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Cáncer de células renales: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 7 de marzo de 2014

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Cáncer de células renales en estadio IV y recidivante

Tratamiento local
Tratamiento con citocina
Tratamiento antiangiogénico y otros tratamientos dirigidos
        Temsirolimús
        Everolimús
        Antifactor de crecimiento endotelial vascular
        Sunitinib
        Axitinib
        Pazopanib
        Sorafenib
Quimioterapia
Opciones de tratamiento
Ensayos clínicos en curso

El cáncer de células renales en estadio IV se define según el sistema de clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer:[1]

  • T4, cualquier N, M0
  • Cualquier T cualquier N, M1

El pronóstico para cualquier paciente tratado por cáncer de células renales con enfermedad que avanza, recidiva o recae es precario, independientemente del tipo de célula o el estadio. Casi todos estos pacientes de cáncer de células renales en estadio IV son incurables. La pregunta y selección sobre más tratamiento depende de muchos factores, incluso el tratamiento previo y el sitio de recidiva, así como las consideraciones del paciente individual. Los pacientes que se seleccionan de forma cuidadosa se pueden beneficiar de la resección quirúrgica de la enfermedad metastásica localizada, particularmente si han gozado de un intervalo prolongado sin enfermedad prolongado desde su primer tratamiento.

Tratamiento local

La embolización del tumor, la radioterapia de haz externo (RHE) y la nefrectomía pueden ayudar en la paliación de los síntomas que causa el tumor primario o los relacionados con la producción ectópica de hormonas o citocinas. Dos estudios aleatorizados para pacientes con enfermedad metastásica han mostrado ser beneficiosos en cuanto a la supervivencia general (SG) en pacientes que se han sometido a una nefrectomía citorreductora antes de la administración de interferón-α.[2,3]

En el estudio mayor, 246 pacientes fueron asignados de manera aleatorizada a someterse a nefrectomía seguida de interferón-α o a recibir interferón-α solo.[2] La mediana de SG fue de 11,1 meses cuando primeramente se extirpó el tumor primario (intervalo de confianza [IC] 95%, 9,2–16,5) en comparación con 8,1 meses en el grupo de control (IC 95%, 5,4–9,5; P = 0,05). En el estudio menor, 85 pacientes con criterios de selección idénticos, al igual que en el estudio mayor, fueron asignados de manera aleatorizada a tratamiento.[3] Los pacientes que se sometieron a nefrectomía antes de recibir interferón-α tuvieron una mediana de SG de 17 meses en comparación con una SG de 7 meses en pacientes que recibieron interferón-α solo (criterio de riesgo instantáneo [CRI],= 0,54; CI 95%, 0,31–0,94; P = 0,03).

Estos estudios estuvieron restringidos a pacientes que eran asintomáticos o mínimamente asintomáticos, con un estado general (EG) de cero a uno, de acuerdo con el puntaje en la escala de valoración del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); a estos pacientes también se les consideró como idóneos para inmunoterapia posoperatoria.[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] No se ha probado si los beneficios de la nefrectomía citorreductora se extienden a los pacientes que no son tratados subsecuentemente con interferón-α.

Hay pacientes determinados con una metástasis solitaria o un número limitado de metástasis a distancia que pueden lograr una supervivencia prolongada con nefrectomía y resección quirúrgica de las metástasis.[4-9] Incluso los pacientes con metástasis cerebrales tuvieron resultados similares.[10] La probabilidad de lograr un beneficio terapéutico con este abordaje parece ser mejor para pacientes con un intervalo largo sin enfermedad entre la nefrectomía inicial y la presentación de enfermedad metastásica.

Tratamiento con citocina

El tratamiento de citocina con interferón-α o interleucina 2 (IL-2) mostró que puede inducir respuestas objetivas e inteferón-α parece tener un efecto moderado en la supervivencia en determinados pacientes. El interferón-α tiene una tasa de respuesta objetiva aproximada de 15% en personas seleccionadas correctamente.[11] En general, estos pacientes tienen metástasis pulmonares no voluminosas o de tejido blando, o ambos, con excelente NF) de cero a uno, según la escala de valoración del ECOG y los pacientes no muestran pérdida de peso. En los estudios que obtuvieron buenas tasas de respuesta, se utilizaron dosis intermedias de interferón-α (6 a 20 millones de unidades, tres veces por semana). En un análisis de Cochrane de seis ensayos aleatorizados con un total de 963 pacientes, se indicó un CRI para la supervivencia de un 0,78 (IC, 0,67–0,90) o una mejoría ponderada promedio de supervivencia de 2,6 meses.[11][Grado de comprobación: 1iiA]

Las dosis alta de IL-2 produce una tasa de respuesta general similar a la del interferón-α, pero aproximadamente 5% de los pacientes tuvieron remisiones completas duraderas.[12-17] Nunca se ha logrado probar en estudios o ensayos aleatorizados controlados que el IL-2 resulte en una supervivencia más prolongada. El IL-2 de dosis alta se usa debido a que es el único tratamiento sistémico que se vincula con remisiones inducidas completas y duraderas, si bien en una fracción pequeña de pacientes (cerca de 5%) que son idóneos para este tratamiento. Se desconoce la dosis óptima de IL-2. El tratamiento de dosis altas parece relacionarse con tasas más altas de respuestas, pero con más efectos tóxicos. Los regímenes de dosis bajas para pacientes hospitalizados tienen actividad contra el carcinoma de células renales con menos efectos tóxicos, especialmente hipotensión, pero no ha mostrado superioridad ante el placebo u otro regímenes alternos en relación a la supervivencia o calidad de vida.[18] La administración subcutánea a pacientes ambulatorios también mostró respuestas con efectos tóxicos aceptables pero igual, no resulta clara la ventaja en cuanto a la supervivencia o la calidad de vida.[19] Se han estudiado las combinaciones de IL-2 e interferón-α pero los resultados no han sido mejores con dosis altas o dosis bajas de IL-2 solo.[20,21]

Tratamiento antiangiogénico y otros tratamientos dirigidos

Un mayor entendimiento de la biología del cáncer en general y del carcinoma de células renales en particular, ha llevado a la elaboración y aprobación de la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos (FDA) de seis nuevos fármacos dirigidos a las vías específicas de crecimiento. Dos de los tratamientos dirigidos interceptan la diana mamaria de la rapamicina (mTOR) una cinasa de la proteína serina treonina que regula el crecimiento celular, su multiplicación y supervivencia.

Temsirolimús

El temsirolimús, un inhibidor de mTOR administrado por vía intravenosa, resultó en una supervivencia prolongada en comparación con el interferón-α en un estudio o ensayo controlado aleatorizado de fase III en el que se inscribieron pacientes de riesgo intermedio y riesgo elevado. En el ensayo, se matricularon pacientes con una variedad de subtipos de carcinoma de células renales y no se limitó al cáncer de células renales claras. El CRI de defunción fue de 0,73 (IC 95%, 0,58-0,92, P = 0,008), haciendo del temsirolimus el único tratamiento para el carcinoma de células renales que mostró claramente que da lugar a una SG más prolongada que el interferón-α cuando se usa un análisis estadístico convencional.[22]

Everolimús

El everolimús, un inhibidor mTOR que se administra por vía oral, se evaluó en un estudio o ensayo de fase III doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para pacientes de carcinoma de células renales metastásico con un componente de células claras que había evolucionado durante o dentro de los seis meses de haberse suspendido el tratamiento con sunitinib o sorafenib o ambos medicamentos a la vez. La mediana de SSA fue 4,0 meses con everolimus comparado con 1,9 meses con el placebo.[23] No se informó de diferencia alguna en cuanto a la SG.

Antifactor de crecimiento endotelial vascular

Sobre la base de investigaciones que revelan que la mayoría de los carcinoma de células renales claras llevan una mutación que resulta en la producción constitutiva de citocinas que estimulan la angiogénesis, se crearon varias sustancias dirigidas a las vías que actúan como mediadores del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV). Varias de estas sustancias mostraron en ensayos aleatorizados controlados, demorar significativamente la evolución del carcinoma de células renales de células claras, pero ninguno resultó en un aumento estadísticamente significativo de la SG como se evalúa convencionalmente. Muchos de estos estudios o ensayos permitieron el pasarse a otros ensayos si evolucionaban y, en algunas instancias, otros fármacos con actividad biológica similar permanecieron disponibles ante los pacientes después de retirarse del ensayo clínico. Estos hechos, pudieron hacer más difícil la identificación de un beneficio en cuanto a la SG. Para los médicos, esto constituye un reto determinar el beneficio real de estos medicamentos para el paciente. Los cuatro fármacos anti-FCEV aprobados por la FDA, incluyen tres inhibidores orales de la tirosina cinasa pazopanib, sorafenib y sunitinib, y un anticuerpo monoclonal anti-FCEV, bevacizumab. El axitinib es el más nuevo, potente y sumamente selectivo de los inhibidores de los receptores VEGF 1, 2 y 3 y ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado luego del fallo de un tratamiento sistémico previo.[24]

Sunitinib

El sunitinib y la combinación de bevacizumab más interferón-α han sido cada uno relacionado con una mayor SSA que el interferón-α solo en ensayos controlados aleatorizados. El sunitinib, disponible en forma oral, es un inhibidor de la multicinasa (VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, c-Kit). En 750 pacientes sin tratamiento previo, los cuales tuvieron cáncer del riñón de células claras, un ensayo de fase III comparó el sunitinib con el interferón-α.[25] El sunitinib como tratamiento combinado de primera línea se relacionó con una mediana de supervivencia sin avance de 11 meses en comparación con 5 meses para el interferón-α. El CRI para el avance fue de 0,42 (IC 95%, 0,32–0,54, P<0,001).[25][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, el análisis de la SG mostró una tendencia fuerte, pero no fue estadísticamente significativa hacia una mejor supervivencia (26,4 frente a 21,8 meses, CRI 0,82, IC 95%, 0,669-1,001; P = 0,051).[26][Grado de comprobación: 1iiDiii] El bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se une y controla la proteína del FCEV circulante, demoró el avance del carcinoma de células renales claras, cuando se lo comparó con un placebo en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento biológico.[27] De forma similar, el bevacizumab más interferón-α como tratamiento de primera línea resultó en una SSA más prolongada, pero no así en cuanto a una SG más prolongada en comparación con el interferón-α solo en dos estudios o ensayos aleatorizados controlados de diseño similar.[28,29]

Axitinib

Axitinib mostró prolongar el avance de la enfermedad cuando se usó como tratamiento sistémico de segunda línea. Un ensayo controlado aleatorizado con 723 pacientes llevado a cabo en 175 centros en 22 países, evaluó el axitinib contra sorafenib como tratamiento para el carcinoma de células renales con componente de células claras que ha evolucionado ya sea durante o después del tratamiento con sunitinib (54%), citoquinas (35%), bevacizumab más interferón (8%) o temsirolimus (3%).[24,30] El objetivo principal fue la SSA y los datos se analizaron cuando la enfermedad avanzó alcanzando 88% en los pacientes bajo axitinib y90% en los pacientes bajo sorafenib, mientras que 58 y 59%, respectivamente, murieron.

La mediana de SSA fue de 8,3 meses con el axitinib y 5,7 meses para el sorafenib (CRI de 0,656, IC 95%, 0,552–0,779, P < 0,0001 de avance hacia la defunción utilizando una prueba prueba de órden logarítmico de una sola cara y un umbral de P <0,025 de importancia).La mediana de SG fue de 20,1 meses con axitinib en comparación con 19,2 meses con sorafenib (CRI, 0,969; IC 95%, 0,80–1,17, P = 0,374). Sin embargo, el mayor beneficio se observó en pacientes que recibieron citoquinas como tratamiento de primera línea y cuya mediana de SSA fue de 12,2 meses con axitinib contra 8,2 meses con sorafenib (P < 0,0001), mientras que la mediana de SG fue de 29,4 meses con axitinib en comparación con 27,8 meses con sorafenib (CRI, 0,81; IC 95%, 0.5501,19; P = 0,144). En contraste, con los pacientes que recibieron previamente sunitinib, axitinib estuvo relacionado con un aumento de 2.1 meses en la SSA en comparación con sorafenib (6,5 meses vs 4,4 meses de una solo lado P = 0,002), pero la mediana de SG fue casi idéntica: 15,2 meses con axitinib comparado con 16,5 meses con sorafenib, (CRI, 1,0; IC 95%, 0,782–1,270; P = 0,49).[30].

La comparación de la toxicidad de los regímenes axitinib y sorafenib es complicada porque el grupo de axitinib incluyó un componente de aumento gradual de la dosis, de tal manera, que solo a aquellos pacientes que toleraron la dosis más baja se les administró subsiguientemente las dosis más altas. La hipertensión, las náuseas, la disfonía y el hipotiroidismo fueron más comunes con el axitinib, mientras que la eritrodisestesia palmar plantar, la alopecia y la urticaria fueron más comunes con el sorafenib.[24,30]

Pazopanib

El pazopanibes un inhibidor de la multicinasa disponible de forma oral (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, y c-KIT ) y también ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes de carcinoma de células renales avanzado.[31]

El pazopanib se evaluó en un estudio o ensayo internacional aleatorizado, controlado mediante placebo (VEG015192 [NCT00334282]) con la participación de 435 pacientes de carcinoma de células renales de células claras o predominantemente de células claras.[32] Casi la mitad de los pacientes habían recibido previamente tratamiento con citocina, aunque los restantes nunca habían recibido tratamiento alguno. La SSA se prolongó de manera significativa en el grupo de pazopanib con 9,2 meses mientras que en el grupo de placebo mostró 4,2 meses. El CRI para el avance fue de 0,46 (IC 95%, 0,46 (CI 95% , 0,34–0,62; P < 0,0001) y la mediana de duración de la respuesta fue mayor de un año.

En un ensayo o estudio controlado aleatorizado (NCT00720941) en el que se comparó el pazopanib con el sunitinib, participaron 1.110 pacientes con carcinoma de células renales metastásicos con un componente de células claras en una proporción de 1:1.[33] El critero de valoración primario fue la SSA. El estudio se potenció para evaluar la ausencia de inferioridad del pazopanib. Los resultados se dieron a conocer cuando hubo avance de la enfermedad en 336 de 557 pacientes (60%) que recibieron pazopanib y en 323 de 553 pacientes (58%) que recibieron sunitinib. La mediana de tiempo de SSA fue de 8,4 meses para los que participaron el grupo de pazopanib y de 9,5 meses para aquellos en el grupo de sunitinib (CRI, 1,05; IC, 0,9–1,22). No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,91; IC 95%, 0,76–1,08). Aunque en estos estudios se comparó la calidad de vida, la diferencia de horarios de administración de los medicamentos hizo que esta comparación fuese difícil de interpretar

Sorafenib

El sorafenib es un inhibidor de la multicinasa disponible de forma oral (cRAF, bRAF, KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-β) y también se aprobó para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales en estadio avanzado.[31]

En un ensayo internacional multicéntrico aleatorizado cuyos criterios primarios de valoración fueron SSA y SG, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center estratificó a 769 pacientes según categoría de pronóstico de riesgo y país, y se los asignó al azar para recibir sorafenib (400 mg dos veces por día) o un placebo. Aproximadamente 82% de los pacientes había recibido previamente IL-2 o interferón-α en ambos grupos del estudio. La mediana de SSA de los pacientes asignados al azar para recibir sorafenib fue de 167 días, en comparación con 84 días para los pacientes asignados al azar para recibir un placebo (P <0,001). El CRI estimado de riesgo de avance con sorafenib comparado con un placebo fue de 0,44 (IC 95%, 0,35–0,55). No hubo diferencia significativa en cuanto a la SG.[31][Grado de comprobación: 1iDiii] Un estudio subsiguiente en fase II con 189 pacientes asignados de forma aleatorizada ya sea a sorafenib o interferón-α no informó diferencia alguna (5,7 meses contra 5,6 meses) en cuanto a la SSA, pero el sorafenib estuvo relacionado con una mejor calidad de vida que el interferón-α.[34]

Quimioterapia

Las respuestas a la quimioterapia citotóxica generalmente no superaron un 10% en ningún régimen que haya sido estudiado en un número adecuado de pacientes.

Opciones de tratamiento

Debido a la carencia de terapias curativas para la enfermedad metastásica y la promesa de terapias dirigidas, los pacientes se deben considerar para participar en los numerosos estudios o ensayos clínicos en curso que prueban terapias solas o combinadas, como las siguientes:

  1. Nefrectomía radical (para las lesiones T4 ,M0).
  2. Nefrectomía citorreductora(para cualquiera de las lesiones T, M1).[2,3]
  3. Temsirolimus.[22]
  4. Sunitinib.[25,26]
  5. Pazopanib.[32]
  6. Bevacizumab, con interferón-α o sin este.[27-29,35]
  7. Everolimus, para pacientes previamente tratados con sunitinib o sorafenib.[23]
  8. Sorafenib.[34,36]
  9. Axitinib.[30]
  10. Interferón-α.[11,21,37,38]
  11. IL-2.[11,17,18]
  12. RHE paliativa.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV renal cell cancer y recurrent renal cell cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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