Tratamiento del cáncer epitelial de ovario en estadio III y estadio IV

Cirugía
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III con citorreducción óptima
Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadios III y IV con citorreducción subóptima
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas y su relación con el informe sobre los resultados observados en una estrategia terapéutica dada. (Para mayor información, consulte el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Las opciones de tratamiento para las pacientes de cáncer epitelial de ovario en cualquier estadio constan de cirugía seguida de quimioterapia.

Las pacientes diagnosticadas con enfermedad en estadios III y IV se tratan con cirugía y quimioterapia; sin embargo, el resultado es por lo general menos favorable para las pacientes con enfermedad en estadio IV. No resulta clara la función de la cirugía para las pacientes con enfermedad en estadio IV, pero en la mayoría de las instancias, el grueso de la enfermedad es intraabdominal y los procedimientos quirúrgicos son similares a los usados en el manejo de pacientes con enfermedad en estadio III. Asimismo, las opciones para los regímenes intraperitoneales (IP) tienen menos probabilidades prácticas de aplicarse en pacientes con enfermedad en estadio IV, tanto en la práctica (llegar a insertar un catéter IP en el momento del inicio) como en la teoría (que se dirige a destruir la enfermedad microscópica en la cavidad peritoneal).

La cirugía se ha utilizado como modalidad terapéutica así como una forma adecuada de estadificar la enfermedad. La cirugía debería incluir una histerectomía abdominal total y una salpingooforectomía bilateral con omentectomía y citorreducción de la mayor cantidad macroscópica del tumor que se pueda realizar sin peligro. Mientras la cirugía citorreductora primaria puede no corregir las características biológicas del tumor, hay considerables datos probatorios que indican que el volumen de enfermedad residual al final del procedimiento quirúrgico primario se relaciona con la supervivencia de la paciente.[1] En una revisión de la literatura, se observó que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una supervivencia promedio de 39 meses, comparada con la supervivencia de solamente 17 meses de las pacientes con enfermedad residual subóptima.[1][Grado de comprobación: 3iA] Los resultados de un análisis retrospectivo de 349 pacientes con masas residuales posoperatorias no mayores de 1 cm indicaron que las pacientes que presentan inicialmente una enfermedad de gran volumen y logran tener una enfermedad de poco volumen con citorreducción quirúrgica tienen resultados más precarios que pacientes similares que presentan enfermedad de poco volumen.[2] Es probable una mejora gradual en la supervivencia con una disminución del volumen tumoral. A pesar de que la relación puede no ser casual, en análisis retrospectivos, incluso un metaanálisis de pacientes que recibieron quimioterapia con base en platino, se encontró que la citorreducción es una variable pronóstica independiente de la supervivencia.[3,4]

Un estudio llevado a cabo por la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group (EORTC-55971) entre 1998 y 2006 incluyó a 670 mujeres con cánceres del ovario en estadio lllC y lV, del tubo y peritoneales primarios.[5] .Las mujeres fueron asignadas de forma aleatorizada a cirugía de citorreducción primaria a la que le siguió por lo menos seis ciclos de quimioterapia con base en el platino o tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante con base en el platino, a lo que siguió lo que se llama cirugía de citorreducción a intervalos, y por lo menos tres ciclos más de quimioterapia con base en el platino. Los métodos incluyeron esfuerzos para asegurar la precisión del diagnóstico (un cara a cara con carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal) y una estratificación mediante el mayor de los tumores preoperatorios (excluyendo los ovarios) (<5 cm, >5 cm–10 cm, >10 cm–20 cm, o >20 cm). Otros factores de estratificación fueron por institución,método de biopsia, (es decir, laparoscopia, laparatomía o aspiración por aguja fina guiadas por imaginología), y estadio del tumor (es decir, lllC o IV). El objetivo principal de este estudio fue la supervivencia general (SG), con cirugía citorreductora primaria que se considera el estándar.

La mediana en cuanto a SG luego de una cirugía citorreductora primaria fue de 29 meses, en comparación con 30 meses para los pacientes asignados a quimioterapia neoadyuvante. El criterio de riesgo instantáneo (CRI) de muerte en el grupo asignado a quimioterapia neoadyuvante seguido de citorreducción a intervalo, en comparación con los grupos asignados a cirugía de citorreducción primaria seguido de quimioterapia, fue de 0,98 ( intervalo de confianza de 90% [IC], 0,84–1,13; P = 0,01 para no inferioridad).[5][Grado de comprobación: 1iiA] La morbilidad y mortalidad posoperatoria fueron más altas en el grupo de cirugía primaria (7,4% con hemorragia grave y 2,5% de muertes, que contrasta con 4,1% de hemorragia grave y 0,7% de muerte en el grupo neoadyuvante). El factor independiente más fuerte en predecir una supervivencia prolongada fue la ausencia de tumor residual luego de la cirugía. El subconjunto de pacientes que obtuvo una citorreducción óptima (≤1 cm de residuos) luego de una cirugía citorreductora primaria o luego de una quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos, presentaron la mejor mediana de SG.

Durante las últimas tres décadas, el Gynecologic Oncology Group (GOG) condujo ensayos separados para mujeres con enfermedad con citorreducción óptima (definidas recientemente como ≤1 cm de residuo) y para aquellas con citorreducción subóptima (>1 cm de residuo). El grado de la enfermedad residual después de la cirugía inicial es un determinante del desenlace en la mayoría de las series [1-4] y ha sido utilizado en el diseño de ensayos clínicos, particularmente los del GOG.

Sobre la base de estos hallazgos, los enfoques de tratamiento estándar se subdividen en las siguientes opciones:

1. Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III con citorreducción óptima.
2. Opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV con citorreducción subóptima.

Quimioterapia IP

La base farmacológica para administrar fármacos anticancerígenos vía IP se estableció a finales de la década de 1970 y principio de la década de 1980. Cuando se estudiaron varios fármacos, por lo general en el entorno de enfermedad residual mínima en el momento de la reevaluación, después de que las pacientes recibieran su quimioterapia inicial, el cisplatino solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los resultados favorables con el cisplatino IP se observaron más a menudo cuando el tumor había respondido a los platinos y con tumores de poco volumen (habitualmente definidos como tumores <1 cm).[6] En la década de 1990, se condujeron ensayos aleatorizados para evaluar si la vía IP era mejor que la vía intravenosa. El cisplatino IP fue el denominador común de estos ensayos aleatorizados.

El uso de cisplatino IP como parte de un abordaje inicial en pacientes de cáncer de ovario en estadio III con citorreducción óptima se sustenta principalmente en los resultados de tres ensayos aleatorizados (SWOG-8501, GOG-0114 y GOG-0172).[7-9] En estos ensayos se probó la función de los fármacos IP (cisplatino IP en los tres ensayos y paclitaxel IP en el último ensayo) frente al régimen IV estándar. En los tres ensayos, se documentaron supervivencia sin avance (SSA) y SG superiores en favor del grupo bajo IP. Específicamente, el estudio más reciente, GOG-0172, resultó en una mediana de supervivencia de 66 meses para pacientes en el grupo IP frente a 50 meses para pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel IV (P = 0,03).[9][Grado de comprobación: 1iiA] Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo IP, en gran parte por la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m²) y por neuropatía sensorial de la IP adicional, así como por la administración de paclitaxel IV. La tasa de finalización de seis ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo IP (42 frente a 83%) debido a los efectos tóxicos y problemas relacionados con el catéter.[10]

A pesar de estos problemas, la terapia IP para pacientes de cáncer de ovario con citorreducción óptima está recibiendo una aprobación más amplia y hay esfuerzos encaminados por el GOG para analizar algunas modificaciones del régimen IP utilizado en el GOG-0172 para hacerlo más tolerable; por ejemplo, reducir en ≥25% la cantidad total de cisplatino administrada en tres horas. Ello significa un cambio del paclitaxel IV por 24 horas, que es menos práctico que el de tres horas. En un metaanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorizados que compararon el régimen IP con el IV, se observó un CRI de 0,79 para la SSE y de 0,79 para la SG que favoreció al grupo de IP.[11] En otro metaanálisis de siete ensayos aleatorizados llevados a cabo por el Cancer Care of Ontario en los que se comparó el régimen IP con el IV , el riesgo relativo (RR) de avance a 5 años con base en los tres ensayos que notificaron este criterio de valoración fue de 0,91 (IC 95%, 0,85–0,98) y la RR de muerte a 5 años con base en seis ensayos fue de 0,88 (IC 95%, 0,81–0,95).[10]

Cirugía citorreductora

El valor de la cirugía citorreductora de intervalo fue tema de dos ensayos grandes de fase III. En el primer estudio, realizado por el EORTC, las pacientes sometidas a citorreducción después de cuatro ciclos de ciclofosfamida y cisplatino (con ciclos adicionales administraron después) tuvieron una mejor tasa de supervivencia que las pacientes que completaron seis ciclos de esta quimioterapia sin cirugía.[12][Grado de comprobación: 1iiB] El ensayo (GOG-0162) se diseñó para responder una pregunta muy similar, pero en este se utilizó lo que en ese momento era el régimen estándar de quimioterapia de paclitaxel más cisplatino.[13] En este ensayo no se demostró ventaja alguna con el uso de cirugía citorreductora de intervalo. La divergencia de los resultados se puede haber debido a la eficacia de la quimioterapia, que opacó cualquier efecto de la citorreducción de intervalo, el uso más amplio de un esfuerzo quirúrgico máximo en el momento del diagnóstico por los ginecooncólogos estadounidenses o factores desconocidos. A pesar de que muchas pacientes con enfermedad en estadio IV también se someten a cirugía citorreductora en el momento del diagnóstico, no se estableció si esto mejora la supervivencia.

Quimioterapia sistémica

El cisplatino administrado por IV o su análogo, el carboplatino, constituyen el tratamiento de primera línea para el cáncer de ovario; se administran solos o en combinación con otros fármacos. Las tasas de respuesta clínica a estos fármacos regularmente exceden el 60% y la mediana de tiempo hasta la aparición de recidiva habitualmente excede el año en este subconjunto de mujeres con citorreducción subóptima. Los ensayos de varios grupos cooperativos en las siguientes dos décadas se enfocaron en temas de la intensidad óptima de la dosis,[14-16] tanto para el régimen de cisplatino como para el de carboplatino [17,18] y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos de platino, por lo general combinados con ciclofosfamida.[19] Con la introducción del paclitaxel de taxano, en dos ensayos se confirmó la superioridad del cisplatino combinado con paclitaxel sobre el estándar previo de cisplatino más ciclofosfamida. Sin embargo, en dos ensayos que compararon el fármaco tanto con cisplatino como con carboplatino como fármaco único, no se pudo demostrar tal superioridad en todos los parámetros de resultados (es decir, respuesta, tiempo hasta el avance y supervivencia) (ver Cuadro 1).

No obstante, para las pacientes con cáncer de ovario, la combinación de cisplatino o carboplatino y paclitaxel se ha utilizado como el tratamiento inicial (definido como quimioterapia de inducción) por una serie de razones como las siguientes:

1. Muchos consideraron que el GOG-132 mostraba que el tratamiento en secuencia con cisplatino y paclitaxel equivalía a la combinación porque muchas pacientes hacían un cruce temprano antes del avance; más aún, el grupo de cisplatino solo sufrió más efectos tóxicos porque se utilizaba una dosis de 100 mg/m².
2. Aunque el estudio llevado a cabo por el Medical Research Council (MRC) (MRC-ICON3) sufrió menos cruces tempranos, se podría interpretar de manera similar en relación con el efecto del tratamiento secuencial en la supervivencia.
3. Los datos del MRC-ICON4 mostraron una ventaja para la supervivencia en aquellas pacientes tratadas con el régimen combinado frente a aquellas tratadas con carboplatino como fármaco único al presentarse la recidiva (ver Cuadro 2).
4. En ensayos pasados, los platinos como fármacos únicos no fueron superiores a los platinos combinados con un alquilante; por tanto, la explicación de que la ciclofosfamida tiene un efecto perjudicial es improbable.

Desde que se adoptó la combinación de platino más taxano como terapia estándar en casi todo el mundo, los ensayos clínicos demostraron lo siguiente:

• Ausencia de inferioridad del carboplatino más paclitaxel frente al cisplatino más paclitaxel.[20-22]
• Ausencia de inferioridad del carboplatino más paclitaxel frente al carboplatino más docetaxel.[23]
• Ninguna ventaja, pero un aumento de efectos tóxicos al añadirse epirubicina al carboplatino más doblete de paclitaxel.[24]
• No inferioridad para carboplatino más paclitaxel contra duplos que contienen carboplatino en secuencia con ya sea gemcitabina o topotecán; o tripes con adición de gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada al duplo de referencia como se muestra a continuación:[25,26]
  • De febrero 2001 a septiembre 2004, el Gynecologic Cancer InterGroup trial GOG-0182 asignó de manera aleatorizada a 4.312 mujeres con estadios III o estadio IV de cáncer epitelial de los ovarios o cáncer peritoneal primario a cuatro grupos experimentales diferentes y a un tratamiento de referencia que consistía en carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg/m²) cada tres semanas por ocho ciclos.[25] Los factores de estratificación fueron el estado de enfermedad residual y la intención de llevar a cabo cirugía citorrreductora de intervalo. Los episodios de mortalidad atribuibles al tratamiento se presentaron en menos de 1% de los pacientes sin apego a ningún régimen. Ninguno de los regímenes experimentales fueron inferiores. Con una mediana de seguimiento de 3,7 años de duración, el ajuste por riesgo relativo de muerte osciló entre 0,952 a 1,114 donde el grupo de control logró una SSA de 16,0 meses y una mediana de SG de 44,1 meses. En este estudio grande que consistió de 84 a 87% de los pacientes en la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique con enfermedad en estadio lll, como se esperaba, la extensión de la citoreducción fue un factor de pronóstico importante en la SG. Los resultados de la SSA en pacientes con residuos mayores de 1 cm menor de o igual a 1 cm, o microscópico fue de 13, 16 y 29 meses, respectivamente; donde para la SG los resultados fueron de 33, 40 y 68 meses, respectivamente.[25]

Terapia de consolidación o mantenimiento

En un esfuerzo por mejorar los resultados modestos obtenidos en pacientes con citorreducción subóptima (en contraste con aquellos logrados después de la citorreducción óptima y terapia IP), se realizaron ensayos de terapia de consolidación o mantenimiento con medicamentos que contribuyen al tratamiento del cáncer de ovario recidivante. Hasta el momento, ninguno de los tratamientos administrados luego de la inducción inicial con platino/paclitaxel mostró mejorar la supervivencia. Entre estos tratamientos se incluyen los siguientes:

• Cisplatino IP (cuatro ciclos). [27]
• Itrio marcado radioinmunoconjugado más quimioterapia IP.[28]
• Topotecán IV (cuatro ciclos).[29]
• Vacunación con oregovomab (ensayo aleatorizado frente a placebo).[30]
• Quimioterapia de dosis alta con apoyo hematopoyético.[31]
• Paclitaxel mensual (doce ciclos).[32,33]

En el estudio GOG-178 con 277 pacientes, se compararon tres dosis contra 12 dosis mensuales de paclitaxel administradas cada cuatro semanas después de lograrse una respuesta completa clínicamente definida en el momento de concluir la inducción con platino/paclitaxel. Sin embargo, el estudio se interrumpió temprano debido a una importante diferencia en la SSA (28 meses frente a 21 meses).[32][Grado de comprobación: 1iiDiii] Las actualizaciones posteriores de estos datos plantearon la posibilidad de que un subconjunto con CA 125 bajo podría mostrar un beneficio para la supervivencia.[34] En este momento, el GOG conduce un ensayo para confirmar el valor del mantenimiento con taxanos en oposición a la observación.

En un estudio italiano pequeño, se registró a 200 pacientes durante siete años y se asignaron al azar a 12 ciclos similares de paclitaxel mensual u observación; las pacientes exhibían una respuesta clínica completa (n = 95) o a una respuesta patológica completa (n = 105) luego de la terapia de inducción en el momento de su asignación al azar.[33] El mayor efecto tóxico fue la neuropatía sensorial, que fue de grado 2 en 21,3% de las pacientes y de grado 3 en 6,7 de las pacientes. La mediana de SSA en el grupo de mantenimiento con paclitaxel fue de 34 meses (IC 95%, 20–43 meses) y de 30 meses (IC 95%, 17–53 meses) en el grupo de observación. Ni la SSA ni la SG fueron significativamente diferentes.[33]

En un editorial adjunto se destacan las debilidades de ambos estudios para sacar conclusiones (ambos se interrumpieron temprano y no aportaron información sobre la supervivencia como criterio de valoración).[35] Además, a pesar de que ambos estudios abordaron el tema del mantenimiento mensual con paclitaxel, las poblaciones de pacientes diferían. Esto se reflejó en los resultados considerablemente mejores de los dos grupos del estudio italiano. Cuando se consideran juntos, el mantenimiento con paclitaxel tiene un valor que todavía no fue probado y necesita ser validado en el estudio en curso GOG-178 ya citado que es más grande.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:

• Los radioinmunoconjugados IP adicionales, las vacunas y los fármacos dirigidos se encuentran bajo evaluación clínica, principalmente como terapia de consolidación.

Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III ovarian epithelial cancer y stage IV ovarian epithelial cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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