¿Prequntas sobre el cáncer?

Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud
Índice

Información general sobre el neuroblastoma

Afortunadamente para los niños y adolescentes el cáncer es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[1] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes salubristas y otros profesionales para asegurar que los niños reciban tratamiento, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que permitan una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas pediátricos en cirugía.
  • Radiooncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediátricos especializados en medicina.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería infantil.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics ha establecido pautas para los centros de oncología infantil y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[2] En estos centros de oncología infantil se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles fueron a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Los niños y adolescentes que sobreviví en al cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Incidencia

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en América del Norte.[5,6] La prevalencia es de casi 1 caso por 7.000 nacidos vivos; la incidencia es cerca de 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente 37% de los casos se diagnostican en lactantes y 90% corresponden a niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico, con una mediana de edad en ese momento de 19 meses.[7]

Aunque no existe una variación étnica en la incidencia, hay diferentes etnias en la biología del tumor: los estadounidenses de origen africano presentan más probabilidades de tener una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]

Estudios de población sobre exámenes de detección en niños con neuroblastoma, mostraron que la regresión espontánea del neuroblastoma sin detección clínica en el primer año de vida es por lo menos tan frecuente como la del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10-12]

Anatomía

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde hay presencia de tejido del sistema nervioso simpático.

El dibujo muestra las partes del cuerpo donde se puede encontrar un neuroblastoma, como el tejido nervioso paravertebral y las glándulas suprarrenales. También se ven la espina vertebral, y los riñones derecho e izquierdo.
Figura 1. El neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y el tejido nervioso paravertebral desde el cuello hasta la pelvis.


Factores de riesgo

Se sabe muy poco sobre las circunstancias que predisponen a la presentación de un neuroblastoma. No se ha podido establecer de manera definitiva que esto se relacione con que los padres hayan estado expuestos.

La eliminación genética de la línea germinal en los locas 1p36 o 11q14-23 se relaciona con el neuroblastoma y las mismas eliminaciones se encuentran de forma somática en neuroblastomas esporádicos.[13,14]

Alrededor de 1 a 2% de los pacientes de neuroblastoma tienen antecedentes familiares de este. Estos niños son más jóvenes en promedio (9 meses en el momento del diagnóstico); alrededor de 20% presentan neuroblastomas primarios multifocales. La causa primaria del neuroblastoma familiar es una mutación en la línea germinal en el gen ALK.[15] El neuroblastoma familiar se relaciona pocas veces con el síndrome de hipoventilación central congénita (curso de Ondina) y con la mutación del gen PHOX2B.[16]

Características biológicas y moleculares

Subtipos biológicos

Sobre la base de factores biológicos y una mejor comprensión de la evolución molecular de las células de la cresta neural que dan origen al neuroblastoma, los tumores neuroblásticos se clasifican en los tres tipos biológicos siguientes:

  • Tipo 1: se caracteriza por ganancias y pérdidas de cromosomas completos. Expresa el receptor de neurotrofina TrkA, es hiperdiploide y tiende a revertirse de forma espontánea.[17,18]
  • Tipo 2A: se caracteriza por las alteraciones en el número de copias en porciones cromosómicas. El tipo 2A expresa el receptor de neurotrofina TrkB y su ligando, ganó una copia adicional del cromosoma 17q, tiene pérdida de heterocigocidad de 14q o 11q y es genómicamente inestable.[17,18]
  • Tipo 2B: por lo general, tiene el gen MYCN amplificado y una ganancia del cromosoma 17q, pérdida del cromosoma 1p, y expresión del receptor de neurotrofina TrkB y su ligando.[17,18]

Estos cambios genéticos específicos se pueden combinar con factores clínicos tradicionales, como la edad del paciente y el estadio del tumor, para refinar las clases de riesgo de neuroblastoma.

Los niños cuyos tumores perdieron una copia del 11q cuentan con una mayor edad en el momento del diagnóstico y sus tumores contienen más cambios segmentarios en el número de copias del gen, en comparación con aquellos niños cuyos tumores muestran una amplificación del MYCN.[19,20] Más aún, los cambios cromosómicos segmentarios que no se identificaron en el momento del diagnóstico se pueden localizar en los neuroblastomas en el momento de una recaída. Esto indica que un avance tumoral importante en el aspecto clínico se relaciona con la acumulación de alteraciones cromosómicas segmentarias.[21]

Características moleculares

Aproximadamente 6 a 10% de los neuroblastomas esporádicos portan mutaciones somáticas activantes de ALK y de 3 a 4% adicionales presentan una frecuencia alta de amplificación del gen ALK. Las mutaciones resultan en una fosforilación constitutiva del ALK, que conduce a la desregulación de la señalización celular y a una proliferación descontrolada de los neuroblastos mutantes del ALK. Por lo tanto, la inhibición de la cinasa ALK es un objetivo potencial para el tratamiento del neuroblastoma, sobre todo en niños cuyos tumores albergan una mutación del ALK o una ampliación del gen ALK.[22]

En los estudios de vinculación del genoma completo en niños con neuroblastoma se encontraron polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) relacionados con una modesta susceptibilidad a presentar un neuroblastoma de riesgo alto.[23,24] Otros PSN se relacionan con una susceptibilidad a presentar neuroblastoma de riesgo bajo.[24] Los PSN vinculados a la etnia predicen una incidencia más alta de neuroblastoma y un desenlace más precario.[25]

En estudios genómicos grandes se encontraron menos mutaciones recidivantes en pacientes de neuroblastoma que incluyen ALK (9,2%), PTPN11 (2,9%), ATRX (2,5%; 7,1% de eliminaciones focales), MYCN (1,7%) y NRAS (0,8%).[19,21,26,27] ATRX está comprometido con la mutación genética sinónima o imperceptible, epigenético y la longitud de telómeros. La mutación de ATRX sin amplificación de MYCN se relaciona con la edad al momento del diagnóstico en adolescentes y adultos jóvenes con neuroblastoma metastásico.[28] No resulta claro si la mutación ATRX es un factor pronóstico de riesgo independiente.

Exámenes de detección del neuroblastoma

La documentación vigente no respalda los exámenes de detección del neuroblastoma. Los exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año no produjeron una reducción de la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de más edad, ni disminuyó la cantidad de defunciones por neuroblastoma en lactantes edad sometidos a detección a cualquier edad.[11,12] No se han observado que los exámenes de detección en lactantes con neuroblastoma en estas edades, presenten beneficios para la salud pública . (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma).

Pruebas (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):

  1. En el estudio de un amplio sector de la población en Norteamérica, en el cual se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, se observó que dichos exámenes pueden identificar muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado clínicamente, aparentemente debido a la regresión espontánea de los tumores.
  2. Otro estudio de niños sometidos a exámenes de detección al año de edad muestra resultados similares.[12]

Presentación clínica

La presentación más común del neuroblastoma es una masa abdominal. Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis. Como los siguientes:

  • Proptosis y equimosis periorbital: son comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
  • Distensión abdominal: se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
  • Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
  • Pancitopenia: puede ser consecuencia de una metástasis masiva en la médula ósea.
  • Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
  • Parálisis: debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales y comprimir la médula espinal de modo extradural. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la compresión de la médula espinal).
  • Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptidos intestinales vasoactivos o presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[29] También se puede presentar segregación de péptidos intestinales vasoactivos después del tratamiento quimioterapéutico; la resección del tumor también reduce la segregación de péptidos intestinales vasoactivos.[30]
  • Presencia del síndrome de Horner: puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[31]
  • Nódulos subcutáneos: la metástasis subcutánea de un neuroblastoma a menudo tiene coloración azulada en la piel suprayacente y, por lo general, solo se observa en lactantes.

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a las que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el cerebro.[32]

Síndrome opsoclono-mioclono

Los niños con neuroblastoma presentan con poca frecuencia manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluso ataxia cerebelosa u opsoclono-mioclono.[33] El síndrome opsoclono-mioclono se relaciona con frecuencia con déficits neurológicos y cognitivos generalizados y permanentes, como retraso psicomotor. La disfunción neurológica es el síntoma más común, pero puede surgir mucho tiempo después de la extirpación del tumor.[34-36]

Los pacientes que presentan este síndrome a menudo presentan neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque hay informes sobre defunciones relacionadas con el tumor.[34]

El síndrome opsoclono-mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[34,37] El tumor primario generalmente está infiltrado de forma difusa con linfocitos.[38]

Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica) se considera eficaz, pero algunos pacientes no responden a los corticosteroides.[35,37] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina, y el rituximab han sido eficaces en algunos casos.[35,39-41] Los desenlaces neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[33,39]

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:

  • Exploración con metayodobenzilguanidina (mlBG).[42,43]
  • Imágenes de la masa tumoral primaria: generalmente se obtienen mediante tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste. La imagen de los tumores paraespinales que comprimen y ponen en peligro la médula espinal, se obtienen mediante IRM.
  • Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) en los metabolitos de las catecolaminas en la orina por mg de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores están elevados, se pueden utilizar para determinar la persistencia de la enfermedad.

    Para el diagnóstico del neuroblastoma no se utilizan de forma rutinaria las catecolaminas séricas, excepto en circunstancias no habituales.

  • Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para tener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de la biopsia del tejido es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En el esquema de asignación al grupo riesgo/tratamiento para los estudios del COG, el INPC se usa para determinar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 3 y enfermedad en estadio 4S, así como los pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad significativa de células tumorales para determinar el índice de ADN en copias de MYCN y la pérdida de heterocigocidad de 11q y 1p. En los pacientes mayores de 18 meses con enfermedad en estadio 4, el compromiso tumoral extenso de la médula ósea combinado con metabolitos de catecolamina elevados puede ser adecuado para el diagnóstico y la asignación del grupo de riesgo/tratamiento; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de la diseminación tumoral a la médula ósea. Se puede lograr realizar una prueba de amplificación de MYCN y de pérdida de heterozigosidad 1p/11q en la médula espinal comprometida si hay al menos 30 a 40% de compromiso tumoral.

    En casos poco frecuentes, el neuroblastoma se puede diagnosticar de forma prenatal mediante ecografía fetal.[44] Las recomendaciones de tratamiento evolucionan en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que puedan desaparecer espontáneamente. La biopsia no constituyó un requisito para el ingreso de los niños ​​en un estudio del COG sobre observación expectante de las pequeñas masas suprarrenales en neonatos: se evitó en lo absoluto que 81% se sometiera a cualquier cirugía.[45] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses o menos con posibilidad de neuroblastoma, fueron sometidos a observación por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[46]

El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos, familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.

El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

  1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis de tejido tumoral con microscopia con luz (con inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas [dopamina o norepinefrina] o de catecolaminas de metabolitos urinarios [AVM o AVA] o sin ninguno de estos procedimientos).[47]
  2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de catecolaminas urinarias.[47]

Factores pronósticos

Entre 1975 y 2002, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos se mantuvo estable en aproximadamente 87% de los niños menores de 1 año y aumentó de 3% a 65% en niños de 1 a 14 años.[1] La supervivencia general (SG) a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó de 46% cuando se diagnosticaron entre 1974 y 1989 a 71% cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005;[48] sin embargo, este número aislado puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos). Aproximadamente 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico.

El pronóstico de los pacientes de neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:[49-52]

Algunos de estos factores pronósticos se combinaron para crear grupos de riesgo a fin de ayudar a definir el tratamiento. (Para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y el Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group).

Edad en el momento del diagnóstico

El efecto de la edad al momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es de suma importancia. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[48]

  • Edad menor de 1 año: 90%.
  • Edad de 1 a 4 años: 68%.
  • Edad de 5 a 9 años: 52%.
  • Edad de 10 a 14 años: 66%.

Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[53] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[54] Sin embargo, los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado presentan una reducción significativa de la probabilidad de cura aún con tratamiento intensivo.

La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) depende, en gran medida, de la edad. Los niños menores de 18 meses en el momento del diagnóstico tienen probabilidades altas de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años de 50 a 80%);[55,56] el desenlace depende particularmente de la amplificación de MYCN y de la ploidía de las células tumorales. La hiperdiploidía tiene pronóstico favorable, mientras que la diploidía pronostica un fracaso prematuro del tratamiento.[57,58] Los lactantes de 18 meses o menos en el momento del diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4 del INSS que no tienen la amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio y tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años de 81% y una SG de 93%.[7,59-62]

Adolescentes y adultos jóvenes

El neuroblastoma tiene un pronóstico a largo plazo más precario en un adolescente mayor de 12 años o en un adulto en comparación con un niño, independientemente del estadio o el sitio y, en muchos casos, un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándar de quimioterapia. La quimioterapia y la cirugía intensivas han mostrado lograr un estado de enfermedad mínima en más de 50% de estos pacientes.[32,63,64] Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de sustancias cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar un pronóstico adverso en los adolescentes y adultos.[63,64]

Sitio del tumor primario

El sitio del tumor primario no es un factor pronóstico independiente. El neuroblastoma multifocal (tumores primarios múltiples) se presenta con poca frecuencia y, por lo general, tiene un buen pronóstico.[65] El neuroblastoma familiar y la mutación de la línea germinal del gen ALK se deben tomar en cuenta en pacientes de neuroblastomas con tumores primarios múltiples.

Histología del tumor

La histología de los tumores neuroblásticos tiene un efecto significativo sobre el pronóstico y la asignación al grupo de riesgo (para mayor información consultar la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos y el Cuadro 4 de este sumario).

Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:

  • Diferenciación/maduración celular. Los grados más altos de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 con cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los tumores neuroblásticos que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, pueden tener una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o que contienen nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto con la amplificación de MYCN determina el pronóstico.[66,67]
  • Estroma schwanniano.
  • Neuroblastoma quístico. Alrededor del 25% de los informes de neuroblastoma diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos; los neuroblastomas quísticos tienen una estadificación más baja y una incidencia más alta de biología favorable.[54]

Las características histológicas consideradas como desfavorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:

  • Mitosis.
  • Cariorrexis.

En un estudio del COG de niños con neuroblastoma en estadio 1 y 2 sin amplificación de MYCN, y con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años de 90 a 94% y una SG de 99 a 100%, mientras aquellos con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC de 80 a 86% y una SG de 89 a 93%.[68] Se encontraron resultados similares en un estudio europeo.[69-71]

Compromiso de los ganglios linfáticos regionales

Según el INSS, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos regionales del mismo lado del cuerpo que el tumor primario no afecta el pronóstico. Sin embargo, cuando el neuroblastoma metastásico en los ganglios linfáticos cruza la línea media y está en el lugar opuesto del cuerpo al tumor primario, el paciente se sobrestadifica (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma) y se le otorga pronóstico es más precario.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el resultado. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células neuroblásticas en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico más precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[72-74] El grado de reducción del volumen tumoral predice la respuesta en pacientes con riesgo alto, al igual que una disminución en la mitosis y un aumento de diferenciación histológica.[75,76] del mismo modo, la persistencia de un tumor ávido de mlBG después de terminar la terapia de inducción anticipa un pronóstico adverso.[77]

Características biológicas

Se ha estudiado una cantidad de variables biológicas en niños con este tumor.[78]

  • Subtipo biológico: estos tipos no se utilizan para determinar el tratamiento en este momento; sin embargo, el tipo 1 tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los tipos 2 y 3 tienen pronósticos precarios. (Para mayor información sobre los subtipos 1, 2A y 2B, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos biológicos).
  • Amplificación de MYCN: la amplificación de MYCN (definida como mayor de 10 copias por genoma diploide) se identifica en 16 a 25% de los tumores,[79] En los pacientes en estadio 2, 3, 4 y 4S, la amplificación del gen MYCN anticipa sobremanera un pronóstico más precario, tanto en el período hacia la evolución tumoral como en la SG en casi todos los análisis multivariados de regresión de factores pronósticos. La amplificación del gen MYCN se relaciona no solo con una eliminación del cromosoma 1p, pero también con una ganancia en el brazo largo del cromosoma 17 (17q), que predice de modo independiente un pronóstico adverso.[80] En el seno de la cohorte localizada del MYCN amplificado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[81]

    El grado de la expresión del gen MYCN en el tumor no tiene valor pronóstico.[82] No obstante, una dependencia en general alta de la expresión genética MYCN y una expresión baja de los genes de diferenciación tardía de la neurona simpática, ambos pronostican un desenlace precario para los neuroblastomas que, de otra forma, se considera que tienen un riesgo de recidiva bajo o intermedio.[83]

  • Cambios cromosómicos segmentarios: los cambios en el número de cromosomas segmentados pronostican la recidiva en los lactantes con neuroblastoma localizado no resecable o metastásico sin amplificación del gen MYCN. Entre todos los pacientes con neuroblastoma, un número más alto de puntos de interrupción del cromosoma se correlaciona con una edad avanzada al momento del diagnóstico, estadio avanzado de la enfermedad, mayor riesgo de recaída y desenlace más precario, ya sea que se tomara en cuenta o no la amplificación de MYCN.[19,21,26,84]
  • Cambios en un cromosoma completo: los cambios en el número de copias de cromosomas completos no pronostican recidiva y se relacionan con hiperdiploidía.

Otros factores biológicos pronósticos que se han investigado de manera intensiva incluyen la longitud del telómero, la actividad de la telomerasa y el ácido ribonucleico de la telomerasa;[85,86] el AVM urinario, el AHV y su proporción;[87] MRP;[88] el perfil del receptor GABAergic;[89] la dopamina; la expresión de CD44; la expresión del gen TrkA; y el grado de concentración sérica de la enolasa específica de las neuronas; el grado de concentración de la deshidrogenasa láctica y el grado de concentración de la ferritina sérica.[78] En la actualidad, no se utilizan estos factores para la estratificación en los ensayos clínicos.

Regresión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de una regresión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma; en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[90] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).

Por lo general, la regresión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[91]

  • Número de cromosomas casi triploide.
  • Sin amplificación de MYCN.
  • Sin pérdida del cromosoma 1p.

Otras características relacionadas con una regresión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[92,93] la expresión de Ha-ras,[94] y la expresión del receptor de neurotrofina de TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[95]

Hay estudios que indicaron que algunos lactantes que parecen tener un neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo, asintomático, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante un examen prenatal o una ecografía, a menudo presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y se pueden someter a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico de tejido.[96-98]

Pruebas (observación):

  1. Un estudio del COG, observó a 83 lactantes muy selectos ,menores de 6 meses con masas suprarrenales en estadio 1 determinado mediante estudios de imágenes sin realización de biopsia. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o avance de la masa, o por concentraciones crecientes de metabolitos de catecolamina en la orina.[45]
    • Ochenta y uno por ciento no necesitaron una operación y todos estaban vivos a los 2 años de seguimiento (para mayor información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
  2. En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o carencia de evolución tumoral se presentó en casi la mitad de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2, o 3 sin amplificación del MYCN.[46]
    • Todos fueron sometidos a observación luego de una biopsia, un resecado parcial o sin resecado.

Bibliografía

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Clasificación celular de los tumores neuroblásticos

Los neuroblastomas se clasifican como uno de los tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas. Se trata de un grupo heterogéneo de tumores compuestos de agregados celulares con diferentes grados de diferenciación, desde los ganglioneuromas maduros a los ganglioneuroblastomas menos maduros hasta los neuroblastomas inmaduros; ello refleja el potencial maligno variable de estos tumores.[1]

Hay dos sistemas de clasificación celular del neuroblastoma.

  • Internacional Neuroblastoma Pathology Classification System: el Internacional Neuroblastoma Pathology Classification System (INPC) incluye la evaluación de especímenes tumorales obtenidos antes del tratamiento para determinar las siguientes características morfológicas:[2-5]
    • Volumen de estroma schwanniano.
    • Grado de maduración neuroblástica.
    • Índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.

    Los pronósticos favorables o desfavorables se definen según estos parámetros histológicos y la edad del paciente. En varios estudios, se confirmó la importancia pronóstica de este sistema de clasificación y de los sistemas relacionados en los que se usan criterios similares.[2-4]

    En el futuro, es probable que el sistema INPC se reemplace con un sistema que no incluya la edad del paciente como parte de la clasificación celular.

Cuadro 1. Evaluación pronóstica de los tumores neuroblásticos según el International Neuroblastoma Pathology Classification (Shimada System)a
Clasificación del International Neuroblastoma PathologyClasificación Shimada originalGrupo pronóstico
MKI: índice de mitosis-cariorrexis
aReproducido con permiso. Copyright © 1999 American Cancer Society. Todos los derechos reservados.[2] Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volume 86, issue 2, pages 364–72.
bLos subtipos de neuroblastoma se describen en detalle en otra parte.[6]
cSubtipo poco frecuente; particularmente diagnosticado en este grupo de edad. Se necesita más investigación y análisis.
dLos grupos pronósticos de estas categorías de tumores no se relacionan con la edad del paciente.
[Nota: Esta es una traducción oficiosa de un artículo que apareció en una publicación de Wiley. El editor no ha aprobado esta traducción.]
Neuroblastoma(Estroma schwanniano-precario)bEstroma-precario 
 FavorableFavorableFavorable
 <1,5 añosTumor MKI precariamente diferenciado o en diferenciación y bajo o intermedio  
 1,5–5 añosTumor MKI en diferenciación y bajo  
 DesfavorableDesfavorableDesfavorable
 <1,5 añosa) tumor indiferenciadoc  
b) tumor MKI alto
 1,5–5 añosa) tumor indiferenciado o precariamente diferenciado  
b) tumor MKI intermedio o alto
 ≥5 añosTodos los tumores  
Ganglioneuroblastoma, entremezclado(estroma schwanniano rico)Rico en estroma entremezclado (favorable)Favorabled
Ganglioneuroma(estroma schwanniano dominante)  
 En maduración Bien diferenciado (favorable)Favorabled
 Maduro Ganglioneuroma 
Ganglioneuroma, nodularCompuesto rico en estroma/estroma dominante y deficiente en estroma, schwannianonodular rico en estroma (desfavorable)Desfavorabled

La mayoría de neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema INPC también tienen características histológicas desfavorables, pero cerca de 7% tiene características histológicas favorables. De aquellos con amplificación de MYCN y características histológicas favorables, la mayoría no presenta expresión de MYCN, independientemente de la amplificación de este gen y tiene un pronóstico más favorable que quienes no presentan expresión de MYCN.[7]

  • International Neuroblastoma Risk Group Classification System: en el International Neuroblastoma Risk Group Classification System (INRG) se utilizó un análisis por árbol de decisión para comparar 35 factores pronósticos en más de 8.000 pacientes de neuroblastoma en una variedad de ensayos clínicos. En el análisis se incluyeron los siguientes factores histológicos del INCP (sistema Shimada):[8,9]
    • Categoría diagnóstica.
    • Grado de diferenciación.
    • Índice de mitosis-cariorrexis.

    Debido a que en todos los sistemas de estratificación de riesgo se utiliza la edad del paciente, era deseable un sistema de clasificación celular que no empleara la edad del paciente; en el árbol final de decisión se utilizaron los criterios histológicos subyacentes en lugar del sistema INPC o la Clasificación Shimada. Los hallazgos histológicos diferenciaron más claramente los grupos pronósticos en dos subconjuntos de pacientes (ver Cuadro 2).

Cuadro 2. Diferenciación histológica de subconjuntos del International Neuroblastoma Risk Group Classification Systema
Estadio INSS/Subtipo histológicoNúmero de casosSSC (%)SG (%)
GNB = ganglioneuroblastoma; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NB = neuroblastoma; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
aAdaptado de Cohn et al.[8]
Estadio 1, 2, 3, 4S del INSS5.13183 ± 191 ± 1
 GN, en maduración16297 ± 298 ± 2
GNB, entremezclado
NB4.97083 ± 190 ± 1
GNB, nodular
Estadio 2, 3 del INSS; edad >547 d26069 ± 381 ± 2
 11q normal y en diferenciación1680 ± 16100
aberración de 11q o indiferenciado4961 ± 1173 ± 11

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  5. Peuchmaur M, d'Amore ES, Joshi VV, et al.: Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular. Cancer 98 (10): 2274-81, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer 86 (2): 349-63, 1999. [PUBMED Abstract]
  7. Suganuma R, Wang LL, Sano H, et al.: Peripheral neuroblastic tumors with genotype-phenotype discordance: a report from the Children's Oncology Group and the International Neuroblastoma Pathology Committee. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 363-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Okamatsu C, London WB, Naranjo A, et al.: Clinicopathological characteristics of ganglioneuroma and ganglioneuroblastoma: a report from the CCG and COG. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 563-9, 2009. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del neuroblastoma

Evaluación para la estadificación

Se realiza una evaluación completa de la enfermedad metastásica antes de iniciar el tratamiento. Por lo común, se realizan los siguientes estudios:[1]

Exploración con metayodobenzilguanidina (mIBG)

La extensión de la enfermedad metastásica se evalúa mediante una exploración con mlBG, que se aplica a todos los sitios de la enfermedad (incluido el compromiso de tejido blando, médula ósea y hueso cortical). La metástasis al hueso cortical también se evalúa por medio de una exploración con tecnecio-99. Si se toman imágenes de todos los sitios de metástasis ósea mediante exploración con mIBG, entonces la restadificación posterior para la evaluación de la respuesta a la enfermedad puede omitir la exploración ósea con tecnecio-99. [2,3] Aproximadamente 90% de los neuroblastomas estarán ávidos de mIBG. Este tiene una sensibilidad y especificidad de 90 a 99%, y se distribuye del mismo modo entre los sitios primarios y metastásicos.[4] Aunque el yodo 123 (123I) tiene una semivida más breve, se prefiere al131I por su dosis más baja de radiación, mejor calidad de imágenes, menos toxicidad tiroidea y un menor costo.

Las imágenes con 123I-mIBG son óptimas para identificar metástasis en el tejido blando y los huesos, y mostraron ser superiores a la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa–tomografía computarizada (TEP-TC) en una comparación prospectiva.[5] Las exploraciones de referencia con mIBG realizadas al momento del diagnóstico proporcionan un método excelente para vigilar la respuesta de la enfermedad y realizar la vigilancia posterior al tratamiento.[6]

En un análisis retrospectivo de mIBG y PET emparejados en 60 pacientes de neuroblastoma recién diagnosticado se demostró que, para los pacientes en estadios 1 y 2 del International Neuroblastoma Staging System (INSS), el TEP fue superior para determinar el grado de la enfermedad primaria y más sensible para la detección de masas residuales. En contraste, para la enfermedad en estadio 4, las imágenes con 123I-mIBG fueron superiores para la identificación de metástasis en la médula ósea y los huesos.[7]

Puntaje Curie y puntaje SIOPEN

Varios grupos han investigado un método semicuantitativo de puntuación para evaluar la extensión de la enfermedad y el valor pronóstico. Los métodos más comunes de puntuación que se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta son los métodos Curie y de la Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Group (SIOPEN).

  • Puntaje Curie: el puntaje Curie es un sistema de puntuación semicuantitativa formulado para predecir la extensión y gravedad de la enfermedad ávida de mIBG. El uso del sistema de puntuación Curie fue evaluado como un marcador pronóstico de la respuesta y la supervivencia de neuroblastomas de riesgo alto recién diagnosticados, ávidos de mIBG en estadio 4 (N = 280), tratados por el Children’s Oncology Group (COG) con el protocolo COG-A3973 (NCT00004188). Los pacientes con un puntaje Curie mayor de 2 después del tratamiento de inducción tuvieron una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precaria que los pacientes con puntajes menores de 2 (SSC a 3 años, 15,4 ± 5,3% para un puntaje Curie >2 vs. 44,9 ± 3,9% para un puntaje Curie ≤2; P < 0,001). Un puntaje Curie después de la inducción mayor de 2 identificó a una cohorte de pacientes con mayor riesgo de complicaciones, independientemente de otros factores conocidos de neuroblastoma, como edad, estado del MYCN, ploidía, índice de mitosis-cariorrexis y grado histológico.[8]
  • Puntaje SIOPEN: El SIOPEN creó un sistema independiente de clasificación de la exploración con mIBG en el que se divide el cuerpo en 12 segmentos, en lugar de nueve y se asignan seis grados, en lugar de cuatro, de la captación de mIBG en cada segmento. En un estudio retrospectivo de 58 pacientes en estadio 4 del German Pediatric Oncology Group, se comparó el valor pronóstico de los métodos de puntaje Curie y SIOPEN. En el momento del diagnóstico, un puntaje Curie de 2 o menos y un puntaje SIOPEN de 4 o menos (mejor punto de corte) en el momento del diagnóstico se correlacionaron con mejor SSE y supervivencia general en comparación con los puntajes más altos. Después de cuatro ciclos de inducción, aquellos con respuesta completa a mIBG tuvieron mejores resultados que aquellos con captación residual pero, después de seis ciclos, no hubo una diferencia significativa.[9]

Otras pruebas y procedimientos de estadificación

Otras pruebas y procedimientos que se utilizan para estadificar el neuroblastoma son las siguientes:

  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: la médula ósea se evalúa mediante aspiración bilateral de la cresta ilíaca y biopsias con trépano (centrales) para excluir el compromiso de la médula ósea. Para que los especímenes de la biopsia central se consideren adecuados, deben contener por lo menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias para tumores que, de otra forma, están en estadio 1.[10]
  • Punción lumbar: se evita la punción lumbar porque la metástasis en el sistema nervioso central (SNC) es poco frecuente al momento del diagnóstico,[11] y las punciones lumbares se pueden relacionar con un aumento de la incidencia de presentación posterior de metástasis en el SNC.[12]
  • Evaluación de ganglios linfáticos: se examinan clínicamente los ganglios linfáticos palpables y se confirman histológicamente si resulta indicado para la estadificación.[1]
  • Exploración con TC e imágenes por resonancia magnética (IRM):
    • Las imágenes tridimensionales (3-D) del tumor primario y los sitios posibles de drenaje linfático se obtienen mediante exploraciones por TC o IRM del tórax, el abdomen y la pelvis. En general, las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones 3-D precisas.
    • Los tumores paraespinales se pueden diseminar a través de los agujeros neurales para comprimir la médula espinal. Por lo tanto, la IRM de la columna adyacente a cualquier tumor paraespinal es parte de la evaluación para la estadificación.
    • Se realizan una TC o IRM de cerebro/órbita si están indicados clínicamente mediante examen o una exploración de captación con mlBG.

Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma

International Neuroblastoma Staging System

El INSS combina ciertas características de cada uno de los sistemas de estadificación utilizados por el Evans y Pediatric Oncology Group (POG).[1,13] y se describe en el Cuadro 3. Esto representó el primer paso hacia la armonización de la estadificación de la enfermedad y la estratificación del riesgo en el ámbito mundial. El INSS es un sistema de estadificación posoperatorio formulado en 1988 y usó la amplitud de la resección quirúrgica para la estadificación de pacientes. Esto produjo algo de variabilidad en la asignación de estadio en diferentes países debido a las diferencias regionales en la estrategia quirúrgica y, posiblemente, a las limitaciones de acceso a cirujanos pediatras experimentados. Como resultado de nuevos avances en la comprensión de las características biológicas y genéticas del neuroblastoma, se estableció un sistema de clasificación de riesgo que incorpora factores biológicos y clínicos, además del estadio INSS para facilitar la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento en los estudios del COG.[1,13-15]

Cuadro 3. International Neuroblastoma Staging System
Estadio/grupo pronósticoDescripción
mlBG = metayodobenzilguanidina.
Estadio 1Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos microscópicamente negativos para el tumor (es decir, los ganglios conectados con el tumor primario y extraídos con este pueden ser positivos).
Estadio 2ATumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos no adherentes microscópicamente negativos para el tumor.
Estadio 2BTumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta, con ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
Estadio 3Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por compromiso ganglio linfático. La línea media se define como la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media se deben infiltrar hasta esta o más allá del lado opuesto de la columna vertebral.
Estadio 4Cualquier tumor primario con diseminación hacia ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
Estadio 4STumor primario localizado, como se define para los estadios 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (por definición, se limita a lactantes menores de 18 meses).[3] El compromiso medular debería ser mínimo (es decir, <10% de células nucleadas totales identificadas como malignas mediante biopsia de hueso o por aspiración de médula ósea). Un compromiso más extenso de la médula ósea se considerará enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con mlBG, en caso de que se efectúe, deberán ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.

Hay controversia en relación con el sistema de estadificación INSS y el tratamiento de ciertos subconjuntos pequeños de pacientes.[16-18] Se espera que la asignación al grupo de riesgo y el tratamiento recomendado evolucionen a medida que se analicen datos adicionales sobre los desenlaces. Por ejemplo, la asignación al grupo de riesgo del neuroblastoma en estadio 4 del INSS en pacientes de 12 a 18 meses, se modificó en 2005 para aquellos cuyos tumores tenían una copia simple de MYCN y todas las características biológicas favorables; estos pacientes se habían clasificado previamente como de riesgo alto, pero los datos de los estudios del POG y el Children´s Cancer Group indicaron que este subgrupo de pacientes se puede tratar con éxito como de riesgo intermedio.[19-21]

International Neuroblastoma Risk Group Staging System

El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) es un sistema de estadificación preoperatoria que se formuló específicamente para el sistema de clasificación del INRG. La extensión de la enfermedad se determina por la presencia o ausencia de factores de riesgo definidos mediante imagen (FRDI) o un tumor metastásico al momento del diagnóstico, antes de cualquier tratamiento o cirugía. Los FRDI son factores quirúrgicos de riesgo, identificados mediante imágenes, que posiblemente harían que la escisión total del tumor fuera riesgosa o difícil en el momento del diagnóstico.

El INRGSS simplifica los estadios en L1, L2, M o MS (para mayor información, consultar el Cuadro 4). Los tumores localizados se clasifican como enfermedad en estadios L1 o L2, según estén presentes uno o más de los 20 FRDI.[22] Por ejemplo, en el caso de compresión de la médula espinal, un FRDI está presente cuando más de un tercio del canal espinal en el plano axial está comprometido, cuando los espacios leptomeníngeos no son visibles o cuando la intensidad de la señal de resonancia magnética de la médula espinal es anormal. Al combinar el INRGSS, las imágenes preoperatorias y los factores biológicos, cada paciente tiene un estadio de riesgo definido que predice el desenlace y determina el enfoque adecuado de tratamiento a seguir. El INRGSS tiene valor pronóstico para pacientes de estadio más bajo: el estadio L1 tiene una SSC a 5 años de 90%, en contraste con 78% para el estadio L2.[22]

En la mayoría de los protocolos internacionales se está empezando a incorporar la recolección y el uso de los FRDI para la estratificación del riesgo y la asignación de tratamiento.[23,24] Se anticipa que el uso de una nomenclatura estandarizada contribuirá de modo importante a una estadificación más uniforme y, en consecuencia, facilitará las comparaciones entre ensayos clínicos realizados en diferentes partes del mundo.

Cuadro 4. International Neuroblastoma Risk Group Staging Systema
EstadioDescripción
aAdaptado de Monclair et al.[22]
L1 Tumor localizado que no compromete estructuras vitales como se definen en la lista de factores de riesgo definidos mediante imágenesa y confinados en un área específica del cuerpo.
L2 Tumor locorregional con presencia de uno o más factores de riesgo definidos mediante imágenes.a
M Enfermedad metastásica a distancia (excepto MS).
MS Enfermedad metastásica en niños menores de 18 meses con metástasis confinada en la piel, el hígado o la médula ósea.

Bibliografía

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  12. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  13. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988. [PUBMED Abstract]
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  15. Ikeda H, Iehara T, Tsuchida Y, et al.: Experience with International Neuroblastoma Staging System and Pathology Classification. Br J Cancer 86 (7): 1110-6, 2002. [PUBMED Abstract]
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  17. Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Liver involvement in neuroblastoma: the Memorial Sloan-Kettering Experience supports treatment reduction in young patients. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 278-84, 2006. [PUBMED Abstract]
  18. Navarro S, Amann G, Beiske K, et al.: Prognostic value of International Neuroblastoma Pathology Classification in localized resectable peripheral neuroblastic tumors: a histopathologic study of localized neuroblastoma European Study Group 94.01 Trial and Protocol. J Clin Oncol 24 (4): 695-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  19. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005. [PUBMED Abstract]
  20. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  21. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  22. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 298-303, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. Cecchetto G, Mosseri V, De Bernardi B, et al.: Surgical risk factors in primary surgery for localized neuroblastoma: the LNESG1 study of the European International Society of Pediatric Oncology Neuroblastoma Group. J Clin Oncol 23 (33): 8483-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  24. Simon T, Hero B, Benz-Bohm G, et al.: Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of the GPOH NB97 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (5): 965-9, 2008. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma

Debido a que la mayoría de los niños con neuroblastoma en América del Norte se tratan de acuerdo al esquema de asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology Group (COG), los tratamientos descritos en este sumario se basan en el sistema de estratificación de riesgo del COG publicado más recientemente. Cada niño se asigna a un grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto (para mayor información, consultar los Cuadros 6, 7, y 8) con base en lo siguiente:[1-6]

  • Estadio del International Neuroblastoma Staging System (INSS).
  • Edad.
  • International Neuroblastoma Pathologic Classification (INPC).
  • Ploidía.
  • Amplificación del oncogén MYCN dentro del tejido tumoral.[1-6]

Otros factores biológicos que influyen en la selección del tratamiento son la pérdida de heterocigosidad de 11q y la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p.[7,8]

El tratamiento del neuroblastoma evolucionó durante los 60 años pasados. Por lo general, el tratamiento se basa en que el tumor sea de riesgo bajo, intermedio o alto:

  • Para los tumores de riesgo bajo, el abordaje consiste en observación o resección. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 97% en un estudio grande del COG.[9]
  • Para los tumores de riesgo intermedio, habitualmente se administra quimioterapia antes de la resección definitiva; la cantidad y duración de la quimioterapia depende de los factores de riesgo biológicos y clínicos del tumor, y de la respuesta al tratamiento. En un estudio grande del COG, la tasa de SG a 3 años para los pacientes de riesgo intermedio fue de alrededor de 96%;[10] por consiguiente, la tendencia actual es disminuir la quimioterapia para reducir los efectos secundarios.
  • Para los pacientes de riesgo alto, el tratamiento se ha intensificado e incluye quimioterapia, cirugía, radioterapia, trasplante de células madre hematopoyéticas, terapia de diferenciación e inmunoterapia, lo que produce tasas de supervivencia de 40 a 50%.
Cuadro 5. Opciones de tratamiento del neuroblastoma
Estadio (asignación al grupo de riesgo del COG) COG-P9641Opciones de tratamiento
131I-mlBG = yodo 131-metayodobenzilguanidina; COG = Children's Oncology Group; FECGM = factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos; TCM = trasplante de células madre.
Neuroblastoma de riesgo bajo Cirugía seguida de observación.
Quimioterapia con cirugía o sin esta (para la enfermedad sintomática o evolutiva irresecable después de la cirugía).
Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños).
Neuroblastoma de riesgo intermedio Quimioterapia con cirugía o sin esta.
Cirugía y observación (en lactantes).
Radioterapia (solo para tratamiento de urgencia).
Neuroblastoma de riesgo alto Régimen quimioterapéutico, cirugía, TCM radioterapia, y anticuerpo anti-GD2 ch14.18, con interleucina2/FECGM e isotretinoína.
Neuroblastoma en estadio 4S Observación con cuidados médicos de apoyo ( para pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
Quimioterapia (para pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).
Neuroblastoma recidivanteRecidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajoCirugía, seguida de observación o quimioterapia.
Quimioterapia que debe estar seguida por cirugía.
Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajoObservación (si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en el lactante).
Quimioterapia.
Recidiva locorregional en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedioCirugía (resección completa).
Cirugía (resección incompleta), seguida de quimioterapia.
Recidiva metastásica en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedioTerapia de riesgo alto.
Recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo altoQuimioterapia.
131 I-mIBG solo en combinación con otro tratamiento o seguido de rescate de células madre.
Segundo TCM autógeno después de la quimioterapia de rescate.
Recidiva en el sistema nervioso centralCirugía y radioterapia.
Abordajes terapéuticos nuevos.

Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group

La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con el plan de tratamiento del COG con base en el riesgo que asigna a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto. Este esquema de riesgo se basa en los siguientes factores:

  • Edad del paciente al momento del diagnóstico.
  • Ciertas características biológicas del tumor, que incluyen el estado del MYCN, la clasificación histológica INPC y el índice de ADN tumoral.
  • El estadio del tumor se define de acuerdo con el INSS.

El Cuadro 6 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo), el Cuadro 7 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio) y el Cuadro 8 (en la sección de Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto) describen los criterios de asignación al grupo de riesgo utilizados para asignar el tratamiento en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973, respectivamente.

La evaluación del MYCN amplificado en el caso del neuroblastoma en estadio de riesgo bajo es objeto de polémica por su escasa frecuencia. En un estudio con 87 pacientes en estadio 1 y 2 de acuerdo con el INSS procedentes de varios grupos de ensayos clínicos, se mostró que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto alguno en el desenlace. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 53% y la tasa de SG fue de 72%. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores eran hiperdiploides en vez de diploides (SSC 82 ± 20% vs. 37 ± 21%; SG 94 ± 11 vs. 54 ± 15%).[11] En un estudio europeo, la SSC y la SG de lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación de MYCN fue de solamente 30% entre 2 y 5 años después del tratamiento.[12] El COG considera que los lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S, y con amplificación de MYCN tienen riesgo alto.

Descripción de los criterios internacionales de respuesta del neuroblastoma

Antes de poder interrumpir el tratamiento luego de los ciclos planificados inicialmente, se deben cumplir ciertos criterios de respuesta según el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento. Estos criterios son los siguientes:[13,14]

  • Respuesta completa: desaparición total del tumor, sin indicios de enfermedad. Las concentraciones de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) son normales.
  • Respuesta parcial muy buena: el tumor primario disminuyó de 90 a 99% y no hay indicios de enfermedad metastásica. Las concentraciones de VMA/HVA en la orina son normales. Se permite cambios residuales en la exploración ósea.
  • Respuesta parcial: reducción de 50 a 90% de todas las lesiones cuantificables; el número de sitios positivos en las exploraciones óseas disminuyó en más de 50% y no hay presencia de lesiones nuevas; no se permite más de un sitio con médula ósea positiva si esto representa una reducción en el número de sitios que originalmente eran positivos para el tumor al momento del diagnóstico.
  • Respuesta mixta: no hay lesiones nuevas; reducción de 50 a 90% de cualquier lesión cuantificable (primaria o metastásica) con menos del 50% de reducción en otras lesiones y menos de 25% de aumento en cualquier lesión.
  • Sin respuesta o enfermedad estable: no hay lesiones nuevas; reducción de menos de 50% y menos de 25% de aumento en cualquier lesión.
  • Enfermedad evolutiva: cualquier lesión nueva; aumento de cualquier lesión cuantificable en más de 25%; médula ósea previamente negativa en cuanto a tumor que ahora positiva. Un aumento persistente en la concentración de AVM/AHV en la orina, con enfermedad estable o un aumento de la concentración de AVM/AHV sin indicios clínicos o radiográficos de evolución no indican enfermedad evolutiva, pero justifica un seguimiento continuo. Se debe ejercitar cuidado al interpretar la evolución de la enfermedad metastásica en un lactante que inicialmente se consideró con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de metástasis en dicho paciente es congruente con un patrón de enfermedad 4S (piel, hígado, médula ósea con compromiso de menos de 10%), estos pacientes no se clasifican con enfermedad evolutiva o metastásica, que típicamente sería un criterio para excluirlo del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes se deben tratar como en estadio 4S.

Cirugía

En pacientes sin enfermedad metastásica, la norma de tratamiento es llevar a cabo una cirugía inicial para lograr:

  • Establecer el diagnóstico.
  • Resecar la mayor cantidad de tumor posible siempre que sea seguro.
  • Establecer el estadio de la enfermedad de forma precisa mediante muestras de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor.
  • Obtener el tejido adecuado para los estudios biológicos.

El COG notificó que la observación expectante en lactantes menores de 6 meses con masas suprarrenales pequeñas produjo SSC y SG excelentes al mismo tiempo que evitó una intervención quirúrgica en una gran mayoría de pacientes.[15]

Continúa siendo polémico el hecho de si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total de la masa del tumor primario después de la quimioterapia para pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses.[16-19]

Radioterapia

En el plan de tratamiento que completó el COG, la radioterapia para pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio, se reservó para masas tumorales sintomáticas potencialmente mortales o los órganos, que no respondieron suficientemente rápido a la quimioterapia. Las situaciones comunes en las que se usa radioterapia para estos pacientes son las siguientes:

  • Lactantes de 60 días o menos de edad en estadio 4S y un compromiso respiratorio marcado por metástasis hepáticas que no respondieron a la quimioterapia.
  • Compresión sintomática de la médula espinal que no respondió a la quimioterapia inicial o a descompresión quirúrgica.

Tratamiento de la compresión de la médula espinal

La compresión de la médula espinal se considera una urgencia médica. Se administra tratamiento inmediato porque la recuperación neurológica es más probable cuando los síntomas están presentes por un período relativamente corto antes del diagnóstico y el tratamiento. La recuperación también depende de la gravedad de los defectos neurológicos (debilidad vs. parálisis). El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque la radioterapia se utiliza con menos frecuencia que en el pasado.

Los planes de tratamientos completados por el COG para neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio recomendaron quimioterapia inmediata para la compresión medular en los pacientes clasificados como de riesgo bajo o intermedio.[20-22]

Los niños con compresión medular grave que no mejoran de inmediato o aquellos con síntomas que empeoran se pueden beneficiar de una intervención neuroquirúrgica. La laminectomía puede conducir a una cifoescoliosis posteriormente y puede no eliminar la necesidad de quimioterapia.[20-22] Se pensó que laminotomía osteoplástica, un procedimiento que evita la remoción ósea de la columna vertebral, produciría una menor deformidad de la columna vertebral. La laminotomía osteoplástica se puede relacionar con una incidencia más baja de deformidad espinal evolutiva que exige fusión, pero no hay pruebas de que la laminoplastia mejore el déficit funcional.[23] En una serie de 34 lactantes con compresión medular epidural sintomática, ni la cirugía ni la quimioterapia produjeron resultados satisfactorios una vez se determinó la paraplejia. La frecuencia de las deficiencias motoras de grado 3 y de la disfunción intestinal aumentó con un intervalo más prolongado de duración de los síntomas. La mayoría de los lactantes con compresión medular epidural sintomática presentaron secuelas y estas fueron graves en aproximadamente la mitad. Esto respalda la necesidad de una mayor concientización y de intervenciones oportunas en estos lactantes.[24]

Vigilancia durante y después del tratamiento

Los estudios de vigilancia durante y después del tratamiento pueden identificar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo importante de pacientes. En un plan de vigilancia general, una de las pruebas más confiables para identificar la evolución de la enfermedad o su recidiva es la exploración con 123I-metayodobenzilguanidina.[25,26]

Bibliografía

  1. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group 'Survey' 1982-1992. Eur J Cancer 36 (7): 901-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  2. Moroz V, Machin D, Faldum A, et al.: Changes over three decades in outcome and the prognostic influence of age-at-diagnosis in young patients with neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group Project. Eur J Cancer 47 (4): 561-71, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al.: Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (4): 581-91, 1991. [PUBMED Abstract]
  4. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al.: Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1260-8, 2000. [PUBMED Abstract]
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  8. Spitz R, Hero B, Simon T, et al.: Loss in chromosome 11q identifies tumors with increased risk for metastatic relapses in localized and 4S neuroblastoma. Clin Cancer Res 12 (11 Pt 1): 3368-73, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
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  12. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009. [PUBMED Abstract]
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  26. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Sensitivity of surveillance studies for detecting asymptomatic and unsuspected relapse of high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1041-6, 2009. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

El neuroblastoma de riesgo bajo representa casi la mitad de todos los pacientes recién diagnosticados. El éxito de ensayos clínicos anteriores del Children's Oncology Group (COG) contribuyo a la reducción continua del tratamiento en algunos pacientes de neuroblastoma.

Los criterios del COG para la asignación a un grupo de riesgo bajo se describen en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo bajo utilizado en los estudios COGa
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; los tumores hiperdiploides (con DI < 1) se tratarán como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerados con ploidía favorable).
cLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS, con histología favorable y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, u obstrucción genitourinaria, u obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden al tratamiento de restitución.
10–21 añosCualquierCualquierCualquier
2A/2Bc<365 díasCualquierCualquierCualquier
≥365 días–21 añosNo amplificadoCualquier-
≥365 días–21 añosAmplificadoFavorable-
4Sd<365 díasNo amplificadoFavorable>1

(Para mayor información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Para pacientes de enfermedad localizada que parece resecable (ya sea en ausencia factores de riesgo definidos con imágenes [L1] o de la pericia del cirujano), un cirujano experimentado debe resecar el tumor. Si se confirma que las características biológicas son favorables, la enfermedad residual no se considera un factor de riesgo de recaída. En varios estudios se observó que los pacientes con características biológicas favorables y enfermedad residual tienen desenlaces excelentes con una supervivencia sin complicaciones (SSC) que excede a 90% y supervivencia general (SG) de 99 a 100%.[1,2]

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo son las siguientes:

  1. Cirugía, seguida de observación.
  2. Quimioterapia con cirugía o sin esta (para enfermedad sintomática o enfermedad evolutiva irresecable después de la cirugía).
  3. Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños). No se considera tratamiento estándar.

Cirugía seguida de observación

El tratamiento para pacientes que se categorizan como de riesgo bajo (consultar el Cuadro 6) puede ser cirugía sola, que es curativa para la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo. Los pacientes no se necesitan someter a una resección completa de la enfermedad para curarse con cirugía sola.[2]

Hay cierta polémica sobre la necesidad de resección, ya sea al momento del diagnóstico o más adelante, en lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con enfermedad en estadios 2B y 3 sin MYCN no amplificado y con características biológicas favorables. En un ensayo clínico alemán se observó a estos pacientes después de una biopsia o un resecado parcial sin quimioterapia o radiación; muchos no presentaron evolución localizada y nunca se sometieron a resección adicional.[3]

Quimioterapia con cirugía o sin esta (para la enfermedad sintomática o la enfermedad evolutiva irresecable después de la cirugía)

Los resultados del estudio COG-P9641 mostraron que la cirugía sol, incluso sin una resección completa, puede curar a casi todos los pacientes de neuroblastoma en estadio 1 y a la vasta mayoría de pacientes con enfermedad asintomática, biología favorable en estadios 2A y 2B del INSS.[2] El uso de la quimioterapia se puede restringir a situaciones específicas (por ejemplo, niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 con MYCN amplificado, y niños con neuroblastoma en estadio 2B con MYCN no amplificado, que son mayores de 18 meses o que tienen una enfermedad con histología desfavorable o diploide). Estos niños tienen un desenlace menos favorable que otros pacientes de riesgo bajo.[2,4]

La quimioterapia también se reserva para pacientes asintomáticos de riesgo bajo, como aquellos con compresión de la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a una infiltración hepática. La quimioterapia incluye carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de quimioterapia de cada sustancia se mantiene baja para reducir lesiones permanentes (COG-P9641).[2]

Pruebas (quimioterapia):

  1. El estudio COG-P9641 fue uno de los primeros estudios del COG en los que se probó la estratificación del riesgo sobre la base de factores derivados de un consenso. En este estudio no aleatorizado de fase III, se sometió a 915 a una operación inicial para obtener tejido para estudios diagnósticos y biológicos, y para la máxima resección segura del tumor. Se reservó la quimioterapia para pacientes con enfermedad sintomático o en riesgo de tenerla, con menos de 50% de resección del tumor en el momento del diagnóstico o con enfermedad evolutiva irresecable después de la cirugía sola.[2]
    • Estadio 1: los pacientes de enfermedad en estadio 1 lograron una SSC a 5 años de 93% y una SG a 5 años de 99%.
    • Estadios 2A y 2B: los pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B (n = 306) que se sometieron a observación después de la operación inicial, tuvieron una SSC a 5 años de 87% y una tasa de SG a 5 años de 96%. La SSC fue significativamente mejor para los pacientes de neuroblastoma en estadio 2A que para los pacientes en estadio 2B (92 vs. 85%; P = 0,032), pero la SG no difirió de modo significativo (98 y 96%; P = 0,2867). El cumplió el objetivo principal del estudio (lograr una SG a 3 años de 95% para pacientes asintomáticos con enfermedad en estadios 2A y 2B). Los pacientes de enfermedad en estadio 2B tuvieron SSC y SG más bajas que aquellos con histología desfavorable (SSC, 72%; SG, 86%) o tumores diploides (SSC, 75%; SG, 84%) o pacientes mayores de 18 meses. El resultado para los pacientes con tumores diploides en estadio 2B e histología desfavorable fue particularmente precario (SSC, 54%; SG, 70%), sin sobrevivientes en los pocos pacientes con una pérdida adicional de heterocigosidad en 1p. Todas las muertes fueron de niños mayores de 18 meses.
    • Los pacientes asintomáticos en el momento del diagnóstico se sometieron a observación después de la operación inicial: de los 915 pacientes originales, 800 eran asintomáticos en el momento del diagnóstico y se sometieron a observación después de sus operaciones iniciales. Dentro de este grupo, 11% experimentaron enfermedad recidivante o evolutiva. De los 115 pacientes que recibieron quimioterapia inmediatamente (mediana, cuatro ciclos; variación, 1 a 8), 81% de los pacientes tuvieron una respuesta parcial muy buena o mejor. Después de la quimioterapia, 10% presentaron recidiva o evolución de la enfermedad. Para los pacientes tratados con cirugía sola, la tasa de SSC a 5 años fue de 89% y se calculó que la supervivencia general fue de 97%; para los pacientes tratados con cirugía y quimioterapia inmediata, la tasa de SSC a 5 años fue de 91% y se calculó que la supervivencia general fue de 98%.
    • Amplificación de MYCN: se analizó el efecto de los tumores con MYCN amplificado en la enfermedad en estadio I. Para los pacientes con tumores con MYCN no amplificado, la SSC a 5 años fue de 93% y la SG de 99%; para aquellos con tumores con MYCN amplificado, la SSC a 5 años fue de 70% (P = 0,0042) y la SG fue de 80% (P < 0,001).

Observación sin biopsia (para el neuroblastoma perinatal con tumores suprarrenales pequeños)

Hay estudios que indican que las masas suprarrenales pequeñas específicas, de las que se sospecha que son neuroblastomas y que se identifican en lactantes menores de seis meses por medio de exámenes de detección o una ecografía incidental, se pueden observar de modo seguro sin necesidad de obtener un diagnóstico histológico definitivo ni de realizar una intervención quirúrgica. De este modo, se evitan las posibles complicaciones de una cirugía en el recién nacido.[5] Son necesarios más estudios para confirmar esta conclusión antes de que se considere tratamiento estándar.

Pruebas (observación sin biopsia):

  1. En el COG-ANBL00P2 se notificó que la observación expectante es segura; 81% de los pacientes mostró regresión espontánea al evitar la intervención quirúrgica.[5]
    • De los 87 pacientes aptos, se observaron 83 sin biopsia ni resección y solo 16 (19%) finalmente se sometieron a cirugía.
    • La SSC a 3 años (para un episodio de neuroblastoma) fue de 97,7% y la SG fue de 100%.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998. [PUBMED Abstract]
  2. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Los criterios de asignación al grupo de riesgo intermedio del Children's Oncology Group (COG) se describen en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group al grupo de riesgo intermedio de neuroblastoma utilizado en el estudio COG-A3961a
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 (riesgo bajo) y COG-A3961 (riesgo intermedio), se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma que no es de riesgo alto en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; los tumores hiperdiploides (con DI < 1) se tratarán como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerados con ploidía favorable).
cLos pacientes en estadios 3 o 4 con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
dLos lactantes en estadio 4S del INSS, con histología favorable y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, u obstrucción o genitourinaria, u obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.
3c<365 díasNo amplificadoCualquierCualquier
≥365 días–21 añosNo amplificadoFavorable-
4c<548 días [1-3]No amplificadoCualquierCualquier
4Sd<365 díasNo amplificadoCualquier=1
<365 díasNo amplificadoDesfavorableCualquier

(Para mayor información acerca del tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S).

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio son las siguientes:

Quimioterapia con cirugía o sin esta

Los pacientes bajo la categoría de riesgo intermedio se han tratado con éxito con cirugía y 6 a 8 ciclos de quimioterapia (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido; la dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para minimizar una lesión permanente provocada por el régimen quimioterapéutico) (COG-A3961). Por regla general, los pacientes cuyos tumores tenían biología desfavorable recibieron ocho ciclos de quimioterapia, en comparación con cuatro ciclos para pacientes cuyos tumores tenían biología favorable. En el ensayo de fase III COG-A3961 , se demostró que el tratamiento se puede reducir significativamente para pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio al mismo tiempo que se mantiene una supervivencia excepcional.[4]

Son necesarios más estudios para determinar si la quimioterapia inicial está indicada para todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio.

Pruebas (quimioterapia con cirugía o sin esta):

  1. En América del Norte, el COG (COG-A3961) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma con base en el riesgo por el que se asignó a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo a intermedio o a un grupo de riesgo alto con base en el estadio establecido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (es decir, amplificación del gen MYCN, el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification y la ploidía del ADN). En este estudio se investigó la reducción global de tratamiento en comparación con los planes previos de tratamiento para pacientes con tumores no resecables, tumores localizados con MYCN no amplificado y lactantes con enfermedad en estadio 4 y MYCN no amplificado. El grupo de riesgo intermedio recibió cuatro a ocho ciclos de quimioterapia neoadyuvante de dosis moderada (carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido), cirugía adicional en algunos casos y se evitó la radioterapia. De los 464 tumores de riesgo intermedio (estadios 3, 4 y 4S), 69,6% tenían características favorables, definidas como hiperdiploides y con histología favorable, y se asignaron a recibir cuatro ciclos de quimioterapia.[4]
    • La administración de la quimioterapia neoadyuvante facilitó al menos una resección parcial de 99,6% de los tumores no resecables previamente. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG) de acuerdo con el grado de la resección (completa vs incompleta, P = 0,37).
    • Solo 2,5% de los 479 pacientes recibieron radioterapia local. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años fue de 88% y la SG fue de 95%.
    • La SSC a 3 años fue de 92% para los pacientes con estadio 3 de la enfermedad (n = 269), 90% para los pacientes con enfermedad en estadio 4S (n = 31) y 81% para los pacientes con enfermedad en estadio 4 (n = 176) (P < 0,001 para los estadios 3 y 4S vs estadio 4); la SG calculada a 3 años fue de 98% para la enfermedad en estadio 3, 97% para la enfermedad en estadio 4S y 93% para la enfermedad en estadio 4 (P = 0,002 para los estadios 3 y 4S vs estadio 4).
    • No hubo diferencia en la SG en pacientes con características biológicas favorables entre los que recibieron ocho ciclos de quimioterapia (100%) en comparación con aquellos que recibieron cuatro ciclos (96%).
    • No hubo toxicidad inesperada.
  2. En un ensayo clínico prospectivo alemán con 340 niños de 1 año o menos cuyos tumores estaban en estadios 1, 2 o 3, verificados histológicamente y que carecían de la amplificación MYCN. La quimioterapia se administró el momento del diagnóstico de 57 lactantes con órganos amenazados por el tumor. El tumor se resecó totalmente o casi todo en 190 lactantes que se sometieron a cirugía de bajo riesgo. Se observó sin quimioterapia a un total de 93 niños cuyos tumores no eran resecables sin necesidad de cirugía de riesgo alto, debido a la edad o compromiso orgánico.[5]
    • La SG a 3 años fue excelente (95%) en los lactantes que recibieron quimioterapia.
    • Se evitó realizar más cirugías a 33 lactantes y se evitó la quimioterapia en 72 lactantes.
    • La tasa de SG a 3 años para los lactantes observados sin tratamiento fue de 99%. La tasa de supervivencia sin metástasis fue de 94% para los lactantes con tumores no resecados y fue diferente de la de los lactantes tratados con cirugía o quimioterapia (mediana de seguimiento, 58 meses).
    • Cuarenta y cuatro de los 93 niños con tumores no resecados experimentaron una regresión espontánea (17 fueron regresiones completas) y 39 niños experimentaron evolución.
    • Los investigadores indicaron que una estrategia de esperar-y-ver es apropiada para lactantes con neuroblastoma localizado por las regresiones que se han observado después del primer año de vida.
  3. La quimioterapia de dosis moderada ha demostrado ser eficaz en el prospectivo Infantil Neuroblastoma European Study (EURO-INF-NB-STUDY- 1999-99.1); cerca de la mitad de los niños con neuroblastoma irresecable no metastásico y sin amplificación MYCN se sometieron a una resección quirúrgica segura y se evitaron efectos adversos a largo plazo.[6][Grado de comprobación: 3iiA]
    • La tasa SG a 5 años fue de 99% y la tasa de SSC fue de 90% (mediana de seguimiento, 6 años).
    • En este estudio, los lactantes sometidos a resección quirúrgica tuvieron mejor SSC que aquellos no sometidos a cirugía.
  4. En un ensayo prospectivo de SIOPEN, se trató a niños con neuroblastoma irresecable de grado 2 o 3, y a aquellos entre 12 y 18 meses con características favorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification.[7][Grado de comprobación: 3iiD]
    • La SSC fue de 98% con quimioterapia convencional.
    • Estos resultados son similares a los del ensayo del COG (COG-A3961).
  5. En dos ensayos prospectivos europeos con lactantes con neuroblastoma diseminado sin amplificación del gen MYCN, los lactantes con enfermedad en estadio 3 del INSS o centellografía esquelética positiva no empezaron a recibir quimioterapia a menos que se presentaran síntomas que pusieran en peligro su vida o sus órganos. Cuando se administró quimioterapia, consistió en dosis cortas o dosis estándar.[8]
    • La SG fue de 100% en pacientes que no tenían enfermedad en estadio 4S del INSS, independientemente de la quimioterapia inicial.
    • En los lactantes con metástasis evidentes en el esqueleto, los pulmones y el sistema nervioso central, la SG a 2 años fue de 96% (n = 45).
    • Ningún paciente murió por complicaciones relacionadas con la cirugía o la quimioterapia en ninguno de los protocolos.

En los casos de neuroblastoma abdominal en los que se piensa que hay compromiso renal, no se administra una nefrectomía antes de intentar la administración de quimioterapia.[9]

Cirugía y observación (en lactantes)

La necesidad de quimioterapia para todos los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadios 3 o 4 resulta algo polémica porque en algunos estudios europeos, se mostraron resultados favorables con cirugía y observación, como se describe a continuación.[8]

Pruebas (cirugía y observación para lactantes)

  1. Se notificó que los lactantes clasificados en estadio 4 (a partir de 4S) debido a un tumor primario infiltrante más allá de la línea media (INSS 3) o con centellografía ósea positiva que no se relaciona con cambios en los hueso corticales documentado mediante radiografías simples o tomografía computarizada, tienen un mejor desenlace que otros lactantes en estadio 4 (SSC, 90 vs. 27%).[10]
  2. El International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Group (SIOPEN), condujo un ensayo prospectivo con 125 lactantes (n = 41 tumores primarios en estadio 3 del INSS o centellografía positiva) con neuroblastoma diseminado sin amplificación de MYCN para observar si estos pacientes se podían someter a observación en ausencia de síntomas. Sin embargo, los médicos tratantes no siempre se adhirieron a la estrategia de esperar-y-ver.[8]
    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100%), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97%).
  3. En un ensayo clínico prospectivo alemán con 340 niños de 1 año o menos cuyos tumores estaban en estadios 1, 2 o 3, comprobados histológicamente y que carecían de la amplificación MYCN. De los 190 lactantes sometidos a resección, había ocho niños con enfermedad en estadio 3. Se observó a un total de 93 lactantes, 21 de los cuales tenían enfermedad en estadio 3, con tumores no resecables sin necesidad de una cirugía de alto riesgo, debido a la edad o un compromiso orgánico, sin administrarles quimioterapia. Cincuenta y siete lactantes, incluso 41 pacientes en estadio 3, se trataron con quimioterapia para controlar síntomas graves.[5]
    • La SG a tres años fue excelente en todo el grupo de lactantes con tumores no resecados (99%), lactantes sometidos a quimioterapia (95%) y lactantes con tumores resecados (98%) (P = 0,45).

Radioterapia (solo para el tratamiento de urgencia)

La radioterapia se reserva para pacientes con las siguientes características:

  • Tumor que amenaza la vida o un órgano que no responde suficientemente rápido a la quimioterapia o la cirugía; o
  • Enfermedad evolutiva.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Kohler JA, Rubie H, Castel V, et al.: Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer 49 (17): 3671-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  8. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Shamberger RC, Smith EI, Joshi VV, et al.: The risk of nephrectomy during local control in abdominal neuroblastoma. J Pediatr Surg 33 (2): 161-4, 1998. [PUBMED Abstract]
  10. Minard V, Hartmann O, Peyroulet MC, et al.: Adverse outcome of infants with metastatic neuroblastoma, MYCN amplification and/or bone lesions: results of the French society of pediatric oncology. Br J Cancer 83 (8): 973-9, 2000. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Los criterios de asignación al grupo de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) se describen en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo alto
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNb
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; los tumores hiperdiploides (con DI < 1) se tratarán como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerados con ploidía favorable).
bLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
cLos pacientes en estadios 3 o 4 del INSS con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
2A/2Bb≥365 días–21 añosAmplificadoDesfavorable-
3c<365 díasAmplificadoCualquierCualquier
≥365 días–21 añosNo amplificadoDesfavorable-
≥365 días–21 añosAmplificadoCualquier-
4c<365 díasAmplificadoCualquierCualquier
≥548 días–21 añosCualquierCualquier-
4S<365 díasAmplificadoCualquierCualquier

Aproximadamente 8 a 10% de los lactantes con enfermedad 4S tendrán tumores con MYCN amplificado y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) globales para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S, y amplificación MYCN fueron de solo 30% a los 2 y 5 años posteriores al tratamiento.[1]

Con los tratamientos actuales, la supervivencia a largo plazo para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor de 54%.[2] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo enérgico puede presentar recidivas tardías, algunos más de cinco años después de terminar con el tratamiento.[3,4]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

A pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos clínicos, los desenlaces en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios.

La opción de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto es la siguiente:

Quimioterapia, cirugía, TCM, radioterapia, y anticuerpo anti-GD2 ch14.18, con interleucina2/FECGM e isotretinoína

Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las tres fases siguientes:

  • Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
  • Consolidación (rescate de células madre hematopoyéticas/trasplante [TCMH] y radioterapia al sitio del tumor primario).
  • Mantenimiento (inmunoterapia y retinoides).
Fase de inducción

La pieza fundamental de la terapia de inducción más comúnmente usada incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[5] El topotecán se añadió a este régimen con base en la actividad anti-neuroblastoma observada en pacientes con recaída.[6] La respuesta al tratamiento al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC en el momento de finalizar la terapia de riesgo alto.[7] Después de una respuesta a la quimioterapia, por lo general se procura la resección del tumor primario.

Fase de consolidación

La fase de consolidación de los regímenes de alto riesgo implica la quimioterapia mielodepresora y TCMH, con lo que se pretende erradicar la enfermedad residual mínima mediante dosis letales de quimioterapia y células madre autógenas recogidas durante la quimioterapia de inducción para repoblar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados se observó una mejora de la SSC a 3 años con el TCMH (31 a 47%) en comparación con la quimioterapia convencional (22 a 31%).[8-10] Anteriormente, la irradiación total del cuerpo se ha utilizado en regímenes de acondicionamiento. En la mayoría de los protocolos actuales se usa carboplatino/etopósido/melfalán o busulfano/melfalán como condicionamiento para el TCMH. Se observó que dos o más ciclos consecutivos de quimioterapia mielodepresora y rescate de células madre administrados en forma de tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[11,12]

Se completó un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) en el que se puso a prueba la eficacia de dos ciclos de quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre en lugar de un solo ciclo. (Para mayor información acerca de trasplantes, consultar la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Se ha estudiado la consolidación en tándem con I-131 mIBG, vincristina e irinotecán con TCM autógeno, seguido de busulfán/melfalán con TCM autógeno en pacientes con enfermedad resistente al tratamiento.[13]

Antes, durante o después de la terapia mielodepresora, a menudo se administra radiación dirigida al tumor primario (se haya obtenido o no una escisión completa) y a los sitios con metástasis óseas positivos para metayodobenzilguanidina. No se ha determinado la dosis óptima de radioterapia. La radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso o según las directrices del protocolo en los pacientes inscritos en los estudios.

Se publicaron resultados preliminares de la radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto.[14]

Fase de mantenimiento

Se utiliza terapia de diferenciación para tratar la posible enfermedad residual mínima después de un TCMH.[15] Después de la recuperación de la quimioterapia mielodepresora y rescate de células madre, los pacientes se tratan con la sustancia de diferenciación oral de isotretinoína durante seis meses. La inmunoterapia se administra junto con el tratamiento diferenciación en el régimen de terapia de diferenciación después del TCMH. Se utilizan anticuerpos formulados contra GD2, presente en la superficie de células de neuroblastoma. En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCMH, se ha observado que la administración del anticuerpo híbrido anti-GD2 ch14.18 combinado con un FECGM e interleucina-2 junto con isotretinoína mejora la SSC.[16,17]

Pruebas (todos los tratamientos):

  1. Se realizó un estudio aleatorizado para comparar la terapia de dosis alta con el trasplante de médula ósea autógena (TMOA) purgada con tres ciclos de quimioterapia intensiva de consolidación. Además, los pacientes en este estudio se asignaron después al azar para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante seis meses.[8]; [15][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo TMOA (30%) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19%, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años (39 vs. 30 %, P = 0,39 ). Sin embargo, con el TMOA se observa un beneficio significativo en la SG de los pacientes que sobrevivieron más de 3 años.[15]
    • Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron terapia de mantenimiento (42 vs. 31%), aunque la diferencia no fue significativa. Para los pacientes que participaron en ambas asignaciones al azar, la SG a 5 años desde el momento de la segunda asignación aleatoria de pacientes asignados a TMOA e isotretinoína fue de 59% y de 41% en los pacientes asignados a TMOA sin isotretinoína. Los pacientes asignados a quimioterapia de consolidación e isotretinoína mostraron una supervivencia a los 5 años de 38% y de 36% en los pacientes que recibieron quimioterapia de consolidación sin isotretinoína.[15] Sin embargo , estos pacientes se seleccionaron por haber completado un TMOA sin presentar enfermedad evolutiva.
  2. En un estudio aleatorizado, prospectivo, separado, no hubo ninguna ventaja de la purga de las células madre obtenidas de células de neuroblastoma antes del trasplante.[18]
  3. En un ensayo de fase III del COG después del TCMH, los pacientes se asignaron al azar a recibir el anticuerpo monoclonal anti- GD2 (ch14.18) administrado con FECGM e interleucina-2 junto con isotretinoína, versus isotretinoína sola.[16]
    • La inmunoterapia junto con isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior a la terapia estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46%). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCMH se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.

Control local (cirugía y radioterapia)

El beneficio posible de los enfoques quirúrgicos intensivos para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, ya sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia, no se ha demostrado de manera inequívoca.

  • En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora de la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, lo que en sí mismo puede determinar la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[19-24]
  • A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la resección quirúrgica.[25]; [26][Grado de comprobación: 3iiA]
  • En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, es controvertido a si hay alguna ventaja para la resección total macroscópica de la masa del tumor primario después de la quimioterapia.[21-24]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-ANBL12P1 (NCT01798004) (Busulfan, Melphalan, and SCT After Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma): dado que el busulfano/melfalán no se ha utilizado con el régimen de inducción del COG, el objetivo principal de este estudio es analizar el perfil de toxicidad del busulfano/melfalán en el contexto de la terapia COG, con especial énfasis en la incidencia y severidad de la toxicidad pulmonar y hepática. El resultado de este ensayo influirá en la elección de regímenes preparatorios utilizados en los próximos ensayos del COG de neuroblastomas de riesgo alto.
  • COG-ANBL09P1 (NCT01175356) (Induction Therapy Including 131I-Metaiodobenzylguanidine [mIBG] and Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Undergoing SCT, Radiation Therapy, and Maintenance Therapy With Isotretinoin):En este estudio piloto se evaluará la tolerabilidad y la viabilidad de un régimen quimioterapéutico de inducción con cinco ciclos de quimioterapia multifarmacológica y un bloque de I-131-mIBG seguido de un régimen de consolidación de busulfano/melfalán con rescate de células madre autógenas y radioterapia de haz externo. El estudio se modificó para omitir la vincristina y el irinotecán como radiosensibilizadores, y el período desde el trasplante hasta el inicio de la radiación se extendió a 42 días debido a la toxicidad.
  • COG-ANBL0032 (Isotretinoin With Monoclonal Antibody, Interleukin-2, and Sargramostim Following SCT in Treating Patients With Neuroblastoma): El COG está estudiando, ahora de manera no aleatorizada, el uso de la terapia con anticuerpos monoclonales con FECGM e interleucina-2 combinado con isotretinoína después de la quimioterapia.[16]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

  1. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009. [PUBMED Abstract]
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  3. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Late relapse and prognosis for neuroblastoma patients surviving 5 years or more: a report from the European Neuroblastoma Study Group "Survey". Med Pediatr Oncol 36 (1): 235-8, 2001. [PUBMED Abstract]
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  8. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999. [PUBMED Abstract]
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  10. Pritchard J, Cotterill SJ, Germond SM, et al.: High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (4): 348-57, 2005. [PUBMED Abstract]
  11. Granger M, Grupp SA, Kletzel M, et al.: Feasibility of a tandem autologous peripheral blood stem cell transplant regimen for high risk neuroblastoma in a cooperative group setting: a Pediatric Oncology Group study: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 902-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  12. Seif AE, Naranjo A, Baker DL, et al.: A pilot study of tandem high-dose chemotherapy with stem cell rescue as consolidation for high-risk neuroblastoma: Children's Oncology Group study ANBL00P1. Bone Marrow Transplant 48 (7): 947-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. French S, DuBois SG, Horn B, et al.: 131I-MIBG followed by consolidation with busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 879-84, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Hattangadi JA, Rombi B, Yock TI, et al.: Proton radiotherapy for high-risk pediatric neuroblastoma: early outcomes and dose comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83 (3): 1015-22, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al.: Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (7): 1007-13, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al.: Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1324-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  17. Cheung NK, Cheung IY, Kushner BH, et al.: Murine anti-GD2 monoclonal antibody 3F8 combined with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and 13-cis-retinoic acid in high-risk patients with stage 4 neuroblastoma in first remission. J Clin Oncol 30 (26): 3264-70, 2012. [PUBMED Abstract]
  18. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]
  19. George RE, Li S, Medeiros-Nancarrow C, et al.: High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update. J Clin Oncol 24 (18): 2891-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  20. DeCou JM, Bowman LC, Rao BN, et al.: Infants with metastatic neuroblastoma have improved survival with resection of the primary tumor. J Pediatr Surg 30 (7): 937-40; discussion 940-1, 1995. [PUBMED Abstract]
  21. Adkins ES, Sawin R, Gerbing RB, et al.: Efficacy of complete resection for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. J Pediatr Surg 39 (6): 931-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. Castel V, Tovar JA, Costa E, et al.: The role of surgery in stage IV neuroblastoma. J Pediatr Surg 37 (11): 1574-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  23. La Quaglia MP, Kushner BH, Su W, et al.: The impact of gross total resection on local control and survival in high-risk neuroblastoma. J Pediatr Surg 39 (3): 412-7; discussion 412-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  24. Simon T, Häberle B, Hero B, et al.: Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis. J Clin Oncol 31 (6): 752-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al.: Impact of radiotherapy for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (1): 28-39, 2003. [PUBMED Abstract]
  26. Gatcombe HG, Marcus RB Jr, Katzenstein HM, et al.: Excellent local control from radiation therapy for high-risk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74 (5): 1549-54, 2009. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

Muchos pacientes de neuroblastoma en estadio 4S no necesitan tratamiento alguno. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia evolutiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con quimioterapia de dosis baja a moderada. Entre 8 y 10% de estos pacientes tendrá amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[1] (Para mayor información sobre el tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

Cuadro 9. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas en estadio 4S utilizado en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973a
Estadio INSSEdadEstado del MYCNClasificación INCPPloidía del ADNbGrupo de riesgo
INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P964,1 COG-A3961 y COG-A3973 se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; los tumores hiperdiploides (con DI < 1) se tratarán como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerados con ploidía favorable).
cLos lactantes en estadio 4S del INSS, con histología favorable y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia o según las directrices del protocolo hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, u obstrucción o genitourinaria, u obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.
4Sc<365 díasNo amplificadoFavorable>1Bajo
<365 díasNo amplificadoCualquier=1Intermedio
<365 díasNo amplificadoDesfavorableCualquierIntermedio
<365 díasAmplificadoCualquierCualquierAlto

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S.

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S son las siguientes:

  1. Observación con cuidados médicos de apoyo (en pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
  2. Quimioterapia (en pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).

La resección del tumor primario no se relaciona con un desenlace mejor.[2-4] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático sólido en estadio 4S presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[5]

Observación con cuidados médicos de apoyo (pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables)

El tratamiento de los niños con enfermedad en estadio 4S depende de la presentación clínica.[2,3] La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, a menos que la enfermedad macrocítica cause compromiso orgánico o riesgo de muerte.

Quimioterapia (pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables)

Los lactantes diagnosticados con un neuroblastoma en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS), en particular aquellos con hepatomegalia o aquellos menores de 2 meses, pueden experimentar un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento. Ha sido difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia. En varios ensayos clínicos se evaluó la presencia de síntomas en pacientes con enfermedad en estadio 4S, incluso los siguientes:

  • En 45 pacientes con neuroblastoma en estadio 4S diagnosticados en el primer mes de vida,16 pacientes presentaron disnea a causa de una hepatomegalia masiva; la mitad de ellos no sobrevivieron.[6]
  • En una revisión de 35 pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS, se describió a 13 pacientes menores de 4 semanas, todos ellos con compromiso hepático. De los siete que murieron, todos presentan con hepatomegalia al nacer y las muertes se debieron a una hepatomegalia o complicaciones relacionadas. De los niños que tenían entre 1 mes y 12 meses (n = 22), 21 tenían hepatomegalia y hubo tres muertes (14%). Las muertes se debieron a infecciones, coagulación intravascular diseminada y nefritis por radiación. Una muerte se relacionó con hepatomegalia. Para evaluar mejor este grupo, se formuló un sistema de puntuación para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[7] Este sistema de puntuación se evaluó retrospectivamente: fue predictivo de la evolución clínica y se ha aplicado de forma prospectiva. También fue útil para dirigir el manejo de los pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[7,8]

Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino/etopósido, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia sola mientras los síntomas persisten con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más corta. Además, las dosis más bajas de quimioterapia a menudo se recomiendan para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.

Pruebas (quimioterapia para pacientes sintomáticos lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables):

  1. En el ensayo se inscribieron 80 pacientes en estadio 4S COG-P9641.[9]
    • En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 77% y la supervivencia general (SG) fue de 91%.
    • La SSC a 5 años fue de 63% y de SG fue de 84% para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma estadio 4S tratados con cirugía sola; la SSC fue de 95% y la SG fue de 97% para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302). Anteriormente, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la menor supervivencia de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en COG-P9641 se limitó a las situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.
  2. También, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S, con características biológicas favorables (MYCN no amplificado) no recibieron quimioterapia hasta que se presentó un avance de la enfermedad o síntomas clínicos.[9]
    • Los niños que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4–8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años de los lactantes niños que no recibieron quimioterapia fue de 84 versus 97% de los niños que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).
  3. En el ensayo COG-ANBL0531, la tasa de SG a 2 años de pacientes en estadio 4S del INSS fue de 81% fue inferior a la notificada en el COG- P9641 y se cree que refleja la elegibilidad ampliada que permite la inscripción de los pacientes que estaban demasiado enfermos como para someterse a una biopsia de diagnóstico. Estos pacientes se hubieran excluido de los ensayos previos del COG.[10]
  4. Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S tumores con MYCN no amplificado o tumores primarios en estadio 3 del INSS, o centellografía ósea positiva sin relación con cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples y TC. Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los niños con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los niños con puntajes altos de síntomas (n = 37). La quimioterapia recomendada para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 ciclos de 3 días de carboplatino y etopósido y, si los síntomas persistían o se presentaba un avance de la enfermedad, se administraron hasta 4 ciclos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.[8]
    • No hubo diferencias en las SSC y SG a los 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88%; SG, 98 vs. 97%), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.
    • Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia entre el resultado en los lactantes inicialmente no tratados (n = 56; SG, 93%) y los lactantes recién tratados (n = 30; SG, 86%).
    • La SG fue de 90% para los lactantes con puntajes altos de síntomas.
    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100%), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97%).

Bibliografía

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  9. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Park JR, Bagatell R, London WB, et al.: Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (6): 985-93, 2013. [PUBMED Abstract]

Neuroblastoma recidivante

El crecimiento del tumor debido a la maduración se deberá diferenciar de la evolución del tumor mediante la realización de una biopsia y la revisión de la histología. Los pacientes pueden tener una enfermedad de maduración persistente con captación de metayodobenzilguanidina (mlBG), que no afecta el resultado, en particular, en pacientes con enfermedad de riesgo bajo a intermedio.[1] Cuando el neuroblastoma recidiva en un niño originalmente diagnosticado con enfermedad de riesgo alto, el pronóstico es generalmente precario a pesar de la terapia intensiva adicional.[2-5] Sin embargo, a menudo es posible ganar muchos meses adicionales de vida para estos pacientes con regímenes de quimioterapia alternativos.[6,7] Los ensayos clínicos son apropiados para estos pacientes y se pueden ofrecer. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante

En el International Neuroblastoma Risk Group Project se realizó un análisis del árbol de decisiones de las características clínicas y biológicas (definidos en el momento del ) relacionadas con la supervivencia después de la recaída de 2.266 pacientes de neuroblastoma participantes en grandes ensayos clínicos de grupos de ensayos clínicos bien establecidos de todo el mundo.[2]

  • La supervivencia general (SG) en toda la población con recaída fue de 20%.
  • Entre los pacientes en todos los estadios de enfermedad en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYCN predijo un pronóstico más precario, medido como SG a 5 años.
  • Entre los pacientes diagnosticados con estadio 4 sin amplificación del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la edad mayor de 18 meses y la concentración alta de lactato deshidrogenasa (LDH) predijeron un pronóstico adverso.
  • Entre los pacientes con amplificación de MYCN, los estadios 1 y 2 tienen un mejor pronóstico que los estadios 3 y 4.
  • Entre los pacientes con MYCN no amplificado que no están en estadio 4, los pacientes con hiperdiploidía tuvieron un mejor pronóstico que los pacientes con diploidía en aquellos menores de 18 meses; mientras que, entre los mayores de 18 meses, los tumores en proceso de diferenciación tuvieron un pronóstico mucho mejor que los tumores no diferenciados y pobremente diferenciados.

Los factores pronósticos significativos determinados en el diagnóstico para la supervivencia posterior a la recaída son los siguientes:[2]

  • Edad.
  • Estadio INSS.
  • Estado de MYCN.
  • Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera recaída.
  • Concentración de LDH, ploidía y grado histológico de diferenciación tumoral (en menor medida).

La experiencia del Children's Oncology Group (COG) con la recidiva de neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio es que se puede salvar la mayoría de las recidivas. El COG notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) y SG a 3 años de 88 y 96%, respectivamente, en pacientes de riesgo intermedio y una SSC y SG a 5 años de 89 y 97%, respectivamente, en pacientes de riesgo bajo.[8,9] Por otra parte, en la mayoría de los pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, la recidiva local o la recidiva del patrón 4S se pueden tratar exitosamente con cirugía o dosis moderadas de quimioterapia, sin trasplante de células madre hematopoyéticas.

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma locorregional recidivante inicialmente clasificados como de riesgo bajo son las siguientes:

  1. Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
  2. Quimioterapia y posible cirugía posterior.
Cirugía seguida de observación o quimioterapia

El cáncer recidivante local o regional se extirpa cuando es posible.

Los pacientes con biología favorable y recidiva local más de 3 meses después de finalizar el tratamiento planificado se observan si la resección de la recidiva es total o casi total (≥ 90% de resección). Aquellos con biología favorable y menos de una resección casi total se tratan con quimioterapia.

Los lactantes menores de 1 año en el momento de la recidiva locorregional cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables se observan, si la resección es total o casi total. Si la resección es menor que casi total, estos mismos lactantes se tratan con quimioterapia. La quimioterapia puede consistir en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido, o de ciclofosfamida y topotecán. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja a fin de reducir al mínimo las lesiones permanentes por el régimen quimioterapéutico, como se hizo en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Los niños grandes con recidiva local, ya sea desfavorable según la International Neuroblastoma Pathology Classification en el momento del diagnóstico o con amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico adverso y se pueden tratar con cirugía, quimioterapia combinada intensiva, o participación en un ensayo clínico.

Pruebas (cirugía y quimioterapia):

  1. En un estudio del COG sobre el tratamiento de pacientes de riesgo bajo con neuroblastomas en estadios 1, 2A, 2B y 4S, participaron 915 pacientes; 800 de los cuales eran asintomáticos y se trataron con cirugía sola seguida de observación. Los demás se sometieron a quimioterapia con cirugía o sin esta.[9]
    • Alrededor de 10% de los pacientes presentaron tumores evolutivos o recidivantes. La mayoría de las recidivas se trataron en el estudio con cirugía sola o quimioterapia en dosis moderadas, con cirugía o sin esta; como lo demuestran las tasas de SSC (89%) y de SG (97%) a los años, se rescató a la mayoría.

Recidiva metastásica

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma metastásico recidivante inicialmente clasificado como de riesgo bajo riesgo son las siguientes:

  1. Observación (si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en un lactante).
  2. Quimioterapia.

El neuroblastoma recidivante o evolutivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo y menor de 1 año en el momento de la recidiva se puede tratar de acuerdo con las características biológicas del tumor según se define en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):

  1. Si las características biológicas son completamente favorables, la metástasis tiene un patrón de estadio 4S y la recidiva o evolución se presenta a los 3 meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
  2. Si la evolución o la recidiva metastásica se produce más de tres meses después del diagnóstico o no tiene un patrón de estadio 4S, el tumor primario se reseca si es posible y se administra quimioterapia.

    La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo lesiones permanentes causadas por el régimen quimioterapéutico, tal como se usó en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Cualquier niño clasificado mayor de 1 año clasificado inicialmente como de riesgo bajo en el momento de la enfermedad metastásica recidivante o evolutiva, y cuya recidiva no presenta el patrón del estadio 4S, por lo general, tiene un pronóstico adverso y se deben tener en cuenta para tratamiento de riesgo alto.

  1. El tratamiento puede consistir en un régimen intensivo de quimioterapia combinada.

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento para la recidiva locorregional y metastásica en pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio se derivan de los resultados del ensayo COG-A3961. Entre 479 pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio tratados en el ensayo clínico COG-A3961, 42 pacientes presentaron enfermedad evolutiva. La tasa fue de 10% de aquellos con biología favorable y de 17% de aquellos con biología favorable. Treinta pacientes tuvieron una recidiva locorregional, 11 una recidiva metastásica y 1 tenía ambos tipos de enfermedad recidivante. De los 42 pacientes, seis murieron por la enfermedad y se rescató a 36 pacientes. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio y evolución de la enfermedad se pueden salvar.[8]

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma con recidiva locorregional inicialmente clasificado como de riesgo intermedio son las siguientes:

  1. Cirugía (resección completa).
  2. Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.

La norma actual de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el plan de riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva locorregional del neuroblastoma con biología favorable que se presenta más de tres meses después de terminar la quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, se puede administrar quimioterapia adicional. La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo las lesiones permanentes causadas por el régimen quimioterapéutico, como se usó en un ensayo previo del COG (COG-A3961).

Recidiva metastásica

La opción de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo intermedio es la siguiente:

  1. Terapia de riesgo alto.

Los pacientes con neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para mayor información, consulte la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto

Cualquier recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy precario.[2] Se puede tener en cuenta la participación en ensayos clínicos. Se deben considerar los cuidados paliativos como parte del plan de tratamiento del paciente.

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en pacientes clasificados inicialmente como de alto riesgo son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
    • Topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido.[10]
    • Temozolomida con irinotecán.
  2. Yodo-131 mlBG (131I-mlBG) solo, en combinación con otra terapia, o seguido de rescate de células madre.
  3. Segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de quimioterapia de rescate. (Para mayor información sobre el trasplante, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en el sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

No se sabe si un abordaje terapéutico es superior a otro.

Pruebas (quimioterapia):

  1. El topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido se ha sido utilizado en pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron inicialmente topotecán.[11,12]; [10][Grado de comprobación: 1A]
  2. En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo una tasa de respuesta de 15%.[13][Grado de comprobación: 2A]
  3. En pacientes resistentes o refractarios a regímenes que contienen topotecán, irinotecán o temozolomida.[12]
  4. En un estudio retrospectivo, se notificó sobre 74 pacientes que recibieron 92 ciclos de ifosfamida, carboplatino y etopósido, incluso 37 pacientes que recibieron rescate de células madre de sangre periférica después de la respuesta a esta combinación de fármacos.[14]
    • Se lograron regresiones de la enfermedad (respuestas mayores y menores) en 14 de los 17 pacientes (82%) con una recaída nueva, 13 de 26 pacientes (50%) con neuroblastoma refractario y 12 de 34 pacientes (35%) tratados por enfermedad evolutiva durante la quimioterapia (P = 0,005).
    • Las toxicidades de grado 3 fueron poco frecuentes.

Pruebas (131I-mlBG):

  1. Para los niños con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento, 131I-mlBG es una sustancia paliativa eficaz y se debe considerar sola o en combinación con quimioterapia (con rescate de células madre) en un ensayo clínico de investigación.[15-19]; [20,21][Grado de comprobación: 3iiiA]

Pruebas (segundo TCM autógeno seguido de quimioterapia de rescate):

  1. Se puede considerar un segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de la quimioterapia de rescate, en particular, en el entorno de un ensayo clínico. (Para mayor información sobre trasplantes, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  2. Los datos de tres ensayos alemanes consecutivos sobre neuroblastoma de riesgo alto describieron a 253 niños en recaída después de quimioterapia intensiva con TSM autógeno, que tuvieron una tasa de SG a 5 años menor de 10%. Solo 23 de 253 pacientes finalmente se sometieron a un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia de rescate.[22][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • En estos pacientes, la tasa de SG a 3 años fue de 43%, pero la tasa de SG a 5 años fue menor de 20%.
    • Esto muestra que el tratamiento intensivo de segunda línea es viable, incluso con terapia intensiva y segundo TCM autógeno, solo se pueda beneficiar una pequeña minoría de pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recidivante.

Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central

El compromiso del sistema nervioso central (SNC), aunque es poco frecuente en la presentación inicial, se puede producir en 5 a 10% de los pacientes de neuroblastoma recidivante. Dado que en el tratamiento inicial de los pacientes recién diagnosticados no trata adecuadamente el SNC, este se ha convertido en un sitio santuario que lleva a la recaída.[23,24] Las recaídas en el SNC son casi siempre mortales, con una mediana de tiempo hasta la muerte de 6 meses.

Las siguientes son las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante en el SNC:

  1. Cirugía y radioterapia.
  2. Abordajes terapéuticos nuevos.

Los abordajes actuales de tratamiento incluyen generalmente la erradicación de la enfermedad residual macro y microscópica en el SNC y la enfermedad sistémica residual mínima que puede anunciar más recaídas. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extirpar el tumor macrocítico antes de iniciar la radioterapia. La radioinmunoterapia compartimental intratecal con anticuerpos monoclonales radioyodados se ha probado en pacientes de neuroblastoma metastásico recidivante en el SNC después de la cirugía, la radioterapia craneoespinal y la quimioterapia.[7]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-ANBL1221 (NCT01767194) A Phase II Randomized Trial of Irinotecan/Temozolomide with Temsirolimus or Chimeric 14.18 Antibody [ch14.18] in Children with Refractory, Relapsed, or Progressive Neuroblastoma): Con el diseño de este estudio de fase II de tipo "elegir al ganador" se intenta comparar las tasas de respuesta y la supervivencia sin avance en pacientes de neuroblastoma resistente, con recaída o evolutivo que reciben temsirolimús o ch14.18 en combinación con irinotecán y temozolomida. Son aptos para este ensayo los pacientes de más de 365 días de edad que avanzaron más allá de los estadios 1, 2 o 4S del INSS 1, 2 o 4S, y no recibieron recibido quimioterapia o recibieron un solo ciclo de quimioterapia.
  • NANT N2011-04 (NCT01711554) (Lenalidomide and Monoclonal Antibody With or Without Isotretinoin in Treating Younger Patients With Refractory or Recurrent Neuroblastoma): Este estudio de fase II se realiza para determinar la dosis máxima tolerada o recomendada de lenalidomida combinada con dosis fijas de ch14.18 administradas por vía intravenosa durante 4 días (días 8-11) e isotretinoína administrada por vía oral dos veces por día durante 14 días (días 15–28), y repetidas cada 28 días en niños con neuroblastoma resistente o recidivante.
  • NCT00911560 (Bivalent Vaccine With Escalating Doses of the Immunological Adjuvant OPT-821, in Combination With Oral Beta-Glucan for High-Risk Neuroblastoma): El propósito de este estudio es probar si una vacuna contra el neuroblastoma es segura y sus efectos sobre el cáncer.
  • Los estudios con el inhibidor del ALK, crizotinib, son los siguientes: COG-ADVL0912 (NCT00939770), un estudio de fases I y II de PF-02341066, un inhibidor de una molécula pequeña oral de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y C-met, en niños con tumores sólidos resistentes o que recaen, y linfoma anaplásico de células grandes, y ADVL1212 (NCT01606878), un estudio de fase I de crizotinib en combinación con quimioterapia convencional en tumores sólidos que recaen o resisten el tratamiento, o en linfoma anaplásico de células grandes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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Modificaciones a este sumario (08/29/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el neuroblastoma

Se añadió la Figura 1 para ilustrar que el neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y el tejido nervioso paravertebral desde el cuello hasta la pelvis.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del neuroblastoma. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Neuroblastoma son:

  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Michael P. LaQuaglia, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
  • Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Neuroblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/neuroblastoma/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

Obtenga más información del NCI

Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

Escríbanos

Para obtener información del NCI, sírvase escribir a la siguiente dirección:

  • NCI Public Inquiries Office
  • 9609 Medical Center Dr.
  • Room 2E532 MSC 9760
  • Bethesda, MD 20892-9760

Busque en el portal de Internet del NCI

El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

  • Actualización: 29 de agosto de 2014