Información general

Clasificación clínico patológica de los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial
Pronóstico
        Astrocitomas de grado bajo
        Astrocitomas de grado alto
Presentación de la enfermedad

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de información del PDQ sobre el tratamiento del cáncer infantil como un servicio público para aumentar la disponibilidad de información con base científica sobre el cáncer a los profesionales de la salud, los pacientes y el público en general. Los sumarios del PDQ sobre el tratamiento de los tumores cerebrales infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores del sistema nervioso central.[1,2]

Se han logrado mejoras sorprendentes en cuanto a la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[3] Entre 1975 y 2002, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[3] Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ¹.)

Los tumores cerebrales primarios son un grupo diverso de enfermedades que juntas constituyen los tumores sólidos más comunes de la niñez. Los tumores cerebrales se clasifican de acuerdo con su histología, pero la ubicación del tumor y el grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación de tumores, está en constante aumento el uso de análisis inmunohistoquímicos, hallazgos citogenéticos y genético-moleculares, así como las mediciones de la actividad mitótica. Para mayor información acerca de la clasificación general de los tumores del cerebro y la médula espinal infantiles, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de los tumores del cerebro y la médula espinal en niños ².

La clasificación patológica de los tumores cerebrales infantiles constituye un área especializada que está en evolución; se recomienda de forma determinante que un neuropatólogo con experiencia específica en esta área analice el tejido de diagnóstico.

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial se clasifican de acuerdo con el subtipo clínico patológico e histológico y su gradación histológica va del grado I al IV de acuerdo con la tipología histológica de los tumores del sistema nervioso central (SNC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[1] Los tipos de tumores se basan en el tipo original de células gliales: astrocitomas (astrocitos), tumores oligodendrogliales (oligodendrocitos), gliomas mixtos (entre los tipos celulares según el origen tenemos los oligodendrocitos, astrocitos y células ependimarias) y tumores neuronales (con componente de astrocito o sin éste).

Los grados histológicos de la OMS por lo general se denominan gliomas de grado bajo o gliomas de grado alto (ver cuadro 1).

En 2007, la OMS fue más allá en la categorización de los astrocitomas, los tumores oligodendrogliales y los gliomas mixtos de acuerdo con las características histopatológicas y la conducta biológica de estos. Se determinó que la variante pilomixoide del astrocitoma pilocítico puede ser una variante más dinámica y tener mayor probabilidad de diseminarse; la OMS lo reclasificó como tumor de grado II (ver cuadro 2).[1,2,4]

Los astrocitomas infantiles y otros tumores de origen glial se pueden presentar en cualquier sitio del SNC, aunque cada tipo de tumor tiende a tener sitios preferidos dentro del SNC (ver cuadro 3).

Más de 80% de los astrocitomas localizados en el cerebelo son de grado bajo (grado pilocítico I) y, a menudo, quísticos; la mayor parte del resto son astrocitomas difusos de grado II. Los astrocitomas malignos del cerebelo son poco frecuentes.[1] La presencia de ciertas características histológicas se utilizó de manera retrospectiva para predecir la supervivencia sin complicaciones de los astrocitomas pilocíticos que surgen en el cerebelo u otra localización.[5,6]

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) son más propensos a los astrocitomas de grado I y II de la OMS en las vías ópticas; aproximadamente 20% de todos los pacientes con NF1 presentarán glioma de las vías ópticas. En estos pacientes, el tumor se puede encontrar en las evaluaciones de detección cuando el niño es asintomático o cuando presenta déficit neurológico estático o visual aparente. La confirmación patológica en los pacientes asintomáticos no se obtiene con frecuencia y, cuando se han realizado biopsias, se ha visto que estos tumores son astrocitomas predominantemente pilocíticos (grado I) antes que fibrilares (grado II).[2,4,7-9] En general, los tumores incidentales que se encuentran mediante exploraciones de vigilancia no necesitan tratamiento. Las lesiones sintomáticas o aquellas que han evolucionado de forma radiográfica pueden necesitar tratamiento.[10]

Las alteraciones genómicas que comprometen el BRAF son muy comunes en casos esporádicos de astrocitoma pilocítico y dan como resultado la activación de la vía ERK/MAPK. La activación de BRAF se presenta por lo general a través de la fusión genética entre KIAA1549 y BRAF produciendo una proteína de fusión que carece del dominio regulador BRAF.[11-15] Dicha fusión se observa en la mayoría de los astrocitomas pilocíticos cerebelosos pero con menor frecuencia en otros sitios (por ejemplo, tronco diencefálico, cerebral y encefálico).[11,12,16,17] Las alteraciones genómicas se observan con menor frecuencia en los astrocitomas pilocíticos que también activan la vía ERK/MAPK. [12,14,15,18] Las alteraciones genómicas activantes BRAF son poco comunes en el astrocitoma pilocítico relacionado con neurofibromatosis 1.[19]

La gliomatosis cerebral es un glioma difuso que entraña el compromiso generalizado de los hemisferios cerebrales en los que se puede confinar, pero a menudo se extiende caudalmente para afectar el tronco encefálico, el cerebelo o la médula espinal.[1] Surge rara vez en el cerebelo y se disemina rostralmente.[20] Las células neoplásicas son con mayor frecuencia astrocitos, pero en algunos casos, son oligodendrogliales. Aunque se presentan principalmente en los adultos, se observaron más de 100 casos en niños.[21] Inicialmente pueden responder al tratamiento, pero en general tienen un pronóstico precario.

La distinción molecular de los astrocitomas infantiles de grado alto varía grandemente de los astrocitomas de grado alto en adultos.[22-24] Las características moleculares de los astrocitomas infantiles de grado alto son más parecidas a las aberraciones genéticas vistas en el gliobastoma en adultos que surgen de gliomas preexistentes de grado bajo (llamados también glioblastoma secundario). Estos incluyen una incidencia más alta de mutaciones TP53, una incidencia menor de PTEN y mutaciones P16^INK4A y la presencia de la sobreexpresión PDGF/PDGFR. En contraste, se identificaron mutaciones de IDH con mucha frecuencia en adultos con glioblastoma secundario, pero se ven con poca frecuencia en niños de 14 años y más. La incidencia de mutaciones de IDH1 se eleva en niños de 14 años y más.[25]

Los astrocitomas de grado bajo (grado I [pilocítico] y grado II) tienen un pronóstico relativamente favorable particularmente en las lesiones circunscritas de grado l donde es posible una escisión completa.[26-30] La diseminación del tumor, cuando se presenta, es por lo general mediante extensión contigua; la diseminación a otros sitios del SNC es poco común.[31,32] Aunque la metástasis es poco común, los tumores pueden ser de origen multifocal, especialmente cuando se relacionan con la neurofibromatosis tipo 1. Entre las características de un pronóstico desfavorable se incluye la edad temprana, histología fibrilar e imposibilidad de lograr una resección completa.[33]

Los astrocitomas de grado alto son con frecuencia invasivos y extensivos en el orden local, y tienden a presentarse por encima del tentorium.[26,29] Se puede presentar diseminación por vía del espacio subaracnoideo. Se tienen informes de metástasis fuera del SNC pero es sumamente infrecuente hasta que se presentan recaídas locales múltiples. Los marcadores biológicos, como la sobreexpresión de p53 y el estado de la mutación, pueden ser factores pronósticos útiles del resultado en los pacientes con gliomas de grado alto.[4,34,35] El índice de etiqueta MIB-1, un marcador de actividad celular proliferativa, predice los resultados en los tumores cerebrales malignos infantiles. Tanto la clasificación histológica como la evaluación de la actividad proliferativa han mostrado estar relacionadas de forma independiente con la supervivencia.[36] Aunque los astrocitomas de grado alto conllevan por lo general un pronóstico precario en los pacientes más jóvenes, a aquellos con astrocitoma anaplásico y aquellos en los que es posible un resecado macrocítico total puede irles mejor.[30,37,38]

La presentación de los síntomas en el astrocitoma infantil, depende no solo de la ubicación en el SNC, sino también del tamaño del tumor, el índice de crecimiento, y la edad cronológica y de desarrollo del niño.

Bibliografía

1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2007. 
   
   
2. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Komotar RJ, Burger PC, Carson BS, et al.: Pilocytic and pilomyxoid hypothalamic/chiasmatic astrocytomas. Neurosurgery 54 (1): 72-9; discussion 79-80, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Tibbetts KM, Emnett RJ, Gao F, et al.: Histopathologic predictors of pilocytic astrocytoma event-free survival. Acta Neuropathol 117 (6): 657-65, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Rodriguez FJ, Scheithauer BW, Burger PC, et al.: Anaplasia in pilocytic astrocytoma predicts aggressive behavior. Am J Surg Pathol 34 (2): 147-60, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Listernick R, Darling C, Greenwald M, et al.: Optic pathway tumors in children: the effect of neurofibromatosis type 1 on clinical manifestations and natural history. J Pediatr 127 (5): 718-22, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Rosai J, Sobin LH, eds.: Dysgenetic syndromes. In: Rosai J, Sobin LH, eds.: Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Washington, DC : Armed Forces Institute of Pathology, 1994., pp 379-90. 
   
   
9. Allen JC: Initial management of children with hypothalamic and thalamic tumors and the modifying role of neurofibromatosis-1. Pediatr Neurosurg 32 (3): 154-62, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Molloy PT, Bilaniuk LT, Vaughan SN, et al.: Brainstem tumors in patients with neurofibromatosis type 1: a distinct clinical entity. Neurology 45 (10): 1897-902, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Bar EE, Lin A, Tihan T, et al.: Frequent gains at chromosome 7q34 involving BRAF in pilocytic astrocytoma. J Neuropathol Exp Neurol 67 (9): 878-87, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Forshew T, Tatevossian RG, Lawson AR, et al.: Activation of the ERK/MAPK pathway: a signature genetic defect in posterior fossa pilocytic astrocytomas. J Pathol 218 (2): 172-81, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Oncogenic RAF1 rearrangement and a novel BRAF mutation as alternatives to KIAA1549:BRAF fusion in activating the MAPK pathway in pilocytic astrocytoma. Oncogene 28 (20): 2119-23, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118 (5): 1739-49, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Korshunov A, Meyer J, Capper D, et al.: Combined molecular analysis of BRAF and IDH1 distinguishes pilocytic astrocytoma from diffuse astrocytoma. Acta Neuropathol 118 (3): 401-5, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Horbinski C, Hamilton RL, Nikiforov Y, et al.: Association of molecular alterations, including BRAF, with biology and outcome in pilocytic astrocytomas. Acta Neuropathol 119 (5): 641-9, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Janzarik WG, Kratz CP, Loges NT, et al.: Further evidence for a somatic KRAS mutation in a pilocytic astrocytoma. Neuropediatrics 38 (2): 61-3, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Yu J, Deshmukh H, Gutmann RJ, et al.: Alterations of BRAF and HIPK2 loci predominate in sporadic pilocytic astrocytoma. Neurology 73 (19): 1526-31, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Rorke-Adams LB, Portnoy H: Long-term survival of an infant with gliomatosis cerebelli. J Neurosurg Pediatr 2 (5): 346-50, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Armstrong GT, Phillips PC, Rorke-Adams LB, et al.: Gliomatosis cerebri: 20 years of experience at the Children's Hospital of Philadelphia. Cancer 107 (7): 1597-606, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Paugh BS, Qu C, Jones C, et al.: Integrated molecular genetic profiling of pediatric high-grade gliomas reveals key differences with the adult disease. J Clin Oncol 28 (18): 3061-8, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Bax DA, Mackay A, Little SE, et al.: A distinct spectrum of copy number aberrations in pediatric high-grade gliomas. Clin Cancer Res 16 (13): 3368-77, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Ward SJ, Karakoula K, Phipps KP, et al.: Cytogenetic analysis of paediatric astrocytoma using comparative genomic hybridisation and fluorescence in-situ hybridisation. J Neurooncol 98 (3): 305-18, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Pollack IF, Hamilton RL, Sobol RW, et al.: IDH1 mutations are common in malignant gliomas arising in adolescents: a report from the Children's Oncology Group. Childs Nerv Syst 27 (1): 87-94, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Pollack IF: Brain tumors in children. N Engl J Med 331 (22): 1500-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Hoffman HJ, Berger MS, Becker LE: Cerebellar astrocytomas. In: Deutsch M, ed.: Management of Childhood Brain Tumors. Boston: Kluwer Academic Publishers, 1990, pp 441-56. 
    
    
28. Fisher PG, Tihan T, Goldthwaite PT, et al.: Outcome analysis of childhood low-grade astrocytomas. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 245-50, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Pfister S, Witt O: Pediatric gliomas. Recent Results Cancer Res 171: 67-81, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Qaddoumi I, Sultan I, Gajjar A: Outcome and prognostic features in pediatric gliomas: a review of 6212 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer 115 (24): 5761-70, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Civitello LA, Packer RJ, Rorke LB, et al.: Leptomeningeal dissemination of low-grade gliomas in childhood. Neurology 38 (4): 562-6, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. von Hornstein S, Kortmann RD, Pietsch T, et al.: Impact of chemotherapy on disseminated low-grade glioma in children and adolescents: report from the HIT-LGG 1996 trial. Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1046-54, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Stokland T, Liu JF, Ironside JW, et al.: A multivariate analysis of factors determining tumor progression in childhood low-grade glioma: a population-based cohort study (CCLG CNS9702). Neuro Oncol 12 (12): 1257-68, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Pollack IF, Finkelstein SD, Woods J, et al.: Expression of p53 and prognosis in children with malignant gliomas. N Engl J Med 346 (6): 420-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Rood BR, MacDonald TJ: Pediatric high-grade glioma: molecular genetic clues for innovative therapeutic approaches. J Neurooncol 75 (3): 267-72, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Pollack IF, Hamilton RL, Burnham J, et al.: Impact of proliferation index on outcome in childhood malignant gliomas: results in a multi-institutional cohort. Neurosurgery 50 (6): 1238-44; discussion 1244-5, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Finlay JL, Boyett JM, Yates AJ, et al.: Randomized phase III trial in childhood high-grade astrocytoma comparing vincristine, lomustine, and prednisone with the eight-drugs-in-1-day regimen. Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 13 (1): 112-23, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Villano JL, Seery TE, Bressler LR: Temozolomide in malignant gliomas: current use and future targets. Cancer Chemother Pharmacol 64 (4): 647-55, 2009.  [PUBMED Abstract]