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Opciones de tratamiento con medicamentos del Grupo 1
Opciones de tratamiento con medicamentos del Grupo 2
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

Con frecuencia se emplea la citorreducción,[1] pero tales intervenciones no se ha estudiado en el entorno de un ensayo clínico aleatorio.

Las opciones de tratamiento sistémico para los pacientes con enfermedad recidivante se subdividen de la siguiente forma:

1. recidiva sensible al platino: para aquellos pacientes cuya enfermedad recurre más de seis meses después de cesar la inducción (por lo general la repetición del tratamiento se hace con platino y se cataloga como potencialmente sensible al platino).
2. recidivas con resistencia primaria o resistencia secundaria al platino: en aquellos pacientes cuya enfermedad avanza antes de cesar la inducción (resistencia primaria al platino) o en seis meses después de cesar (resistencia secundaria al platino); en estos pacientes, el uso del platino se considera inútil.

Las tasas de respuestas y duraciones más altas pueden lograrse con el tratamiento solo con platino o en combinación, cuando la enfermedad es potencialmente sensible al platino en vez de cuando ofrece resistencia secundaria al platino

recidiva sensible al platino

Un estudio aleatorio pequeño, mostró una diferencia significativa en las tasas de respuestas y en la duración de esta que favorecía al régimen que contenía platino sobre el paclitaxel.[2] Varios ensayos aleatorios más grandes han discutido sobre si el uso del platino en combinación es superior a los fármacos únicos (ver el Cuadro 2). Una combinación de platino más paclitaxel rindió unos resultados superiores en términos de tasa de respuesta, supervivencia sin evolución (PFS, por sus siglas en inglés), y supervivencia en general (OS, por sus siglas en inglés) en comparación con el carboplatino como fármaco único u otras combinaciones que contengan platino como control en un análisis de datos que investigaba de manera conjunta los resultados de tres ensayos llevados a cabo por el Medical Research Council/Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (MRC/AGO) e investigadores de ICON (conocido como ICON4). Estos ensayos difieren con respecto al intervalo sin platino, número de regímenes previos permitidos, y de si se requería que hubiese habido exposición previa al taxano. Se comparó al platino con paclitaxel con varios regímenes de control, aunque 71% usaron carboplatino como fármaco único en el control y 80% usó carboplatino más paclitaxel. PFS prolongado (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,76; 95% intervalo de confianza [IC], 0,66–0,89; P = 0,004) y supervivencia general (CRI = 0,82; 95% CI, 0,69–0,97; P = 0,023) mejoraron en el grupo de platino más paclitaxel.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

La combinación de carboplatino más epirrubicina también ha sido probada en ensayos aleatorios, pero no se ha observado ventaja alguna en cuanto a la supervivencia cuando se le compara contra el carboplatino solo. El carboplatino más las doxorrubicina liposomal pegilada ha sido estudia en ensayos en fase II pero los resultados solo están disponibles en forma de abstracto.[7] Mientras que el platino más taxano se considera la opción estándar en una recidiva sensible al platino, particularmente la ausencia de neurotoxicidad residual, el resultado superior podría haberse obtenido de igual manera con esta combinación utilizando los fármacos únicos de forma subsiguiente, o con cualquiera de las combinaciones mostradas en el Cuadro 2

recidiva refractaria o resistente al platino

Para los pacientes con enfermedad con resistencia primaria o secundaria al platino, los fármacos que aparecen en el Grupo 1 (abajo) constituyen en la actualidad las opciones de tratamiento preferidas con base en pruebas más fuertes de la actividad de un fármaco único o un índice terapéutico más favorable que los medicamentos que aparecen el Grupo 2.

El tratamiento con paclitaxel, históricamente ha provisto el primer fármaco con actividad consistente en los pacientes con recidivas que muestran resistencia primaria y secundaria al platino.[8-12] De manera subsiguiente, los estudios aleatorios han indicado que el uso de topotecan logró resultados que fueron comparables a aquellos logrados por el paclitaxel.[13] Más recientemente, se comparó el topotecan con doxorrubicina liposomal pegilada en un ensayo aleatorio con 474 pacientes, casi el 50% de ellos tenían enfermedad sensible al platino, y mostraron tasas de respuesta similar, SSE y SG al momento del informe inicial .[14]

1. Topotecan. En los estudios de fase II, el topotecan administrado de forma intravenosa en los días 1ro y 5to de un ciclo de 21 días, rindió tasas de respuesta objetiva que oscilaron entre 13% y 16,3% y otros resultados que fueron equivalentes o superiores al paclitaxel.[15-17] Se ha informado de respuestas objetivas en pacientes con enfermedad con resistencia primaria al platino. Después de la administración le sigue una mielosupresión substancial. Otros efectos tóxicos incluyen la náusea, vómito, alopecia y astenia.



2. Doxorrubicina liposomal pegilada. Un estudio en fase II de doxorrubicina encapsulada administrada de forma intravenosa una vez cada 21 o 28 días, mostró una respuesta completa y ocho respuestas parciales en 35 pacientes con enfermedad resistente al platino o resistente al paclitaxel (tasa de respuesta = 25,7%). En general, la doxorrubicina liposomal consta de pocos efectos secundarios agudos que no sea la hipersensibilidad. Los efectos secundarios más tóxicos de mayor frecuencia son por lo general observados después del primer ciclo y son más pronunciados después de la administración de dosis que exceden 10 mg/m² por semana e incluye estomatitis y el síndrome mano-pie. La neutropenia y la náusea son mínimas y raras veces se produce alopecia.[18]

   El topotecan y la doxorrubicina liposomal han sido comparados en un estudio comparativo con 474 pacientes con cáncer de ovario recurrente.[14] Tasas de respuesta (19,7% vs. 17,0%, P = 0,390), PFS (16,1 semanas vs. 17,0 semanas; P = 0,095), y una OS (60 semanas vs. 56,7 semanas, P = 0,341) no difirió de manera significativa entre la doxorrubicina liposomal y el grupo bajo topotecan respectivamente.[14][Grado de comprobación: 1iiA] La supervivencia fue de mayor tiempo para los pacientes con enfermedad sensible al platino que recibieron doxorrubicina liposomal.[19]




3. Docetaxel. Este medicamento ha mostrado actividad en pacientes pretratados con paclitaxel y constituye una alternativa razonable al paclitaxel semanal en el entorno actual.[20]



4. Gemcitabina. Se ha informado de varios ensayos en fase II con gemcitabina como fármaco único administrado de forma intravenosa en los días 1ro, 8vo, y 15vo de un ciclo de 28 días. La tasa de respuesta varían de 13% a 19% en los pacientes evaluables. Se han observado respuestas en pacientes cuyas enfermedades es resistente al platino, al paclitaxel o a ambas a la vez al igual que en pacientes con enfermedad macrocítica. Los efectos secundarios más comunes son leucopenia, anemia, y trombocitopenia. Muchos pacientes han informado que experimentan síntomas pasajeros parecidos a la gripe y una irritación que aparece después de la administración del medicamento. Otros efectos secundarios como la náusea son por lo general muy leves.[21-23]



5. Paclitaxel. En un estudio en fase III, 235 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial con un régimen con base en el platino pero que no habían recibido previamente paclitaxel o topotecan, fueron asignados de forma aleatoria para recibir ya sea topotecan en forma de infusión durante 30 minutos diarios por 5 días cada 21 días; o paclitaxel en forma de infusión durante tres horas cada 21 días. La tasa de respuesta objetiva en general fue de 20,5% para aquellos pacientes que fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento con topotecan y 13,2% para aquellos pacientes que fueron asignados de manera aleatoria a tratamiento con paclitaxel (P = 0,138). Ambos grupos tuvieron mielosupresión y efectos tóxicos gastrointestinales. Náusea, vómito, fatiga e infección fueron mayormente observados después del tratamiento con topotecan, mientras que la alopecia, artralgia, mialgia y neuropatía fueron observados con mayor frecuencia después de administrarse paclitaxel.[13]

(Este grupo incluye medicamentos que no han sido totalmente confirmados como que tenga actividad en un entorno resistente al platino, contengan un índice terapéutico menos deseable y no cuenten con un nivel de comprobación científica más alto de 3iiiDiv.)

1. Etopósido. Las tasas bajas orales de etopósido han generado tasas de respuestas de 6% a 26%. Los estudios no han determinado la eficacia en relación con otros medicamentos.[24-27]



2. Fármacos alquilantes (como ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, Treosulfán, y ThioTepa). La ifosfamida ha mostrado actividad modesta en pacientes con cáncer epitelial del ovario incluso en enfermedad que se muestra resistente la platino. Un estudio del GOG mostró tres respuestas clínicas completas y cinco respuestas parciales (la tasa de respuesta en general fue de 20%) en 41 pacientes evaluables cuyas enfermedades eran ya sea resistentes al platino o habían recurrido luego de una quimioterapia con base en el platino.[28] Entre los efectos tóxicos tenemos mielosupresión, nefrotoxicidad, cistitis hemorrágica y encefalopatía tóxica. Otros estudios en fase II confirman la actividad de la ifosfamida en pacientes con cáncer epitelial del ovario. En un estudio de fase II se observaron siete respuestas objetivas en 52 pacientes (la tasa de respuesta objetiva fue de 13,5%). De los siete pacientes que respondieron, cinco tenían tumores resistentes al platino.[29] Los datos sobre otros fármacos alquilantes son en su mayoría de la época preplatino o fuera de los Estados Unidos.



3. Hexametilmelanina (HMM, altretamina). Resultan halagadores varios informes sobre la administración oral de HMM como quimioterapia de salvamento, una vez haya fallado el régimen de combinación con base en el cisplatino.[30-34] Las tasas de respuestas en los pacientes resistentes al platino son de 12% a 14%. Luego del tratamiento con HMM se observan efectos tóxicos que van de leves a moderados y neuropatía periférica.



4. Irinotecán. La mayoría de los ensayos que se han llevado a cabo con el inhibidor de la topoisomerasa I derivado de lacampotecina han sido conducidos en Japón. Se ha informado de cierta actividad específicamente contra el carcinoma de células claras.



5. Oxaliplatino. Esta análogo del platino mostró en un en estudio en fase II actividad similar a la vista con el paclitaxel; sin embargo, hubo poca actividad en el entorno resistente al platino.[35,36] Las combinaciones con doxorrubicina liposomal pegilada, sin embargo, son bien toleradas y activas.



6. Vinolrebina. Este derivado de la vinca, ha mostrado actividad en algunas series pero solo una actividad moderada en el entorno resistente al platino.[37] Agrava la hipomotilidad intestinal (ileus) y la necesidad de una línea central, inhibe su uso aún más.



7. Fluorouracilo y capecitabina. En pacientes con enfermedad recidivante y resistente al platino, se ha informado de una tasa de respuesta objetiva del 10% al 17%.[38,39]



8. Tamoxifeno. Algunos pacientes responden al tamoxifeno. En un estudio,18% de los pacientes respondieron a una dosis de 20 mg dos veces por día.[40] Una respuesta es más probable en pacientes con índices detectables de receptores de estrógeno citoplasmáticos en sus tumores.

Resumen de opciones de tratamiento:

1. Para pacientes con enfermedad sensible al platino (o sea, un mínimo de 5–12 meses entre el término de un régimen a base de platino y el desarrollo de enfermedad recidivante) se deberá considerar la repetición del tratamiento con cisplatino o carboplatino.[41,42]



2. Para pacientes que tienen enfermedad con resistencia primaria o secundaria al platino (o sea, enfermedad que ha evolucionado estando en un régimen de platino o que ha recurrido en un plazo de 6 meses después de terminar un régimen a base de platino) se deberá considerar el tratamiento con paclitaxel, doxorrubicina liposomal, docetaxel, topotecan o gemcitabina.[43] De otros fármacos que hemos listado anteriormente, también se dice que poseen actividad antitumoral.



3. Ningún ensayo ha mostrado claramente que la citorreducción secundaria confiere una ventaja de supervivencia, y su función sigue siendo polémico; sin embargo, en un ensayo de 100 pacientes con enfermedad recidivante o progresiva después de citorreducción estándar y quimioterapia a base de platino se les hizo una nueva exploración.[44,45] Las 61 pacientes que tuvieron citorreducción exitosa (el mayor diámetro de tumor residual <2 cm) tuvieron una prolongación de supervivencia estadísticamente significativa.[1] Análisis multivariados revelaron que la citorreducción es la variable más importante que influencia la supervivencia. No se sabe si el éxito de la citorreducción está relacionado con la naturaleza biológica del tumor.

   Cuando los síntomas relacionados con la enfermedad pueden ser anulados, la intervención quirúrgica puede mejorar la calidad de vida, por ejemplo, mediante la reversión de la obstrucción del intestino delgado o grueso. Sin embargo, rara vez se logra paliación cuando hay áreas múltiples de obstrucción parcial o completa, cuando el tiempo de tránsito se prolonga debido a la carcinomatosis peritoneal difusa, o cuando la anatomía requiere un desvío que resulta en el síndrome de intestino corto.[44]




4. Otros fármacos que han mostrado actividad en los ensayos en fase II:
   • Gemcitabina.
   • Fluorouracilo y leucovorina.
   • Tamoxifeno.
   • Etopósido.
   • Ifosfamida.
   • Hexametilmelamina (HMM).
   • Capecitabina.[46]
   • Bevacizumab. Aún cuando los estudios en fase II han mostrado actividad de este anticuerpo como fármaco único contra el factor de crecimiento endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés), han ocurrido perforaciones intestinales, principalmente en pacientes con obstrucción intestinal parcial.[47,48]



5. Combinación de fármacos. Los estudios pilotos han informado de tolerancia y actividad para las combinaciones de doxorrubicina más topotecán, gemcitabina más doxorrubicina, oxaliplatino más topotecan, oxaliplatino más doxorrubicina, y otras combinaciones con fármacos que se listan anteriormente. No existen pruebas de que las combinaciones de fármacos sean superiores a los fármacos solos en entorno resistente al platino.



6. Una cantidad de inhibidores de la tirosina cinasa solos y en combinación con los fármacos del Grupo 1. Una cantidad de estudios pilotos con erlotinib, lapatinib, sunitinib, imatinib, soarfenib y unos inhibidores de moléculas pequeñas VEGF adicionales, están en camino.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent ovarian epithelial cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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