Apoyo y recursos

Propósito de este sumario del PDQ
Información general

Predisposición al neuroblastoma Presentación del neuroblastoma Síndrome opsoclono-mioclono Diagnóstico Pronóstico         Edad         Factores biológicos Aspectos singulares del neuroblastoma         Tipos de neuroblastomas biológicamente distintos         Exámenes de detección del neuroblastoma         Regresión espontánea del neuroblastoma

Clasificación celular
Información sobre los estadios

Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma Sistema de clasificación por riesgo para neuroblastomas del Children’s Oncology Group

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Neuroblastoma de riesgo bajo         Observación sin cirugía ante la sospecha de neuroblastoma suprarrenal localizado en lactantes Neuroblastoma de riesgo intermedio Neuroblastoma de riesgo alto Radioterapia Quimioterapia Descripción del criterio para la respuesta internacional al neuroblastoma Vigilancia en el neuroblastoma recidivante de riesgo alto

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Opciones de tratamiento estándar Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Neuroblastoma recidivante

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo         Recidiva local regional         Recidiva metastásica Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio         Recidiva local o regional          Recidiva metastásica Neuroblastoma recidivante o resistente en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (12/17/2009)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del neuroblastoma. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Aspectos distintivos del neuroblastoma.
• Clasificación celular.
• Información sobre los estadios.
• Opciones de tratamiento.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos y otros profesionales de la salud que atienden a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.

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Información general

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica dirigida a los profesionales de la salud, los pacientes y el público en general.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la American Academy of Pediatrics.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos para curar el cáncer infantil se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

En décadas recientes, se ha notado una dramática mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los sobrevivientes de cáncer, tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer).

El neuroblastoma es predominantemente un tumor de la infancia temprana; dos tercios de los casos se presentan en niños menores de 5 años de edad. El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde el tejido del sistema nervioso simpático está presente. Estos tumores se pueden dividir en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto como se ilustra en la sección de este sumario Información sobre los estadios. Los pacientes de riesgo bajo e intermedio generalmente tienen enfermedad localizada y son lactantes menores de 18 meses. Hay casos poco comunes en que el neuroblastoma puede diagnosticarse de forma prenatal mediante ultraecografía fetal.[2]

Se sabe muy poco sobre las circunstancias que predisponen a que se forme un neuroblastoma. No se ha podido establecer de manera definitiva que esto tenga una relación con el hecho de que los padres hayan sido expuestos. En un estudio de relación amplio sobre el genoma con 1.032 pacientes de neuroblastoma, se observó una relación entre variaciones genéticas comunes (polimorfismo) en el cromosoma 6p22 y el neuroblastoma. Los tumores que surgieron en pacientes con este polimorfismo tendieron a ser clínicamente dinámicos.[3] La eliminación de la línea germinal en los locus 1p36 o 11q14-23 está relacionads con la presentación de un neuroblastoma y las mismas eliminaciones se encuentran de forma somática en neuroblastomas esporádicos.[4,5]

Alrededor de 1 a 2% de los pacientes con neuroblastoma tienen anamnesis familiar de neuroblastoma y estos niños son en promedio más jóvenes (9 meses); alrededor de 20% presentan neuroblastomas primarios multifocales. La causa primaria del neuroblastoma familiar es la mutación de la línea germinal en el gen ALK.[6] Mutaciones somáticas similares y amplificación del gen ALK se encuentran entre el 8 y el 12% de los neuroblastomas esporádicos. Las mutaciones resultan en fosforilación constitutivas del ALK, el cual es crítico para el crecimiento del neuroblastoma con mutación del ALK. Por lo tanto, la inhibición de la cinasa ALK es un objetivo potencial para el tratamiento del neuroblastoma, sobretodo en niños cuyo tumor alberga una mutación ALK o una ampliación del gen ALK.[7] El neuroblastoma familiar raras veces está relacionado con el curso de Ondina (síndrome de hipoventilación central congénita) con la mutación de la línea germinal del gen PHOX2B.[8]

La presentación más común de neuroblastoma es una masa abdominal. Los síntomas más comunes en los pacientes se deben a una masa tumoral o al dolor de huesos causado por la metástasis. La proptosis y la equimosis periorbital son comunes en estos pacientes de riesgo alto, a consecuencia de las metástasis retrobulbares. La metástasis extensa de la médula ósea puede ocasionar pancitopenia. La distensión abdominal con compromiso respiratorio debido a una metástasis hepática masiva se presenta en la población infantil. Debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales, comprimir la médula espinal y causar parálisis. El síndrome de Horner puede ser causado por un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa evidente deben examinarse para detectar el neuroblastoma y otros tumores.[9] Ocasionalmente se pueden presentar fiebre, anemia e hipertensión. El neuroblastoma multifocal (múltiples primarios) se presenta en raras ocasiones, por lo general en niños y casi siempre tiene buen pronóstico.[10] Raras veces los niños presentan diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptidos intestinales vasoactivos (PIV) o presentan enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[11] También se puede presentar segregación PIV ante el tratamiento quimioterapéutico, y el resecado del tumor también reduce la segregación PIV.[12]

Los niños con neuroblastoma presentan en raras ocasiones manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluida la ataxia cerebelosa u opsoclono-mioclono.[13] La disfunción neurológica es con frecuencia un síntoma inicial, pero puede surgir mucho después de la extirpación del tumor. El síndrome opsoclono-mioclono se ha relacionado también con trastornos neurológicos diseminados y permanentes y deficiencias cognitivas, incluso retardo sicomotor.[14-16]

El síndrome opsoclono-mioclono, parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido.[14,17] A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está difusamente infiltrado con linfocitos.[18] Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque se han comunicado muertes relacionadas con el tumor.[14]

Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH.[15,17] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina (IVIG), y el rituximab han sido eficaces en casos específicos.[15,19-21] Los resultados neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[13,19] El uso del tratamiento inmunosupresor con IVIG o sin este en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma y síndrome opsoclono-mioclono, se encuentra actualmente bajo estudio por el Children's Oncology Group (COG) (COG-ANBL00P3).

El diagnóstico del neuroblastoma requiere la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse por microscopía de luz convencional, de otros tumores de células azules redondas y pequeñas de la infancia como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas. La prueba para efectuar la diferenciación neuronal simpática debe demostrarse por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas (por ejemplo, dopamina y noradrenalina), o por los metabolitos de las catecolaminas en la orina como el ácido vanililmandélico (VMA) o ácido homovanílico (HVA). El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopia óptica, (con inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de catecolaminas de metabolitos urinarios o sin estos).[22]
2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de catecolaminas de metabolitos urinarios como se mencionó anteriormente.[22]

Sin embargo, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para obtener todos los datos biológicos que podrían usarse para determinar el tratamiento en los actuales ensayos clínicos del COG. Existe un requisito absoluto en cuanto a la biopsia del tejido para determinar el International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) (para mayor información, ver la sección Clasificación celular). El INPC se usó para determinar el tratamiento en el esquema de asignación de riesgo del COG para estudios COG previos en pacientes con tumores en estadios 2, 3 y 4S. En el esquema de asignación al grupo riesgo/tratamiento para los estudios actuales del COG, el INPC se usa para determinar el tratamiento para los pacientes en estadio 3 y 4S al igual que para los pacientes en estadio 4 con 18 meses o menos. Además, se necesita una cantidad significativa de células tumorales para determinar el número de copias MYCN índice de ADN y pérdida de heterocigocidad 11q y 1p. En los pacientes mayores en estadio 4, la implicación tumoral extensiva de la médula ósea combinada con catecolamina de metabolitos elevados, resulta adecuada para entrar en un estudio.

Aproximadamente 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad en el momento del diagnóstico, el estadio clínico de la enfermedad, sitio del tumor primario, histología tumoral, y, en los pacientes mayores de un año de edad la afectación de los ganglios linfáticos regionales. Las variables biológicas pronósticas se usan también para ayudar a determinar el tratamiento (ver más abajo). [23-26] La supervivencia general a 5 años en todos los lactantes y niños con neuroblastoma ha aumentado de 52% cuando se diagnosticaron entre 1973 y 1982 a 74% cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005;[27] sin embargo, este número puede resultar engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, estadio y biología del paciente de neuroblastoma. (Para mayor información, consultar la sección Clasificación celular de este sumario.)

El efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es profundo; en una edad de menos de un año es 90%, de uno a cuatro año es 68%, de cinco a nueve años es 52% y de 10 a 14 años es 66%.[27] Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables, tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[23,28] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[29] Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado, las posibilidades de curación aún con tratamiento intensivo son considerablemente menores. En los niños de 18 meses o más con neuroblastoma en estadio 4, que reciben tratamiento intensivo con cirugía y radioterapia dirigida a la masa del tumor primario, al igual que quimioterapia intensiva con rescate hematopoyético de células madre seguido de ácido retinóico cis, la supervivencia a largo plazo es de aproximadamente 30 a 50%. [30]

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia y hay una frecuencia más alta de metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro.[31] El neuroblastoma tiene un peor pronóstico a largo plazo en adolescentes y adultos en comparación con un niño, independientemente del estadio o el sitio y, en muchos casos, un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándares de quimioterapia. Una quimioterapia y cirugía intensiva han logrado mostrar un estado de enfermedad mínima, en más de 50% de estos pacientes.[31-33] Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de fármacos cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar el pronóstico precario.[32,33] Sin embargo, el pronóstico general para los pacientes mayores es desalentador.

Se ha estudiado un gran número de variables biológicas en los niños que tienen este tumor.[34] Las decisiones sobre el tratamiento se basan con frecuencia en factores de importancia como el INPC (para mayor información, consultar la sección sobre el sistema INPC en la sección Clasificación celular de este sumario), ploidía, la amplificación del oncogén MYCN con tejido tumoral, un desbalance en la pérdida de heterocigocidad (PDH) del 11q y PDH en el cromosoma 1p.[26,28,35-40] En el futuro, se espera que la amplificación MYCN, los alelos 11q23, y la ploidia (junto a los procedimientos estandarizados para la evaluación), sean los factores estándar que se usen para la evaluación de programas de tratamiento, según ha sido establecido por el International Consensus for Neuroblastoma Molecular Diagnostics.[41] Con frecuencia, se necesita una biopsia abierta para obtener una cantidad adecuada de tejido para la determinación de estas características biológicas.

En la actualidad, no se utilizan muchas de las características biológicas de los tumores en el momento de determinar el tratamiento; sin embargo, en la medida en que la investigación clínica madura, estas características pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos o como factores pronósticos importantes. La amplificación del gen MYCN está relacionada no solo con la eliminación del cromosoma 1p, sino también con una ganancia del brazo largo del cromosoma 17(17q); éste último, independientemente, indica un pronóstico desfavorable.[42] En contraste, la amplificación del gen MYCN, el grado de expresión del gen MYCN en el tumor, no predice el pronóstico.[43] Sin embargo, una dependencia en general alta de la expresión genética MYCN y una expresión baja de los genes de diferenciación tardía de la neurona simpática, ambos predicen unos resultados precarios en cuanto a los neuroblastomas que de otra forma se les consideraría estar en un riesgo de recidiva bajo o intermedio.[44] Otros factores biológicos pronósticos que han sido investigados de manera intensiva, incluye la longitud del telómero, actividad de la telomerasa en la célula tumoral y el ácido ribonucléico de la telomerasa;[45,46] el VMA, HVA y su proporción;[47] dopamina; expresión CD44; expresión genética TrkA; concentración sérica de enolasa específica a las neuronas, concentraciones de deshidrogenasa láctica, concentraciones del suero ferritín.[34] Una expresión de alto nivel del gen de resistencia farmacológica MRP1 es un indicador independiente de una disminución en la supervivencia.[48] El perfil de los receptores GABAergic expresados en el neuroblastoma es un valor pronóstico independientemente de la edad, estadio y amplificación del gen MYCN.[49] El perfil de la expresión genética puede resultar útil en la predicción del pronóstico.[50] Los cambios en el número de copias de los cromosomas completos, no predicen una recidiva, mientras que el cambio en el número de cromosomas segmentados.[51] Además, la respuesta al tratamiento se ha relacionado con los resultados. La persistencia de las células de neuroblastoma en la médula ósea, durante o después de la quimioterapia, por ejemplo, están relacionadas con un pronóstico precario.[52,53]

Con base en los factores biológicos y una mejor comprensión del desarrollo molecular de las células de cresta neurales que dan origen al neuroblastoma, los tumores se han clasificado en tres tipos biológicos. Estos tipos no se utilizan para determinar el tratamiento en estos momentos; sin embargo, el tipo 1 tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los tipos 2 y 3 tienen pronósticos precarios.

• Tipo 1: expresa el receptor neurotrofina TrkA, es hiperdiploide y tiende a revertirse de forma espontánea.[54,55]
• Tipo 2: expresa el receptor neurotrofina TrkB, y su ligando, ha ganado una copia adicional del cromosoma 17q, tiene PDH de 14q o 11q y es genómicamente inestable.[54,55]
• Tipo 3: ha ganado un cromosoma 17q, pérdida del cromosoma 1p y el gen MYCN se ve amplificado.[54,55]

La información actual no respalda la detección sistemática del neuroblastoma. El examen sistemático de lactantes para detectar neuroblastomas infantiles usando el análisis de catecolaminas de metabolitos urinarios comenzó en el Japón.[56] El estudio de un amplio sector de la población en Norteamérica, en el cual se examinó la mayoría de los niños menores de un año en Québec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, ha mostrado que se pueden detectar muchos neuroblastomas con características favorables [57,58] que nunca se hubieran detectado clínicamente, al parecer porque el tumor habría desaparecido espontáneamente. Otro estudio de niños evaluados al año de edad muestra resultados similares.[59] El tamizaje a las 3 semanas, 6 meses o 1 año de edad indicó que no se presentó una disminución en la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños mayores ni disminuyó la cantidad de defunciones por neuroblastomas en niños de cualquier edad estudiados sistemáticamente.[58,59] No se han mostrado beneficios para la salud pública a partir de los exámenes de detección en niños en casos de neuroblastoma en estas edades. (Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ Exámenes de detección del neuroblastoma .)

Este fenómeno se ha descrito bien en niños, especialmente en aquellos con el patrón 4S de diseminación metastásica.[60] (Para mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios.) En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o la falta de evolución se presentó en casi la mitad de 93 lactantes asintomáticos entre 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2, o 3 sin amplificación del MYCN; todos fueron observados luego de un resecado parcial o sin resecado.[61] La regresión generalmente tiene lugar solo en tumores con un número aproximadamente triploide de cromosomas que también carecen de la amplificación de MYCN y pérdida del cromosoma 1p. Las características relacionadas con la regresión espontánea [62,63] incluyen la falta de expresión de telomerasa,[64,65] la expresión de Ha-ras,[66] y la expresión del receptor neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.

Estudios recientes han indicado que algunos lactantes que parecen tener neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo asintomático que ha sido encontrado mediante un examen de detección o durante un examen prenatal o una ecografía incidental, por lo general presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y pueden ser sometidos a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o un diagnóstico de los tejidos.[67-69] El COG está en la actualidad estudiando el hecho de si es posible observar sencillamente, sin diagnóstico mediante biopsia, a los neonatos con masas suprarrenales pequeñas que se presume podrían ser neuroblastomas (COG-ANBL00P2).

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58. Woods WG, Gao RN, Shuster JJ, et al.: Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 346 (14): 1041-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
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Clasificación celular

El sistema International Neuroblastoma Pathologic Classification (INPC) comprende la evaluación de especímenes de tumores obtenidos antes del tratamiento con respecto al grado de desarrollo estromático y de maduración neuroblástica y al índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.[1-4] Estos parámetros histológicos se usan para definir pronósticos favorables y desfavorables. Varios estudios han confirmado la importancia predictiva de este sistema de clasificación y de otros sistemas relacionados que emplean criterios similares.[1-3] Los ganglioneuroblastomas, o sea los neuroblastomas que contienen muchas células diferenciadoras, pueden contener nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto a la amplificación de MYCN determina el pronóstico.[4,5] Cerca de 25% de los informes de neuroblastoma diagnosticados en el feto y en los neonatos son císticos; los neuroblastomas císticos tienen una estadificación más baja y una incidencia más alta de biología favorable.[6]

Bibliografía

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2. Shimada H, Umehara S, Monobe Y, et al.: International neuroblastoma pathology classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (9): 2451-61, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Goto S, Umehara S, Gerbing RB, et al.: Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (10): 2699-708, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Peuchmaur M, d'Amore ES, Joshi VV, et al.: Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular. Cancer 98 (10): 2274-81, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Kubota M, Suita S, Tajiri T, et al.: Analysis of the prognostic factors relating to better clinical outcome in ganglioneuroblastoma. J Pediatr Surg 35 (1): 92-5, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Isaacs H Jr: Fetal and neonatal neuroblastoma: retrospective review of 271 cases. Fetal Pediatr Pathol 26 (4): 177-84, 2007 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
   
   

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Información sobre los estadios

La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con los esquemas sobre la base de riesgo del Children’s Oncology Group (COG) para el tratamiento de neuroblastomas. Estos esquemas se basan en tres factores: la edad del paciente en el momento del diagnóstico, ciertas características biológicas del tumor neuroblastoma en el paciente según es definido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS). El INSS ha reemplazado los sistemas de estadificación anteriormente utilizados por el Children’s Cancer Group (CCG) y el Pediatric Oncology Group (POG). El INSS se describe a continuación; los esquemas de tratamiento sobre la base del riesgo del COG se describen en el Cuadro 1 de esta sección.

Antes de iniciar el tratamiento se debe llevar a cabo una evaluación minuciosa en busca de enfermedad metastásica. Se recomiendan las siguientes investigaciones:[1]

1. Muestras de médula ósea tomadas por aspiración bilateral de la cresta ilíaca posterior y por biopsias con trépano (incisionales) para excluir la afectación de la médula ósea. Para que los especímenes de la biopsia incisional se consideren adecuados, deben contener al menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias en el caso de aquellos tumores que de otra forma se consideran en estadio 1.[2]
2. El hueso se debe evaluar mediante exploración con metayodobenzilguanidina (MIBG), que es aplicable a todos los sitios de la enfermedad y por exploración con tecnecio 99 si los resultados de la exploración con MIBG son negativos o no se dispone de ellos.[3] Se recomienda tomar radiografías corrientes de las lesiones positivas.
3. Se deben examinar clínicamente los ganglios linfáticos palpables y confirmarse histológicamente de ser indicado para la estadificación.[1]
4. El abdomen y el hígado deben evaluarse con tomografía computarizada (TC) o exploración mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). Las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones tridimensionales precisas. Si se sospecha extensión de la enfermedad abdominal o metástasis pulmonar el pecho debe examinarse mediante una TC.
5. Se debe evitar la punción lumbar puesto que la metástasis al sistema nervioso central (SNC) es rara en el momento del diagnóstico [4] y las punciones lumbares pueden estar asociadas con una mayor incidencia de presentación de metástasis del SNC.[5]
6. Los tumores paraespinales pueden diseminarse a través de la foramina neural y comprimir la médula espinal. Por tanto, se recomienda hacer una IRM del tumor paraespinal adyacente a la médula espinal.

El INSS combina ciertas características de los sistemas POG y CCG que se empleaban anteriormente [1,6] y ha identificado a grupos con pronósticos definidos.[1,6-8]

• Estadio 1. Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, microscópicamente negativos para el tumor (como los nódulos adheridos al tumor primario y extirpados junto con éste, pueden ser positivos).
• Estadio 2A. Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente.
• Estadio 2B. Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes, positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
• Estadio 3. Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con afectación de los ganglios linfáticos regionales o sin esta; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático. La línea media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrase sobre esta o hacia el lado opuesto de la columna vertebral.
• Estadio 4. Todo tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos, la médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
• Estadio 4S. Tumor primario localizado, como se define para el estadio 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (circunscrito a lactantes menores de un año de edad). La afectación medular debe ser mínima (o sea, <10% de células nucleadas totales identificadas como malignas por biopsia de hueso o por aspirado de médula ósea). Una afectación más extensa de la médula ósea se consideraría como enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con MBIG en caso de que se efectúe, deben ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.

En Norteamérica, el COG investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación en el INSS y la biología tumoral. Entre los atributos biológicos importantes del tumor tenemos el estado de MYCN la clasificación de la International Neuroblastoma Pathologic Classification (INPC), clasificación histopatológica, y el índice de ADN tumoral. El grupo en riesgo bajo fue observado sin tratamiento adicional a menos que el paciente presenteara tumores que pusieran en riesgo la vida o un órgano. El grupo en riesgo intermedio recibió quimioterapia controlada, cirugía adicional, en algunos casos y se evitó la radioterapia. Este estudio implicó una reducción en general del tratamiento en comparación con los planes de tratamiento previo.[9] El grupo en riesgo alto fue tratado con quimioterapia intensiva, cirugía de segunda exploración, quimioterapia de dosis alta con rescate de células madre, radioterapia y ácido retinóico cis. Los resultados en los grupos de riesgo bajo e intermedio combinados fue una supervivencia sin complicaciones y una supervivencia general a tres años de 88 y 96%, respectivamente. No hubo toxicidad inesperada.[9] Estos estudios (COG-P9641 y COG-A3961) han establecido unas normas de cuidado nuevas para los niños con neuroblastomas en Norteamérica.

Hay cierta polémica con relación al tratamiento de varios subconjuntos pequeños de pacientes y el sistema de estadificación INSS;[10-12] se espera que la asignación a un grupo de riesgo y un tratamiento recomendado madure en la medida que se analicen. Por ejemplo, el grupo de riesgo para el estadio 4 del INSS, que incluye a pacientes entre los 12 y 18 meses fue modificado en los pacientes con estatus del MYCNno amplificado en 2005.[13-15] El Cuadro 1 describe el criterio de asignación a un grupo de riesgo, el cual se usa para asignar el tratamiento en estos estudios.

Cuadro 1. Esquema de asignación a un grupo de riesgo de neuroblastoma bajo, intermedio y alto del Children’s Oncology Group el cual se usa en los estudios^a COG-9641 y COG-A3961

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INSS Estadio	Edad	MYCN Estado	Clasificación de INPC	ADN Ploidíaa	Riesgo Grupo
1	0–21y	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Bajo
2A/2Bc	<365 días	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Bajo
	≥365 días–21 años	No amplificado.	Cualquiera	-	Bajo
	≥365 días–21 años	Amplificado	Favorable	-	Bajo
	≥365 días–21 años	Amplificado	Desfavorable	-	Alto
3d	<365 días	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto
	≥365 días–21 años	No amplificado	Favorable	-	Intermedio
	≥365 días–21 años	No amplificado	Desfavorable	-	Alto
	≥365 días–21 años	Amplificado	Cualquiera	-	Alto
4d	<548 días [13-15]	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto
	≥548 días–21 años	Cualquiera	Cualquiera	-	Alto
4Se	<365 días	No amplificado	Favorable	>1	Bajo
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	=1	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Desfavorable	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto

aLos ensayos del COG-9641 y COG-A3961 establecieron la actuales normas de tratamiento para el neuroblastoma en pacientes en términos de asignación a grupos de riesgo y estrategias de tratamiento.

bPloidía ADN: índice ADN (ID) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; tumores hipodiploides (con ID < 1) deben ser tratados como un tumor con un ID > 1 (DI < 1 [hipodiploides] se debe considerar una ploidía favorable).

c INSS estadio 2A/2B: los pacientes sintomáticos con compresión de la médula espinal, déficit neurológico u otros síntomas, se deben tratar con cuatro ciclos de quimioterapia inmediata.

dINSS estadio 3 o estadio 4: pacientes con síntomas clínicos como se listan más arriba deberían recibir quimioterapia de inmediato.

eINSS estadio 4S: lactantes con características biológicas y síntomas clínicos favorables se deben tratar con quimioterapia inmediata hasta que sean asintomáticos (2–4 ciclos). Los síntomas clínicos incluyen: disnea con hepatomegalia o sin ella, o compresión medular o déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal; u obstrucción genitourinaria; u obstrucción gastrointestinal y vómito; o coagulopatía con hemorragia significativa que no responde al tratamiento de reemplazo.

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10. Kushner BH, Cheung NK: Treatment reduction for neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 619-21, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Liver involvement in neuroblastoma: the Memorial Sloan-Kettering Experience supports treatment reduction in young patients. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 278-84, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Navarro S, Amann G, Beiske K, et al.: Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of localized neuroblastoma European Study Group 94.01 Trial and Protocol. J Clin Oncol 24 (4): 695-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Los tratamientos descritos en este sumario se basan en la asignación de grupo del Children’s Oncology Group (COG), el que se describe en la sección Información sobre los estadios de este sumario. La información sobre tratamiento se presenta en este formato debido a que la mayoría de los niños con neuroblastoma en Norteamérica se tratan de acuerdo al esquema del COG. Los estudios previos del COG con base en el riesgo de neuroblastoma establecieron las normas de tratamiento. Se asignó a cada pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto y el fundamento para esta asignación se describe en el Cuadro 1. El estudio actual del COG sobre el neuroblastoma de riesgo intermedio está evaluando si se puede reducir la duración de la quimioterapia y asignar a los pacientes de riesgo bajo e intermedio a cuatro grupos de tratamiento diferentes y se describe en el Cuadro 2 en la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo. Para definir los grupos de riesgo, el riesgo de evolución del tumor y la aparición de morbilidad y mortalidad se mide sobre la base del estadio del tumor, la edad del niño en el momento del diagnóstico y la biología tumoral. Las características biológicas consideradas son la evaluación del sistema International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC), la amplificación del gen MYCN y la cantidad de cromosomas en las células tumorales (medidas como índice de ADN mediante citometría de flujo).

En los pacientes sin enfermedad metastásica, la norma de tratamiento es llevar a cabo una cirugía inicial para establecer el diagnóstico, extirpar la mayor cantidad de tumor posible siempre que sea seguro, para poder establecer el estadio de la enfermedad de una forma precisa mediante muestras de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor, y obtener los tejidos adecuados para los estudios biológicos. La determinación precisa de las características biológicas, como el sistema INPC, por lo general requiere una biopsia abierta. La precisión del diagnóstico y la estadificación aumenta al llevar a cabo una exploración metayodobenzilguanidina (MIBG).[1] Se puede usar la excreción de catecolamina de metabolitos urinarios ácido vanililmandélico (VMA) y el ácido homovanílico (HVA) por mg de la creatinina excretada debe medirse antes del tratamiento. De resultar elevados, estos marcadores se pueden usar para determinar la persistencia de la enfermedad.

Resulta polémica la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de tres meses o menos en los que hay sospecha de tumores de neuroblastomas que tienen posibilidad de regresión espontánea. No se requiere de biopsia en los lactantes que entran a un estudio del COG sobre conducta expectante en los casos de masas suprarrenales en neonatos. En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de menos de tres meses o menos con neuroblastoma presunto, fueron observados sin biopsia por períodos de 1 a 18 meses antes de la biopsia o el resecado. Aparentemente no hubo efectos adversos por la dilación.[2] En el ensayo actual del COG (COG-ANBL0531), los lactantes con neuroblastomas gravemente sintomáticos en aparente estadio 4S podrían ser ingresados en un ensayo y tratárseles sin diagnóstico mediante biopsia.

También existe polémica sobre la necesidad de intentar un resecado, ya sea al momento del diagnóstico o más tarde, en los lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con enfermedad aparente del MYCN no amplificada en estadios 2B y 3. En un ensayo clínico alemán, algunos de estos pacientes fueron observados luego de una biopsia o un resecado parcial sin quimioterapia o radiación, y muchos no evolucionaron de forma local y nunca recibieron resecado adicional.[2]

El tratamiento para pacientes clasificados como de riesgo bajo (ver el Cuadro 1 en la sección de este sumario Información sobre los estadios) podría consistir en cirugía exclusivamente, pero en algunos casos puede ser cirugía combinada con quimioterapia. La quimioterapia se reserva para aquellos pacientes sintomáticos, como aquellos con compresión a la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a la infiltración hepática. La quimioterapia consiste en carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar una lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico (COG-P9641, COG-ANBL00B1, y COG-ANBL0531).

Los estudios indican que algunos presuntos neuroblastomas detectados en los lactantes mediante exámenes de detección o ecografía incidental podrían observarse de forma segura sin obtener un diagnóstico histológico definitivo y sin intervención quirúrgica, por tanto evitando complicaciones potenciales de la cirugía en el recién nacido.[3-5] La experiencia con tumores detectados por medición masiva de los metabolitos urinarios de las catecolaminas en Japón parece ser aplicable a tumores detectados por ecografía prenatal o perinatal en los Estados Unidos.[3] El COG está investigando en la actualidad la observación sistemática sin cirugía en lactantes con presunto neuroblastoma suprarrenal pequeños de Evans en estadio 1 detectado mediante ecografía prenatal o perinatal.

Los pacientes clasificados como de riesgo intermedio (ver el Cuadro 1 en la sección de este sumario Información sobre los estadios) han sido tratados exitosamente con cirugía y 12 a 24 semanas del mismo régimen quimioterapéutico descrito anteriormente COG-3961. Como regla general, los pacientes cuyos tumores tienen biología desfavorable reciben el doble de ciclos quimioterapéuticos que aquellos con biología favorable.

Ya sea que se indique quimioterapia inicial en todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio sigue siendo polémico. En un ensayo clínico alemán para lactantes en estadios 2A, 2B, y enfermedad en estadio 3 y tumores MYCN no amplificados que no eran factibles de resecado con cirugía de bajo riesgo, los niños fueron tratados con quimioterapia solo si se presentaban síntomas o si el tumor evolucionaba, 82 de 93 lactantes evitaron cualquier quimioterapia y 34 evitaron cirugía adicional. Esto fue debido, en parte, a la regresión espontánea del tumor. La supervivencia general fue de 99%.[2] En el Norteamérica, la práctica estándar consiste en tratar a los lactantes con neuroblastoma en estadios no resecables 2A, 2B y estadio 3 con quimioterapia al momento del diagnóstico.

Los pacientes clasificados como de riesgo alto (ver el Cuadro 1 en la sección de este sumario Información sobre los estadios) se tratan por lo general con quimioterapia combinada de dosis intensivas, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero a menudo incluye también ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Después de que se obtiene respuesta a la quimioterapia, se obtiene intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa, en ocasiones y con trasplante de células madre autógenas. Con frecuencia se lleva a cabo radiación del tumor residual y el sitio original de la metástasis antes, durante o después del tratamiento mieloablativo. Después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13–retinóicocis oral, durante 6 meses. Tanto el tratamiento mieloablativo como el ácido retinóico mejoran el resultado en pacientes clasificados como de riesgo alto.[6-8][Grado de comprobación: 1iiA] En comparación con el ácido retinóico solo, anticuerpo anti-GD2 híbrido ch14.18 combinado con el factor estimulante de colonia de granulocitos macrófagos e interleucina 2 y administrado en conjunto con el ácido retinóico mejora la SSC en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en remisión luego de un trasplante de células madre. El resumen a continuación está en inglés [abstract]

La radioterapia para pacientes con riesgo de neuroblastoma bajo o intermedio en el plan de tratamiento actual del COG (COG-ANBL0531) se reserva para tumores sintomáticos que amenazan la vida o los órganos afectados, que no responde suficientemente rápido a la quimioterapia. Las situaciones comunes en donde se usa radiación en estos pacientes incluyen: 1) en lactantes de 60 días o menos de edad, en estadio 4S y un marcado compromiso respiratorio de metástasis del hígado que no responde a la quimioterapia, o 2) en la compresión sintomática de la médula espinal que no ha respondido a la quimioterapia inicial o descompresión quirúrgica. En contraste, se recomienda con frecuencia la radioterapia en el sitio primario para pacientes de riesgo alto, incluso en casos de resección completa.

La compresión sintomática de la médula ósea debe recibir tratamiento inmediato. La recuperación neurológica es más probable cuanto menor es la gravedad del compromiso y más breve la duración de los síntomas. El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radiación o laminectomía. Sin embargo, la laminectomía puede llevar a escoliosis posteriormente y suele necesitarse quimioterapia bien sea que se utilice o no la cirugía o la radiación.[9-11] Los planes de tratamientos actuales del COG para neuroblastomas recomiendan quimioterapia inmediata para la compresión medular, en pacientes clasificados como de riesgo bajo a intermedio (COG-ANBL0531). Los niños con neuroblastoma y en quienes la compresión medular empeora durante el tratamiento médico se pueden beneficiar con una intervención quirúrgica.[12]

Para poder detener el tratamiento luego de los cursos planificados inicialmente, ciertos criterios de respuesta, dependiendo del grupo de tratamiento, deben ser cumplidos. Estos criterios se definen a continuación:[13,14]

• Respuesta completa (RC): desaparición total del tumor, sin indicios de enfermedad. Las concentraciones de VMA/HVA son normales.
• Respuesta parcial muy buena (RPMB): el tumor primario ha disminuido entre 90 y 99% y no hay indicios de enfermedad metastásica. Las concentraciones de VMA/HVA en la orina son normales. Se permite cambios residuales en la exploración ósea.
• Respuesta parcial (RP): una reducción entre 50 y 90% en el tamaño de todas la lesiones cuantificables; el número de sitios positivos en las exploraciones óseas se ve disminuido en más de 50% y no hay presencia de lesiones nuevas; no se permite más de un sitio con médula ósea positiva si esto representa una reducción en el número de sitios que originalmente eran positivos al tumor en el momento del diagnóstico.
• Respuesta mixta (RM): no hay lesiones nuevas, se ve una reducción entre 50 y 90% de cualquier lesión cuantificable (primaria o metastásica) con menos del 50% de reducción en otras lesiones y menos de 25% de aumento en cualquier lesión.
• Sin respuesta (SR) o Enfermedad estable (ES): no hay lesiones nuevas; reducción de menos de 50% y menos de 25% de aumento en cualquier lesión.
• Enfermedad evolutiva (EE): cualquier lesión nueva; aumento de cualquier lesión cuantificable en más de 25%; médula ósea previamente negativa ante el tumor y ahora positiva. Ni hay una aumento persistente en la concentración VMA/HVA en la orina con enfermedad estable ni hay un aumento en la concentración de VMA/HVA sin indicios clínicos o radiográficos de evolución que indique enfermedad evolutiva, pero que demanda un seguimiento continuo. Se debe ejercitar cuidado al interpretar el desarrollo de la enfermedad metastásica en un lactante al que inicialmente se consideró con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de metástasis en tales pacientes es congruente con un patrón de enfermedad 4S (piel, hígado, médula ósea con implicación de menos de 10%) estos pacientes no deben clasificarse dentro de enfermedad evolutiva/metastásica, lo cual sería un criterio para excluirlo del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes deben tratarse como en el estadio 4S.

Los estudios de vigilancia durante e inmediatamente después del tratamiento son capaces de detectar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo sustancial de pacientes. Estos estudios, como elemento en un plan de vigilancia general, son la prueba más confiable para detectar la evolución de la enfermedad o su recidiva y consiste en la exploración con I¹²³.[15]

Bibliografía

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5. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, et al.: "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 679-82, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al.: Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (9): 649-58, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al.: Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (7): 1007-13, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Katzenstein HM, Kent PM, London WB, et al.: Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 19 (4): 1047-55, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al.: Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 19 (1): 183-90, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Plantaz D, Rubie H, Michon J, et al.: The treatment of neuroblastoma with intraspinal extension with chemotherapy followed by surgical removal of residual disease. A prospective study of 42 patients--results of the NBL 90 Study of the French Society of Pediatric Oncology. Cancer 78 (2): 311-9, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Sandberg DI, Bilsky MH, Kushner BH, et al.: Treatment of spinal involvement in neuroblastoma patients. Pediatr Neurosurg 39 (6): 291-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Sensitivity of surveillance studies for detecting asymptomatic and unsuspected relapse of high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1041-6, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Opciones de tratamiento estándar

En Norteamérica, el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, el cual asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación del INSS y la biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN, sistema International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) e índice de ADN). Se observó al grupo de riesgo bajo sin tratamiento adicional en la mayoría de los casos. La quimioterapia se administró en cuatro cursos (de 12 semanas) para tratar a los pacientes con neuroblastoma que representaba un riesgo para la vida o un órgano. (Los grupos de riesgo se definen en el Cuadro 1

Los pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo tienen una tasa de curación mayor de 90%.[1-5]

Hay estudios que indican que presuntos neuroblastomas específicos detectados en lactantes por medio de imaginología pueden observarse en forma segura sin intervención quirúrgica y sin diagnóstico patológico.[6,7] El COG está investigando la observación sistemática sin cirugía de diagnóstico para lactantes específicos con presunto neuroblastoma suprarrenal en estadio 1 según el INSS, detectado por ecografía prenatal o perinatal (COG-ANBL00P2). Existe cierta polémica sobre si se debe intentar llevar a cabo resecado quirúrgico adicional en lactantes con tumores MYCN no amplificado localizado luego de una biopsia o resecado parcial. Un ensayo clínico alemán observó a un grupo de estos pacientes y algunos lactantes no requirieron de intervención adicional, en parte debido a la regresión espontánea.[8]

El tratamiento de niños con enfermedad en estadio 4S de riesgo bajo depende de la presentación clínica.[9,10] Los niños clínicamente estables con este patrón especial de neuroblastoma pueden no requerir tratamiento. El surgimiento de complicaciones, como el compromiso funcional debido a una hepatomegalia masiva, es una indicación que se debe intervenir, especialmente en lactantes menores de 2 a 3 meses de edad.[9,11,12] En un estudio de 80 lactantes con enfermedad en estadio 4S, aquellos que eran asintomáticos tuvieron una tasa de supervivencia de 100% con apoyo terapéutico solamente y la tasa para pacientes con síntomas fue del orden de 81% cuando recibieron quimioterapia en bajas dosis.[11] La resección del tumor primario no se relaciona con resultados mejorados.[9-11]

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales e institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-ANBL00P2: este ensayo del COG es para lactantes con 6 meses de edad o más, cuando el tumor fue inicialmente diagnosticado, con masa suprarrenal radiologicamente en estadio 1, estudiada mediante exploración MIBG ya sea con tomografía computarizada (TC) o mediante exploración con imágenes por resonancia magnética (IRM). El tratamiento consiste en conducta expectante sin diagnóstico por biopsia.
• COG-ANBL0531 y COG-ANBL00B1 (descritos juntos): se ha elaborado un sistema nuevo para la clasificación de grupo de riesgo para el estudio del COG en curso (ver Cuadro 2 en la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo). Los pacientes que previamente fueron clasificados de riesgo bajo están ahora en el Grupo de tratamiento 1 o Grupo 2. Los siguientes tumores se clasifican en el Grupo 1 en cuanto a riesgo y tratamiento (ver Cuadro 2). Se tratan mediante cirugía inmediatamente seguida de observación. La quimioterpia se recomienda solo cuando los síntomas constituyen un riesgo para la vida o para un órgano que no pueden aliviarse mediante un resecado quirúrgico seguro de la masa. Entre los síntomas que ponen en riesgo la vida o un órgano tenemos la afección respiratoria, isquemia renal o intestinal, compresión de la médula ósea, obstrucción gastrointestinal o genitourinaria y coagulopatía.
  • Algunos pacientes categorizados como de riesgo bajo en estudios previos, fueron tratados con hasta cuatro cursos de quimioterapia para riesgo intermedio y se clasifican en el Grupo 2 en cuanto a riesgo y tratamiento en el estudio actual. Se tratan mediante cirugía seguida inmediatamente de dos cursos de quimioterapia y si se necesitara, se administrarían cursos adicionales de quimioterapia hasta que se obtenga una respuesta parcial. Si el tumor cuenta con una pérdida de heterocigocidad (PDH) 1p u 11q o si no se llevan a cabo los estudios sobre la PDH, el paciente estará en el Grupo de tratamiento 3 y recibirá cuatro cursos de quimioterapia.
  • La quimioterapia se administra por dos cursos (de 6 semanas) y consiste en dosis moderada de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis cumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar el riesgo de lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico (COG-P9641 y COG-A3961). La radioterapia se reserva para pacientes con tumores que representan un riesgo para la vida o para un órgano y que no responden lo suficientemente rápido ante la quimioterapia o la cirugía.

Cuadro 2. Asignaciones del COG a un Grupo de riesgo/tratamiento para niños de 0 a 12 años de edad en los ensayos ANBL00B1 y ANBL0531

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Asignaciones del estadio y tratamiento del grupo de riesgo del INSS	Edad	Biología
Grupo 1: observación
Estadio 1	0–30 y	Cualquiera
Estadio 2A/2B ≥ 50% resecado	0–30 y	MYCN-NA; Cualquier histología o DI
Estadio 4S	<365 d	MYCN-NA; FH; DI >1
Grupo 2: 2 cursos (quimioterapia)
Estadio 2A/2B < 50% resecado o solo biopsia	0–12 y	MYCN-NA; Cualquier histología o DIa
Estadio 3	<365 d	MYCN-NA; FH; DI > 1a
Estadio 3	≥365 d–12 y	MYCN-NA; FHa
Estadio 4S (Sintomático)	<365 d	MYCN-NA; FH; DI > 1a
Grupo 3: 4 cursos (quimioterapia)
Estadio 3	<365 d	MYCN-NA; Ya sea DI=1 o UHa
Estadio 4	<365 d	MYCN-NA; FH; DI > 1a
Estadio 4S	<365 d	MYCN-NA; Ya sea UH y cualquier DI o FH y DI = 1a
Grupo 4: 8 cursos (quimioterapia)
Estadio 4S	<365 d	Características biológicas desconocidas
Estadio 4	<365 d	MYCN-NA; Ya sea DI = 1 o UH
Estadio 3	365 d–547 d	MYCN-NA; UH; cualquier ploidía
Estadio 4	365 d–547 d	MYCN-NA; FH; DI >1

DI = índice de ADN ; FH = Histología favorable; UH = Histología desfavorable

aSi el tumor contiene pérdida de la heterocigocidad (PDH) cromosómica 1p o desbalance (desb)-11q PDH, o si los datos de PDH no están, la asignación al tratamiento sube de grado al próximo Grupo. Adaptado del protocolo COG-ANBL0531.

Los planes de tratamiento del COG, tanto los previos como los actuales para los neuroblastomas, también definen también el tratamiento para la evolución o la recidiva del neuroblastoma de riesgo bajo. El tratamiento depende de las características de la evolución o la recidiva. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Neuroblastoma recidivante.)

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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2. Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al.: Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic significance of regional lymph node metastases. J Pediatr 102 (1): 59-62, 1983.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Evans AR, Brand W, de Lorimier A, et al.: Results in children with local and regional neuroblastoma managed with and without vincristine, cyclophosphamide, and imidazolecarboxamide. A report from the Children's Cancer Study Group. Am J Clin Oncol 7 (1): 3-7, 1984.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Alvarado CS, London WB, Look AT, et al.: Natural history and biology of stage A neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol 22 (3): 197-205, 2000 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Perez CA, Matthay KK, Atkinson JB, et al.: Biologic variables in the outcome of stages I and II neuroblastoma treated with surgery as primary therapy: a children's cancer group study. J Clin Oncol 18 (1): 18-26, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Nishihira H, Toyoda Y, Tanaka Y, et al.: Natural course of neuroblastoma detected by mass screening: s 5-year prospective study at a single institution. J Clin Oncol 18 (16): 3012-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Holgersen LO, Subramanian S, Kirpekar M, et al.: Spontaneous resolution of antenatally diagnosed adrenal masses. J Pediatr Surg 31 (1): 153-5, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Opciones de tratamiento estándar

En Norteamérica el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, el cual asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, el estadio según el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN, el sistema International Neuroblastoma Pathology Classification [INPC] y ploidía del ADN). El grupo de riesgo intermedio recibió quimioterapia limitada, en algunas instancias cirugía adicional y evitó la radioterapia. Este estudio implicó una reducción general del tratamiento en comparación con planes de tratamiento previos. Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) y de supervivencia general (SG) fueron de 88 y 96% respectivamente. No se presentó toxicidad inesperada.[1] Estos estudios (COG-P9641 y COG-A3961) han establecido un nuevo estándar de tratamiento para los niños de Norteamérica en cuanto al neuroblastoma. (Los grupos de riesgo se definen en el Cuadro 1 de la sección de este sumario de Información sobre los estadios.)

La quimioterapia se administra por cuatro a ocho cursos (de 12 a 24 semanas) y consiste en dosis moderada de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis cumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar el riesgo de lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico. La radioterapia se reserva para pacientes con tumores que representan un riesgo para la vida o un órgano y que no responden lo suficientemente rápido ante la quimioterapia o la cirugía.

La variación en los resultados es considerable y, en consecuencia, en el tratamiento para niños con la enfermedad en el estadio 3 (tumor que involucra ambos lados de la línea media, bien sea por invasión del tejido normal, o por metástasis a los ganglios linfáticos). Los lactantes de un año o menos de edad tienen una tasa de curación mayor de 80% de curación, mientras que los niños mayores tienen un promedio de curación de 50 a 70% con el tratamiento corriente, relativamente enérgico.[2-5] En un estudio, se observó que aquellos con características biológicas favorables en comparación con características desfavorables (como la INPC y amplificación del gen MYCN) tuvieron tasas de SSC, de casi 100 y 50%, respectivamente.[6-8] En casos en que se sospecha que el neuroblastoma abdominal se ha extendido a los riñones, no se debe efectuar una nefrectomía antes de la administración de quimioterapia.[9]

Ya sea que se indique quimioterapia inicial en todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio sigue siendo polémico. En un ensayo clínico alemán con 340 lactantes con edad de un año o menos cuyos tumores estaban en estadios 1, 2, o 3; histológicamente verificados; y con carencia de la amplificación MYCN. La quimioterapia se administró a 57 lactantes al momento del diagnóstico con órganos amenazados por el tumor. El tumor fue totalmente resecado o casi totalmente en 190 de los lactantes que se sometieron a cirugía de riesgo bajo. Un total de 93 lactantes cuyos tumores no eran resecables sin exponerse a una cirugía de riesgo alto debido a su edad o implicación del órgano, fueron observados sin administrárseles quimioterapia. Se evitó la cirugía adicional en 33 lactantes y se evitó la quimioterapia en 72 lactantes. Se observó cierto grado de regresión espontánea del tumor en casi la mitad de los lactantes. La supervivencia general de los 93 lactantes fue de 99%.[10]

La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 según el INSS depende en gran medida de la edad. Los niños menores de un año en el momento del diagnóstico tienen una buena probabilidad de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de supervivencia sin enfermedad a cinco años de 50–80%) [11,12] con un resultado que depende especialmente de la amplificación MYCN y la ploidía celular del tumor (como por ejemplo la hiperdiploidía tiene buen pronóstico, mientras que la diploidia predice un fracaso temprano del tratamiento).[3,13] Los lactantes menores de 18 meses en el momento del diagnóstico, con neuroblastomas en estadio 4 según el INSS sin amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio.[14-17] La necesidad de quimioterapia en todos los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4 es algo polémico.[18] Un ensayo de la International Society of Pediatric Oncology (SIOP) contó con 170 lactantes en estadio 4 y estadio 4S con edades de 12 meses o menos y 14 lactantes asintomáticos estuvieron en estadio 4 con base en lo siguiente: 1) metástasis del patrón 4S incluyendo metástasis ósea positiva mediante yodo 131 metayodobenzilguanidina (MIBG) o exploración ósea con tecnecio sin anomalía ósea cortical mediante tomografía computarizada (TC) o sencillamente rayos X, o 2) tumor primario en estadio 3 con patrón metastásico 4S. Estos lactantes fueron observados sin quimioterapia inicial y en casos con factores de riesgo quirúrgico, sin resecado del tumor primario. Aunque tres lactantes presentaron evolución tumoral, todos sobrevivieron. Aunque muchos fueron eventualmente tratados con quimioterapia a discreción del investigador, una cantidad sustancial de lactantes no recibieron quimioterapia.[18]

Un estudio pequeño de una sola institución indicó que todos los tumores MYCN no amplificado (NA) en estadio 3 del INSS podrían tratarse con resecado quirúrgico seguido de observación sin quimioterapia.[19][Grado de comprobación: 3iiDi]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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16. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
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Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales e institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI..

• COG-ANBL0531: este ensayo del COG este ensayo del COG tiene su base en la respuesta y la biología del neuroblastoma de riesgo intermedio. El COG está estudiando una reducción en la duración de la quimioterapia para la mayoría de los pacientes en grupo de riesgo intermedio, con base en parte en la reducción del grado de la respuesta tumoral que se requiere para suspender la quimioterapia.

  Se ha elaborado un nuevo sistema de clasificación del grupo de riesgo/tratamiento para este estudio el cual se describe en el Cuadro 2 en la sección de este sumario sobre el Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo. Los pacientes que previamente se clasificaron como riesgo intermedio, están ahora en los Grupos de riesgo 2, 3 o 4. Algunos niños en edades entre los 8 y 12 meses que previamente fueron clasificados como de riesgo alto pertenecen ahora al riesgo intermedio del Grupo 4.

  • Los Grupos 2 y 3 de riesgo/tratamiento suben de grado en el grupo riesgo tratamiento si el tumor no puede ser estudiado por pérdida de heterocigocidad (PDH) o si se encuentra PDH de 1p o PDH desbalanceada de 11q.
  • El tratamiento de los pacientes en riesgo intermedio implica cirugía y un régimen de tratamiento quimioterapéutico que se describe a continuación. La radioterapia se reserva para los pacientes con tumores que amenazan la vida o un órgano que no responden rápido a la quimioterapia o la cirugía.

    Quimioterapia

    • Grupo de tratamiento 2: 2 cursos de quimioterapia—suspender la quimioterapia cuando se obtenga una respuesta parcial.
    • Grupo de tratamiento 3: 4 cursos de quimioterapia—suspender la quimioterapia cuando se obtenga una respuesta parcial.
    • Grupo de tratamiento 4: 8 cursos de quimioterapia—suspender la quimioterapia cuando se obtenga una buena respuesta parcial.

    En todos los Grupos que se listan anteriormente, la quimioterapia consiste de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis cumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar el riesgo de lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico. De ser necesario, se administran cursos adicionales de este régimen quimioterapéutico, se administran hasta ocho cursos en total hasta que se logre una respuesta parcial. Si la respuesta requerida no se logra con ocho cursos del régimen quimioterapéutico anteriormente mencionado, se administra quimioterapia con uno a seis cursos de topotecán y ciclofosfamida.

    (Para mayor información, consultar el Criterio internacional de respuesta del neuroblastoma en la sección sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento.)

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Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, el estadio según el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN, el sistema International Neuroblastoma Pathology Classification [INPC], y ploidía del ADN) (COG-P9611). (Los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto se definen en el Cuadro 1 de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

Para los niños con neuroblastoma de riesgo alto, la supervivencia a largo plazo con los tratamientos actuales es cerca de 30%. Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratado intensivamente pueden padecer de recaídas tardías, algunos más de cinco años después de haber terminado el tratamiento.[1,2] Se efectuó un estudio aleatorizado para comparar el tratamiento de dosis alta con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno purgado con tres ciclos de quimioterapia de consolidación intensiva. La supervivencia sin enfermedad (SSE) a tres años fue significativamente mejor en el grupo que recibió TCMH (34%) en comparación con el grupo al que se administró quimioterapia de consolidación (18%).[3] La superioridad de la quimioterapia ablativa sobre el tratamiento de mantenimiento, se confirmó en otro estudio.[4] Además, los pacientes en este estudio se asignaron subsiguientemente en forma aleatorizada para interrumpir el tratamiento o recibir ácido 13–retinóicocis durante seis meses.[3] Los pacientes que recibieron ácido 13–retinóicocis tuvieron una mejor SSE a los tres años, en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento. Esto ocurrió en todos los subgrupos de pacientes. La SSC y la supervivencia general (SG) a cinco años en los pacientes tratados tanto con TCMH y ácido retinóico es 50 y 59%, respectivamente. La SG a 10 años permanece por encima de 50%.[5] Sin embargo, estos pacientes fueron seleccionados por haber completado un TCMH sin presentar enfermedad evolutiva. De acuerdo con estos resultados, los estudios clínicos se han fundamentado en el TCMH y ácido 13–retinóicocis en el caso de pacientes de riesgo alto.[3]

No se ha demostrado claramente el beneficio presunto de métodos quirúrgicos intensivos en pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, bien sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia. Varios estudios han informado que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora la supervivencia; sin embargo, el resultado en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, la cual puede determinar por sí misma la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[6-10] Se recomienda el uso de la radioterapia para consolidar el control local luego del resecado quirúrgico.[11]

Los pacientes clasificados como de riesgo alto deben tratarse con un régimen intensivo de quimioterapia combinada, que consiste en dosis muy altas de medicamentos, por lo general denominados de inducción. Los fármacos por lo general incluyen ifosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, doxorrubicina, etopósido y topotecán. El COG ha concluido un estudio piloto de inducción donde demuestra la factibilidad de sustituir dos cursos de topotecán y ciclofosfamida por dos cursos de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[12] Después de obtener respuesta a la quimioterapia, se debe intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa y rescate de células madre (es decir, el trasplante de médula ósea o de células madre periféricas en sangre). El hecho de si deben purgarse o no las células madre de las células de neuroblastoma, ha sido estudiado de manera aleatorizada. No hubo ventaja en la purgación.[13] Dos o más cursos consecutivos de quimioterapia mieloablativa y rescate de células madre administrados en forma de tandem, fue sometido a estudio y su factibilidad quedó establecida.[6,14] Esta está ahora bajo evaluación clínica en el COG. Se debe administrar radiación al sitio del tumor primario independientemente de si se obtuvo una escisión completa. No se ha determinado aún la dosis óptima de radioterapia. La radiación de los sitios con metástasis se determina caso por caso, aunque la metástasis del cráneo justifica una evaluación y tratamiento más intensivo. Después de la recuperación, se administra ácido 13–retinóicocis en forma oral durante seis meses. Tanto el tratamiento mieloablativo como el ácido retinóico posteriormente a la quimioterapia mejoran los resultados en pacientes clasificados como de riesgo alto.[3,5] En los pacientes de alto riesgo en remisión seguido de un TCMH, en comparación con el ácido retinóico solo, el anticuerpo anti-GD2 híbrido ch14,18 combinado con el factor estimulante de colonia de granulocitos macrófagos e interleucina 2 y administrado en conjunto con el ácido retinóico mejora la SSC.[15]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI.

• COG-ANBL0532: el COG está en la actualidad estudiando, de forma aleatorizada, si dos cursos de quimioterapia mieloablativa y trasplante de células madre es superior a un solo curso de quimioterapia mieloablativa y trasplante de células madre. Además, en los mismos pacientes y de manera no aleatorizada se está estudiando el hecho de si la sustitución de dos cursos de topotecán y ciclofosfamida por dos cursos de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina, mejora los resultados. Los pacientes con residuos del tumor primario recibirán también dosis más altas de radiación que las administradas previamente en los estudios del COG.[6,14]
• COG-ANBL0032: el COG está estudiando de manera no aleatorizada el uso del tratamiento anticuerpo monoclonal con el factor estimulante de colonia de granulocitos macrófagos e interleucina 2 y combinado con el ácido retinóico-cis después de la quimioterapia.[15-17]
• El consorcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy (NANT) está estudiando en la actualidad la inclusión de dosis mieloablativas de I–131 MIB con quimioterapia mieloablativa antes del trasplante de células madre en pacientes con una respuesta incompleta a la quimioterapia de inducción (NANT-2004-06).[18,19]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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19. Matthay KK, Tan JC, Villablanca JG, et al.: Phase I dose escalation of iodine-131-metaiodobenzylguanidine with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study. J Clin Oncol 24 (3): 500-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Neuroblastoma recidivante

El pronóstico y tratamiento del neuroblastoma recidivante o evolutivo depende de muchos factores, incluidos el estadio inicial, las características biológicas del tumor en el momento de la recaída, el sitio y extensión de la recidiva o evolución, tratamiento previo, y las consideraciones individuales del paciente. En determinados pacientes, originalmente diagnosticados con enfermedad baja o intermedia, la recidiva se puede tratar exitosamente con intervención limitada. La experiencia que adquirió el Children’s Oncology Group (COG) con el neuroblastoma recidivante de riesgo intermedio es que la mayoría de las recidivas pueden salvarse, como lo mostró una supervivencia sin complicaciones (SSC) a tres años de 88% y una supervivencia general (SG) de 96%.[1] Cuando el neuroblastoma reaparece en un niño originalmente diagnosticado con enfermedad de riesgo alto y se presenta en forma generalizada, el pronóstico es generalmente desfavorable a pesar de la administración de tratamiento enérgico adicional.[2-4] La combinación de ciclofosfamida más topotecán ha sido activa en pacientes con enfermedad recidivante o que no reacciona al tratamiento y que no han recibido topotecán previamente.[5] El tratamiento con I-131-metayodobenzilguanidina (MIBG I-131) también es activa en pacientes con neuroblastoma recidivante o resistente.[6] Los ensayos clínicos resultan apropiados y deben tomarse en cuenta. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

La complicación del sistema nervioso central (SNC), aunque rara, se puede presentar en un 5 a 10% de los pacientes con neuroblastoma recidivante, al contrario de lo que ocurre en la presentación inicial. Puede haber compresión interna del cerebro a causa de metástasis craneales; en contadas ocasiones pueden ocurrir metástasis a las meninges y metástasis intracraneales aisladas. El reconocimiento temprano de las complicaciones del SNC y su tratamiento oportuno pueden reducir los trastornos neurológicos.[7,8]

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o riesgo alto, dependiendo de la edad, del International Neuroblastoma Staging System (INSS) y de la biología tumoral (es decir, la amplificación del gen MYCN, el sistema International Neuroblastoma Pathology Classification [INPC] y ploidía del ADN).[9] El tratamiento de la enfermedad recidivante fue determinado por el grupo de riesgo en el momento del diagnóstico (ver el Cuadro 1) la diseminación de la enfermedad al momento de la recidiva, edad del paciente al momento de la recidiva y la biología del tumor. Si el tumor no estuvo disponible para estudios biológicos en el momento de la recidiva, se usó la biología del tumor en el momento del diagnóstico para ayudar a determinar el tratamiento.

(Las categorías de riesgo se definen en el cuadro de la sección de Información sobre los estadios de este sumario.)

La recidiva local regional se debe extirpar de ser esto posible:

1. Quienes tienen biología favorable y recidiva local más de tres meses después de completar el tratamiento planificado se mantienen en observación si la resección de la recidiva es total o casi total (≥90% del resecado). Mientras que aquellos con biología favorable y una resección que no alcanza a ser casi total, se tratan con 12 semanas de quimioterapia.
2. Los lactantes menores de un año en el momento de la recidiva local o regional, cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables, se mantienen en observación si la resección es total o casi total. Si la resección no alcanza a ser casi total, estos mismos lactantes se tratan con 24 semanas de quimioterapia, dependiendo de la respuesta.

La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico (COG-P9641 y COG-A3961). Los niños mayores con recidiva local, bien sea con clasificación INPC desfavorable o amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico desfavorable y se deberían tratar con una combinación de quimioterapia que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto el tratamiento mieloablativo como el ácido retinóico después de la quimioterapia puede mejorar el resultado en pacientes recién diagnosticados con riesgo alto y con un pronóstico desfavorable.[10] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

Lo siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos nacionales e institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• El estudio del COG sobre riesgo intermedio (COG-ANBL0531) trata a los pacientes en el Grupo 2 y Grupo 3 de riesgo/tratamiento (previamente clasificado como de bajo riesgo) con enfermedad evolutiva no metastásica con cirugía de ser posible. Si la cirugía logra una buena respuesta parcial (VGPR), no se administra más tratamiento. Si no se logra una VGPR, se administran cursos adicionales de quimioterapia hasta un total de ocho cursos y de ser posible se realiza cirugía adicional. Aquellos que todavía no logran alcanzar una VGPR reciben hasta seis cursos de quimioterapia con topotecán y ciclofosfamida hasta que se logre una VGPR.

El neuroblastoma recidivante o evolutivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo (ver el Cuadro 1 en la sección información sobre los estadios de este sumario) y menor de un año de edad en el momento de la recaída, sea que el paciente tiene INSS estadio 1, 2 o 4S en el momento del diagnóstico, se podría tratar de acuerdo a la biología del tumor según se definió en el ensayo previo del COG (COG-P9641 y COG-A3961):

1. Si la biología es completamente favorable, la metástasis está dentro del patrón 4S y la recaída o evolución sucede antes de tres meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
2. Si la evolución o recaída metastásica con biología completamente favorable ocurre más de tres meses después del diagnóstico, o no está dentro del patrón 4S, entonces el tumor primario se reseca de ser posible y se administran quimioterapia durante 12 a 24 semanas.
3. Si el tumor en el lactante con recidiva metastásica o evolución tiene una clasificación INPC desfavorable o es diploide, el tumor primario se extirpa de ser posible y se aplica quimioterapia por 24 semanas.

La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico (COG-P9641).

Todo niño clasificado inicialmente como de riesgo bajo y que tenga más de un año de edad en el momento de la recidiva o evolución que no está en el estadio con patrón 4S de la enfermedad, por lo general tiene un pronóstico desfavorable y debe ser tratado con un régimen intensivo de quimioterapia de combinación, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos enumerados anteriormente, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto el tratamiento mieloablativo como el ácido retinóico después de la quimioterapia pueden mejorar el resultado de pacientes recién diagnosticados con un pronóstico desfavorable.[10] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

(Las categorías de riesgo se definen en el Cuadro 1 de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

La norma de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el Plan de tratamiento de riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva local o regional del neuroblastoma con biología favorable, que ocurre más de tres meses después de haber terminado las 12 semanas de quimioterapia, podría tratarse quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, entonces se podrían administrar 12 semanas adicionales de quimioterapia. La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico (COG-A3961).

Lo siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos nacionales e institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• El estudio del COG sobre riesgo intermedio (COG-ANBL0531) trata a los pacientes en los grupos de riesgo/tratamiento Grupo 2 y Grupo 3 (previamente clasificados como de riesgo intermedio) que presenta enfermedad evolutiva no metastásica con cirugía de ser posible. Si la cirugía logra una buena respuesta (VGPR), no se administra más tratamiento. Si no se logra una VGPR, se administran cursos adicionales de quimioterapia hasta un total de ocho cursos y de ser posible se realiza cirugía adicional. Aquellos que todavía no llegan a alcanzar una VGPR reciben hasta seis cursos de quimioterapia con topotecán y ciclofosfamida hasta que se logre una VGPR.

Si la recidiva es metastásica o se presenta mientras el paciente está en quimioterapia o antes de tres meses de haber completado la quimioterapia y tiene propiedades biológicas desfavorables, el pronóstico es malo y el paciente se debe tratar con un régimen intensivo de quimioterapia de combinación, consiste en dosis muy elevadas de los medicamentos antes mencionados, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto el tratamiento mieloablativo como el ácido retinóico después de la quimioterapia pueden mejorar el resultado de pacientes recién diagnosticados con un pronóstico desfavorable.[10] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

(Las categorías de riesgo se definen en el Cuadro 1 de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

Cualquier recaída en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy desfavorable. Si el tumor recidivó a pesar de la administración de altas dosis de quimioterapia de combinación en forma intensiva, a menudo junto con el tratamiento mieloablativo y rescate con células madre. Los ensayos clínicos de fase I o II son apropiados en este caso y se deberán tener en cuenta.[3] La combinación de ciclofosfamida y topotecán, con etopósido o sin este, se ha utilizado para la enfermedad recidivante.[5,11]

Lo siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos nacionales e institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos consultar el portal de Internet del NCI.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroblastoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Baker DL, Schmidt M, Cohn S, et al.: A phase III trial of biologically-based therapy reduction for intermediate risk neuroblastoma. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): A-9504, 2007. 
   
   
2. Pole JG, Casper J, Elfenbein G, et al.: High-dose chemoradiotherapy supported by marrow infusions for advanced neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (1): 152-8, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Castel V, Cañete A, Melero C, et al.: Results of the cooperative protocol (N-III-95) for metastatic relapses and refractory neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 35 (6): 724-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Lau L, Tai D, Weitzman S, et al.: Factors influencing survival in children with recurrent neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 26 (4): 227-32, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Matthay KK, Yanik G, Messina J, et al.: Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 25 (9): 1054-60, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Blatt J, Fitz C, Mirro J Jr: Recognition of central nervous system metastases in children with metastatic primary extracranial neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 14 (3): 233-41, 1997 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Goto S, Umehara S, Gerbing RB, et al.: Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (10): 2699-708, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Simon T, Längler A, Harnischmacher U, et al.: Topotecan, cyclophosphamide, and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II trial. J Cancer Res Clin Oncol 133 (9): 653-61, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Modificaciones a este sumario (12/17/2009)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario se revisó de manera intensiva.

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Qué es el PDQ

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