Neuroblastoma recidivante

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo
        Recidiva local regional
        Recidiva metastásica
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio
        Recidiva local o regional
         Recidiva metastásica
Neuroblastoma recidivante o resistente en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto
Ensayos clínicos en curso

La edad, el estadio del International Neuroblastoma Staging System (INSS), estado de MYCN y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la primera recaída son factores pronósticos importantes para la supervivencia después de la recaída.[1] La experiencia que adquirió el Children’s Oncology Group (COG) con el neuroblastoma recidivante de riesgo intermedio es que la mayoría de las recidivas pueden salvarse, como lo mostró una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años de 88% y una supervivencia general (SG) de 96%.[2] Cuando el neuroblastoma reaparece en un niño originalmente diagnosticado con enfermedad de riesgo alto y se presenta en forma generalizada, el pronóstico es generalmente desfavorable a pesar de la administración de tratamiento enérgico adicional.[1,3-5]

En pacientes seleccionados originalmente diagnosticados con enfermedad de riesgo bajo o intermedio, la recidiva se puede tratar eficazmente con una intervención limitada. La combinación de ciclofosfamida más topotecán ha sido activa en pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento que no habían recibido topotecán previamente.[6] El tratamiento con yodo I 131 metayodobenzilguanidina (¹³¹I-MIBG) también resulta activo para pacientes de neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento.[7] Los ensayos clínicos resultan apropiados y se deben tomar en cuenta. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

La complicación del sistema nervioso central (SNC), aunque rara, se puede presentar en un 5 a 10% de los pacientes con neuroblastoma recidivante. Debido a que el tratamiento inicial para los pacientes recién diagnosticados no trata de forma adecuada al SNC, el SNC ha surgido como sitio santuario que conlleva a la recaída.[8,9] Las recaídas del SNC son casi siempre mortales con una mediana de tiempo hasta la defunción de 6 meses. Los enfoques actuales de tratamiento por lo general incluyen la erradicación de la enfermedad residual macrocítica y microscópica en el SNC al igual que a la enfermedad sistémica residual mínima que podría provocar recaídas ulteriores. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extraer tumores macrocíticos antes de dar inicio a la radioterapia. Se ha probado el uso de la radioinmunoterapia compartamental con anticuerpos monoclonales radioyodados intratecales en pacientes con neuroblastoma metastásico recidivante del SNC luego de una cirugía, radioterapia craneoespinal y quimioterapia.[10]

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o riesgo alto, dependiendo de la edad, del INSS y de la biología tumoral (es decir, la multiplicación del gen MYCN, el sistema International Neuroblastoma Pathology Classification [INPC] y ploidía del ADN).[11] El tratamiento de la enfermedad recidivante fue determinado por el grupo de riesgo en el momento del diagnóstico (ver el Cuadro 1) la diseminación de la enfermedad en el momento de la recidiva, edad del paciente en el momento de la recidiva y la biología del tumor. Si el tumor no estuvo disponible para estudios biológicos en el momento de la recidiva, se usó la biología del tumor en el momento del diagnóstico para ayudar a determinar el tratamiento.

(Las categorías de riesgo se definen en el Cuadro 1 de la sección de Información sobre los estadios de este sumario.)

La recidiva local regional se debe extirpar de ser esto posible:

1. Quienes tienen biología favorable y recidiva local más de tres meses después de completar el tratamiento planificado se mantienen en observación si la resección de la recidiva es total o casi total (≥90% del resecado). Mientras que aquellos con biología favorable y una resección que no alcanza a ser casi total, se tratan con 12 semanas de quimioterapia.

2. Los lactantes menores de un año en el momento de la recidiva local o regional, cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables, se mantienen en observación si la resección es total o casi total. Si la resección no alcanza a ser casi total, estos mismos lactantes se tratan con 24 semanas de quimioterapia, dependiendo de la respuesta.

La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico como se usó en ensayos anteriores del COG (COG-P9641 y COG-A3961). Los niños mayores con recidiva local, bien sea con clasificación INPC desfavorable o amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico desfavorable y se deberían tratar con una combinación de quimioterapia que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto el tratamiento mielosupresor como el ácido retinoico después de la quimioterapia puede mejorar el resultado en pacientes recién diagnosticados con riesgo alto y con un pronóstico desfavorable.[12] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

El neuroblastoma recidivante o evolutivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo (ver el Cuadro 1 en la sección información sobre los estadios de este sumario) y menor de un año de edad en el momento de la recaída, sea que el paciente tiene INSS estadio 1, 2 o 4S en el momento del diagnóstico, se puede tratar de acuerdo con la biología del tumor según se definió en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):

1. Si la biología es completamente favorable, la metástasis está dentro del patrón 4S y la recaída o evolución sucede antes de tres meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.

2. Si la evolución o recaída metastásica con biología completamente favorable ocurre más de tres meses después del diagnóstico, o no está dentro del patrón 4S, entonces el tumor primario se reseca de ser posible y se administran quimioterapia durante 12 a 24 semanas.

3. Si el tumor en el lactante con recidiva metastásica o evolución tiene una clasificación INPC desfavorable o es diploide, el tumor primario se extirpa de ser posible y se aplica quimioterapia por 24 semanas.

La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico como se usó en ensayos anteriores del COG (COG-P9641).

Todo niño clasificado inicialmente como de riesgo bajo y que tenga más de un año de edad en el momento de la recidiva o evolución que no está en el estadio con patrón 4S de la enfermedad, por lo general tiene un pronóstico desfavorable y debe ser tratado con un régimen intensivo de quimioterapia combinada, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos enumerados anteriormente, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto el tratamiento mielosupresor como el ácido retinoico después de la quimioterapia pueden mejorar el resultado de pacientes recién diagnosticados con un pronóstico desfavorable.[12] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

(Las categorías de riesgo se definen en el Cuadro 1 de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

La norma de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el Plan de tratamiento de riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva local o regional del neuroblastoma con biología favorable, que ocurre más de tres meses después de haber terminado las 12 semanas de quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, entonces se pueden administrar 12 semanas adicionales de quimioterapia. La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico como se usó en ensayos previos del COG (COG-A3961).

Si la recidiva es metastásica o se presenta mientras el paciente está en quimioterapia o antes de tres meses de haber completado la quimioterapia y tiene propiedades biológicas desfavorables, el pronóstico es malo y el paciente se debe tratar con un régimen intensivo de quimioterapia combinada, consiste en dosis muy elevadas de los medicamentos antes mencionados, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto el tratamiento mielosupresor como el ácido retinoico después de la quimioterapia pueden mejorar el resultado de pacientes recién diagnosticados con un pronóstico desfavorable.[12] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

(Las categorías de riesgo se definen en el Cuadro 1 de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

Cualquier recidiva en pacientes inicialmente clasificados como de riesgo alto significa un pronóstico muy precario.[1] Los datos de tres ensayos alemanes consecutivos sobre el neuroblastoma de riesgo alto describieron a 253 niños que recayeron luego de quimioterapia intensiva con trasplante de células madre (TCM) autógeno que tuvieron una tasa de SG a 5 años de menos de 10%. Solo 23 de los 253 pacientes procedieron eventualmente a un segundo TCM autógeno luego de quimioterapia de rescate. Entre estos pacientes, la tasa de SG a 3 años fue de 43%, pero la tasa de SG a 5 años fue de menos de 20%. Esto muestra que la terapia intensiva de segunda línea es factible aunque, incluso con quimioterapia intensiva y un segundo TCM autógeno, solo se puede beneficiar una pequeña minoría de pacientes de neuroblastoma recidivante de riesgo alto.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] Se desconoce si este enfoque terapéutico intensivo es mejor que otras terapias de rescate. El topotecán solo y en combinación con ciclofosfamida o etopósido se utilizó para pacientes con enfermedad recidivante que no habían recibido topotecán inicialmente.[14,15]; [16][Grado de comprobación: 1A] Carboplatino-irinotecán-temozolomida de dosis alta se utilizaron para pacientes resistentes o insensibles a regímenes que contienen topotecán.[15] En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo 15% de tasa de respuesta en un estudio.[17][Grado de comprobación: 2A]

En los niños con neuroblastoma recidivante o resistente, el ¹³¹I-MIBG es una sustancia eficaz como tratamiento paliativo y se debe tener en cuenta.[18]; [19][Grado de comprobación: 3iiiA]

Adicionalmente, los ensayos clínicos de fase l o ll resultan apropiados y se deben tomar en cuenta.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. London WB, Castel V, Monclair T, et al.: Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. J Clin Oncol 29 (24): 3286-92, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Pole JG, Casper J, Elfenbein G, et al.: High-dose chemoradiotherapy supported by marrow infusions for advanced neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (1): 152-8, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Castel V, Cañete A, Melero C, et al.: Results of the cooperative protocol (N-III-95) for metastatic relapses and refractory neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 35 (6): 724-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Lau L, Tai D, Weitzman S, et al.: Factors influencing survival in children with recurrent neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 26 (4): 227-32, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Matthay KK, Yanik G, Messina J, et al.: Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 25 (9): 1054-60, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Matthay KK, Brisse H, Couanet D, et al.: Central nervous system metastases in neuroblastoma: radiologic, clinical, and biologic features in 23 patients. Cancer 98 (1): 155-65, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Kramer K, Kushner BH, Modak S, et al.: Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for treatment for metastatic CNS neuroblastoma. J Neurooncol 97 (3): 409-18, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Goto S, Umehara S, Gerbing RB, et al.: Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (10): 2699-708, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Simon T, Berthold F, Borkhardt A, et al.: Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 578-83, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Simon T, Längler A, Harnischmacher U, et al.: Topotecan, cyclophosphamide, and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II trial. J Cancer Res Clin Oncol 133 (9): 653-61, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Differential impact of high-dose cyclophosphamide, topotecan, and vincristine in clinical subsets of patients with chemoresistant neuroblastoma. Cancer 116 (12): 3054-60, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. London WB, Frantz CN, Campbell LA, et al.: Phase II randomized comparison of topotecan plus cyclophosphamide versus topotecan alone in children with recurrent or refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 28 (24): 3808-15, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Bagatell R, London WB, Wagner LM, et al.: Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 29 (2): 208-13, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Polishchuk AL, Dubois SG, Haas-Kogan D, et al.: Response, survival, and toxicity after iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy for neuroblastoma in preadolescents, adolescents, and adults. Cancer 117 (18): 4286-93, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Johnson K, McGlynn B, Saggio J, et al.: Safety and efficacy of tandem 131I-metaiodobenzylguanidine infusions in relapsed/refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1124-9, 2011.  [PUBMED Abstract]