica discreta en 1987 [1] debido a sus características patológicas y genéticas. Antes de eso, a menudo se clasificaba erróneamente como meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo o carcinoma del plexo coroidal. En 1993, la Organización Mundial de la Salud empezó a clasificarlo como una neoplasia embrionaria de grado IV.[2]

El TT/RA es un tumor de crecimiento rápido que puede tener un índice de rotulación de MIB-1 de 50 a 100%.[2] Las características inmunohistoquímicas de la proteína INI1 son útiles para establecer el diagnóstico de un TT/RA. Se nota una pérdida de coloración de INI1 en células neoplásicas, pero las células no neoplásicas retienen su coloración (por ejemplo, células endoteliales vasculares).[3,4]

Histológicamente, el TT/RA clásico es morfológicamente heterogéneo, generalmente contiene capas de células epiteliales grandes con abundante citoplasma eosinofílico y células rabdoideas dispersas, con mayor frecuencia con componentes acompañantes de células neuroectodérmicas primitivas (células pequeñas, redondas y azuladas), células mesenquimatosas o células gliales.[5] La tinción inmunohistoquímica de marcadores epiteliales (citoqueratina o antígeno de la membrana epitelial [AME]), proteína ácida fibrilar glial (PAFG), sinaptofisina (o neurofilamento) y músculo liso (desmina) puede ayudar a identificar la heterogeneidad de diferenciación, pero variará según la composición celular. Las células rabdoideas, si bien no están presentes en todos los TT/RA, expresarán vimentina, antígeno de la membrana epitelial y actina de músculo liso.

El TT/RA es el primer tumor cerebral primario infantil en el que se identificó un gen apto para ser un supresor tumoral, el SMARCB1 (también conocido como INI1 y hSNF5).[6] Se encontró que el SMARCB1 es anormal en la mayoría de los tumores rabdoideos, incluso las neoplasias malignas del SNC, renales y extrarrenales.[6] En las series publicadas, 76% de los TT/RA tenían una deleción o mutación en el INI1/SMARCB1. El SMARCB1 es un componente de un Switch (SWI) y de la sacarosa no fermentable (SNF) adenosina trifosfato dependiente del complejo remodelador de la cromatina.[7] Se desconoce la función exacta del gen SMARCB1, pero es probable que una mutación resulte en una regulación transcripcional alterada de las dianas cascada abajo. Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoideos que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de la línea germinal de SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF.[8]

Además de las mutaciones somáticas, en algunos pacientes de TT/RA se notificaron mutaciones de la línea germinal en SMARCB1.[6,9] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoideos, se encontró que 23 (35%) tenían mutaciones de la línea germinal o deleciones de SMARCB1.[3] En comparación con casos esporádicos, estos niños con mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 se presentaron en una edad más temprana (mediana de edad aproximada de 5 meses frente a 18 meses) y era más probable que se presentaran tumores múltiples.[3] Se encontró que uno de los padres era portador de una anomalía de la línea germinal del SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones de la línea germinal y que cuatro de los padres no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[3] Esto indica que un TT/RA muestra un patrón de herencia dominante autosómico con penetrancia incompleta. También se observó mosaicismo gonadal, como se puso en evidencia en familias con múltiples hermanos afectados por TT/RA y que tienen alteraciones idénticas en SMARCB1, pero ambos padres carecen de una mutación o deleción en SMARCB1.[3,4] La detección de mutaciones de la línea germinal en SMARCB1 de niños diagnosticados con TT/RA puede proporcionar información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de un TT/RA de su hijo.[3]

Todos los pacientes con TT/RA infantil se deben someter a una prueba de imágenes por resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral en el momento del diagnóstico. A menos que esté médicamente contraindicado, se debe realizar una inspección lumbar del líquido cefalorraquídeo de los pacientes a fin de encontrar pruebas de tumor. También se debe considerar una ecografía renal para detectar tumores sincrónicos. No hay ninguna forma de distinguir de manera fiable los TT/RA de otros tumores cerebrales malignos con base en la anamnesis o la evaluación radiográfica. Los tumores embrionarios, especialmente en aquellos niños de menos de 3 años, se deberán someter a inmunotinción por la pérdida de expresión de la proteína SMARCB1 (INI1, hSNF5) para confirmar el diagnóstico.[4] El grado de la enfermedad afecta el desenlace a largo plazo.

Se definió claramente el síndrome de predisposición a tumores rabdoideos (SPTR), relacionado principalmente con alteraciones en la línea germinal de SMARCB1.[6,9] Este síndrome se manifiesta por una marcada predisposición a la presentación de tumores rabdoideos malignos durante la lactancia y la niñez temprana. Se cree que hasta un tercio de los TT/RA aparecen en el entorno del SPTR, y la mayoría de ellos se presentan durante el primer año de vida. La neoplasia maligna más común del SPTR que no afecta el SNC es el tumor rabdoideo maligno del riñón, que también se observa durante la lactancia. Se supone firmemente un SPTR en pacientes con presentación sincrónica de un tumor rabdoideo maligno renal y TT/RA, tumores rabdoideos malignos bilaterales del riñón o tumores rabdoideos malignos en dos o más hermanos.

Bibliografía

1. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA: Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurosurg 85 (1): 56-65, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, et al.: The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 61 (3): 215-25; discussion 226-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Eaton KW, Tooke LS, Wainwright LM, et al.: Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 7-15, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Bruggers CS, Bleyl SB, Pysher T, et al.: Clinicopathologic comparison of familial versus sporadic atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) of the central nervous system. Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1026-31, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000. 
   
   
6. Biegel JA, Tan L, Zhang F, et al.: Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 8 (11): 3461-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 62 (1): 323-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S, et al.: Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 86 (2): 279-84, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Biegel JA, Fogelgren B, Wainwright LM, et al.: Germline INI1 mutation in a patient with a central nervous system atypical teratoid tumor and renal rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 28 (1): 31-7, 2000.  [PUBMED Abstract]