Clasificación celular del cáncer de colon

Los tipos histológicos del cáncer de colon son los siguientes:

• Adenocarcinoma (la mayoría de los cánceres de colon).
  • Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
  • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
• Tumores escirrosos.
• Neuroendocrino.[1] Los tumores con diferenciación neuroendocrina tienen característicamente un pronóstico más precario que las variantes de adenocarcinoma puro.

Bibliografía

1. Saclarides TJ, Szeluga D, Staren ED: Neuroendocrine cancers of the colon and rectum. Results of a ten-year experience. Dis Colon Rectum 37 (7): 635-42, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   

Información sobre los estadios del cáncer de colon

Las decisiones sobre el tratamiento se deben tomar con referencia a la clasificación TNM,[1] en lugar del esquema antiguo de Dukes antiguo o el esquema de clasificación Modified Astler-Coller.

Un panel patrocinado por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el Instituto Nacional del Cáncer recomendó que se examinen por lo menos 12 ganglios linfáticos en aquellos pacientes de cáncer de colon y rectal para confirmar la ausencia de compromiso ganglionar a causa del tumor.[2-4] En esta recomendación se considera que el número de ganglios linfáticos examinados es un reflejo del carácter agresivo de la disección mesentérica linfovascular en el momento de la resección quirúrgica y la identificación patológica de los ganglios en el espécimen. En estudios retrospectivos se demostró que el número de ganglios linfáticos examinados durante una cirugía rectal o de colon puede estar relacionado con el desenlace para el paciente.[5-8]

El AJCC designó la estadificación mediante la clasificación TNM para definir el cáncer de colon.[1]. La misma clasificación se usa tanto para la estadificación clínica como patológica.[1]

Bibliografía

1. Colon and rectum. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-64. 
   
   
2. Colon and rectum. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 113-124. 
   
   
3. Compton CC, Greene FL: The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin 54 (6): 295-308, 2004 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Nelson H, Petrelli N, Carlin A, et al.: Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 93 (8): 583-96, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Swanson RS, Compton CC, Stewart AK, et al.: The prognosis of T3N0 colon cancer is dependent on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol 10 (1): 65-71, 2003 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al.: Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 21 (15): 2912-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Prandi M, Lionetto R, Bini A, et al.: Prognostic evaluation of stage B colon cancer patients is improved by an adequate lymphadenectomy: results of a secondary analysis of a large scale adjuvant trial. Ann Surg 235 (4): 458-63, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Tepper JE, O'Connell MJ, Niedzwiecki D, et al.: Impact of number of nodes retrieved on outcome in patients with rectal cancer. J Clin Oncol 19 (1): 157-63, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

El tratamiento estándar para los pacientes de cáncer de colon localizado ha sido la resección quirúrgica abierta de los ganglios linfáticos primarios y regionales. La función de las técnicas laparoscópicas [1-4] en el tratamiento de cáncer de colon se examinó en dos estudios. Un ensayo multicéntrico prospectivo, aleatorizado de no inferioridad (NCCTG-934653 ¹²) se comparó la colectomía laparoscópica (CL) con la colectomía abierta en 872 pacientes. Con una mediana de seguimiento de 4,4 años, las tasas de recidiva a los 3 años (16 CL frente a 18% colectomía abierta; cociente de riesgo instantáneo [CRI] para la recidiva = 0,86; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,63–1,17; P = 0,32) y las tasas de supervivencia general (SG) a 3 años (86 CL frente a 85% colectomía abierta; CRI de muerte = 0,91; IC 95%, 0,68–1,21; P = 0,51) fueron similares en ambos grupos para todos los estadios de la enfermedad evaluados.[5][Grado de comprobación: 1iiA] La recidiva del tumor en las incisiones quirúrgicas fue de menos de 1% para ambos grupos. Se informó la disminución de la hospitalización (5 días CL frente a 6 días colectomía abierta, P < 0,001) y la disminución en el uso de analgésicos en el grupo sometido a CL. La tasa de conversión de la CL al procedimiento abierto fue de 21%. En este estudio se excluyó a los pacientes con enfermedad localmente avanzada y localizaciones tumorales en el colon transverso y el recto, y lesiones perforadas. Cada uno de los 66 cirujanos que participaron en el ensayo había llevado a cabo por lo menos 20 CL y fueron acreditados para participar en el estudio después de que una evaluación independiente del video aseguró que se mantuvieron los principios oncológicos y quirúrgicos apropiados.[5] El componente de este ensayo concerniente a la calidad de vida se publicó de manera separada y se notificaron beneficios mínimos a corto plazo en la calidad de vida con la CL.[6][Grado de comprobación: 1iiC] En un pequeño estudio aleatorizado de 219 pacientes de una sola institución, se observó que, en el análisis multivariado, el procedimiento CL se relacionó independientemente con una recidiva tumoral reducida.[7][Grado de comprobación: 1iiB] También se está evaluando la función de la cartografía de los ganglios linfáticos centinelas.[8,9]

La cirugía resulta curativa en 25 a 40% muy específicos que sufren de metástasis resecables en el hígado y el pulmón. La mejoría de las técnicas quirúrgicas y los avances en imaginología preoperatoria permitieron perfeccionar la selección de los pacientes para la resección.

El valor potencial de la quimioterapia adyuvante para los pacientes de cáncer de colon en estadio II es polémico. Los análisis compartidos y los metaanálisis indicaron una mejora de 2 a 4% de la SG para pacientes tratados con terapia basada en fluorouracilo adyuvante (5-FU) en comparación con la observación.[10-12] (Para mayor información, consultar la sección Cáncer de colon en estadio II ¹³.)

Antes del año 2000, el 5-FU era la única quimioterapia citotóxica útil en el entorno adyuvante para los pacientes con cáncer de colon en estadio III. Desde el año 2000, se estableció que la capecitabina es una opción equivalente al 5-FU y leucovorina. El agregado del oxaliplatino al 5-FU y leucovorina demostró mejorar la SG en comparación con 5-FU y leucovorina sola. (Para mayor información, consultar las secciones sobre Cáncer de colon en estadio III ¹⁴ y Cáncer de colon en estadio IV y recidivante ¹⁵.)

Aunque la modalidad combinada de tratamiento con quimioterapia y radioterapia tiene una función importante en el tratamiento de los pacientes de cáncer de recto (debajo de la reflexión peritoneal), la función de la radioterapia adyuvante para los pacientes de cáncer de colon (encima de la reflexión peritoneal) no está bien definida. El análisis de modelos de atención y exámenes retrospectivos de una sola institución indican que la radioterapia tiene una función en el tratamiento de ciertos subgrupos de pacientes de riesgo alto con cáncer de colon (T4, localización del tumor en sitios inmóviles, perforación local, obstrucción y enfermedad residual después de la resección).[13-18] Estas observaciones llevaron a la creación de un estudio aleatorizado intergrupal de fase III diseñado para probar el beneficio de agregar radioterapia a la cirugía y quimioterapia con 5-FU y levamisol para pacientes seleccionados de riesgo alto con cáncer de colon (T4 o T3, N1–N2 del colon ascendente o descendente).[19] Este ensayo clínico cerró temprano a causa de una inscripción insuficiente de pacientes; el análisis de los 222 pacientes inscritos (la meta original fue de 700 pacientes) no mostró ningún beneficio relacionado con la recidiva o la SG para el grupo que recibió radioterapia, aunque el tamaño del grupo y la fuerza estadística resultaron inadecuados para excluir un beneficio. En la actualidad, la radioterapia adyuvante no tiene una función estándar en el tratamiento de los pacientes de cáncer de colon después de la resección curativa, aunque puede desempeñar una función para los pacientes con enfermedad residual.

Bibliografía

1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): 1131-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group.: A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 350 (20): 2050-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Lacy AM, García-Valdecasas JC, Delgado S, et al.: Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial. Lancet 359 (9325): 2224-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Esser S, Reilly WT, Riley LB, et al.: The role of sentinel lymph node mapping in staging of colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum 44 (6): 850-4; discussion 854-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
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10. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol 17 (5): 1356-63, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al.: Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 22 (10): 1797-806, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al.: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' B versus Dukes' C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04) J Clin Oncol 17 (5): 1349-55, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Willett C, Tepper JE, Cohen A, et al.: Local failure following curative resection of colonic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 10 (5): 645-51, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Willett C, Tepper JE, Cohen A, et al.: Obstructive and perforative colonic carcinoma: patterns of failure. J Clin Oncol 3 (3): 379-84, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Gunderson LL, Sosin H, Levitt S: Extrapelvic colon--areas of failure in a reoperation series: implications for adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (4): 731-41, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Willett CG, Fung CY, Kaufman DS, et al.: Postoperative radiation therapy for high-risk colon carcinoma. J Clin Oncol 11 (6): 1112-7, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Willett CG, Goldberg S, Shellito PC, et al.: Does postoperative irradiation play a role in the adjuvant therapy of stage T4 colon cancer? Cancer J Sci Am 5 (4): 242-7, 1999 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Schild SE, Gunderson LL, Haddock MG, et al.: The treatment of locally advanced colon cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37 (1): 51-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Martenson JA Jr, Willett CG, Sargent DJ, et al.: Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: results of intergroup protocol 0130. J Clin Oncol 22 (16): 3277-83, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    

Cáncer de colon en estadio 0

El cáncer de colon en estadio 0 es la más superficial de todas las lesiones: se limita a la mucosa, sin invasión de la lámina propia. Debido a su naturaleza superficial, el procedimiento quirúrgico puede ser limitado.

Opciones de tratamiento:

1. Escisión local o polipectomía simple con márgenes claros.
2. Resección del colon para lesiones más grandes no susceptibles de tratarse con escisión local.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 colon cancer ¹⁶. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁷.

Cáncer de colon en estadio I

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

Debido a su naturaleza localizada, el estadio I del cáncer de colon tiene una tasa de curación alta.

Opciones de tratamiento:

• Resección quirúrgica amplia y anastomosis. La función de las técnicas laparoscópicas [1-4] en el tratamiento del cáncer de colon se encuentra en evaluación en un ensayo aleatorizado multicéntrico prospectivo (NCCTG-934653 ¹²) que compara la colectomía laparoscópica (CL) con la colectomía abierta. Ya se publicó el componente de este ensayo que se refiere a la calidad de vida; este indica que la CL aporta beneficios mínimos para la calidad de vida a corto plazo.[5][Grado de comprobación: 1iiC]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I colon cancer ¹⁸. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁷.

Bibliografía

1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): 1131-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   

Cáncer de colon en estadio II

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

Opciones de tratamiento:

1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis. La función de las técnicas laparoscópicas [1-4] en el tratamiento del cáncer de colon fue evaluada en un ensayo aleatorizado multicéntrico prospectivo (NCCTG-934653 ¹²) que ya se cerró; el cual comparó la colectomía laparoscópica (CL) con la colectomía abierta. Ya se publicó el componente de este ensayo que se refiere a la calidad de vida; este indica que la CL aporta beneficios mínimos a corto plazo para la calidad de vida.[4][Grado de comprobación: 1iiC]

2. Después de la cirugía, se debería tomar en cuenta la participación del paciente en un ensayo clínico cuidadosamente controlado. Los ensayos GRECCR-03 ¹⁹ y el NCRI-QUASAR1 ²⁰ evaluaron el uso de la quimioterapia sistémica o regional, o de la terapia biológica. En la mayoría de los pacientes no se indica terapia adyuvante, a menos que hayan ingresado en un ensayo clínico.

El valor potencial que pueda tener la quimioterapia adyuvante para pacientes de cáncer de colon en estadio II sigue siendo polémico. Aunque el riesgo de recidiva de algunos subgrupos de pacientes de cáncer de colon en estadio II puede ser mayor que el promedio (incluso aquellos con características anatómicas como adherencia tumoral a estructuras adyacentes, perforación, obstrucción completa o con características biológicas como aneuploidía, análisis alto de fase S o eliminación del 18q),[5-7] no hay pruebas congruentes de que la quimioterapia con base en 5-fluorouracilo (5-FU) se relacione con una mejor supervivencia general (SG) en comparación con la cirugía sola.[8] Los investigadores del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) indicaron que la reducción del riesgo de recidiva en los pacientes con enfermedad en estadio II que reciben terapia adyuvante es de una magnitud semejante a la ventaja observada en los pacientes con enfermedad en estadio III tratados con terapia adyuvante, aunque no se estableció ninguna ventaja en cuanto a la SG.[9]

En un metaanálisis de 1.000 pacientes en estadio II cuyas experiencias se amalgamaron de una serie de ensayos indica que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad (SSE) a los 5 años cuando se comparan los pacientes tratados con tratamiento adyuvante con base en el 5-FU y leucovorina con los pacientes del grupo de control que no recibieron tratamiento.[10][Grado de comprobación: 1iiDii][11]

Recientemente, el Cancer Care Ontario Practice Guideline Initiative Gastrointestinal Cancer Disease Site Group llevó a cabo un metaanálisis de la literatura publicada en inglés sobre ensayos aleatorizados en los que se comparó la quimioterapia adyuvante con la observación para pacientes de cáncer de colon en estadio II. La razón de riesgo de mortalidad fue de 0,87 (IC 95% , 0,75–1,01, P = 0,07).[12] Con base en estos datos, la American Society of Clinical Oncology formuló directrices indicando que "las pruebas directas obtenidas de ensayos aleatorizados controlados no apoyan el uso rutinario de la quimioterapia adyuvante en pacientes de con cáncer de colon en estadio II".[13]

Las características de los pacientes de cáncer de colon en estadio II que se relacionan con un aumento en el riesgo de recidiva, incluyen una muestra inadecuada de ganglios linfáticos, enfermedad T4, compromiso del peritoneo visceral e histología precariamente diferenciada. La decisión de utilizar quimioterapia adyuvante para pacientes de cáncer de colon en estadio II es complicada y exige que tanto el paciente como el médico lo piensen cuidadosamente.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II colon cancer ²¹. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁷.

Bibliografía

1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Lanza G, Matteuzzi M, Gafá R, et al.: Chromosome 18q allelic loss and prognosis in stage II and III colon cancer. Int J Cancer 79 (4): 390-5, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Jen J, Kim H, Piantadosi S, et al.: Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med 331 (4): 213-21, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Merkel S, Wein A, Günther K, et al.: High-risk groups of patients with Stage II colon carcinoma. Cancer 92 (6): 1435-43, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes' B2 colon cancer. J Clin Oncol 13 (12): 2936-43, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al.: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' B versus Dukes' C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04) J Clin Oncol 17 (5): 1349-55, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol 17 (5): 1356-63, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Harrington DP: The tea leaves of small trials. J Clin Oncol 17 (5): 1336-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al.: Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 22 (16): 3395-407, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 22 (16): 3408-19, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    

Cáncer de colon en estadio III

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

El cáncer de colon en estadio III denota compromiso de ganglios linfáticos. Los estudios indicaron que el número de ganglios linfáticos comprometidos afecta el pronóstico: los pacientes que tienen entre uno y tres ganglios comprometidos tienen una probabilidad significativamente mayor de supervivencia que aquellos con cuatro o más ganglios comprometidos.

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección incluyen las siguientes:

• El régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo [5-FU]):
  • Oxaliplatino (85 mg/m²) administrado como una infusión de 2-horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) administrado como una infusión de 2-horas el día 1 y día 2; seguido por una dosis de carga de 5-FU (400 mg/m²) como un bolo IV, seguido de la administración ambulatoria a través de una bomba de 5-FU (600 mg/m²) en un período de 22 horas el día 1 y día 2 cada 2 semanas.

• Régimen Levamisol (5-FU y levamisol):
  • Bolo de 5-FU (450 mg/m² por día) los días 1 a 5, luego semanalmente 28 días después más levamisol (50 mg) administrado oralmente 3 veces por día, durante 3 días, cada 2 semanas.

• Régimen Mayo Clinic o NCCTG (5-FU y leucovorina en dosis baja):
  • Bolo de 5-FU (450 mg/m²) y leucovorina (20 mg/m²) administrados diariamente durante 5 días cada 28 días.

• Régimen Roswell Park o NSABP (5-FU y leucovorina en dosis alta):
  • Bolo de 5-FU (500 mg/m²) y leucovorina (500 mg/m²) administrados semanalmente durante 6 semanas consecutivas cada 8 semanas.

Opciones de tratamiento incluyen las siguientes:

1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis.

   La función de las técnicas laparoscópicas [1-4] en el tratamiento del cáncer de colon fue evaluada en un ensayo aleatorizado multicéntrico prospectivo (NCCTG-934653 ¹²), que cerró, el cual comparó la colectomía laparoscópica (CL) con la colectomía abierta. Ya se publicó el componente de este ensayo que se refiere a la calidad de vida; este indica que la CL aporta beneficios mínimos para la calidad de vida a corto plazo.[5][Grado de comprobación: 1iiC]

   Según los resultados del ensayo MOSAIC ²² (NCT00275210), el régimen FOLFOX4 adyuvante demostró una supervivencia general (SG) en pacientes con cáncer de colon en estadio III comparados con pacientes que recibieron 5-FU/leucovorina sin oxaliplatino. La SG a los 6 años para pacientes con cáncer de colon en estadio III que recibieron FOLFOX fue de 72,9% y de 68,9% para los pacientes que recibieron 5-FU/LV (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,80; intervalo de confianza [IC] 95% , 0,65–0,97, P = 0,023).[6].

2. Se debe tener en cuenta a los pacientes aptos para participar en ensayos clínicos cuidadosamente controlados que comparan varios regímenes quimioterapéuticos posoperatorios.[7]

Antes del año 2000, el 5-FU fue la única quimioterapia citotóxica disponible en el entorno adyuvante para pacientes de cáncer de colon en estadio III. Muchos de los primeros estudios aleatorizados de 5-FU en el entorno adyuvante no lograron mostrar mejoría significativa en la supervivencia de los pacientes.[8-11] En estos ensayos se utilizó 5-FU solo o 5-FU con semustina (metilo-CCNU). El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) condujo un ensayo aleatorizado comparando la resección quirúrgica sola con el uso posoperatorio de levamisol o 5-FU con levamisol.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Se observó una mejoría significativa en la supervivencia sin enfermedad (SSE) de los pacientes de cáncer de colon en estadio III que recibieron 5-FU con levamisol, pero la SG solo mostró una ventaja marginal estadísticamente significativa. Se observó una ventaja de supervivencia absoluta de aproximadamente 12% (49 frente a 37%) en los pacientes con enfermedad en estadio III tratados con 5-FU y levamisol.

En un ensayo intergrupal amplio confirmatorio, 5-FU con levamisol prolongó la SSE y la SG de los pacientes de cáncer de colon en estadio III, en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento después de la cirugía.[13][Grado de comprobación: 1iiA] El uso de levamisol solo no produjo estos beneficios. En estudios posteriores se probó la combinación de 5-FU con leucovorina para el tratamiento adyuvante de los pacientes de carcinoma de colon resecado. Los resultados de ensayos aleatorizados múltiples que inscribieron más de 4.000 pacientes y compararon la quimioterapia adyuvante con base en 5-FU y leucovorina con la cirugía, o con la combinación de 5-FU, semustina y vincristina muestran una reducción relativa de la mortalidad de 22 a 33% (la SG a 3 años de 71–78% aumentó de 75–84%).[14-16]

En el ensayo Intergroup 0089 (INT-0089 ²³), que ya se completó, se asignó al azar a 3.794 pacientes de cáncer del colon de riesgo alto en estadios II o III a uno de cuatro grupos de tratamiento:[17]

• Régimen Mayo Clinic administrado por un total de seis ciclos.
• Régimen Roswell Park administrado por un total de cuatro ciclos.
• Régimen Mayo Clinic administrado con levamisol por de seis ciclos.
• Régimen de levamisol administrado por un total de un año.

La SG a 5 años osciló entre 49% con el régimen de la Mayo Clinic con levamisol y 60% con el régimen de la Mayo Clinic, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento.[17][Grado de comprobación: 1iiA] En un informe preliminar de noviembre de 1997, se demostró una ventaja estadísticamente significativa para la SG en el régimen de la Mayo Clinic con levamisol en comparación con el régimen de levamisol. Esta diferencia se hizo insignificante cuando se realizó un seguimiento más largo. En general, se presentó con mayor frecuencia un grado 3 o mayor de toxicidad, tanto en el régimen de la Mayo Clinic como en el régimen de la Mayo Clinic con levamisol. Además, el régimen de la Mayo Clinic con levamisol fue significativamente más tóxico que el régimen de la Mayo Clinic. La tasa de mortalidad para los cuatro regímenes fue de 0,5 a 1%. Debido a su facilidad de uso y su buen perfil de tolerable toxicidad, el régimen Roswell Park se convirtió en el régimen preferido en los Estados Unidos y, con frecuencia, fue el grupo de control en los ensayos aleatorizados subsiguientes.

Además del ensayo INT-0089, en múltiples estudios se refinó el uso de 5-FU con leucovorina en el entorno adyuvante; se pueden resumir como sigue:

• El levamisol es innecesario cuando se usa leucovorina.[17]

• El tratamiento que incluye de 6 a 8 meses con 5-FU y leucovorina es equivalente al de 12 meses.[18-20]

• El tratamiento adyuvante que incluye 24 semanas de 5-FU y leucovorina equivale a 36 semanas de terapia.[21]

• La leucovorina de dosis alta es equivalente a la leucovorina de dosis baja.[22]

• En un metaanálisis de siete ensayos no se reveló una diferencia significativa en eficacia o toxicidad entre pacientes de 70 años o menos en comparación con los pacientes de más de 70 años.[23]

• Un programa de deGramont LV5FU2 por infusión es más inocuo que un régimen de la Mayo Clinic de bolo modificado de leucovorina con 5-FU.[21]

La capecitabina es una fluoropirimidina oral que pasa por una conversión enzimática de tres pasos a 5-FU en donde el paso final ocurre en la célula tumoral. En dos estudios de pacientes de cáncer de colon metastásico se demostró la equivalencia de la capecitabina con 5-FU y la leucovorina.[24,25] En un estudio europeo multicéntrico se comparó la capecitabina (1.250 mg/m²) administrada dos veces por día durante los días 1 a 14, y luego administrada cada 21 días por ocho ciclos, con el programa de la Mayo Clinic de 5-FU y leucovorina en dosis bajas para pacientes de cáncer de colon en estadio III.[26] El estudio demostró que la supervivencia sin enfermedad (SSE) a los 3 años es equivalente para los pacientes que reciben capecitabina o 5-FU y leucovorina (CRI = 0,87; P < 0,001).[26][Grado de comprobación: 1iiDii] El síndrome de mano-pie y la hiperbilirrubinemia resultaron significativamente más comunes en los pacientes que recibían capecitabina, pero la diarrea, la náusea o el vómito, la estomatitis, la alopecia y la neutropenia fueron significativamente menos comunes. De los pacientes que recibieron capecitabina, 57% necesitaron una modificación de la dosis. La capecitabina es una alternativa equivalente para aquellos pacientes de cáncer de colon en estadio III para los que se planificó un tratamiento con 5-FU y leucovorina.

El oxaliplatino muestra una actividad significativa cuando se combina con 5-FU y leucovorina en pacientes de cáncer colorrectal metastásico. En el estudio MOSAIC se compararon los efectos tóxicos y la eficacia del FOLFOX4 con el mismo régimen de 5-FU y leucovorina sin oxaliplatino administrado por 6 meses a 2.246 pacientes de cáncer de colon resecado en estadios II o III.[27] Los resultados preliminares del estudio con 37 meses de seguimiento, mostraron una mejoría significativa en la SSE a 3 años (77,8 frente a 72,9%, P = 0,01) a favor del FOLFOX4. Cuando se tuvieron los informes iniciales, no hubo una diferencia significativa en la SG.[6][Grado de comprobación: 1iiDii] Un seguimiento más prologado a 6 años notificó que la SG para todos los pacientes (en estadio II y estadio III) que participaron del estudio, no fue estadísticamente diferente (SG= 78,5 frente a 76,0%; CRI = 0,84; IC 95%, 0,71–1,00). En un análisis subconjunto, la SG a 6 años en pacientes con cáncer de colon en estadio III que recibieron FOLFOX, fue de 72,9% y de 68,9% en los pacientes que recibieron 5-FU/LV (CRI = 0,80; IC 95%, 0,65–0,97, P = 0,023).[6][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recibieron FOLFOX4 experimentaron efectos tóxicos más frecuentes, que consistieron principalmente en neutropenia (41% >grado 3) y neuropatía periférica sensorial reversible (12,4% >grado 3). FOLFOX se ha convertido en la referencia estándar para los estudios clínicos de la generación siguiente para pacientes con cáncer de colon en estadio III.[6]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III colon cancer ²⁴. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁷.

Bibliografía

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2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
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7. Rougier P, Nordlinger B: Large scale trial for adjuvant treatment in high risk resected colorectal cancers. Rationale to test the combination of loco-regional and systemic chemotherapy and to compare l-leucovorin + 5-FU to levamisole + 5-FU. Ann Oncol 4 (Suppl 2): 21-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
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11. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC: Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don't know. JAMA 259 (24): 3571-8, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al.: Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 7 (10): 1447-56, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322 (6): 352-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al.: The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 11 (10): 1879-87, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet 345 (8955): 939-44, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. O'Connell M, Mailliard J, Macdonald J, et al.: An intergroup trial of intensive course 5FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 12: A-552, 190, 1993. 
    
    
17. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al.: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23 (34): 8671-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Wolmark N, Bryant J, Smith R, et al.: Adjuvant 5-fluorouracil and leucovorin with or without interferon alfa-2a in colon carcinoma: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-05. J Natl Cancer Inst 90 (23): 1810-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al.: Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes' B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17 (11): 3553-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Okuno SH, Woodhouse CL, Loprinzi CL, et al.: Phase III placebo-controlled clinical trial evaluation of glutamine for decreasing mucositis in patients receiving 5FU (fluorouracil)-base chemotherapy. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 17: A-256, 1998. 
    
    
21. Andre T, Colin P, Louvet C, et al.: Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 21 (15): 2896-903, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Comparison of flourouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 355 (9215): 1588-96, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al.: A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 345 (15): 1091-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al.: Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 19 (21): 4097-106, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al.: Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19 (8): 2282-92, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al.: Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 352 (26): 2696-704, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350 (23): 2343-51, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    

Cáncer de colon en estadio IV y recidivante

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

El cáncer de colon en estadio IV denota enfermedad metastásica a distancia. El tratamiento del cáncer de colon recidivante depende de los sitios de enfermedad recidivante que se manifiesten en el examen físico o en estudios radiográficos. Además de los procedimientos radiográficos estándar, la radioinmunocentellografía puede agregar información clínica que puede afectar la selección del tratamiento.[1] Sin embargo, tales enfoques no llevaron a mejoras en los resultados a largo plazo como, por ejemplo, la supervivencia.

Opciones de tratamiento incluyen las siguientes:

1. Resección quirúrgica del cáncer que recidiva localmente.
2. Resección quirúrgica y anastomosis, o derivación de las lesiones primarias obstructoras o sangrantes, en casos metastásicos seleccionados.
3. Resección de metástasis en el hígado para pacientes seleccionados con metástasis (la tasa de curación a los 5 años para la resección de metástasis solitarias o en combinación excede 20%) o ablación en pacientes seleccionados.[2-11]
4. Resección de las metástasis aisladas pulmonares u ováricas para pacientes seleccionados.[12]
5. Radioterapia paliativa.
6. Quimioterapia paliativa.
7. Participación en ensayos clínicos que evalúan fármacos nuevos y terapia biológica.
8. Participación en ensayos clínicos que comparan varios regímenes de quimioterapia o de terapia biológica, solos o en combinación.

Se diagnosticarán metástasis hepáticas a cerca de 50% de los pacientes de cáncer de colon, ya sea en el momento de la presentación inicial o como resultado de la recidiva de la enfermedad. Aunque solo una proporción pequeña de pacientes con metástasis hepáticas son aptos para someterse a resección quirúrgica, los avances en las técnicas de ablación del tumor y en la administración de quimioterapia regional y sistémica ofrecen varias opciones de tratamiento.

La metástasis hepática se puede considerar resecable basándose en lo siguiente:[5,7,13-16]

• Número limitado de lesiones.
• Lesiones con ubicación intrahepática.
• Ausencia de compromiso vascular importante.
• Enfermedad extrahepática limitada o ausente.
• Reserva hepática funcional suficiente.

Para los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable, un margen negativo de resección resultó en tasas de supervivencia a los 5 años de 25 a 40% en la mayoría de los estudios no aleatorizados, tales como el ensayo NCCTG-934653 ¹².[5,7,13-16] Los avances en técnicas quirúrgicas e imaginología preoperatoria permitieron mejorar la selección de pacientes aptos para la resección.

Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideren irresecables ocasionalmente serán aptos para someterse a resección si responden bien a la quimioterapia. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia a 5 años similar a los pacientes que inicialmente tuvieron enfermedad resecable.[17] La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica segura (2% de morbilidad mayor y tasa de mortalidad de <1%) que puede ofrecer control tumoral a largo plazo.[18-24] La ablación por radiofrecuencia y crioquirúrgica [25-28] permanecen como opciones para los pacientes con tumores que no se pueden resecar y para pacientes aptos para resección hepática.

Otras técnicas ablativas locales que se utilizaron para tratar las metástasis en el hígado incluyen embolización y radioterapia intersticial.[29,30] Los pacientes con metástasis pulmonares limitadas y los pacientes con metástasis pulmonares y hepáticas, también se pueden considerar para resección quirúrgica, que ofrece una posible supervivencia a 5 años en pacientes muy seleccionados.[12,31,32]

La función de la quimioterapia adyuvante después de una resección potencialmente curativa de metástasis en el hígado es incierta. En un ensayo de floxuridina arterial hepática y dexametasona más fluorouracilo (5-FU) sistémico y leucovorina en el que se comparó el uso del 5-FU sistémico más leucovorina sola se mostró una mejora de la supervivencia sin avance a 2 años (57 frente a 42%, P = 0,07) y de la supervivencia general (SG) (86 frente a 72%, P = 0,03) pero no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia, comparada con el tratamiento en base a 5-FU sistémico solo. En el grupo de la terapia combinada la mediana de supervivencia fue de 72,2 meses frente a 59,3 meses en el grupo de monoterapia (P = 0,21).[33][Grado de comprobación: 1iiA]

En un segundo ensayo, se asignó al azar antes de la cirugía a 109 pacientes que tenían entre 1 y 3 metástasis hepáticas colorrectales potencialmente resecables a no recibir más tratamiento o a recibir floxuridina arterial hepática más 5-FU sistémico.[34] Como 27% de los pacientes asignados al azar no se consideraron aptos en el momento de la cirugía, solo quedaron 75 pacientes que se podían evaluar para recidiva y supervivencia. Aunque se redujo la recidiva hepática, no se observó diferencia significativa ni en la mediana de supervivencia ni en la supervivencia a 4 años. Es necesario realizar más estudios para evaluar este enfoque del tratamiento y determinar si una quimioterapia sistémica de combinación más puede, por sí sola, ofrecer resultados similares cuando se la compara con la terapia intraarterial hepática más tratamiento sistémico.

La quimioterapia intraarterial hepática con floxuridina para las metástasis del hígado produjo tasas más altas de respuesta general, pero no mejora constante de la supervivencia cuando se la compara con la quimioterapia sistémica.[2,35-39] La polémica en cuanto a la eficacia de la quimioterapia regional dio lugar a un amplio ensayo multicéntrico de fase III (CALGB-9481 ²⁵) que terminó, que acaba de completarse, sobre la infusión arterial hepática comparada a la quimioterapia sistémica. El uso de la combinación de quimioterapia intraarterial con radioterapia hepática, especialmente utilizando la radiación focal de las lesiones metastásicas, se encuentra bajo evaluación.[40] Varios estudios muestran un aumento de los efectos tóxicos locales con la terapia infusional hepática, incluso anomalías de la función hepática y esclerosis biliar mortal.

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección incluyen las siguientes:

• Régimen Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie (AIO) o régimen alemán AIO (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (100 mg/m²⁾ administrado como infusión de dos horas el día 1; leucovorina (500 mg/m²) administrada como infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de 5-FU (2.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrado durante 24 horas semanalmente cuatro veces por año (52 semanas).

• Régimen CAPOX:
  • Capecitabina (1.000 mg/m²) dos veces por día los días 1 a 14, más oxaliplatino (70 mg/m²) los días 1 y 8 cada tres semanas.

• Régimen Douillard (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m²) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.

• Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85 mg/m²) en infusión de dos horas el primer día; leucovorina (200 mg/m²) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.

• Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
  • Oxaliplatino (85–100 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque el día 1; luego, 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.

• Régimen FOLFIRI (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
  • Irinotecán (180 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m²) en infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m²) como dosis de ataque el día 1; luego, 5-FU (2.400–3.000 mg/m²) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.

• Régimen FUFOX:
  • Oxaliplatino (50 mg/m²) más leucovorina (500 mg/m²) más 5-FU (2.000 mg/m²) en infusión continúa de 22 horas los días 1, 8, 22, y 29 cada 36 días.

• Régimen FUOX:
  • Infusión continúa de 5-FU (2.250 mg/m²) durante 48 horas los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36, más oxaliplatino (85 mg/m²) los días 1, 15 y 29 cada seis semanas.

• El régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):
  • Irinotecán (125 mg/m²), bolo IV de 5-FU (500 mg/m²) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m²) administrado semanalmente durante 4 de cada 6 semanas.

• Régimen XELOX:
  • Capecitabina oral (1.000 mg/m²) dos veces por día por 14 días, más oxaliplatino (130 mg/m²) el día 1 cada tres semanas.

El tratamiento de los pacientes con cáncer de colon avanzado o recidivante depende de la localización de la enfermedad. Para los pacientes con enfermedad recidivante local o metastásica del hígado solamente o del pulmón solamente, la resección quirúrgica, si es posible, es el único tratamiento potencialmente curativo.

La metástasis hepática se puede considerar resecable basándose en lo siguiente:[5,7,13-16]

• Número limitado de lesiones.
• Lesiones con ubicación intrahepática.
• Ausencia de compromiso vascular importante.
• Enfermedad extrahepática limitada o ausente.
• Reserva hepática funcional suficiente.

En los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable, la resección con márgenes negativos se relacionó con tasas de supervivencia a 5 años de 25 a 40% principalmente en estudios no aleatorizados.[41-45][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Las mejoras de las técnicas quirúrgicas y los avances en imaginología preoperatoria mejoraron la selección de pacientes para el resecado. Además, en múltiples estudios de quimioterapia multifarmacológica se mostró que los pacientes con enfermedad metastásica aislada en el hígado, que por lo general se considerarían irresecables, ocasionalmente pueden ser resecable luego de la administración de quimioterapia.[17]

En la actualidad, hay siete fármacos activos y aprobados para pacientes de cáncer colorrectal metastásico:

• 5-FU.
• Capecitabina.
• Irinotecán.
• Oxaliplatino.
• Bevacizumab.
• Cetuximab.
• Panitumumab.

Cuando el 5-FU era el único fármaco quimioterapéutico activo, los ensayos clínicos de quimioterapia con pacientes de enfermedad local avanzada, irresecable o metastásica mostraron respuestas parciales y prolongación del tiempo transcurrido hasta el avance de la enfermedad (PTA),[46,47] así como una mejor supervivencia y calidad de vida para quienes recibían quimioterapia en comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo.[48-50] En varios ensayos se analizó la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes con 5-FU y leucovorina usando diferentes dosis y programas de administración; se hallaron resultados básicamente equivalentes con una mediana de supervivencia en el rango de 12 meses.[51] Antes del advenimiento de la quimioterapia multifarmacológica, dos estudios aleatorizados mostraron que la capecitabina se relacionaba con una eficacia equivalente cuando se la comparó con el régimen de la Mayo Clinic de 5-FU y leucovorina.[52,53][Grado de comprobación: 1iiA]

Tres estudios aleatorizados mostraron mejoría en las tasas de respuesta, supervivencia sin avance (SSA) y SG cuando se combinaron el irinotecán o el oxaliplatino con 5-FU y leucovorina.[54-56] Un estudio intergrupal, (NCCTG-N9741 ²⁶) comparó luego los regímenes IFL y FOLFOX4 para el tratamiento de primera línea con pacientes de cáncer colorrectal metastásico. Los pacientes asignados al régimen FOLFOX4 experimentaron una mejoría en la mediana de SSA (6,9 meses frente a 8,7 meses, P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a 19,5 meses, P = 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) en comparación con los pacientes asignados al azar al régimen IFL.[Grado de comprobación: 1iiA] luego, dos estudios compararon los regímenes FOLFOX y FOLFIRI, y se permitió que los pacientes pasaran al tratamiento de primera línea una vez que mostraran evolución de la enfermedad .[57,58][Grado de comprobación: 1iiDiii] La SSA y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento de ambos estudios. Desde la publicación de estos estudios, el uso de los regímenes FOLFOX o FOLFIRI se consideran aceptables como tratamiento de primera línea para pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

En el ensayo (BICC-C) ²⁷ se evaluaron varios regímenes distintos con base en el irinotecán para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados previamente: FOLFIRI, mIFL y capecitabina con irinotecán (CAPIRI).[59] En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes, pero se canceló temprano debido a escasa inscripción. Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron mejor SSA que los pacientes asignados a mIFL (7,6 m frente a 5,9 m, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 m frente a 5,8 m, P = 0,015). Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las tasas más elevadas de grado 3 o más de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie. Después de que se aprobara el bevacizumab, se enmendó el ensayo BICC-C y se asignó al azar a otros 117 pacientes para recibir el régimen FOLFIRI con bevacizumab o el régimen mIFL con bevacizumab. Aunque el criterio principal de valoración, la SSA, no fue significativamente diferente, los pacientes asignados a FOLFIRI con bevacizumab tuvieron una SG significativamente mejor (todavía no alcanzada durante la mediana de seguimiento de 22,6 m frente a 19,2 m, P = 0,007). Cuando se usa un régimen con base en el irinotecán como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, se prefiere FOLFIRI.[59][Grado de comprobación: 1iiDiii] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito ²⁸ y, para mayor información sobre diarrea y deshidratación, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales ²⁹.)

En ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de sustituir 5-FU en infusión por capecitabina. En dos estudios de fase III se evaluaron el régimen FUOX en comparación con el CAPOX.[60,61] El AIO Colorectal Study Group asignó al azar a 474 pacientes a FUFOX o CAPOX. La mediana de SSA fue de 7,1 meses para el grupo tratado con CAPOX y de 8,0 meses para el grupo tratado con FUFOX (CR = 1,17; IC 95%, 0,96–1,43, P = 0,117) y el CRI estuvo en el rango de equivalencia preespecificado. El Spanish Cooperative Group asignó al azar a 348 pacientes al régimen CAPOX o al régimen FUOX.[60] El PTE fue de 8,9 meses frente a 9,5 meses (P = 0,153) y alcanzó el rango de equivalencia previamente especificado.[60][Grado de comprobación: 1iiDiii] Cuando se utiliza un régimen con base en oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, un régimen de CAPOX no es inferior a un régimen de FUOX.

Se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados anteriormente a IFL o IFL con bevacizumab.[62] Los pacientes asignados al azar al régimen IFL con bevacizumab tuvieron una SSA significativamente mejor (10,6 meses en el grupo al que se administró IFL con bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el grupo al que se le administró IFL y placebo; CRI de avance de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo al que se le administró IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo que se le administró IFL y un placebo, correspondiendo a CRI de muerte = 0,66; P < 0,001).[62]

A pesar de carecer de información directa, en la práctica estándar, el bevacizumab se agregó al FOLFOX como régimen estándar de primera línea considerando los resultados del NCCTG-N9741 ²⁶.[63] Posteriormente, en un estudio aleatorizado en fase III, los pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV sin tratamiento previo fueron asignados aleatoriamente en un diseño factorial de 2 × 2 para CAPOX comparado con FOLFOX4, y luego a bevacizumab comparado con placebo. La SSA fue el criterio principal de valoración. En este estudio, 1.401 pacientes fueron asignados aleatoriamente, y la mediana de la SSA fue de 9,4 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 8,0 meses para los que recibieron placebo (CRI = 0,83; intervalo de confianza [IC] 97,5%, 0,72–0,95, P = 0,0023).[64][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de la SG fue de 21,3 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI = 0,89; IC 97,5%, 0,76–1,03, P = 0,077). La mediana de la SSA (bajo el análisis de intención de tratar) en los grupos que contienen CAPOX fue de 8,0 meses frente a 8,5 meses en los grupos que contienen FOLFOX4 (CRI = 1,04; IC 97,5%, 0,93–1,16), con el límite superior del IC 97,5%, notificado bajo al margen de no inferioridad preestablecido de 1,23.[64,65] El efecto del bevacizumab en la SG es probablemente menor que el que se observó en el estudio original de Hurwitz.

Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron al azar a pacientes cuya enfermedad avanzó con leucovorina 5-FU e irinotecán a FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab. Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con bevacizumab tuvieron una mejora estadísticamente significativa de la SSA (7,43 frente a 4,7 meses, CRI = 0,61; P < 0,0001) y SG (12,9 meses frente a 10,8 meses; CRI = 0,75; P = 0,0011).[66][Grado de comprobación: 1iiA] Fundamentado en estos dos estudios, el bevacizumab se puede añadir razonablemente al FOLFIRI o el FOLFOX para pacientes sometidos a tratamiento de primera línea por cáncer colorrectal metastásico.

En la actualidad, no existen estudios controlados aleatorizados ya finalizados para evaluar el uso continuo del régimen con bevacizumab en segunda o tercera línea, después de un régimen con bevacizumab de primera línea.

La quimioterapia de segunda línea con irinotecán para pacientes tratados con leucovorina y 5-FU como tratamiento de primera línea, mostró una mejora de la SG cuando se la comparó con 5-FU en infusión o cuidados médicos de apoyo.[67-70] De forma similar, en un ensayo en fase III se asignó al azar a los pacientes cuya enfermedad avanzó con irinotecán y 5-FU con leucovorina a 5-FU en infusión, oxaliplatino o FOLFOX4. La mediana del período de tiempo hasta el avance de la enfermedad (PTA) fue de 4,6 meses con el FOLFOX4 frente a 2,7 meses con la LV5FU2 (prueba de registro de rango estratificado de dos lados, P < 0,001).[71][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE). Para los pacientes que han avanzado después de ser sometidos a regímenes con irinotecán, se llevó a cabo un estudio aleatorizado en fase II de cetuximab o irinotecán y cetuximab. La mediana de la PTA para pacientes que recibieron cetuximab fue de 1,5 meses, y la mediana de la PTA para pacientes que recibieron irinotecán y cetuximab fue de 4,2 meses.[72][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En base a este estudio, el cetuximab se aprobó para su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento con 5-FU e irinotecán.

En el Crystal Study (NCT00154102 ³⁰) se asignó al azar a 1.198 pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV a FOLFIRI, con cetuximab o sin este.[73] La adición de cetuximab se relacionó con una mejora de la SSA (CRI = 0,85; IC 95%, 0,72–0,99, P = 0,048 mediante prueba de rangos logarítmicos), pero no de la SG.[73][Grado de comprobación: 1iiDii] En estudios retrospectivos de pacientes de con cáncer colorrectal metastásico, se indicó que las respuestas al tratamiento con anticuerpos para el RFCE se limitan a pacientes con tumores que albergan tipos silvestres de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activantes en el código 12 o 13 del gen KRAS). Se realizó un análisis de subconjunto para evaluar la eficacia con respecto al estado de KRAS en pacientes inscritos en el Crystal Study. Hubo una interacción significativa de respuesta del tumor entre el estado de la mutación KRAS y el tratamiento (P = 0,03) pero no con la SSA (P = 0,07). Entre los pacientes con tumores tipo silvestre de KRAS silvestre, el CRI favoreció al grupo FOLFIRI con cetuximab (CRI = 0,68; IC 95%, 0,50–0,94).

Es importante notar que los pacientes de tumores con KRAS mutantes pueden experimentar un desenlace más precario cuando se añade cetuximab a los regímenes multifarmacológicos que contienen bevacizumab. En un estudio aleatorizado, los pacientes de cáncer colorrectal metastásico recibieron capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab, con cetuximab o sin este. La mediana de SSA fue de 9,4 meses en el grupo que recibió cetuximab y de 10,7 meses en el grupo que no recibió cetuximab (P = 0,01). En un análisis de subconjunto, los pacientes tratados con cetuximab con tumores que albergaban un gen KRAS mutado presentaron una disminución significativa de la SSA en comparación con los pacientes tratados con cetuximab con tumores KRAS de tipo silvestre (8,1 meses frente a 10,5 meses; P = 0,04). Los pacientes con tumores con KRAS mutados tratados con cetuximab presentaron una SSA significativamente más corta que los pacientes de tumores con KRAS mutados que no recibieron cetuximab (8,1 meses frente a 12,5 meses; P = 0,003) al igual que la SG (17,2 meses frente a 24,9 meses; P = 0,03).[74][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El panitumumab es un anticuerpo completamente humanizado frente a el RFCE. En un ensayo en fase III, los pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia se asignaron al azar a recibir panitumumab o a los mejores cuidados médicos de apoyo. Los pacientes que recibieron panitumumab tuvieron una mejor SSA (8 semanas frente a 7,3 semanas, CRI = 0,54; IC 95%, 0,44–0,66; P <0,0001).[75][Grado de comprobación: 1iiDiii] No hubo diferencia en la SG, que se pensó que fue el resultado de que el 76% de los pacientes que recibieron los mejores cuidados médicos de apoyo se pasaron al grupo que recibió panitumumab. La FDA aprobó el panitumumab para su uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.[75]

En el estudio PRIME ³¹ (NCT00364013), 1.183 pacientes fueron aleatoriamente asignados a FOLFOX4 con panitumumab o sin este como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.[76] El estudio fue modificado para aumentar el tamaño de la muestra para incluir pacientes con tumores KRAS del tipo silvestre y a pacientes con tumores KRAS mutantes de forma separada. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSA en los pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre que recibieron panitumumab-FOLFOX4 comparados con aquellos que recibieron solo FOLFOX4 (CRI = 0,80; IC 95%, 0,66–0,97; P = 0,02, se utilizó la prueba estratificada de rangos logarítmicos).[76][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de la SSA fue de 9,6 meses (IC 95%, 9,2–11,1 meses) para pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 8,0 meses (IC 95%, 7,5–9,3 meses) para aquellos en FOLFOX4. No hubo diferencias significativas en la SG entre los grupos (CRI = 0,83; IC 95%, 0,67–1,02; P = 0,072). Para los pacientes con tumores KRAS mutantes, la SSA fue más precaria con la adición del panitumumab (CRI= 1,29; IC 95%, 1,04–1,62; P = 0,02, prueba estratificada de rangos logarítmicos). La mediana de la SSA fue de 7,3 meses (IC 95%, 6,3–8,0 meses) para panitumumab-FOLFOX4 y de 8,8 meses (IC 95%, 7,7–9,4 meses) para FOLFOX4 solo.

Igualmente, el añadir panitumumab a un régimen de FOLFOX con bevacizumab resultó en peor SSA y peor toxicidad en comparación con un régimen FOLFOX con bevacizumab solo en pacientes no seleccionados por la mutación KRAS con cáncer de colon metastásico (11,4 meses frente a 10,0 meses, CRI = 1,27; IC 95%, 1,06–1,52).[77][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En otro estudio (NCT00339183 ³²), se asignaron de manera aleatorizada a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico quienes ya habían recibido un régimen con una fluoropirimidina ya sea a FOLFIRI o FOLFIRI más panitumumab.[78] En un análisis retrospectivo, los pacientes con tumores KRAS del tipo silvestre mostraron una ventaja estadísticamente significativa en la SSA (CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P = 0,004, prueba estratificada de rangos logarítmicos).[78] [Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de la SSA fue de 5,9 meses (IC 95%, 5,5–6,7 meses) para panitumumab-FOLFIRI y de 3,9 meses (IC 95%, 3,7–5,3 meses) para FOLFIRI solo. La SG no fue estadísticamente diferente. Los pacientes con tumores KRAS mutantes no mostraron beneficio alguno ante la adición del panitumumab.

El ensayo del Medical Research Council (MRC) (COIN ³³ [NCT00182715]) buscó responder la pregunta de si añadir cetuximab a una quimioterapia combinada con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea para pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre era beneficioso.[79,80] además, el MRC buscó evaluar el efecto de la quimioterapia intermitente frente a la quimioterapia continua. Los 1,630 pacientes se asignaron de manera aleatorizada a tres grupos de tratamiento:

• Grupo A: fluoropirimidina/oxaliplatino.
• Grupo B: fluoropirimidina/oxaliplatino/cetuximab.
• Grupo C: fluoropirimidina/oxaliplatino intermitente.

Los resultados de las comparaciones entre el grupo A y B y el grupo A y C se analizaron y se publicaron por separado.[79,80]

En los pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), la SG no difirió entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [rango interquartil (RIQ) 10,3–29,2] en el grupo de control frente a 17,0 meses [IQR, 9,4–30,1] en el grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95%, 0,87–1,23, P = 0,67). De forma similar, no hubo efecto en la SSP (8,6 meses [IQR, 5,0–12,5] en el grupo de control frente a 8,6 meses [IQR, 5,1–13,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; 0,82–1,12, P = 0,60).[79,80][Grado de comprobación: 1iiA] las razones detrás de la ausencia de beneficio al añadir cetuximab no están claras. Los análisis de subconjunto indican que el uso de la capecitabina estaba relacionado con un resultado inferior, y el uso de tratamiento de segunda línea fue menor en aquellos pacientes tratados con cetuximab.

No hubo diferencia entre los pacientes bajo tratamiento continuo (grupo A) y los pacientes bajo tratamiento intermitente (grupo C). La mediana de supervivencia en la población bajo intensión de curación (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IQR, 9,4–26,1) en el grupo A y 14,4 meses (IQR, 8,0–24,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80%, 1,008–1,165). En la población de cada protocolo, que incluyó solo a esos pacientes que no habían evolucionado en la duodécima semana y que fueron asignados a continuar el tratamiento o ingresar en un receso quimioterapéutico (grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IQR, 13,0–28,1) en el grupo A y 18,0 meses (IQR, 12,1–29,3) en el grupo C (CRI, 1,087, IC 95%, 0,986–1,198). Los límites superiores de IC para el CRI en ambos análisis fueron mayores que los límites de no inferioridad ya predefinida. Mientras que la quimioterapia intermitente no se consideró no inferior, pareció haber diferencias clínicamente insignificantes en cuanto al resultado en los pacientes.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV colon cancer ³⁴ y recurrent colon cancer ³⁵. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁷.

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39. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Meta-Analysis Group in Cancer. J Natl Cancer Inst 88 (5): 252-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. McGinn CJ, Lawrence TS: Clinical Results of the Combination of Radiation and Fluoropyrimidines in the Treatment of Intrahepatic Cancer. Semin Radiat Oncol 7 (4): 313-323, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Higgins GA Jr, Amadeo JH, McElhinney J, et al.: Efficacy of prolonged intermittent therapy with combined 5-fluorouracil and methyl-CCNU following resection for carcinoma of the large bowel. A Veterans Administration Surgical Oncology Group report. Cancer 53 (1): 1-8, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC: Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don't know. JAMA 259 (24): 3571-8, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al.: Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 7 (10): 1447-56, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322 (6): 352-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, et al.: A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 5 (10): 1559-65, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, et al.: The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol 7 (10): 1419-26, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, et al.: Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. BMJ 306 (6880): 752-5, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: a randomized trial. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. J Clin Oncol 10 (6): 904-11, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Buyse M, Thirion P, Carlson RW, et al.: Relation between tumour response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Meta-Analysis Group in Cancer. Lancet 356 (9227): 373-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Leichman CG, Fleming TR, Muggia FM, et al.: Phase II study of fluorouracil and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 13 (6): 1303-11, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al.: Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 19 (21): 4097-106, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al.: Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19 (8): 2282-92, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 343 (13): 905-14, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al.: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18 (16): 2938-47, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al.: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 355 (9209): 1041-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Tournigand C, André T, Achille E, et al.: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22 (2): 229-37, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al.: Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol 23 (22): 4866-75, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al.: Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 25 (30): 4779-86, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Díaz-Rubio E, Tabernero J, Gómez-España A, et al.: Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. J Clin Oncol 25 (27): 4224-30, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, et al.: Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the AIO Colorectal Study Group. J Clin Oncol 25 (27): 4217-23, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al.: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350 (23): 2335-42, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, et al.: Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol 26 (35): 5721-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al.: Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 26 (12): 2013-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al.: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26 (12): 2006-12, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al.: High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-2, 1s, 2005. 
    
    
67. Rothenberg ML, Eckardt JR, Kuhn JG, et al.: Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 14 (4): 1128-35, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Conti JA, Kemeny NE, Saltz LB, et al.: Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 14 (3): 709-15, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al.: Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352 (9138): 1407-12, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
70. Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al.: Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 352 (9138): 1413-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
71. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al.: Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 21 (11): 2059-69, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
72. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al.: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351 (4): 337-45, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
73. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al.: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (14): 1408-17, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
74. Tol J, Koopman M, Cats A, et al.: Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360 (6): 563-72, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
75. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al.: Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-64, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
76. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al.: Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28 (31): 4697-705, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
77. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al.: A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 672-80, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
78. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al.: Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28 (31): 4706-13, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
79. Maughan TS, Adams RA, Smith CG, et al.: Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet 377 (9783): 2103-14, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
80. Adams RA, Meade AM, Seymour MT, et al.: Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 12 (7): 642-53, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    

Modificaciones a este sumario (05/10/2012)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Cáncer del colon en estadio IV y recidivante ¹⁵

Se añadió texto ³⁶ para indicar que el ensayo del Medical Research Council (MRC) buscó responder la pregunta de si añadir cetuximab a una quimioterapia combinada con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea para pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre era beneficioso (se citó a Maug han et al. como referencia 79 y a Adams et al. como referencia 80 y al grado de comprobación científica 1iiA); mediante el uso de tres grupos de tratamiento (Grupo A: fluoropirimidina/oxaliplatino; Grupo B: fluoropirimidina/oxaliplatino/cetuximab; Grupo C: fluoropirimidina/oxaliplatino) el MRC también evaluó el efecto de la quimioterapia intermitente frente a la quimioterapia continua.

Se añadió texto ³⁷ para indicar que en los pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre la supervivencia general no difirió entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia y que no hubo efecto en la supervivencia sin avance); las razones detrás de la ausencia de beneficio al añadir cetuximab no están claras, sin embargo los análisis de subconjunto indican que el uso de la capecitabina estaba relacionado con un resultado inferior y el uso de tratamiento de segunda línea fue menor en aquellos pacientes tratados con cetuximab.

Se añadió texto ³⁸ para indicar que no hubo diferencia entre los pacientes bajo tratamiento continuo y los pacientes bajo tratamiento intermitente. Los límites superiores de intervalos de confianza para el coeficiente de riesgo instantáneo en ambos análisis fueron mayores que los límites de no inferioridad ya predefinida, si bien la quimioterapia intermitente no se consideró no inferior, pareció haber diferencias clínicamente insignificantes en cuanto al resultado en los pacientes.

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de colon. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ ³⁹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer del colon son:

• Russell S. Berman, MD (New York University School of Medicine)
• David P. Ryan, MD (Massachusetts General Hospital)
• Jennifer Wo, MD (Massachusetts General Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación ⁴⁰ (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ¹ para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer del colon. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/colon/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online ⁴¹, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer ⁴² disponible en Cancer.gov.

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle? ⁴³. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación ⁴⁰.