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Tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 15 de agosto de 2013

Información general sobre los tumores de células germinativas del sistema nervioso central (SNC) infantil

Los sumarios del PDQ de tratamiento de los tumores cerebrales infantiles se organizan principalmente de acuerdo a la clasificación de tumores del sistema nervioso de la Organización Mundial de la Salud.[1,2] Para obtener una descripción completa de la clasificación de tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor cerebral, consultar el sumario del PDQ sobre Descripción del tratamiento de los tumores de cerebro y de médula espinal infantiles.

Se han logrado mejoras sustanciales en la supervivencia de los niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2002, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[3] Los niños y adolescentes supervivientes de cáncer necesitan seguimiento cercano por los efectos secundarios del tratamiento de cáncer que pueden persistir o presentarse meses o años después del tratamiento. (Consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para obtener información específica acerca de la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en los niños y adolescentes supervivientes del cáncer.)

Los tumores cerebrales primarios son un grupo diverso de enfermedades que juntas constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Los tumores cerebrales se clasifican según su histología, pero la localización del tumor y el grado de diseminación son factores importantes que afectan al tratamiento y el pronóstico. Para el diagnóstico y la clasificación tumoral, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica.

Anatomía

Los tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) pueden surgir en las regiones pineal o supraselar como lesiones solitarias o múltiples. Los tumores de la región pineal son dos veces más frecuentes que los tumores supraselares, pero aproximadamente 5 a 10% de los pacientes tienen compromiso de las glándulas supraselar y pineal en el momento del diagnóstico.[4] El compromiso de ambos sitios se observa con mayor frecuencia en germinomas puros. La incidencia del TCG es mayor en los hombres que en las mujeres, con preponderancia de tumores primarios en la región pineal. Otras áreas que pueden estar afectadas, si bien es inusual, comprenden los núcleos basales, lo ventrículos, el tálamo, los hemisferios cerebrales y la médula.[5,6]

Diagnóstico

Las características radiográficas de los TCG del SNC no pueden diferenciar de manera confiable los germinomas de los tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) o de otros tumores del SNC. El diagnóstico de los TCG se basa en síntomas y signos clínicos, marcadores tumorales, neuroimágenes y líquido cefalorraquídeo (LCR) citológico así como confirmación histológica. Los pacientes con TCG intracraneales suelen presentar disfunción hipofisaria como diabetes insípida (DI), con mayor presencia en pacientes con tumores que afectan a la región supraselar. De dos tercios a 90% de pacientes con un TCG de la región supraselar presentan DI.[7,8] Los pacientes con tumores en la región pineal también pueden presentar DI sin comprobación en imaginología de compromiso del tercer ventrículo y supraselar. La pérdida visual, la deficiencia de la somatotropina, la pubertad precoz (tumores supraselares) y el síndrome de Parinaud (tumores pineales) son comunes también.[8] Síntomas no específicos como la enuresis, la anorexia y los síntomas psiquiátricos pueden demorar el diagnóstico, mientras que los signos de un aumento de la presión intracraneal o cambios en la visión tienden a llevar a un diagnóstico a tiempo.[9]

La estadificación correcta es esencial dado que los pacientes con enfermedad metastásica deben recibir dosis de radiación totales diferentes y campos de radiación más extendidos. Todos los pacientes con presunto TCG en el SNC deben someterse a los siguientes exámenes:

  • Imaginología por resonancia magnética (IRM) del cerebro y la columna vertebral con gadolinio.
  • α-fetoproteína (AFP) y gonadotropina coriónica humana de subunidad β (β-HCG) en suero y en el LCR. Si se puede obtener LCR lumbar de forma inocua antes de la operación y los marcadores tumorales son elevados, esto puede obviar la necesidad de una cirugía por adelantado. Se prefiere el LCR lumbar, ya que es más sensible que los marcadores séricos de β-HCG.[10] En los casos en que el paciente se presenta con una hidrocefalia que exige la derivación del LCR, los marcadores tumorales del LCR se pueden obtener por muestreo del LCR ventricular en el momento de la cirugía.
  • Examen citológico del LCR.
  • Evaluación de la función hipofisaria e hipotalámica.
  • Exámenes del campo visual para tumores supraselares o hipotalámicos.
  • Examen neuropsicológico de referencia.

El diagnóstico de los TCG suele requerir una biopsia tumoral, excepto en casos con aumento característico de los marcadores tumorales en el suero o en el LCF. Cuando los marcadores tumorales son negativos o levemente elevados pero por debajo de los criterios de diagnóstico o ante cualquier hallazgo no característico, se deberá realizar una biopsia del tumor.

Bibliografía
  1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2007. 

  2. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al.: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114 (2): 97-109, 2007.  [PUBMED Abstract]

  3. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  4. Weksberg DC, Shibamoto Y, Paulino AC: Bifocal intracranial germinoma: a retrospective analysis of treatment outcomes in 20 patients and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (4): 1341-51, 2012.  [PUBMED Abstract]

  5. Goodwin TL, Sainani K, Fisher PG: Incidence patterns of central nervous system germ cell tumors: a SEER Study. J Pediatr Hematol Oncol 31 (8): 541-4, 2009.  [PUBMED Abstract]

  6. Villano JL, Propp JM, Porter KR, et al.: Malignant pineal germ-cell tumors: an analysis of cases from three tumor registries. Neuro Oncol 10 (2): 121-30, 2008.  [PUBMED Abstract]

  7. Afzal S, Wherrett D, Bartels U, et al.: Challenges in management of patients with intracranial germ cell tumor and diabetes insipidus treated with cisplatin and/or ifosfamide based chemotherapy. J Neurooncol 97 (3): 393-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  8. Hoffman HJ, Otsubo H, Hendrick EB, et al.: Intracranial germ-cell tumors in children. J Neurosurg 74 (4): 545-51, 1991.  [PUBMED Abstract]

  9. Crawford JR, Santi MR, Vezina G, et al.: CNS germ cell tumor (CNSGCT) of childhood: presentation and delayed diagnosis. Neurology 68 (20): 1668-73, 2007.  [PUBMED Abstract]

  10. Allen J, Chacko J, Donahue B, et al.: Diagnostic sensitivity of serum and lumbar CSF bHCG in newly diagnosed CNS germinoma. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1180-2, 2012.  [PUBMED Abstract]

Clasificación celular de los tumores de células germinativas del SNC infantil

Los tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) conforman un grupo heterogéneo de lesiones que habitualmente surgen de las regiones pineal o supraselar del cerebro. En los países occidentales, los TCG representan menos de 4% de los tumores cerebrales primarios en los niños, mientras que en series de Japón y Asia, los TCG del SNC representan casi 11% de los tumores pediátricos del SNC.[1-3]

Se desconoce la patogenia de los TCG intracraneales. En la “teoría de las células germinativas” se propone que los TCG del SNC surgen de las células germinativas primordiales que migraron anómalamente y sufrieron transformación maligna. Según otra hipótesis, “la teoría de las células embrionarias”, se propone que los TCG surgen de una célula embrionaria pluripotente que escapa a las señales de desarrollo normales y evoluciona hasta convertirse en un TCG del SNC.[4,5] Las últimas investigaciones en las que se comparan las alteraciones genómicas determinaron que los TCG son muy similares, ya sea si son tumores del SNC, de origen gonadal o extragonadal. Estos hallazgos respaldan el dato que todos los TCG tienen mecanismos patogénicos comunes.[6]

La Organización Mundial de la Salud clasificó los TCG del SNC en los siguientes grupos principales:[7]

  • Coriocarcinoma.
  • Carcinoma embrionario.
  • Germinoma.
  • Tumores de células germinativas mixtos.
  • Teratoma.
    • Inmaduro.
    • Maduro.
    • Teratoma con transformación maligna.
  • Tumores del saco vitelino.

Los tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG), usualmente conocidos como tumores segregantes, incluyen el carcinoma embrionario, los tumores del saco vitelino, el coriocarcinoma y los tumores de células germinativas mixtos. Otros, como el Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group para TCG del SNC, que basan su estratificación en la agrupación terapéutica de las diferentes variantes histológicas como se muestra en el Cuadro 3 propusieron otros sistemas de clasificación.

La clasificación de un tumor cerebral infantil se basa en las características histopatológicas del tumor y en su ubicación en el cerebro.[6] Además del aspecto microscópico de los varios TCG del SNC, los marcadores tumorales (proteínas segregadas por las células tumorales) encontrados en el suero y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) contribuyen al diagnóstico (ver los Cuadros 1 y 2).[1,8,9]

Cuadro 1. Marcadores inmunohistoquímicos
Tipo de tumor β-HCG AFP FAP c-kit 
AFP = α-fetoproteína; HCG = gonadotropina coriónica humana; FAP = fosfatasa alcalina placentaria.
Coriocarcinoma+-±-
Carcinoma embrionario--+-
Germinoma (sinciciotrofoblástico)+-±+
Teratoma inmaduro±±-±
Teratoma maduro----
Tumores de células germinativas mixtos±±±±
Germinoma puro--±+
Tumor del saco vitelino-+±-

Cuadro 2. Marcadores en el suero y el líquido cefalorraquídeo
Tipo de tumor β-HCG  AFP 
AFP = α-fetoproteína; HCG = gonadotropina coriónica humana; + = positivo; - = negativo; ± = equívoco; +++ = fuertemente positivo; (±) equívoco, no hay diagnóstico; (+) = positivo, no hay diagnóstico.
Coriocarcinoma+++-
Carcinoma embrionario--
Germinoma(±)-
Teratoma-(+)
Tumor del saco vitelino-+++

Para algunos TCG del SCN, los aumentos de los marcadores tumorales junto con los hallazgos de la imaginología diagnostican un TCG del SNC y pueden descartar la necesidad de una biopsia inicial o resección de la masa tumoral. Los marcadores tumorales α-fetoproteína (AFP) y la gonadotropina coriónica humana de subunidad β (β-HCG) son los seguidos más comúnmente, si bien se están investigando otros marcadores como la fosfatasa alcalina placentaria y el c-kit. Las pruebas de laboratorio utilizadas para detectar los marcadores tumorales se tornaron más confiables durante la última década pero la interpretación de resultados específicos varía dentro de los grupos de estudio. Algunos grupos europeos y asiáticos consideran que los tumores con AFP ≥50 ng/ml, o β-HCG ≥100 IU/L en suero o en el LCF son TCG segregantes, mientras que otros en los Estados Unidos y Europa consideran que los tumores son segregantes si AFP es ≥10 ng/dl en el suero o el LCF y β-HCG es ≥50 IU/L en el suero o en el LCF. Los germinomas y los teratomas puros por lo general se presentan con marcadores negativos pero pueden detectarse concentraciones muy bajas de β-HCG en los germinomas (con células sinciciotrofoblásticas) y aumentos de la AFP, en los teratomas.[9] Tanto la AFP como la β-HCG tienen semividas previsibles, por lo que estos marcadores son útiles en el diagnóstico de algunos TCG del SNC y en el monitoreo de la respuesta y la detección temprana de la recidiva.

Otros, como el Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group que basan su estratificación en el grupo de pronóstico de las diferentes variantes histológicas como se muestra en el Cuadro 3 propusieron otros sistemas de clasificación. Los germinomas puros y los teratomas maduros se ubican en el grupo con buen pronóstico; el coriocarcinoma, el tumor de la saco vitelino, el carcinoma embrionario o las combinaciones de estos tres subtipos histológicos se ubican en el grupo de pronóstico precario.[8]

Cuadro 3. Clasificación del Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group
Grupo de pronóstico Tipo de tumor 
BuenoGerminoma puro
Teratoma maduro
IntermedioGerminoma con células sinciciotrofoblásticas gigantes
Teratoma inmaduro
Tumores mixtos compuestos principalmente por germinoma o teratoma
Teratoma con transformación maligna
PrecarioCoriocarcinoma
Carcinoma embrionario
Tumores mixtos compuestos por coriocarcinoma, tumor del saco vitelino o carcinoma embrionario
Tumor del saco vitelino

Bibliografía
  1. Matsutani M, Sano K, Takakura K, et al.: Primary intracranial germ cell tumors: a clinical analysis of 153 histologically verified cases. J Neurosurg 86 (3): 446-55, 1997.  [PUBMED Abstract]

  2. Matsutani M; Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group.: Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors--the Japanese experience. J Neurooncol 54 (3): 311-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  3. Hoffman HJ, Otsubo H, Hendrick EB, et al.: Intracranial germ-cell tumors in children. J Neurosurg 74 (4): 545-51, 1991.  [PUBMED Abstract]

  4. Sano K, Matsutani M, Seto T: So-called intracranial germ cell tumours: personal experiences and a theory of their pathogenesis. Neurol Res 11 (2): 118-26, 1989.  [PUBMED Abstract]

  5. Teilum G: Embryology of ovary, testis, and genital ducts. In: Teilum G: Special Tumors of Ovary and Testis and Related Extragonadal Lesions: Comparative Pathology and Histological Identification. Philadelphia, Pa: J. B. Lippincott, 1976, pp 15-30. 

  6. Schneider DT, Zahn S, Sievers S, et al.: Molecular genetic analysis of central nervous system germ cell tumors with comparative genomic hybridization. Mod Pathol 19 (6): 864-73, 2006.  [PUBMED Abstract]

  7. Miyanohara O, Takeshima H, Kaji M, et al.: Diagnostic significance of soluble c-kit in the cerebrospinal fluid of patients with germ cell tumors. J Neurosurg 97 (1): 177-83, 2002.  [PUBMED Abstract]

  8. Rosenblum MK, Matsutani M, Van Meir EG: CNS germ cell tumours. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000, pp 208-14. 

  9. Olson T, Schneider D, Perlman E: Germ cell tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 1045-67. 

Información sobre los estadios de los tumores de células germinativas del SNC

No hay un sistema de estadificación aceptado universalmente para los tumores de células germinativas (TCG) pero tradicionalmente se utilizó un sistema de estadificación de Chang modificado. Además de la imaginología por resonancia magnética de todo el cerebro (IRM), se necesita una IRM de la columna vertebral. Toda vez que sea médicamente admisible, se obtendrá líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar para la medición de los marcadores tumorales (α-fetoproteína [AFP] y gonadotropina coriónica humana de subunidad β [β-HCG]) y para revisión citopatológica. Con frecuencia suelen obtenerse los marcadores tumorales del suero para la AFP y β-HCG; sin embargo, no sirven como sustituto de los marcadores tumorales del LCR.[1] Los pacientes con enfermedad localizada y examen citológico negativo del LCR se consideran M0 (sin metástasis); los pacientes con examen citológico positivo del LCR o los pacientes con metástasis descendente en la columna vertebral o en el espacio subaracnoideo craneal se consideran M+ (metastásico positivo). La estadificación correcta es esencial dado que los pacientes con enfermedad metastásica deben recibir dosis de radiación totales diferentes y campos de radiación más extendidos. La estadificación de pacientes con germinomas intracraneales bifocales limitados a las regiones supraselar y pineal sigue siendo polémica; algunos clasifican estos tumores como enfermedades localizadas y otros clasifican tales presentaciones como enfermedades diseminadas.[2]

Los TCG pueden diseminarse por el neuroeje en el momento del diagnóstico o en cualquier estadio de la enfermedad. En contadas ocasiones, se notificó también la diseminación extracraneal al pulmón y los huesos.[3,4]

Bibliografía
  1. Fujimaki T, Mishima K, Asai A, et al.: Levels of beta-human chorionic gonadotropin in cerebrospinal fluid of patients with malignant germ cell tumor can be used to detect early recurrence and monitor the response to treatment. Jpn J Clin Oncol 30 (7): 291-4, 2000.  [PUBMED Abstract]

  2. Weksberg DC, Shibamoto Y, Paulino AC: Bifocal intracranial germinoma: a retrospective analysis of treatment outcomes in 20 patients and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (4): 1341-51, 2012.  [PUBMED Abstract]

  3. Jennings MT, Gelman R, Hochberg F: Intracranial germ-cell tumors: natural history and pathogenesis. J Neurosurg 63 (2): 155-67, 1985.  [PUBMED Abstract]

  4. Gay JC, Janco RL, Lukens JN: Systemic metastases in primary intracranial germinoma. Case report and literature review. Cancer 55 (11): 2688-90, 1985.  [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Los teratomas, germinomas y los tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) tienen pronósticos diferentes y pueden requerir regímenes de tratamiento distintos. Para los niños mayores (de >3 años de edad) y los adultos, la radioterapia ha sido un componente importante del tratamiento para los germinomas y los TCGNG, si bien se debaten las dosis totales y los campos. Al añadir quimioterapia se mostró que los TCG del sistema nervioso central son sensibles a la quimioterapia. Se investigaron regímenes que utilizan quimioterapia y radioterapia en relación con germinomas y TCGNG. Estos regímenes combinados se incorporaron para aumentar la supervivencia (TCGNG) o para permitir la reducción en el campo o la dosis de radioterapia (germinomas y TCGNG).[1-4]

Bibliografía
  1. Osuka S, Tsuboi K, Takano S, et al.: Long-term outcome of patients with intracranial germinoma. J Neurooncol 83 (1): 71-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  2. Allen JC, Kim JH, Packer RJ: Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed germ-cell tumors of the central nervous system. J Neurosurg 67 (1): 65-70, 1987.  [PUBMED Abstract]

  3. Kellie SJ, Boyce H, Dunkel IJ, et al.: Primary chemotherapy for intracranial nongerminomatous germ cell tumors: results of the second international CNS germ cell study group protocol. J Clin Oncol 22 (5): 846-53, 2004.  [PUBMED Abstract]

  4. Robertson PL, DaRosso RC, Allen JC: Improved prognosis of intracranial non-germinoma germ cell tumors with multimodality therapy. J Neurooncol 32 (1): 71-80, 1997.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los germinomas recién diagnosticados



Opciones de tratamiento

Los germinomas son altamente radiosensibles y la radioterapia sola ha sido el tratamiento tradicional; en el pasado, se utilizó la irradiación craneoespinal con un refuerzo en la región del tumor primario. Esto produjo tasas de supervivencia generales a 5 años superiores a 90%.[1]; [2][Grado de comprobación: 2A]; [3,4][Grado de comprobación: 3iA] Estas tasas de supervivencia excelentes permitieron a los investigadores centrarse en la reducción del volumen y la intensidad de la radioterapia en un intento por disminuir los efectos tardíos.[2,5] Los patrones de recaída después de la irradiación craneoespinal, a diferencia de la radioterapia de volumen reducido (radioterapia dirigida a todo el cerebro o a todo el ventrículo), indicaron de manera enfática que la irradiación craneoespinal no es necesaria para los germinomas localizados.[6,7] Conforme a estos resultados, el tratamiento para los pacientes con germinomas localizados se modificó para cubrir todo el sistema ventricular seguido por un refuerzo al sitio primario, en lugar de administrar radioterapia a todo el eje craneoespinal o incluso a todo el cerebro. Esta modificación no empeoró los resultados y se espera que reduzca al mínimo la toxicidad aguda y a largo plazo de la radioterapia.

Se analizó la quimioterapia en un esfuerzo por reducir las dosis de radioterapia y la morbilidad del desarrollo nervioso relacionada. Varios estudios confirmaron la viabilidad de este enfoque con el mantenimiento de tasas de supervivencia excelentes pero el número de pacientes tratados aún es reducido.[8-10]; [11][Grado de comprobación: 2A]; [12][Grado de comprobación: 3iiiC] Los antineoplásicos, como ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, cisplatino y carboplatino son muy activos en los germinomas del sistema nervioso central (SNC). El manejo de pacientes tratados con antineoplásicos que requieren hiperhidratación (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida y cisplatino) suele ser bastante difícil debido a la alta prevalencia de diabetes insípida en esta población.[13] Un grupo internacional de investigadores exploró una estrategia con solo quimioterapia en particular para niños de menor edad. Lograron una respuesta completa en 84% de los pacientes con germinomas tratados con quimioterapia solamente. Cincuenta por ciento de estos pacientes sufrieron recaída o evolucionaron muchas recaídas fueron locales, locales más ventriculares y ventriculares solamente o con diseminación subaracnoidea en todo el SNC lo cual necesitó más tratamiento, incluso con radiación.[14] En los estudios posteriores se siguió respaldando la necesidad de irradiación al cabo de la quimioterapia y el requisito posible para la irradiación de todo el ventrículo cuando la quimioterapia se usa a fin de evitar la recidiva ventricular.[15][Grado de comprobación: 2A]; [16][Grado de comprobación: 3iiiA]

No se establecieron la dosis apropiada y el campo de la radioterapia administrada al cabo de la quimioterapia. Las opciones de tratamiento para el germinoma puro localizado comprenden la radioterapia a todo el ventrículo con 24 Gy seguida por un refuerzo en el tumor primario con una dosis total de 45 Gy a 50 Gy. También podría tomarse en cuenta la quimioterapia seguida por una dosis reducida de radioterapia. Sin embargo, no se estableció el grado de la reducción de la dosis de la radioterapia y tampoco se estableció si la dosis de irradiación a todo el ventrículo (al cabo de la quimioterapia) se puede reducir aún más al lecho del tumor primario solamente.

No está claro el manejo óptimo de las lesiones bifocales. En un metanálisis de 60 pacientes, se demostró una excelente supervivencia sin avance después de la irradiación craneoespinal sola. La quimioterapia más radiación localizada, incluso la irradiación a todo al ventrículo, también resultó en un control excelente de la enfermedad.[17][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Para el tratamiento de los germinomas recientemente diagnosticados hay dos tratamientos de referencia que se mencionan a continuación:

  1. Radioterapia sola.
  2. Quimioterapia neoadyuvante seguida de reducciones según la respuesta a la radioterapia.
Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional que se conduce actualmente o está siendo analizado. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • COG-ACNS1123 (Chemotherapy Followed by Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed Localized CNS GCTs [Quimioterapia seguida de radioterapia para tratar pacientes jóvenes con TCG del SNC localizados recién diagnosticados]): este es un ensayo cooperativo multinstitucional del Children’s Oncology Group. En este ensayo de fase II de radioterapia con base en la respuesta para pacientes con TCG del SNC localizado, se compararán las tasas de supervivencia sin complicaciones y supervivencia general luego de un ciclo corto de quimioterapia seguido por radiación dirigida a todo el ventrículo con base en la respuesta con un refuerzo dirigido al sitio primario. Para que los pacientes presenten una respuesta completa, la dosis de radiación a todo el ventrículo será 25% más baja que la dosis estándar de este tipo de radiación; se usará la dosis estándar de radiación dirigida a todo el ventrículo para pacientes que presenten una respuesta menos que completa después de la quimioterapia, con cirugía de revisión o sin esta.
Bibliografía
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  3. Huang PI, Chen YW, Wong TT, et al.: Extended focal radiotherapy of 30 Gy alone for intracranial synchronous bifocal germinoma: a single institute experience. Childs Nerv Syst 24 (11): 1315-21, 2008.  [PUBMED Abstract]

  4. Eom KY, Kim IH, Park CI, et al.: Upfront chemotherapy and involved-field radiotherapy results in more relapses than extended radiotherapy for intracranial germinomas: modification in radiotherapy volume might be needed. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71 (3): 667-71, 2008.  [PUBMED Abstract]

  5. Chen MJ, Santos Ada S, Sakuraba RK, et al.: Intensity-modulated and 3D-conformal radiotherapy for whole-ventricular irradiation as compared with conventional whole-brain irradiation in the management of localized central nervous system germ cell tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (2): 608-14, 2010.  [PUBMED Abstract]

  6. Rogers SJ, Mosleh-Shirazi MA, Saran FH: Radiotherapy of localised intracranial germinoma: time to sever historical ties? Lancet Oncol 6 (7): 509-19, 2005.  [PUBMED Abstract]

  7. Shikama N, Ogawa K, Tanaka S, et al.: Lack of benefit of spinal irradiation in the primary treatment of intracranial germinoma: a multiinstitutional, retrospective review of 180 patients. Cancer 104 (1): 126-34, 2005.  [PUBMED Abstract]

  8. Kretschmar C, Kleinberg L, Greenberg M, et al.: Pre-radiation chemotherapy with response-based radiation therapy in children with central nervous system germ cell tumors: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 285-91, 2007.  [PUBMED Abstract]

  9. Allen JC, DaRosso RC, Donahue B, et al.: A phase II trial of preirradiation carboplatin in newly diagnosed germinoma of the central nervous system. Cancer 74 (3): 940-4, 1994.  [PUBMED Abstract]

  10. Buckner JC, Peethambaram PP, Smithson WA, et al.: Phase II trial of primary chemotherapy followed by reduced-dose radiation for CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 17 (3): 933-40, 1999.  [PUBMED Abstract]

  11. Khatua S, Dhall G, O'Neil S, et al.: Treatment of primary CNS germinomatous germ cell tumors with chemotherapy prior to reduced dose whole ventricular and local boost irradiation. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 42-6, 2010.  [PUBMED Abstract]

  12. O'Neil S, Ji L, Buranahirun C, et al.: Neurocognitive outcomes in pediatric and adolescent patients with central nervous system germinoma treated with a strategy of chemotherapy followed by reduced-dose and volume irradiation. Pediatr Blood Cancer 57 (4): 669-73, 2011.  [PUBMED Abstract]

  13. Afzal S, Wherrett D, Bartels U, et al.: Challenges in management of patients with intracranial germ cell tumor and diabetes insipidus treated with cisplatin and/or ifosfamide based chemotherapy. J Neurooncol 97 (3): 393-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  14. Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M, et al.: Chemotherapy without irradiation--a novel approach for newly diagnosed CNS germ cell tumors: results of an international cooperative trial. The First International Central Nervous System Germ Cell Tumor Study. J Clin Oncol 14 (11): 2908-15, 1996.  [PUBMED Abstract]

  15. da Silva NS, Cappellano AM, Diez B, et al.: Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors: results of the third international CNS germ cell tumor study. Pediatr Blood Cancer 54 (3): 377-83, 2010.  [PUBMED Abstract]

  16. Alapetite C, Brisse H, Patte C, et al.: Pattern of relapse and outcome of non-metastatic germinoma patients treated with chemotherapy and limited field radiation: the SFOP experience. Neuro Oncol 12 (12): 1318-25, 2010.  [PUBMED Abstract]

  17. Weksberg DC, Shibamoto Y, Paulino AC: Bifocal intracranial germinoma: a retrospective analysis of treatment outcomes in 20 patients and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (4): 1341-51, 2012.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los teratomas recién diagnosticados

Los teratomas se designan como maduros o inmaduros según la ausencia o la presencia de tejidos diferenciados. El Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group estratifica los teratomas en cuanto a la clasificación y la intensidad del tratamiento (quimioterapia y radiación) para los maduros a diferencia de los inmaduros en los grupos de riesgo bueno e intermedio, respectivamente (ver Cuadro 3) mientras que el Children’s Oncology Group incluye los teratomas inmaduros con otros TCGNG.

El tratamiento para los teratomas debe incluir la resección quirúrgica máxima. El tratamiento adyuvante en forma de radioterapia focal o quimioterapia adyuvante para tumores resecados de modo subtotal es polémico, con pequeñas series institucionales que indican la posible utilidad para el uso de la radiocirugía (radiocirugía estereotáctica).[1,2][Grado de comprobación: 3iA]

Bibliografía
  1. Huang X, Zhang R, Zhou LF: Diagnosis and treatment of intracranial immature teratoma. Pediatr Neurosurg 45 (5): 354-60, 2009.  [PUBMED Abstract]

  2. Lee YH, Park EK, Park YS, et al.: Treatment and outcomes of primary intracranial teratoma. Childs Nerv Syst 25 (12): 1581-7, 2009.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de tumores de células germinativas no germinomatosos recién diagnosticados



Opciones de tratamiento

El pronóstico para los niños con tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) continúa siendo inferior en comparación con los germinomas. Si bien es difícil afirmarlo de manera categórica debido al pequeño número de pacientes, parece que los pacientes con TCGNG y mayores aumentos de los marcadores tumorales, en especial la α-fetoproteína (AFP), tienen un pronóstico precario.[1,2] Con los regímenes de tratamiento actuales, la supervivencia general a 10 años para los TCGNG se encuentra entre 70% y 80%.[3,4] Los TCGNG son radiosensibles; sin embargo, la supervivencia al cabo de la irradiación craneoespinal estándar solamente ha sido precaria, oscilando entre 20 y 45% a los 5 años. La mayoría de los TCGNG recidivan en un lapso de 18 meses. Las tasas de supervivencia general pueden estratificarse según los subtipos histológicos. Los pacientes con coriocarcinoma puro, tumor del saco vitelino o carcinoma embrionario parecen tener resultados más precarios en comparación con los pacientes con germinoma puro o teratoma mixto con otros elementos de los TCGNG. El añadir quimioterapia mostró una mejora en las tasas de supervivencia general. Los fármacos eficaces comprenden carboplatino, etopósido, bleomicina, ifosfamida y vinblastina.[3,4] Al igual que con los pacientes de germinoma, la administración de quimioterapia con hiperhidratación puede ser compleja cuando el paciente presenta una comorbilidad de diabetes insípida.[5]

El régimen de tratamiento óptimo para los TCGNG aún no está claro. El añadir quimioterapia a la radioterapia aumentó la supervivencia, pero el régimen quimioterapéutico específico y la duración del tratamiento así como el campo de radiación óptimo, el momento oportuno y la dosis continúan en investigación.[3,6,7] Algunos investigadores propusieron campos de radioterapia más pequeños que la irradiación craneoespinal (por ejemplo, focal o ventricular completa focal) para pacientes con TCGNG no diseminado. Los resultados de estos ensayos parecen ser prometedores, si bien hay polémica en torno al patrón de recaída de los pacientes tratados con quimioterapia y radiación focal.[3,4,8,9]

Habitualmente, en los pacientes tratados con quimioterapia se normalizan los marcadores tumorales con una respuesta radiográfica incompleta. Una revisión quirúrgica puede ayudar a determinar si la masa residual contiene teratoma o fibrosis a diferencia de TCGNG residual.[4] Ocasionalmente, el tamaño de la masa sigue expandiéndose si bien los marcadores tumorales podrían haberse normalizado; esto puede deberse al síndrome del teratoma creciente y no a una falla en el tratamiento del componente del TCGNG.[10,11] En tales circunstancias, la cirugía suele ser necesaria para la citorreducción quirúrgica y la confirmación histológica.

La quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre autógenas ha mostrado ser promisoria como tratamiento de consolidación para algunos tumores de células germinativas de riesgo alto.[12]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

El siguiente es un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional que se conduce actualmente o está siendo analizado. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • COG-ACNS1123 (Chemotherapy Followed by Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed Localized Central Nervous System [CNS] GCTs [Quimioterapia seguida de radioterapia para tratar pacientes jóvenes con TCG del SNC localizados recién diagnosticados]): este es un ensayo cooperativo multinstitucional del Children’s Oncology Group. En este ensayo de fase II de radioterapia con base en la respuesta para pacientes con TCG del SNC localizado, se compararán las tasas de supervivencia sin complicaciones y SG luego de un ciclo corto de quimioterapia seguido por radiación dirigida a todo el ventrículo con base en la respuesta con un refuerzo dirigido al sitio primario. Para que los pacientes presenten una respuesta completa, la dosis de radiación a todo el ventrículo será 25% más baja que la dosis estándar de este tipo de radiación; se usará la dosis estándar de radiación dirigida a todo el ventrículo para pacientes que presenten una respuesta menos que completa después de la quimioterapia, con cirugía de revisión o sin esta.
Bibliografía
  1. Kim A, Ji L, Balmaceda C, et al.: The prognostic value of tumor markers in newly diagnosed patients with primary central nervous system germ cell tumors. Pediatr Blood Cancer 51 (6): 768-73, 2008.  [PUBMED Abstract]

  2. Lee D, Suh YL: Histologically confirmed intracranial germ cell tumors; an analysis of 62 patients in a single institute. Virchows Arch 457 (3): 347-57, 2010.  [PUBMED Abstract]

  3. Robertson PL, DaRosso RC, Allen JC: Improved prognosis of intracranial non-germinoma germ cell tumors with multimodality therapy. J Neurooncol 32 (1): 71-80, 1997.  [PUBMED Abstract]

  4. Baranzelli M, Patte C, Bouffet E, et al.: Carboplatin-based chemotherapy (CT) and focal irradiation (RT) in primary germ cell tumors (GCT): A French Society of Pediatric Oncology (SFOP) experience (meeting abstract). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 18: A-538, 140A, 1999. 

  5. Afzal S, Wherrett D, Bartels U, et al.: Challenges in management of patients with intracranial germ cell tumor and diabetes insipidus treated with cisplatin and/or ifosfamide based chemotherapy. J Neurooncol 97 (3): 393-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  6. Matsutani M; Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group.: Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors--the Japanese experience. J Neurooncol 54 (3): 311-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  7. Calaminus G, Bamberg M, Jürgens H, et al.: Impact of surgery, chemotherapy and irradiation on long term outcome of intracranial malignant non-germinomatous germ cell tumors: results of the German Cooperative Trial MAKEI 89. Klin Padiatr 216 (3): 141-9, 2004 May-Jun.  [PUBMED Abstract]

  8. Aoyama H, Shirato H, Ikeda J, et al.: Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors. J Clin Oncol 20 (3): 857-65, 2002.  [PUBMED Abstract]

  9. Kim JW, Kim WC, Cho JH, et al.: A multimodal approach including craniospinal irradiation improves the treatment outcome of high-risk intracranial nongerminomatous germ cell tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): 625-31, 2012.  [PUBMED Abstract]

  10. Yagi K, Kageji T, Nagahiro S, et al.: Growing teratoma syndrome in a patient with a non-germinomatous germ cell tumor in the neurohypophysis--case report. Neurol Med Chir (Tokyo) 44 (1): 33-7, 2004.  [PUBMED Abstract]

  11. Kim CY, Choi JW, Lee JY, et al.: Intracranial growing teratoma syndrome: clinical characteristics and treatment strategy. J Neurooncol 101 (1): 109-15, 2011.  [PUBMED Abstract]

  12. Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, et al.: High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol 15 (7): 2546-52, 1997.  [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los tumores de células germinativas del SNC infantil recidivantes

El tipo más común de recidiva es la recidiva local en el sitio primario del tumor, pero el 30% de las recidivas se presentan fuera del sitio primario o se combinan con la diseminación subaracnoidea. El desenlace para los pacientes con recidiva, en especial los que tienen tumores de células germinativas no germinomatosos (TCGNG) sigue siendo precario.

Los tratamientos de último recurso incluyeron la cirugía, la radiación focal o craneoespinal, la quimioterapia con reirradiación y quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre autógenas. Los pacientes con germinoma tratados inicialmente con quimioterapia sólo se benefician de la quimioterapia seguida por radioterapia.[1,2] Se utilizó una nueva irradiación al cabo de la quimioterapia en el lugar de recidiva.[2,3] Para los pacientes con germinomas puros que anteriormente recibieron radioterapia, se utilizó la quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre.[4,5] La quimioterapia de dosis alta y el rescate de células madre autógenas también puede tener potencial curativo para algunos TCGNG sistémicos recidivantes.[4-7]

Se debe tomar en cuenta la participación en ensayos clínicos para todos los pacientes con enfermedad recidivante. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Merchant TE, Sherwood SH, Mulhern RK, et al.: CNS germinoma: disease control and long-term functional outcome for 12 children treated with craniospinal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1171-6, 2000.  [PUBMED Abstract]

  2. Sawamura Y, Ikeda JL, Tada M, et al.: Salvage therapy for recurrent germinomas in the central nervous system. Br J Neurosurg 13 (4): 376-81, 1999.  [PUBMED Abstract]

  3. Hu YW, Huang PI, Wong TT, et al.: Salvage treatment for recurrent intracranial germinoma after reduced-volume radiotherapy: a single-institution experience and review of the literature. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): 639-47, 2012.  [PUBMED Abstract]

  4. Siegert W, Beyer J, Strohscheer I, et al.: High-dose treatment with carboplatin, etoposide, and ifosfamide followed by autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory germ cell cancer: a phase I/II study. The German Testicular Cancer Cooperative Study Group. J Clin Oncol 12 (6): 1223-31, 1994.  [PUBMED Abstract]

  5. Modak S, Gardner S, Dunkel IJ, et al.: Thiotepa-based high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with recurrent or progressive CNS germ cell tumors. J Clin Oncol 22 (10): 1934-43, 2004.  [PUBMED Abstract]

  6. Beyer J, Kramar A, Mandanas R, et al.: High-dose chemotherapy as salvage treatment in germ cell tumors: a multivariate analysis of prognostic variables. J Clin Oncol 14 (10): 2638-45, 1996.  [PUBMED Abstract]

  7. Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ, et al.: High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors: treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol 14 (4): 1098-105, 1996.  [PUBMED Abstract]

Efectos a largo plazo de los tumores de células germinativas del SNC infantil

Una cantidad importante de niños con tumores de células germinativas (TCG) del sistema nervioso central (SNC) presentan endocrinopatías como diabetes insípida y panhipopituitarismo; en la mayoría de los casos, estas endocrinopatías son permanentes a pesar del control del tumor y necesitarán tratamiento continuado de restitución.[1-3]

Si bien hubo mejoras importantes en la supervivencia general de los TCG del SNC, los pacientes aún se enfrentan a los efectos tardíos secundarios al lugar del tumor primario y su tratamiento. Cada antineoplásico tiene sus propios efectos secundarios característicos a largo plazo. Se sabe que la radioterapia en las zonas afectadas comúnmente por los TCG provoca dificultades en el campo visual, trastornos del movimiento extraocular, trastornos endocrinos, disminución de desempeño del paciente y problemas de aprendizaje.[4-6] Se identificaron segundos tumores en esta población, algunos de los cuales se cree que se relacionan con la irradiación anterior.[7] Los ensayos clínicos actuales y las estrategias terapéuticas están dirigidas a reducir al mínimo las secuelas a largo plazo del tratamiento de los TCG del SNC.

Bibliografía
  1. Rosenblum MK, Matsutani M, Van Meir EG: CNS germ cell tumours. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000, pp 208-14. 

  2. Hoffman HJ, Otsubo H, Hendrick EB, et al.: Intracranial germ-cell tumors in children. J Neurosurg 74 (4): 545-51, 1991.  [PUBMED Abstract]

  3. Jennings MT, Gelman R, Hochberg F: Intracranial germ-cell tumors: natural history and pathogenesis. J Neurosurg 63 (2): 155-67, 1985.  [PUBMED Abstract]

  4. Osuka S, Tsuboi K, Takano S, et al.: Long-term outcome of patients with intracranial germinoma. J Neurooncol 83 (1): 71-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  5. Balmaceda C, Finlay J: Current advances in the diagnosis and management of intracranial germ cell tumors. Curr Neurol Neurosci Rep 4 (3): 253-62, 2004.  [PUBMED Abstract]

  6. Odagiri K, Omura M, Hata M, et al.: Treatment outcomes, growth height, and neuroendocrine functions in patients with intracranial germ cell tumors treated with chemoradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): 632-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  7. Jabbour SK, Zhang Z, Arnold D, et al.: Risk of second tumor in intracranial germinoma patients treated with radiation therapy: the Johns Hopkins experience. J Neurooncol 91 (2): 227-32, 2009.  [PUBMED Abstract]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés childhood central nervous system germ cell tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Modificaciones a este sumario (08/15/2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre los tumores de células germinativas del sistema nervioso central (SNC) infantil

Se añadió texto para indicar que se prefiere el líquido cefalorraquídeo lumbar ya que es más sensible que los marcadores séricos de gonadotropina coriónica humana de subunidad β (se citó a Allen et al. como referencia 10).

Tratamiento de tumores de células germinativas no germinomatosos recién diagnosticados

Se añadió a Kim et al. como referencia 9.

Tratamiento de los tumores de células germinativas del SNC infantil recidivantes

Se añadió a Hu et al. como referencia 3.

Efectos a largo plazo de los tumores de células germinativas del SNC infantil

Se añadió a Odagiri et al. como referencia 6.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de los tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil son:

  • Kenneth J. Cohen, MD, MBA (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Hospital)
  • Karen J Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Roger J. Packer, MD (Children's National Medical Center)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

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National Cancer Institute: PDQ® Tumores de células germinativas del sistema nervioso central infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/celulasgerminales-SNCinfantil/healthprofessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

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