¿Prequntas sobre el cáncer?

Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Información general sobre el neuroblastoma

Afortunadamente para los niños y adolescentes el cáncer es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[1] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes salubristas y otros profesionales para asegurar que los niños reciban tratamiento, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que permitan una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas pediátricos en cirugía.
  • Radiooncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediátricos especializados en medicina.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería infantil.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics ha establecido pautas para los centros de oncología infantil y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[2] En estos centros de oncología infantil se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles fueron a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Los niños y adolescentes que sobreviví en al cáncer necesitan un seguimiento muy cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Incidencia

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en América del Norte.[5,6] La prevalencia es de casi 1 caso por 7.000 nacidos vivos; la incidencia es cerca de 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente 37% de los casos se diagnostican en lactantes y 90% corresponden a niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico, con una mediana de edad en ese momento de 19 meses.[7]

Aunque no existe una variación étnica en la incidencia, hay diferentes etnias en la biología del tumor: los estadounidenses de origen africano presentan más probabilidades de tener una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]

Estudios de población sobre exámenes de detección en niños con neuroblastoma, mostraron que la regresión espontánea del neuroblastoma sin detección clínica en el primer año de vida es por lo menos tan frecuente como la del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10-12]

Anatomía

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde hay presencia de tejido del sistema nervioso simpático.

El dibujo muestra las partes del cuerpo donde se puede encontrar un neuroblastoma, como el tejido nervioso paravertebral y las glándulas suprarrenales. También se ven la espina vertebral, y los riñones derecho e izquierdo.
Figura 1. El neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y el tejido nervioso paravertebral desde el cuello hasta la pelvis.


Factores de riesgo

Se sabe muy poco sobre las circunstancias que predisponen a la presentación de un neuroblastoma. No se ha podido establecer de manera definitiva que esto se relacione con que los padres hayan estado expuestos.

La eliminación genética de la línea germinal en los locas 1p36 o 11q14-23 se relaciona con el neuroblastoma y las mismas eliminaciones se encuentran de forma somática en neuroblastomas esporádicos.[13,14]

Alrededor de 1 a 2% de los pacientes de neuroblastoma tienen antecedentes familiares de este. Estos niños son más jóvenes en promedio (9 meses en el momento del diagnóstico); alrededor de 20% presentan neuroblastomas primarios multifocales. La causa primaria del neuroblastoma familiar es una mutación en la línea germinal en el gen ALK.[15] El neuroblastoma familiar se relaciona pocas veces con el síndrome de hipoventilación central congénita (curso de Ondina) y con la mutación del gen PHOX2B.[16]

Características biológicas y moleculares

Subtipos biológicos

Sobre la base de factores biológicos y una mejor comprensión de la evolución molecular de las células de la cresta neural que dan origen al neuroblastoma, los tumores neuroblásticos se clasifican en los tres tipos biológicos siguientes:

  • Tipo 1: se caracteriza por ganancias y pérdidas de cromosomas completos. Expresa el receptor de neurotrofina TrkA, es hiperdiploide y tiende a revertirse de forma espontánea.[17,18]
  • Tipo 2A: se caracteriza por las alteraciones en el número de copias en porciones cromosómicas. El tipo 2A expresa el receptor de neurotrofina TrkB y su ligando, ganó una copia adicional del cromosoma 17q, tiene pérdida de heterocigocidad de 14q o 11q y es genómicamente inestable.[17,18]
  • Tipo 2B: por lo general, tiene el gen MYCN amplificado y una ganancia del cromosoma 17q, pérdida del cromosoma 1p, y expresión del receptor de neurotrofina TrkB y su ligando.[17,18]

Estos cambios genéticos específicos se pueden combinar con factores clínicos tradicionales, como la edad del paciente y el estadio del tumor, para refinar las clases de riesgo de neuroblastoma.

Los niños cuyos tumores perdieron una copia del 11q cuentan con una mayor edad en el momento del diagnóstico y sus tumores contienen más cambios segmentarios en el número de copias del gen, en comparación con aquellos niños cuyos tumores muestran una amplificación del MYCN.[19,20] Más aún, los cambios cromosómicos segmentarios que no se identificaron en el momento del diagnóstico se pueden localizar en los neuroblastomas en el momento de una recaída. Esto indica que un avance tumoral importante en el aspecto clínico se relaciona con la acumulación de alteraciones cromosómicas segmentarias.[21]

Características moleculares

Aproximadamente 6 a 10% de los neuroblastomas esporádicos portan mutaciones somáticas activantes de ALK y de 3 a 4% adicionales presentan una frecuencia alta de amplificación del gen ALK. Las mutaciones resultan en una fosforilación constitutiva del ALK, que conduce a la desregulación de la señalización celular y a una proliferación descontrolada de los neuroblastos mutantes del ALK. Por lo tanto, la inhibición de la cinasa ALK es un objetivo potencial para el tratamiento del neuroblastoma, sobre todo en niños cuyos tumores albergan una mutación del ALK o una ampliación del gen ALK.[22]

En los estudios de vinculación del genoma completo en niños con neuroblastoma se encontraron polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) relacionados con una modesta susceptibilidad a presentar un neuroblastoma de riesgo alto.[23,24] Otros PSN se relacionan con una susceptibilidad a presentar neuroblastoma de riesgo bajo.[24] Los PSN vinculados a la etnia predicen una incidencia más alta de neuroblastoma y un desenlace más precario.[25]

En estudios genómicos grandes se encontraron menos mutaciones recidivantes en pacientes de neuroblastoma que incluyen ALK (9,2%), PTPN11 (2,9%), ATRX (2,5%; 7,1% de eliminaciones focales), MYCN (1,7%) y NRAS (0,8%).[19,21,26,27] ATRX está comprometido con la mutación genética sinónima o imperceptible, epigenético y la longitud de telómeros. La mutación de ATRX sin amplificación de MYCN se relaciona con la edad al momento del diagnóstico en adolescentes y adultos jóvenes con neuroblastoma metastásico.[28] No resulta claro si la mutación ATRX es un factor pronóstico de riesgo independiente.

Exámenes de detección del neuroblastoma

La documentación vigente no respalda los exámenes de detección del neuroblastoma. Los exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año no produjeron una reducción de la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de más edad, ni disminuyó la cantidad de defunciones por neuroblastoma en lactantes edad sometidos a detección a cualquier edad.[11,12] No se han observado que los exámenes de detección en lactantes con neuroblastoma en estas edades, presenten beneficios para la salud pública . (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma).

Pruebas (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):

  1. En el estudio de un amplio sector de la población en Norteamérica, en el cual se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, se observó que dichos exámenes pueden identificar muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado clínicamente, aparentemente debido a la regresión espontánea de los tumores.
  2. Otro estudio de niños sometidos a exámenes de detección al año de edad muestra resultados similares.[12]

Presentación clínica

La presentación más común del neuroblastoma es una masa abdominal. Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis. Como los siguientes:

  • Proptosis y equimosis periorbital: son comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
  • Distensión abdominal: se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
  • Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
  • Pancitopenia: puede ser consecuencia de una metástasis masiva en la médula ósea.
  • Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
  • Parálisis: debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales y comprimir la médula espinal de modo extradural. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la compresión de la médula espinal).
  • Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave debida a que el tumor segrega péptidos intestinales vasoactivos o presentar enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[29] También se puede presentar segregación de péptidos intestinales vasoactivos después del tratamiento quimioterapéutico; la resección del tumor también reduce la segregación de péptidos intestinales vasoactivos.[30]
  • Presencia del síndrome de Horner: puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[31]
  • Nódulos subcutáneos: la metástasis subcutánea de un neuroblastoma a menudo tiene coloración azulada en la piel suprayacente y, por lo general, solo se observa en lactantes.

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a las que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el cerebro.[32]

Síndrome opsoclono-mioclono

Los niños con neuroblastoma presentan con poca frecuencia manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, incluso ataxia cerebelosa u opsoclono-mioclono.[33] El síndrome opsoclono-mioclono se relaciona con frecuencia con déficits neurológicos y cognitivos generalizados y permanentes, como retraso psicomotor. La disfunción neurológica es el síntoma más común, pero puede surgir mucho tiempo después de la extirpación del tumor.[34-36]

Los pacientes que presentan este síndrome a menudo presentan neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque hay informes sobre defunciones relacionadas con el tumor.[34]

El síndrome opsoclono-mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[34,37] El tumor primario generalmente está infiltrado de forma difusa con linfocitos.[38]

Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica) se considera eficaz, pero algunos pacientes no responden a los corticosteroides.[35,37] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina, y el rituximab han sido eficaces en algunos casos.[35,39-41] Los desenlaces neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[33,39]

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:

  • Exploración con metayodobenzilguanidina (mlBG).[42,43]
  • Imágenes de la masa tumoral primaria: generalmente se obtienen mediante tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética (IRM) con contraste. La imagen de los tumores paraespinales que comprimen y ponen en peligro la médula espinal, se obtienen mediante IRM.
  • Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de ácido vanililmandélico (AVM) y ácido homovanílico (AHV) en los metabolitos de las catecolaminas en la orina por mg de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores están elevados, se pueden utilizar para determinar la persistencia de la enfermedad.

    Para el diagnóstico del neuroblastoma no se utilizan de forma rutinaria las catecolaminas séricas, excepto en circunstancias no habituales.

  • Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita obtener tejido tumoral para tener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de la biopsia del tejido es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En el esquema de asignación al grupo riesgo/tratamiento para los estudios del COG, el INPC se usa para determinar el tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio 3 y enfermedad en estadio 4S, así como los pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad significativa de células tumorales para determinar el índice de ADN en copias de MYCN y la pérdida de heterocigocidad de 11q y 1p. En los pacientes mayores de 18 meses con enfermedad en estadio 4, el compromiso tumoral extenso de la médula ósea combinado con metabolitos de catecolamina elevados puede ser adecuado para el diagnóstico y la asignación del grupo de riesgo/tratamiento; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de la diseminación tumoral a la médula ósea. Se puede lograr realizar una prueba de amplificación de MYCN y de pérdida de heterozigosidad 1p/11q en la médula espinal comprometida si hay al menos 30 a 40% de compromiso tumoral.

    En casos poco frecuentes, el neuroblastoma se puede diagnosticar de forma prenatal mediante ecografía fetal.[44] Las recomendaciones de tratamiento evolucionan en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que puedan desaparecer espontáneamente. La biopsia no constituyó un requisito para el ingreso de los niños ​​en un estudio del COG sobre observación expectante de las pequeñas masas suprarrenales en neonatos: se evitó en lo absoluto que 81% se sometiera a cualquier cirugía.[45] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses o menos con posibilidad de neuroblastoma, fueron sometidos a observación por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[46]

El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos, familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.

El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:

  1. Un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis de tejido tumoral con microscopia con luz (con inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas [dopamina o norepinefrina] o de catecolaminas de metabolitos urinarios [AVM o AVA] o sin ninguno de estos procedimientos).[47]
  2. La combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de catecolaminas urinarias.[47]

Factores pronósticos

Entre 1975 y 2002, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos se mantuvo estable en aproximadamente 87% de los niños menores de 1 año y aumentó de 3% a 65% en niños de 1 a 14 años.[1] La supervivencia general (SG) a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó de 46% cuando se diagnosticaron entre 1974 y 1989 a 71% cuando se diagnosticaron entre 1999 y 2005;[48] sin embargo, este número aislado puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos). Aproximadamente 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica al momento del diagnóstico.

El pronóstico de los pacientes de neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:[49-52]

Algunos de estos factores pronósticos se combinaron para crear grupos de riesgo a fin de ayudar a definir el tratamiento. (Para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y el Agrupación de grupo de riesgo del neuroblastoma del Children’s Oncology Group).

Edad en el momento del diagnóstico

El efecto de la edad al momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es de suma importancia. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[48]

  • Edad menor de 1 año: 90%.
  • Edad de 1 a 4 años: 68%.
  • Edad de 5 a 9 años: 52%.
  • Edad de 10 a 14 años: 66%.

Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes de 18 meses o menos con enfermedad avanzada y características favorables tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[53] El pronóstico del neuroblastoma fetal y neonatal es similar al de los lactantes mayores con neuroblastoma y características biológicas similares.[54] Sin embargo, los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado presentan una reducción significativa de la probabilidad de cura aún con tratamiento intensivo.

La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) depende, en gran medida, de la edad. Los niños menores de 18 meses en el momento del diagnóstico tienen probabilidades altas de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años de 50 a 80%);[55,56] el desenlace depende particularmente de la amplificación de MYCN y de la ploidía de las células tumorales. La hiperdiploidía tiene pronóstico favorable, mientras que la diploidía pronostica un fracaso prematuro del tratamiento.[57,58] Los lactantes de 18 meses o menos en el momento del diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4 del INSS que no tienen la amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio y tienen una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 3 años de 81% y una SG de 93%.[7,59-62]

Adolescentes y adultos jóvenes

El neuroblastoma tiene un pronóstico a largo plazo más precario en un adolescente mayor de 12 años o en un adulto en comparación con un niño, independientemente del estadio o el sitio y, en muchos casos, un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándar de quimioterapia. La quimioterapia y la cirugía intensivas han mostrado lograr un estado de enfermedad mínima en más de 50% de estos pacientes.[32,63,64] Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de sustancias cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar un pronóstico adverso en los adolescentes y adultos.[63,64]

Sitio del tumor primario

El sitio del tumor primario no es un factor pronóstico independiente. El neuroblastoma multifocal (tumores primarios múltiples) se presenta con poca frecuencia y, por lo general, tiene un buen pronóstico.[65] El neuroblastoma familiar y la mutación de la línea germinal del gen ALK se deben tomar en cuenta en pacientes de neuroblastomas con tumores primarios múltiples.

Histología del tumor

La histología de los tumores neuroblásticos tiene un efecto significativo sobre el pronóstico y la asignación al grupo de riesgo (para mayor información consultar la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos y el Cuadro 4 de este sumario).

Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:

  • Diferenciación/maduración celular. Los grados más altos de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 con cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los tumores neuroblásticos que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, pueden tener una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o que contienen nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto con la amplificación de MYCN determina el pronóstico.[66,67]
  • Estroma schwanniano.
  • Neuroblastoma quístico. Alrededor del 25% de los informes de neuroblastoma diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos; los neuroblastomas quísticos tienen una estadificación más baja y una incidencia más alta de biología favorable.[54]

Las características histológicas consideradas como desfavorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:

  • Mitosis.
  • Cariorrexis.

En un estudio del COG de niños con neuroblastoma en estadio 1 y 2 sin amplificación de MYCN, y con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años de 90 a 94% y una SG de 99 a 100%, mientras aquellos con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC de 80 a 86% y una SG de 89 a 93%.[68] Se encontraron resultados similares en un estudio europeo.[69-71]

Compromiso de los ganglios linfáticos regionales

Según el INSS, la presencia de cáncer en los ganglios linfáticos regionales del mismo lado del cuerpo que el tumor primario no afecta el pronóstico. Sin embargo, cuando el neuroblastoma metastásico en los ganglios linfáticos cruza la línea media y está en el lugar opuesto del cuerpo al tumor primario, el paciente se sobrestadifica (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma) y se le otorga pronóstico es más precario.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el resultado. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células neuroblásticas en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico más precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[72-74] El grado de reducción del volumen tumoral predice la respuesta en pacientes con riesgo alto, al igual que una disminución en la mitosis y un aumento de diferenciación histológica.[75,76] del mismo modo, la persistencia de un tumor ávido de mlBG después de terminar la terapia de inducción anticipa un pronóstico adverso.[77]

Características biológicas

Se ha estudiado una cantidad de variables biológicas en niños con este tumor.[78]

  • Subtipo biológico: estos tipos no se utilizan para determinar el tratamiento en este momento; sin embargo, el tipo 1 tiene un pronóstico muy favorable, mientras que los tipos 2 y 3 tienen pronósticos precarios. (Para mayor información sobre los subtipos 1, 2A y 2B, consultar la sección de este sumario sobre Subtipos biológicos).
  • Amplificación de MYCN: la amplificación de MYCN (definida como mayor de 10 copias por genoma diploide) se identifica en 16 a 25% de los tumores,[79] En los pacientes en estadio 2, 3, 4 y 4S, la amplificación del gen MYCN anticipa sobremanera un pronóstico más precario, tanto en el período hacia la evolución tumoral como en la SG en casi todos los análisis multivariados de regresión de factores pronósticos. La amplificación del gen MYCN se relaciona no solo con una eliminación del cromosoma 1p, pero también con una ganancia en el brazo largo del cromosoma 17 (17q), que predice de modo independiente un pronóstico adverso.[80] En el seno de la cohorte localizada del MYCN amplificado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[81]

    El grado de la expresión del gen MYCN en el tumor no tiene valor pronóstico.[82] No obstante, una dependencia en general alta de la expresión genética MYCN y una expresión baja de los genes de diferenciación tardía de la neurona simpática, ambos pronostican un desenlace precario para los neuroblastomas que, de otra forma, se considera que tienen un riesgo de recidiva bajo o intermedio.[83]

  • Cambios cromosómicos segmentarios: los cambios en el número de cromosomas segmentados pronostican la recidiva en los lactantes con neuroblastoma localizado no resecable o metastásico sin amplificación del gen MYCN. Entre todos los pacientes con neuroblastoma, un número más alto de puntos de interrupción del cromosoma se correlaciona con una edad avanzada al momento del diagnóstico, estadio avanzado de la enfermedad, mayor riesgo de recaída y desenlace más precario, ya sea que se tomara en cuenta o no la amplificación de MYCN.[19,21,26,84]
  • Cambios en un cromosoma completo: los cambios en el número de copias de cromosomas completos no pronostican recidiva y se relacionan con hiperdiploidía.

Otros factores biológicos pronósticos que se han investigado de manera intensiva incluyen la longitud del telómero, la actividad de la telomerasa y el ácido ribonucleico de la telomerasa;[85,86] el AVM urinario, el AHV y su proporción;[87] MRP;[88] el perfil del receptor GABAergic;[89] la dopamina; la expresión de CD44; la expresión del gen TrkA; y el grado de concentración sérica de la enolasa específica de las neuronas; el grado de concentración de la deshidrogenasa láctica y el grado de concentración de la ferritina sérica.[78] En la actualidad, no se utilizan estos factores para la estratificación en los ensayos clínicos.

Regresión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de una regresión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma; en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[90] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).

Por lo general, la regresión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[91]

  • Número de cromosomas casi triploide.
  • Sin amplificación de MYCN.
  • Sin pérdida del cromosoma 1p.

Otras características relacionadas con una regresión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[92,93] la expresión de Ha-ras,[94] y la expresión del receptor de neurotrofina de TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[95]

Hay estudios que indicaron que algunos lactantes que parecen tener un neuroblastoma suprarrenal pequeño, de grado bajo, asintomático, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante un examen prenatal o una ecografía, a menudo presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y se pueden someter a observación de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico de tejido.[96-98]

Pruebas (observación):

  1. Un estudio del COG, observó a 83 lactantes muy selectos ,menores de 6 meses con masas suprarrenales en estadio 1 determinado mediante estudios de imágenes sin realización de biopsia. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o avance de la masa, o por concentraciones crecientes de metabolitos de catecolamina en la orina.[45]
    • Ochenta y uno por ciento no necesitaron una operación y todos estaban vivos a los 2 años de seguimiento (para mayor información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
  2. En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o carencia de evolución tumoral se presentó en casi la mitad de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2, o 3 sin amplificación del MYCN.[46]
    • Todos fueron sometidos a observación luego de una biopsia, un resecado parcial o sin resecado.

Bibliografía

  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997. [PUBMED Abstract]
  3. Childhood cancer. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 28. Also available online. Last accessed December 15, 2014.
  4. Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 29. Also available online. Last accessed December 15, 2014.
  5. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations). Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2012. Also available online. Last accessed December 15, 2014.
  6. Gurney JG, Ross JA, Wall DA, et al.: Infant cancer in the U.S.: histology-specific incidence and trends, 1973 to 1992. J Pediatr Hematol Oncol 19 (5): 428-32, 1997 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  7. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  8. Henderson TO, Bhatia S, Pinto N, et al.: Racial and ethnic disparities in risk and survival in children with neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 29 (1): 76-82, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Latorre V, Diskin SJ, Diamond MA, et al.: Replication of neuroblastoma SNP association at the BARD1 locus in African-Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (4): 658-63, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Takeuchi LA, Hachitanda Y, Woods WG, et al.: Screening for neuroblastoma in North America. Preliminary results of a pathology review from the Quebec Project. Cancer 76 (11): 2363-71, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Woods WG, Gao RN, Shuster JJ, et al.: Screening of infants and mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 346 (14): 1041-6, 2002. [PUBMED Abstract]
  12. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al.: Neuroblastoma screening at one year of age. N Engl J Med 346 (14): 1047-53, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Satgé D, Moore SW, Stiller CA, et al.: Abnormal constitutional karyotypes in patients with neuroblastoma: a report of four new cases and review of 47 others in the literature. Cancer Genet Cytogenet 147 (2): 89-98, 2003. [PUBMED Abstract]
  14. Mosse Y, Greshock J, King A, et al.: Identification and high-resolution mapping of a constitutional 11q deletion in an infant with multifocal neuroblastoma. Lancet Oncol 4 (12): 769-71, 2003. [PUBMED Abstract]
  15. Mossé YP, Laudenslager M, Longo L, et al.: Identification of ALK as a major familial neuroblastoma predisposition gene. Nature 455 (7215): 930-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  16. Mosse YP, Laudenslager M, Khazi D, et al.: Germline PHOX2B mutation in hereditary neuroblastoma. Am J Hum Genet 75 (4): 727-30, 2004. [PUBMED Abstract]
  17. Maris JM, Matthay KK: Molecular biology of neuroblastoma. J Clin Oncol 17 (7): 2264-79, 1999. [PUBMED Abstract]
  18. Lastowska M, Cullinane C, Variend S, et al.: Comprehensive genetic and histopathologic study reveals three types of neuroblastoma tumors. J Clin Oncol 19 (12): 3080-90, 2001. [PUBMED Abstract]
  19. Carén H, Kryh H, Nethander M, et al.: High-risk neuroblastoma tumors with 11q-deletion display a poor prognostic, chromosome instability phenotype with later onset. Proc Natl Acad Sci U S A 107 (9): 4323-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  20. Castel V, Villamón E, Cañete A, et al.: Neuroblastoma in adolescents: genetic and clinical characterisation. Clin Transl Oncol 12 (1): 49-54, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Schleiermacher G, Janoueix-Lerosey I, Ribeiro A, et al.: Accumulation of segmental alterations determines progression in neuroblastoma. J Clin Oncol 28 (19): 3122-30, 2010. [PUBMED Abstract]
  22. George RE, Sanda T, Hanna M, et al.: Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma. Nature 455 (7215): 975-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP, et al.: Chromosome 6p22 locus associated with clinically aggressive neuroblastoma. N Engl J Med 358 (24): 2585-93, 2008. [PUBMED Abstract]
  24. Nguyen le B, Diskin SJ, Capasso M, et al.: Phenotype restricted genome-wide association study using a gene-centric approach identifies three low-risk neuroblastoma susceptibility Loci. PLoS Genet 7 (3): e1002026, 2011. [PUBMED Abstract]
  25. Gamazon ER, Pinto N, Konkashbaev A, et al.: Trans-population analysis of genetic mechanisms of ethnic disparities in neuroblastoma survival. J Natl Cancer Inst 105 (4): 302-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  26. Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Michels E, et al.: Overall genomic pattern is a predictor of outcome in neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1026-33, 2009. [PUBMED Abstract]
  27. Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013. [PUBMED Abstract]
  28. Cheung NK, Zhang J, Lu C, et al.: Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 307 (10): 1062-71, 2012. [PUBMED Abstract]
  29. Citak C, Karadeniz C, Dalgic B, et al.: Intestinal lymphangiectasia as a first manifestation of neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 46 (1): 105-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  30. Bourdeaut F, de Carli E, Timsit S, et al.: VIP hypersecretion as primary or secondary syndrome in neuroblastoma: A retrospective study by the Société Française des Cancers de l'Enfant (SFCE). Pediatr Blood Cancer 52 (5): 585-90, 2009. [PUBMED Abstract]
  31. Mahoney NR, Liu GT, Menacker SJ, et al.: Pediatric horner syndrome: etiologies and roles of imaging and urine studies to detect neuroblastoma and other responsible mass lesions. Am J Ophthalmol 142 (4): 651-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  32. Conte M, Parodi S, De Bernardi B, et al.: Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience. Cancer 106 (6): 1409-17, 2006. [PUBMED Abstract]
  33. Matthay KK, Blaes F, Hero B, et al.: Opsoclonus myoclonus syndrome in neuroblastoma a report from a workshop on the dancing eyes syndrome at the advances in neuroblastoma meeting in Genoa, Italy, 2004. Cancer Lett 228 (1-2): 275-82, 2005. [PUBMED Abstract]
  34. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al.: Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Med Pediatr Oncol 36 (6): 612-22, 2001. [PUBMED Abstract]
  35. Pranzatelli MR: The neurobiology of the opsoclonus-myoclonus syndrome. Clin Neuropharmacol 15 (3): 186-228, 1992. [PUBMED Abstract]
  36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al.: Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 109 (1): 86-98, 2002. [PUBMED Abstract]
  37. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al.: Serum autoantibodies in childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr 130 (6): 878-84, 1997. [PUBMED Abstract]
  38. Cooper R, Khakoo Y, Matthay KK, et al.: Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: histopathologic features-a report from the Children's Cancer Group. Med Pediatr Oncol 36 (6): 623-9, 2001. [PUBMED Abstract]
  39. Russo C, Cohn SL, Petruzzi MJ, et al.: Long-term neurologic outcome in children with opsoclonus-myoclonus associated with neuroblastoma: a report from the Pediatric Oncology Group. Med Pediatr Oncol 28 (4): 284-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  40. Bell J, Moran C, Blatt J: Response to rituximab in a child with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 370-1, 2008. [PUBMED Abstract]
  41. Corapcioglu F, Mutlu H, Kara B, et al.: Response to rituximab and prednisolone for opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in a child with ganglioneuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 756-61, 2008. [PUBMED Abstract]
  42. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, et al.: (123)I-mIBG scintigraphy in patients with known or suspected neuroblastoma: Results from a prospective multicenter trial. Pediatr Blood Cancer 52 (7): 784-90, 2009. [PUBMED Abstract]
  43. Yang J, Codreanu I, Servaes S, et al.: I-131 MIBG post-therapy scan is more sensitive than I-123 MIBG pretherapy scan in the evaluation of metastatic neuroblastoma. Nucl Med Commun 33 (11): 1134-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  44. Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al.: Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural history. J Pediatr Surg 28 (9): 1168-74, 1993. [PUBMED Abstract]
  45. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012. [PUBMED Abstract]
  46. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008. [PUBMED Abstract]
  47. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993. [PUBMED Abstract]
  48. Horner MJ, Ries LA, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2009. Also available online. Last accessed December 15, 2014.
  49. Adams GA, Shochat SJ, Smith EI, et al.: Thoracic neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Pediatr Surg 28 (3): 372-7; discussion 377-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  50. Evans AE, Albo V, D'Angio GJ, et al.: Factors influencing survival of children with nonmetastatic neuroblastoma. Cancer 38 (2): 661-6, 1976. [PUBMED Abstract]
  51. Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al.: Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic significance of regional lymph node metastases. J Pediatr 102 (1): 59-62, 1983. [PUBMED Abstract]
  52. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Clinical prognostic factors in 1277 patients with neuroblastoma: results of The European Neuroblastoma Study Group 'Survey' 1982-1992. Eur J Cancer 36 (7): 901-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  53. Gustafson WC, Matthay KK: Progress towards personalized therapeutics: biologic- and risk-directed therapy for neuroblastoma. Expert Rev Neurother 11 (10): 1411-23, 2011. [PUBMED Abstract]
  54. Isaacs H Jr: Fetal and neonatal neuroblastoma: retrospective review of 271 cases. Fetal Pediatr Pathol 26 (4): 177-84, 2007 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  55. Paul SR, Tarbell NJ, Korf B, et al.: Stage IV neuroblastoma in infants. Long-term survival. Cancer 67 (6): 1493-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  56. Bowman LC, Hancock ML, Santana VM, et al.: Impact of intensified therapy on clinical outcome in infants and children with neuroblastoma: the St Jude Children's Research Hospital experience, 1962 to 1988. J Clin Oncol 9 (9): 1599-608, 1991. [PUBMED Abstract]
  57. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al.: Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (4): 581-91, 1991. [PUBMED Abstract]
  58. Bowman LC, Castleberry RP, Cantor A, et al.: Genetic staging of unresectable or metastatic neuroblastoma in infants: a Pediatric Oncology Group study. J Natl Cancer Inst 89 (5): 373-80, 1997. [PUBMED Abstract]
  59. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al.: Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1260-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  60. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005. [PUBMED Abstract]
  61. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005. [PUBMED Abstract]
  62. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  63. Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Neuroblastoma in adolescents and adults: the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 41 (6): 508-15, 2003. [PUBMED Abstract]
  64. Franks LM, Bollen A, Seeger RC, et al.: Neuroblastoma in adults and adolescents: an indolent course with poor survival. Cancer 79 (10): 2028-35, 1997. [PUBMED Abstract]
  65. Hiyama E, Yokoyama T, Hiyama K, et al.: Multifocal neuroblastoma: biologic behavior and surgical aspects. Cancer 88 (8): 1955-63, 2000. [PUBMED Abstract]
  66. Kubota M, Suita S, Tajiri T, et al.: Analysis of the prognostic factors relating to better clinical outcome in ganglioneuroblastoma. J Pediatr Surg 35 (1): 92-5, 2000. [PUBMED Abstract]
  67. Peuchmaur M, d'Amore ES, Joshi VV, et al.: Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular. Cancer 98 (10): 2274-81, 2003. [PUBMED Abstract]
  68. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  69. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998. [PUBMED Abstract]
  70. Perez CA, Matthay KK, Atkinson JB, et al.: Biologic variables in the outcome of stages I and II neuroblastoma treated with surgery as primary therapy: a children's cancer group study. J Clin Oncol 18 (1): 18-26, 2000. [PUBMED Abstract]
  71. Matthay KK, Sather HN, Seeger RC, et al.: Excellent outcome of stage II neuroblastoma is independent of residual disease and radiation therapy. J Clin Oncol 7 (2): 236-44, 1989. [PUBMED Abstract]
  72. Burchill SA, Lewis IJ, Abrams KR, et al.: Circulating neuroblastoma cells detected by reverse transcriptase polymerase chain reaction for tyrosine hydroxylase mRNA are an independent poor prognostic indicator in stage 4 neuroblastoma in children over 1 year. J Clin Oncol 19 (6): 1795-801, 2001. [PUBMED Abstract]
  73. Seeger RC, Reynolds CP, Gallego R, et al.: Quantitative tumor cell content of bone marrow and blood as a predictor of outcome in stage IV neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 18 (24): 4067-76, 2000. [PUBMED Abstract]
  74. Bochennek K, Esser R, Lehrnbecher T, et al.: Impact of minimal residual disease detection prior to autologous stem cell transplantation for post-transplant outcome in high risk neuroblastoma. Klin Padiatr 224 (3): 139-42, 2012. [PUBMED Abstract]
  75. Yoo SY, Kim JS, Sung KW, et al.: The degree of tumor volume reduction during the early phase of induction chemotherapy is an independent prognostic factor in patients with high-risk neuroblastoma. Cancer 119 (3): 656-64, 2013. [PUBMED Abstract]
  76. George RE, Perez-Atayde AR, Yao X, et al.: Tumor histology during induction therapy in patients with high-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 506-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  77. Yanik GA, Parisi MT, Shulkin BL, et al.: Semiquantitative mIBG scoring as a prognostic indicator in patients with stage 4 neuroblastoma: a report from the Children's oncology group. J Nucl Med 54 (4): 541-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  78. Riley RD, Heney D, Jones DR, et al.: A systematic review of molecular and biological tumor markers in neuroblastoma. Clin Cancer Res 10 (1 Pt 1): 4-12, 2004. [PUBMED Abstract]
  79. Ambros PF, Ambros IM, Brodeur GM, et al.: International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics: report from the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Biology Committee. Br J Cancer 100 (9): 1471-82, 2009. [PUBMED Abstract]
  80. Bown N, Cotterill S, Lastowska M, et al.: Gain of chromosome arm 17q and adverse outcome in patients with neuroblastoma. N Engl J Med 340 (25): 1954-61, 1999. [PUBMED Abstract]
  81. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009. [PUBMED Abstract]
  82. Cohn SL, London WB, Huang D, et al.: MYCN expression is not prognostic of adverse outcome in advanced-stage neuroblastoma with nonamplified MYCN. J Clin Oncol 18 (21): 3604-13, 2000. [PUBMED Abstract]
  83. Fredlund E, Ringnér M, Maris JM, et al.: High Myc pathway activity and low stage of neuronal differentiation associate with poor outcome in neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 105 (37): 14094-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  84. Schleiermacher G, Michon J, Ribeiro A, et al.: Segmental chromosomal alterations lead to a higher risk of relapse in infants with MYCN-non-amplified localised unresectable/disseminated neuroblastoma (a SIOPEN collaborative study). Br J Cancer 105 (12): 1940-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  85. Poremba C, Hero B, Goertz HG, et al.: Traditional and emerging molecular markers in neuroblastoma prognosis: the good, the bad and the ugly. Klin Padiatr 213 (4): 186-90, 2001 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  86. Ohali A, Avigad S, Ash S, et al.: Telomere length is a prognostic factor in neuroblastoma. Cancer 107 (6): 1391-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  87. Strenger V, Kerbl R, Dornbusch HJ, et al.: Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients. Pediatr Blood Cancer 48 (5): 504-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  88. Haber M, Smith J, Bordow SB, et al.: Association of high-level MRP1 expression with poor clinical outcome in a large prospective study of primary neuroblastoma. J Clin Oncol 24 (10): 1546-53, 2006. [PUBMED Abstract]
  89. Roberts SS, Mori M, Pattee P, et al.: GABAergic system gene expression predicts clinical outcome in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 22 (20): 4127-34, 2004. [PUBMED Abstract]
  90. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000. [PUBMED Abstract]
  91. Ambros PF, Brodeur GM: Concept of tumorigenesis and regression. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y: Neuroblastoma. New York, NY: Elsevier Science, 2000, pp 21-32.
  92. Hiyama E, Hiyama K, Yokoyama T, et al.: Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes. Nat Med 1 (3): 249-55, 1995. [PUBMED Abstract]
  93. Hiyama E, Reynolds CP: Telomerase as a biological and prognostic marker in neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y: Neuroblastoma. New York, NY: Elsevier Science, 2000, pp 159-174.
  94. Kitanaka C, Kato K, Ijiri R, et al.: Increased Ras expression and caspase-independent neuroblastoma cell death: possible mechanism of spontaneous neuroblastoma regression. J Natl Cancer Inst 94 (5): 358-68, 2002. [PUBMED Abstract]
  95. Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, et al.: Trk receptor expression and inhibition in neuroblastomas. Clin Cancer Res 15 (10): 3244-50, 2009. [PUBMED Abstract]
  96. Yamamoto K, Ohta S, Ito E, et al.: Marginal decrease in mortality and marked increase in incidence as a result of neuroblastoma screening at 6 months of age: cohort study in seven prefectures in Japan. J Clin Oncol 20 (5): 1209-14, 2002. [PUBMED Abstract]
  97. Okazaki T, Kohno S, Mimaya J, et al.: Neuroblastoma detected by mass screening: the Tumor Board's role in its treatment. Pediatr Surg Int 20 (1): 27-32, 2004. [PUBMED Abstract]
  98. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, et al.: "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 679-82, 2004. [PUBMED Abstract]
  • Actualización: 29 de agosto de 2014