¿Prequntas sobre el cáncer?

Carcinoma de células de Merkel: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un tumor poco común. La mayoría de las recomendaciones clínicas para su manejo que se encuentran en la bibliografía se basan en series de casos que describen un número relativamente reducido de pacientes que no participaron en ensayos clínicos formales, no se evaluaron con procedimientos de estadificación clínica uniformes, no se trataron con protocolos de tratamiento uniformes ni se les recomendó un seguimiento regular. Estos informes también tienen factores de confusión debidos al sesgo potencial de selección, el sesgo debido al sistema de derivación de pacientes y un seguimiento breve; tampoco tienen capacidad para detectar diferencias moderadas en el desenlace clínico.

Además, los desenlaces clínicos de pacientes en estadio IA, estadio IB y estadio II del American Joint Committee on Cancer a menudo se notifican juntos. A falta de resultados de ensayos clínicos con exámenes, tratamientos y seguimiento prescritos, la mayoría de los pacientes de CCM se trataron usando preferencias de instituciones o profesionales que consideran los elementos específicos de cada caso, así como las preferencias de los pacientes.

Hay dos filosofías que compiten en muchas de las polémicas acerca del método más apropiado para tratar un CCM. Según la primera filosofía, el CCM se trata como otros cánceres de la piel no melanomatosos, enfatiza el tratamiento de la enfermedad locorregional con cirugía y radiación según resulte apropiado. Según la segunda filosofía, el CCM se trata de acuerdo con sus "características biológicas". Esto lo haría análogo al cáncer de pulmón de células pequeñas, que se supone es una enfermedad sistémica, y conduciría a una recomendación más rutinaria de la quimioterapia sistémica adyuvante.[1]

Cirugía de la lesión primaria

En una revisión de 18 series de casos, 279 de 926 pacientes (30,1%) presentaron recidiva local durante el seguimiento, con la exclusión de los que sufrían de enfermedad metastásica a distancia en el momento de la presentación. Estas recidivas se atribuyeron normalmente a márgenes quirúrgicos inadecuados o, posiblemente, a una falta de radioterapia adyuvante.[2,3]

Dado la propensión del CCM a recidivar localmente (a veces con lesiones satélites o metástasis en tránsito), se recomendó la escisión local amplia para reducir el riesgo de recidiva local en los pacientes con enfermedad en estadios clínicos I o II.

Las recomendaciones óptimas acerca del ancho y la profundidad mínimas en cuanto al margen tisular normal que se deben extirpar alrededor del tumor primario varían entre las diversas series retrospectivas de casos, pero este tema no se ha estudiado de manera sistemática.[3-7][Grado de comprobación: 3iiiDiii] No se dispone de datos definitivos que indiquen que los márgenes extremadamente amplios mejoren la supervivencia general (SG), aunque algunos informes indican que los márgenes mayores parecen mejorar el control local.[3]Grado de comprobación: 3iiiDiii] La evaluación de una sección congelada de los márgenes puede ser útil, especialmente cuando el tumor está en un sitio anatómico que no permite obtener márgenes amplios.

Algunos autores han preconizado el uso de la cirugía micrográfica de Mohs como una técnica que preserva el tejido. La tasa de recaída notificada es similar o mejor que la de la escisión amplia, pero se trataron relativamente pocos casos de esta manera y ninguno en ensayos aleatorizados controlados.[7-10][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Cirugía del ganglio linfático regional

En algunas series de casos, las tasas de recidiva locorregional son altas cuando se omite la estadificación ganglionar patológica. La estadificación ganglionar quirúrgica en pacientes clínicamente negativos ha identificado ganglios positivos en 25 a 35% de los pacientes.[4,11,12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En una serie retrospectiva con 213 pacientes que se sometieron a tratamiento quirúrgico del tumor primario y evaluación de los ganglios que drenaban, se encontró positividad ganglionar en 2 de 54 pacientes con tumores pequeños (por ejemplo, ≤1,0 cm) y 51 de 159 pacientes con tumores mayores de 1,0 cm.[13]Grado de comprobación: 3iiiDiii

La función de la disección electiva de ganglios linfáticos (DEGL), a falta de ganglios clínicamente positivos, no se estudió en ensayos clínicos formales. En las series pequeñas de casos, se recomendó la DEGL para tumores primarios más grandes, tumores con más de 10 mitosis por campo de gran aumento, invasión linfática o vascular, y los subtipos histológicos de células pequeñas.[14-16][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Recientemente, se indicó la biopsia de ganglios linfáticos centinela (GLC) como la opción inicial preferida para completar la DEGL para la estadificación adecuada del CCM. La biopsia del GLC produce menos morbilidad que la disección ganglionar completa. Además, para los sitios del CCM con drenaje linfático indeterminado, como aquellos en la espalda, se pueden usar técnicas de biopsia del GLC para identificar el o los lechos apropiados de ganglios linfáticos. Si se realiza, la biopsia de GLC se debe hacer en el momento de la resección amplia, cuando los canales linfáticos locales todavía están intactos.

En varios informes, se encontró que el uso de técnicas de biopsia del GLC para el CCM es confiable y reproducible.[17-20] Sin embargo, sigue sin aclararse el significado de la positividad de GLC.

  • Un metaanálisis de diez series de casos encontró que la positividad del GLC predijo firmemente un riesgo alto de recidiva a corto plazo y que la disección terapéutica de ganglios linfáticos posterior fue eficaz para prevenir la recidiva ganglionar regional a corto plazo.[21]
  • En otro metaanálisis de 12 series de casos retrospectivas (superponiéndose solo parcialmente con la colección de serie de casos del metaanálisis anterior), se encontró que:[12][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
    • La biopsia del GLC detectó la diseminación del CCM en un tercio de los pacientes cuyos tumores, de otro modo, se habrían subestadificado clínica y radiológicamente.
    • La tasa de recidiva fue tres veces más alta en los pacientes con una biopsia positiva del GLC que en aquellos con una biopsia negativa del GLC (P = 0,03).
  • Entre 2006 y 2010, unas series grandes, retrospectivas en una sola institución con 95 pacientes (con un total de 97 tumores primarios) identificaron un GLC en 93 instancias, y se observó tumor nodal en 42 pacientes. Se usaron técnicas inmunohistoquímicas para evaluar la positividad ganglionar. Varios modelos de tumores y características de los pacientes se estudiaron a fin de predecir la positividad nodal. No hubo un subgrupo de pacientes del que se predijo tendrían menos de 15 a 20% de probabilidad de positividad de GLC, indicando que la biopsia de GLC podría tomarse en cuenta en todos los pacientes sujetos a curarse con nódulos clínicamente negativos y sin metástasis a distancia.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • De 1996 a 2010, otro ensayo retrospectivo en una sola institución con 153 pacientes con CCM localizado que se sometieron a biopsia de GLS, analizaron los factores relacionados con la positividad del GLS. El mejor factor pronóstico de una biopsia de GLC positiva fue el tamaño del tumor e invasión linfovascular.[22,23][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

A falta de ensayos clínicos adecuadamente potentes y aleatorizados, quedan pendientes las siguientes preguntas:[4,12,21,24][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • ¿Debería cada biopsia positiva del GLC ir sistemáticamente seguida de cirugía ganglionar definitiva o radioterapia?
  • ¿Se podría demostrar que los resultados mejoran al agregar sistemáticamente radiación si la cirugía ganglionar revela tumores en múltiples ganglios, diseminación extracapsular o invasión linfovascular?
  • ¿Los pacientes con CCM menores de 1 cm se deben someter sistemáticamente a una disección de ganglios linfáticos centinela (DGLC)?
  • ¿Deberían los pacientes con examen ganglionar negativo u omitido ser sometidos a radioterapia local o locorregional?
  • ¿Deberían las técnicas de tinción inmunohistoquímica utilizarse para identificar las micrometástasis en nódulos? y si tiene la enfermedad micrometastásica en los ganglios relevancia clínica.

Actualmente, la función primaria de la cirugía de ganglios linfáticos se limita a la estadificación y a guiar los tratamientos adicionales.

Con base en un número reducido de estudios retrospectivos, la disección terapéutica de los ganglios regionales después de una DGLC positiva parece reducir al mínimo, pero no eliminar totalmente, el riesgo posterior de recidiva en ganglios regionales y de metástasis en tránsito.[4,21,24][Grado de comprobación: 3iiiDiii] No hay datos de ensayos prospectivos aleatorizados que demuestren que la cirugía ganglionar regional definitiva mejore la supervivencia.

Radioterapia

Debido a la multiplicación rápida que caracteriza al CCM, su evidente radiosensibilidad y la incidencia elevada de recidivas locales y regionales (como la metástasis en tránsito después de una cirugía realizada solo en el lecho del tumor), algunos médicos recomendaron radioterapia adyuvante dirigida al sitio primario y a la cuenca ganglionar. Se ha considerado la radiación dirigida a la cuenca ganglionar administrada al mismo tiempo que la radiación dirigida al sitio primario, especialmente para pacientes con tumores más grandes, tumores localmente inoperables, márgenes de escisión cercanos o positivos que no se pueden mejorar con cirugía adicional y aquellos con ganglios regionales positivos, especialmente después de una DGLC (estadio II).[10,11,14,15,25][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En varias series retrospectivas pequeñas se observó que la radiación más una cirugía adecuada mejora el control locorregional en comparación con la cirugía sola,[2,5,26-29] mientras que en otras series no se observaron los mismos resultados.[4,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

A falta de ensayos clínicos prospectivos adecuadamente potentes y aleatorizados, quedan pendientes las siguientes preguntas:[4,8,9,12,21,24,26,30-34][Grado de comprobación:3iiiDiii]

  • ¿Debería cada biopsia positiva del GLC ir seguida de cirugía ganglionar definitiva o radioterapia de forma rutinaria?
  • ¿Se puede comprobar que los resultados mejoran al agregar radiación solo si la cirugía ganglionar revela que hay tumor en varios ganglios, diseminación extracapsular o invasión linfovascular?
  • ¿Se deberían someter todos los pacientes con examen ganglionar negativo u omitido a radioterapia local o locorregional de forma rutinaria?

Debido a lo pequeño de estas series retrospectivas no aleatorizadas, no se ha comprobado que la radioterapia muestre alguna ventaja específica.

Cuando se recomienda, la dosis de radiación suele ser por lo menos 50 Gy en fracciones de 2 Gy dirigida al lecho quirúrgico con márgenes y a los vasos linfáticos regionales de drenaje. Para pacientes con tumores no resecados o tumores con evidencia de diseminación microscópica más allá de los márgenes resecados, se recomendaron dosis más altas de entre 56 y 65 Gy dirigidas al sitio primario.[5,10,11,14,15,27,31,35][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Dichas dosis no se estudiaron de forma prospectiva en ensayos clínicos.

En series de casos pequeñas con pacientes, altamente seleccionadas, no aleatorizadas y con diversas características clínicas, se ha informado de control local o regional del CCM con radiación solamente.[29,36] Típicamente, estos pacientes han presentado tumores primarios o ganglios inoperables o se les consideró médicamente inapropiados para someterlos a cirugía.[29,36][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Los datos del Retrospective Surveillance, Epidemiology and End Results Program indican cierta ventaja en cuanto a la supervivencia cuando se agrega radiación a la cirugía, pero las conclusiones resultan complicadas debido a los datos incompletos de los pacientes, la ausencia de un protocolo para la evaluación y el tratamiento, y el posible sesgo del muestreo.[32] Se necesitará de ensayos clínicos prospectivos aleatorizados para evaluar si la combinación de cirugía con radioterapia afecta la supervivencia.[33,34][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Quimioterapia

En los pacientes de CCM, se ha utilizado una variedad de regímenes quimioterapéuticos en los entornos de terapia adyuvante, enfermedad avanzada y recidivante.[5,34,37,38][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Pese a que no se realizaron ensayos clínicos de fase III para mostrar que la quimioterapia adyuvante produce mejorías en la SG, algunos médicos recomiendan su uso en la mayoría de los casos debido a las siguientes razones:

  • Se establece una analogía biológica entre el CCM y el carcinoma de células pequeñas de pulmón que es histológicamente similar y se considera una enfermedad sistémica.
  • El riesgo de metástasis y evolución del CCM es alto.
  • Se observaron buenas tasas de respuesta clínica inicial con algunos regímenes quimioterapéuticos.

Siempre que sea posible, se debe alentar a los pacientes a participar en ensayos clínicos.

Desde 1997 a 2001, el Trans-Tasman Radiation Oncology Group realizó una evaluación de fase II que incluyó a 53 pacientes de CCM con enfermedad locorregional de riesgo alto. El riesgo alto se definió como una recidiva que se presenta después del tratamiento inicial, ganglios linfáticos afectados, tumor primario mayor de 1 cm, enfermedad residual macroscópica después de la cirugía o tumor primario oculto con ganglios positivos. La terapia incluyó radiación locorregional (50 Gy en 25 fracciones), carboplatino simultáneo (área bajo la curva [abc] 4,5) y etopósido intravenoso (89 mg/m2 los días 1 a 3 de las semanas 1, 4, 7 y 10). La cirugía no se estandarizó ni para el tumor primario ni los ganglios, y 12 pacientes tenían márgenes cercanos, márgenes positivos o enfermedad residual macroscópica. Veintiocho pacientes tenían lechos ganglionares no resecados y el resto había tenido una variedad de cirugías ganglionares. Con una mediana de seguimiento de 48 meses, la SG a 3 años, el control locorregional y el control a distancia fueron de 76, 75 y 76%, respectivamente. Las reacciones de la piel a la radiación y la neutropenia febril fueron reacciones clínicas tóxicas importantes. Dada la heterogeneidad de la población y la cirugía no estandarizada, es difícil inferir un beneficio claro del tratamiento quimioterapéutico.[39][Grado de comprobación: 3iiiA]

En un informe posterior, los mismos investigadores evaluaron a un subconjunto de estos pacientes del protocolo (N = 40, después de excluir a los pacientes con tumores primarios desconocidos) y los compararon con 61 controles históricos que no recibieron quimioterapia, fueron tratados en las mismas instituciones, fueron diagnosticados antes de 1997 y se les administraron estudios rutinarios de estadificación por imágenes. Se administró radiación a 50 pacientes. No se observó ningún beneficio significativo en cuanto a la supervivencia en los pacientes que recibieron quimioterapia.[40]

En un ensayo clínico piloto posterior con 18 pacientes realizado entre 2004 y 2006, los mismos investigadores intentaron reducir la toxicidad dérmica y hematológica vista en el Study 96-07. El régimen de medicamentos se cambió a carboplatino (abc = 2) administrado semanalmente desde el día 1 del comienzo de la radiación por un máximo de cinco dosis, seguidas de tres ciclos de carboplatino (abc 4,5) y 80 mg/m2 de etopósido IV los días 1 a 3, empezando tres semanas después de la radiación y repitiéndolo cada tres semanas durante tres ciclos). La radiación fue similar a la del ensayo anterior.[39] Si bien los resultados iniciales indican efectos tóxicos menores todavía no hay informes de otros resultados clínicos.[41]

También se dio cuenta del uso de quimioterapia en determinados pacientes con enfermedad localmente avanzada y metastásica. En un estudio retrospectivo con 107 pacientes, 57% de los pacientes con enfermedad metastásica y 69% con enfermedad localmente avanzada respondieron a la quimioterapia inicial. La mediana de SG fue de 9 meses para los pacientes con enfermedad metastásica y de 24 meses para los pacientes con enfermedad localmente avanzada. Se proyectó que la SG a los 3 años sería de 17 y 35%, respectivamente. Sin embargo, la toxicidad fue significativa y no hubo un beneficio claro, en particular para los pacientes de más edad.[42][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Seguimiento

Las técnicas de seguimiento más apropiadas y su frecuencia para los pacientes tratados por un CCM no se estudiaron de forma prospectiva. Dado la propensión a la recidiva local y regional, los médicos deberían realizar por lo menos un examen físico minucioso del sitio de la enfermedad inicial y los ganglios regionales. Se pueden indicar estudios de imaginología para evaluar los signos y los síntomas de interés o estos se pueden realizar para identificar a tiempo las metástasis a distancia; sin embargo, no hay datos que indiquen que la detección a tiempo y el tratamiento de nuevas metástasis a distancia resulten en un aumento de la supervivencia.

En una serie de 237 pacientes que presentaban enfermedad local o regional, la mediana del tiempo hasta la recidiva fue de 9 meses (amplitud, entre 2 y 70 meses). Noventa y uno por ciento de las recidivas se presentaron dentro de los 2 años desde el momento del diagnóstico.[4] Se propuso que la intensidad del seguimiento se puede disminuir gradualmente después de 2 a 3 años debido a que es probable que la mayoría de las recidivas se hayan presentado en este plazo.[4]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroendocrine carcinoma of the skin. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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  • Actualización: 26 de marzo de 2014