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Astrocitomas infantiles: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 15 de agosto de 2014

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Información general sobre los astrocitomas infantiles

Características anatómicas
Características clínicas
Evaluación diagnóstica
Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial
        Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud
        Ubicación en el sistema nervioso central
        Neurofibromatosis tipo 1
Alteraciones genómicas
        Gliomas de grado bajo
        Astrocitomas de grado alto
        Oligodendroglioma
Pronóstico
        Astrocitomas de grado bajo
        Astrocitomas de grado alto
        Oligodendrogliomas

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores cerebrales infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).[1,2] Para una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor cerebral, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de tumores de cerebro y de médula espinal infantiles.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[3] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la observación de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los tumores cerebrales primarios son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más frecuente de la niñez. Los tumores cerebrales se clasifican según su histología, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético-moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.

Los gliomas surgen a partir de los gliocitos, que se encuentran en el cerebro y la médula espinal. Los gliomas se denominan de acuerdo con el subtipo clinicopatológico e histológico. Por ejemplo, los astrocitomas surgen a partir de los astrocitos, los tumores oligodendrogliales, a partir de los oligodendrocitos y los gliomas mixtos, a partir de una combinación de oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos. El astrocitoma es el tipo de glioma que se diagnostica con mayor frecuencia en los niños. Según la clasificación de tumores cerebrales de la OMS, los gliomas se clasifican a su vez en tumores de grado bajo (grados I y II) y de grado alto (grados III y IV). Los niños con tumores de grado bajo tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, cuando los tumores se pueden resecar por completo. Los niños con tumores de grado alto, por lo general, tienen un pronóstico adverso, a menos que el tumor sea un astrocitoma anaplásico que se pueda resecar por completo.

Características anatómicas

Los astrocitomas infantiles se pueden presentar en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC). En el Cuadro 3 se muestra el sitio preferente de cada tipo de tumor en el SNC.

Ampliar
Dibujo del interior del cerebro que muestra el ventrículo lateral, tercer ventrículo y cuarto ventrículo, cerebro, plexo coroides, hipotálamo, glándula pineal, hipófisis, nervio óptico, tienda, cerebelo, tronco encefálico, protuberancia, bulbo raquídeo y médula espinal.
Anatomía interna del cerebro, muestra el encéfalo, el cerebelo, el tronco encefálico, la médula espinal, el nervio óptico, el hipotálamo y otras partes del cerebro.
Características clínicas

Los síntomas de presentación de los astrocitomas infantiles dependen de los siguientes aspectos:

  • Ubicación en el SNC.
  • Tamaño del tumor.
  • Tasa de crecimiento tumoral.
  • Edad cronológica y de desarrollo del niño.

En los lactantes y los niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que surgen en el hipotálamo pueden producir síndrome diencefálico, el cual se manifiesta por un retraso en el desarrollo de un niño demacrado, aparentemente eufórico. Es posible que estos niños no presenten otros elementos neurológicos, pero pueden tener macrocefalia, letargo intermitente y deficiencia visual.[4]

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica del astrocitoma se limita, con frecuencia, a imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro y la columna vertebral. Si se indicara clínicamente, la imaginología adicional consistiría en IRM del resto del tubo neural.

Clasificación clinicopatológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial

La clasificación patológica de los tumores cerebrales infantiles es un área de especialización en desarrollo. Es muy recomendable que un neuropatólogo con conocimientos especializados en esta área realice un examen del tejido de diagnóstico.

Los tipos tumorales se basan en el tipo de gliocito de origen:

  • Astrocitomas (astrocitos).
  • Tumores oligodendrogliales (oligodendrocitos).
  • Gliomas mixtos (los tipos celulares de origen incluyen oligodendrocitos, astrocitos y ependimocitos).
  • Tumores neuronales y gliales mixtos.
Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud

De acuerdo con la tipificación histológica de los tumores del sistema nervioso central (SNC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial se clasifican según el subtipo clinicopatológico e histológico, y se les asigna un grado (grado I a IV).[1]

Con frecuencia, se hace referencia a los grados histológicos de la OMS como gliomas de grado bajo o de grado alto (consultar el Cuadro 1).

Cuadro 1. Grado histológico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y clasificación correspondiente de los tumores del sistema nervioso central
Grado histológico de la OMS Clasificación del grado 
IGrado bajo
IIGrado bajo
IIIGrado alto
IVGrado alto

Cuadro 2. Grado histológico de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial
Tipo Grado histológico de la OMS 
Tumores astrocíticos:
Astrocitoma pilocíticoI
Astrocitoma pilomixoideaII
Xantoastrocitoma pleomórficoII
Astrocitoma subependimario de células gigantesI
Astrocitoma difuso:
Astrocitoma gemistocíticoII
Astrocitoma protoplásmicoII
Astrocitoma fibrilarII
Astrocitoma anaplásicoIII
GlioblastomaIV
Tumores oligodendrogliales:
OligodendrogliomaII
Oligodendroglioma anaplásicoIII
Gliomas mixtos:
OligoastrocitomaII
Oligoastrocitoma anaplásicoIII
a En 2007, la OMS categorizó, a su vez, los astrocitomas, los tumores oligodendrogliales y los gliomas mixtos según las características histopatológicas y el comportamiento biológico. Se determinó que la variante pilomixoide del astrocitoma pilocítico puede ser una variante dinámica y más propensa a diseminarse, y se reclasificó como tumor de grado II.[1,2,5]

Ubicación en el sistema nervioso central

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial pueden surgir en cualquier sitio del sistema nervioso central (SNC), aunque cada tipo tumoral tenga la tendencia a preferir determinados sitios de este (consultar el Cuadro 3).

Cuadro 3. Astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial y ubicación preferente en el sistema nervioso central (SNC)
Tipo tumoral Ubicación preferente en el SNC 
Astrocitoma pilocíticoNervio óptico, quiasma óptico o hipotálamo, tálamo y ganglios basales, hemisferios cerebrales, cerebelo y tronco encefálico, y médula espinal (poco frecuente)
Xantoastrocitoma pleomórficoUbicación superficial en el cerebro (preferentemente en el lóbulo temporal)
Astrocitoma difuso (incluso fibrilar)Cerebro (lóbulos frontal y temporal), tronco encefálico, médula espinal, nervio óptico, quiasma óptico, vía óptica, hipotálamo y tálamo
Astrocitoma anaplásico, glioblastomaCerebro; en ocasiones, cerebelo, tronco encefálico y médula espinal
OligodendrogliomasCerebro (preferentemente lóbulo frontal, seguido de los lóbulos temporal, parietal y occipital), cerebelo, tronco encefálico y médula espinal
OligoastrocitomaHemisferios cerebrales (preferentemente el lóbulo frontal, seguido del lóbulo temporal)
Gliomatosis cerebralCerebro con compromiso del tronco encefálico o sin este, cerebelo y médula espinal

Más de 80% de los astrocitomas ubicados en el cerebelo son de grado bajo (pilocíticos de grado I) y, con frecuencia, quísticos; la mayoría de los restantes son astrocitomas difusos de grado II. Los astrocitomas malignos en el cerebelo son poco frecuentes.[1,2] La presencia de ciertas características histológicas (por ejemplo, tasa de MIB-1, anaplasia) se han usado de forma retrospectiva para pronosticar la supervivencia sin complicaciones en los astrocitomas pilocíticos que surgen en el cerebelo u otros sitios.[6-8]

Los astrocitomas que surgen en el tronco encefálico pueden ser de grado alto o de grado bajo; la frecuencia de cada tipo depende, en gran medida, de la ubicación del tumor en el tronco encefálico.[9,10] Los tumores que no comprometen la protuberancia son, en su gran mayoría, gliomas de grado bajo (por ejemplo, gliomas tectales del mesencéfalo), mientras que los tumores ubicados de forma exclusiva en la protuberancia sin componentes exofíticos son, en gran medida, gliomas de grado alto (por ejemplo, gliomas pontinos intrínsecos difusos).[9,10] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del glioma de tronco encefálico infantil.)

Los astrocitomas de grado alto son, a menudo, localmente invasivos y extendidos, y tienen la tendencia a presentarse sobre la tienda del cerebro.[11,12] Puede haber diseminación por vía del espacio subaracnóideo. Se han presentado metástasis por fuera del SNC, pero son bastante infrecuentes hasta que se presenten recaídas locales múltiples.

La gliomatosis cerebral es un glioma difuso que compromete ampliamente de los hemisferios cerebrales a los que se puede limitar pero, con frecuencia, se extiende caudalmente para afectar el tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.[1] En escasas ocasiones, surge en el cerebelo y se disemina rostralmente.[13] Las células neoplásicas son, con mayor frecuencia, astrocitos pero, en algunos casos, son oligodendroglía. Pueden responder al tratamiento inicial, pero, en general, tienen un pronóstico adverso.[14]

Neurofibromatosis tipo 1

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) son más propensos a presentar astrocitomas de grado I y de grado II de la OMS en la vía visual (óptica); alrededor de 20% de todos los pacientes con NF1 presentará un glioma en la vía óptica. En estos pacientes, el tumor se puede encontrar en las evaluaciones de detección cuando el niño está asintomático o presenta deficiencias visuales o neurológicas estáticas aparentes.

Con frecuencia, no se obtiene la confirmación patológica en los pacientes asintomáticos; cuando se realizan las biopsias, se ha encontrado que estos tumores son predominantemente astrocitomas pilocíticos (grado I) en lugar de fibrilares (grado II).[2,5,15-17]

En general, no es necesario el tratamiento para los tumores menores que se encuentran en las exploraciones de vigilancia. Es posible que las lesiones sintomáticas o aquellas que avanzan radiográficamente necesiten tratamiento.[18]

Alteraciones genómicas

Gliomas de grado bajo

Las alteraciones genómicas que involucran la activación de BRAF son muy frecuentes en casos esporádicos de astrocitoma pilocítico, lo que produce la activación de la vía ERK/MAPK.

La activación de BRAF en el astrocitoma pilocítico sucede, con mayor frecuencia, mediante una fusión génica de KIAA1549-BRAF, que genera una proteína de fusión que carece del dominio regulador de BRAF.[19-23] Esta fusión se observa en la mayoría de astrocitomas pilocíticos infratentoriales y de la línea media, pero se presenta con menor frecuencia en los tumores supratentoriales (hemisféricos).[19,20,24-28]

La presencia de la fusión BRAF-KIAA1549 pronosticó un desenlace clínico favorable (supervivencia sin avance [SSA] y supervivencia general) en un informe en el que se describieron niños con gliomas de grado bajo parcialmente resecados.[28] Sin embargo, otros factores, como la deleción en p16 y la ubicación tumoral, pueden modificar el efecto de la mutación de BRAF en el resultado.[29]

También se ha descrito la activación de BRAF por medio de la fusión KIAA1549-BRAF en otros gliomas infantiles de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilomixoide).[27,28]

Con menor frecuencia, se observan otras alteraciones genómicas en los astrocitomas pilocíticos que también pueden activar la vía de ERK/MAPK (por ejemplo, fusiones génicas alternativas en BRAF, reordenamientos en RAF1, mutaciones en RAS y mutaciones puntuales V600E en BRAF).[20,22,23,30] También se observan mutaciones puntuales (V600E) en BRAF en los gliomas no pilocíticos infantiles de grado bajo, incluidos casi dos tercios de los casos de xantoastrocitoma pleomórfico, en los gangliogliomas y en los gangliogliomas desmoplásicos infantiles.[31-33] En un estudio retrospectivo de 53 niños con gangliogliomas, se demostró tinción de V600E en BRAF en aproximadamente 40% de los tumores. La supervivencia sin recidiva a 5 años fue peor en los tumores con mutación V600E (cerca de 60%) que en aquellos que no presentaron tinción para V600E (alrededor de 80%).[34]

Como era de esperarse, dada la función de la deficiencia NF1 en la activación de la vía ERK/MAPK, las alteraciones genómicas activantes de BRAF son poco frecuentes en el astrocitoma pilocítico relacionado con NF1.[26]

En los astrocitomas pilocíticos no cerebelosos, también se han identificado mutaciones activantes en FGFR1 y en PTPN11, así como en los genes de fusión NTRK2.[35] En los astrocitomas difusos infantiles de grado II, las alteraciones que se notifican con mayor frecuencia son los reordenamientos en la familia de factores de transcripción de MYB hasta en 53% de los tumores.[36,37]

La mayoría de los niños con esclerosis tuberosa presenta una mutación en uno de los dos genes de esclerosis tuberosa (TSC1/hamartina o TSC2/tuberina). Cualquiera de estas mutaciones causa la sobrexpresión del complejo mTOR 1. Estos niños tienen riesgo de presentar astrocitomas subependimarios de células gigantes, además de nódulos corticales tuberosos y subependimarios.

Astrocitomas de grado alto

Los gliomas infantiles de grado alto, en particular, el glioblastoma multiforme, son biológicamente diferentes de aquellos que se presentan en los adultos.[38-41] Los gliomas infantiles de grado alto, en comparación con los tumores en adultos tienen, con menor frecuencia, alteraciones genómicas en PTEN y EGFR y, con mayor frecuencia, alteraciones genómicas en PDGF/PDGFR y mutaciones en los genes histona H3.3. Si bien se pensaba que los tumores de glioblastoma multiforme infantil tenían una relación más estrecha con los tumores de glioblastoma multiforme secundario, en los que hay una trasformación gradual de gliomas de grado bajo a gliomas de grado alto, y en los que la mayoría de tumores presenta mutaciones en IDH1 y IDH2, estas últimas se observan, en escasas ocasiones, en los tumores de glioblastoma multiforme infantil.[42-44]

Con base en patrones epigenéticos (metilación de ADN), los tumores de glioblastoma multiforme infantil están separados en subgrupos relativamente diferentes con ganancias o pérdidas distintivas del número de copias del cromosoma y mutaciones génicas.[44]

Hay dos subgrupos con mutaciones identificables y recidivantes en H3F3A, lo que indica mecanismos reguladores epigenéticos afectados; un subgrupo presenta mutaciones en K27 (lisina 27) y el otro, mutaciones en G34 (glicina 34). Los subgrupos son los siguientes:

  • Mutación en H3F3A en K27: el complejo de K27 se presenta principalmente hacia mediados de la niñez (mediana de edad, aproximadamente 10 años) y es, más que todo, de línea media (tálamo, tronco encefálico y médula espinal) y tiene un pronóstico muy adverso. Con frecuencia, estos tumores también tienen mutaciones en TP53.

  • Mutación en H3F3A en G34: la segunda mutación en H3F3A del complejo tumoral, el agrupamiento G34, se encuentra, en cierta medida, en niños grandes y adultos jóvenes (mediana de edad, 18 años); surge de forma exclusiva en la corteza cerebral y tiene un pronóstico un poco más alentador. Los complejos de G34 también tienen mutaciones en TP53 y amplia hipometilación en todo el genoma.

Las mutaciones en H3F3A en K27 y G34 parecen ser exclusivas de los gliomas de grado alto y no se han observado en otros tumores cerebrales infantiles.[45] Ambas mutaciones inducen patrones de metilación de ADN característicos en comparación con los observados en los tumores con mutación en IDH, que se presentan en adultos jóvenes.[42-46]

Otros subgrupos de glioblastoma multiforme infantil son los complejos RTK PDGFRA y mesenquimatoso, los cuales se presentan en un intervalo amplio de edades y afectan tanto a niños como adultos. Los subtipos RTK PDGFRA y mesenquimatoso comprenden, principalmente, los tumores corticoides; los tumores multiformes de glioblastoma cerebeloso se observan en escasas ocasiones; ambos tienen un pronóstico adverso.[44]

Oligodendroglioma

El perfil molecular de los niños con oligodendroglioma no demuestra deleciones de 1p o 19q, tal como se observa en 40 a 80% de los casos en adultos. Los oligodendrogliomas pediátricos albergan activadores de metilación en el gen MGMT en la mayoría de los tumores.[47]

Pronóstico

Astrocitomas de grado bajo

Los astrocitomas de grado bajo (grado I [pilocítico] y grado II) tienen un pronóstico relativamente favorable, en particular, para las lesiones de grado I delimitadas cuando es posible realizar una escisión completa.[11,12,48-51] Cuando se presenta diseminación tumoral es, a menudo, por extensión contigua; es posible la diseminación a otros sitios del SNC, pero es poco frecuente.[52,53] Aunque la metástasis no es frecuente, los tumores pueden ser de origen multifocal; en particular, cuando se relacionan con la NF1.

Las siguientes son las características pronósticas desfavorables de los astrocitomas infantiles de grado bajo:[54]

  • Edad temprana.
  • Características histológicas fibrilares.
  • Incapacidad para realizar una resección completa.

En los pacientes con astrocitoma pilocítico, un índice marcador MIB-1 elevado, un marcador de actividad de proliferación celular, se relaciona con una SSA más corta.[8] Una fusión BRAF-KIAA, que se encuentra en los tumores pilocíticos, confiere un mejor desenlace clínico.[28]

Los niños con tumores aislados del nervio óptico tienen un mejor pronóstico que aquellos con lesiones que comprometen el quiasma o que se extienden por la vía óptica.[55-58]; [59][Grado de comprobación: 3iiC] Los niños con NF1 también tienen un mejor pronóstico, en particular, cuando el tumor se encuentra en pacientes asintomáticos en el momento del examen de detección.[55,60]

Astrocitomas de grado alto

Los marcadores biológicos, como la sobrexpresión de p53 y el estado de la mutación, pueden ser factores pronósticos útiles del resultado en pacientes con gliomas de grado alto.[5,61,62] El índice marcador de MIB-1 es un factor pronóstico del resultado en los niños con tumores cerebrales malignos. Tanto la clasificación histológica como la evaluación de la actividad proliferativa han mostrado estar independientemente relacionadas con la supervivencia.[63]

Si bien los astrocitomas de grado alto tienen por lo general un pronóstico adverso en los niños más pequeños, aquellos con astrocitomas anaplásicos en los que es posible realizar una resección macrocítica completa pueden tener un mejor pronóstico.[50,64,65]

Oligodendrogliomas

Los oligodendrogliomas son poco frecuentes en los niños y tienen un pronóstico relativamente favorable; sin embargo, los niños menores de 3 años con menos de una resección macrocítica total tienen un pronóstico menos favorable.[66]

En este sumario no se aborda el tratamiento de los niños con oligodendrogliomas.

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