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Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 16 de enero de 2014

Opciones

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Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Opciones estándar de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto
        Quimioterapia, cirugía, TCM, radioterapia, isotretinoína (ácido retinoico cis), anticuerpo anti-GD2 ch14.18 e interleucina2/FECGM
        Control local (cirugía y radioterapia)
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
        Ensayos clínicos en curso

Los criterios de asignación al grupo de riesgo alto del Children's Oncology Group (COG) se describen en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas al grupo de riesgo alto utilizado en los estudios COG-P9641 y COG-A3961a
Estadio INSS  Edad  Estado del MYCN Clasificación INCP  Ploidía del ADNb 
2A/2Bc≥365 días–21 añosAmplificadoDesfavorable-
3d<365 díasAmplificadoCualquierCualquier
≥365 días–21 añosNo amplificadoDesfavorable-
≥365 días–21 añosAmplificadoCualquier-
4d<365 díasAmplificadoCualquierCualquier
≥548 días–21 añosCualquierCualquier-
4Se<365 díasAmplificadoCualquierCualquier

INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P9641 y COG-A3961, se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; los tumores hiperdiploides (con DI < 1) se tratarán como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerados con ploidía favorable).
cLos pacientes sintomáticos en estadio 2A/2B del INSS con compresión espinal, déficit neurológicos u otros síntomas se tratan de inmediato con cuatro ciclos de quimioterapia.
dLos pacientes en estadios 3 o 4 con signos clínicos como los indicados más arriba reciben quimioterapia de forma inmediata.
eLos lactantes en estadio 4S del INSS, con histología favorable y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia (2–4 ciclos) hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, u obstrucción o genitourinaria, u obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.

Aproximadamente 8 a 10% de los lactantes con enfermedad 4S tendrán tumores con MYCN amplificado y habitualmente se tratan con protocolos de riesgo alto. En un estudio europeo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) globales para lactantes con enfermedad en estadios 4 y 4S, y amplificación MYCN fueron de solo 30% a los 2 y 5 años posteriores al tratamiento.[1]

Con los tratamientos actuales, la supervivencia a largo plazo para niños con neuroblastoma de riesgo alto es de alrededor de 54%.[2] Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratados de modo enérgico puede presentar recidivas tardías, algunos más de cinco años después de terminar con el tratamiento.[3,4]

Opciones estándar de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

A pesar de las mejoras recientes en la supervivencia observadas en ensayos clínicos, los desenlaces en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto siguen siendo precarios.

La opción estándar de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo alto es la siguiente:

  1. Régimen de quimioterapia, cirugía, trasplante de células madre (TCM) y radioterapia, isotretinoína (ácido retinoico cis), anticuerpo anti-GD2 ch14.18 e interleucina2/factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (FECGM).
Quimioterapia, cirugía, TCM, radioterapia, isotretinoína (ácido retinoico cis), anticuerpo anti-GD2 ch14.18 e interleucina2/FECGM

Por lo general, el tratamiento de pacientes con enfermedad de riesgo alto se divide en las tres fases siguientes:

  • Inducción (incluye quimioterapia y resección quirúrgica).
  • Consolidación (rescate de células madre hematopoyéticas/trasplante (TCMH).
  • Mantenimiento (inmunoterapia y retinoides).
Fase de inducción

La pieza fundamental de la terapia de inducción más comúnmente usada incluye ciclos de dosis intensivas de cisplatino y etopósido, alternando con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina.[5] El topotecán se añadió a este régimen con base en la actividad anti-neuroblastoma observada en pacientes con recaída.[6] La respuesta al tratamiento al final de la quimioterapia de inducción se correlaciona con la SSC en el momento de finalizar la terapia de riesgo alto.[7] Después de una respuesta a la quimioterapia, por lo general se procura la resección del tumor primario.

Fase de consolidación

La fase de consolidación de los regímenes de alto riesgo implica la quimioterapia mielodepresora y TCMH, con lo que se pretende erradicar la enfermedad residual mínima mediante dosis letales de quimioterapia y células madre autógenas recogidas durante la quimioterapia de inducción para repoblar la médula ósea. En varios estudios aleatorizados controlados se observó una mejora de la SSC a 3 años con el TCMH (31 a 47%) en comparación con la quimioterapia convencional (22 a 31%).[8-10] Anteriormente, la irradiación total del cuerpo se ha utilizado en regímenes de acondicionamiento. En la mayoría de los protocolos actuales se usa carboplatino/etopósido/melfalán o busulfano/melfalán como condicionamiento para el TCMH. Se observó que dos o más ciclos consecutivos de quimioterapia mielodepresora y rescate de células madre administrados en forma de tándem es una opción viable para pacientes con neuroblastoma de riesgo alto.[11,12]

Se completó un estudio clínico aleatorizado (COG-ANBL0532) en el que se puso a prueba la eficacia de dos ciclos de quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre en lugar de un solo ciclo. (Para mayor información acerca de trasplantes, consultar la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

Antes, durante o después de la terapia mielodepresora, a menudo se administra radiación dirigida al tumor primario (se haya obtenido o no una escisión completa) y a los sitios con metástasis óseas positivos para metayodobenzilguanidina. No se ha determinado la dosis óptima de radioterapia. La radiación dirigida a sitios metastásicos se determina caso por caso.

Se publicaron resultados preliminares de la radioterapia con haz de protones para los tumores primarios de neuroblastoma de riesgo alto.[13]

Fase de mantenimiento

Se utiliza terapia de diferenciación para tratar la posible enfermedad residual mínima después de un TCMH.[14] Después de la recuperación de la quimioterapia mielodepresora y rescate de células madre, los pacientes se tratan con la sustancia de diferenciación oral de isotretinoína durante seis meses. La inmunoterapia se administra junto con el tratamiento diferenciación en el régimen de terapia de diferenciación después del TCMH. Se utilizan anticuerpos formulados contra GD2, presente en la superficie de células de neuroblastoma. En los pacientes de riesgo alto en remisión después de un TCMH, se ha observado que la administración del anticuerpo híbrido anti-GD2 ch14.18 combinado con un FECGM e interleucina-2 junto con isotretinoína mejora la SSC.[15,16]

Datos probatorios (todos los tratamientos):

  1. Se realizó un estudio aleatorizado para comparar la terapia de dosis alta con el trasplante de médula ósea autógena (TMOA) purgada con tres ciclos de quimioterapia intensiva de consolidación. Además, los pacientes en este estudio se asignaron después al azar para interrumpir el tratamiento o recibir isotretinoína durante seis meses.[8]; [14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SSC a 5 años fue significativamente mejor en el grupo TMOA (30%) que en el grupo de quimioterapia de consolidación (19%, P = 0,04). No hubo una diferencia significativa en la SG a 5 años (39 vs. 30 %, P = 0,39 ). Sin embargo, con el TMOA se observa un beneficio significativo en la SG de los pacientes que sobrevivieron más de 3 años.[14]

    • Los pacientes que recibieron isotretinoína tuvieron una SSC a 5 años más alta que los pacientes que no recibieron terapia de mantenimiento (42 vs. 31%) , aunque la diferencia no fue significativa. Para los pacientes que participaron en ambas asignaciones al azar, la SG a 5 años desde el momento de la segunda asignación aleatoria de pacientes asignados a TMOA e isotretinoína fue de 59% y de 41% en los pacientes asignados a TMOA sin isotretinoína. Los pacientes asignados a quimioterapia de consolidación e isotretinoína mostraron una supervivencia a los 5 años de 38% y de 36% en los pacientes que recibieron quimioterapia de consolidación sin isotretinoína.[14] Sin embargo , estos pacientes se seleccionaron por haber completado un TMOA sin presentar enfermedad evolutiva.

  2. En un estudio separado, no hubo ninguna ventaja por purgar antes del trasplante las células madre obtenidas de células de neuroblastoma.[17]

  3. En un ensayo de fase III del COG de seguimiento de TCMH, los pacientes se asignaron al azar para recibir el anticuerpo monoclonal anti- GD2 (ch14.18) administrado con FECGM e interleucina-2.[15]
    • La inmunoterapia junto con isotretinoína (SSC, 66 %) fue superior a la terapia estándar de mantenimiento con isotretinoína (SSC, 46%). Como resultado, la inmunoterapia administrada después de un TCMH se considera el estándar de atención en los ensayos del COG para la enfermedad de riesgo alto.

Control local (cirugía y radioterapia)

El beneficio posible de los enfoques quirúrgicos intensivos para pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, ya sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia, no se ha demostrado de manera inequívoca.

  • En varios estudios se notificó que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora de la supervivencia; sin embargo, el desenlace en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, lo que en sí mismo puede determinar la resecabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[18-23]

  • A menudo se administra radioterapia para consolidar el control local después de la resección quirúrgica.[24]; [25][Grado de comprobación: 3iiA]

  • En pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses, es controvertido a si hay alguna ventaja para la resección total macroscópica de la masa del tumor primario después de la quimioterapia.[20-23]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-ANBL12P1 (NCT01798004) (Busulfan, Melphalan, and SCT After Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma): el International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Group (SIOPEN) publicó una comparación del régimen de acondicionamiento con busulfano/melfalán (BuMel) versus carboplatino/etopósido/melfalán (CEM); BuMel mostró mejores resultados de supervivencia. Dado que BuMel no se ha utilizado con el régimen de inducción del COG, el objetivo principal de este estudio es analizar el perfil de toxicidad de BuMel en el contexto de la terapia COG, con especial énfasis en la incidencia y severidad de la toxicidad pulmonar y hepática. El resultado de este ensayo influirá en la elección de regímenes preparatorios utilizados en los próximos ensayos del COG de neuroblastomas de riesgo alto.

  • COG-ANBL09P1 (NCT01175356) (Induction Therapy Including 131I-Metaiodobenzylguanidine [mIBG] and Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Undergoing SCT, Radiation Therapy, and Maintenance Therapy With Isotretinoin): en este estudio limitado a una institución se utiliza la terapia del COG para la fase de inducción, seguido de mIBG semiablativo y TCM autógeno, seguido inducción mielosupresora con BuMel con un segundo TCM autógeno, seguido de la cirugía estándar y radiación, y mantenimiento con isotretinoína.

  • COG-ANBL0032 (Isotretinoin With Monoclonal Antibody, Interleukin-2, and Sargramostim Following SCT in Treating Patients With Neuroblastoma): El COG está estudiando, ahora de manera no aleatorizada, el uso de la terapia con anticuerpos monoclonales con FECGM e interleucina-2 combinado con isotretinoína después de la quimioterapia.[15]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  2. Maris JM: Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med 362 (23): 2202-11, 2010.  [PUBMED Abstract]

  3. Cotterill SJ, Pearson AD, Pritchard J, et al.: Late relapse and prognosis for neuroblastoma patients surviving 5 years or more: a report from the European Neuroblastoma Study Group "Survey". Med Pediatr Oncol 36 (1): 235-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  4. Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP, et al.: Late mortality experience in five-year survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 19 (13): 3163-72, 2001.  [PUBMED Abstract]

  5. Kushner BH, LaQuaglia MP, Bonilla MA, et al.: Highly effective induction therapy for stage 4 neuroblastoma in children over 1 year of age. J Clin Oncol 12 (12): 2607-13, 1994.  [PUBMED Abstract]

  6. Park JR, Scott JR, Stewart CF, et al.: Pilot induction regimen incorporating pharmacokinetically guided topotecan for treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 29 (33): 4351-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  7. Cheung NK, Heller G, Kushner BH, et al.: Stage IV neuroblastoma more than 1 year of age at diagnosis: major response to chemotherapy and survival durations correlated strongly with dose intensity. Prog Clin Biol Res 366: 567-73, 1991.  [PUBMED Abstract]

  8. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]

  9. Berthold F, Boos J, Burdach S, et al.: Myeloablative megatherapy with autologous stem-cell rescue versus oral maintenance chemotherapy as consolidation treatment in patients with high-risk neuroblastoma: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 6 (9): 649-58, 2005.  [PUBMED Abstract]

  10. Pritchard J, Cotterill SJ, Germond SM, et al.: High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (4): 348-57, 2005.  [PUBMED Abstract]

  11. Granger M, Grupp SA, Kletzel M, et al.: Feasibility of a tandem autologous peripheral blood stem cell transplant regimen for high risk neuroblastoma in a cooperative group setting: a Pediatric Oncology Group study: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 902-7, 2012.  [PUBMED Abstract]

  12. Seif AE, Naranjo A, Baker DL, et al.: A pilot study of tandem high-dose chemotherapy with stem cell rescue as consolidation for high-risk neuroblastoma: Children's Oncology Group study ANBL00P1. Bone Marrow Transplant 48 (7): 947-52, 2013.  [PUBMED Abstract]

  13. Hattangadi JA, Rombi B, Yock TI, et al.: Proton radiotherapy for high-risk pediatric neuroblastoma: early outcomes and dose comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 83 (3): 1015-22, 2012.  [PUBMED Abstract]

  14. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al.: Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol 27 (7): 1007-13, 2009.  [PUBMED Abstract]

  15. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al.: Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1324-34, 2010.  [PUBMED Abstract]

  16. Cheung NK, Cheung IY, Kushner BH, et al.: Murine anti-GD2 monoclonal antibody 3F8 combined with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and 13-cis-retinoic acid in high-risk patients with stage 4 neuroblastoma in first remission. J Clin Oncol 30 (26): 3264-70, 2012.  [PUBMED Abstract]

  17. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013.  [PUBMED Abstract]

  18. George RE, Li S, Medeiros-Nancarrow C, et al.: High-risk neuroblastoma treated with tandem autologous peripheral-blood stem cell-supported transplantation: long-term survival update. J Clin Oncol 24 (18): 2891-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  19. DeCou JM, Bowman LC, Rao BN, et al.: Infants with metastatic neuroblastoma have improved survival with resection of the primary tumor. J Pediatr Surg 30 (7): 937-40; discussion 940-1, 1995.  [PUBMED Abstract]

  20. Adkins ES, Sawin R, Gerbing RB, et al.: Efficacy of complete resection for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. J Pediatr Surg 39 (6): 931-6, 2004.  [PUBMED Abstract]

  21. Castel V, Tovar JA, Costa E, et al.: The role of surgery in stage IV neuroblastoma. J Pediatr Surg 37 (11): 1574-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  22. La Quaglia MP, Kushner BH, Su W, et al.: The impact of gross total resection on local control and survival in high-risk neuroblastoma. J Pediatr Surg 39 (3): 412-7; discussion 412-7, 2004.  [PUBMED Abstract]

  23. Simon T, Häberle B, Hero B, et al.: Role of surgery in the treatment of patients with stage 4 neuroblastoma age 18 months or older at diagnosis. J Clin Oncol 31 (6): 752-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  24. Haas-Kogan DA, Swift PS, Selch M, et al.: Impact of radiotherapy for high-risk neuroblastoma: a Children's Cancer Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56 (1): 28-39, 2003.  [PUBMED Abstract]

  25. Gatcombe HG, Marcus RB Jr, Katzenstein HM, et al.: Excellent local control from radiation therapy for high-risk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 74 (5): 1549-54, 2009.  [PUBMED Abstract]