Quimioterapia adyuvante
        Regímenes quimioterapéuticos antes del año 2000
        Regímenes quimioterapéuticos después del año 2000
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹.)

El cáncer del colon en estadio III denota implicación de ganglios linfáticos. Algunos estudios indican que el número de ganglios linfáticos comprometidos afecta el pronóstico: los pacientes que tienen entre uno y tres ganglios comprometidos tienen una probabilidad significativamente mayor de supervivencia que aquellos con cuatro ganglios comprometidos o más.

Opciones de tratamiento:

1. Resección quirúrgica amplia y anastomosis.

   La función de las técnicas laparoscópicas [1-4] en el tratamiento del cáncer del colon se encuentra en evaluación un ensayo aleatorio multicéntrico (NCCTG-934653 ²) que compara la colectomía laparoscópica (LAC) con la colectomía abierta. Ya se ha publicado el elemento de este ensayo que se refiere a la calidad de vida; indica que la LAC aporta beneficios mínimos en la calidad de vida a corto plazo.[5][Grado de comprobación: 1iiC]

   Para los pacientes que nos son aptos para participar en ensayos clínicos, la quimioterapia posoperatoria con fluorouracilo (5-FU) y leucovorina durante 6 meses es una opción. Según los resultados preliminares del ensayo MOSAIC, el régimen FOLFOX4 adyuvante (oxaliplatino, leucovorina y 5-FU) mostró supervivencia prolongada a los tres años pero todavía no ha mostrado ninguna ventaja de supervivencia global.[6]

2. Se debe tener en cuenta a los pacientes idóneos para participar en ensayos clínicos cuidadosamente controlados que comparan varios regímenes quimioterapéuticos posoperatorios. Ahora estos incluyen también la quimioterapia con base en el oxaliplatino y el irinotecán con nuevos fármacos selectos, o tratamiento biológico, solo o combinado.[7]

Combinaciones de fármacos descritas en esta sección:

• El régimen de Levamisol (5-FU y levamisol):
  • Bolo de 5-FU (450 mg/m² por día) en los días 1 a 5, luego semanalmente 28 días después más levamisol (50 mg) administrada oralmente tres veces al día, durante tres días, cada dos semanas.
• El régimen de la Clínica Mayo o NCCTG (5-FU y leucovorina de dosis baja):
  • Bolo de 5-FU (450 mg/m²)-leucovorina (20 mg/m²) administración diaria durante cinco días cada 28 días.
• El régimen de Roswell Park o NSABP (5-FU y leucovorina de dosis alta):
  • Bolo de 5-FU (500 mg/m²)-leucovorina (500 mg/m²) administrada semanalmente por 6 semanas consecutivas cada 8 semanas.

Antes del año 2000, el 5-FU era la única quimioterapia citotóxica disponible en el entorno adyuvante para pacientes con cáncer de colon en estadio III. Muchos de los primeros estudios aleatorios del 5-FU en el entorno adyuvante no lograron mostrar mejoría significativa en la supervivencia de los pacientes.[8-11] Estos ensayos utilizaron 5-FU solo o 5-FU semustina (metilo-BCNU). El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG, por las siglas en inglés de Grupo Norte Central para el Tratamiento del Cáncer) realizó un ensayo aleatorio comparando la resección quirúrgica sola con el uso posoperatorio de levamisol o de 5-FU con levamisol.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Se observó una mejoría significativa en la supervivencia libre de enfermedad (SSE) de los pacientes con cáncer de colon en estadio III que recibieron 5-FU con levamisol, pero la SG solo mostró ventaja marginal estadísticamente significativa. Se observó una ventaja de supervivencia absoluta de aproximadamente 12% (49 frente a 37%) en los pacientes con enfermedad en estadio III tratados con 5-FU y levamisol.

En un amplio ensayo confirmatorio intergrupal, 5-FU con levamisol prolongó las SG y SSE de los pacientes con cáncer de colon en estadio III, comparados con los pacientes que no recibieron tratamiento después de la cirugía.[13][Grado de comprobación: 1iiA] El uso de levamisol solo no produjo estos beneficios. Estudios posteriores probaron la combinación de 5-FU leucovorina en el tratamiento adyuvante de los pacientes con carcinoma del colon resecado. Los resultados de ensayos aleatorios múltiples que han inscrito más de 4.000 pacientes y comparan la quimioterapia adyuvante a base de 5-FU y leucovorina con la cirugía o con la combinación de 5-FU semustina-vincristina muestran una reducción relativa en la mortalidad de 22 a 33% (la SG a los tres años de 71 a 78% aumentó de un 75 a 84%).[14-16]

El ensayo intergrupal 0089, asignó de forma aleatorizada a 3.794 pacientes con cáncer del colón de riesgo alto en estadios II o III a uno de cuatro grupos de tratamiento:[17]

• Régimen Clínica Mayo administrado por un total de seis ciclos.
• Régimen Roswell Park administrado por un total de cuatro ciclos.
• Régimen Clínica Mayo administrado con levamisol por un total de seis ciclos.
• Régimen levamisol administrado por un total de un año.

La supervivencia a cinco años osciló entre 49% con el régimen de la Clínica Mayo con levamisol y 60% con el régimen de la Clínica Mayo, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento.[17][Grado de comprobación: 1iiA] Un informe preliminar en noviembre de 1997 mostró una ventaja estadísticamente significativa en cuanto a la SG en el régimen de la Clínica Mayo con levamisol en comparación con el régimen de levamisol. Esta diferencia se hizo insignificante cuando se le dio un seguimiento mayor. En general, se presentó con una mayor frecuencia o un grado 3, o una mayor toxicidad tanto en el régimen de la Clínica Mayo como en el régimen de la Clínica Mayo con levamisol. Además, el régimen de la Clínica Mayo con levamisol fue significativamente más tóxico que el régimen de la Clínica Mayo. La tasa de mortalidad en los cuatro regímenes fue de 0,5 a 1%. Debido a su facilidad de uso y su perfil de una toxicidad tolerable, el régimen de Roswell Park se convirtió en el régimen preferido en los Estados Unidos y con frecuencia fue el grupo de control en los ensayos aleatorios subsiguientes.

Además del ensayo intergrupal 0089, múltiples estudios han refinado el uso de la leucovorina con 5-FU en el entorno adyuvante y puede resumirse:

• El levamisol es innecesario cuando se usa leucovorina.[17]
• El tratamiento que incluye de 6 a 8 meses con 5-FU leucovorina es equivalente a 12 meses.[18-20]
• El tratamiento que incluye 24 semanas de 5-FU LV adyuvante equivale a 36 semanas de tratamiento.[21]
• La leucovorina de dosis alta es equivalente a la leucovorina de dosis baja.[22]
• Un metanálisis de siete ensayos no reveló diferencia significativa alguna en eficacia o toxicidad entre pacientes de 70 años o menos en comparación con los pacientes de más de 70 años.[23]
• Una infusión con un régimen deGramont LV5FU2 es más inocua que un régimen de bolo modificado de la Clínica Mayo de leucovorina con 5-FU.[21]

La capecitabina es una fluoropirimidina oral que pasa por una conversión enzimática de tres pasos a 5-FU en donde el paso final ocurre en la célula tumoral. Dos estudios para pacientes con cáncer del colón metastásico han mostrado la equivalencia de la capecitabina a 5-FU y la leucovorina.[24,25] Un estudio europeo multicéntrico comparó la capecitabina (1.250 mg/m²) administrada dos veces por día durante los días 1 a 14 y luego administrada cada 21 días por ocho ciclos y el programa de la Clínica Mayo de 5-FU y una dosis baja de leucovorina para pacientes con cáncer del colon en estadio III.[26] El estudio mostró que la supervivencia sin enfermedad (SSE) a los tres años es equivalente para los pacientes que reciben capecitabina o 5-FU y leucovorina (CRI = 0,87; P < 0,001).[26][Grado de comprobación: 1iiDii] El síndrome de mano-pie y la hiperbilirrubinemia resultaron significativamente más comunes en los pacientes que recibían capecitabina, pero la diarrea, la náusea o vómito, la estomatitis, la alopecia y la neutropenia resultaron significativamente menos comunes. De los pacientes que recibían capecitabina, 57% necesitaron de una modificación en la dosis. La capecitabina es una alternativa equivalente para aquellos pacientes con cáncer del colon en estadio III para los que se ha planeado un tratamiento con 5-FU y leucovorina.

El oxaliplatino muestra una actividad significativa cuando se combina con leucovorina 5-FU en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. El estudio MOSAIC comparó los efectos tóxicos y la eficacia del FOLFOX4 con el mismo régimen de 5-FU leucovorina sin oxaliplatino administrado por 6 meses a 2.246 pacientes con cáncer del colon resecado en estadios II o III.[27] Los resultados preliminares del estudio con 37 meses de seguimiento, mostró una mejoría significativa en la SSE a tres años (77,8 frente a 72,9%, P = 0,01) a favor de FOLFOX4. Cuando se tuvieron informes no se vio diferencia significativa en cuanto a la supervivencia en general.[6][Grado de comprobación: 1iiDii] Los pacientes con FOLFOX4 presentaron mayores efectos tóxicos que consistieron principalmente en neutropenia (41% > grado 3) y neuropatía periférica sensorial reversible (12,4% > grado 3). Estos resultados son todavía preliminares, sin embargo, se carece de información en cuanto a la SG. No obstante estos datos indican que el FOLFOX4 es una opción terapéutica en pacientes con cáncer del colon resecado en estadio III.[6]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III colon cancer ³. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁴.

Bibliografía

1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): 1131-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. De Gramont A, Banzi M, Navarro M, et al.: Oxaliplatin/5-FU/LV in adjuvant colon cancer: results of the international randomized MOSAIC trial. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 22: A-1015, 2003. 
   
   
7. Rougier P, Nordlinger B: Large scale trial for adjuvant treatment in high risk resected colorectal cancers. Rationale to test the combination of loco-regional and systemic chemotherapy and to compare l-leucovorin + 5-FU to levamisole + 5-FU. Ann Oncol 4 (Suppl 2): 21-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Panettiere FJ, Goodman PJ, Costanzi JJ, et al.: Adjuvant therapy in large bowel adenocarcinoma: long-term results of a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 6 (6): 947-54, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Adjuvant therapy of colon cancer--results of a prospectively randomized trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 310 (12): 737-43, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Higgins GA Jr, Amadeo JH, McElhinney J, et al.: Efficacy of prolonged intermittent therapy with combined 5-fluorouracil and methyl-CCNU following resection for carcinoma of the large bowel. A Veterans Administration Surgical Oncology Group report. Cancer 53 (1): 1-8, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC: Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don't know. JAMA 259 (24): 3571-8, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al.: Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 7 (10): 1447-56, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322 (6): 352-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al.: The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 11 (10): 1879-87, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet 345 (8955): 939-44, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. O'Connell M, Mailliard J, Macdonald J, et al.: An intergroup trial of intensive course 5FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 12: A-552, 190, 1993. 
    
    
17. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al.: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23 (34): 8671-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Wolmark N, Bryant J, Smith R, et al.: Adjuvant 5-fluorouracil and leucovorin with or without interferon alfa-2a in colon carcinoma: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-05. J Natl Cancer Inst 90 (23): 1810-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al.: Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes' B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17 (11): 3553-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Okuno SH, Woodhouse CL, Loprinzi CL, et al.: Phase III placebo-controlled clinical trial evaluation of glutamine for decreasing mucositis in patients receiving 5FU (fluorouracil)-base chemotherapy. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 17: A-256, 1998. 
    
    
21. Andre T, Colin P, Louvet C, et al.: Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 21 (15): 2896-903, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Comparison of flourouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 355 (9215): 1588-96, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al.: A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 345 (15): 1091-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al.: Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 19 (21): 4097-106, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al.: Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19 (8): 2282-92, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al.: Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 352 (26): 2696-704, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350 (23): 2343-51, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    

Glosario

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con evaluación cuidadosa de la calidad de vida como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con supervivencia sin enfermedad como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).