Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Neuroblastoma de riesgo bajo
        Observación sin cirugía ante la sospecha de neuroblastoma suprarrenal localizado en lactantes
Neuroblastoma de riesgo intermedio
Neuroblastoma de riesgo alto
Radioterapia
Quimioterapia
Descripción del criterio para la respuesta internacional al neuroblastoma
Vigilancia del neuroblastoma recidivante de riesgo alto

Los tratamientos descritos en este sumario se basan en la asignación de grupo del Children’s Oncology Group (COG), el que se describe en la sección Información sobre los estadios ¹ de este sumario. La información sobre tratamiento se presenta en este formato debido a que la mayoría de los niños con neuroblastoma en Norteamérica se tratan de acuerdo al esquema del COG. Los estudios previos del COG con base en el riesgo de neuroblastoma establecieron las normas de tratamiento. Se asignó a cada paciente a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto; el fundamento para esta asignación se describe en el Cuadro 1 ².

En los pacientes sin enfermedad metastásica, la norma de tratamiento es llevar a cabo una cirugía inicial para establecer el diagnóstico, extirpar la mayor cantidad de tumor posible siempre que sea seguro, para poder establecer el estadio de la enfermedad de una forma precisa mediante muestras de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor, y obtener los tejidos adecuados para los estudios biológicos. La determinación precisa de las características biológicas, como el sistema INPC, por lo general exige una biopsia abierta. La precisión del diagnóstico y la estadificación aumenta al llevar a cabo una exploración metayodobenzilguanidina (MIBG).[1] Se puede usar la excreción de catecolamina de metabolitos urinarios ácido vanililmandélico (VMA) y el ácido homovanílico (HVA) por mg de la creatinina excretada debe medirse antes del tratamiento. De resultar elevados, estos marcadores se pueden usar para determinar la persistencia de la enfermedad.

Resulta polémica la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata en los lactantes de tres meses o menos en los que hay sospecha de tumores de neuroblastomas que tienen posibilidad de regresión espontánea. No se necesita una biopsia de los lactantes que entran a un estudio del COG sobre conducta expectante en los casos de masas suprarrenales en neonatos. En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de menos de tres meses o menos con posible neuroblastoma, fueron observados sin biopsia por períodos de 1 a 18 meses antes de la biopsia o el resecado. Aparentemente no hubo efectos adversos por la dilación.[2]

También es polémica la necesidad de intentar un resecado, ya sea en el momento del diagnóstico o más tarde, en los lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con enfermedad aparente del MYCN no amplificada en estadios 2B y 3. En un ensayo clínico alemán, algunos de estos pacientes fueron observados luego de una biopsia o un resecado parcial sin quimioterapia o radiación, y muchos no evolucionaron de forma local y nunca recibieron resecado adicional.[2]

El tratamiento para pacientes clasificados como de riesgo bajo (ver el Cuadro 1 ² en la sección de este sumario Información sobre los estadios) puede consistir en cirugía exclusivamente, pero en algunos casos puede ser cirugía combinada con quimioterapia. La quimioterapia se reserva para aquellos pacientes sintomáticos, como aquellos con compresión a la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a la infiltración hepática. La quimioterapia consiste en carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar una lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico (COG-P9641 ³).

Los estudios indican que algunos posibles neuroblastomas descubiertos en los lactantes mediante exámenes de detección o ecografía incidental se pueden observar de forma segura sin obtener un diagnóstico histológico definitivo y sin intervención quirúrgica, por tanto evitando complicaciones potenciales de la cirugía en el recién nacido.[3-5] La experiencia con tumores que se descubren por medición masiva de los metabolitos urinarios de las catecolaminas en Japón parece ser aplicable a tumores descubiertos mediante ecografía prenatal o perinatal en los Estados Unidos.[3] El COG está investigando la observación sistemática sin cirugía en lactantes con posible neuroblastoma suprarrenal pequeños de Evans en estadio 1 descubiertos mediante ecografía prenatal o perinatal.

Los pacientes clasificados como de riesgo intermedio (ver el Cuadro 1 ² en la sección de este sumario Información sobre los estadios) han sido tratados exitosamente con cirugía y 12 a 24 semanas del mismo régimen quimioterapéutico descrito anteriormente (COG-A3961 ⁴). Como regla general, los pacientes cuyos tumores tienen biología desfavorable reciben el doble de ciclos quimioterapéuticos que aquellos con biología favorable.

Ya sea que se indique quimioterapia inicial en todos los lactantes con neuroblastoma localizado de riesgo intermedio sigue siendo polémico. Un estudio prospectivo alemán reclutó a 340 lactantes de un año de edad o menos cuyos tumores estaban en estadio1, 2 o 3, histológicamente verificados y que carecían de la amplificación MYCN. Cuarenta y cuatro de 93 lactantes con tumores no resecables presentaron regresión espontánea (17 fueron regresiones totales) y 39 lactantes presentaron evolución de la enfermedad. La tasa de supervivencia general (SG) a 3 años fue de 99% y la tasa de supervivencia sin metástasis fue de 94% en lactantes con tumores no resecados y no fue diferente de la de los lactantes tratados con cirugía o quimioterapia (mediana de seguimiento de 58 meses). Los investigadores indicaron que una estrategia de observación y espera resulta apropiada para los lactantes con neuroblastoma localizado ya que se observaron regresiones después del primer año de vida.[2]

La quimioterapia de dosis moderada mostró ser eficaz en el ensayo prospectivo Infant Neuroblastoma European Study (INES 99.1 [EURO-INF-NB-STUDY-1999-99.1 ⁵]), en el que cerca de la mitad de los lactantes con neuroblastoma no resecable, no metastásico y sin amplificación MYCN se sometieron a un resección quirúrgica inocua y se evitaron efectos adversos a largo plazo. La tasa de SG a 5 años fue de 99% y la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 90% (mediana de seguimiento, 6 años). En este estudio, los lactantes sometidos a resección quirúrgica tuvieron una mejor SSC que aquellos no sometidos a cirugía.[6][Grado de comprobación: 3iiA]

Los pacientes clasificados como de riesgo alto (ver el Cuadro 1 ² en la sección de este sumario Información sobre los estadios) se tratan por lo general con quimioterapia combinada de dosis intensivas, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero a menudo incluye también ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Después de que se obtiene respuesta a la quimioterapia, se intenta la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mielosupresora, en ocasiones y con trasplante de células madre autógenas. Con frecuencia se lleva a cabo radiación del tumor residual y el sitio original de la metástasis antes, durante o después del tratamiento mielosupresor. Después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13–retinoico cis oral, durante 6 meses. Tanto el tratamiento mielosupresor como el ácido retinoico mejoran el resultado en pacientes clasificados como de riesgo alto.[7,8]; [9][Grado de comprobación: 1iiA] En comparación con el ácido retinoico solo, anticuerpo anti-GD2 híbrido ch14.18 combinado con el factor estimulante de colonia de granulocitos macrófagos e interleucina 2 y administrado en conjunto con el ácido retinoico mejora la supervivencia sin complicaciones en los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto en remisión luego de un trasplante de células madre.[10]

La radioterapia (RT) para pacientes con riesgo bajo o intermedio de neuroblastoma en el plan de tratamiento actual que completó el COG (COG-ANBL0531 ⁶) se reservó para tumores sintomáticos que amenazan la vida o los órganos afectados, que no respondieron suficientemente rápido a la quimioterapia. Las situaciones comunes en donde se usa radiación en estos pacientes incluyen: 1) en lactantes de 60 días o menos de edad, en estadio 4S y un marcado compromiso respiratorio de metástasis del hígado que no responde a la quimioterapia, o 2) en la compresión sintomática de la médula espinal que no ha respondido a la quimioterapia inicial o descompresión quirúrgica. En contraste, se recomienda con frecuencia la radioterapia en el sitio primario para pacientes de riesgo alto, incluso en casos de resección completa.

La compresión sintomática de la médula ósea debe recibir tratamiento inmediato. La recuperación neurológica es más probable cuanto menor es la gravedad del compromiso y más breve la duración de los síntomas. El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radiación o laminectomía. Sin embargo, la laminectomía puede llevar a escoliosis posteriormente y suele necesitarse quimioterapia bien sea que se utilice o no la cirugía o la radiación.[11-13] Los planes de tratamientos completados por el COG para neuroblastomas recomendaron quimioterapia inmediata para la compresión medular, en pacientes clasificados como de riesgo bajo a intermedio . Los niños con neuroblastoma y en quienes la compresión medular empeora durante el tratamiento médico se pueden beneficiar con una intervención quirúrgica.[14]

Para poder detener el tratamiento luego de los ciclos planificados inicialmente, ciertos criterios de respuesta, dependiendo del grupo de tratamiento, deben ser cumplidos. Estos criterios se definen a continuación:[15,16]

• Respuesta completa (RC): desaparición total del tumor, sin indicios de enfermedad. Las concentraciones de VMA/HVA son normales.

• Respuesta parcial muy buena (RPMB): el tumor primario ha disminuido entre 90 y 99% y no hay indicios de enfermedad metastásica. Las concentraciones de VMA/HVA en la orina son normales. Se permite cambios residuales en la exploración ósea.

• Respuesta parcial (RP): una reducción entre 50 y 90% en el tamaño de todas las lesiones cuantificables; el número de sitios positivos en las exploraciones óseas se ve disminuido en más de 50% y no hay presencia de lesiones nuevas; no se permite más de un sitio con médula ósea positiva si esto representa una reducción en el número de sitios que originalmente eran positivos al tumor en el momento del diagnóstico.

• Respuesta mixta (RM): no hay lesiones nuevas, se ve una reducción entre 50 y 90% de cualquier lesión cuantificable (primaria o metastásica) con menos del 50% de reducción en otras lesiones y menos de 25% de aumento en cualquier lesión.

• Sin respuesta (SR) o Enfermedad estable (ES): no hay lesiones nuevas; reducción de menos de 50% y menos de 25% de aumento en cualquier lesión.

• Enfermedad evolutiva (EE): cualquier lesión nueva; aumento de cualquier lesión cuantificable en más de 25%; médula ósea previamente negativa ante el tumor y ahora positiva. Ni hay una aumento persistente en la concentración VMA/HVA en la orina con enfermedad estable ni hay un aumento en la concentración de VMA/HVA sin indicios clínicos o radiográficos de evolución que indique enfermedad evolutiva, pero que demanda un seguimiento continuo. Se debe ejercitar cuidado al interpretar el desarrollo de la enfermedad metastásica en un lactante al que inicialmente se consideró con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de metástasis en tales pacientes es congruente con un patrón de enfermedad 4S (piel, hígado, médula ósea con implicación de menos de 10%) estos pacientes no deben clasificarse dentro de enfermedad evolutiva/metastásica, lo cual sería un criterio para excluirlo del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes deben tratarse como en el estadio 4S.

Los estudios de vigilancia durante e inmediatamente después del tratamiento son capaces de detectar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo sustancial de pacientes. Estos estudios, como elemento en un plan de vigilancia general, son la prueba más confiable para detectar la evolución de la enfermedad o su recidiva y consiste en la exploración con ¹²³I-MIBG.[17,18]

Bibliografía

1. Vik TA, Pfluger T, Kadota R, et al.: (123)I-mIBG scintigraphy in patients with known or suspected neuroblastoma: Results from a prospective multicenter trial. Pediatr Blood Cancer 52 (7): 784-90, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Nishihira H, Toyoda Y, Tanaka Y, et al.: Natural course of neuroblastoma detected by mass screening: s 5-year prospective study at a single institution. J Clin Oncol 18 (16): 3012-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Holgersen LO, Subramanian S, Kirpekar M, et al.: Spontaneous resolution of antenatally diagnosed adrenal masses. J Pediatr Surg 31 (1): 153-5, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, et al.: "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 679-82, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al.: Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (9): 649-58, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al.: Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (7): 1007-13, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al.: Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1324-34, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Katzenstein HM, Kent PM, London WB, et al.: Treatment and outcome of 83 children with intraspinal neuroblastoma: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 19 (4): 1047-55, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. De Bernardi B, Pianca C, Pistamiglio P, et al.: Neuroblastoma with symptomatic spinal cord compression at diagnosis: treatment and results with 76 cases. J Clin Oncol 19 (1): 183-90, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Plantaz D, Rubie H, Michon J, et al.: The treatment of neuroblastoma with intraspinal extension with chemotherapy followed by surgical removal of residual disease. A prospective study of 42 patients--results of the NBL 90 Study of the French Society of Pediatric Oncology. Cancer 78 (2): 311-9, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Sandberg DI, Bilsky MH, Kushner BH, et al.: Treatment of spinal involvement in neuroblastoma patients. Pediatr Neurosurg 39 (6): 291-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.: Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 11 (8): 1466-77, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Sensitivity of surveillance studies for detecting asymptomatic and unsuspected relapse of high-risk neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (7): 1041-6, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Papathanasiou ND, Gaze MN, Sullivan K, et al.: 18F-FDG PET/CT and 123I-metaiodobenzylguanidine imaging in high-risk neuroblastoma: diagnostic comparison and survival analysis. J Nucl Med 52 (4): 519-25, 2011.  [PUBMED Abstract]