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Neuroblastoma: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 29 de agosto de 2014

Neuroblastoma recidivante

Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo
        Recidiva locorregional
        Recidiva metastásica
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio
        Recidiva locorregional
        Recidiva metastásica
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto
Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central
Opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en evaluación clínica
        Ensayos clínicos en curso

El crecimiento del tumor debido a la maduración se deberá diferenciar de la evolución del tumor mediante la realización de una biopsia y la revisión de la histología. Los pacientes pueden tener una enfermedad de maduración persistente con captación de metayodobenzilguanidina (mlBG), que no afecta el resultado, en particular, en pacientes con enfermedad de riesgo bajo a intermedio.[1] Cuando el neuroblastoma recidiva en un niño originalmente diagnosticado con enfermedad de riesgo alto, el pronóstico es generalmente precario a pesar de la terapia intensiva adicional.[2-5] Sin embargo, a menudo es posible ganar muchos meses adicionales de vida para estos pacientes con regímenes de quimioterapia alternativos.[6,7] Los ensayos clínicos son apropiados para estos pacientes y se pueden ofrecer. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Factores pronósticos del neuroblastoma recidivante

En el International Neuroblastoma Risk Group Project se realizó un análisis del árbol de decisiones de las características clínicas y biológicas (definidos en el momento del ) relacionadas con la supervivencia después de la recaída de 2.266 pacientes de neuroblastoma participantes en grandes ensayos clínicos de grupos de ensayos clínicos bien establecidos de todo el mundo.[2]

  • La supervivencia general (SG) en toda la población con recaída fue de 20%.

  • Entre los pacientes en todos los estadios de enfermedad en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYCN predijo un pronóstico más precario, medido como SG a 5 años.

  • Entre los pacientes diagnosticados con estadio 4 sin amplificación del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la edad mayor de 18 meses y la concentración alta de lactato deshidrogenasa (LDH) predijeron un pronóstico adverso.

  • Entre los pacientes con amplificación de MYCN, los estadios 1 y 2 tienen un mejor pronóstico que los estadios 3 y 4.

  • Entre los pacientes con MYCN no amplificado que no están en estadio 4, los pacientes con hiperdiploidía tuvieron un mejor pronóstico que los pacientes con diploidía en aquellos menores de 18 meses; mientras que, entre los mayores de 18 meses, los tumores en proceso de diferenciación tuvieron un pronóstico mucho mejor que los tumores no diferenciados y pobremente diferenciados.

Los factores pronósticos significativos determinados en el diagnóstico para la supervivencia posterior a la recaída son los siguientes:[2]

  • Edad.
  • Estadio INSS.
  • Estado de MYCN.
  • Tiempo desde el diagnóstico hasta la primera recaída.
  • Concentración de LDH, ploidía y grado histológico de diferenciación tumoral (en menor medida).

La experiencia del Children's Oncology Group (COG) con la recidiva de neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio es que se puede salvar la mayoría de las recidivas. El COG notificó una supervivencia sin complicaciones (SSC) y SG a 3 años de 88 y 96%, respectivamente, en pacientes de riesgo intermedio y una SSC y SG a 5 años de 89 y 97%, respectivamente, en pacientes de riesgo bajo.[8,9] Por otra parte, en la mayoría de los pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad de riesgo bajo o riesgo intermedio, la recidiva local o la recidiva del patrón 4S se pueden tratar exitosamente con cirugía o dosis moderadas de quimioterapia, sin trasplante de células madre hematopoyéticas.

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma locorregional recidivante inicialmente clasificados como de riesgo bajo son las siguientes:

  1. Cirugía seguida de observación o quimioterapia.
  2. Quimioterapia y posible cirugía posterior.
Cirugía seguida de observación o quimioterapia

El cáncer recidivante local o regional se extirpa cuando es posible.

Los pacientes con biología favorable y recidiva local más de 3 meses después de finalizar el tratamiento planificado se observan si la resección de la recidiva es total o casi total (≥ 90% de resección). Aquellos con biología favorable y menos de una resección casi total se tratan con quimioterapia.

Los lactantes menores de 1 año en el momento de la recidiva locorregional cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables se observan, si la resección es total o casi total. Si la resección es menor que casi total, estos mismos lactantes se tratan con quimioterapia. La quimioterapia puede consistir en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido, o de ciclofosfamida y topotecán. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja a fin de reducir al mínimo las lesiones permanentes por el régimen quimioterapéutico, como se hizo en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Los niños grandes con recidiva local, ya sea desfavorable según la International Neuroblastoma Pathology Classification en el momento del diagnóstico o con amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico adverso y se pueden tratar con cirugía, quimioterapia combinada intensiva, o participación en un ensayo clínico.

Pruebas (cirugía y quimioterapia):

  1. En un estudio del COG sobre el tratamiento de pacientes de riesgo bajo con neuroblastomas en estadios 1, 2A, 2B y 4S, participaron 915 pacientes; 800 de los cuales eran asintomáticos y se trataron con cirugía sola seguida de observación. Los demás se sometieron a quimioterapia con cirugía o sin esta.[9]
    • Alrededor de 10% de los pacientes presentaron tumores evolutivos o recidivantes. La mayoría de las recidivas se trataron en el estudio con cirugía sola o quimioterapia en dosis moderadas, con cirugía o sin esta; como lo demuestran las tasas de SSC (89%) y de SG (97%) a los años, se rescató a la mayoría.
Recidiva metastásica

Las opciones de tratamiento del neuroblastoma metastásico recidivante inicialmente clasificado como de riesgo bajo riesgo son las siguientes:

  1. Observación (si la enfermedad metastásica presenta un patrón 4S en un lactante).
  2. Quimioterapia.

El neuroblastoma recidivante o evolutivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo y menor de 1 año en el momento de la recidiva se puede tratar de acuerdo con las características biológicas del tumor según se define en los ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961):

  1. Si las características biológicas son completamente favorables, la metástasis tiene un patrón de estadio 4S y la recidiva o evolución se presenta a los 3 meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.

  2. Si la evolución o la recidiva metastásica se produce más de tres meses después del diagnóstico o no tiene un patrón de estadio 4S, el tumor primario se reseca si es posible y se administra quimioterapia.

    La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo lesiones permanentes causadas por el régimen quimioterapéutico, tal como se usó en ensayos previos del COG (COG-P9641 y COG-A3961).

Cualquier niño clasificado mayor de 1 año clasificado inicialmente como de riesgo bajo en el momento de la enfermedad metastásica recidivante o evolutiva, y cuya recidiva no presenta el patrón del estadio 4S, por lo general, tiene un pronóstico adverso y se deben tener en cuenta para tratamiento de riesgo alto.

  1. El tratamiento puede consistir en un régimen intensivo de quimioterapia combinada.
Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio

Las opciones de tratamiento para la recidiva locorregional y metastásica en pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio se derivan de los resultados del ensayo COG-A3961. Entre 479 pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio tratados en el ensayo clínico COG-A3961, 42 pacientes presentaron enfermedad evolutiva. La tasa fue de 10% de aquellos con biología favorable y de 17% de aquellos con biología favorable. Treinta pacientes tuvieron una recidiva locorregional, 11 una recidiva metastásica y 1 tenía ambos tipos de enfermedad recidivante. De los 42 pacientes, seis murieron por la enfermedad y se rescató a 36 pacientes. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes de neuroblastoma de riesgo intermedio y evolución de la enfermedad se pueden salvar.[8]

Recidiva locorregional

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma con recidiva locorregional inicialmente clasificado como de riesgo intermedio son las siguientes:

  1. Cirugía (resección completa).
  2. Cirugía (resección incompleta) seguida de quimioterapia.

La norma actual de tratamiento estándar se fundamenta en la experiencia obtenida en el plan de riesgo intermedio del COG (COG-A3961). La recidiva locorregional del neuroblastoma con biología favorable que se presenta más de tres meses después de terminar la quimioterapia, se puede tratar quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, se puede administrar quimioterapia adicional. La quimioterapia puede consistir de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido. La dosis acumulada de cada sustancia se mantiene baja para reducir al mínimo las lesiones permanentes causadas por el régimen quimioterapéutico, como se usó en un ensayo previo del COG (COG-A3961).

Recidiva metastásica

La opción de tratamiento del neuroblastoma recidivante metastásico inicialmente clasificado como de riesgo intermedio es la siguiente:

  1. Terapia de riesgo alto.

Los pacientes con neuroblastoma recidivante metastásico se tratan como los de neuroblastoma de riesgo alto recién diagnosticado. (Para mayor información, consulte la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto).

Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto

Cualquier recidiva en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico muy precario.[2] Se puede tener en cuenta la participación en ensayos clínicos. Se deben considerar los cuidados paliativos como parte del plan de tratamiento del paciente.

Las opciones de tratamiento para el neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en pacientes clasificados inicialmente como de alto riesgo son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
    • Topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido.[10]
    • Temozolomida con irinotecán.

  2. Yodo-131 mlBG (131I-mlBG) solo, en combinación con otra terapia, o seguido de rescate de células madre.

  3. Segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de quimioterapia de rescate. (Para mayor información sobre el trasplante, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en el sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).

No se sabe si un abordaje terapéutico es superior a otro.

Pruebas (quimioterapia):

  1. El topotecán en combinación con ciclofosfamida o etopósido se ha sido utilizado en pacientes con enfermedad recidivante que no recibieron inicialmente topotecán.[11,12]; [10][Grado de comprobación: 1A]

  2. En un estudio, la combinación de irinotecán y temozolomida tuvo una tasa de respuesta de 15%.[13][Grado de comprobación: 2A]

  3. En pacientes resistentes o refractarios a regímenes que contienen topotecán, irinotecán o temozolomida.[12]

  4. En un estudio retrospectivo, se notificó sobre 74 pacientes que recibieron 92 ciclos de ifosfamida, carboplatino y etopósido, incluso 37 pacientes que recibieron rescate de células madre de sangre periférica después de la respuesta a esta combinación de fármacos.[14]
    • Se lograron regresiones de la enfermedad (respuestas mayores y menores) en 14 de los 17 pacientes (82%) con una recaída nueva, 13 de 26 pacientes (50%) con neuroblastoma refractario y 12 de 34 pacientes (35%) tratados por enfermedad evolutiva durante la quimioterapia (P = 0,005).

    • Las toxicidades de grado 3 fueron poco frecuentes.

Pruebas (131I-mlBG):

  1. Para los niños con neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento, 131I-mlBG es una sustancia paliativa eficaz y se debe considerar sola o en combinación con quimioterapia (con rescate de células madre) en un ensayo clínico de investigación.[15-19]; [20,21][Grado de comprobación: 3iiiA]

Pruebas (segundo TCM autógeno seguido de quimioterapia de rescate):

  1. Se puede considerar un segundo trasplante de células madre (TCM) autógeno después de la quimioterapia de rescate, en particular, en el entorno de un ensayo clínico. (Para mayor información sobre trasplantes, consulte la sección Trasplante de células hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
  2. Los datos de tres ensayos alemanes consecutivos sobre neuroblastoma de riesgo alto describieron a 253 niños en recaída después de quimioterapia intensiva con TSM autógeno, que tuvieron una tasa de SG a 5 años menor de 10%. Solo 23 de 253 pacientes finalmente se sometieron a un segundo TCM autógeno después de la quimioterapia de rescate.[22][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • En estos pacientes, la tasa de SG a 3 años fue de 43%, pero la tasa de SG a 5 años fue menor de 20%.
    • Esto muestra que el tratamiento intensivo de segunda línea es viable, incluso con terapia intensiva y segundo TCM autógeno, solo se pueda beneficiar una pequeña minoría de pacientes con neuroblastoma de riesgo alto recidivante.
Neuroblastoma recidivante en el sistema nervioso central

El compromiso del sistema nervioso central (SNC), aunque es poco frecuente en la presentación inicial, se puede producir en 5 a 10% de los pacientes de neuroblastoma recidivante. Dado que en el tratamiento inicial de los pacientes recién diagnosticados no trata adecuadamente el SNC, este se ha convertido en un sitio santuario que lleva a la recaída.[23,24] Las recaídas en el SNC son casi siempre mortales, con una mediana de tiempo hasta la muerte de 6 meses.

Las siguientes son las opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante en el SNC:

  1. Cirugía y radioterapia.
  2. Abordajes terapéuticos nuevos.

Los abordajes actuales de tratamiento incluyen generalmente la erradicación de la enfermedad residual macro y microscópica en el SNC y la enfermedad sistémica residual mínima que puede anunciar más recaídas. Las intervenciones neuroquirúrgicas sirven para disminuir el edema, controlar la hemorragia y extirpar el tumor macrocítico antes de iniciar la radioterapia. La radioinmunoterapia compartimental intratecal con anticuerpos monoclonales radioyodados se ha probado en pacientes de neuroblastoma metastásico recidivante en el SNC después de la cirugía, la radioterapia craneoespinal y la quimioterapia.[7]

Opciones de tratamiento del neuroblastoma recidivante o resistente al tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • COG-ANBL1221 (NCT01767194) A Phase II Randomized Trial of Irinotecan/Temozolomide with Temsirolimus or Chimeric 14.18 Antibody [ch14.18] in Children with Refractory, Relapsed, or Progressive Neuroblastoma): Con el diseño de este estudio de fase II de tipo "elegir al ganador" se intenta comparar las tasas de respuesta y la supervivencia sin avance en pacientes de neuroblastoma resistente, con recaída o evolutivo que reciben temsirolimús o ch14.18 en combinación con irinotecán y temozolomida. Son aptos para este ensayo los pacientes de más de 365 días de edad que avanzaron más allá de los estadios 1, 2 o 4S del INSS 1, 2 o 4S, y no recibieron recibido quimioterapia o recibieron un solo ciclo de quimioterapia.

  • NANT N2011-04 (NCT01711554) (Lenalidomide and Monoclonal Antibody With or Without Isotretinoin in Treating Younger Patients With Refractory or Recurrent Neuroblastoma): Este estudio de fase II se realiza para determinar la dosis máxima tolerada o recomendada de lenalidomida combinada con dosis fijas de ch14.18 administradas por vía intravenosa durante 4 días (días 8-11) e isotretinoína administrada por vía oral dos veces por día durante 14 días (días 15–28), y repetidas cada 28 días en niños con neuroblastoma resistente o recidivante.

  • NCT00911560 (Bivalent Vaccine With Escalating Doses of the Immunological Adjuvant OPT-821, in Combination With Oral Beta-Glucan for High-Risk Neuroblastoma): El propósito de este estudio es probar si una vacuna contra el neuroblastoma es segura y sus efectos sobre el cáncer.

  • Los estudios con el inhibidor del ALK, crizotinib, son los siguientes: COG-ADVL0912 (NCT00939770), un estudio de fases I y II de PF-02341066, un inhibidor de una molécula pequeña oral de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y C-met, en niños con tumores sólidos resistentes o que recaen, y linfoma anaplásico de células grandes, y ADVL1212 (NCT01606878), un estudio de fase I de crizotinib en combinación con quimioterapia convencional en tumores sólidos que recaen o resisten el tratamiento, o en linfoma anaplásico de células grandes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  2. London WB, Castel V, Monclair T, et al.: Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. J Clin Oncol 29 (24): 3286-92, 2011.  [PUBMED Abstract]

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  9. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012.  [PUBMED Abstract]

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  16. Matthay KK, Yanik G, Messina J, et al.: Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 25 (9): 1054-60, 2007.  [PUBMED Abstract]

  17. Matthay KK, Tan JC, Villablanca JG, et al.: Phase I dose escalation of iodine-131-metaiodobenzylguanidine with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study. J Clin Oncol 24 (3): 500-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  18. Matthay KK, Quach A, Huberty J, et al.: Iodine-131--metaiodobenzylguanidine double infusion with autologous stem-cell rescue for neuroblastoma: a new approaches to neuroblastoma therapy phase I study. J Clin Oncol 27 (7): 1020-5, 2009.  [PUBMED Abstract]

  19. DuBois SG, Chesler L, Groshen S, et al.: Phase I study of vincristine, irinotecan, and ¹³¹I-metaiodobenzylguanidine for patients with relapsed or refractory neuroblastoma: a new approaches to neuroblastoma therapy trial. Clin Cancer Res 18 (9): 2679-86, 2012.  [PUBMED Abstract]

  20. Johnson K, McGlynn B, Saggio J, et al.: Safety and efficacy of tandem 131I-metaiodobenzylguanidine infusions in relapsed/refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1124-9, 2011.  [PUBMED Abstract]

  21. French S, DuBois SG, Horn B, et al.: 131I-MIBG followed by consolidation with busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 879-84, 2013.  [PUBMED Abstract]

  22. Simon T, Berthold F, Borkhardt A, et al.: Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 578-83, 2011.  [PUBMED Abstract]

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