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Cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo: Tratamiento (PDQ®)

Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo en estadio avanzado

Las opciones de tratamiento para las pacientes de cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio y primario de peritoneo en todos los estadios consistieron en cirugía seguida de quimioterapia con base en platino. Debido a una tasa alta de recidiva en las pacientes en estadio II, en todos los ensayos de enfermedad en estadio temprano del Gynecologic Oncology Group (GOG) realizados desde 2009, los cánceres en estadio II se incluyeron en los ensayos clínicos con los de estadios más avanzados. En adelante, el estadio I permanecerá como categoría separada cuando se considere su tratamiento, pero es probable que los cánceres serosos de grado alto en estadio II se incluyan con los estadios más avanzados.

Cirugía

Citorreducción quirúrgica primaria

Las pacientes diagnosticadas con enfermedad en estadios III y IV se tratan con cirugía y quimioterapia; sin embargo, el resultado es, por lo general, menos favorable para las pacientes con enfermedad en estadio IV. No resulta clara la función de la cirugía en las pacientes con enfermedad en estadio IV pero, en la mayoría de los casos, el espesor de la enfermedad es intrabdominal y se aplican procedimientos quirúrgicos similares a los usados en el tratamiento de las pacientes con enfermedad en estadio III. Es menos probable que las opciones para los regímenes intraperitoneales (IP) se apliquen tanto en la práctica (llegar a insertar un catéter IP en el momento del inicio) como en la teoría (que se dirige a destruir la enfermedad microscópica en la cavidad peritoneal) en las pacientes con enfermedad en estadio IV.

La cirugía se ha utilizado como modalidad terapéutica así como una forma apropiada de estadificar la enfermedad. La cirugía debe incluir una histerectomía abdominal total y una salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad macroscópica del tumor que se pueda realizar de forma segura. Si bien es posible que la cirugía citorreductora primaria no corrija las características biológicas del tumor, hay pruebas considerables que indican que el volumen de enfermedad residual al final del procedimiento quirúrgico primario se relaciona con la supervivencia de la paciente.[1] En una revisión bibliográfica, se observó que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una mediana de supervivencia de 39 meses comparada con la supervivencia de solo 17 meses de las pacientes con enfermedad residual subóptima.[1][Grado de comprobación: 3iA]

Los resultados de un análisis retrospectivo de 349 pacientes con masas residuales posoperatorias no mayores de 1 cm indicaron que las pacientes que presentan inicialmente una enfermedad de volumen alto y logran tener una enfermedad de volumen bajo con citorreducción quirúrgica tienen resultados más adversos que las pacientes similares con enfermedad de volumen bajo.[2] Es probable una mejora gradual en la supervivencia con una disminución del volumen tumoral. A pesar de que la relación no sea casual, en análisis retrospectivos, incluso en un metanálisis de pacientes que recibieron quimioterapia a base de platino, se encontró que la citorreducción es una variable pronóstica independiente de la supervivencia.[3,4]

En los últimos 30 años, el GOG ha realizado ensayos separados con mujeres cuya enfermedad se sometió a una citorreducción óptima (definida de modo más reciente como residuo ≤1 cm) y con aquellas con citorreducciones subóptimas (residuo >1 cm). La extensión de la enfermedad residual seguida de la cirugía inicial es un factor determinante del resultado en la mayoría de las series [1-4] y se ha usado en el diseño de ensayos clínicos, en particular, del GOG.

Con base en estos hallazgos, los abordajes de tratamiento estándar se subdividen de la siguiente forma:

  1. Opciones de tratamiento para las pacientes con enfermedad en estadio III y citorreducción óptima.
  2. Opciones de tratamiento para las pacientes con enfermedad en estadio III y IV y citorreducción subóptima.

Sin embargo, no se puede predecir el grado de la citorreducción y, en la mayoría de los estudios actuales, no se siguen las trayectorias de los ensayos clínicos, con la excepción de aquellos estudios en los que se utiliza el tratamiento IP (consultar la sección Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal).

Quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía

En un estudio liderado por el European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (EORTC-55971 [NCT00003636]) entre 1998 y 2006, se incluyó a 670 mujeres con cáncer de ovario, de trompas de Falopio y de peritoneo primario en estadio lllC y lV.[5] Se asignó al azar a mujeres a cirugía de citorreducción primaria seguida de por lo menos seis ciclos de quimioterapia a base de platino o tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante a base de platino, a lo que siguió lo que se llama una cirugía de citorreducción a intervalos y, por lo menos, tres ciclos más de quimioterapia a base de platino. Los métodos incluyeron esfuerzos para asegurar la precisión del diagnóstico (en relación con carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal) y una estratificación por el mayor de los tumores preoperatorios (excluidos los ovarios) (<5 cm, >5 cm–10 cm, >10 cm–20 cm, o >20 cm). Otros factores de estratificación fueron por institución, método de biopsia, (es decir, laparoscopia, laparotomía o aspiración por aguja fina guiadas por imágenes), y estadio tumoral (es decir, lllC o IV). El criterio de valoración primario del estudio fue la supervivencia general (SG), con cirugía citorreductora primaria que se considera el estándar.

La mediana de SG de una cirugía citorreductora primaria fue de 29 meses, en comparación con 30 meses en las pacientes asignadas a quimioterapia neoadyuvante. El cociente de riesgos instantáneos (CRI) de muerte en el grupo asignado a quimioterapia neoadyuvante seguido de citorreducción a intervalos, en comparación con los grupos asignados a cirugía de citorreducción primaria seguida de quimioterapia, fue de 0,98 (intervalo de confianza [IC] 90%, 0,84–1,13; P = 0,01 para no inferioridad).[5][Grado de comprobación: 1iiA] La morbilidad y mortalidad posoperatoria fueron más altas en el grupo de cirugía primaria (7,4% con hemorragia grave y 2,5% de muertes, que contrasta con 4,1% de hemorragia grave y 0,7% de muerte en el grupo neoadyuvante). El factor pronóstico independiente más fuerte de supervivencia prolongada fue la ausencia de tumor residual luego de la cirugía. El subconjunto de pacientes que obtuvo una citorreducción óptima (residuo ≤1 cm) luego de una cirugía citorreductora primaria o luego de una quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos, tuvieron la mejor mediana de SG.

Cirugía seguida de quimioterapia intraperitoneal

La base farmacológica para administrar fármacos anticancerosos vía IP se estableció a finales de la década de 1970 y a principio de la década de 1980. Cuando se estudiaron varios fármacos, en mayor parte, en el entorno de enfermedad residual mínima en el momento de la revaluación, después de que las pacientes recibieran su quimioterapia inicial, el cisplatino solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los resultados favorables con el cisplatino IP se observaron, más a menudo, cuando los tumor habían respondido a los platinos y con tumores de volumen bajo (habitualmente definidos como tumores <1 cm).[6] En la década de 1990, se realizaron ensayos aleatorizados para evaluar si la vía IP era superior a la vía intravenosa (IV). El cisplatino IP fue el denominador común de estos ensayos aleatorizados.

El uso de cisplatino IP como parte de un abordaje inicial en pacientes de cáncer de ovario en estadio III con citorreducción óptima se sustenta principalmente en los resultados de tres ensayos aleatorizados (SWOG-8501, GOG-0114 y GOG-0172).[7-9] En estos ensayos, se probó la función de los fármacos IP (cisplatino IP en los tres ensayos y paclitaxel IP en el último ensayo) en comparación con el régimen IV estándar. En los tres ensayos, se documentaron supervivencia sin avance (SSA) y SG superiores en favor del grupo de terapia IP. En particular, el estudio más reciente, GOG-0172, arrojó una tasa de mediana de supervivencia de 66 meses para pacientes en el grupo de terapia IP versus 50 meses para pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel IV (P = 0,03).[9][Grado de comprobación: 1iiA] Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo de terapia IP, en gran parte, por la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m2) y por la neuropatía sensorial de la administración adicional de paclitaxel por vía IP, así como por vía IV. La tasa de finalización de seis ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo de terapia IP (42 vs. 83%) debido a los efectos tóxicos y problemas relacionados con el catéter.[10]

A pesar de estos problemas, la terapia IP para pacientes de cáncer de ovario con citorreducción goza una adopción más amplia y el GOG trabaja para analizar algunas modificaciones del régimen IP utilizado en el GOG-0172 para hacerlo más tolerable (por ejemplo, reducir en ≥25% el total de tres horas de cisplatino total administrada; un cambio del paclitaxel IV por 24 horas, que es menos práctica a tres horas). En un metanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorizados que compararon el régimen IP versus los ensayos con IV, se observó un CRI de 0,79 para la SSE y de 0,79 para la SG que favoreció al grupo de IP.[11] En otro metanálisis de siete ensayos aleatorizados con IP versus ensayos aleatorizados con IV realizados por el Cancer Care of Ontario, el riesgo relativo (RR) de avance a 5 años con base en los tres ensayos en los que se notificó este criterio de valoración fue de 0,91 (IC 95%, 0,85–0,98) y la RR de muerte a 5 años con base en seis ensayos fue de 0,88 (IC 95%, 0,81–0,95).[10]

Terapia adyuvante

Para pacientes que no se pueden someter a cirugía o para aquellas con enfermedad residual de más de 1 cm después de la cirugía, la quimioterapia IV es el estándar. El fundamento son las sustancias de platino: cisplatino o su análogo de segunda generación, carboplatino, administrados solos o en combinación con otros medicamentos. En los 20 años siguientes, varios grupos cooperativos realizaron ensayos en los que se abordó el asunto de la intensidad óptima de la dosis [12-14] tanto del cisplatino como del carboplatino,[15] el plan,[16] y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos del platino, a menudo, combinados con ciclofosfamida.[17] Con la introducción del taxano paclitaxel, en dos ensayos, se confirmó la superioridad del cisplatino combinado con paclitaxel comparado con paclitaxel en comparación con el régimen estándar anterior de cisplatino más ciclofosfamida; sin embargo, en dos ensayos en los que se comparó el fármaco con cisplatino o carboplatino como fármacos únicos, no se logró confirmar dicha superioridad en todos los parámetros de resultados (es decir, respuesta, tiempo hasta el avance y supervivencia) (Ver Cuadro 2).

No obstante, se ha usado la combinación de cisplatino o carboplatino y paclitaxel en pacientes con cáncer de ovario como tratamiento inicial (definido como quimioterapia de inducción) por varias razones:

  • Muchos consideraron que el GOG-132 mostraba que el tratamiento en secuencia con cisplatino y paclitaxel equivalía a la combinación porque muchas pacientes se cruzaron antes del avance; además, el grupo de cisplatino solo presentó más efectos tóxicos porque se utilizaba una dosis de 100 mg/m2.
  • Aunque el estudio llevado a cabo por el Medical Research Council (MRC-ICON3) sufrió menos cruces tempranos, se podría interpretar de manera similar en relación con el efecto del tratamiento en secuencia sobre la supervivencia.
  • Los datos del MRC-ICON4 han mostrado ventaja en la supervivencia de pacientes tratadas con un régimen combinado versus aquellas tratadas con carboplatino como monoterapia cuando se presenta la recidiva (ver el Cuadro 2).
  • En ensayos anteriores, los platinos como monoterapia no fueron superiores al platino combinando con un fármaco alquilante; por tanto, no es probable la explicación que asevera un efecto perjudicial con la ciclofosfamida.

Desde que se adoptó la combinación de platino más taxano como terapia estándar en casi todo el mundo, los ensayos clínicos mostraron lo siguiente:

  • Ausencia de inferioridad del carboplatino más paclitaxel versus cisplatino más paclitaxel.[18-20]
  • Ausencia de inferioridad de carboplatino más paclitaxel versus carboplatino más docetaxel.[21]
  • Ninguna ventaja, pero un aumento de efectos tóxicos al añadir epirrubicina al carboplatino más doblete de paclitaxel.[22]
  • Ausencia de inferioridad del carboplatino más paclitaxel versus con dobletes de carboplatino en secuencia, así como gemcitabina o topotecán, o tripletes con adición de gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada al doblete de referencia como se muestra a continuación:[23,24]
    • De febrero de 2001 a septiembre de 2004, en el ensayo del Gynecologic Cancer InterGroup GOG-0182, se asignó al azar a 4.312 mujeres con cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o cáncer primario de peritoneo en estadios III o IV a cuatro grupos experimentales diferentes y a un tratamiento de referencia con carboplatino (área bajo la curva [ABC] 6) y paclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas por ocho ciclos.[23] Los factores de estratificación fueron el estado de enfermedad residual y la intención de llevar a cabo una cirugía citorreductora de intervalo. Se presentaron episodios mortales atribuibles al tratamiento en menos de 1% de las pacientes sin apego a ningún régimen. Ninguno de los regímenes experimentales fue inferior. Con una mediana de duración del seguimiento de 3,7 años, el riesgo relativo de muerte ajustado osciló entre 0,952 y 1,114 donde el grupo de control logró una SSA de 16,0 meses y una mediana de SG de 44,1 meses.

      En este estudio grande que incluyó a 84 a 87% de las pacientes en la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique con enfermedad en estadio lll, como se preveía, la extensión de la citorreducción fue un factor pronóstico importante de la SG. La SSA de las pacientes con residuos mayores de 1 cm fue de 13 meses, pero la SG fue de 33 meses; con residuos menores o iguales a 1 cm, la SSA fue de 16 meses, pero la SG fue de 40 meses y con residuos microscópicos, la SSA fue de 29 meses, pero la SG fue de 68 meses.[23]

En un ensayo del Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG-3601 [NCT00226915]), se inscribieron 637 pacientes que se asignaron al azar a un intervalo de 6 a 9 ciclos de 80 mg/m2 de paclitaxel semanales (llamado "dosis densa") o al plan habitual de 180 mg/m2 de paclitaxel cada 21 días. Ambos regímenes se administraron con carboplatino (ABC 6) en ciclos de tres semanas. Con un criterio de valoración primario de SSA, se buscó un aumento de la SSA de 16 a 21 meses del régimen semanal a base de paclitaxel.

La SSA superó las expectativas a los 1,5 años de seguimiento tras la suspensión del tratamiento. El régimen semanal tuvo una mediana de SSA de 28,0 meses (IC 95%, 22,3–35,4 meses) y la mediana de SSA del régimen intermitente fue de 17,2 meses (15,7–21,1; CRI, 0,71), lo que favoreció el régimen semanal (P = 0,0015). La SG a 3 años también favoreció el régimen semanal (P = 0,03). Los resultados actualizados en 2013 revelaron datos inesperados sobre la mediana de supervivencia del régimen semanal (mediana de SG, 8,3 vs. 5,1 años; P = 0,040); los resultados del régimen intermitente también son dignos de tener en cuenta, en relación con otros ensayos clínicos de planes de dosificación semanales.

Además del grupo étnico, esta población difirió de otros ensayos de las siguientes formas:

  • Una mediana de edad más baja (57 años).
  • 20% en estadio II.
  • 11% tratadas en el entorno neoadyuvante.
  • 33% sin características histológicas serosas, de grado alto o endometrioides.
  • 33% sin características histológicas de grado alto.

Este ensayo incentivó la realización de una cantidad de otros ensayos que abordan planes de dosificación semanal versus la dosificación convencional cada tres semanas para el tratamiento de primera línea del cáncer epitelial de ovario.[25-27]

En un ensayo de fase III (MITO-7 [NCT00660842]), se compararon los resultados en 406 pacientes asignadas a paclitaxel semanal (60 mg/m2) administrado con carboplatino semanal (ABC, 2) con los de 404 pacientes que recibieron el régimen convencional de paclitaxel y carboplatino cada tres semanas.[28][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados no permitieron confirmar la superioridad de este plan semanal especial (SSA, 18,3 meses [CRI, 0,96; IC 95%, 0,80–1,16]) versus 17,3 meses de SSA en el grupo de régimen estándar. Sin embargo, el tratamiento no difirió en términos de efectos tóxicos y, en el grupo semanal, no se observó una disminución de la calidad de vida (cuestionario FACT-O) con el ciclo cada tres semanas.

Cuadro 2. Estudios seleccionados de fase III de terapia adyuvante intravenosa administrada después de la cirugía inicial
Ensayo Regímenes de tratamiento No. de pacientes Supervivencia sin avance (meses) Supervivencia general (meses)
ABC = área bajo la curva; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; GOG = Gynecologic Oncology Group; ICON = International Collaboration on Ovarian Neoplasms; JGOG = Japanese Gynecologic Oncology Group; MITO = Multicentre Italian Trials in Ovarian cancer; MRC = Medical Research Council; MRC-ICON = Medical Research Council-International Collaboration on Ovarian Neoplasms; SN = sin notificación.
aLos grupos de control están en negrita.
bResultado estadísticamente inferior (P < 0,001–< 0,05).
cSolo citorreducción óptima.
dCada 3 semanas durante 6 ciclos, a menos que se especifique.
eJGOG-3016 incluyó a pacientes en estadio II.
GOG-111 (1990–1992)a [18] Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2) 184 18 38
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) 202   13b 24b
EORTC-55931 [19] Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y cisplatino (75 mg/m2) 162 15,5 35,6
Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) 161   11,5 b 25,8b
GOG-132 (1992–1994) Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2) 201 14,2 26,6
Cisplatino (100 mg/m2) 200   16,4 30,2
Paclitaxel (200 mg/m2, 24 h) 213   11,2b 26
MRC-ICON3[29] Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6) 478 17,3 36,1
Carboplatino (ABC, 6) 943   16,1 35,4
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6) 232   17 40
Ciclofosfamida (500 mg/m2) y doxorrubicina (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) 421   17 40
GOG-158 (1995-1998)c Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)d 425 14,5 48
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6) 415   15,5 52
JGOG-3016 (2002–2004) e Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d   17,5 62,2
Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)     28,5 100,5
MITO-7 Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d 404 17,3 SN
Paclitaxel (60 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) 406   18,3 SN
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y placebo ciclos 2 a 22 625   10,3 39,3
GOG-218 Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y bevacizumab ciclos 2 a 6, and placebo ciclos 7 a 22 625 11,2 38,7
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y bevacizumab ciclos 2 a 22 623   14,1 29,7
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) × 6 ciclos 764   17,3 SN
ICON-7 Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) y bevacizumab 7,5 mg/kg × 6 ciclos y bevacizumab solo ciclos 7 a 18 764 19,0 SN

Terapia de consolidación o mantenimiento

Se realizaron ensayos de terapia de consolidación o mantenimiento con fármacos que contribuyen al tratamiento del cáncer de ovario recidivante. En este momento, ninguno de los tratamientos administrados luego de la inducción inicial con platino y paclitaxel mostró mejorar la supervivencia. Estos tratamientos son los siguientes:

  • Cisplatino IP (cuatro ciclos).[30]
  • Itrio marcado radioinmunoconjugado más quimioterapia IP.[31]
  • Topotecán IV (cuatro ciclos).[32]
  • Vacunación con oregovomab (ensayo aleatorizado vs. placebo).[33]
  • Quimioterapia de dosis alta con apoyo hematopoyético.[34]
  • Paclitaxel mensual (12 ciclos).[35,36]
  • Olaparib, un inhibidor poli (adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) oral (ensayo de fase II).[37]
  • Erlotinib.[38]

En el estudio GOG-178 con 277 pacientes, se compararon 3 dosis versus 12 dosis mensuales de paclitaxel administradas cada cuatro semanas después de lograrse una respuesta completa clínicamente definida en el momento de concluir la inducción con platino/paclitaxel. Sin embargo, el estudio se interrumpió temprano debido a una importante diferencia en la SSA (28 vs. 21 meses).[35][Grado de comprobación: 1iiDiii] Las actualizaciones posteriores de estos datos plantearon la posibilidad de que un subconjunto de pacientes con concentraciones de CA-125 bajo podría mostrar un beneficio para la supervivencia.[39] En este momento, el GOG conduce un ensayo para confirmar el valor del mantenimiento con taxanos versus observación.

En un estudio italiano pequeño, se registró a 200 pacientes durante siete años y se asignaron al azar a 12 ciclos similares de paclitaxel mensual u observación; las pacientes exhibían una respuesta clínica completa (n = 95) o a una respuesta patológica completa (n = 105) luego de la terapia de inducción en el momento de su asignación al azar.[36] El mayor efecto tóxico fue la neuropatía sensorial, que fue de grado 2 en 21,3% de las pacientes y de grado 3 en 6,7 de las pacientes. La mediana de SSA en el grupo de mantenimiento con paclitaxel fue de 34 meses (IC 95%, 20–43 meses) y de 30 meses (IC 95%, 17–53 meses) en el grupo de observación. Ni la SSA ni la SG fueron significativamente diferentes.[36]

En un editorial adjunto se destacan las debilidades de ambos estudios para sacar conclusiones (ambos se interrumpieron temprano y no aportaron información sobre la supervivencia como criterio de valoración).[40] Además, a pesar de que ambos estudios abordaron el tema del mantenimiento mensual con paclitaxel, las poblaciones de pacientes diferían. Esto se reflejó en los resultados considerablemente mejores de los dos grupos del estudio italiano. Cuando se consideran juntos, el mantenimiento con paclitaxel tiene un valor que todavía no fue probado y necesita ser validado en el estudio GOG-178 más grande ya citado que terminó.

Bevacizumab

En dos ensayos de fase III (GOG-0218 [NCT00262847] y ICON 7 [NCT00483782]) se evaluó la función de bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer de ovario, de trompa de Falopio y primario de peritoneo después de una citorreducción quirúrgica.[41,42] Ambos ensayos mostraron una mejoría ligera en la SSP cuando se añadió bevacizumab a la quimioterapia inicial y se continuó hacia una fase prolongada de mantenimiento con la administración cada tres semanas de 16 y 12 ciclos adicionales.

GOG-0218 , fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado que incluyó a 1 873 mujeres con enfermedad en estadio lll o lV, todas las cuales recibieron quimioterapia—carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m2 por seis ciclos).[41] A las participantes se los asignó al azar a recibir:

  • Quimioterapia más placebo (ciclos 2 hasta el 22) (es decir, control).
  • Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2 hasta el 6), seguido de placebo (cursos 7 hasta el 22) (es decir iniciación con bevacizumab).
  • Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2 hasta el 22) (es decir, bevacizumab durante todo el transcurso).

Las mujeres fueron inscritas con un objetivo principal de SSP; 40% de las pacientes presentaron enfermedad en estadio lll resecada de forma subóptima y 26% presentaron enfermedad en estadio lV. No hubo diferencia en cuanto a la SSP entre el grupo de control y el grupo de iniciación a bevacizumab. Hubo un aumento estadísticamente significativo en cuanto a la SSP en el grupo de bevacizumab durante todo el transcurso cuando se le comparó con el grupo de control (14,1 vs. 10,3 meses), con un CRI de avance o muerte de 0,717 en el grupo de bevacizumab durante todo el transcurso (IC 95%, 0,625–0,824; P < 0,001). La mediana de SG fue 39,3 meses en el grupo de control, 38,7 meses en el grupo de iniciación a bevacizumab y de 39,7 meses en el grupo de bevacizumab durante todo el transcurso. No hubo diferencia en cuanto a la calidad de vida entre los tres grupos. La hipertensión en grado 2 o más alto fue más común en el grupo de bevacizumab que en el placebo. Hubo más defunciones relacionadas con el tratamiento en el grupo de bevacizumab durante todo el transcurso (10 de 607, 2,3%) que en el grupo de control (6 de 601, 1,0%).[41][Grado de comprobación: 1iDiii]

En el ICON 7, se asignó al azar a 1.528 mujeres luego de la cirugía inicial a la quimioterapia—carboplatino (AUC 5 o 6) más paclitaxel (175 mg/m2 por seis ciclos), o a quimioterapia más bevacizumab (7,5 mg/kg por seis ciclos), seguido de bevacizumab por si solo por 12 ciclos adicionales. Las mujeres fueron asignadas al azar y la SSP constituyó la medida principal de los resultados; 9% de las pacientes presentaron tumores de grado alto en su etapa inicial y 70% presentaron enfermedad en estadios lllC o lV. Veinte seis por ciento presentaron más de 1 cm de tumor residual antes de iniciar la quimioterapia. La mediana de SSP fue de 17,3 meses en el grupo de control y 19 meses en el grupo de bevacizumab. El CRI de evolución o defunción en el grupo de bevacizumab fue de 0,81 (IC 95%, 0,70–0,94; P = 0,004). El bevacizumab se relacionó con un aumento de hemorragia, hipertensión (de grado 2 o más alto), episodios tromboembólicos (grado 3 o más alto) y perforaciones gastrointestinales. Los episodios adversos de grado 3 o más alto fueron más comunes en el grupo de bevacizumab. La calidad de vida no fue diferente entre los dos grupos.[42][Grado de comprobación: 1iiDiii]

En un tercer ensayo, OCEANS (Ovarian Cancer Study Comparing Efficacy and Safety of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy in Platinum-Sensitive Recurrent Diseases) [NCT00434642], se evaluó el papel del bevacizumab en el tratamiento de recidivas sensibles al platino (ver Cuadro 3 por otros ensayos en este entorno). En este ensayo de fase III, controlado con placebo, doble ciego, de quimioterapia (gemcitabina + carboplatino) con bevacizumab o sin este para el tratamiento del cáncer epitelial de ovarios recidivante o cáncer de la trompa de Falopio, se asignó al azar a 242 pacientes por grupo.[43] La mediana de SSA para las pacientes que recibieron bevacizumab fue de 12,4 meses versus 8,4 meses para quienes recibieron un placebo. El efecto del bevacizumab en el CRI para el avance en las pacientes asignadas al grupo de bevacizumab en comparación con el placebo fue de 0,484 (IC 95%, 0,388–0,605; P <0,0001). Las respuestas objetivas a la quimioterapia aumentaron cuando se combinó con bevacizumab (78,5 vs. 57,4%; P < 0,0001).

En contraste con los estudios de primera línea, se permitió continuar con el tratamiento más allá de los 6 a 10 ciclos a las pacientes que respondieron, pero no se realizó mantenimiento. En un análisis posterior se presentarán datos de supervivencia en la medida que estos sean definitivos; sin embargo, en el momento de la publicación, las diferencias en la mediana de supervivencia no eran aparentes y 31% de las pacientes cambiaron del grupo de placebo al de bevacizumab. Las toxicidades relacionadas con el bevacizumab, como la hipertensión y la proteinuria fueron más prominentes que en los ensayos de primera línea, pero los aspectos temidos con respecto a la inocuidad, como las perforaciones del aparato digestivo, no se presentaron durante el estudio. La interrupción del tratamiento por episodios adversos fue más común con el bevacizumab (n = 55 vs. n = 12 para el placebo), pero menos pacientes interrumpieron el tratamiento por el avance de la enfermedad (n = 104 vs. n = 160 para el placebo).[43][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El ensayo AURELIA (Avastin Use in Platinum-Resistant Epithelial Ovarian Cancer) (NCT00976911) fue un ensayo sin anonimato aleatorizado diseñado para evaluar el efecto de la adición de bevacizumab a la quimioterapia estándar para pacientes de cáncer de ovario recidivante resistente al platino.[44] Las pacientes aptas tenían enfermedad resistente al platino (avance en el término de seis meses de terminar un régimen que contenía platino), y no se habían sometido antes a más de dos regímenes. Las pacientes de enfermedad con resistencia primaria al platino (aquellas con avance mientras recibían un régimen que contenía platino), así como aquellas con signos clínicos y radiológicos de compromiso intestinal no fueron aptas. Se prescribió a las pacientes 1 de 3 regímenes quimioterapéuticos según la preferencia del médico:

  1. PLD IV 40 mg/m2, el día 1 cada 4 semanas.
  2. Paclitaxel IV 80 mg/m2, los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas.
  3. Topotecán IV 4 mg/m2, los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, o 1,25 mg/m2, los días 1 a 5 cada 3 semanas.

Las pacientes se asignaron al azar para recibir quimioterapia sola o quimioterapia con bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas, o 15 mg/kg cada 3 semanas, si estaban en el esquema de dosificación de 3 semanas). Se permitió pasar al régimen con bevacizumab en el momento del avance a las pacientes del grupo de quimioterapia sola. El resultado primario fue la SSA, con tasa de respuesta, SG, inocuidad y calidad de vida como criterios secundarios de valoración. La inscripción incluyó a 361 pacientes con una mediana de seguimiento de 13,9 meses en el grupo de quimioterapia sola y 13,0 meses en el grupo de quimioterapia más bevacizumab. Las pacientes en el grupo de bevacizumab exhibieron una SSA más extensa (CRI, 0,48; IC 95%, 0,38 a 0,60); la mediana de SSA fue de 3,4 meses en el grupo de quimioterapia sola versus 6,7 ​​meses en el grupo de quimioterapia más bevacizumab. La tasa de respuesta objetiva fue de 12,6% en el grupo de quimioterapia sola versus 30,9% en el grupo de quimioterapia más bevacizumab. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los regímenes (13,3 meses para la quimioterapia sola vs. 16,6 meses para la quimioterapia más bevacizumab). Las pacientes del grupo de quimioterapia más bevacizumab tuvieron un aumento de la incidencia de hipertensión y proteinuria, en comparación con las pacientes del grupo de quimioterapia sola. La perforación gastrointestinal (GI) solo se observó en 2% de las pacientes que recibieron quimioterapia más bevacizumab, que refleja los criterios de exclusión estrictos del estudio. La calidad de vida, medida por la mejoría en la subescala de síntomas GI, también mejoró en las pacientes del grupo de bevacizumab más quimioterapia.

El criterio principal de valoración de la parte del estudio sobre la calidad de vida fue de 15% o más de mejora absoluta en la porción de síntomas abdominales GI de los módulos de evaluación en la semana 8 a la semana 9 del protocolo para pacientes del grupo de quimioterapia más bevacizumab. En el estudio se utilizaron los resultados informados por las pacientes del EORTC Ovarian Cancer Module 28 y del índice de síntomas Functional Assessment of Cancer Therapy-Ovarian Cancer (FOSI) al inicio del estudio y cada 8 a 9 semanas hasta el avance de la enfermedad. Aunque hubo algunas limitaciones en el diseño del estudio,[45] más pacientes del grupo de quimioterapia más bevacizumab tuvieron 15% o más de mejora en sus puntajes GI en comparación con el valor inicial: para el grupo de quimioterapia más bevacizumab, 34 de 115 pacientes (29,6%) mostraron una mejora en comparación con 15 de 118 (12,7%) pacientes que exhibieron una mejora en el grupo de quimioterapia sola (diferencia, 16,9%; IC 95%, 6,1 a 27,6%; P = 0,002).

Como consecuencia de estos ensayos, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el uso de bevacizumab en combinación con PLD, paclitaxel o topotecán.

Estos estudios confirman el efecto del bevacizumab en la mejora de la SSA, cuando el fármaco se agrega a la quimioterapia para el cáncer de ovario. En el ensayo OCEANS, el CRI para el avance fue incluso destacado que en los ensayos de primera línea, y se observó un efecto significativo cuando la combinación de bevacizumab y quimioterapia se extendió más allá de los seis ciclos hasta el avance.

En resumen, se han observado efectos concordantes de que el bevacizumab mejora las tasas de riesgo relativo y la SSA en las recidivas sensibles al platino y resistentes al platino superiores a las que se logran con la quimioterapia sola; sin embargo, hay un costo de efectos tóxicos previstos relacionados con el bevacizumab. En este momento, las pruebas no apoyan el uso de bevacizumab como tratamiento de primera línea, debido a que lo que se gana en términos de SSP conlleva un aumento en la toxicidad sin mejora de la SG o la calidad de vida.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  • Los radioinmunoconjugados IP adicionales, las vacunas y los fármacos dirigidos se encuentran bajo evaluación clínica, principalmente como terapia de consolidación.

Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage II ovarian epithelial cancer, stage III ovarian epithelial cancer, stage IV ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer y primary peritoneal cavity cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  • Actualización: 31 de marzo de 2015