Propósito de este sumario del PDQ
Información general

Presentación del neuroblastoma Síndrome opsoclono/mioclono Diagnóstico Pronóstico         Edad         Etiología         Factores biológicos Aspectos singulares del neuroblastoma         Tipos de neuroblastomas biológicamente discretos         Exámenes de detección del neuroblastoma         Regresión espontánea del neuroblastoma         Neuroblastoma en estadio bajo en el feto y recién nacido

Clasificación celular
Información sobre los estadios

Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma Sistema de clasificación por riesgo para neuroblastomas del Children’s Oncology Group

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto Radiación Tratamiento en caso de recaída para pacientes de riesgo bajo e intermedio Quimioterapia urgente Observación sin cirugía de presunto neuroblastoma suprarrenal localizado en niños

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

Ensayos clínicos en curso

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

Ensayos clínicos en curso

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

Tratamiento estándar Bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Neuroblastoma recidivante

Plan de tratamiento del Children’s Oncology Group Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo bajo         Recidiva local regional         Recidiva metastásica Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo intermedio         Recidiva local o regional          Recidiva metastásica Neuroblastoma recidivante en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto Bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (07/29/2009)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del neuroblastoma. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Aspectos distintivos del neuroblastoma.
• Clasificación celular.
• Información sobre los estadios.
• Opciones de tratamiento.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos y otros profesionales de la salud que atienden a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario, están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ² para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ³ y también en una versión para pacientes ⁴ escrita en lenguaje menos técnico.

Información general

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica dirigida a los profesionales de la salud, los pacientes y el público en general.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo ⁵).

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la American Academy of Pediatrics.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayoría de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de tratamientos para curar el cáncer infantil se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI ⁶.

En décadas recientes, se ha notado una dramática mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los sobrevivientes de cáncer, tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del tratamiento. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ⁷ para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer).

El neuroblastoma es predominantemente un tumor de la infancia temprana; dos tercios de los casos se presentan en niños menores de 5 años de edad. El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal o en sitios paraespinales donde el tejido del sistema nervioso simpático está presente. Estos tumores se pueden dividir en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto como se ilustra en la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios ⁸. Los pacientes de riesgo bajo e intermedio generalmente tienen enfermedad localizada son lactantes menores de 18 meses. En casos raros el neuroblastoma puede diagnosticarse de forma prenatal mediante ultraecografía fetal.[2] La presentación más común de neuroblastoma es una masa abdominal. Los síntomas más comunes en los pacientes de se deben a una masa tumoral o al dolor de huesos causado por la metástasis. La proptosis y la equimosis periorbital son comunes en estos pacientes de riesgo alto, a consecuencia de las metástasis retrobulbares. La metástasis extensa de la médula ósea puede ocasionar pancitopenia. La distensión abdominal con compromiso respiratorio debido a una metástasis hepática masiva se presenta en la población infantil. Debido a que se originan en los ganglios paraespinales, los neuroblastomas pueden invadir los agujeros neurales, comprimir la médula espinal y causar parálisis. El síndrome de Horner puede ser causado por un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin causa evidente deben examinarse para detectar el neuroblastoma y otros tumores.[3] Ocasionalmente se pueden presentar fiebre, anemia e hipertensión. El neuroblastoma multifocal (múltiples primarios) se presenta en raras ocasiones, por lo general en niños y casi siempre tiene buen pronóstico.[4] Raras veces los niños presentan diarrea acuosa grave debida a que el tumor secreta péptidos intestinales vasoactivos o presentan enteropatía con pérdida de proteína con linfangiectasia intestinal.[5]

Los niños con neuroblastomas presentan en raras ocasiones síntomas neurológicos paraneoplásicos, incluida la ataxia cerebelosa o opsoclono y mioclono.[6] El síndrome opsoclono/mioclono, parece ser causado por un mecanismo inmunológico que aún no está completamente definido.[7,8] A diferencia de otros neuroblastomas, el tumor primario está difusamente infiltrado con linfocitos.[9] Los pacientes que presentan este síndrome a menudo tienen neuroblastomas con características biológicas favorables y es probable que sobrevivan, aunque se han comunicado muertes relacionadas con el tumor. La disfunción neurológica es con frecuencia un síntoma inicial, pero puede surgir mucho después de la extirpación del tumor. El síndrome opsoclono mioclono se han relacionado también con trastornos neurológicos diseminados y permanentes y deficiencias cognitivas, incluso retardo sicomotor.[8,10,11] Algunos pacientes pueden responder clínicamente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejoría puede ser lenta y parcial; con frecuencia es necesario tratar los síntomas. El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se considera eficaz, pero algunos pacientes muestran resistencia a la ACTH.[7,10] Se ha informado que varios medicamentos, la plasmaféresis, la gammaglobulina y el rituximab han sido eficaces en casos específicos.[10,12,13] Los resultados neurológicos a largo plazo pueden ser superiores en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente debido a sus efectos inmunodepresores.[6,12] El uso de la terapia inmunodepresora con gamaglobulina intravenosa o sin esta en el tratamiento de los pacientes con neuroblastoma y síndrome opsoclono mioclono, se encuentra actualmente bajo estudio por el Children's Oncology Group (COG) (COG-ANBL00P3 ⁹).

El diagnóstico del neuroblastoma requiere la participación de patólogos que estén familiarizados con tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no pueden diferenciarse por microcospía de luz convencional, de otros tumores de células azules redondas y pequeñas de la infancia como linfomas, tumores neuroectodérmicos primitivos y rabdomiosarcomas. La prueba para efectuar la diferenciación neuronal simpática debe demostrarse por inmunohistoquímica, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas (por ejemplo, dopamina y noradrenalina), o por los metabolitos de las catecolaminas en la orina como el ácido vanililmandélico (VMA) o ácido homovanílico (HVA). El criterio mínimo establecido por acuerdo internacional para diagnosticar un neuroblastoma se basa en una de las características siguientes: (1) un diagnóstico patológico inequívoco realizado por análisis del tejido tumoral con microscopio de luz (con o sin inmunohistología, microscopía electrónica o concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de las catecolaminas en la orina) o (2) la combinación de una muestra de médula ósea por aspiración o la biopsia por trépano que contenga células tumorales inequívocas (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de catecolaminas séricas o de metabolitos de las catecolaminas en la orina como se mencionó anteriormente.[14]

Aproximadamente el 70% de los pacientes con neuroblastoma presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma está relacionado con su edad en el momento del diagnóstico, el estadio clínico de la enfermedad y en los pacientes mayores de un año de edad la afectación de los ganglios linfáticos regionales. Otras variables convencionales de pronóstico incluyen el sitio del tumor primario y la histología del tumor.[15-18] (Para mayor información, consultar la sección Clasificación celular ¹⁰ de este sumario.) Para ayudar a determinar el tratamiento, también se utilizan variables de pronóstico biológico.

Los niños de cualquier edad con neuroblastoma localizado y los lactantes menores de un año con enfermedad avanzada y características favorables, tienen una alta probabilidad de sobrevivir a largo plazo sin enfermedad.[15,19] Sin embargo, para los niños de más edad con enfermedad en estadio avanzado, las posibilidades de curación aún con terapia intensiva son considerablemente menores. La supervivencia a largo plazo sin enfermedad con quimioterapia intensiva, con rescate de células madre y ácido retinoico cis es de aproximadamente 30%.[20]

Las características clínicas del neuroblastoma en adolescentes son similares a aquellos que se observan en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia y hay una frecuencia más alta de metástasis en sitios poco frecuentes como el pulmón o el cerebro.[21] El neuroblastoma en los adolescentes o en adultos tiene un peor pronóstico independientemente del estadio o el sitio y, en muchos casos, un curso más prolongado cuando se trata con dosis estándares de quimioterapia. Dosis altas de quimioterapia y cirugía han mostrado lograr mostrar un estado de enfermedad mínima, en más del 50% de estos pacientes. Otras modalidades, como la radioterapia local y la utilización de fármacos cuya actividad ha sido confirmada, pueden mejorar el pronóstico precario.[22,23]

El neuroblastoma es un cáncer embrionario; se piensa que este surge de células primordiales parcialmente comprometidas durante el desarrollo fetal o la infancia temprana. Se sabe muy poco sobre las circunstacias que predisponen al desarrollo del neuroblastoma. Estudios epidemiológicos y estudios genéticos sobre las enfermedades hereditarias no han arrojado luz sobre la etiología. No se ha identificado ningún gen que haga mutación frecuente. En un estudio de asociación amplio sobre el genoma con 1032 pacientes de neuroblastoma, se observó una asociación significativa entre variaciones genéticas comunes en el cromosoma 6p22 y una suseptibilidad al neuroblastoma.[24]

Se ha estudiado un gran número de variables biológicas en los niños que tienen este tumor.[25] Las decisiones sobre el tratamiento se basan en factores de importancia como la clasificación de Shimada, el número de cromosoma en la célula tumoral, la amplificación del oncogén MYCN con tejido tumoral, un desbalance en la pérdida de heterocigocidad (LOH) del 11q y la LOH en el cromosoma 1p.[18,19,26-31] Por lo general se necesita una biopsia abierta para obtener una cantidad adecuada de tejido para la determinación de estas características biológicas.

En la actualidad, no se utilizan muchas de las características biológicas de los tumores en el momento de determinar el tratamiento; sin embargo, en la medida en que la investigación clínica madura, estas características pueden resultar útiles como objetivos terapéuticos o como factores pronósticos importantes. La amplificación del gen MYCN está relacionada con la eliminación del cromosoma 1p y la ganancia del brazo largo del cromosoma 17(17q); éste último, independientemente, indica un pronóstico desfavorable.[32] En contraste, la amplificación del gen MYCN, el grado de expresión del gen MYCN en el tumor, no predice el pronóstico.[33] Otros factores biológicos pronósticos que han sido investigados de manera intensiva, incluye la longitud del telómero, actividad de la telomerasa en la célula tumoral y ARN;[34,35] el VMA, HVA y su proporción;[36] dopamina; expresión CD44; expresión genética TrkA; concentraciones de enolasa específicas a las neuronas, concentraciones de deshidrogenasa láctica, concentraciones del suero ferritín.[25] Una expresión de alto nivel del gen de resistencia farmacológica MRP1 es un indicador independiente de una disminución en la supervivencia.[37] El perfil de los receptores GABAergic expresados en el neuroblastoma es un valor pronóstico independientemente de la edad, estadio y amplificación del gen MYCN.[38] El perfil de la expresión genética puede resultar útil en la predicción del pronóstico.[39] Además, la respuesta al tratamiento se ha relacionado con los resultados. La persistencia de las células de neuroblastoma en la médula ósea, durante o después de la quimioterapia, por ejemplo, están relacionadas con un pronóstico precario.[40,41]

Con base en estos factores biológicos y una mejor comprensión del desarrollo molecular de las células de cresta neurales que dan origen al neuroblastoma, los tumores se han clasificado en tres grupos biológicos. Estos grupos no se utilizan para determinar el tratamiento en estos momentos. Un tipo expresa el receptor neurotrofino TrkA, es hiperdiploide y tiende a retroceder espontáneamente. Otro tipo expresa el receptor neurotrofino TrkB, ha ganado un cromosoma adicional 17q, ha perdido la heterocigocidad del 14q u 11q y es genómicamente inestable. En un tercer tipo, además de ganar el cromosoma 17q, se pierde el cromosoma 1p y el gen MYCN se amplia.[42,43]

La información actual no respalda la detección sistemática del neuroblastoma. El examen sistemático de lactantes para detectar neuroblastomas infantiles usando el análisis de metabolitos de catecolaminas urinarias comenzó en el Japón.[44] El estudio de un amplio sector de la población en Norte América, en el cual se examinó la mayoría de los niños menores de un año en Québec a las 3 semanas y a los 6 meses de edad, ha mostrado que se pueden detectar muchos neuroblastomas con características favorables [45,46] que nunca se hubieran detectado clínicamente, al parecer porque el tumor habría desaparecido espontáneamente. Otro estudio de niños evaluados al año de edad muestra resultados similares.[47] El tamizaje a las 3 semanas, 6 meses o 1 año de edad indicó que no se presentó una disminución en la incidencia de neuroblastomas en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños mayores ni disminuyó la cantidad de defunciones por neuroblastomas en niños de cualquier edad estudiados sistemáticamente.[46,47] No se han mostrado beneficios para la salud pública a partir del tamizaje de niños en casos de neuroblastoma en estas edades.

Este fenómeno se ha descrito bien en niños, especialmente en aquellos con el patrón 4S de diseminación metastásica.[48] (Para mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios ⁸.) La regresión generalmente tiene lugar solo en tumores con un número aproximadamente triploide de cromosomas que también carecen de la amplificación de MYCN y pérdida del cromosoma 1p. Las características relacionadas con la regresión espontánea [49,50] incluyen la falta de expresión de telomerasa,[51,52] la expresión de Ha-ras,[53] y la expresión del receptor de neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.

Estudios recientes han indicado que niños seleccionados que aparentemente tienen neuroblastomas asintomáticos, pequeños en estadio bajo detectados mediante tamizaje, o como un hallazgo por accidente mediante una ecografía, a menudo presentan tumores que manifiestan regresión espontánea y pueden observarse de manera segura sin intervención quirúrgica o diagnóstico tisular.[54-56] En la actualidad, el COG está estudiando si es seguro simplemente observar a los neonatos con masas suprarrenales pequeñas que se presumen son neuroblastomas (COG ANBL00P2). Estas masas generalmente se encuentran durante un diagnóstico ultrasónico prenatal o incidental.

(Para mayor información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre los Exámenes de detección de los neuroblastomas ¹¹.)

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Clasificación celular

Un sistema clinicopatológico de estadificación comprende la evaluación de especimenes de tumores obtenidos antes del tratamiento con respecto al grado de desarrollo estromático y de maduración neuroblástica y al índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.[1,2] Estos parámetros histológicos y la edad del paciente se usan para definir pronósticos favorables y desfavorables. Varios estudios han confirmado la importancia predictiva de este sistema de clasificación y de otros sistemas relacionados que emplean criterios similares.[1-3] Los ganglioneuroblastomas, o sea los neuroblastomas que contienen muchas células diferenciadoras, pueden contener nódulos de células no diferenciadas cuya histología, junto a la amplificación de MYCN determina el pronóstico.[4,5]

Bibliografía

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Información sobre los estadios

La sección sobre tratamiento de este documento está organizada para corresponder con los esquemas sobre la base de riesgo del Children’s Oncology Group (COG) para el tratamiento de neuroblastomas. Estos esquemas se basan en tres factores: la edad del paciente en el momento del diagnóstico, ciertas características biológicas del tumor del neuroblastoma del paciente según es definido por el International Neuroblastoma Staging System (INSS). El INSS ha reemplazado los sistemas de estadificación anteriormente utilizados por el Children’s Cancer Group (CCG) y el Pediatric Oncology Group (POG). El INSS se describe a continuación; los esquemas de tratamiento sobre la base del riesgo del COG se describen en el Cuadro 1 de esta sección.

Antes de iniciar el tratamiento se debe llevar a cabo una evaluación minuciosa en busca de enfermedad metastásica. Se recomiendan las siguientes investigaciones:[1]

1. Muestras de médula ósea tomadas por aspiración bilateral de la cresta ilíaca posterior y por biopsias con trépano (incisionales) para excluir la afectación de la médula ósea. Para que los especimenes de la biopsia incisional se consideren adecuados, deben contener al menos 1 cm de médula, excluido el cartílago. Las muestras de médula ósea pueden ser innecesarias en el caso de aquellos tumores que de otra forma se consideran en estadio 1.[2]
2. El hueso se debe evaluar mediante exploración con metaidobenzilguanidina (MIBG), que es aplicable a todos los sitios de la enfermedad y por exploración con tecnecio 99 si los resultados de la exploración con MIBG son negativos o no se dispone de ellos. Se recomienda tomar radiografías corrientes de las lesiones positivas.
3. Se deben examinar clínicamente los ganglios linfáticos palpables y confirmarse histológicamente por medio de mediciones tridimensionales con tomografía computarizada (TC).
4. El abdomen y el hígado deben evaluarse con TC o exploración mediante imágenes por resonancia magnética (IRM). Las ecografías se consideran subóptimas para hacer mediciones tridimensionales precisas. El pecho debe examinarse mediante TC para determinar la extensión de la enfermedad abdominal y la ocurrencia, poco común, de metástasis pulmonar.
5. Se debe evitar la punción lumbar puesto que la metástasis al sistema nervioso central (SNC) es rara en el momento del diagnóstico [3] y las punciones lumbares pueden estar asociadas con una mayor incidencia de presentación de metástasis del SNC.[4]
6. Los tumores paraespinales pueden diseminarse a través de la foramina neural y comprimir la médula espinal. Se recomienda hacer un IRM del tumor paraespinal adyacente a la médula espinal.

El SIEN combina ciertas características de los sistemas POG y CCG que se empleaban anteriormente [1,5] y ha identificado a grupos con pronósticos definidos.[1,5-7]

• Estadio 1. Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, microscópicamente negativos para el tumor (como los nódulos adheridos al tumor primario y extirpados junto con éste, pueden ser positivos).
• Estadio 2A. Tumor localizado con escisión macroscópica incompleta; ganglios linfáticos ipsilaterales representativos, negativos para el tumor microscópicamente.
• Estadio 2B. Tumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta; ganglios linfáticos ipsilaterales no adherentes, positivos para el tumor. Los ganglios linfáticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscópicamente.
• Estadio 3. Tumor irresecable unilateral, infiltrante más allá de la línea media, con afectación de los ganglios linfáticos regionales o sin esta; o tumor unilateral localizado con compromiso de los ganglios linfáticos regionales contralaterales; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o por afectación del ganglio linfático. La línea media está determinada por la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrase sobre esta o hacia el lado opuesto de la columna vertebral.
• Estadio 4. Todo tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos, la médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
• Estadio 4S. Tumor primario localizado, como se define para el estadio 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (circunscrito a lactantes menores de un año de edad). La afectación medular debe ser mínima (o sea, <10% de células nucleadas totales identificadas como malignas por biopsia de hueso o por aspirado de médula ósea). Una afectación más extensa de la médula ósea se consideraría como enfermedad en estadio IV. Los resultados de la exploración con MBIG en caso de que se efectúe, deben ser negativos para la enfermedad en la médula ósea.

En América del Norte, el COG está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación en el INSS y la biología tumoral.

El cuadro siguiente detalla la asignación al grupo de riesgo del neuroblastoma, sugerida por el esquema del COG. Dicha asignación determina el plan de tratamiento para cada paciente. Los pacientes asignados a los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto tienen una supervivencia total de más del 90%, entre 70 y 90% y alrededor del 30%, respectivamente, tres años después del diagnóstico. Los estudios europeos indican que la inclusión del estado del cromosoma 1p de las células del neuroblastoma puede mejorar el riesgo de agrupación [8] y está bajo estudio la importancia clínica de las características tumorales genéticas que incluyen ganancia del 17q, eliminación del 1p y la eliminación del 11q. El COG ha encontrado que la pérdida no balanceada de heterocigocidad del 11q es un factor pronóstico negativo en un subconjunto de niños que de otra forma tendrían neuroblastomas biológicamente favorables y estudiarían si estos niños se beneficiarían con un tratamiento más enérgico.[9] Hay cierta polémica con relación al tratamiento de varios subconjuntos pequeños de pacientes y el sistema de estadificación INSS;[10-12] se espera que la asignación a un grupo de riesgo y un tratamiento recomendado madure en la medida que se analicen. El grupo de riesgo para el Estadio 4 del INSS, que incluye a pacientes entre los 12 y 18 meses, por ejemplo, fue modificado en los pacientes con estatus amplificado no-MYCN en 2005.[13-15]

Cuadro 1. Esquema para la asignación al grupo de riesgo de neuroblastoma del Children’s Oncology Group

Ampliar ¹²

INSS Estadio	Edad	MYCN Estado	Clasificación de Shimada	ADN Ploidíaa	Riesgo Grupo
1	0–21y	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Bajo
2A/2Bb	<365 días	Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	Bajo
	≥365 días–21 años	No amplificado.	Cualquiera	-	Bajo
	≥365 días–21 años	Amplificado	Favorable	-	Bajo
	≥365 días–21 años	Amplificado	Desfavorable	-	Alto
3c	<365 días	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto
	≥365 días–21 años	No amplificado	Favorable	-	Intermedio
	≥365 días–21 años	No amplificado	Desfavorable	-	Alto
	≥365 días–21 años	Amplificado	Cualquiera	-	Alto
4c	<548 días [13-15]	No amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Intermedio
	<548 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto
	≥548 días–21 años	Cualquiera	Cualquiera	-	Alto
4Sd	<365 días	No amplificado	Favorable	>1	Bajo
	<365 días	No amplificado	Cualquiera	=1	Intermedio
	<365 días	No amplificado	Desfavorable	Cualquiera	Intermedio
	<365 días	Amplificado	Cualquiera	Cualquiera	Alto

aPloidía ADN: índice ADN (ID) > 1 es favorable, = 1 es desfavorable; tumores hipodiploides (con ID < 1) deben ser tratados como un tumor con un ID > 1 (índice ADN < 1 [hipodiploides] se debe considerar una ploidía favorable).

b INSS estadio 2A/2B: los pacientes sintomáticos con compresión de la médula espinal, déficit neurológico u otros síntomas, son tratados en el Estudio NB de riesgo bajo con cuatro ciclos de quimioterapia inmediata (curso 1).

cINSS estadio 3 o estadio 4: pacientes con síntomas clínicos como se listan más arriba (o porque, en la opinión del investigador, contempla el mejor interés del paciente) recibirán quimioterapia de inmediato.

dINSS estadio 4S: lactantes con características biológicas y síntomas clínicos favorables se tratan en el Estudio NB de RIESGO BAJO con quimioterapia inmediata hasta que sean asintomáticos (2–4 ciclos). Los síntomas clínicos se definen como sigue: disnea con hepatomegalia o sin ella, o compresión medular o déficit neurológico, o compresión de la vena cava inferior e isquemia renal; u obstrucción genitourinaria; u obstrucción gastrointestinal y vómito; o coagulopatía con hemorragia significativa que no responde a la terapia de reemplazo.

Bibliografía

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11. Kushner BH, Kramer K, LaQuaglia MP, et al.: Liver involvement in neuroblastoma: the Memorial Sloan-Kettering Experience supports treatment reduction in young patients. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 278-84, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
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13. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Los tratamientos descritos en este sumario se basan en el Esquema de estratificación de riesgo del Children’s Oncology Group (COG), el que se describe en la sección Información sobre los estadios ⁸ de este sumario. El riesgo de evolución del tumor y la aparición de morbilidad y mortalidad se mide sobre la base del estadio del tumor, la edad del niño en el momento del diagnóstico y la biología tumoral. Las características biológicas consideradas son la clasificación de Shimada, la amplificación del gen MYCN y la cantidad de cromosomas en las células tumorales. La información sobre tratamiento se presenta en este formato porque la mayoría de los niños con neuroblastoma en Norteamérica se tratan de acuerdo con los esquemas del COG. La determinación precisa de características biológicas, como clasificación de Shimada, generalmente requiere una biopsia abierta. La precisión de la estadificación aumenta llevando a cabo una exploración con metaiodobenzilguanidina (MIBG). La excreción urinaria de ácido vainillilmandélico (VMA) y ácido homovainíllico (HVA) en los metabolitos de catecolamina por miligramo de creatinina excretado se medirá antes de empezar el tratamiento. Si sus valores son elevados, estos marcadores pueden usarse para determinar la persistencia de la enfermedad.

Este plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo asigna a todos los pacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedio o alto. (Los grupos de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección de este sumario de información sobre los estadios.) En los pacientes sin enfermedad metastásica, se practica la cirugía inicial para establecer el diagnóstico, resecar tanto tumor primario como sea posible, estadificar en forma precisa la enfermedad por medio de muestras de los ganglios linfáticos regionales que no están adheridos al tumor y para obtener una cantidad adecuada de tejido para estudios biológicos.

El tratamiento para pacientes clasificados como de riesgo bajo (ver el cuadro ¹³ más arriba) consiste en cirugía exclusivamente, pero en algunos casos puede ser cirugía combinada con 6 a 12 semanas de quimioterapia. La quimioterapia se reserva para aquellos pacientes sintomáticos, como aquellos con compresión a la médula espinal o en estadio 4S, compromiso respiratorio secundario a la infiltración hepática. La quimioterapia consiste en carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar una lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico (COG-P9641 ¹⁴).

Los pacientes clasificados como de riesgo intermedio (ver el cuadro ¹³ más arriba) se tratan con cirugía y 12 a 24 semanas del mismo régimen descrito anteriormente COG-3961 ¹⁵.

Los pacientes clasificados como de riesgo alto (ver el cuadro ¹³ más arriba) se tratan por lo general con quimioterapia combinada enérgica, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, pero a menudo incluye también ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Después de que se obtiene respuesta a la quimioterapia, se obtiene intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa, en ocasiones irradiación de todo el organismo y con trasplante de células madre autólogas. Con frecuencia se lleva a cabo radiación del tumor residual y el sitio original de la metástasis antes durante o después de la terapia mieloablativa. Después de la recuperación, los pacientes se tratan con ácido 13–cis–retinoico oral, durante 6 meses. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinoico mejoran el resultado en pacientes clasificados como de riesgo alto.[1,2]

La radioterapia se reserva para pacientes con tumor sintomático que amenaza la vida o los órganos afectados, que no responde suficientemente rápido a la quimioterapia, o para pacientes con riesgo intermedio cuyo tumor ha respondido en forma incompleta tanto a la quimioterapia como al intento de resección y presenta también características biológicas desfavorables. Se recomienda con frecuencia la radioterapia en el sitio primario para pacientes de riesgo alto, incluso en casos de resección completa.

Como parte del plan de tratamiento del COG, el tratamiento específico en caso de recaída se reserva para pacientes de riesgo bajo e intermedio según lo determinado por la edad del paciente en el momento de la recaída, el estadio y la biología de esta.

La compresión sintomática de la médula ósea debe recibir tratamiento inmediato. La recuperación neurológica es más probable cuanto menor es la gravedad del compromiso y más breve la duración de los síntomas. El resultado neurológico parece ser similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radiación o laminectomía. Sin embargo, la laminectomía puede llevar a escoliosis posteriormente y suele necesitarse quimioterapia bien sea que se utilice o no la cirugía o la radiación.[3-5] El plan de tratamiento del COG para neuroblastomas recomienda quimioterapia urgente para la compresión medular, en pacientes clasificados como de riesgo bajo a intermedio (COG-P9641, COG-A3961). Los niños con riesgo alto de contraer neuroblastoma y en quienes la compresión medular empeora durante el tratamiento médico se pueden beneficiar con una intervención quirúrgica.[6]

Algunos estudios indican que determinados presuntos neuroblastomas detectados en lactantes, mediante tamizaje o ecografía casual, pueden observarse en forma segura, sin obtener un diagnóstico histológico definitivo y sin intervención quirúrgica, con lo cual se evitan las posibles complicaciones de la cirugía en el recién nacido.[7-9] La experiencia con tumores detectados por medición masiva de los metabolitos urinarios de las catecolaminas en Japón parece ser aplicable a tumores detectados por ecografía prenatal o perinatal en los Estados Unidos. Veintiséis lactantes que padecían presuntamente Evans en estadio I, II, o IVS de acuerdo a las imágenes obtenidas, concentraciones urinarias de VMA o HVA menos de 50 μg/mg de creatinina, sin afectación tumoral de grandes vasos o invasión dentro del canal medular, y un tamaño del tumor de menos de 5 cm se observaron con frecuencia por imaginología. No se obtuvo el diagnóstico de biopsia y tejidos inicialmente. El tumor aumentó de tamaño aproximadamente en una tercera parte de los lactantes y se resecó sin ningún aumento aparente de estadio. Todos tenían características biológicas favorables. En dos terceras partes de los lactantes, después de 6 a 73 meses de observación, no se efectuó cirugía, los valores de VMA y HVA se habían normalizado y en varios casos los tumores se habían vuelto indetectables con técnicas de imaginología.[7] La COG está investigando actualmente la observación sistemática sin cirugía para lactantes con presunto neuroblastoma suprarrenal pequeño de Evans en estadio I, detectado por ecografía prenatal o perinatal.

Bibliografía

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9. Fritsch P, Kerbl R, Lackner H, et al.: "Wait and see" strategy in localized neuroblastoma in infants: an option not only for cases detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 43 (6): 679-82, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, el cual asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, la estadificación del INSS y de biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN, clasificación de Shimada y ploidía ADN) (COG-P9641 ¹⁴). (Los grupos de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección de este sumario de Información sobre los estadios.)

Los pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo tienen una tasa de curación mayor de 90%.[1-5] Los siguientes tumores se clasifican de riesgo bajo (consultar el cuadro ¹³ más arriba):

1. Tumores estadio 1 según el INSS en pacientes de cualquier edad. El estadio 1 se define como resección total.
2. Tumores estadios 2A y 2B según el INSS en niños.
3. Tumores estadios 2A y 2B según el INSS en niños mayores de 1 año de edad y en quienes el tumor revela clasificación de Shimada favorable o ninguna amplificación de MYCN.
4. Tumores estadio 4S según el INSS en niños menores de 1 año de edad con todas las características biológicas favorables (es decir, MYCN no amplificado, clasificación de Shimada favorable y ADN hiperdiploideo).

Los neuroblastomas de riesgo bajo se tratan generalmente con resección quirúrgica y observación, u observación sola (COG-9641).

Los tumores de riesgo bajo en estadio 2 se tratan con quimioterapia exclusivamente si se resecó menos de 50% del tumor. En los demás pacientes de riesgo bajo, se recomienda la quimioterapia solo para síntomas que amenazan la vida o los órganos, los cuales no pueden aliviarse por medio de la resección quirúrgica segura de la masa. Dichos síntomas incluyen la disnea, la isquemia renal o vesical, la compresión de la médula espinal, la obstrucción gastrointestinal o genitourinaria y la coagulopatía (COG-9641). La quimioterapia se administra durante 6 a 24 semanas y consta de dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. Las dosis acumulativas de cada fármaco se mantienen bajas para minimizar una lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico (COG-9641). La radioterapia se reserva para pacientes con tumores sintomáticos que amenazan la vida o el órgano afectado y que no responden rápidamente a la quimioterapia.

Hay estudios que indican que presuntos neuroblastomas específicos detectados en lactantes por medio de imaginología pueden observarse en forma segura sin intervención quirúrgica y sin diagnóstico patológico.[6,7] El COG está investigando la observación sistemática sin cirugía de diagnóstico para lactantes específicos con presunto neuroblastoma suprarrenal estadio 1 según el INSS, detectado por ecografía prenatal o perinatal (COG-ANBL00P2).

El tratamiento de niños con enfermedad en estadio 4S de riesgo bajo depende de la presentación clínica.[8,9] Los niños clínicamente estables con este patrón especial de neuroblastoma pueden no requerir tratamiento. El surgimiento de complicaciones, como el compromiso funcional debido a una hepatomegalia masiva, es una indicación que se debe intervenir, especialmente en lactantes menores de 2 a 3 meses de edad.[8,10,11] En un estudio de 80 lactantes con enfermedad en estadio 4S, aquellos que eran asintomáticos tuvieron una tasa de supervivencia de 100% con apoyo terapéutico solamente y la tasa para pacientes con síntomas fue del orden de 81% cuando recibieron quimioterapia en bajas dosis.[10] La resección del tumor primario no se asocia con un resultados mejorados.[8-10]

El plan de tratamiento para los neuroblastomas del COG define también el tratamiento para la evolución o la recidiva del neuroblastoma de riesgo bajo. El tratamiento depende de las características de la evolución o la recidiva. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Neuroblastoma recidivante ¹⁶.)

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma ¹⁷. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁸.

Bibliografía

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Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, el cual asigna a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, el estadio según el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN; clasificación de Shimada y ploidía ADN). (Los grupos de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección de este sumario de Información sobre los estadios.)

Los pacientes con neuroblastomas de riesgo intermedio generalmente tienen una tasa de curación de 70 a 90%. Los pacientes a continuación se clasifican con riesgo intermedio (consultar el cuadro ¹³ más arriba):

1. Tumores estadio 3 según el INSS en lactantes menores de un año de edad y en quienes el tumor no presenta amplificación del gen de MYCN.
2. Tumores en estadio 3 según el INSS en niños de 1 año de edad o más y en quienes el tumor no presenta amplificación del gen de MYCN y tiene clasificación Shimada favorable.
3. Tumores estadio 4 según el INSS en lactantes menores de 18 meses y en quienes el tumor no presenta amplificación del gen de MYCN.[1-3]
4. Tumores estadio 4S según el INSS en lactantes menores de 1 año de edad y en quienes el tumor no presenta amplificación del gen de MYCN y tiene clasificación de Shimada desfavorable o es aproximadamente diploide en el número de cromosomas, o ambos.

La variación en los resultados es considerable y, en consecuencia, en el tratamiento para niños con la enfermedad en el estadio 3 (tumor que involucra ambos lados de la línea media, bien sea por invasión del tejido normal, o por metástasis a los ganglios linfáticos). Los niños menores de 1 año de edad tienen una tasa de curación mayor de 80% de curación, mientras que los niños mayores tienen un promedio de curación de 50 a 70% con el tratamiento corriente, relativamente enérgico.[4-7] En un estudio, se observó que aquellos con características biológicas favorables en comparación con características desfavorables (como la clasificación de Shimada y amplificación del gen de MYCN) tuvieron tasas de supervivencia sin enfermedad, de casi 100 y 50%, respectivamente.[8-10] En casos en que se sospecha que el neuroblastoma abdominal se ha extendido a los riñones, no se debe efectuar una nefrectomía antes de la administración de quimioterapia.[11]

Los pacientes clasificados como riesgo intermedio con tumores de estadio 3 con clasificación de Shimada favorable o desfavorable se tratan con 12 semanas y 24 semanas de quimioterapia, respectivamente. En pacientes clasificados con riesgo intermedio y biología favorable, la radioterapia se reserva para aquellos con tumores sintomáticos que amenazan la vida o el órgano afectado y no responden suficientemente rápido a la quimioterapia. En pacientes clasificados con riesgo intermedio con características biológicas desfavorables, la radioterapia se administra solo si el tumor viable residual persiste después de 24 semanas de quimioterapia y segunda cirugía.

La supervivencia de pacientes con enfermedad en estadio 4 según el INSS depende en gran medida de la edad. Los niños menores de un año en el momento del diagnóstico tienen una buena probabilidad de supervivencia a largo plazo (es decir, tasa de supervivencia sin enfermedad a cinco años de 50–80%) [12,13] con un resultado que depende especialmente de la ploidía celular del tumor (como la hiperploidía tiene buen pronóstico, mientras que la diploidia predice un fracaso temprano del tratamiento).[5,14]

Los lactantes menores de 18 meses en el momento del diagnóstico, con neuroblastomas estadio 4 según el INSS sin amplificación del gen de MYCN se clasifican como de riesgo intermedio.[1-3,15] Estos lactantes se tratan con 12 semanas de quimioterapia si el tumor tiene clasificación de Shimada favorable e hiperdiploidía y de lo contrario, estos lactantes se tratan con 24 semanas de quimioterapia.

Los lactantes menores de un año de edad en el momento del diagnóstico, con neuroblastoma estadio 4S según el INSS sin amplificación del gen de MYCN, pero con clasificación de Shimada desfavorable, ADN diploide o ambos, se clasifican con riesgo intermedio. Estos lactantes se tratan con 24 semanas de quimioterapia.

La quimioterapia para pacientes con riesgo intermedio comprende dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido administradas durante 12 a 24 semanas. La dosis acumulada de cada fármaco se mantiene baja para reducir a un mínimo la lesión permanente a partir del régimen de quimioterapia (COG-A3961 ¹⁵).

El plan de tratamiento para los neuroblastomas del COG define también el tratamiento para la evolución o la recidiva del neuroblastoma de riesgo intermedio. El tratamiento mencionado depende de las características de la evolución o la recidiva. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Neuroblastoma recidivante ¹⁶.)

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma ¹⁷. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁸.

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8. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Perez CA, Matthay KK, Atkinson JB, et al.: Biologic variables in the outcome of stages I and II neuroblastoma treated with surgery as primary therapy: a children's cancer group study. J Clin Oncol 18 (1): 18-26, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
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13. Bowman LC, Hancock ML, Santana VM, et al.: Impact of intensified therapy on clinical outcome in infants and children with neuroblastoma: the St Jude Children's Research Hospital experience, 1962 to 1988. J Clin Oncol 9 (9): 1599-608, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al.: Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (4): 581-91, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, et al.: Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1260-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    

Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) investigó un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asignó a todos los pacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio o alto, dependiendo de la edad, el estadio según el International Neuroblastoma Staging System (INSS) y la biología tumoral (como la amplificación del gen de MYCN, clasificación de Shimada y ploidía ADN) (COG-P9611 ¹⁴). (Los grupos de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

Los siguientes pacientes se consideran con neuroblastoma de riesgo alto (consultar el cuadro ¹³ más arriba):

1. Tumores estadio 2A/2B según el INSS en niños mayores de 1 año de edad y en quienes el tumor tiene clasificación de Shimada desfavorable y amplificación del gen de MYCN.
2. Tumores estadio 3 según el INSS en lactantes menores de 1 año de edad y en quienes el tumor demuestra amplificación del gen de MYCN.
3. Tumores estadio 3 según el INSS en niños mayores de 1 año de edad y en quienes el tumor demuestra amplificación del gen de MYCN o histología de Shimada desfavorable.
4. Tumores estadio 4 según el INSS en lactantes menores de 18 meses en el momento del diagnóstico y en quienes el tumor demuestra amplificación del gen de MYCN.[1]
5. Tumores estadio 4 según el INSS en niños mayores de 18 meses con o sin amplificación del gen MYCN.
6. Tumores estadio 4S según el INSS en lactantes menores de 1 año de edad en el momento del diagnóstico y en quienes el tumor muestra amplificación del gen de MYCN.

Para los niños con neuroblastoma de riesgo alto, la supervivencia a largo plazo oscila entre 10 y 40%. Los niños con neuroblastoma de riesgo alto tratado intensivamente pueden padecer de recaídas tardías, algunos más de cinco años después de haber terminado el tratamiento.[2,3] Se efectuó un estudio aleatorio para comparar la terapia de dosis alta con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autólogo purgada con tres ciclos de quimioterapia de consolidación intensiva. La supervivencia sin enfermedad (SSE) a tres años fue significativamente mejor en el grupo que recibió TCMH (34%) en comparación con el grupo al que se administró quimioterapia de consolidación (18%). La superioridad de la quimioterapia ablativa sobre el tratamiento de mantenimiento, se confirmó en otro estudio.[4] Además, los pacientes en este estudio se asignaron subsiguientemente en forma aleatoria para interrumpir el tratamiento o recibir ácido 13–cis–retinoico durante seis meses.[5] Los pacientes que recibieron ácido 13–cis–retinoico tuvieron una mejor SSE a los tres años, en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento de mantenimiento. Esto ocurrió en todos los subgrupos de pacientes. De acuerdo con estos resultados, estudios clínicos futuros se basarán en el TCMH y ácido 13–cis–retinoico en el caso de pacientes de riesgo alto.[5]

No se ha demostrado claramente el beneficio presunto de métodos quirúrgicos intensivos en pacientes de riesgo alto con enfermedad metastásica para lograr la resección completa del tumor, bien sea en el momento del diagnóstico o después de la quimioterapia. Varios estudios han informado que la resección completa del tumor primario en el momento del diagnóstico mejora la supervivencia; sin embargo, el resultado en estos pacientes puede depender más de la biología del tumor, la cual puede determinar por sí misma la resectabilidad, que de la extensión de la resección quirúrgica.[6-10] Se recomienda el uso de la radioterapia para consolidar el control local luego del resecado quirúrgico.[11]

Los pacientes clasificados como de riesgo alto deben tratarse con un régimen intensivo de quimioterapia combinada, que consiste en dosis muy altas de medicamentos. Los fármacos que incluyen ifosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, doxorubicina y etopósido. Después de obtener respuesta a la quimioterapia, se debe intentar la resección del tumor primario, seguida por quimioterapia mieloablativa y rescate de células madre (como el trasplante de médula ósea o de células madre periféricas en sangre). Se encuentra en estudio el uso de células madre purgadas. Se debe llevar administrar radiación al sitio del tumor primario independientemente de si se obtuvo una escisión completa. La radiación de los sitios con metástasis se determina caso por caso, aunque la metástasis del cráneo justifica una evaluación y tratamiento más intensivo. Después de la recuperación, se administra ácido 13–cis–retinoico en forma oral durante seis meses. Tanto el tratamiento mieloablativo como el ácido retinoico posteriormente a la quimioterapia mejoran los resultados en pacientes clasificados como de riesgo alto.[5]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI ¹⁹.

• Tratamiento con anticuerpo monoclonal con el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o sin este, después de la quimioterapia (COG-ANBL0032 ²⁰).[12,13]
• Mieloablación y trasplante de células madre en tándem.[6,14]
• Inclusión de dosis mieloablativas de MIBG marcada con I–131 antes del trasplante de células madre.[15]
• Uso de topotecán y ciclofosfamida en la quimioterapia de inducción inicial (COG-ANBL02P1 ²¹).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés neuroblastoma ¹⁷. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁸.

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14. Kletzel M, Katzenstein HM, Haut PR, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with triple-tandem high-dose therapy and stem-cell rescue: results of the Chicago Pilot II Study. J Clin Oncol 20 (9): 2284-92, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Miano M, Garaventa A, Pizzitola MR, et al.: Megatherapy combining I(131) metaiodobenzylguanidine and high-dose chemotherapy with haematopoietic progenitor cell rescue for neuroblastoma. Bone Marrow Transplant 27 (6): 571-4, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

Neuroblastoma recidivante

El pronóstico y tratamiento del neuroblastoma recidivante o evolutivo depende de muchos factores, incluidos el estadio inicial, las características biológicas del tumor en el momento de la recaída, el sitio y extensión de la recidiva o evolución, tratamiento previo, y las consideraciones individuales del paciente. En determinados pacientes, originalmente diagnosticados con enfermedad baja o intermedia, la recidiva se puede tratar exitosamente con intervención limitada. Cuando el neuroblastoma reaparece en un niño originalmente diagnosticado con enfermedad de riesgo alto y se presenta en forma generalizada, el pronóstico es generalmente desfavorable a pesar de la administración de tratamiento enérgico adicional.[1-3] La combinación de ciclofosfamida más topotecán ha sido activa en pacientes con enfermedad recidivante o que no reacciona al tratamiento y que no han recibido topotecán previamente.[4] La terapia 131-I-metaiodobenzilguanidina (MIBG I-131) también es activa en pacientes con neuroblastoma recidivante o resistente.[5] Los ensayos clínicos resultan apropiados y deben tomarse en cuenta. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI ⁶.

La complicación del sistema nervioso central (SNC), aunque rara, se puede presentar en un 5 a 10% de los pacientes con neuroblastoma recidivante, al contrario de lo que ocurre en la presentación inicial. Puede haber compresión interna del cerebro a causa de metástasis craneales; en contadas ocasiones pueden ocurrir metástasis a las meninges y metástasis intracraneales aisladas. El reconocimiento temprano de las complicaciones del SNC y su tratamiento oportuno pueden reducir los trastornos neurológicos.[6,7]

En América del Norte, el Children’s Oncology Group (COG) está investigando un plan de tratamiento del neuroblastoma basado en el riesgo, que asigna a todos los pacientes a grupos de bajo, intermedio o riesgo alto, dependiendo de la edad, del International Neuroblastoma Staging System (INSS) y de la biología tumoral (es decir, la amplificación del gen MYCN, clasificación de Shimada y ploidía ADN).[8] El tratamiento de la enfermedad recidivante está determinado por el grupo de riesgo en el momento del diagnóstico (ver el cuadro ¹³ de la sección Información sobre los estadios de este sumario), así como la edad del paciente y la biología del tumor en el momento de la recaída. Si el tumor no está disponible para estudios biológicos en el momento de la recaída, se utiliza la biología del tumor en el momento del diagnóstico para ayudar a determinar el tratamiento.

(Las categorías de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección de Información sobre los estadios de este sumario.)

La recidiva local regional se debe extirpar de ser esto posible:

1. Quienes tienen biología favorable y recidiva local más de tres meses después de completar el tratamiento planificado se mantienen en observación si la resección de la recidiva es total o casi total (≥90% del resecado). Mientras que aquellos con biología favorable y una resección que no alcanza a ser casi total, se tratan con 12 semanas de quimioterapia.
2. Los lactantes menores de un año en el momento de la recidiva local o regional, cuyos tumores tienen propiedades biológicas desfavorables, se mantienen en observación si la resección es total o casi total. Si la resección no alcanza a ser casi total, estos mismos lactantes se tratan con 24 semanas de quimioterapia, dependiendo de la respuesta.

La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico (COG-P9641 ¹⁴). Los niños mayores con recidiva local, bien sea con clasificación de Shimada desfavorable o amplificación del gen MYCN tienen un pronóstico desfavorable y se deberían tratar con una combinación de quimioterapia que consiste en dosis muy altas de los medicamentos mencionados anteriormente, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinoico después de la quimioterapia puede mejorar el resultado en pacientes recién diagnosticados con riesgo alto y con un pronóstico desfavorable.[9] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

El neuroblastoma recidivante o evolutivo en un lactante clasificado inicialmente como de riesgo bajo (ver el cuadro ¹³ más arriba) y menor de un año de edad en el momento de la recaída, sea que el paciente tiene INSS estadio 1, 2 o 4S en el momento del diagnóstico, se debe tratar de acuerdo a la biología del tumor:

1. Si la biología es completamente favorable, la metástasis está dentro del patrón 4S y la recaída o evolución sucede antes de tres meses del diagnóstico, el paciente se observa sistemáticamente.
2. Si la evolución o recaída metastásica con biología completamente favorable ocurre más de tres meses después del diagnóstico, o no está dentro del patrón 4S, entonces el tumor primario se reseca de ser posible y se administran quimioterapia durante 12 a 24 semanas.
3. Si el tumor en el lactante con recidiva metastásica o evolución tiene una clasificación Shimada desfavorable o es diploide, el tumor primario se extirpa de ser posible y se aplica quimioterapia por 24 semanas.

La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente a causa del régimen quimioterapéutico (COG-P9641).

Todo niño clasificado inicialmente como de riesgo bajo y que tenga más de un año de edad en el momento de la recaída o evolución de la enfermedad, tiene un pronóstico desfavorable y debe ser tratado con un régimen intensivo de quimioterapia de combinación, que consiste en dosis muy altas de los medicamentos enumerados anteriormente, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinoico después de la quimioterapia pueden mejorar el resultado de pacientes recién diagnosticados con un pronóstico desfavorable.[9] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

(Las categorías de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

La recidiva local o regional del neuroblastoma con biología favorable, que ocurre más de tres meses después de haber terminado las 12 semanas de quimioterapia, se trata quirúrgicamente. Si la resección no alcanza a ser casi total, entonces se administran 12 semanas adicionales de quimioterapia. La quimioterapia consiste en dosis moderadas de carboplatino, ciclofosfamida, doxorubicina y etopósido. La dosis acumulativa de cada fármaco se mantiene baja para minimizar la lesión permanente causada por el régimen quimioterapéutico (COG-A3961 ¹⁵).

Si la recidiva es metastásica o se presenta mientras el paciente está en quimioterapia o antes de tres meses de haber completado la quimioterapia y tiene propiedades biológicas desfavorables, el pronóstico es malo y el paciente se debe tratar con un régimen intensivo de quimioterapia de combinación, consiste en dosis muy elevadas de los medicamentos antes mencionados, e incluyendo a menudo ifosfamida y dosis altas de cisplatino. Tanto la terapia mieloablativa como el ácido retinoico después de la quimioterapia pueden mejorar el resultado de pacientes recién diagnosticados con un pronóstico desfavorable.[9] Estas modalidades se emplean generalmente en el tratamiento de pacientes con recidiva que auguran un pronóstico precario.

(Las categorías de riesgo se definen en el cuadro ¹³ de la sección Información sobre los estadios de este sumario.)

Cualquier recaída en pacientes clasificados inicialmente como de riesgo alto tiene un pronóstico desfavorable. Si el tumor recidivó a pesar de la administración de altas dosis de quimioterapia de combinación en forma intensiva, a menudo junto con terapia mieloablativa y rescate con células madre. Los ensayos clínicos de fase I o II son apropiados en este caso y se deberán tener en cuenta.[2] La combinación de ciclofosfamida y topotecán, con etopósido o sin este, se ha utilizado para la enfermedad recidivante.[4,10]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional, institucional o ambos, actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI ¹⁹.

• Tratamiento con anticuerpo monoclonal con el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o sin este después de la quimioterapia.[11]
• Radioterapia dirigida a regiones específicas con I-131–metaiodobenzilguanidina (MIBG I-131).[5]
• Mieloablación y trasplante de células madre en tándem.[12,13]
• Inclusión de dosis mieloablativas de MIBG marcada con I–131 antes del trasplante de células madre (NANT-99-01 ²²).[14]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent neuroblastoma ²³. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁸.

Bibliografía

1. Pole JG, Casper J, Elfenbein G, et al.: High-dose chemoradiotherapy supported by marrow infusions for advanced neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (1): 152-8, 1991.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Castel V, Cañete A, Melero C, et al.: Results of the cooperative protocol (N-III-95) for metastatic relapses and refractory neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 35 (6): 724-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Lau L, Tai D, Weitzman S, et al.: Factors influencing survival in children with recurrent neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 26 (4): 227-32, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Matthay KK, Yanik G, Messina J, et al.: Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 25 (9): 1054-60, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Blatt J, Fitz C, Mirro J Jr: Recognition of central nervous system metastases in children with metastatic primary extracranial neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol 14 (3): 233-41, 1997 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Goto S, Umehara S, Gerbing RB, et al.: Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (10): 2699-708, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Simon T, Längler A, Harnischmacher U, et al.: Topotecan, cyclophosphamide, and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II trial. J Cancer Res Clin Oncol 133 (9): 653-61, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Kushner BH, Kramer K, Cheung NK: Phase II trial of the anti-G(D2) monoclonal antibody 3F8 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for neuroblastoma. J Clin Oncol 19 (22): 4189-94, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Frappaz D, Michon J, Coze C, et al.: LMCE3 treatment strategy: results in 99 consecutively diagnosed stage 4 neuroblastomas in children older than 1 year at diagnosis. J Clin Oncol 18 (3): 468-76, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Grupp SA, Stern JW, Bunin N, et al.: Rapid-sequence tandem transplant for children with high-risk neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 35 (6): 696-700, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Matthay KK, Tan JC, Villablanca JG, et al.: Phase I dose escalation of iodine-131-metaiodobenzylguanidine with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study. J Clin Oncol 24 (3): 500-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 9:00 a. m. a 4:30 p. m. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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El portal de Internet del NCI ²⁴ provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer ²⁵ (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Modificaciones a este sumario (07/29/2009)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Información adicional

Qué es el PDQ

• PDQ® - Amplia base de datos del NCI sobre el cáncer ²⁶

  Descripción completa de la base de datos PDQ del NCI

Sumarios adicionales del PDQ

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento en adultos ²⁷

  Opciones de tratamiento para cánceres en adultos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Tratamiento pediátrico ²⁸

  Opciones de tratamiento para cánceres pediátricos.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Cuidado médico de apoyo ²⁹

  Efectos secundarios del tratamiento del cáncer, tratamiento de las complicaciones del cáncer, y asuntos psicosociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®:Tamizaje/Detección (Pruebas de Cáncer) ³⁰ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Pruebas o procedimientos que detectan tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Prevención ³¹ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Factores de riesgo y métodos para aumentar la posibilidad de prevenir tipos específicos de cáncer.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Genética ³² (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Genética de cánceres específicos y síndromes de cánceres hereditarios y asuntos éticos, legales y sociales concernientes.

• Sumarios de información sobre el cáncer del PDQ®: Medicina complementaria y alternativa ³³ (Nota: Estos sumarios solo están disponibles en inglés.)

  Información sobre tipos de tratamientos complementarios y alternativos para el cáncer.

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