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Cáncer de colon: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 5 de junio de 2014

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Cáncer de colon en estadio IV y recidivante

Tratamiento de la metástasis hepática
        Cirugía
        Quimioterapia neoadyuvante para metástasis hepáticas irresecables
        Ablación local
        Quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para metástasis hepáticas irresecables
        Quimioterapia intrarterial después de la resección del hígado
Tratamiento del cáncer de colon en estadio IV y recidivante
        Cirugía
        Quimioterapia y terapia dirigida
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

El cáncer de colon en estadio IV denota enfermedad metastásica a distancia. El tratamiento del cáncer de colon recidivante depende de los sitios de enfermedad recidivante que se manifiesten en el examen físico o en los estudios radiográficos. Además de los procedimientos radiográficos estándares, la radioinmunocentellografía puede agregar información clínica que puede afectar la selección del tratamiento.[1] Sin embargo, tales enfoques no condujeron a mejoría en los resultados a largo plazo como, por ejemplo, la supervivencia.

Opciones de tratamiento dl cáncer de colón en estadio IV y recidivante

Las opciones de tratamiento del cáncer de colon en estadio IV y recidivante, incluye las siguientes:

  1. Resecado quirúrgico del cáncer con recidiva local.

  2. Resecado quirúrgico y anastomosis o derivación de una lesión primaria sangrante u obstructiva en determinados casos metastásicos.

  3. Resección de metástasis en el hígado para pacientes determinados con metástasis (la tasa de curación a 5 años para la resección de metástasis solitarias o en combinación excede 20%) o ablación en determinados pacientes.[2-11]

  4. Resección de las metástasis aisladas pulmonares u ováricas en determinados pacientes.[12]

  5. Radioterapia paliativa.

  6. Quimioterapia paliativa.

  7. Tratamiento dirigido.

  8. Ensayos clínicos que evalúen fármacos nuevos y tratamiento biológico.

  9. Ensayos clínicos que comparen varios regímenes quimioterapéuticos o terapia biológica, solos o combinados.

Tratamiento de la metástasis hepática

Se diagnosticarán metástasis hepáticas en cerca del 50% de los pacientes de cáncer de colon, ya sea en el momento de la presentación inicial o como resultado de la recidiva de la enfermedad. Aunque solo una proporción pequeña de pacientes con metástasis hepáticas son aptos para someterse a resección quirúrgica, los avances en las técnicas de ablación del tumor y en la administración de quimioterapia regional y sistémica ofrecen varias opciones de tratamiento. Estas incluyen las siguientes:

Cirugía

Las metástasis hepáticas se deben considerar resecables con base en lo siguiente:[5,7,13-16]

  • Número limitado de lesiones.
  • Lesiones con ubicación intrahepática.
  • Ausencia de compromiso vascular importante.
  • Enfermedad extrahepática limitada o ausente.
  • Reserva hepática funcional suficiente.

Para los pacientes con metástasis hepática que se considera resecable, un margen negativo de resección resultó en tasas de supervivencia a 5 años de 25 a 40% en la mayoría de los estudios no aleatorizados, tales como el ensayo NCCTG-934653.[5,7,13-16] Los avances en técnicas quirúrgicas e imaginología preoperatoria permitieron mejorar la selección de pacientes aptos para la resección. Además, en múltiples estudios de quimioterapia multifarmacológica se mostró que los pacientes con enfermedad metastásica aislada en el hígado, que por lo general se considerarían irresecables, ocasionalmente pueden ser resecable luego de la administración de quimioterapia.[17]

Quimioterapia neoadyuvante para metástasis hepáticas irresecables

Los pacientes con metástasis hepáticas que se consideren irresecables ocasionalmente serán aptos para someterse a resección si responden bien a la quimioterapia. Estos pacientes tienen una tasa de supervivencia a 5 años similar a los pacientes que inicialmente tuvieron enfermedad resecable.[17] No hay consenso sobre el mejor régimen para convertir las metástasis hepáticas aisladas irresecables en metástasis hepáticas resecables.

Ablación local

La ablación por radiofrecuencia ha surgido como una técnica inocua (2% de morbilidad mayor y tasa de mortalidad de <1%) que puede ofrecer control tumoral a largo plazo.[18-24] La ablación por radiofrecuencia y crioquirúrgica [25-28] permanecen como opciones para los pacientes con tumores que no se pueden resecar y para pacientes no aptos para resección hepática.

Otras técnicas ablativas locales que se utilizaron para tratar las metástasis en el hígado incluyen embolización y radioterapia intersticial.[29,30] Los pacientes con metástasis pulmonares limitadas y los pacientes con metástasis pulmonares y hepáticas, también se pueden considerar para resección quirúrgica, que ofrece una posible supervivencia a 5 años en pacientes muy específicos.[12,31,32]

Quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para metástasis hepáticas irresecables

Aún permanece incierta la función que desempeña la quimioterapia adyuvante luego de un resecado potencialmente curativo para la metástasis del hígado

Pruebas (quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para metástasis hepáticas resecables):

En la época anterior al uso de FOLFOX (ácido folínico [LV], 5-fluorouracilo [5-FU] y oxaliplatino) y FOLFIRI (5-FU e irinotecán), en dos ensayos se intentó asignar al azar a 5-FU/LV u observación a los pacientes sometidos a resección de metástasis hepáticas, pero ambos estudios se cerraron antes de tiempo por falta de participantes.

  1. En el ensayo FFCD-9902 [NCT00304135] se asignó al azar a 173 pacientes (se planificó que fueran 200 pacientes) a 5-FU/LV posoperatorio, que es el régimen de la Mayo Clinic, o a observación.[33]
    • La tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años fue de 33,5% para los pacientes del grupo de quimioterapia y de 26,7% para los pacientes del grupo de control (análisis multifactorial de Cox: oportunidad relativa de recidiva o muerte, 0,66; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,46–0,96; P = 0,028). La supervivencia general (SG) a 5 años no fue significativamente diferente entre los grupos (grupo de quimioterapia, 51,1% vs. grupo de control, 41,1%; oportunidad relativa para la muerte, 0,73; IC 95%, 0,48–1,10; P = 0,13).

  2. En el ensayo European Organization for Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada/Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia (EORTC/NCIC/GIVIO) International, se intentó una asignación al azar similar de los pacientes después de una resección quirúrgica de metástasis hepáticas. El estudio se cerró por falta de participantes. En su lugar, se realizó un análisis combinado del estudio y del estudio FFCD-9902. En el estudio combinado, se incluyó a 278 pacientes (138 sometidos a quimioterapia y 14 sometidos a cirugía sola).[34]
    • La mediana de supervivencia sin avance (SSA) fue de 27,9 meses en el grupo de quimioterapia y de 18,8 meses en el grupo de cirugía sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI], 1,32; IC 95%, 1,00–1.76; P = 0,058). La mediana de SG fue de 62,2 meses en el grupo de quimioterapia comparada con la de 47,3 meses en el grupo de cirugía sola (CRI, 1,32; IC 95%, 0,95–1,82; P = 0,095).

En la era de la quimioterapia multifarmacológica, en dos estudios posteriores se evaluó su función en el entorno adyuvante después de la resección de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.

  1. En un estudio de fase iii, se asignó al azar a 306 pacientes a recibir 2 5-FU/LV o FOLFIRI después de la resección de metástasis hepáticas.[35]
    • No hubo diferencia en la SSA (21,6 meses con 2 5-FU/LV vs. 24,7 meses con FOLFIRI; CRI, 0,89; rango logarítmico P = 0,44) o en la SG (CRI, 1,09; IC 95%, 0,72–1,64).

  2. En el EORTC (EORTC-40983 NCT00006479) se asignó al azar a 364 pacientes con hasta cuatro metástasis hepáticas resecables a recibir FOLFOX perioperatorio (seis ciclos antes de la cirugía y seis ciclos después de esta) o a someterse a cirugía sola.[36]
    • La SSA fue de 28,1% (IC 95,66%, 21,3–35,5) para el grupo de cirugía sola y de 35,4% (28,1–42,7; CRI 0,79; 0,62–1,02; P = 0,058) para el grupo de quimioterapia perioperatoria. No hubo diferencia en la SG. En un análisis a posteriori se demostró que la diferencia en la SSA para los pacientes realmente aptos aumentó 8,1% (de 28,1% [21,2–36,6] a 36,2% [28,7–43,8]; CRI, 0,77 [0,60–1,00]; P = 0,041). En los pacientes que efectivamente se sometieron a una resección de metástasis hepáticas, la diferencia en la SSA aumentó 9,2% (de 33,2% [25,3–41,2] a 42,4% [34,0–50,5]; CRI, 0,73 [0,55–0,97]; P = 0,025)

    • Las complicaciones posoperatorias reversibles se presentaron con más frecuencia después de la quimioterapia que de la cirugía (40 [25%] de 159 complicaciones vs. 27 [16%] de 170 complicaciones; P = 0,04). Después de la cirugía, hubo 2 muertes en el grupo de cirugía sola y 1 en el grupo de quimioterapia perioperatoria.

No hay pruebas de grado 1 que muestren que la quimioterapia perioperatoria o posoperatoria mejoren la SG de pacientes sometidos a resección de metástasis hepáticas. De todos modos, sobre la base del subconjunto de análisis a posteriori del estudio EORTC, algunos médicos consideran que la terapia perioperatoria o posoperatoria es razonable en este entorno.

Es necesario realizar más estudios para evaluar este enfoque del tratamiento y determinar si una quimioterapia sistémica de combinación más puede, por sí sola, ofrecer resultados similares cuando se la compara con la terapia intrarterial hepática más tratamiento sistémico.

Quimioterapia intrarterial después de la resección del hígado

La quimioterapia intrarterial hepática con floxuridina para las metástasis del hígado produjo tasas más altas de respuesta general, pero no una mejoría congruente con la supervivencia cuando se la compara con la quimioterapia sistémica.[2,37-41] Un metanálisis de estudios aleatorizados, todos los cuales se llevaron a cabo en una era en que solo las fluoropirimidinas estaban disponibles para la quimioterapia sistémica, no mostraron ventaja en cuanto a la supervivencia.[42]

Pruebas (quimioterapia intrarterial después de la resección del hígado):

En dos ensayos se evaluó la floxuridina arterial hepática en el entorno adyuvante posterior a la resección del hígado.

  1. En un ensayo de floxuridina arterial hepática y dexametasona más 5-FU/LV sistémico (comparado con 5-FU/LV sistémico solo), se observó una mejora de la SSA a 2 años (57% vs. 42%, P = 0,07) y la OS (86% vs. 72%, P = 0,03), pero no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia en comparación con la terapia con 5-FU sistémico solo.
    • La mediana de supervivencia en el grupo de terapia combinada fue de 72,2 meses versus 59,3 meses en el grupo de monoterapia (P = 0,21).[43][Grado de comprobación: 1iiA]

  2. En un segundo ensayo, se asignó al azar antes de la cirugía a 109 pacientes que tenían entre 1 y 3 metástasis colorrectales hepáticas que posiblemente se podrían resecar a no recibir más tratamiento o a recibir floxuridina arterial hepática más 5-FU después de la cirugía.[44] Como de estos pacientes asignados al azar se consideró que 27% no eran aptos en el momento de la cirugía, solo quedaron 75 pacientes que se podían evaluar por recidiva y supervivencia.
    • Si bien disminuyó la recidiva hepática, la mediana o la supervivencia a 4 años no fueron significativamente diferentes.

Se necesitan más estudios para evaluar este abordaje de tratamiento y determinar si una quimioterapia combinada sistémica sola más eficaz proporcionaría resultados similares en comparación con la terapia intrarterial hepática más tratamiento sistémico.

Varios estudios muestran un aumento en los efectos tóxicos locales debido a los tratamientos con infusión hepática, como las anomalías de la función hepática y esclerosis biliar mortal.

Tratamiento del cáncer de colon en estadio IV y recidivante Cirugía

El tratamiento de los pacientes de cáncer de colon avanzado o recidivante depende de la ubicación de la enfermedad. Para los pacientes de enfermedad recidivante local o metastásica del hígado solamente o del pulmón solamente, la resección quirúrgica, si es posible, es el único tratamiento potencialmente curativo.

Quimioterapia y terapia dirigida

En la actualidad, hay nueve fármacos activos y aprobados para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que se usan solos o en combinación con otros medicamentos:

Las combinaciones de fármacos descritas en esta sección incluyen lo siguiente:

  • Régimen Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie (AIO) o régimen alemán AIO (ácido fólico, 5-FU e irinotecán):
    • Irinotecán (100 mg/m2) administrado como infusión de dos horas el día 1; leucovorina (500 mg/m2) administrada como infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de 5-FU (2.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrado durante 24 horas semanalmente cuatro veces por año (52 semanas).

  • Régimen CAPOX:
    • Capecitabina (1.000 mg/m2) dos veces por día los días 1 a 14, más oxaliplatino (70 mg/m2) los días 1 y 8 cada tres semanas.

  • Régimen Douillard (leucovorina, 5-FU e irinotecán):
    • Irinotecán (180 mg/m2) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (200 mg/m2) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.

  • Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
    • Oxaliplatino (85 mg/m2) en infusión de dos horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) en infusión de dos horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque; luego, 5-FU (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 22 horas los días 1 y 2 cada dos semanas.

  • Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU):
    • Oxaliplatino (85–100 mg/m2) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m2) en infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque el día 1; luego, 5-FU (2.400–3.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.

  • Régimen FOLFIRI (leucovorina, 5-FU e irinotecán):
    • Irinotecán (180 mg/m2) en infusión de dos horas el día 1; leucovorina (400 mg/m2) en infusión de dos horas el día 1; seguidos por un bolo IV de 5-FU (400 mg/m2) como dosis de ataque el día 1; luego, 5-FU (2.400–3.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria administrada durante 46 horas cada dos semanas.

  • Régimen FUFOX:
    • Oxaliplatino (50 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) más 5-FU (2.000 mg/m2) en infusión continúa de 22 horas los días 1, 8, 22, y 29 cada 36 días.

  • Régimen FUOX:
    • Infusión continúa de 5-FU (2.250 mg/m2) durante 48 horas los días 1, 8, 15, 22, 29 y 36, más oxaliplatino (85 mg/m2) los días 1, 15 y 29 cada seis semanas.

  • El régimen IFL (o Saltz) (irinotecán, 5-FU y leucovorina):
    • Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de 5-FU (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) administrado semanalmente durante 4 de cada 6 semanas.

  • Régimen XELOX:
    • Capecitabina oral (1.000 mg/m2) dos veces por día por 14 días, más oxaliplatino (130 mg/m2) el día 1 cada tres semanas.

5-FU

Cuando el 5-FU era el único fármaco quimioterapéutico activo, los ensayos clínicos de quimioterapia con pacientes de enfermedad local avanzada, irresecable o metastásica mostraron respuestas parciales y prolongación del tiempo hasta el avance de la enfermedad (TA),[45,46] así como una mejor supervivencia y calidad de vida para quienes recibían quimioterapia en comparación con los mejores cuidados médicos de apoyo.[47-49] En varios ensayos se analizó la actividad y los efectos tóxicos de varios regímenes con 5-FU y leucovorina usando diferentes dosis y programas de administración; se hallaron resultados básicamente equivalentes con una mediana de supervivencia en el rango de 12 meses.[50]

Capecitabina

Antes del advenimiento de la quimioterapia multifarmacológica, dos estudios aleatorizados mostraron que la capecitabina se relacionaba con una eficacia equivalente cuando se la comparó con el régimen de la Mayo Clinic de 5-FU y leucovorina.[51,52][Grado de comprobación: 1iiA]

Irinotecán

Tres estudios aleatorizados mostraron mejoría en las tasas de respuesta, supervivencia sin avance (SSA) y SG cuando se combinaron el irinotecán o el oxaliplatino con 5-FU y leucovorina.[53-55]

Pruebas (irinotecán):

  1. Un estudio intergrupal, (NCCTG-N9741) comparó luego los regímenes IFL y FOLFOX4 para el tratamiento de primera línea con pacientes de cáncer colorrectal metastásico.
    • Los pacientes asignados al régimen FOLFOX4 presentaron una mejoría en la mediana de SSA (6,9 meses frente a 8,7 meses, P = 0,014; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,74; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,61–0,89) y SG (15,0 meses frente a 19,5 meses, P = 0,001; CRI = 0,66; IC 95%, 0,54–0,82) en comparación con los pacientes asignados al azar al régimen IFL.[Grado de comprobación: 1iiA]

  2. De forma posterior, dos estudios compararon los regímenes FOLFOX y FOLFIRI, y se permitió que los pacientes pasaran al tratamiento de primera línea una vez que mostraran evolución de la enfermedad.[56,57][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • La SSA y la SG fueron idénticas entre los grupos de tratamiento de ambos estudios.

  3. Los ensayos Bolos, Infusional, o Capaceitabina con Camptosar- Celexoxib se (BICC-C) evaluaron varios regímenes distintos con base en el irinotecán para pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados previamente como FOLFIRI, mIFL y capecitabina con irinotecán (CAPIRI).[58][grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio se asignó al azar a 430 pacientes, pero se canceló temprano debido a escasa inscripción.

    • Los pacientes que recibieron FOLFIRI tuvieron mejor SSA que los pacientes asignados a mIFL (7,6 m frente a 5,9 m, P = 0,004) o CAPIRI (7,6 m frente a 5,8 m, P = 0,015).

    • Los pacientes que recibieron CAPIRI tuvieron las tasas más elevadas de grado 3 o más de náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y síndrome de mano-pie.

Desde la publicación de estos estudios, el uso de FOLFOX o de FOLFIRI se considera aceptable como tratamiento de primera línea para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico.

Cuando se usa un régimen con base en el irinotecán como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, se prefiere FOLFIRI.[58][Grado de comprobación: 1iiDiii] (

Oxaliplatino

En ensayos aleatorizados de fase III se abordó la equivalencia de sustituir 5-FU en infusión por capecitabina. En dos estudios de fase III se evaluaron el régimen FUOX versus el CAPOX.[59,60]

Pruebas (oxaliplatino):

  1. El AIO Colorectal Study Group asignó al azar a 474 pacientes a FUFOX o CAPOX.
    • La mediana de SSA fue de 7,1 meses para el grupo tratado con CAPOX y de 8,0 meses para el grupo tratado con FUFOX (CRI = 1,17; IC 95%, 0,96–1,43, P = 0,117) y el CRI estuvo en el rango de equivalencia prespecificado.

  2. El Spanish Cooperative Group asignó al azar a 348 pacientes al régimen CAPOX o al régimen FUOX.[59]

Cuando se utiliza un régimen con base en oxaliplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico, un régimen de CAPOX no es inferior a un régimen de FUOX.

Antes de disponerse de cetuximab, panitumumab, bevacizumab y aflibercept como tratamiento de segunda línea, la quimioterapia de segunda línea con irinotecán en pacientes tratados con 5-FU/LV como tratamiento de primera línea mostró mejor SG en comparación con 5-FU administrado por infusión o cuidados médicos de apoyo.[61-64]

Del mismo modo, en un ensayo de fase III se asignó al azar a pacientes cuya enfermedad avanzó con irinotecán y 5-FU/LV a 5-FU/LV en bolo o infusión (LV5FU2), oxaliplatino como sustancia única o FOLFOX4. La median del TA para FOLFOX4 versus LV5FU2 fue de 4,6 meses versus 2,7 meses (prueba de rango logarítmico estratificada bilateral P < 0,001).[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Bevacizumab

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular. El bevacizumab se puede añadir razonablemente al FOLFIRI o al FOLFOX en pacientes sometidos tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.

Pruebas (bevacizumab):

  1. Después de que se aprobara el bevacizumab, se enmendó el ensayo BICC-C y se asignó al azar a otros 117 pacientes para recibir el régimen FOLFIRI con bevacizumab o el régimen mIFL con bevacizumab.
    • Aunque el criterio principal de valoración, la SSA, no fue significativamente diferente, los pacientes asignados a FOLFIRI con bevacizumab tuvieron una SG significativamente mejor (todavía no alcanzada durante la mediana de seguimiento de 22,6 m frente a 19,2 m, P = 0,007).

  2. Se asignó al azar a pacientes de cáncer colorrectal metastásico que no habían sido tratados anteriormente a IFL o IFL con bevacizumab.[66]
    • Los pacientes asignados al azar al régimen IFL con bevacizumab tuvieron una SSA significativamente mejor (10,6 meses en el grupo al que se administró IFL con bevacizumab en comparación con 6,2 meses en el grupo al que se le administró IFL y placebo; CRI de avance de la enfermedad = 0,54; P < 0,001) y SG (20,3 meses en el grupo al que se le administró IFL y bevacizumab en comparación con 15,6 meses en el grupo que se le administró IFL y un placebo, correspondiendo a CRI de muerte = 0,66; P < 0,001).[66][Grado de comprobación: 1iiA]

  3. A pesar de la carencia de información directa, en la práctica estándar, el bevacizumab se agregó al FOLFOX como régimen estándar de primera línea considerando los resultados del NCCTG-N9741.[67] Posteriormente, en un estudio aleatorizado de fase III, los pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV sin tratamiento previo fueron asignados aleatoriamente en un diseño factorial de 2 × 2 para CAPOX comparado con FOLFOX4, y luego a bevacizumab comparado con placebo. La SSA fue el criterio principal de valoración.
    • En este estudio, 1.401 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada, y la mediana de la SSA fue de 9,4 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 8,0 meses para los que recibieron placebo (CRI = 0,83; intervalo de confianza [IC] 97,5%, 0,72–0,95, P = 0,0023).[68][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    • La mediana de la SG fue de 21,3 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab y 19,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (CRI = 0,89; IC 97,5%, 0,76–1,03, P = 0,077).

    • La mediana de la SSA (bajo el análisis de intención de tratar) en los grupos que contienen CAPOX fue de 8,0 meses frente a 8,5 meses en los grupos que contienen FOLFOX4 (CRI = 1,04; IC 97,5%, 0,93–1,16), con el límite superior del IC 97,5%, notificado bajo al margen de no inferioridad preestablecido de 1,23.[68,69]

    • El efecto del bevacizumab en la SG es probablemente menor que el que se observó en el estudio original de Hurwitz[66]

  4. Los investigadores del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) asignaron al azar a pacientes cuya enfermedad avanzó con leucovorina 5-FU e irinotecán a FOLFOX o FOLFOX con bevacizumab.
    • Los pacientes asignados al azar a FOLFOX con bevacizumab presentaron una mejora estadísticamente significativa de la SSA (7,43 frente a 4,7 meses, CRI = 0,61; P < 0,0001) y SG (12,9 meses frente a 10,8 meses; CRI = 0,75; P = 0,0011).[70][Grado de comprobación: 1iiA]

Fundamentado en estos estudios, el bevacizumab se puede añadir de manera razonable al FOLFIRI o el FOLFOX para pacientes sometidos a tratamiento de primera línea por cáncer colorrectal metastásico. Una gran interrogante la constituyó si el uso de bevacizumab luego que se justificara un tratamiento de primera línea cuando se usó bevacizumab como componente de tratamiento de primera línea. En el 2012 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, se presentaron datos de un ensayo aleatorizado controlado.[71] En el ensayo, 820 pacientes de cáncer colorrectal metastásico, luego que el cancer avanzara estando bajo quimioterapia de primera línea que incluyó bevacizumab, se asignaron al azar para recibir quimioterapia sin bevacizumab o quimioterapia con bevacizumab. Los pacientes que recibieron bevacizumab presentaron mejoría en cuanto a la SG en comparación con los pacientes que no recibieron bevacizumab. La mediana de SG fue de 11,2 meses para los pacientes que recibieron bevacizumab más quimioterapia y 9,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia y 4,1 meses para aquellos que recibieron quimioterapia sin bevacizumab (CRI, 0,81; IC 95%, 0,69–0,94; prueba de rango sin estratificar, P = 0,0062). La mediana de supervivencia sin avance fue de 5,7 meses por cada paciente que recibió bevacizumab más quimioterapia (CRI, 0,68; 95% IC, 0,59–0,78; prueba de rango sin estratificar P < 0,0001).[71][Grado de comprobación: 1iiA]

Aflibercept

Aflibercept es una molécula anti VEGF que ha sido evaluada como componente terapéutico de segunda línea en pacientes de cáncer colorrectal metastásico. En un ensayo, 1.226 pacientes fueron asignados al azar para recibir aflibercept (4 mg/kg IV) o placebo cada dos semanas en combinación con FOLFIRI.[72] A los pacientes a quienes se les administró aflibercept más FOLFIRI presentaron una supervivencia significativa en cuanto a la SG relacionada con el placebo más FOLFIRI (CRI, 0,817; 95,34% IC, 0,713–0,937; P = 0,0032) con medianas de supervivencia de 13.50 meses versus 12,06 meses, respectivamente. Aflibercept también mejoró significativamente la SSE (CRI, 0,758; IC, 95%, 0,661–0,69; P < 0,0001), con una mediana de SSE de 6,90 meses versus 4,67 meses, respectivamente. Sobre la base de estos resultados, el uso de FOLFIRI más aflibercept es un régimen de segunda línea aceptable para pacientes que habían sido tratados previamente con quimioterapia con base en el FOLFOX.[72][Grado de comprobación: 1A] Si continuar con el bevacizumab o el iniciar aflibercept como tratamiento de segunda línea, es algo que no se ha abordado en un ensayo clínico, y no hay aún datos disponibles.

Cetuximab

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal parcialmente humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Debido a que el cetuximab afecta la señalización de la tirosina cinasa en la superficie de la membrana celular, los tumores con mutaciones que causan activación de las vías descendientes del EGFR de la mutación KRAS, no son sensibles a sus efectos. Añadir el cetuximab a una quimioterapia multifarmacológica mejora la supervivencia en aquellos pacientes de cáncer de colon que carecen de la mutación KRAS (es decir tipo natural). Lo importante es que los pacientes de tumores con mutación KRAS pueden presentar un resultado peor cuando se añade cetuximab a los regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos que contienen bevacizumab.

Pruebas (cetuximab):

  1. Para los pacientes que han avanzado después de ser sometidos a regímenes con irinotecán, se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase II de cetuximab o irinotecán y cetuximab
    • La mediana del TA para pacientes que recibieron cetuximab fue de 1,5 meses, y la mediana del TA para pacientes que recibieron irinotecán y cetuximab fue de 4,2 meses.[73][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    • En base a este estudio, el cetuximab se aprobó para su uso en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento con 5-FU e irinotecán.

  2. En el Crystal Study (NCT00154102) se asignó al azar a 1.198 pacientes de cáncer colorrectal en estadio IV a FOLFIRI, con cetuximab o sin este.[74]
    • La adición de cetuximab se relacionó con una mejora de la SSA (CRI = 0,85; IC 95%, 0,72–0,99, P = 0,048 mediante prueba de rangos logarítmicos), pero no de la SG.[74][Grado de comprobación: 1iiDii]

    • En estudios retrospectivos de pacientes de cáncer colorrectal metastásico, se indicó que las respuestas al tratamiento con anticuerpos para el RFCE se limitan a pacientes con tumores que albergan tipos naturales de KRAS (es decir, carecen de mutaciones activantes en el codón 12 o 13 del gen KRAS).

    • Se realizó un análisis de subconjunto para evaluar la eficacia con respecto al estado de KRAS en pacientes inscritos en el Crystal Study. Hubo una interacción significativa de respuesta del tumor entre el estado de la mutación KRAS y el tratamiento (P = 0,03) pero no con la SSA (P = 0,07). Entre los pacientes con tumores de tipo natural KRAS, el CRI favoreció al grupo FOLFIRI con cetuximab (CRI = 0,68; IC 95%, 0,50–0,94).

  3. En un ensayo aleatorizado, los pacientes de cáncer colorrectal recibieron capecitabina/oxaliplatino/bevacizumab con cetuximab o sin este.[75]
    • La mediana de SSA fue de 9,4 meses en el grupo que recibió cetuximab y de 10,7 meses en el grupo que no recibió cetuximab (P = 0,01).

    • En un análisis de subconjunto, los pacientes tratados con cetuximab con tumores que albergaban un gen KRAS mutado presentaron una disminución significativa de la SSA en comparación con los pacientes tratados con cetuximab con tumores KRAS de tipo natural (8,1 meses versus a 10,5 meses; P = 0,04).

    • Los pacientes con tumores con KRAS mutados tratados con cetuximab presentaron una SSA significativamente más corta que los pacientes de tumores con KRAS mutados que no recibieron cetuximab (8,1 meses vs. 12,5 meses; P = 0,003) al igual que la SG (17,2 meses versus a 24,9 meses; P = 0,03).[75][Grado de comprobación: 1iiDiii][Grado de comprobación: 1iiDiii]

  4. El ensayo del Medical Research Council (MRC) (COIN [NCT00182715] trial) buscó responder la pregunta de si añadir cetuximab a una quimioterapia combinada con fluoropirimidina y oxaliplatino en el tratamiento de primera línea para pacientes con tumores KRAS de tipo natural era beneficioso.[76,77]
    • Además, el MRC buscó evaluar el efecto de la quimioterapia intermitente frente a la quimioterapia continua. Los 1,630 pacientes se asignaron de manera aleatorizada a tres grupos de tratamiento:
      • Grupo A: fluoropirimidina/oxaliplatino.
      • Grupo B: fluoropirimidina/oxaliplatino/cetuximab.
      • Grupo C: fluoropirimidina/oxaliplatino intermitente.

    • Los análisis de las comparaciones entre el grupo A y B y el grupo A y C se analizaron y se publicaron por separado.[76,77]

    • En los pacientes con tumores KRAS de tipo natural (grupo A, n = 367; grupo B, n = 362), la SG no difirió entre los grupos de tratamiento (mediana de supervivencia, 17,9 meses [rango intercuartil (RIQ) 10,3–29,2] en el grupo de control frente a 17,0 meses [IQR, 9,4–30,1] en el grupo de cetuximab; CRI, 1,04; IC 95%, 0,87–1,23, P = 0,67). De forma similar, no hubo efecto en la SSP (8,6 meses [RIQ, 5,0–12,5] en el grupo de control vs. 8,6 meses [RIQ, 5,1–13,8] en el grupo de cetuximab; CRI, 0,96; 0,82–1,12, P = 0,60).[76,77][Grado de comprobación: 1iiA]

    • Las razones detrás de la carencia de beneficio al añadir cetuximab no están claras. Los análisis de subconjunto indican que el uso de la capecitabina estaba relacionado con un resultado inferior, y el uso de tratamiento de segunda línea fue menor en aquellos pacientes tratados con cetuximab.

    • No hubo diferencia entre los pacientes bajo tratamiento continuo (grupo A) y los pacientes bajo tratamiento intermitente (grupo C). La mediana de supervivencia en la población bajo intensión de curación (n = 815 en ambos grupos) fue de 15,8 meses (IQR, 9,4–26,1) en el grupo A y 14,4 meses (IQR, 8,0–24,7) en el grupo C (CRI, 1,084; IC 80%, 1,008–1,165). En la población de cada protocolo, que incluyó solo a esos pacientes que no habían evolucionado en la duodécima semana y que fueron asignados a continuar el tratamiento o ingresar en un receso quimioterapéutico (grupo A, n = 467; grupo C, n = 511), la mediana de supervivencia fue de 19,6 meses (IQR, 13,0–28,1) en el grupo A y 18,0 meses (IQR, 12,1–29,3) en el grupo C (CRI, 1,087, IC 95%, 0,986–1,198). Los límites superiores de IC para el CRI en ambos análisis fueron mayores que los límites de no inferioridad ya predefinida. Mientras que la quimioterapia intermitente no se consideró no inferior, pareció haber diferencias clínicamente insignificantes en cuanto al resultado en los pacientes.

  5. El estudio OPUS buscaba evaluar los efectos de añadir cetuximab a un tratamiento de primera línea con un régimen FOLFOX, en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, de fase ll con pacientes de cáncer colorrectal metastásico con expresión EGFR.[78]
    • En un ensayo con 344 pacientes, se asignaron de manera aleatorizada para recibir FOLFOX-4 solo o FOLFOX-4 más cetuximab. No hubo diferencia estadística significativa en la tasa de respuesta o SSE.

    • En un análisis de subconjunto, los pacientes con tumores de tipo natural KRAS fueron analizados de manera separada. En la población con tumores de tipo natural KRAS, hubo una mejoría estadísticamente significativa en la tasa de respuesta (61% vs. 37%, P = 0,011) y PFS (7,7 meses vs. 7,2 meses, P = 0,0163).

    • En un análisis subconjunto, los pacientes con tumores mutantes KRAS que recibían FOLFOX4-cetuximab presentaron de manera significativa una peor SSA que los pacientes con tumores mutantes KRAS que recibían FOLFOX4 (5,5 meses vs. 8,6 meses, P = 0,0192).[78][Grado de comprobación: 1iiD]

Panitumumab

El panitumumab es un anticuerpo completamente humanizado versus el RFCE. La administración de fármacos y alimentos de USA aprobó el panitumumab para usarlo en pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.[79] En ensayos clínicos, el panitumumab mostró eficacia como fármaco único o en tratamiento combinado, lo que fue congruente en cuanto a sus efectos en la SSE y la SG con el cetuximab. Parece haber en este un efecto de clase congruente.

Pruebas (panitumumab):

  1. En un ensayo de fase III, los pacientes de cáncer colorrectal resistente a la quimioterapia se asignaron de manera aleatorizada a panitumumab o al mejor cuidado de apoyo.
    • Los pacientes que recibieron panitumumab presentaron una mejoría en cuando a la SSA (8 semanas vs. 7,3 semanas, CRI, 0,54; IC 95%, 0,44–0,66; P < 0,0001).[79][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    • No hubo diferencia en la SG, se pensó que esto fue el resultado de que el 76% de los pacientes que recibieron los mejores cuidados médicos de apoyo se pasaron al grupo que recibió panitumumab.

  2. En el estudio PRIME (NCT00364013), 1.183 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada a FOLFOX4 con panitumumab o sin este como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico.[80] El estudio fue modificado para aumentar el tamaño de la muestra para incluir pacientes con tumores KRAS del tipo natural y a pacientes con tumores KRAS mutantes de forma separada
    • Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSA en los pacientes con tumores KRAS de tipo natural que recibieron panitumumab-FOLFOX4 comparados con aquellos que recibieron solo FOLFOX4 (CRI = 0,80; IC 95%, 0,66–0,97; P = 0,02, se utilizó la prueba estratificada de rangos logarítmicos).[80][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    • La mediana de la SSA fue de 9,6 meses (IC 95%, 9,2–11,1 meses) para pacientes que recibieron panitumumab-FOLFOX4 y de 8,0 meses (IC 95%, 7,5–9,3 meses) para aquellos en FOLFOX4. No hubo diferencias significativas en la SG entre los grupos (CRI = 0,83; IC 95%, 0,67–1,02; P = 0,072).

    • Para los pacientes con tumores KRAS mutantes, la SSA fue más precaria con la adición del panitumumab (CRI= 1,29; IC 95%, 1,04–1,62; P = 0,02, prueba estratificada de rangos logarítmicos).
      • La mediana de la SSA fue de 7,3 meses (IC 95%, 6,3–8,0 meses) para panitumumab-FOLFOX4 y de 8,8 meses (IC 95%, 7,7–9,4 meses) para FOLFOX4 solo.

    • Posteriormente, en un análisis se evaluó a pacientes con estado del KRAS de tipo silvestre en el exón 2 por otras mutaciones de KRAS y BRAF.[81] De los 620 pacientes identificados inicialmente sin una mutación de KRAS en el exón 2, se encontró que 108 pacientes (17%) tenían mutaciones adicionales de RAS y que 53 pacientes (8%) tenían mutaciones de BRAF. En un análisis retrospectivo, los pacientes sin mutaciones de RAS o BRAF tuvieron una SSA más prolongada (10,8 meses vs. 9,2 meses, P = 0,002) así como una SG más prolongada (28,3 meses vs. 20,9 meses, P = 0,02) cuando se asignaron al grupo de FOLFOX4/panitumumab que los pacientes asignados al grupo de FOLFOX4.[81][Grado de comprobación: 3iiiA]

  3. Igualmente, el añadir panitumumab a un régimen de FOLFOX con bevacizumab resultó en una SSA más precaria y una peor toxicidad en comparación con un régimen FOLFOX con bevacizumab solo en pacientes no determinados por la mutación KRAS con cáncer de colon metastásico (11,4 meses frente a 10,0 meses, CRI = 1,27; IC 95%, 1,06–1,52).[82][Grado de comprobación: 1iiDiii]

  4. En otro estudio (NCT00339183), se asignaron de manera aleatorizada a los pacientes de cáncer colorrectal metastásico quienes ya habían recibido un régimen con una fluoropirimidina ya sea a FOLFIRI o FOLFIRI más panitumumab.[83]
    • En un análisis retrospectivo post hoc, los pacientes con tumores KRAS del tipo natural mostraron una ventaja estadísticamente significativa en la SSA (CRI = 0,73; IC 95%, 0,59–0,90; P = 0,004, prueba estratificada de rangos logarítmicos).[83][Grado de comprobación: 1iiDiii]
      • La mediana de la SSA fue de 5,9 meses (IC 95%, 5,5–6,7 meses) para panitumumab-FOLFIRI y de 3,9 meses (IC 95%, 3,7–5,3 meses) para FOLFIRI solo.

    • La SG no fue estadísticamente diferente. Los pacientes con tumores KRAS mutantes no mostraron beneficio alguno ante la adición del panitumumab.

Regorafenib

Regorafenib es un inhibidor de las múltiples vías de la tirosina cinasa como el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV). En septiembre de 2012 , la FDA (ver documento en inglés Granted approval) aprobó el uso de regorafenib en pacientes que habían avanzado en terapias previas. La inocuidad y eficacia del regorafenib se evaluó en un estudio clínico solo con 760 pacientes de cáncer colorrectal metastásico sometidos a tratamiento previo.[84] Los pacientes se asignaron al azar en proporción 2:1 para recibir regorafenib o placebo además del mejor cuidado de apoyo. Los pacientes tratados con regorafenib presentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG (6,4 meses en el grupo de regorafenib vs. 5,0 meses en el grupo de placebo; CRI, 0,77; IC 95%, 0,64–0,94; P unilateral = 0,0052.[84,85]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de colon en estadio IV y recidivante incluyen las siguientes:

  1. Ensayos clínicos que evalúan fármacos nuevos y tratamiento biológico.

  2. Ensayos clínicos que comparen varios regímenes quimioterapéuticos o tratamiento biológico, solo o en combinación.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV colon cancer y recurrent colon cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  59. Díaz-Rubio E, Tabernero J, Gómez-España A, et al.: Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continuous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial. J Clin Oncol 25 (27): 4224-30, 2007.  [PUBMED Abstract]

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  83. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al.: Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28 (31): 4706-13, 2010.  [PUBMED Abstract]

  84. Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al.: Results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies. [Abstract] J Clin Oncol 30 (Suppl 4): A-LBA385, 2012. 

  85. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al.: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-12, 2013.  [PUBMED Abstract]