Cáncer de colon en estadio IV y recidivante

Metástasis en el hígado
Tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV
Quimioterapia multifarmacológica de primera línea
Adición de terapia dirigida a la quimioterapia multifarmacológica
        Bevacizumab
        Cetuximab/panitumumab y quimioterapia de segunda línea
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El cáncer de colon en estadio IV denota enfermedad metastásica a distancia. El tratamiento del cáncer de colon recidivante depende de los sitios de enfermedad recidivante que se manifiesten en el examen físico o en estudios radiográficos. Además de los procedimientos radiográficos estándar, la radioinmunocentellografía puede agregar información clínica que puede afectar la selección del tratamiento.[1] Sin embargo, tales enfoques no llevaron a mejoras en los resultados a largo plazo como, por ejemplo, la supervivencia.

Opciones de tratamiento incluyen las siguientes:

1. Resección quirúrgica del cáncer que recidiva localmente.
2. Resección quirúrgica y anastomosis, o derivación de las lesiones primarias obstructoras o sangrantes, en casos metastásicos seleccionados.
3. Resección de metástasis en el hígado para pacientes seleccionados con metástasis (la tasa de curación a los 5 años para la resección de metástasis solitarias o en combinación excede 20%) o ablación en pacientes seleccionados.[2-11]
4. Resección de las metástasis aisladas pulmonares u ováricas para pacientes seleccionados.[12]
5. Radioterapia paliativa.
6. Quimioterapia paliativa.
7. Participación en ensayos clínicos que evalúan fármacos nuevos y terapia biológica.
8. Participación en ensayos clínicos que comparan varios regímenes de quimioterapia o de terapia biológica, solos o en combinación.

Se diagnosticarán metástasis hepáticas a cerca de 50% de los pacientes de cáncer de colon, ya sea en el momento de la presentación inicial o como resultado de la recidiva de la enfermedad. Aunque solo una proporción pequeña de pacientes con metástasis hepáticas son aptos para someterse a resección quirúrgica, los avances en las técnicas de ablación del tumor y en la administración de quimioterapia regional y sistémica ofrecen varias opciones de tratamiento.

La metástasis hepática se puede considerar resecable basándose en lo siguiente:[5,7,13-16]

• Número limitado de lesiones.
• Lesiones con ubicación intrahepática.
• Ausencia de compromiso vascular importante.
• Enfermedad extrahepática limitada o ausente.
• Reserva hepática funcional suficiente.

Para los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable, un margen negativo de resección resultó en tasas de supervivencia a los 5 años de 25 a 40% en la mayoría de los estudios no aleatorizados, tales como el ensayo NCCTG-934653.[5,7,13-16] Los avances en técnicas quirúrgicas e imaginología preoperatoria permitieron mejorar la selección de pacientes aptos para la resección.

Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideren irresecables ocasionalmente serán aptos para someterse a resección si responden bien a la quimioterapia. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia a 5 años similar a los pacientes que inicialmente tuvieron enfermedad resecable.[17] La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica segura (2% de morbilidad mayor y tasa de mortalidad de <1%) que puede ofrecer control tumoral a largo plazo.[18-24] La ablación por radiofrecuencia y crioquirúrgica [25-28] permanecen como opciones para los pacientes con tumores que no se pueden resecar y para pacientes aptos para resección hepática.

Otras técnicas ablativas locales que se utilizaron para tratar las metástasis en el hígado incluyen embolización y radioterapia intersticial.[29,30] Los pacientes con metástasis pulmonares limitadas y los pacientes con metástasis pulmonares y hepáticas, también se pueden considerar para resección quirúrgica, que ofrece una posible supervivencia a 5 años en pacientes muy seleccionados.[12,31,32]

La función de la quimioterapia adyuvante después de una resección potencialmente curativa de metástasis en el hígado es incierta. En un ensayo de floxuridina arterial hepática y dexametasona más fluorouracilo (5-FU) sistémico y leucovorina en el que se comparó el uso del 5-FU sistémico más leucovorina sola se mostró una mejora de la supervivencia sin avance a 2 años (57 frente a 42%, P = 0,07) y de la supervivencia general (SG) (86 frente a 72%, P = 0,03) pero no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia, comparada con el tratamiento en base a 5-FU sistémico solo. En el grupo de la terapia combinada la mediana de supervivencia fue de 72,2 meses frente a 59,3 meses en el grupo de monoterapia (P = 0,21).[33][Grado de comprobación: 1iiA]

En un segundo ensayo, se asignó al azar antes de la cirugía a 109 pacientes que tenían entre 1 y 3 metástasis hepáticas colorrectales potencialmente resecables a no recibir más tratamiento o a recibir floxuridina arterial hepática más 5-FU sistémico.[34] Como 27% de los pacientes asignados al azar no se consideraron aptos en el momento de la cirugía, solo quedaron 75 pacientes que se podían evaluar para recidiva y supervivencia. Aunque se redujo la recidiva hepática, no se observó diferencia significativa ni en la mediana de supervivencia ni en la supervivencia a 4 años. Es necesario realizar más estudios para evaluar este enfoque del tratamiento y determinar si una quimioterapia sistémica de combinación más puede, por sí sola, ofrecer resultados similares cuando se la compara con la terapia intraarterial hepática más tratamiento sistémico.

La quimioterapia intraarterial hepática con floxuridina para las metástasis del hígado produjo tasas más altas de respuesta general, pero no mejora constante de la supervivencia cuando se la compara con la quimioterapia sistémica.[2,35-39] La polémica en cuanto a la eficacia de la quimioterapia regional dio lugar a un amplio ensayo multicéntrico de fase III (CALGB-9481) que terminó, que acaba de completarse, sobre la infusión arterial hepática comparada a la quimioterapia sistémica. El uso de la combinación de quimioterapia intraarterial con radioterapia hepática, especialmente utilizando la radiación focal de las lesiones metastásicas, se encuentra bajo evaluación.[40] Varios estudios muestran un aumento de los efectos tóxicos locales con la terapia infusional hepática, incluso anomalías de la función hepática y esclerosis biliar mortal.

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección incluyen las siguientes:

• Régimen Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie (AIO) o régimen alemán AIO (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (100 mg/m²⁾ administrado como infusión de dos horas el día 1; leucovorina (500 mg/m²) administrada como infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de 5-FU (2.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrado durante 24 horas semanalmente cuatro veces por año (52 semanas).

• Régimen CAPOX:
  • Capecitabina (1.000 mg/m²) dos veces por día los días 1 a 14, más oxaliplatino (70 mg/m²) los días 1 y 8 cada tres semanas.

• Régimen Douillard (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.

• Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85 mg/m²) en infusión de dos horas el primer día; leucovorina (200 mg/m²) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.

• Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85–100 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque el día 1; luego, 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.

• Régimen FOLFIRI (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque el día 1; luego, 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.

• Régimen FUFOX:
  • Oxaliplatino (50 mg/m²) más leucovorina (500 mg/m²) más 5-FU (2.000 mg/m²) en infusión continúa de 22 horas los días 1, 8, 22, y 29 cada 36 días.

• Régimen FUOX:
  • Infusión continúa de 5-FU (2.250 mg/m²) durante 48 horas los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36, más oxaliplatino (85 mg/m²) los días 1, 15 y 29 cada seis semanas.

• El régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):
  • Irinotecán (125 mg/m²), bolo IV de 5-FU (500 mg/m²) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m²) administrado semanalmente durante 4 de cada 6 semanas.

• Régimen XELOX:
  • Capecitabina oral (1.000 mg/m²) dos veces por día por 14 días, más oxaliplatino (130 mg/m²) el día 1 cada tres semanas.

El tratamiento de los pacientes con cáncer de colon avanzado o recidivante depende de la localización de la enfermedad. Para los pacientes con enfermedad recidivante local o metastásica del hígado solamente o del pulmón solamente, la resección quirúrgica, si es posible, es el único tratamiento potencialmente curativo.

La metástasis hepática se puede considerar resecable basándose en lo siguiente:[5,7,13-16]

• Número limitado de lesiones.
• Lesiones con ubicación intrahepática.
• Ausencia de compromiso vascular importante.
• Enfermedad extrahepática limitada o ausente.
• Reserva hepática funcional suficiente.

En los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable, la resección con márgenes negativos se relacionó con tasas de supervivencia a 5 años de 25 a 40% principalmente en estudios no aleatorizados.[41-45][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Las mejoras de las técnicas quirúrgicas y los avances en imaginología preoperatoria mejoraron la selección de pacientes para el resecado. Además, en múltiples estudios de quimioterapia multifarmacológica se mostró que los pacientes con enfermedad metastásica aislada en el hígado, que por lo general se considerarían irresecables, ocasionalmente pueden ser resecable luego de la administración de quimioterapia.[17]

En la actualidad, hay siete fármacos activos y aprobados para pacientes de cáncer colorrectal metastásico:

• 5-FU.
• Capecitabina.
• Irinotecán.
• Oxaliplatino.
• Bevacizumab.
• Cetuximab.
• Panitumumab.

Cuando el 5-FU era el único fármaco quimioterapéutico activo, los ensayos clínicos de quimioterapia con pacientes de enfermedad local avanzada, irresecable o metastásica mostraron respuestas parciales y prolongación del tiempo transcurrido hasta el avance de la enfermedad (PTA),[46,47] así como una mejor supervivencia y calidad de vida para quienes recibían quimioterapia en comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo.[48-50] En varios ensayos se analizó la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes con 5-FU y leucovorina usando diferentes dosis y programas de administración; se hallaron resultados básicamente equivalentes con una mediana de supervivencia en el rango de 12 meses.[51] Antes del advenimiento de la quimioterapia multifarmacológica, dos estudios aleatorizados mostraron que la capecitabina se relacionaba con una eficacia equivalente cuando se la comparó con el régimen de la Mayo Clinic de 5-FU y leucovorina.[52,53][Grado de comprobación: 1iiA]

Tres estudios aleatorizados mostraron mejoría en las tasas de respuesta, supervivencia sin avance (SSA) y SG cuando se combinaron el irinotecán o el oxaliplatino con 5-FU y leucovorina.[54-56] Un estudio intergrupal, (NCCTG-N9741) comparó luego los regímenes IFL y FOLFOX4 para el tratamiento de primera línea con pacientes de cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes asignados al régimen FOLFOX4 experimentaron una mejoría en la mediana de SSA (6,9 meses frente a 8,7 meses, P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a 19,5 meses, P = 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) en comparación con los pacientes asignados al azar al régimen IFL.[Grado de comprobación: 1iiA] luego, dos estudios compararon los regímenes FOLFOX y FOLFIRI, y se permitió que los pacientes pasaran al tratamiento de primera línea una vez que mostraran evolución de la enfermedad .[57,58][Grado de comprobación: 1iiDiii] La SSA y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento de ambos estudios. Desde la publicación de estos estudios, el uso de los regímenes FOLFOX o FOLFIRI se consideran aceptables como tratamiento de primera línea para pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

En el ensayo (BICC-C) se evaluaron varios regímenes distintos con base en el irinotecán para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados previamente: FOLFIRI, mIFL y capecitabina con irinotecán (CAPIRI).[59] En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes, pero se canceló temprano debido a escasa inscripción. Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron mejor SSA que los pacientes asignados a mIFL (7,6 m frente a 5,9 m, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 m frente a 5,8 m, P = 0,015). Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las tasas más elevadas de grado 3 o más de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie. Después de que se aprobara el bevacizumab, se enmendó el ensayo BICC-C y se asignó al azar a otros 117 pacientes para recibir el régimen FOLFIRI con bevacizumab o el régimen mIFL con bevacizumab. Aunque el criterio principal de valoración, la SSA, no fue significativamente diferente, los pacientes asignados a FOLFIRI con bevacizumab tuvieron una SG significativamente mejor (todavía no alcanzada durante la mediana de seguimiento de 22,6 m frente a 19,2 m, P = 0,007). Cuando se usa un régimen con base en el irinotecán como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, se prefiere FOLFIRI.[59][Grado de comprobación: 1iiDiii] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito y, para mayor información sobre diarrea y deshidratación, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales.)

En ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de sustituir 5-FU en infusión por capecitabina. En dos estudios de fase III se evaluaron el régimen FUOX en comparación con el CAPOX.[60,61] El AIO Colorectal Study Group asignó al azar a 474 pacientes a FUFOX o CAPOX. La mediana de SSA fue de 7,1 meses para el grupo tratado con CAPOX y de 8,0 meses para el grupo tratado con FUFOX (CR = 1,17; IC 95%, 0,96–1,43, P = 0,117) y el CRI estuvo en el rango de equivalencia preespecificado. El Spanish Cooperative Group asignó al azar a 348 pacientes al régimen CAPOX o al régimen FUOX.[60] El PTE fue de 8,9 meses frente a 9,5 meses (P = 0,153) y alcanzó el rango de equivalencia previamente especificado.[60][Grado de comprobación: 1iiDiii] Cuando se utiliza un régimen con base en oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, un régimen de CAPOX no es inferior a un régimen de FUOX.

Se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados anteriormente a IFL o IFL con bevacizumab.[62] Los pacientes asignados al azar al régimen IFL con bevacizumab tuvieron una SSA significativamente mejor (10,6 meses en el grupo al que se administró IFL con bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el grupo al que se le administró IFL y placebo; CRI de avance de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo al que se le administró IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo que se le administró IFL y un placebo, correspondiendo a CRI de muerte = 0,66; P < 0,001).[62]

A pesar de carecer de información directa, en la práctica estándar, el bevacizumab se agregó al FOLFOX como régimen estándar de primera línea considerando los resultados del NCCTG-N9741.[63] Posteriormente, en un estudio aleatorizado en fase III, los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV sin tratamiento previo fueron asignados aleatoriamente en un diseño factorial de 2 × 2 para CAPOX comparado con FOLFOX4, y luego a bevacizumab comparado con placebo. La SSA fue el criterio principal de valoración. En este estudio, 1.401 pacientes fueron asignados aleatoriamente, y la mediana de la SSA fue de 9,4 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 8,0 meses para los que recibieron placebo (CRI = 0,83; intervalo de confianza [IC] 97,5%, 0,72–0,95, P = 0,0023).[64][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de la SG fue de 21,3 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI = 0,89; IC 97,5%, 0,76–1,03, P = 0,077). La mediana de la SSA (bajo el análisis de intención de tratar) en los grupos que contienen CAPOX fue de 8,0 meses frente a 8,5 meses en los grupos que contienen FOLFOX4 (CRI = 1,04; IC 97,5%, 0,93–1,16), con el límite superior del IC 97,5%, notificado bajo al margen de no inferioridad preestablecido de 1,23.[64,65] El efecto del bevacizumab en la SG es probablemente menor que el que se observó en el estudio original de Hurwitz.

Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron al azar a pacientes cuya enfermedad avanzó con leucovorina 5-FU e irinotecán a FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab. Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con bevacizumab tuvieron una mejora estadísticamente significativa de la SSA (7,43 frente a 4,7 meses, CRI = 0,61; P < 0,0001) y SG (12,9 meses frente a 10,8 meses; CRI = 0,75; P = 0,0011).[66][Grado de comprobación: 1iiA] Fundamentado en estos dos estudios, el bevacizumab se puede añadir razonablemente al FOLFIRI o el FOLFOX para pacientes sometidos a tratamiento de primera línea por cáncer colorrectal metastásico.

En la actualidad, no existen estudios controlados aleatorizados ya finalizados para evaluar el uso continuo del régimen con bevacizumab en segunda o tercera línea, después de un régimen con bevacizumab de primera línea.

La quimioterapia de segunda línea con irinotecán para pacientes tratados con leucovorina y 5-FU como tratamiento de primera línea, mostró una mejora de la SG cuando se la comparó con 5-FU en infusión o cuidados médicos de apoyo.[67-70] De forma similar, en un ensayo en fase III se asignó al azar a los pacientes cuya enfermedad avanzó con irinotecán y 5-FU con leucovorina a 5-FU en infusión, oxaliplatino o FOLFOX4. La mediana del período de tiempo hasta el avance de la enfermedad (PTA) fue de 4,6 meses con el FOLFOX4 frente a 2,7 meses con la LV5FU2 (prueba de registro de rango estratificado de dos lados, P < 0,001).[71][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE). Para los pacientes que han avanzado después de ser sometidos a regímenes con irinotecán, se llevó a cabo un estudio aleatorizado en fase II de cetuximab o irinotecán y cetuximab. La mediana de la PTA para pacientes que recibieron cetuximab fue de 1,5 meses, y la mediana de la PTA para pacientes que recibieron irinotecán y cetuximab fue de 4,2 meses.[72][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En base a este estudio, el cetuximab se aprobó para su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento con 5-FU e irinotecán.

En el Crystal Study (NCT00154102) se asignó al azar a 1.198 pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV a FOLFIRI, con cetuximab o sin este.[73] La adición de cetuximab se relacionó con una mejora de la SSA (CRI = 0,85; IC 95%, 0,72–0,99, P = 0,048 mediante prueba de rangos logarítmicos), pero no de la SG.[73][Grado de comprobación: 1iiDii] En estudios retrospectivos de pacientes de con cáncer colorrectal metastásico, se indicó que las respuestas al tratamiento con anticuerpos para el RFCE se limitan a pacientes con tumores que albergan tipos silvestres de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activantes en el código 12 o 13 del gen KRAS). Se realizó un análisis de subconjunto para evaluar la eficacia con respecto al estado de KRAS en pacientes inscritos en el Crystal Study. Hubo una interacción significativa de respuesta del tumor entre el estado de la mutación KRAS y el tratamiento (P = 0,03) pero no con la SSA (P = 0,07). Entre los pacientes con tumores tipo silvestre de KRAS silvestre, el CRI favoreció al grupo FOLFIRI con cetuximab (CRI = 0,68; IC 95%, 0,50–0,94).

Es importante notar que los pacientes de tumores con KRAS mutantes pueden experimentar un desenlace más precario cuando se añade cetuximab a los regímenes multifarmacológicos que contienen bevacizumab. En un estudio aleatorizado, los pacientes de cáncer colorrectal metastásico recibieron capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab, con cetuximab o sin este. La mediana de SSA fue de 9,4 meses en el grupo que recibió cetuximab y de 10,7 meses en el grupo que no recibió cetuximab (P = 0,01). En un análisis de subconjunto, los pacientes tratados con cetuximab con tumores que albergaban un gen KRAS mutado presentaron una disminución significativa de la SSA en comparación con los pacientes tratados con cetuximab con tumores KRAS de tipo silvestre (8,1 meses frente a 10,5 meses; P = 0,04). Los pacientes con tumores con KRAS mutados tratados con cetuximab presentaron una SSA significativamente más corta que los pacientes de tumores con KRAS mutados que no recibieron cetuximab (8,1 meses frente a 12,5 meses; P = 0,003) al igual que la SG (17,2 meses frente a 24,9 meses; P = 0,03).[74][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El panitumumab es un anticuerpo completamente humanizado frente a el RFCE. En un ensayo en fase III, los pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia se asignaron al azar a recibir panitumumab o a los mejores cuidados médicos de apoyo. Los pacientes que recibieron panitumumab tuvieron una mejor SSA (8 semanas frente a 7,3 semanas, CRI = 0,54; IC 95%, 0,44–0,66; P <0,0001).[75][Grado de comprobación: 1iiDiii] No hubo diferencia en la SG, que se pensó que fue el resultado de que el 76% de los pacientes que recibieron los mejores cuidados médicos de apoyo se pasaron al grupo que recibió panitumumab. La FDA aprobó el panitumumab para su uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.[75]

En el estudio PRIME (NCT00364013), 1.183 pacientes fueron aleatoriamente asignados a FOLFOX4 con panitumumab o sin este como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.[76] El estudio fue modificado para aumentar el tamaño de la muestra para incluir pacientes con tumores KRAS del tipo silvestre y a pacientes con tumores KRAS mutantes de forma separada. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSA en los pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre que recibieron panitumumab-FOLFOX4 comparados con aquellos que recibieron solo FOLFOX4 (CRI = 0,80; IC 95%, 0,66–0,97; P = 0,02, se utilizó la prueba estratificada de rangos logarítmicos).[76][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de la SSA fue de 9,6 meses (IC 95%, 9,2–11,1 meses) para pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 8,0 meses (IC 95%, 7,5–9,3 meses) para aquellos en FOLFOX4. No hubo diferencias significativas en la SG entre los grupos (CRI = 0,83; IC 95%, 0,67–1,02; P = 0,072). Para los pacientes con tumores KRAS mutantes, la SSA fue más precaria con la adición del panitumumab (CRI= 1,29; IC 95%, 1,04–1,62; P = 0,02, prueba estratificada de rangos logarítmicos). La mediana de la SSA fue de 7,3 meses (IC 95%, 6,3–8,0 meses) para panitumumab-FOLFOX4 y de 8,8 meses (IC 95%, 7,7–9,4 meses) para FOLFOX4 solo.

Igualmente, el añadir panitumumab a un régimen de FOLFOX con bevacizumab resultó en peor SSA y peor toxicidad en comparación con un régimen FOLFOX con bevacizumab solo en pacientes no seleccionados por la mutación KRAS con cáncer de colon metastásico (11,4 meses frente a 10,0 meses, CRI = 1,27; IC 95%, 1,06–1,52).[77][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En otro estudio (NCT00339183), se asignaron de manera aleatorizada a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico quienes ya habían recibido un régimen con una fluoropirimidina ya sea a FOLFIRI o FOLFIRI más panitumumab.[78] En un análisis retrospectivo, los pacientes con tumores KRAS del tipo silvestre mostraron una ventaja estadísticamente significativa en la SSA (CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P = 0,004, prueba estratificada de rangos logarítmicos).[78] [Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de la SSA fue de 5,9 meses (IC 95%, 5,5–6,7 meses) para panitumumab-FOLFIRI y de 3,9 meses (IC 95%, 3,7–5,3 meses) para FOLFIRI solo. La SG no fue estadísticamente diferente. Los pacientes con tumores KRAS mutantes no mostraron beneficio alguno ante la adición del panitumumab.

El ensayo del Medical Research Council (MRC) (COIN [NCT00182715]) buscó responder la pregunta de si añadir cetuximab a una quimioterapia combinada con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea para pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre era beneficioso.[79,80] además, el MRC buscó evaluar el efecto de la quimioterapia intermitente frente a la quimioterapia continua. Los 1,630 pacientes se asignaron de manera aleatorizada a tres grupos de tratamiento:

• Grupo A: fluoropirimidina/oxaliplatino.
• Grupo B: fluoropirimidina/oxaliplatino/cetuximab.
• Grupo C: fluoropirimidina/oxaliplatino intermitente.

Los resultados de las comparaciones entre el grupo A y B y el grupo A y C se analizaron y se publicaron por separado.[79,80]

En los pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), la SG no difirió entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [rango interquartil (RIQ) 10,3–29,2] en el grupo de control frente a 17,0 meses [IQR, 9,4–30,1] en el grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95%, 0,87–1,23, P = 0,67). De forma similar, no hubo efecto en la SSP (8,6 meses [IQR, 5,0–12,5] en el grupo de control frente a 8,6 meses [IQR, 5,1–13,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; 0,82–1,12, P = 0,60).[79,80][Grado de comprobación: 1iiA] las razones detrás de la ausencia de beneficio al añadir cetuximab no están claras. Los análisis de subconjunto indican que el uso de la capecitabina estaba relacionado con un resultado inferior, y el uso de tratamiento de segunda línea fue menor en aquellos pacientes tratados con cetuximab.

No hubo diferencia entre los pacientes bajo tratamiento continuo (grupo A) y los pacientes bajo tratamiento intermitente (grupo C). La mediana de supervivencia en la población bajo intensión de curación (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IQR, 9,4–26,1) en el grupo A y 14,4 meses (IQR, 8,0–24,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80%, 1,008–1,165). En la población de cada protocolo, que incluyó solo a esos pacientes que no habían evolucionado en la duodécima semana y que fueron asignados a continuar el tratamiento o ingresar en un receso quimioterapéutico (grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IQR, 13,0–28,1) en el grupo A y 18,0 meses (IQR, 12,1–29,3) en el grupo C (CRI, 1,087, IC 95%, 0,986–1,198). Los límites superiores de IC para el CRI en ambos análisis fueron mayores que los límites de no inferioridad ya predefinida. Mientras que la quimioterapia intermitente no se consideró no inferior, pareció haber diferencias clínicamente insignificantes en cuanto al resultado en los pacientes.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV colon cancer y recurrent colon cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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