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Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 13 de junio de 2014

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Tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S
        Observación con cuidados médicos de apoyo (pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables)
        Quimioterapia (pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables)

Muchos pacientes de neuroblastoma en estadio 4S no necesitan tratamiento alguno. No obstante, los tumores con características biológicas desfavorables o los pacientes sintomáticos por hepatomegalia evolutiva y compromiso orgánico tienen un mayor riesgo de muerte y se tratan con quimioterapia de dosis baja a moderada. Entre 8 y 10% de estos pacientes tendrá amplificación de MYCN y se tratan con protocolos de riesgo alto.[1] (Para mayor información sobre el tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto en estadio 4S, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

Cuadro 9. Esquema de asignación del Children’s Oncology Group (COG) de neuroblastomas en estadio 4S utilizado en los estudios COG-P9641, COG-A3961 y COG-A3973a
Estadio INSS  Edad  Estado del MYCN Clasificación INCP  Ploidía del ADNb Grupo de riesgo 
4Sc<365 díasNo amplificadoFavorable>1Bajo
<365 díasNo amplificadoCualquier=1Intermedio
<365 díasNo amplificadoDesfavorableCualquierIntermedio
<365 díasAmplificadoCualquierCualquierAlto

INPC = International Neuroblastoma Pathologic Classification; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aEn los ensayos COG-P964,1 COG-A3961 y COG-A3973 se estableció el estándar actual de atención para pacientes de neuroblastoma en términos de asignación a un grupo de riesgo y estrategias de tratamiento.
bPloidía del ADN: índice de ADN (DI) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; los tumores hiperdiploides (con DI < 1) se tratarán como un tumor con un DI > 1 (DI < 1 [hipodiploide] para ser considerados con ploidía favorable).
cLos lactantes en estadio 4S del INSS, con histología favorable y síntomas clínicos, se tratan de inmediato con quimioterapia o según las directrices del protocolo hasta que se tornen asintomáticos. Los síntomas clínicos son los siguientes: dificultad respiratoria con hepatomegalia o sin esta, compresión medular y déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal, u obstrucción o genitourinaria, u obstrucción gastrointestinal y vómitos, o coagulopatía con hemorragia clínica significativa que no responden a la terapia de reemplazo.

Opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S.

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma en estadio 4S son las siguientes:

  1. Observación con cuidados médicos de apoyo (en pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables).
  2. Quimioterapia (en pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables).

La resección del tumor primario no se relaciona con un desenlace mejor.[2-4] Con escasa frecuencia, los lactantes con neuroblastoma hepático sólido en estadio 4S presentan cirrosis por la quimioterapia o la radioterapia que se usa para controlar la enfermedad, y se pueden beneficiar de un trasplante ortotópico de hígado.[5]

Observación con cuidados médicos de apoyo (pacientes asintomáticos con características biológicas tumorales favorables)

El tratamiento de los niños con enfermedad en estadio 4S depende de la presentación clínica.[2,3] La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, a menos que la enfermedad macrocítica cause compromiso orgánico o riesgo de muerte.

Quimioterapia (pacientes sintomáticos, lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables)

Los lactantes diagnosticados con un neuroblastoma en estadio 4S del International Neuroblastoma Staging System (INSS), en particular aquellos con hepatomegalia o aquellos menores de 2 meses, pueden experimentar un deterioro clínico rápido y se pueden beneficiar de la iniciación temprana de tratamiento. Ha sido difícil identificar a los lactantes con enfermedad en estadio 4S que se beneficiarán de la quimioterapia. En varios ensayos clínicos se evaluó la presencia de síntomas en pacientes con enfermedad en estadio 4S, incluso los siguientes:

  • En 45 pacientes con neuroblastoma en estadio 4S diagnosticados en el primer mes de vida,16 pacientes presentaron disnea a causa de una hepatomegalia masiva; la mitad de ellos no sobrevivieron.[6]

  • En una revisión de 35 pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS, se describió a 13 pacientes menores de 4 semanas, todos ellos con compromiso hepático. De los siete que murieron, todos presentan con hepatomegalia al nacer y las muertes se debieron a una hepatomegalia o complicaciones relacionadas. De los niños que tenían entre 1 mes y 12 meses (n = 22), 21 tenían hepatomegalia y hubo tres muertes (14%). Las muertes se debieron a infecciones, coagulación intravascular diseminada y nefritis por radiación. Una muerte se relacionó con hepatomegalia. Para evaluar mejor este grupo, se formuló un sistema de puntuación para medir los signos y síntomas de deterioro o compromiso.[7] Este sistema de puntuación se evaluó retrospectivamente: fue predictivo de la evolución clínica y se ha aplicado de forma prospectiva. También fue útil para dirigir el manejo de los pacientes con enfermedad en estadio 4S del INSS.[7,8]

Se han utilizado distintos regímenes de quimioterapia (ciclofosfamida sola, carboplatino/etopósido, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina) para tratar a los pacientes sintomáticos. El abordaje consiste en administrar quimioterapia sola mientras los síntomas persisten con el fin de evitar la toxicidad, que contribuye a una supervivencia más corta. Además, las dosis más bajas de quimioterapia a menudo se recomiendan para los lactantes muy pequeños o de bajo peso, junto con factores estimulantes de colonias de granulocitos después de cada ciclo de quimioterapia.

Pruebas (quimioterapia para pacientes sintomáticos lactantes muy pequeños o aquellos con características biológicas desfavorables):

  1. En el ensayo se inscribieron 80 pacientes en estadio 4S COG-P9641.[9]
    • En general, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 77% y la supervivencia general (SG) fue de 91%.

    • La SSC a 5 años fue de 63% y de SG fue de 84% para los 41 pacientes asintomáticos con neuroblastoma estadio 4S tratados con cirugía sola; la SSC fue de 95% y la SG fue de 97% para los 39 pacientes tratados con cirugía y quimioterapia (SSC P = 0,0016; SG P = 0,1302). Anteriormente, se pensaba que la toxicidad de la quimioterapia era responsable de la menor supervivencia de los pacientes con enfermedad en estadio 4S; sin embargo, el uso de quimioterapia en COG-P9641 se limitó a las situaciones clínicas específicas con un número recomendado de ciclos.

  2. También, en el ensayo COG-P9641, los lactantes asintomáticos con enfermedad en estadio 4S, con características biológicas favorables (MYCN no amplificado) no recibieron quimioterapia hasta que se presentó un avance de la enfermedad o síntomas clínicos.[9]
    • Los niños que se tornaron sintomáticos presentaban insuficiencia orgánica relacionada con la enfermedad y complicaciones infecciosas que llevaron a una SG inferior en comparación con los que recibieron quimioterapia inmediata (4–8 ciclos de tratamiento). La SG a 3 años de los lactantes niños que no recibieron quimioterapia fue de 84 versus 97% de los niños que recibieron quimioterapia (P = 0,1321).

  3. En el ensayo COG-ANBL0531, la tasa de SG a 2 años de pacientes en estadio 4S del INSS fue de 81% fue inferior a la notificada en el COG- P9641 y se cree que refleja la elegibilidad ampliada que permite la inscripción de los pacientes que estaban demasiado enfermos como para someterse a una biopsia de diagnóstico. Estos pacientes se hubieran excluido de los ensayos previos del COG.[10]

  4. Se realizó un estudio prospectivo de 125 lactantes con tumores en estadio 4S tumores con MYCN no amplificado o tumores primarios en estadio 3 del INSS, o centellografía ósea positiva sin relación con cambios en el hueso cortical documentados en radiografías simples y TC. Se utilizó un puntaje de los síntomas antes del tratamiento para determinar el tratamiento inicial; se recomendó observación para los niños con puntajes bajos de síntomas (n = 86) y quimioterapia para los niños con puntajes altos de síntomas (n = 37). La quimioterapia recomendada para los pacientes con puntajes altos de síntomas incluyó 2 a 4 ciclos de 3 días de carboplatino y etopósido y, si los síntomas persistían o se presentaba un avance de la enfermedad, se administraron hasta 4 ciclos de 5 días de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. La mitad de los pacientes se sometieron a resección parcial o completa del tumor primario.[8]
    • No hubo diferencias en las SSC y SG a los 2 años entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos (SSC, 87 vs. 88%; SG, 98 vs. 97%), aunque muchos de los investigadores prefirieron administrar quimioterapia en presencia de un puntaje bajo de síntomas.

    • Para los lactantes con puntajes bajos de síntomas, no hubo diferencia entre el resultado en los lactantes inicialmente no tratados (n = 56; SG, 93%) y los lactantes recién tratados (n = 30; SG, 86%).

    • La SG fue de 90% para los lactantes con puntajes altos de síntomas.

    • No hubo una diferencia significativa en la SG a 2 años entre los pacientes con tumores primarios no resecables y los pacientes con tumores primarios resecables (97 vs. 100%), y los pacientes con centellografía ósea negativa o positiva, sin anomalías radiológicas (100 vs. 97%).

Bibliografía
  1. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009.  [PUBMED Abstract]

  2. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996.  [PUBMED Abstract]

  3. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17, 1998.  [PUBMED Abstract]

  4. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000.  [PUBMED Abstract]

  5. Steele M, Jones NL, Ng V, et al.: Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 515-7, 2013.  [PUBMED Abstract]

  6. Gigliotti AR, Di Cataldo A, Sorrentino S, et al.: Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry. Eur J Cancer 45 (18): 3220-7, 2009.  [PUBMED Abstract]

  7. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996.  [PUBMED Abstract]

  8. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.  [PUBMED Abstract]

  9. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

  10. Park JR, Bagatell R, London WB, et al.: Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (6): 985-93, 2013.  [PUBMED Abstract]