Melanoma: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

  • Control de tamaño de fuente
  • Imprimir
  • Enviar por correo electrónico
  • Facebook
  • Twitter
  • Google+
  • Pinterest

Información general sobre el melanoma

El melanoma es un tumor maligno de los melanocitos, células que producen el pigmento melanina y se derivan de la cresta neural. Aunque la mayoría de melanomas se presentan en la piel, también pueden surgir en las superficies mucosas o en otros sitios a los que migran las células de la cresta neural, incluida la úvea. Los melanomas uveales difieren, en gran medida, del melanoma cutáneo en la incidencia, los factores pronósticos, las características moleculares y el tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por melanoma en Estados Unidos en 2016:[1]

  • Casos nuevos: 76.380.
  • Defunciones: 10.130.

El cáncer de piel es la neoplasia maligna que se diagnostica con mayor frecuencia en Estados Unidos; cada año, se diagnostican 3,5 millones de casos de cáncer en 2 millones de personas.[2] El melanoma representa menos de 5% de los casos de cáncer de piel, pero es la causa de la mayoría de muertes.[2,3] La incidencia ha estado en aumento en los últimos 40 años.[2] Los hombres de edad avanzada tienen el riesgo más alto; sin embargo, el melanoma es el cáncer más frecuente en los adultos jóvenes entre 25 y 29 años, y el segundo cáncer más frecuente en aquellos entre 15 y 29 años.[4] El melanoma ocular es el cáncer de ojo más frecuente; cada año, se diagnostican aproximadamente 2.000 casos.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo del melanoma son tanto intrínsecos (genéticos y fenotípicos) como extrínsecos (ambientales o de exposición):

  • Exposición solar.
  • Características pigmentarias.
  • Nevos múltiples.
  • Antecedentes familiares y personales de melanoma.
  • Inmunodepresión.
  • Exposiciones ambientales.

(Para mayor información sobre los factores de riesgo, consultar los sumarios del PDQ sobre Prevención del cáncer de piel y Características genéticas del cáncer de piel, este último solo disponible en inglés).

Características anatómicas

Ampliar Representación esquemática de la piel normal; en el dibujo se muestran las características anatómicas de la piel normal, incluso la epidermis, la dermis, los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas, los tallos del pelo, las venas, las arterias, el tejido graso, los nervios, los vasos linfáticos, las glándulas sebáceas y el tejido subcutáneo. En el recuadro, se muestran en primer plano las capas de células escamosas y de células basales de la epidermis, la membrana basal en medio de la epidermis y la dermis, y la dermis con vasos sanguíneos. También se muestran la melanina en las células y un melanocito en la capa de células basales, en la parte más profunda de la epidermis.
Representación esquemática de la piel normal. Los melanocitos también están presentes en la piel normal y sirven como fuente celular del melanoma. La epidermis relativamente avascular contiene tanto queratinocitos basales como queratinocitos del epitelio escamoso , el origen celular del carcinoma de células basales y del carcinoma de células escamosas, respectivamente. La separación entre la epidermis y la dermis se produce en la zona de la membrana basal ubicada justo por debajo de los queratinocitos basales.

Exámenes de detección

Para mayor información, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de piel.

Características clínicas

El melanoma se presenta de modo predominante en los adultos; más de 50% de los casos surgen en áreas aparentemente normales de la piel. Aunque el melanoma se puede presentar en cualquier sitio, incluso las superficies mucosas y la úvea, se presenta con mayor frecuencia en las extremidades de las mujeres y en el tronco, la cabeza o el cuello de los hombres.[5]

Los primeros signos en un nevo que podrían indicar una transformación maligna son los siguientes:

  • Pigmentación más oscura o variable.
  • Prurito.
  • Aumento de tamaño o aparición de lesiones satelitales.
  • Ulceraciones o hemorragias (signos tardíos).
Ampliar Las fotografías muestran una lesión grande, asimétrica, de color rojizo y pardo en la piel (panel 1); una lesión parda con   un borde grande e irregular en la piel (panel 2); y una lesión grande, asimétrica, escamosa y de color rojizo y  pardo en la piel (panel 3).
Melanoma con características asimétricas, de bordes irregulares, variación de color y diámetro grande.

Diagnóstico

Se debe realizar una biopsia, preferiblemente por resección local, de cualquier lesión sospechosa. Las lesiones sospechosas nunca se deben rasurar ni cauterizar. Un patólogo experto debe examinar los especímenes para realizar una microestadificación.

En los estudios se observó que puede ser difícil diferenciar las lesiones pigmentadas benignas y los melanomas en estadio temprano; incluso los dermatopatólogos expertos pueden tener opiniones diferentes. A fin de reducir las probabilidades de un diagnóstico incorrecto de un paciente, se debe considerar una segunda evaluación realizada por un patólogo experto independiente.[6,7] Se estudió el grado de consenso entre los patólogos con respecto al diagnóstico histológico de los melanomas y las lesiones pigmentadas benignas: se encontró una variabilidad considerable.[6,7]

Datos probatorios (discordancia en la evaluación histológica):

  1. En un estudio se encontró que hubo discordancia en el diagnóstico de melanoma versus lesiones benignas en 37 de 140 casos examinados por un panel de dermatopatólogos expertos. La mayor concordancia en la clasificación histológica del melanoma cutáneo se alcanzó con respecto al espesor de Breslow y a la presencia de ulceraciones; el consenso fue mínimo en relación con las características histológicas, como el grado de invasión de Clark, la presencia de regresión y la infiltración linfocítica.[6]
  2. En otro estudio, un panel de patólogos expertos presentó dos o más interpretaciones divergentes en 38% de los casos examinados.[7]

Factores pronósticos

Las características de los tumores primarios y metastásicos afectan el pronóstico. Los factores pronósticos más importantes se incorporaron en la versión revisada de la estadificación del American Joint Committee on Cancer en 2009 e incluyen los siguientes:[5,8-10]

  • Espesor o grado de invasión del melanoma.
  • Índice mitótico, definido como mitosis por milímetro.
  • Ulceraciones o hemorragia en el sitio primario.
  • Número de ganglios linfáticos regionales comprometidos, con distinción de macro y micrometástasis.
  • Metástasis sistémica.
    • Sitio (no visceral versus pulmonar versus todos los otros sitios viscerales).
    • Concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.

Por lo general, los pacientes más jóvenes, las mujeres y aquellos con melanoma en sus extremidades tienen un pronóstico más alentador.[5,8-10]

Las lesiones satelitales microscópicas, registradas como presentes o ausentes, en el melanoma en estadio I pueden ser un factor pronóstico histológico adverso, pero esto es polémico.[11] La presencia de linfocitos infiltrantes en el tumor, que se pueden clasificar como activos, inactivos o ausentes, se encuentra en estudio como un posible factor pronóstico.[12]

El riesgo de recaída disminuye, en gran medida, con el tiempo, aunque son frecuentes las recaídas tardías.[13,14]

Sumarios relacionados

Los siguientes son otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el melanoma:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2016. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2016. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2014. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  3. Melanoma. Bethesda, Md: National Library of Medicine, 2012. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  4. Bleyer A, O’Leary M, Barr R, et al., eds.: Cancer Epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, Including SEER Incidence and Survival: 1975-2000. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. NIH Pub. No. 06-5767. Also available online. Last accessed July 11, 2016.
  5. Slingluff CI Jr, Flaherty K, Rosenberg SA, et al.: Cutaneous melanoma. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1643-91.
  6. Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP: Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 27 (6): 528-31, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.: Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 7 (2): 87-97, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al.: Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 18 (22): 3782-93, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al.: Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 27 (36): 6199-206, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. León P, Daly JM, Synnestvedt M, et al.: The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 126 (12): 1461-8, 1991. [PUBMED Abstract]
  12. Mihm MC Jr, Clemente CG, Cascinelli N: Tumor infiltrating lymphocytes in lymph node melanoma metastases: a histopathologic prognostic indicator and an expression of local immune response. Lab Invest 74 (1): 43-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al.: Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 7 (2): 114-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  14. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ: Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 79 (12): 2361-70, 1997. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular y molecular del melanoma

Los términos descriptivos de los subtipos celulares clinicopatológicos del melanoma maligno solo se deben considerar de interés histórico, ya que no tienen importancia pronóstica o terapéutica independiente. Los siguientes son los subtipos celulares:

  • Diseminación superficial.
  • Ganglionar.
  • Lentigo maligno.
  • Lentiginoso acral (palmar o plantar y subungueal).
  • Tipos diversos poco frecuentes:
    • Lentiginoso mucoso (oral o genital).
    • Desmoplásico.
    • Verrugoso.

La identificación de mutaciones activadoras de la vía de la proteína cinasa activada por mitógenos sirvió como catalizador para crear una clasificación molecular del melanoma. Dicha clasificación proporciona posibles dianas farmacológicas, indicaciones para ensayos clínicos futuros y la capacidad de seleccionar a pacientes aptos para terapias dirigidas.

Mutaciones en el gen BRAF

Los genes BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1), notificados por primera vez en 2002, son las mutaciones más frecuentes en el melanoma cutáneo. Aproximadamente de 40 a 60% de los melanomas malignos albergan una transversión nucleotídica simple en BRAF. La mayoría tiene una mutación que produce una sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 600 (BRAF V600E); las mutaciones menos frecuentes son valina 600 por residuos de lisina o arginina (V600K/R).[1]

Los fármacos dirigidos a esta mutación al inhibir BRAF se encuentran en evaluación en ensayos clínicos. La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el vemurafenib en 2011 para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico en pacientes con resultado positivo para la mutación en BRAF, identificada mediante una prueba aprobada por esta misma institución (por ejemplo, el cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test).

Otras mutaciones génicas

En subgrupos más pequeños de melanoma cutáneo, se han descrito otras mutaciones activadoras, como las siguientes:

  • NRAS (neuroblastoma RAS viral [v-ras] oncogene homolog): aproximadamente 15 a 20% de los melanomas albergan una mutación oncogénica en NRAS.[2,3]
  • c-KIT: una mutación en c-KIT o un aumento del número de copias se relacionan con los melanomas mucosos y acrales (que comprenden de 6 a 7% de los melanomas en las personas blancas, pero que son el subtipo más frecuente en la población asiática).[4-6]
  • CDK4 (cyclin-dependent kinase 4): se han descrito mutaciones en CDK4 en aproximadamente 4% de los melanomas; son más frecuentes en los melanomas mucosos y acrales.[7,8]

Los fármacos formulados para dirigirse a estas mutaciones se encuentran actualmente en estudio en ensayos clínicos.

Otros oncogenes y genes oncosupresores de interés que se encuentran actualmente en evaluación son P13K, AKT, P53, PTEN, mTOR, Bcl-2 y MITF.

Melanoma uveal

Los melanomas uveales difieren, en gran medida, de los melanomas cutáneos; en una serie, se encontró que 83% de 186 melanomas uveales presentaba una mutación somática constitutivamente activa en GNAQ o GNA11.[9,10] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Bibliografía
  1. Pollock PM, Meltzer PS: A genome-based strategy uncovers frequent BRAF mutations in melanoma. Cancer Cell 2 (1): 5-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  2. Edlundh-Rose E, Egyházi S, Omholt K, et al.: NRAS and BRAF mutations in melanoma tumours in relation to clinical characteristics: a study based on mutation screening by pyrosequencing. Melanoma Res 16 (6): 471-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, et al.: Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol 126 (1): 154-60, 2006. [PUBMED Abstract]
  4. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al.: Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 353 (20): 2135-47, 2005. [PUBMED Abstract]
  8. Stark M, Hayward N: Genome-wide loss of heterozygosity and copy number analysis in melanoma using high-density single-nucleotide polymorphism arrays. Cancer Res 67 (6): 2632-42, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, et al.: Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 457 (7229): 599-602, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, et al.: Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 363 (23): 2191-9, 2010. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del melanoma

La estadificación clínica depende de que el tumor se haya diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios distantes. Para el melanoma que está limitado clínicamente al sitio primario, la probabilidad de metástasis ganglionar o sistémica aumenta a medida que aumentan el espesor y la profundidad de la invasión empeora el pronóstico. El melanoma se puede diseminar por extensión local (a través del sistema linfático) o por rutas hematógenas a sitios distantes. La metástasis puede comprometer cualquier órgano, pero los pulmones y el hígado son sitios frecuentes.

El microestadio del melanoma maligno se determina en un examen histológico por el espesor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de Breslow) o el grado anatómico de la invasión local (clasificación de Clark). El espesor de Breslow es más reproducible y puede pronosticar de modo más preciso el comportamiento posterior del melanoma maligno en lesiones mayores de 1,5 mm de espesor y siempre se debe notificar.

La microestadificación precisa del tumor primario exige una evaluación histológica cuidadosa del espécimen completo por parte de un patólogo experto.

Clasificación de Clark (grado de invasión)

Cuadro 1. Clasificación de Clark (grado de invasión)
Grado de invasión Descripción
Grado I Lesiones que solo comprometen la epidermis (melanoma in situ); no son lesiones invasivas.
Grado II Invasión de la dermis papilar; no alcanza la interface dérmica papilar reticular.
Grado III La invasión llena y expande la dermis papilar, pero no penetra la dermis reticular.
Grado IV Invasión de la dermis reticular, pero no del tejido subcutáneo.
Grado V Invasión a través de la dermis reticular del tejido subcutáneo.

Agrupación por estadios del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y definiciones TNM

La estadificación del melanoma se define por el sistema de clasificación TNM del AJCC.[1]

Cuadro 2. Definiciones TNM del melanoma en estadio 0
Estadio TNM Descripción Imagen
Clínicoa Patológicob    
AmpliarMelanoma in situ en estadio 0; el dibujo muestra la anatomía de la piel con un área anormal en la superficie de esta. Se muestra la epidermis (capa exterior de la piel) con melanocitos y melanina normales y anormales. También se muestra la dermis (capa interna de la piel) y el tejido subcutáneo bajo la dermis.
0 0 Tis Melanoma in situ
N0 Sin metástasis regional
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices a y b se encuentra al final del Cuadro 7.
Cuadro 3. Definiciones TNM del melanoma en estadio I
Estadio TNM Descripción Imagen
M = metástasis a distancia; N = ganglios linfáticos regionales; T = tumor primario.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices a y b se encuentra al final del Cuadro 7.
Clínicoa Patológicob    
AmpliarDibujo de dos paneles del melanoma en estadio I. El primer panel muestra un tumor en estadio IA que no mide más de 1 mm de grosor, sin úlcera (rotura de la piel). El segundo panel muestra dos tumores en estadio IB. Un tumor no mide más de 1 mm de grosor, con úlcera y el otro tumor mide más de 1 mm pero no más de 2 mm de grosor, sin úlcera. También se muestra la epidermis (capa exterior de la piel), la dermis (capa interna de la piel) y el tejido subcutáneo debajo de la dermis.
IA IA T1a Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
N0 No se detecta metástasis regional
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IB IB T1b Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a Melanomas de 1,01–2,0 mm de espesor sin ulceración
N0 No se detecta metástasis regional
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
Cuadro 4. Definiciones TNM del melanoma en estadio II
Estadio TNM Descripción Imagen
Clínicoa Patológicob    
AmpliarDibujo de tres paneles del melanoma en estadio II. El panel de la izquierda muestra dos tumores en estadio IIA. Un tumor mide más de 1 mm pero no más de 2 mm de grosor, con úlcera (rotura de la piel); el otro tumor mide más de 2 mm pero no más de 4 mm de grosor, sin úlcera. El panel de la derecha muestra dos tumores en estadio IIB. Un tumor mide más de 2 mm pero no más de 4 mm de grosor, con úlcera; el otro tumor mide más de 4 mm de grosor, sin úlcera. El panel de abajo muestra un tumor en estadio IIC que mide más de 4 mm de grosor, con úlcera. También se muestra la epidermis (capa exterior de la piel), la dermis (capa interior de la piel) y el tejido subcutáneo debajo de la dermis.
IIA IIA T2b Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
N0 No se detecta metástasis regional
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIB IIB T3b Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
N0 No se detecta metástasis regional
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIC IIC T4b Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
N0 No se detecta metástasis regional
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
M = metástasis a distancia; N = ganglios linfáticos regionales; T = tumor primario.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices a y b se encuentra al final del Cuadro 7.
Cuadro 5. Definiciones TNM del melanoma en estadio III: estadificación clínicaa
Estadio TNM Descripción Imagen
III Cualquier T TX = No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma sometido a curetaje o con regresión significativa).
AmpliarMelanoma en estadio III; el dibujo muestra un tumor primario en la parte inferior del brazo.  En el recuadro superior, se muestra un cáncer a) en los ganglios linfáticos cerca de un vaso linfático. En el recuadro inferior, se muestra un cáncer b) en ganglios linfáticos que están unidos entre sí (enredados); c) en un vaso linfático,  y d) a no más de 2 cm del tumor primario.
T0 = No hay pruebas de tumor primario
Tis = Melanoma in situ
T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
≥N1 N1 = metástasis en un ganglio linfático regional
N2 = metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales
N3 = ≥4 metástasis en los ganglios linfáticos regionales, ganglios amontonados o metástasis en tránsito o lesiones satelitales con ganglio(s) linfático(s) metastásico(s)
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
M = metástasis a distancia; N = ganglios linfáticos regionales; T = tumor primario.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación del superíndice a se encuentra al final del Cuadro 7.
Cuadro 6. Definiciones TNM del melanoma en estadio III: estadificación patológicab
Estadio TNM Descripción
IIIA T1–4a T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
N1a Metástasis en un ganglio linfático regional con micrometástasisc
N2a Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con micrometástasisc
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIIB T1–4b T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
N1a Metástasis en un ganglio linfático regional con micrometástasisc
N2a Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con micrometástasisc
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIIB T1–4a T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
N1b N1b = Metástasis en un ganglio linfático regional con macrometástasisd
N2b N2b = Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con macrometástasisd
N2c N2c = Metástasis en tránsito, o lesión o lesión(es) satelital(es) sin ganglios linfáticos metastásicos
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIIC T1–4b T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4.0 mm de espesor con ulceración
N1b N1b = Metástasis en un ganglio linfático regional con macrometástasisd
N2b N2b = Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con macrometástasisd
N2c N2c = Metástasis en tránsito, o lesión(es) satelital(es) sin ganglios linfáticos metastásicos
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
IIIC Cualquier T TX = No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma sometido a curetaje o con regresión significativa)
T0 = No hay pruebas de tumor primario
Tis = Melanoma in situ
T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración.
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
N3 Metástasis en ≥4 ganglios linfáticos regionales, ganglios amontonados, o metástasis en tránsito o lesiones satelitales con ganglio(s) linfático(s) metastásico(s).
M0 No hay pruebas detectables de metástasis a distancia
M = metástasis a distancia; N = ganglios linfáticos regionales; T = tumor primario.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
La explicación de los superíndices b y d se encuentra al final del Cuadro 7.
Cuadro 7. Definiciones TNM del melanoma en estadio IV
Estadio TNM Descripción Imagen
Clínicoa Patológicob    
AmpliarMelanoma en estadio IV; el dibujo muestra otras partes del cuerpo donde el melanoma se podría diseminar, como el cerebro, el pulmón, el hígado, los ganglios linfáticos, el intestino delgado y los huesos. La ampliación muestra las células cancerosas que se diseminan a través de la sangre y el sistema linfático hacia otras partes del cuerpo dónde se formó el cáncer metastásico.
IV IV Cualquier T TX = No se puede evaluar el tumor primario (por ejemplo, melanoma sometido a curetaje o con regresión significativa)
T0 = No hay pruebas de tumor primario
Tis = Melanoma in situ
T1a = Melanomas ≤1,0 mm de espesor sin ulceración; mitosis <1/mm2
T1b = Melanomas ≤1,0 mm de espesor con ulceración o mitosis ≥1/mm2
T2a = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor sin ulceración
T2b = Melanomas de 1,01 a 2,0 mm de espesor con ulceración
T3a = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor sin ulceración
T3b = Melanomas de 2,01 a 4,0 mm de espesor con ulceración
T4a = Melanomas >4,0 mm de espesor sin ulceración
T4b = Melanomas >4,0 mm de espesor con ulceración
Cualquier N NX = No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, extraídos de forma previa por otra razón)
N1a = metástasis en un ganglio linfático regional con micrometástasisc
N1b = metástasis en un ganglio linfático regional con macrometástasisd
N2a = metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con micrometástasisc
N2b = metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales con macrometástasisd
N2c = Metástasis en tránsito, o lesión(es) satelital(es) sin ganglios linfáticos metastásicos
N3 = ≥4 metástasis en los ganglios linfáticos regionales, ganglios amontonados, o metástasis en tránsito o lesiones satelitales con ganglio(s) linfático(s) metastásico(s)
M1 M1a = metástasis cutánea, subcutánea o a los ganglios linfáticos distantes y LDH sérica normal
M1b = metástasis a los pulmones y LDH sérica normal
M1c = metástasis a todos los otros sitios viscerales y LDH sérica normal, o metástasis a distancia a cualquier sitio y LDH sérica elevada
LDH = lactato deshidrogenasa; M = metástasis a distancia; N = ganglios linfáticos regionales; T = tumor primario.
Adaptado con permiso del AJCC: Melanoma of the skin. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.
aLa estadificación clínica comprende la microestadificación del melanoma primario y la evaluación clínica o radiológica de la presencia de metástasis. Según la convención, se debe usar después de la resección completa del melanoma primario con la evaluación clínica de metástasis regional y a distancia.
bEl estadio patológico comprende la microestadificación del melanoma primario y la información patológica sobre los ganglios linfáticos regionales después de una linfadenectomía parcial o total. Los pacientes en estadio patológico 0 o IA son la excepción: no necesitan evaluación patológica de los ganglios linfáticos.
cLas micrometástasis se diagnostican después de una biopsia de ganglio linfático centinela y una linfadenectomía total (si se realizara).
dLas macrometástasis se definen como metástasis ganglionares clínicamente detectables, que se confirman mediante una linfadenectomía terapéutica o cuando la metástasis ganglionar muestra una extensión extracapsular macroscópica.
Bibliografía
  1. Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma

Cuadro 8. Opciones de tratamiento estándar del melanoma
Estadio (criterios de estadificación TNM) Opciones de tratamiento estándara
aLos ensayos clínicos son una opción importante para los pacientes de melanoma en todos los estadios porque los avances en la comprensión de las vías moleculares y biológicas atípicas han llevado al diseño rápido de fármacos. Las opciones de tratamiento estándar están disponibles en muchos ensayos clínicos. Para mayor información sobre estudios o ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Melanoma en estadio 0 Extirpación
Melanoma en estadio I Extirpación +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma en estadio II Extirpación +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Melanoma en estadio III resecable Extirpación +/− tratamiento de los ganglios linfáticos
Terapia adyuvante e inmunoterapia
Melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante Terapia intralesional
Inmunoterapia
Inhibidores de la transducción de señales
Quimioterapia
Terapia paliativa local

Extirpación

La extirpación quirúrgica continúa siendo la principal modalidad de tratamiento del melanoma. Los melanomas cutáneos que no se diseminaron más allá del sitio en que surgieron tienen probabilidades altas de curación. El tratamiento del melanoma localizado es la extirpación quirúrgica con márgenes proporcionales al microestadio de la lesión primaria.

Tratamiento de los ganglios linfáticos

Biopsia del ganglio linfático centinela

Se puede considerar la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) para evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con tumores primarios mayores de 1 a 4 mm, lo que posiblemente identifique a individuos a los que se les pueda evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos regionales y aquellos que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante.[1-6]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben preceder a la resección amplia del melanoma primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de negativos falsos de 0 a 2%.[1,6-11] Si se detecta melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional total en un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (DCGL) en los pacientes si el/los ganglio(s) linfático(s) centinela es(son) positivo(s) microscópica o macroscópicamente para el control regional o para participar en el Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II (NCT00297895) a fin de determinar si la DCGL afecta la supervivencia. Se debe realizar una DCGL antes de la resección amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el interferón α-2b en dosis alta en 1995 para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica total, pero que se consideran en riesgo alto de recaída (estadios IIB, IIC, y III). Sin embargo, en ensayos aleatorizados, prospectivos y multicéntricos de tratamiento, se demostró que el interferón α-2b en dosis alta y el interferón pegilado mejoran la supervivencia sin recaída, pero no la supervivencia general (SG).

En la actualidad, los tratamientos que han mejorado la SG en los pacientes con enfermedad recidivante o metastásica se prueban como terapias adyuvantes en ensayos clínicos como el NCT01274338, el NCT01667419 y el NCT01682083.

Perfusión en las extremidades

En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593), que se completó, con pacientes con melanoma primario en estadio I en una extremidad, no se observó ningún beneficio para la supervivencia sin enfermedad o la SG mediante la perfusión con melfalán de un miembro aislado al compararla con la cirugía sola.[5]

Tratamiento sistemático de la enfermedad irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Aunque el melanoma que se diseminó a sitios distantes se cura en raras ocasiones, las opciones de tratamiento aumentan rápidamente. Hay dos abordajes (inhibición de los puntos de control y enfoque en la vía de proteína cinasa activada por mitógenos) que han demostrado mejorar la SG en ensayos aleatorizados en comparación con la dacarbazina (DTIC). Aunque ninguno parece ser curativo cuando se usa como fármaco solo, los datos preliminares de las combinaciones son prometedores. Dada la rápida formulación de nuevas sustancias y combinaciones, se insta a los pacientes y los médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

Inmunoterapia

Inhibidores de los puntos de control

La FDA aprobó tres inhibidores de los puntos de control: pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab. Cada uno ha demostrado la capacidad de afectar la SG contra diferentes tratamientos comparativos para la enfermedad irresecable o en estadio avanzado. (Para mayor información, consultar las secciones Pembrolizumab, Nivolumab e Ipilimumab en la sección Tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante de este sumario). Están en curso múltiples ensayos de fase III para determinar la secuencia óptima de las inmunoterapias, la inmunoterapia con terapia dirigida y si las combinaciones de inmunoterapias o inmunoterapia más terapia dirigida son superiores para aumentar la SG.

Interleucina-2

La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 con base en tasas de respuesta completa (RC) duradera en una minoría de pacientes (6–7%) con melanoma metastásico tratado previamente en ocho estudios de fases I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se compare la IL-2 en dosis altas con otros tratamientos o se evalúe el efecto relativo en la SG.

Inhibidores de la transducción de señales

En los estudios realizados hasta la fecha, se indica que tanto los inhibidores de BRAF como de MEK pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parezcan ser curativos como sustancias únicas.

Inhibidores de BRAF
Vemurafenib

El vemurafenib, aprobado por la FDA en 2011, demostró una mejora de la supervivencia sin avance (SSA) y la SG en los pacientes con enfermedad irresecable o avanzada. El vemurafenib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF V600E, cuya indicación se limita a los pacientes con mutación BRAF V600E, identificada mediante un examen aprobado por la FDA.[11]

Dabrafenib

El dabrafenib, un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de BRAF, aprobado por la FDA en 2013, mostró una mejora de la SSA cuando se comparó con la DTIC en un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]).

Inhibidores de MEK
Trametinib

El trametinib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2 que fue aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o K. El trametinib demostró mejorar la SSA cuando se comparó con la DTIC.

Cobimetinib

El cobimetinib, disponible por vía oral, es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de MEK1 aprobado por la FDA en 2015 para su uso en combinación con el vemurafenib, un inhibidor de BRAF. (Consultar la sección Terapia combinada de inhibición de la transducción de señales).

Inhibidores de c-KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activadoras o amplificaciones de c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[12-14] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan una mutación en c-KIT.

Terapia combinada de inhibición de transducción de señales

En 2014, la FDA aprobó de forma acelerada la combinación de dabrafenib y trametinib para pacientes con melanomas irresecables o metastásicos portadores de la mutación en BRAF V600E o V600 K. La combinación demostró mejores tasas de respuesta duradera en comparación con el dabrafenib como fármaco único. Su aprobación completa está pendiente de los resultados de ensayos clínicos en curso en los que se demuestre el beneficio clínico para la SG.

En 2015, la FDA también aprobó la combinación de vemurafenib y cobimetinib para pacientes de melanomas irresecables o metastásicos que portan las mutaciones de BRAF V600E o V600K. Los datos publicados de ensayos de fase III sustentan una mejora de la SSA de otra combinación de inhibidores de BRAF y MEK versus un inhibidor de BRAF más placebo; dabrafenib más trametinib comparados con dabrafenib más placebo. Los datos de SG son preliminares.

Quimioterapia

Dacarbazina

La dacarbazina (DTIC) se aprobó en 1970 con base en las tasas de respuesta general. En ensayos de fase III, se indica una tasa de respuesta general de 10 a 20% y se observaron respuestas completas en escasas ocasiones. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[15-18] La DTIC mostró ser inferior en relación con la SG cuando se usó como grupo de control en los ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico sin tratamiento previo.

Temozolomida

La temozolomida, un alquilante oral, pareció tener efectos similares a la DTIC intravenosa en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, dado que el ensayo se diseñó para demostrar la superioridad de la temozolomida, lo que no se logró, el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la ausencia de inferioridad estadística.[16]

Terapia paliativa local

El melanoma que se metastatiza a áreas distantes con áreas de ganglios linfáticos que presionan se puede paliar mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, encéfalo se pueden aliviar mediante resección, con supervivencia ocasional a largo plazo.[19-21]

Bibliografía
  1. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  2. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  6. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]
  8. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008. [PUBMED Abstract]
  10. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  12. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  13. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Abstract]
  16. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000. [PUBMED Abstract]
  17. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004. [PUBMED Abstract]
  18. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011. [PUBMED Abstract]
  19. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  20. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Abstract]
  21. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio 0

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0

La siguiente es una opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio 0:

Extirpación

Los pacientes con enfermedad en estadio 0 se pueden tratar mediante extirpación con márgenes mínimos, pero microscópicamente libres.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del melanoma en estadio I

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio I

La siguiente es una opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio I:

Extirpación

Las pruebas indican que las lesiones menores de 2 mm de espesor se pueden tratar de manera conservadora con márgenes de resección radial de 1 cm.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de pacientes se puede someter a extirpación ambulatoria.

Datos probatorios (extirpación):

  1. En un ensayo aleatorizado, se compararon márgenes estrechos (1 cm) con márgenes amplios (≥3 cm) en pacientes con melanomas menores de 2 mm de espesor.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se observó ninguna diferencia entre los dos grupos en relación con el avance de la enfermedad metastásica, la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la supervivencia general (SG).
  2. En otros dos ensayos aleatorizados, se compararon márgenes de 2 cm con márgenes más amplios (4 o 5 cm).[3,4][[Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa en la recidiva local, la metástasis a distancia ni la SG; la mediana de seguimiento fue de por lo menos 10 años para ambos ensayos.
  3. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial, la reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con lo siguiente:[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Reducción estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%; P < 0,001).
    • Reducción de la estancia hospitalaria.
  4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III (SWOG-8593) con pacientes de melanoma primario en una extremidad en estadio I y riesgo alto, no se observó ningún beneficio en la SSE ni la SG mediante la perfusión de un miembro aislado con melfalán en comparación con la cirugía sola.[6,7]
Tratamiento de los ganglios linfáticos

No se ha probado el beneficio de la disección de ganglios linfáticos regionales programada para pacientes de melanoma en estadio I.[8]

Es posible identificar la enfermedad ganglionar oculta mediante cartografía linfática y biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) en pacientes con tumores de espesor intermedio o ulcerados. Estos pacientes se pueden beneficiar con la linfadenectomía regional y la terapia adyuvante.[6,9-11]

Datos probatorios (linfadenectomía inmediata vs. observación con linfadenectomía diferida):

  1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1.269 pacientes de melanomas primarios de espesor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[12][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se observó una ventaja en la supervivencia específica al melanoma (criterio de valoración primario) en los pacientes que se asignaron al azar a someterse a resección amplia más BGLC, seguida de linfadenectomía total inmediata de ganglios positivos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.
    • Este ensayo no se diseñó para detectar una diferencia en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
  2. El Sunbelt Melanoma Trial (UAB-9735 [NCT00004196]) fue un ensayo de fase III llevado a cabo para determinar los efectos de la linfadenectomía con interferón α-2b de dosis alta adyuvante o sin este versus observación de la SSE y la SG en pacientes con metástasis submicroscópica en el ganglio linfático centinela (GLC), detectada solo mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (es decir, negativa para el GLC según las características histológicas e inmunohistoquímicas).
    • No se han notificado los datos sobre la supervivencia en este estudio.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el melanoma en estadio I

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio I:

  1. Participación en ensayos clínicos en los que se evalúen nuevas técnicas para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC. Dada la tasa más elevada de fracaso terapéutico en el subgrupo de pacientes con enfermedad ganglionar oculta en estadio clínico I, se han evaluado nuevas técnicas en ensayos clínicos para detectar la metástasis submicroscópica en el GLC, a fin de identificar a pacientes que se pueden beneficiar de la linfadenectomía regional con terapia adyuvante o sin esta.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]
  2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  6. Essner R, Conforti A, Kelley MC, et al.: Efficacy of lymphatic mapping, sentinel lymphadenectomy, and selective complete lymph node dissection as a therapeutic procedure for early-stage melanoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 442-9, 1999 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  7. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
  9. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
  10. Mraz-Gernhard S, Sagebiel RW, Kashani-Sabet M, et al.: Prediction of sentinel lymph node micrometastasis by histological features in primary cutaneous malignant melanoma. Arch Dermatol 134 (8): 983-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal observation in melanoma. N Engl J Med 370 (7): 599-609, 2014. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio II

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio II

La siguiente es la opción de tratamiento estándar del melanoma en estadio II:

Extirpación

Para los melanomas de 2 y 4 mm de espesor, los márgenes quirúrgicos deben ser de 2 a 3 cm o menos.

No se dispone de mucha información para guiar el tratamiento de pacientes con melanomas mayores de 4 mm de espesor; sin embargo, la mayoría de las directrices indican márgenes de 3 cm cuando sea posible anatómicamente.

Según el sitio del melanoma, la mayoría de pacientes se pueden someter a resección ambulatoria.

Datos probatorios (extirpación):

  1. En el Intergroup Melanoma Surgical Trial Task 2b, se compararon márgenes de 2 vs. 4 cm en pacientes con melanomas de 1 a 4 mm de espesor.[1]
    • Con una mediana de seguimiento de más de 10 años, no se observó ninguna diferencia significativa en la recidiva local ni en la supervivencia entre ambos grupos.
    • La reducción de los márgenes de 4 a 2 cm se relacionó con lo siguiente:
      • Disminución estadísticamente significativa de la necesidad de injertos de piel (de 46 a 11%; P < 0,001).
      • Reducción de la estancia hospitalaria.
  2. En un estudio realizado en el Reino Unido, se asignó al azar a pacientes con melanomas mayores de 2 mm de espesor a someterse a resección con márgenes de 1 o 3 cm.[2]
    • Los pacientes con márgenes de resección de 1 cm tratados tuvieron tasas más altas de recidiva regional local (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,26; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,00–1,59; P = 0,05).
    • No se observó diferencia en la supervivencia (CRI, 1,24; IC 95%, 0,96–1,61; P = 0,1).
    • Este estudio indica que es posible que los márgenes de 1 cm no sean adecuados en los pacientes con melanomas mayores de 2 mm de espesor.
Tratamiento de los ganglios linfáticos
Cartografía linfática y biopsia del ganglio linfático centinela

Se han usado la cartografía linfática y la biopsia de ganglio linfático centinela (BGLC) para evaluar la presencia de metástasis oculta en los ganglios linfáticos regionales de los pacientes con enfermedad en estadio II, posiblemente para identificar a aquellos a los que se les puede evitar la morbilidad de las disecciones de ganglios linfáticos (DGL) regionales y a quienes se pueden beneficiar de la terapia adyuvante.[3-7]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela, la cartografía linfática y la extracción de este ganglio deben preceder a la resección amplia del melanoma primario.

Con el uso de un tinte vital azul y una sustancia radiofarmacéutica que se inyecta en el sitio del tumor primario, se puede identificar, extraer y examinar al microscopio el primer ganglio de la cuenca linfática que drena la lesión. En múltiples estudios se demostró la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2%.[3,8-12] Si se detecta el melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional completa en un segundo procedimiento.

Linfadenectomía regional

No se dispone de datos publicados de ensayos prospectivos sobre la importancia clínica del melanoma micrometastásico en los ganglios linfáticos regionales. Algunas pruebas indican que, para los pacientes con tumores de espesor intermedio y metástasis oculta, la supervivencia es más prolongada en quienes se someten de inmediato a linfadenectomía regional que en aquellos a los que se les difiere este procedimiento hasta la manifestación clínica de la metástasis ganglionar.[13] Este hallazgo se debe considerar con cautela porque proviene de la información de un análisis posterior de subgrupos en un ensayo aleatorizado.

Datos probatorios (linfadenectomía regional):

  1. En el International Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-1 [JWCI-MORD-MSLT-1193]), se incluyó a 1.269 pacientes con melanomas primarios de espesor intermedio (definidos en el estudio como de 1,2 a 3,5 mm).[14][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se observó una ventaja en la supervivencia específica por melanoma (criterio de valoración primario) en los pacientes que se asignaron al azar a someterse a resección amplia más BGLC, seguidas de linfadenectomía total inmediata para ganglios positivos versus observación ganglionar y linfadenectomía diferida para recidivas ganglionares posteriores con una mediana de 59,8 meses.
    • Este ensayo no se diseñó para detectar diferencias en el efecto de la linfadenectomía en pacientes con compromiso ganglionar microscópico.
  2. En otros tres ensayos aleatorizados prospectivos, no se logró mostrar un beneficio para la supervivencia con la DGL regionales profiláctica.[15-17]

Terapia adyuvante

Dosis altas de interferón

Las dosis altas de interferón α-2b se aprobaron en 1995 para el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma que se sometieron a resección quirúrgica total, pero que se consideran en riesgo alto de recaída. Las pruebas se basaron en una mejora significativa de la supervivencia sin recaída (SSR) y una mejora marginal de la supervivencia general (SG), observadas en el EST-1684.

En ensayos aleatorizados grandes posteriores, no se ha logrado replicar el beneficio para la SG. En ensayos en curso, se evalúan tratamientos que han demostrado una mejora de la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV.

Los médicos deben tener en cuenta que los regímenes de dosis altas tienen efectos tóxicos considerables.

Datos probatorios (dosis altas de interferón α-2b):

  1. En un estudio aleatorizado, controlado y multicéntrico (EST-1684), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α-2b (20 mU/m2 de superficie corporal por día, administrados por vía intravenosa 5 días por semana durante 4 semanas; luego, 10 mU/m2 de superficie corporal por día, administrados por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 48 semanas) con observación.[8][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este estudio, se incluyó a 287 pacientes de riesgo alto de recidiva después de una cirugía posiblemente curativa del melanoma (pacientes con melanomas mayores de 4 mm de espesor sin compromiso ganglionar o aquellos con melanomas de cualquier espesor con ganglios linfáticos positivos).
    • Fueron aptos los pacientes de melanoma recidivante con compromiso solo de los ganglios linfáticos regionales.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 7 años, en este ensayo se demostró una prolongación significativa de la SSR (P = 0,002) y de la SG (P = 0,024) en pacientes a los que se les administraron dosis altas de interferón.
    • La mediana de SG de los pacientes a quienes se administró el régimen de dosis altas de interferón α-2b fue de 3,8 años, comparada con 2,8 años en aquellos en el grupo de observación.
    • En un análisis de subconjunto de pacientes con enfermedad en estadio II, no se observó ningún beneficio para la SSR o la SG de las dosis altas de interferón. Dado que el número de pacientes con enfermedad en estadio II era pequeño en este análisis de subconjuntos, es difícil llegar a conclusiones significativas a partir de este estudio para este grupo específico.
  2. En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), realizado por los mismos investigadores, se comparó el mismo régimen de dosis altas de interferón α con uno de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU/m2 de superficie corporal por día, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 104 semanas u observación. Los criterios de participación en el estadio para este ensayo incluyeron a pacientes de melanoma en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se registraron 642 pacientes.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administraron dosis altas de interferón (incluso aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
    • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR en los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón en comparación con el grupo de observación.
    • La tasa estimada de SSR a 5 años fue de 44% en el grupo de dosis altas de interferón, de 40% en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35% en el grupo de observación.
    • Ni las dosis bajas o altas de interferón produjeron un beneficio para la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio II

El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) no ha mostrado afectar la supervivencia.

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes con melanoma en estadio II:

  1. En los siguientes ensayos clínicos, se evalúan tratamientos adyuvantes posquirúrgicos que han mejorado la SG en pacientes con enfermedad en estadio IV: NCT01274338, NCT01667419 y NCT01682083. El tratamiento adyuvante posquirúrgico (por ejemplo, con interferones) no ha mostrado afectar la supervivencia; por lo tanto, los ensayos clínicos son una opción terapéutica importante para pacientes con riesgo alto de recaída.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  2. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, et al.: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 350 (8): 757-66, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, et al.: Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 17 (3): 976-83, 1999. [PUBMED Abstract]
  4. McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 19 (11): 2851-5, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Cherpelis BS, Haddad F, Messina J, et al.: Sentinel lymph node micrometastasis and other histologic factors that predict outcome in patients with thicker melanomas. J Am Acad Dermatol 44 (5): 762-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  6. Essner R: The role of lymphoscintigraphy and sentinel node mapping in assessing patient risk in melanoma. Semin Oncol 24 (1 Suppl 4): S8-10, 1997. [PUBMED Abstract]
  7. Chan AD, Morton DL: Sentinel node detection in malignant melanoma. Recent Results Cancer Res 157: 161-77, 2000. [PUBMED Abstract]
  8. Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al.: Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 127 (4): 392-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  9. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, et al.: The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 220 (6): 759-67, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al.: Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 5 (4): 255-60, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Uren RF, Howman-Giles R, Thompson JF, et al.: Lymphoscintigraphy to identify sentinel lymph nodes in patients with melanoma. Melanoma Res 4 (6): 395-9, 1994. [PUBMED Abstract]
  12. Bostick P, Essner R, Glass E, et al.: Comparison of blue dye and probe-assisted intraoperative lymphatic mapping in melanoma to identify sentinel nodes in 100 lymphatic basins. Arch Surg 134 (1): 43-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  13. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  14. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al.: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 355 (13): 1307-17, 2006. [PUBMED Abstract]
  15. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al.: Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 49 (11): 2420-30, 1982. [PUBMED Abstract]
  16. Sim FH, Taylor WF, Ivins JC, et al.: A prospective randomized study of the efficacy of routine elective lymphadenectomy in management of malignant melanoma. Preliminary results. Cancer 41 (3): 948-56, 1978. [PUBMED Abstract]
  17. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al.: Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 224 (3): 255-63; discussion 263-6, 1996. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma en estadio III resecable

Opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar del melanoma en estadio III resecable:

Extirpación

El tumor primario se puede tratar mediante resección local amplia con márgenes de 1 a 3 cm, según el espesor y el sitio del tumor.[1-7] Puede ser necesario un injerto de piel para cerrar el defecto resultante.

Tratamiento de los ganglios linfáticos
Biopsia del ganglio linfático centinela

Se pueden considerar la cartografía linfática y la BGLC para evaluar la presencia de metástasis ocultas en los ganglios linfáticos regionales de pacientes con tumores primarios mayores de 1 a 4 mm, posiblemente al identificar a pacientes a los que se les puede evitar la morbilidad de la disección de ganglios linfáticos regionales y a aquellos que se pueden beneficiar con la terapia adyuvante.[3,8-12]

A fin de asegurar la identificación precisa del ganglio linfático centinela (GLC), la cartografía linfática y la extracción del GLC deben preceder a la resección amplia del melanoma primario.

En múltiples estudios, se ha demostrado la precisión diagnóstica de la BGLC, con tasas de resultados negativos falsos de 0 a 2%.[8,12-17] Si se detecta el melanoma metastásico, se puede realizar una linfadenectomía regional total en un segundo procedimiento.

Disección completa de ganglios linfáticos

Se puede considerar la disección completa de ganglios linfáticos (DCGL) de pacientes si el/los ganglio(s) linfático(s) centinela es/son positivo(s) microscópica o macroscópicamente para el control regional o para participar en el Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II, a fin de determinar si la DCGL afecta la supervivencia. Se debe realizar una BGLC antes de la resección amplia del melanoma primario para asegurar una cartografía linfática precisa.

Terapia adyuvante

En ensayos prospectivos, aleatorizados, multicéntricos de tratamiento, se demostró que el ipilimumab, las dosis altas de interferón α-2b y el interferón pegilado pueden mejorar la supervivencia sin recaída (SSR). Si bien los datos son preliminares para saber si el ipilimumab puede afectar la supervivencia general (SG), en los ensayos se observó que el interferón solo no lo hace. Se están probando en ensayos clínicos de terapia adyuvante una serie de fármacos solos o combinados para pacientes con riesgo alto de recidiva después de la resección quirúrgica de los tumores, con los que se demostró que mejoran la SG de los pacientes con enfermedad en estadio avanzado. Estos ensayos incluyen inmunoterapia y terapias dirigidas a mutaciones específicas. Entre los ejemplos se incluyen, entre otros, los ensayos NCT01274338, NCT01667419, NCT01682083 y NCT02362594.

Inmunoterapia
Ipilimumab

Datos probatorios (ipilimumab):

  1. En un ensayo multinacional, aleatorizado con doble anonimato, se asignó al azar a pacientes de melanoma en estadio III sometidos a resección completa (1:1) a recibir ipilimumab o un placebo.[18][Grado de comprobación: 1iiDii] Se excluyó a los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos mayores de 1 mm, metástasis en tránsito, resección realizada 12 semanas antes de la aleatorización, enfermedad autoinmunitaria, terapia inmunodepresora previa o simultánea, terapia sistémica previ para un melanoma y un puntaje del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) superior a 1. El ipilimumab se administró en 4 dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas y, luego, cada 3 meses durante un máximo de 3 años. El criterio principal de valoración fue la SSR, definida por la recidiva o la muerte (independientemente de la causa) evaluado por un comité de revisión independiente.
    • Se inscribieron 951 pacientes (475 pacientes se incluyeron en el grupo de ipilimumab y 476 pacientes en el grupo de placebo). La mediana de edad fue de 51 años y 94% de los pacientes tenían un puntaje de EF de 0.
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 2,7 años, se registraron 528 episodios de SSR: 234 en el grupo de ipilimumab (49%; 220 recidivas, 14 defunciones) y 294 en el grupo de placebo (62%; 289 recidivas, 5 defunciones). La mediana de SSR fue de 26 meses en el grupo de ipilimumab (intervalo de confianza [IC], 95%, 19–39) versus 17 meses en el grupo de placebo (IC 95%, 13–22). El coeficiente de riesgos instantáneos (CRI) fue de 0,75 (IC 95%, 0,64–0,90); P < 0,002. El efecto del ipilimumab fue congruente entre los subgrupos.
    • No se sabe si el ipilimumab adyuvante afecta la SG. Los efectos tóxicos pueden haber conducido a ceguera accidental. El análisis final de la SG se notificará más adelante.
    • El ipilimumab se suspendió por episodios adversos (EA) en 52% de los pacientes. Los pacientes recibieron ipilimumab durante una mediana de 4 dosis; 36% de los pacientes del grupo de ipilimumab permanecieron en tratamiento durante más de 6 meses y 26% permanecieron en tratamiento durante más de 1 año. Cinco pacientes murieron a causa de complicaciones relacionadas con el medicamento: 3 por colitis, 1 por miocarditis y 1 por insuficiencia multiorgánica con síndrome de Guillain-Barré. Las complicaciones más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal, hepática, endocrina e incluyeron exantema, fatiga y cefalea.

No se conoce cuáles son las dosis óptimas en el entorno adyuvante. Las dosis recomendadas para pacientes de enfermedad metastásica son de 3 mg/kg. Un ensayo intergrupal, NCT01274338, tiene abierta la inscripción. Se diseñó para probar si las dosis altas versus las dosis bajas de ipilimumab o interferón son óptimas.

Interferón α-2b

Datos probatorios (dosis altas de interferón α):

  1. En un estudio controlado, aleatorizado y multicéntrico (EST-1690), se comparó un régimen de dosis altas de interferón α con uno de dosis bajas de interferón α-2b (3 mU/m2 de superficie corporal por día, administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana durante 104 semanas) u observación. Los criterios de participación por estadio en este ensayo incluyeron a pacientes de melanoma en estadios II y III. En este ensayo de tres grupos, se inscribieron 642 pacientes.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 52 meses, se observó una ventaja estadísticamente significativa de la SSR en todos los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón (incluso aquellos con enfermedad en estadio clínico II) en comparación con el grupo de observación (P = 0,03).
    • No se observó ninguna ventaja estadísticamente significativa en la SSR de los pacientes a los que se les administraron dosis bajas de interferón en comparación con el grupo de observación.
    • La tasa calculada de SSR a 5 años fue de 44% en el grupo de dosis altas de interferón, de 40% en el grupo de dosis bajas de interferón y de 35% en el grupo de observación.
    • Ni las dosis altas ni las dosis bajas de interferón produjeron un beneficio en la SG en comparación con la observación (CRI, 1,0; P = 0,995).
    • Los análisis conjuntos (EST-1684 y EST-1690) de los grupos de dosis altas versus los grupos de observación indican que el tratamiento confiere una ventaja significativa de SSR, pero no de supervivencia.
  2. En un ensayo aleatorizado, multicéntrico nacional ECOG-1697, [NCT00003641], se evaluaron las dosis altas de interferón intravenoso durante un período corto (1 mes) versus observación en pacientes de melanoma con ganglios linfáticos negativos de por lo menos 2 mm de espesor, o de cualquier espesor y ganglios linfáticos centinela positivos. Este ensayo se cerró durante el análisis provisional por la ausencia de beneficio del tratamiento con interferón.
  3. En 2011, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos aprobó el interferón α-2b pegilado, que se caracteriza por una semivida más prolongada y que se puede administrar por vía subcutánea, para el tratamiento adyuvante del melanoma con compromiso ganglionar micro o macroscópico 84 días después de la resección quirúrgica total, incluso una linfadenectomía completa.

    La aprobación del interferón α-2b pegilado se basó en el ensayo EORTC-18991 [NCT00006249], en el que se asignó al azar a 1.256 pacientes con melanoma resecado en estadio III a observación o interferón α-2b pegilado semanal por vía subcutánea hasta por 5 años.[15][Grado de comprobación: 1iiDii]

    • La SSR, según lo determinó un comité de evaluación independiente, mejoró en los pacientes que recibieron interferón (34,8 vs. 25,5 meses en el grupo de observación; CRI, 0,82; IC 95%, 0,71–0,96; P = 0,011).
    • No se observó diferencia en la mediana de SG entre los grupos (CRI, 0,98; IC 95%, 0,82–1,16).
    • Un tercio de los pacientes a los que se les administró interferón pegilado suspendieron el tratamiento debido a sus efectos tóxicos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma en estadio III resecable

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes de melanoma en estadio III resecable:

  1. Ensayos de terapias adyuvantes en los que se observó que mejoran la SG en el caso de la enfermedad metastásica.
  2. Ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, c-KIT.
  3. Terapias intralesionales.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Veronesi U, Cascinelli N: Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 126 (4): 438-41, 1991. [PUBMED Abstract]
  2. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al.: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 318 (18): 1159-62, 1988. [PUBMED Abstract]
  3. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al.: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 89 (7): 1495-501, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al.: Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 8 (2): 101-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  6. Heaton KM, Sussman JJ, Gershenwald JE, et al.: Surgical margins and prognostic factors in patients with thick (>4mm) primary melanoma. Ann Surg Oncol 5 (4): 322-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  7. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al.: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 218 (3): 262-7; discussion 267-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  8. Shen P, Wanek LA, Morton DL: Is adjuvant radiotherapy necessary after positive lymph node dissection in head and neck melanomas? Ann Surg Oncol 7 (8): 554-9; discussion 560-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Hochwald SN, Coit DG: Role of elective lymph node dissection in melanoma. Semin Surg Oncol 14 (4): 276-82, 1998. [PUBMED Abstract]
  10. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al.: Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet 351 (9105): 793-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  12. Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al.: Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 30 (23): 2912-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]
  14. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]
  15. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al.: Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 372 (9633): 117-26, 2008. [PUBMED Abstract]
  16. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  17. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  18. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, et al.: Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (5): 522-30, 2015. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Opciones de tratamiento del melanoma en estadio III, estadio IV irresecable y del melanoma recidivante

Las siguientes son las opciones de tratamiento del melanoma en estadio III y estadio IV irresecable y recidivante:

Hay dos abordajes (inhibición de los puntos de control y enfoque en la vía de proteína cinasa activada por mitógenos [MAPK]) que han demostrado mejorar la supervivencia general (SG) en ensayos aleatorizados, en comparación con la administración de dacarbazina (DTIC) o en comparación con esta. Debido a la rápida formulación de sustancias nuevas y sus combinaciones, se insta a los pacientes y sus médicos a considerar la participación en un ensayo clínico para el tratamiento inicial y en el momento del avance.

Terapia intralesional

Talimogén laherparepvec (T-VEC)

T-VEC es un virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) modificado genéticamente de terapia oncolítica aprobado para usar como inyección intralesional local en pacientes de melanoma con lesiones cutáneas, subcutáneas y nodulares irresecables que recidivan después de la cirugía inicial. El T-VEC se diseñó para que se replique dentro de los tumores, cause lisis y produzca el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (FEC-GM). La liberación de antígenos junto con el FEC-GM derivado de un virus puede provocar una respuesta inmunitaria antitumoral; sin embargo, no se conoce el mecanismo exacto de acción.

La aprobación de T-VEC por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) se basó en datos que demostraron la reducción de tamaño de las lesiones; no obstante, no se observó una mejora de la SG, un efecto en las metástasis viscerales ni una mejora de la calidad de vida.

Datos probatorios (T-VEC):

  1. En un ensayo aleatorizado, sin anonimato y multinacional (NCT00769704), se asignó al azar a 436 pacientes en una proporción 2:1 a recibir T-VEC intralesional o FEC-GM subcutáneo durante por lo menos 6 meses o hasta que no hubiera lesiones que se pudieran inyectar.[1][Grado de comprobación: 1iiDiv] Los pacientes aptos tenían melanomas en estadios IIIB, IIIC y IV con lesiones irresecables que se podían medir en dos dimensiones. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta duradera (TRD) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] que durara >6 meses) según la evaluación de una revisión independiente. El estudio se estratificó según el sitio de la primera recidiva, la presencia de metástasis hepáticas, el estadio de la enfermedad, y el tratamiento sistémico no adyuvante previo.
    • La mediana de edad de los pacientes fue de 63 años (intervalo 22–94 años); 70% de los pacientes tenían un puntaje inicial de referencia de estado funcional (EF) de 0 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), 30% tenían la enfermedad en estadio III y 70% enfermedad en estadio IV (27% M1a, 21% M1b y 22% M1c). De los pacientes, 53% habían recibido tratamiento previo para su melanoma.
    • La primera dosis sola se administró con 106 unidades formadoras de placas (ufp)/ml hasta un máximo de 4 ml para todas las lesiones combinadas. Las dosis posteriores administradas fueron de 8 ufp/ml hasta 4,0 ml para todas las lesiones inyectadas en combinación con el volumen inyectado en función del tamaño de la lesión. No se permitió administrar inyecciones en lesiones viscerales.
    • En los pacientes tratados con T-VEC, 16% (intervalo de confianza [IC] 95%, 12,0–20,5) tuvieron una TRD versus 2% (IC 95%, 0–4,5) en pacientes tratados con FEC-GM. El análisis de subgrupos indica que las diferencias en las TRD entre T-VEC versus FEC-GM pueden ser mayores para la enfermedad en estadio temprano y la enfermedad sin tratamiento previo. Los pacientes en estadio IIIB y IIIC tuvieron una TRD de 33% con T-VEC versus 0% con FEC-GM; 16 versus 2%, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1a; 3 versus 4%, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1b, y 8 versus 3%, respectivamente, en pacientes con enfermedad en estadio IV M1c. Los pacientes tratados con T-VEC o FEC-GM como tratamiento inicial tuvieron una TRD de 24 versus 0%; sin embargo, los pacientes que recibieron el tratamiento como terapia de segunda línea o posterior tuvieron una TRD de 10 versus 4%.
    • La mediana de duración de la exposición a T-VEC fue de 23 semanas (5,3 meses) con 26 pacientes expuestos durante más de 1 año. Los episodios adversos (EA) más comunes en el grupo de T-VEC fueron fatiga (50%), escalofríos (49%), pirexia (43%), náuseas (36%), enfermedad parecida a la gripe (30%) y dolor en el sitio de la inyección. La tasa de interrupción del tratamiento debida a los efectos tóxicos de T-VEC fue de 4 versus 2% en el grupo de FEC-GM. De las 19 muertes de pacientes tratados con T-VEC, 8 se consideraron debidas a PD-1, salmonelosis y un infarto de miocardio; ninguna se consideró relacionada con el tratamiento según los hallazgos del investigador.

Precauciones: el T-VEC es un virus simple atenuado vivo y puede causar una infección herpética diseminada que pone en peligro la vida. Está contraindicado para pacientes con compromiso inmunitario o embarazadas. Los proveedores de atención de la salud y las personas en contacto cercano deben evitar el contacto directo con lesiones inyectadas. En la ficha técnica se proporcionan las precauciones de riesgo biológico que se deben tomar en la preparación, administración y manejo de esta sustancia.

En la ficha técnica de la FDA se brinda información detallada para la prescripción por ciclo de tratamiento y tamaño de la lesión.

Inmunoterapia

Inhibidores de los puntos de control
Anti–PD-1 y PD-L1

La vía PD-1 es una mediadora inmunoinhibitoria clave del agotamiento de células T. La obstrucción de esta vía puede producir la activación y aumento de las células T y aumentar sus funciones efectoras. El PD-1 tiene dos ligandos: PD-L1 y PD-L2 (ligando 2 de muerte celular programada 2). Dos anticuerpos anti-PD-1, pembrolizumab y nivolumab, obtuvieron en 2014 la aprobación acelerada de la FDA con base en las TRD de pacientes previamente tratados. La aprobación completa dependerá de una demostración de una mejora en la supervivencia sin avance (SSA), la SG o de una mejor calidad de vida en los ensayos aleatorizados.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. Pacientes con tratamiento previo. Se asignó al azar a un total de 173 pacientes de melanoma irresecable o metastásico, y avance de la enfermedad durante las 24 semanas a partir de la última dosis de ipilimumab y positivos para la mutación BRAF V600, sometidos a tratamiento previo con un inhibidor de BRAF, a una de dos dosis de pembrolizumab (2 o 10 mg/kg) cada 3 semanas. En el ensayo, se excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, afecciones que necesitaran inmunodepresión o antecedentes de episodios adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAir) graves por el tratamiento con ipilimumab.
    • La mediana de edad fue de 61 años; 60% eran hombres, 67% tenía un EF de 0 según el ECOG y 33% tenía un EF de 1 según el ECOG. Dieciocho por ciento de los pacientes presentaba tumores positivos para la mutación BRAF V600, 39% tenía concentraciones elevadas de lactato deshidrogenasa (LDH), 64% presentaba enfermedad M1c, 9% tenía metástasis cerebral y 72% se había sometido a dos o más tratamientos para la enfermedad avanzada. El criterio de valoración primaria fue la tasa de respuesta general (TRG), según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.1), evaluados mediante una revisión central independiente con enmascaramiento.[2][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La TRG determinada por una revisión central independiente fue de 26% (IC 95%, -14–13; P = 0,96) en el grupo de 2 mg/kg, que consistió en una RC y 20 RP en 81 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 8 meses y todos los pacientes tuvieron un mínimo de seis meses de seguimiento. De los 21 pacientes con una respuesta objetiva, 18 presentaron respuestas en curso que oscilaron entre 1,4+ y 8,5+ meses.
    • La tasa de respuesta en el grupo de 10 mg/kg fue similar (26%) y consistió en 20 respuestas de 76 pacientes. Se observaron las respuestas en pacientes con mutaciones BRAF V600 y sin estas.
    • La dosis aprobada fue de 2 mg/kg, administrada por infusión intravenosa (IV) durante 30 minutos cada tres semanas.

    Se descontinuó el pembrolizumab por la presentación de EA en 7% de los pacientes tratados con 2 mg/kg; los investigadores consideraron que 3% se relacionaban con el fármaco. Los siguientes fueron los EA más frecuentes en los grupos de 2 versus 10 mg/kg:

    • Fatiga (33 vs. 37%).
    • Prurito (23 vs. 19%).
    • Exantema (18 vs. 18%).

    Otros EA frecuentes son tos, náuseas, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia y diarrea. Los EA más frecuentes y graves que se presentaron en más de 2% de un total de 411 pacientes tratados con pembrolizumab son insuficiencia renal, disnea, neumonía y celulitis. Asimismo, los EAir con importancia clínica son neumonitis, colitis, hipofisitis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nefritis y hepatitis.

    La ficha técnica de la FDA ofrece recomendaciones para EAir sospechosos, incluso detener la administración del fármaco y administrar corticosteroides.

  2. Pacientes sin tratamiento previo y con este. En un ensayo internacional multicéntrico (KEYNOTE 006 [NCT01866319]), se asignó al azar en una proporción 1:1:1 a 834 pacientes de melanoma metastásico a recibir pembrolizumab (10 mg/kg IV cada 2 semanas o cada 3 semanas) o a 4 ciclos de ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas).[3] Se estratificó a los pacientes según el EF de ECOG (0 vs. 1), la línea de tratamiento (primera línea vs. segunda línea) y la expresión de PD-L1 (positiva vs. negativa). Los criterios primarios de valoración fueron la SSA y la SG.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

    Cerca de 66% de los pacientes no habían recibido antes terapia sistémica para un melanoma en estadio avanzado. Se presentaban mutaciones BRAF V600 en 36% de los pacientes y, de ellos, aproximadamente 50% habían recibido antes tratamientos con un inhibidor de BRAF. En este estudio, no se inscribieron pacientes con mutaciones BRAF V600 con concentraciones altas de LDH, y enfermedad sintomática o de avance rápido que no habían recibido terapia anti-BRAF, que podría proporcionar un beneficio clínico rápido. De casi 80% de los pacientes se obtuvieron muestras de tejido positivas para PD-L1.

    • En el momento del segundo análisis preliminar, los resultados de SG cruzaron el límite de eficacia prespecificado: los dos grupos de pembrolizumab fueron superiores para la SG en el grupo de ipilimumab, en el nivel α unilateral prespecificado de 0,005. El Data and Monitoring Safety Board (DMSB) recomendó que los resultados del estudio se desenmascararan y se pusiera el pembrolizumab a disposición de los pacientes con avance de la enfermedad en el grupo de ipilimumab. La mediana de duración del seguimiento en el momento del segundo análisis preliminar fue de 12 meses para todos los pacientes, con 289 defunciones. En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana de SG.
    • Los cálculos de supervivencia a 1 año fueron de 74% para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI] para la muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,63; IC 95%, 0,47–0,83; P < 0,0005); 68% de los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 3 semanas (CRIpara la muerte en comparación con quienes recibieron ipilimumab, 0,69; IC 95%, 0,52–0,90; P = 0,0036), y 58% para los pacientes tratados con ipilimumab.
    • Se observó un beneficio en todos los subgrupos, con la excepción de los pacientes con tumores negativos para PD-L1. Sin embargo, debido a que este subgrupo fue pequeño (18% de los pacientes) y el IC fue amplio, no se pueden extraer conclusiones definitivas de este estudio.
    • Los EA de grados 3 a 5 que se consideraron que se relacionaban con un fármaco del estudio fueron de 13% para pembrolizumab cada 2 semanas, 10% para pembrolizumab cada 3 semanas y 20% para ipilimumab. Las tasas de interrupción de la administración de un fármaco en estudio como resultado de la toxicidad fueron de 4% para pembrolizumab cada 2 semanas, 7% para pembrolizumab cada 3 semanas y 9% para ipilimumab. La única muerte del grupo de ipilimumab fue consecuencia de un paro cardiaco causado por desequilibrios metabólicos relacionados con la diarrea inducida por ipilimumab en un paciente con diabetes mellitus tipo 2.
Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

  1. Pacientes con tratamiento previo. La aprobación acelerada se basó en un análisis provisional no comparativo planificado de los primeros 120 pacientes que recibieron nivolumab con un mínimo de 6 meses de seguimiento en el marco de un ensayo multicéntrico no enmascarado (CheckMate 037 [NCT01721746]) en el que se asignó a los pacientes en una proporción 2:1 a recibir nivolumab (3mg/kg cada 2 semanas) o la quimioterapia elegida por el investigador ( 1.000 mg/m2 de DTIC IV cada 3 semanas o la combinación de carboplatino [área bajo la curva 6] más paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas.[Ficha técnica de la FDA][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Fue necesario que los pacientes presentaran un melanoma irresecable o metastásico que había avanzado después del tratamiento con ipilimumab y, si presentaban una mutación positiva en BRAF V600, con un inhibidor de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, una afección para la que se necesitara inmunodepresión o antecedentes de EA graves debidos al tratamiento con ipilimumab.
    • La mediana de edad de los pacientes fue de 58 años; 65% de los pacientes eran hombres y el EF del ECOG fue de 0 en 58% de los pacientes. De los pacientes, 22% presentaban una mutación BRAF V600; 76% presentaba enfermedad M1c; 56% tenía una concentración elevada de LDH; 18% tenían antecedentes de metástasis cerebrales y 68% se habían sometido antes a dos o más terapias sistémicas por enfermedad metastásica.
    • La TRG y la SG fueron los criterios coprimarios de valoración. La TRG fue de 32% (IC 95%, 23–41) con 4 RC y 34 RP evaluadas con los criterios RECIST 1.1 y una revisión central independiente. Entre los 38 pacientes que presentaron respuestas, 33 (87%) tenían respuestas en curso con duraciones de 2,6+ a 10,0+ meses.
    • Se observaron respuestas en pacientes con mutaciones BRAF V600 o sin estas.
    • El análisis de inocuidad se basó en 268 pacientes. Se suspendió la administración de nivolumab debido a EA en 9% de los pacientes. Se produjeron EA graves en 41% de los pacientes y se presentaron EA de grados 3 y 4 en 42% de los pacientes. Los episodios adversos más comunes fueron exantemas, tos, infecciones en las vías respiratorias superiores y edema periférico. Otros episodios adversos importantes incluyeron arritmia ventricular, iridociclitis, aumento de la amilasa y la lipasa, mareos y neuropatía.

    La ficha técnica de la FDA proporciona recomendaciones para EA sospechosos, incluso limitar la administración del fármaco y administrar corticosteroides.

  2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo multicéntrico con enmascaramiento doble con 418 pacientes de melanoma irresecable en estadio III o estadio IV, sin una mutación en BRAF, se los asignó al azar (1:1) para recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) y un placebo idéntico a DTIC (cada 3 semanas) o dacarbazina (1.000 mg/m2 cada 3 semanas con un placebo idéntico a nivolumab cada 2 semanas). El criterio primario de valoración fue la SG.[4][Grado de comprobación: 1iA ] El ensayo se llevó a cabo en 80 centros de Europa, Israel, Australia, Canadá y América del Sur, en países en los que la DTIC ha sido el tratamiento estándar de primera línea para pacientes sin una mutación en BRAF.
    • El DMSB indicó una posible diferencia en la SG durante la revisión de inocuidad. El 10 de junio de 2014, se revisó un informe abreviado de un bloqueo provisional no planificado de la base de datos en el que se observó una diferencia significativa en la SG en favor de nivolumab. El DMSB recomendó que el estudio se desenmascarara y que se permitiera que los pacientes que recibían DTIC recibieran nivolumab. El tamaño previsto de la muestra fue de aproximadamente 410 pacientes; se incorporó un total de 418 pacientes.
    • Los resultados de la parte de enmascaramiento doble del estudio antes de la modificación del cruce de los pacientes mostraron que no se alcanzó la mediana de SG en el grupo nivolumab y fue de 10,8 meses (IC 95%, 9,3–12,1) en el grupo de DTIC. La tasa de SG a 1 año fue de 72,9% (IC 95%, 65,5–78,9) en el grupo nivolumab y de 42,1% (IC 95%, 33,0–50,9) en el grupo de dacarbazina. El CRI para la muerte fue de 0,42; IC 99,79%, 0,25–0,73; P <0,001.
    • Los EA más comunes en el grupo de nivolumab fueron fatiga (19,9%), prurito (17%), náuseas (16,5%) y diarrea (16%). En el grupo nivolumab, 6,8% de los pacientes interrumpieron el tratamiento en estudio debido a EA en comparación con 11,7% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento en estudio en el grupo de DTIC. Los EA con posibles características etiológicas inmunitarias que se presentaron fueron de carácter gastrointestinal, hepático, pulmonar, renal, endocrino y dermatológico. Sin embargo, la mayoría se resolvieron con un retraso en el tratamiento del estudio o la administración de glucocorticoides según las directrices del manejo del nivolumab. No se registraron muertes atribuidas a EA relacionados con los fármacos en ninguno de los grupos.
Anti–CTLA-4
Ipilimumab

El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se fija a CTLA-4, limitando así su capacidad de inhibir la activación, la proliferación y la función efectora de las células T.

El ipilimumab ha demostrado beneficio clínico al prolongar la SG en ensayos aleatorizados y la FDA lo aprobó en 2011. Dos ensayos aleatorizados, prospectivos e internacionales, ambos con pacientes tratados previamente y con pacientes que no habían recibido tratamiento, respaldaron la administración de ipilimumab.[5,6]

Datos probatorios (ipilimumab):

  1. Pacientes con tratamiento previo. Un total de 676 pacientes con enfermedad irresecable en estadios III o IV, tratada previamente, positivos para HLA-A*0201, se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multinacional, de tres grupos (3:1:1), con enmascaramiento doble y doble simulación. Se asignó al azar a un total de 403 pacientes a recibir ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) con una vacuna de péptido de glicoproteína 100 (gp100). A 137 pacientes, se les administró ipilimumab (4 dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas) y a 136, la vacuna de gp100. A los pacientes se les estratificó según el estado de metástasis al inicio y según se les hubiera administrado o no terapia previa con IL-2. Al inicio, 82 pacientes presentaron metástasis cerebral.[6][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 10 meses en los pacientes a los que se les administró ipilimumab solo y de 10,1 meses en aquellos a los que se les administró ipilimumab con la vacuna de gp100, en comparación con 6,4 meses en los pacientes que recibieron la vacuna sola (CRI de ipilimumab solo vs. gp100 sola, 0,66; P <0,003; CRI de ipilimumab más la vacuna vs. gp100 sola, 0,68; P < 0,001).
    • En un análisis a 1 año, se mostró que en los pacientes tratados con ipilimumab, 44% de aquellos a los que se les administró este fármaco y 45% de aquellos tratados con este fármaco y la vacuna estaban vivos, en comparación con 25% de los pacientes que solo recibieron la vacuna.
    • Se presentaron EAir de grados 3 o 4 en 10 a 15% de los pacientes tratados con ipilimumab. Con mayor frecuencia, estos EAir fueron diarrea o colitis, y complicaciones relacionadas con el sistema endocrino (por ejemplo, inflamación hipofisaria). Estos episodios exigieron la suspensión de la terapia y la administración de antinflamatorios, como corticosteroides o, en cuatro casos, infliximab (un anticuerpo antifactor de necrosis tumoral α).
    • Se presentaron 14 muertes relacionadas con el fármaco (2,1%) y 7 por EAir.
  2. Pacientes sin recibieron tratamiento previo: en un ensayo internacional multicéntrico, se asignó al azar a 502 pacientes que no habían recibido tratamiento para la enfermedad metastásica (se permitió el tratamiento adyuvante) en una proporción de 1:1, a recibir ipilimumab (10 mg/kg) más DTIC (850 mg/m2) o placebo más DTIC (850 mg/m2) en las semanas 1, 4, 7 y 10, seguidos de DTIC sola cada tres semanas hasta la semana 22. Los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos tóxicos limitantes de dosis recibieron ipilimumab o placebo cada 12 semanas, a partir de entonces, como terapia de mantenimiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia. A los pacientes se les estratificó según el estado funcional (EF) del ECOG y el estadio metastásico. Aproximadamente 70% de los pacientes presentó un PS del ECOG de 0 y el resto, de 1. Alrededor de 55% de los pacientes presentó enfermedad en estadio M1c.[5][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de SG fue de 11,2 meses (IC 95%, 9,4–13,6) para el grupo de ipilimumab-DTIC versus 9,1 meses (IC 95% 7,8–10,5) para el grupo de placebo-DTIC. La tasa de supervivencia calculada en el grupo de ipilimumab-DTIC fue de 47,3% a 1 año, 28,5% a 2 años y 20,8% a 3 años (CRI de muerte, 0,72; P < 0,001) y en el grupo de placebo-DTIC, la tasa fue de 36,3% a 1 año, 17,9% a 2 años y 12,2% a 3 años.
    • Los EA relacionados con los fármacos más frecuentes en este estudio fueron los que se clasificaron como EAir. Se observaron episodios adversos de grado 3 o 4 relacionados con el sistema inmunitario en 38,1% de los pacientes tratados con ipilimumab más DTIC versus 4,4% de los pacientes tratados con placebo más DTIC; los episodios más frecuentes fueron hepatitis y enterocolitis.
    • No se presentaron muertes relacionadas con los fármacos.

Tanto los médicos como los pacientes deben ser conscientes de que las reacciones inmunitarias adversas pueden ser graves o mortales. Son necesarios la identificación y el tratamiento tempranos, incluida la posible administración de glucocorticoides sistémicos u otros inmunodepresores, según la guía de tratamiento de las reacciones inmunitarias adversas del fabricante.[7]

Dosis altas de interleucina-2

La FDA aprobó la interleucina-2 (IL-2) en 1998 con base en RC duraderas de ocho estudios de fase I y II. No se han realizado estudios de fase III en los que se comparen las dosis altas de IL-2 con otros retratamientos y se evalúe el efecto relativo en la SG.

Datos probatorios (dosis altas de IL-2):

  1. Con base en un análisis conjunto de 270 pacientes en ocho ensayos de una sola institución y de varias instituciones, realizado entre 1985 y 1993 en 22 instituciones se concluyó lo siguiente:
    • Las dosis altas de IL-2 produjeron una tasa de RC de 6 a 7%.[8]
    • Con una mediana de tiempo de seguimiento para los pacientes sobrevivientes de por lo menos 7 años, no se alcanzó la mediana de duración de la RC, pero fue de al menos 59 meses.[9]

Las estrategias para mejorar esta terapia constituyen un área activa de investigación.

Inmunomodulación dual

Las células T coexpresan varios receptores que inhiben su función. Los datos preclínicos y los datos clínicos preliminares indican que la obstrucción de los dos receptores inhibitorios, CTLA-4 y PD-1, puede ser más eficaz que la obstrucción de cualquiera de estos de forma individual.[10] Esto condujo a un ensayo de fase III NCT01844505 en el que se comparó cada fármaco solo con la combinación.

Inhibición doble de los puntos de control
Inhibidor de CTLA-4 más inhibidor de PD-1

Datos probatorios (ipilimumab más nivolumab):

  1. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo clínico internacional, aleatorizado, con enmascaramiento doble, 945 pacientes sin tratamiento previo de melanoma irresecable en estadio III o IV fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a lo siguiente:
    • Grupo 1: nivolumab solo, 3 mg/kg cada 2 semanas más placebo;
    • Grupo 2: nivolumab (1 mg/kg cada 3 semanas) más ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis), luego, 3 mg de nivolumab cada 2 semanas; o
    • Grupo 3: ipilimumab solo (3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis más placebo).

    La SSA y SG fueron criterios de valoración coprimarios. Se estratificó a los pacientes según el estado tumoral de PD-L1 evaluado en un laboratorio central mediante pruebas inmunohistoquímicas (positiva vs. negativa o indeterminada), estado de mutación de BRAF (positivo para mutación en V600 vs. tipo natural) y el estadio de cáncer según el American Joint Committee.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

    • Las características iniciales consistieron en que 74% de los pacientes tenía EF de ECOG de 0; 36% presentó LDH alta; 31,5% presentó mutación en BRAF y 58% presentó enfermedad en estadio M1c. Una minoría de los pacientes (23,6%) tenía un tumor positivo al PD-L1.
    • El tratamiento con nivolumab solo o en combinación con ipilimumab produjo una SSA significativamente más prolongada que ipilimumab solo. Los resultados fueron congruentes entre los factores de estratificación especificados previamente. La mediana de la SSA fue de 6,9 meses (IC 95%, 4,3–9,5) con nivolumab, 11,5 meses (IC 95%, 8,9–16,7) con nivolumab más ipilimumab y 2,9 meses (IC 95%, 2,8–3,4) con ipilimumab. El análisis estadístico especificado previamente contempló la comparación mediante una prueba del orden logarítmico bilateral de la combinación y de la monoterapia con nivolumab con el ipilimumab, pero no contempló la comparación de nivolumab versus la combinación. El CRI para la muerte o evolución de la enfermedad para la combinación versus ipilimumab fue de 0,42 (IC 99,5%, 0,31 a 0,57; P < 0,001); para nivolumab versus ipilimumab, el CRI fue 0,57 (IC 99,5%, 0,43 a 0,76; P < 0,001).
    • El grupo de combinación presentó más EA y necesitó vigilancia rigurosa. Los EA de grados 3 al 4 relacionados con el tratamiento se presentaron en 16,3% de los pacientes del grupo nivolumab, 27,3% de los pacientes del grupo ipilimumab y 55% de los pacientes del grupo de combinación. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la evolución de la enfermedad en los dos grupos monoterapéuticos: 49% con nivolumab y 65% con ipilimumab. La razón más frecuente para descontinuar el tratamiento en el grupo de combinación fue la toxicidad (38%).
    • El uso del estado tumoral de PD-L1 como biomarcador es un asunto que se encuentra en investigación activa. Aún no está disponible la SG en este estudio, y queda por determinar la prueba y el umbral más eficaz.

Inhibidores de la transducción de señales

Los estudios hasta la fecha indican que los inhibidores de BRAF y MEK (cinasa activadora de ERK [cinasa regulada por señales extracelulares] activada por mitógenos), como fármacos únicos o en combinación, pueden tener un efecto considerable en la evolución natural del melanoma, aunque no parecen curarlo.

Inhibidores de BRAF
Vemurafenib

El vemurafenib es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de la cinasa BRAF, en presentación oral, aprobado por la FDA en 2011 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, positivos para la mutación BRAF V600E.

No se aconseja el tratamiento con vemurafenib para el melanoma con BRAF de tipo natural porque los datos de modelos preclínicos han demostrado que los inhibidores de BRAF pueden estimular, en lugar de inhibir la vía MAPK en células tumorales con BRAF de tipo natural y mutaciones en RAS secuencia arriba.[12-15]

Datos probatorios (vemurafenib):

  1. Pacientes sin tratamiento previo: la aprobación del vemurafenib la respaldó un ensayo multicéntrico internacional (BRIM-3 [NCT01006980]) en el que se sometió a 2.107 pacientes, con melanoma en estadios IIIC o IV sin tratamiento previo, a exámenes de detección para la mutación BRAF V600 y en el que se identificó a 675 pacientes mediante la prueba cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.[16] Los pacientes se asignaron al azar a recibir vemurafenib (960 mg por vía oral dos veces al día) o DTIC (1.000 mg/m2 por vía IV cada tres semanas). Los criterios de valoración coprimarios fueron las tasas de SG y de SSA. En el análisis preliminar programado, el DMSB determinó que los criterios de valoración de SG y SSA cumplieron con los requisitos prespecificados de significación estadística a favor del vemurafenib y recomendó que se permitiera la administración cruzada de vemurafenib a los pacientes del grupo de DTIC.[16][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
    • Se evaluó la SG de un total de 675 pacientes; aunque no se había alcanzado la mediana de supervivencia para el vemurafenib y los datos eran preliminares para calcular curvas de supervivencia de Kaplan-Meier fidedignas, la SG del grupo de vemurafenib fue claramente superior a la del grupo de DTIC.
    • El CRI para la muerte en el grupo de vemurafenib fue de 0,37 (IC 95%, 0,26–0,55; P < 0,001). Se observó un beneficio en la supervivencia del grupo de vemurafenib en cada subgrupo prespecificado, por ejemplo, edad, sexo, EF del ECOG, estadio tumoral, LDH y región geográfica.
    • El CRI de avance tumoral en el grupo de vemurafenib fue de 0,26 (IC 95%, 0,20–0,33; P < 0,001). La mediana de SSA calculada fue de 5,3 meses en el grupo de vemurafenib versus 1,6 meses en el grupo de DTIC.
    • Veinte pacientes presentaban mutaciones que no eran BRAF V600E: 19 con BRAF V600K y una BRAF V600D. Cuatro pacientes con mutación BRAF V600K respondieron al vemurafenib.
    • Los EA exigieron la modificación o la suspensión de la dosis en 38% de los pacientes a los que se les administró vemurafenib y en 16% de aquellos que recibieron DTIC. Los EA más frecuentes con el vemurafenib fueron complicaciones cutáneas (es decir, artralgia y fatiga). De los pacientes que se trataron con resección simple, 18% presentó carcinoma de células escamosas (CCE) cutáneo, queratoacantoma o ambos. Los EA más comunes con la DTIC fueron fatiga, náuseas, vómitos y neutrocitopenia. (Para mayor información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
  2. Pacientes tratados previamente: En un ensayo multicéntrico de fase II, se inscribió a un total de 132 pacientes con mutaciones BRAF V600E o BRAF V600K y se les administraron 960 mg de vemurafenib por vía oral dos veces al día. De los pacientes inscritos, 61% presentó enfermedad en estadio M1c y 49% tenía una concentración elevada de LDH. Todos los pacientes habían recibido una o más terapias previas para la enfermedad avanzada. La mediana de seguimiento fue de 12,9 meses.[17][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Un comité de revisión independiente (IRC) notificó una tasa de respuesta de 53% (IC 95%, 44–62); ocho pacientes (6%) alcanzaron una RC.
    • La duración media de la respuesta según la evaluación del IRC fue de 6,7 meses (IC 95%, 5,6–8,6). La mayoría de las respuestas fueron evidentes en la primera evaluación radiológica a las seis semanas; sin embargo, algunos pacientes no respondieron hasta recibir terapia por más de seis meses.
Dabrafenib

El dabrafenib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de BRAF, aprobado por la FDA en 2013 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico positivos para la mutación BRAF V600E, detectada mediante una prueba aprobada por esta misma institución. El dabrafenib y otros inhibidores de BRAF no se recomiendan para el tratamiento de los melanomas con BRAF de tipo natural; como lo indican los experimentos in vitro, puede haber una estimulación paradójica en la señalización de MAPK que estimule la promoción tumoral.

Datos probatorios (dabrafenib):

  1. En un ensayo multicéntrico internacional (BREAK-3 [NCT01227889]), se comparó el dabrafenib con la DTIC. Se asignó al azar a un total de 250 pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV, y mutaciones BRAF V600E en una proporción de 3 a 1 (150 mg de dabrafenib por vía oral dos veces al día o 1.000 mg/m 2 de DTIC por vía IV cada 3 semanas). Se permitió la IL-2 como tratamiento previo para la enfermedad en estadio avanzado. El criterio de valoración primario fue la SSA; en el momento del avance de la enfermedad, fue posible cruzar a los pacientes después de la confirmación por parte de un IRC enmascarado.[18][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • En 126 episodios, el CRI de la SSA fue de 0,30 (IC 95%, 0,18–0,51; P < 0,0001). La mediana de SSA calculada fue de 5,1 meses para el dabrafenib versus 2,7 meses para el DTIC. Los datos de SG están limitados por la mediana de duración del seguimiento y diseño cruzado. La RP fue de 47 versus 5% y la RC fue de 3 versus 2% en los pacientes que recibieron dabrafenib versus DTIC, respectivamente.
    • Los EA más frecuentes en los pacientes tratados con dabrafenib fueron hallazgos cutáneos (es decir, hiperqueratosis, papilomas, eritrodisestesia palmoplantar), pirexia, fatiga, cefalea y artralgia. Se presentó CCE cutáneo o queratoacantoma en 12 pacientes, carcinoma de células basales en cuatro pacientes, micosis fungoide en un paciente y nuevos melanomas en dos pacientes.
Inhibidores de MEK
Trametinib

El trametinib es un fármaco clásico, inhibidor selectivo de MEK1 y MEK2, en presentación oral. El BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2, que a su vez, activan la MAPK. Los datos preclínicos indican que los inhibidores de MEK pueden impedir el crecimiento e inducir la muerte celular de algunos tumores de melanoma humano con mutaciones en BRAF. El BRAF activa las proteínas MEK1 y MEK2 las cuales, a su vez, activan la MAPK.

En 2013, la FDA aprobó el trametinib para pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y mutaciones BRAF V600E o K, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución.

Datos probatorios (trametinib):

  1. Se sometió a exámenes de detección a un total de 1.022 pacientes para identificar mutaciones en BRAF y 322 resultaron aptos (281 con BRAF V600E, 40 con BRAF V600K y 1 con ambas mutaciones).[19] Se permitió un tratamiento previo (biológico o quimioterapéutico), pero no tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK. Se asignó al azar a pacientes en una proporción de 2:1 a recibir trametinib (2 mg una vez al día) o quimioterapia por vía IV (1.000 mg/m 2 de DTIC cada tres semanas o 175 mg/m 2 de paclitaxel cada tres semanas). Se permitió cruzar a los pacientes que se habían asignado al azar a quimioterapia; por lo tanto, el criterio de valoración primario fue la SSA.
    • La SSA evaluada por los investigadores fue de 4,8 meses en pacientes que recibieron trametinib versus 1,5 meses en el grupo de quimioterapia (CRI de SSA o muerte, 0,45; IC 95%, 0,33–0,63; P < 0,001). En una revisión radiológica enmascarada para el grupo de tratamiento, se obtuvieron resultados similares. No se ha alcanzado la mediana de SG.
    • Se presentaron EA que produjeron la suspensión de la dosis en 35% de los pacientes del grupo de trametinib y en 22% de los del grupo de quimioterapia. Se presentaron EA que produjeron la reducción de la dosis en 27% de los pacientes del grupo de trametinib y en 10% de los del grupo de quimioterapia.
    • Los EA más frecuentes fueron exantema, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento. La cardiomiopatía (7%), la enfermedad pulmonar intersticial (2,4%), la retinopatía serosa central (<1%) y la oclusión de la vena retiniana (<1%) son EA poco frecuentes, pero graves, relacionados con el trametinib. En el estudio, no se observaron CCE cutáneos. (Para mayor información sobre cómo hacer frente al cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos).
Cobimetinib

El cobimetinib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de MEK1 que la FDA aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF vemurafenib. (Para más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales).

Inhibidores de KIT

Los datos preliminares indican que los melanomas mucosos o acrales con mutaciones activadoras o amplificaciones de c-KIT pueden ser sensibles a una variedad de inhibidores de c-KIT.[20-22] Se dispone de ensayos de fase II y III para pacientes con melanoma irresecable en estadio III o IV que albergan la mutación en c-KIT.

Inhibidores de múltiples cinasas
Sorafenib

El inhibidor de múltiples cinasas, sorafenib, actúa contra la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y la vía Raf/MEK/ERK.

Esta sustancia tuvo acción mínima por sí sola para tratar el melanoma. En dos ensayos aleatorizados, controlados por placebo, multicéntricos y grandes de carboplatino y paclitaxel más sorafenib o sin este, no se observó mejora, en comparación con la quimioterapia sola, ya fuera como tratamiento de primera o de segunda línea.[18,23]

Terapia combinada con inhibidores de la transducción de señales

La resistencia a los inhibidores de BRAF en pacientes con mutaciones BRAF V600 se puede relacionar con la reactivación de la vía MAPK. Las combinaciones de inhibidores de la transducción de señales que obstruyen varios sitios de la misma vía o en vías múltiples constituyen un área de investigación activa.

Inhibidor de BRAF más inhibidor de MEK

Datos probatorios (dabrafenib más trametinib):

  1. En enero de 2014, la FDA concedió la aprobación acelerada de la combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento de pacientes con melanomas metastásicos o irresecables, portadores de mutaciones BRAF V600E o V600K, detectadas mediante un examen aprobado por esta misma institución. Se concedió la aprobación acelerada con base en las tasas de respuesta objetiva de un ensayo abierto de fase II en el que se asignó a 162 pacientes con melanoma irresecable o metastásico y mutación BRAF V600E o V600K, en una proporción 1:1:1, a recibir dabrafenib solo (150 mg dos veces al día) o trametinib (en una dosis de 1 o 2 mg dos veces al día).[24] Los pacientes en monoterapia con dabrafenib cuya enfermedad había avanzado se podían cruzar para recibir la combinación de 150 mg de dabrafenib más 2 mg de trametinib dos veces al día. A los pacientes se les había permitido recibir una terapia previa sin inhibidores de BRAF ni MEK.[24][Grado de comprobación: 1iiDiv].
    • Los pacientes a los que se les administró la combinación tuvieron una tasa de respuesta de 76% con una duración promedio de 10,5 meses. Los pacientes a los que se les administró dabrafenib solo tuvieron una tasa de respuesta de 54% con una duración promedio de 5,6 meses.

    La aprobación completa de la terapia combinada dependerá de las mejoras en la SSA y la supervivencia en ensayos clínicos aleatorizados.

  2. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III con enmascaramiento doble sin posibilidad de cambio de grupo, se asignó al azar a 423 pacientes sin tratamiento previo con melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV, y mutaciones BRAF V600E o V600K a recibir la combinación de dabrafenib (150 mg oral dos veces diarias) más trametinib (2 mg oral una vez por día) o a dabrafenib más placebo. El criterio primario de valoración fue la SSA evaluada por el investigador. El protocolo incluyó un análisis provisional prespecificado de la SG en el momento del análisis del criterio primario de valoración. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con la concentración inicial de LDH y el genotipo de BRAF.[25]
    • La mediana de SSA fue de 9,3 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib más placebo. El CRIpara la muerte o el avance fue de 0,75 (IC 95%, 0,57–0,99; P = 0,03). En los datos actualizados en el momento del análisis final de la SG se dio a conocer una SSA de 11,0 meses para la combinación versus 8,8 meses para dabrafenib más placebo. El CRI para la SSA o la muerte fue 0,67 (IC 95%, 0,53 a 0,84; P = 0,0004; sin ajuste para pruebas múltiples).[26]
    • Se llevó a cabo un análisis final de la SG especificado previamente de 70% de los episodios. La mediana de la SG fue 25,1 meses en el grupo de dabrafenib más trametinib (66% de los casos) comparada con 18,7 meses en el grupo de dabrafenib más placebo (76% de los casos). El CRI fue 0,71 (IC 95%, 0,55 a 0,92; P = 0,01).
    • Se notificó la interrupción permanente de la administración de los fármacos en estudio en 9% de los pacientes del grupo de la combinación y en 5% de los pacientes tratados con dabrafenib solo.
    • La incidencia de EA de grados 3 a 4 fue similar en ambos grupos: 35% de incidencia con la combinación y 37% de incidencia con el dabrafenib solo. La pirexia se presentó con más frecuencia con la combinación y se trató con un cese temporal inmediato del fármaco en estudio en cualquiera de los grupos; los glucocorticoides profilácticos pueden prevenir los episodios recidivantes. Los episodios cutáneos hiperproliferativos, incluso CCE cutáneo, que se considera relacionado con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes con la adición del inhibidor de MEK. Los EA poco frecuentes, pero graves, incluyen la disminución de la fracción de eyección y coriorretinopatía.
  3. Pacientes sin tratamiento previo. En un ensayo internacional de fase III sin enmascaramiento, se asignó al azar a 704 pacientes de melanoma metastásico con una mutación BRAF V600 sin tratamiento previo a recibir dosis estándar de dabrafenib más trametinib o vemurafenib como terapia de primera línea. El criterio primario de valoración fue la SG.[27][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se planificó un análisis provisional de la SG cuando se presentaron 202 de los 288 episodios finales. Según el protocolo, el DMSB utilizó los límites de eficacia ajustados para los episodios reales (222) (P bilateral < 0,0214 para la eficacia y P > 0,2210 para la inutilidad del tratamiento). El DMSB recomendó la interrupción para la eficacia y el análisis provisional se consideró como análisis final de la SG. Se emitió una enmienda del protocolo para permitir el cruce de los pacientes al grupo de tratamiento combinado.
    • Murieron 100 pacientes (28%) en el grupo de combinación y 122 pacientes (35%) en el grupo de vemurafenib (CRI, 0,69; IC 95%, 0,53–0,89; P = 0,005). La mediana de SG de los pacientes tratados con vemurafenib fue de 17,2 meses; la mediana no se había alcanzado en el grupo de tratamiento combinado.

Datos probatorios (vemurafenib más cobimetinib):

  1. En un ensayo internacional de fase III, se asignó al azar a 495 pacientes de melanoma irresecable en estadio IIIC o estadio IV positivo para la mutación BRAF V600, sin tratamiento previo, para recibir la combinación de vemurafenib (960 mg por vía oral 2 veces diarias) y cobimetinib (60 mg por vía oral una vez por día durante 21 días, seguido de un período de 7 días de descanso) o vemurafenib más placebo. El criterio primario de valoración fue la SSA evaluada por el investigador. No se permitió el cambio de grupo en el momento de la SSA. Se estratificó a los pacientes según el estadio y la región geográfica. Se prespecificaron dos análisis provisionales de la SG: el primero se prespecificó para el momento del análisis del criterio primario de valoración.[28][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • La mediana de SSA fue de 9,9 meses para la combinación versus 6,2 meses para los pacientes tratados con vemurafenib más placebo. The CRIpara la muerte o el avance fue de 0,51 (IC 95%, 0,39 a 0,68; P = 0,001).
    • El primer análisis provisional de la SG es preliminar por los pocos episodios en ambos grupos; por lo tanto, la mediana de supervivencia no se alcanzó en ninguno de los grupos de estudio.
    • La tasa de retirada del tratamiento por episodios adversos fue similar entre los grupos: se encontró una tasa de 13% en los pacientes tratados con la combinación y una tasa de 12% en los pacientes tratados con vemurafenib solo. Seis muertes se atribuyeron a EA en el grupo de combinación y tres muertes se atribuyeron a EA en el grupo de vemurafenib solo.
    • La incidencia de EA de grado 3 a grado 4 fue similar entre los grupos: se encontró una tasa de incidencia de 62% en los pacientes tratados con la combinación y una tasa de 58% en los pacientes tratados con vemurafenib solo. Los EA poco frecuentes, pero graves, fueron coriorretinopatía, desprendimiento de retina, disminución de la fracción de eyección y prolongación del intervalo QT. Con la adición del inhibidor de MEK, los episodios hiperproliferativos cutáneos, incluso el CCE, que se consideran relacionados con la activación paradójica de la vía MAPK, fueron menos frecuentes.

Quimioterapia

La DTIC se aprobó en 1970 con base en las TRG. En ensayos de fase III, se indicó una TRG de 10 a 20% y se observaron escasas RC. No se ha demostrado el efecto en la SG en ensayos aleatorizados.[5,16,29-31] Cuando se usó como grupo de control en ensayos recientes para el registro de ipilimumab y vemurafenib con pacientes de melanoma metastásico sin tratamiento previo, la DTIC mostró ser inferior en relación con la SG.

La temozolomida, un alquilante oral que hidroliza en la misma proporción activa que la DTIC, pareció ser similar a esta (por vía IV) en un ensayo aleatorizado de fase III, cuyo criterio de valoración primario fue la SG; sin embargo, el ensayo se diseñó para mostrar superioridad y el tamaño de la muestra no fue suficiente para probar la equivalencia.[30]

La tasa de respuesta objetiva a la DTIC y las nitrosoureas carmustina y lomustina es de aproximadamente 10 a 20%.[29,32-34] Con frecuencia, las respuestas son de corta duración, y oscilan entre 3 y 6 meses, aunque se pueden presentar remisiones a largo plazo en un número limitado de pacientes que logran una RC.[32,34]

En un ensayo aleatorizado, se comparó DTIC por vía IV con temozolomida, un fármaco oral; la SG fue de 6,4 meses para la DTIC versus 7,7 meses para la temozolomida (CRI, 1,18; IC 95%, 0,92–1,52). Si bien estos datos indicaron una similaridad entre la DTIC y la temozolomida, no se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia con la DTIC ni la temozolomida; por lo tanto, la confirmación de similaridad no llevó a la aprobación de la temozolomida por parte de la FDA.[30][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo multicéntrico de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC-18032 [NCT00101218]) en el que se comparó un plan extendido y un aumento gradual de la dosis de temozolomida con DTIC, se asignó al azar a 859 pacientes. No se observó ninguna mejora en la SG ni la SSA del grupo de temozolomida, y esta dosis y este plan causaron más efectos tóxicos que la dosis estándar de DTIC como fármaco único.[35][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos ensayos aleatorizados de fase III con pacientes de melanoma metastásico sometidos a tratamiento previo (lo que llevó a la aprobación del vemurafenib [16] y el ipilimumab [5] por parte de la FDA), se incluyó la DTIC como grupo de tratamiento estándar. En dos ensayos separados, tanto el vemurafenib (en el melanoma con mutación BRAF V600) como el ipilimumab mostraron una SG superior en comparación con la DTIC.

Otros fármacos con acción independiente y moderada son los alcaloides de vinca, los compuestos de platino y los taxanos.[32,33]

Los esfuerzos para encontrar regímenes combinados que incorporen quimioterapia (por ejemplo, quimioterapia multifarmacológica,[36,37] combinaciones de quimioterapia y tamoxifeno [38-40] y combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia [8,9,36,41-44]) no han demostrado mejoras en la SG.

En los datos de un metanálisis publicado de 18 ensayos aleatorizados (15 de los cuales disponían de información sobre la supervivencia) en los que se comparó la quimioterapia con la bioquimioterapia (es decir, la misma quimioterapia más interferón solo o con IL-2), no se notificó ningún efecto en la SG.[45][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia paliativa local

El melanoma que se mestastatiza a áreas distantes con ganglios linfáticos se puede paliar mediante linfadenectomía regional. Las metástasis aisladas de pulmón, tubo gastrointestinal, huesos o, algunas veces, cerebro se pueden paliar mediante resección, con supervivencia a largo plazo ocasional.[42-44]

A pesar de que el melanoma es un tumor relativamente resistente a la radiación, la radioterapia paliativa puede aliviar los síntomas. En estudios retrospectivos, se observó que la radioterapia puede aliviar los síntomas y reducir, en algún grado, el tamaño del tumor en pacientes con las siguientes afecciones:[46,47]

  • Metástasis cerebrales múltiples.
  • Metástasis óseas.
  • Compresión de la médula espinal.

No es claro el plan de fraccionamiento de dosis más eficaz para la paliación del melanoma con metástasis a los huesos o la médula espinal, pero los planes con fracciones de dosis altas se usan, algunas veces, para superar la resistencia tumoral. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre El dolor y el cáncer).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

  1. Inmunoterapia e inmunomodulación —fármaco único e inmunomodulación combinada—.
  2. Terapia dirigida —terapia con fármaco único y combinada—.
    1. Inhibidores de la transducción de señales, como inhibidores de P13K (fosfoinositida-3 cinasa) y Akt (proteína cinasa B), CDK (cinasa dependiente de ciclina), además de BRAF y MEK.
    2. Fármacos antiangiogénicos. Los datos preclínicos indican que el aumento de la producción del factor de crecimiento endotelial vascular puede estar involucrada en la resistencia a los inhibidores de BRAF.[48]
    3. Terapia dirigida para ciertas poblaciones de melanoma.
      • En subgrupos más pequeños de melanoma, pueden presentarse mutaciones activadoras en NRAS (neuroblastoma RAS viral [v-ras] oncogene homolog) (15–20%), c-KIT (28–39% de los melanomas que surgen en la piel con lesiones solares crónicas o melanomas acrales y mucosos) y CDK4 (ciclina dependiente de cinasa 4) (<5%), mientras que, con frecuencia, GNAQ presenta mutaciones en los melanomas uveales. Los fármacos dirigidos a las vías activadas por estas mutaciones se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
  3. Combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida.
  4. Inyecciones intralesionales (por ejemplo, virus oncológicos).
  5. Resección quirúrgica total de toda enfermedad conocida versus la mejor terapia médica.
  6. Perfusión aislada de un miembro para el melanoma irresecable en las extremidades.
  7. Terapia sistémica para la enfermedad irresecable.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III melanoma, stage IV melanoma y recurrent melanoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al.: Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 33 (25): 2780-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al.: Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 384 (9948): 1109-17, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Robert C, Schachter J, Long GV, et al.: Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 372 (26): 2521-32, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Robert C, Long GV, Brady B, et al.: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372 (4): 320-30, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al.: Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364 (26): 2517-26, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  7. Yervoy (Ipilimumab): Serious and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions [Medication Guide]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2011. Available online. Last accessed July 11, 2016.
  8. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al.: High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17 (7): 2105-16, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al.: High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 6 (Suppl 1): S11-4, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al.: Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 372 (21): 2006-17, 2015. [PUBMED Abstract]
  11. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373 (1): 23-34, 2015. [PUBMED Abstract]
  12. Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, et al.: Kinase-dead BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression through CRAF. Cell 140 (2): 209-21, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al.: RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature 464 (7287): 431-5, 2010. [PUBMED Abstract]
  14. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al.: RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 464 (7287): 427-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Su F, Viros A, Milagre C, et al.: RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 366 (3): 207-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  16. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al.: Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 366 (8): 707-14, 2012. [PUBMED Abstract]
  18. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al.: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380 (9839): 358-65, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al.: Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367 (2): 107-14, 2012. [PUBMED Abstract]
  20. Hodi FS, Friedlander P, Corless CL, et al.: Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma. J Clin Oncol 26 (12): 2046-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  21. Guo J, Si L, Kong Y, et al.: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29 (21): 2904-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  22. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al.: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305 (22): 2327-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  23. Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al.: Phase III trial of carboplatin and paclitaxel with or without sorafenib in metastatic melanoma. J Clin Oncol 31 (3): 373-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  24. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al.: Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 367 (18): 1694-703, 2012. [PUBMED Abstract]
  25. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1877-88, 2014. [PUBMED Abstract]
  26. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015. [PUBMED Abstract]
  27. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al.: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 372 (1): 30-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  28. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014. [PUBMED Abstract]
  29. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al.: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17 (9): 2745-51, 1999. [PUBMED Abstract]
  30. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al.: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 18 (1): 158-66, 2000. [PUBMED Abstract]
  31. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al.: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase III study. J Clin Oncol 22 (6): 1118-25, 2004. [PUBMED Abstract]
  32. Anderson CM, Buzaid AC, Legha SS: Systemic treatments for advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 9 (11): 1149-58; discussion 1163-4, 1167-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  33. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al.: Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 105 (5): 1774-99; quiz 1800-1, 2000. [PUBMED Abstract]
  34. Mays SR, Nelson BR: Current therapy of cutaneous melanoma. Cutis 63 (5): 293-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  35. Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al.: Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer 47 (10): 1476-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  36. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 14 (1): 7-17, 1996. [PUBMED Abstract]
  37. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al.: High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 18 (12): 2444-58, 2000. [PUBMED Abstract]
  38. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al.: High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 19 (5): 1430-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  39. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al.: Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol 22 (1): 53-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  40. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, et al.: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 16 (9): 2906-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  41. Lee ML, Tomsu K, Von Eschen KB: Duration of survival for disseminated malignant melanoma: results of a meta-analysis. Melanoma Res 10 (1): 81-92, 2000. [PUBMED Abstract]
  42. Leo F, Cagini L, Rocmans P, et al.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 83 (5): 569-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  43. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al.: Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 71 (4): 209-13, 1999. [PUBMED Abstract]
  44. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, et al.: Surgery for abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg 25 (6): 750-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  45. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, et al.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 25 (34): 5426-34, 2007. [PUBMED Abstract]
  46. Rate WR, Solin LJ, Turrisi AT: Palliative radiotherapy for metastatic malignant melanoma: brain metastases, bone metastases, and spinal cord compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (4): 859-64, 1988. [PUBMED Abstract]
  47. Herbert SH, Solin LJ, Rate WR, et al.: The effect of palliative radiation therapy on epidural compression due to metastatic malignant melanoma. Cancer 67 (10): 2472-6, 1991. [PUBMED Abstract]
  48. Martin MJ, Hayward R, Viros A, et al.: Metformin accelerates the growth of BRAF V600E-driven melanoma by upregulating VEGF-A. Cancer Discov 2 (4): 344-55, 2012. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (05/25/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes incorporados a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del melanoma

Se revisó el texto para indicar que el cobimetinib es un fármaco tradicional, disponible para uso oral, inhibidor selectivo de MEK1 que la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF vemurafenib.

Se revisó el texto para indicar que, en 2015, la FDA también aprobó la combinación de vemurafenib y cobimetinib para pacientes de melanomas irresecables o metastásicos que portan las mutaciones de BRAF V600E o V600K. Los datos publicados de ensayos de fase III sustentan una mejora de la SSA de otra combinación de inhibidores de BRAF y MEK versus un inhibidor de BRAF más placebo; dabrafenib más trametinib comparados con dabrafenib más placebo. Los datos de supervivencia general (SG) son preliminares.

Tratamiento del melanoma en estadio III resecable

Se agregó Terapia adyuvante como subsección nueva.

Se agregó Inmunoterapia como subsección nueva.

Se revisó el texto de las opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes de melanoma en estadio III resecable para incluir ensayos de terapias adyuvante en los que se observó que mejoran la SG en el caso de la enfermedad metastásica y ensayos de terapias adyuvantes dirigidas a una mutación conocida; por ejemplo, c-KIT.

Tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Se agregó la terapia intralesional a la lista de opciones de tratamiento del melanoma irresecable en estadio III, estadio IV y recidivante

Se agregó Terapia intralesional como subsección nueva.

Se revisó el texto para indicar que el cobimetinib es un fármaco tradicional, inhibidor selectivo de MEK1 que la FDA aprobó en 2015 para su uso en combinación con el inhibidor de BRAF vemurafenib.

Se agregó texto para incluir combinaciones de inmunoterapia y terapia dirigida como una opción de tratamiento en evaluación clínica.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del melanoma. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Melanoma son:

  • Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
  • Scharukh Jalisi, MD, FACS (Boston University Medical Center)
  • Alison Martin, MD (Martin and Associates Consulting)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

PDQ® . PDQ Melanoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/piel/pro/tratamiento-melanoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

  • Actualización: 25 de mayo de 2016

Este texto puede copiarse o usarse con toda libertad. Sin embargo, agradeceremos que se dé reconocimiento al Instituto Nacional del Cáncer como creador de esta información. El material gráfico puede ser propiedad del artista o del editor por lo que tal vez sea necesaria su autorización para poder usarlo.