Cáncer de próstata en estadio III

Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales de PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de los datos probatorios relacionados con los resultados notificados de una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica ¹.)

El American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio III mediante el sistema de clasificación TNM:[1]:

• T3a–b, N0, M0, cualquier antígeno prostático específico (APE), cualquier Gleason.

La invasión extraprostática con invasión microscópica del cuello de la vejiga (T4) se incluye en T3a.

Se utiliza radioterapia de haz externo (RHE), implantación intersticial de radioisótopos y prostatectomía radical.[2] Los resultados de la prostatectomía radical en pacientes en estadio III son sumamente inferiores a los que se obtienen en pacientes con cáncer en estadio II. La implantación intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil en tumores grandes. La RHE con acelerador lineal es el tratamiento más apropiado para la mayoría de los pacientes de cáncer de próstata en estadio III y hay series grandes que respaldan su éxito para lograr el control local de la enfermedad local y la supervivencia sin enfermedad (SSE).[3,4] El pronóstico se ve enormemente afectado cuando se evalúan los ganglios linfáticos regionales y se comprueba que no están comprometidos. Se deben tener en cuenta los síntomas del paciente relacionados con el cáncer, la edad y las enfermedades coexistentes antes de decidir un plan terapéutico. En una serie de 372 pacientes tratados con radioterapia y monitoreados durante 20 años, 47% murió con el tiempo por cáncer de próstata, pero 44% murió de enfermedades intercurrentes sin constancia de cáncer de próstata.[4]

Se debería considerar la terapia hormonal junto con la radioterapia, especialmente para hombres que no padecen comorbilidades subyacentes moderadas o graves.[5,6] En varios estudios se investigó su utilidad para pacientes con enfermedad local avanzada. El Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) realizó un ensayo prospectivo aleatorizado (RTOG-85-31 ²) con pacientes con enfermedad T3, N0, o con cualquier enfermedad T, N1, M0 sometidos a radioterapia pélvica o prostática y luego los asignó al azar para recibir goserelina adyuvante de inmediato u observarlos y administrarles goserelina en el momento de la recaída. Para los pacientes asignados a recibir goserelina adyuvante, la medicación se inició durante la última semana del ciclo de radioterapia y continuó de manera indefinida o hasta que hubo signos de avance. La tasa actuarial de supervivencia general a 10 años de toda la población de 945 pacientes analizables fue de 49% en el grupo de terapia adyuvante contra 39% para el grupo de observación: P = 0,002. También hubo una mejora en la tasa actuarial de fracaso local a 10 años (23 contra 38%, P < 0,001)[7][Grado de comprobación: 1iiA]

La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) realizó un ensayo similar. Se asignó al azar a pacientes con enfermedad T1, T2 (grado 3 de la Organización Mundial de la Salud), N0–NX o T3, T4, N0 para recibir radioterapia pélvica o prostática, o la misma radioterapia más goserelina adyuvante (con acetato de ciproterona durante un mes) comenzando con radioterapia y continuando por un período de tres años. Se realizó una mediana de seguimiento de 9,1 años a los 401 pacientes disponibles para el análisis. Los cálculos de Kaplan-Meier de supervivencia general (SG) a 10 años fueron de 58,1% para el grupo que recibió goserelina adyuvante y de 39,8% para el grupo de radiación sola (P = 0,0004). De la misma manera, la SSE a 10 años (47,7 frente a 22,7%, P <0,0001) y el control local (94,0 frente a 76,5%, P < 0,001) favorecieron al grupo adyuvante.[8,9][Grados de comprobación: 1iiA, 1iiDii] En dos estudios más pequeños de 78 y 91 pacientes cada uno, también se observaron resultados similares.[10,11]

La Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) (actualmente Agency for Healthcare Research and Quality) analizó la función que desempeña la terapia hormonal adyuvante en los pacientes con enfermedad local avanzada. La mayoría de los pacientes padecían de enfermedad más avanzada, pero se incluyó a pacientes con tumores T2b masivos en el grupo de estudio. Se evaluaron las pruebas recopiladas en los ensayos clínicos aleatorizados en los que se compararon la radioterapia con la radioterapia con privación prolongada de andrógenos (con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] u orquiectomía.) En el metaanálisis, se encontró una diferencia en la tasa de SG a 5 años en favor de la radioterapia más privación continua de andrógenos en comparación con la radioterapia sola (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,631; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,479–0,831).[12][Grado de comprobación: 1iiA]

Además, el RTOG realizó un estudio (RTOG-8610 ³) de pacientes con enfermedad local masiva (T2b,T2c, T3 o T4), con compromiso ganglionar por debajo de la cadena ilíaca común o sin este. Se pudo evaluar a 456 hombres y se los asignó al azar para recibir radioterapia sola o radioterapia con ablación de andrógenos, que comenzó ocho semanas antes de la radioterapia y continuó durante 16 semanas.[13] A los 10 años, la SG no exhibió una diferencia estadísticamente significativa; sin embargo, la mortalidad específica por la enfermedad (23 contra 36%) y la SSE (11 contra 3%) favorecieron al grupo que recibió el régimen combinado.[14][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo solo se evaluó la terapia hormonal a corto plazo, no la terapia hormonal a largo plazo, como en los estudios que analizó la AHCPR. En un análisis del subconjunto de esta prueba y del ensayo RTOG 85-31 ² con 575 pacientes con enfermedad T3, N0 y M0, se concluyó que las hormonas a largo plazo en comparación con las hormonas a corto plazo resultaron en una mejoría bioquímica de la SSE y la supervivencia por causa específica.[15] Este hallazgo se confirmó con el RTOG-92-02 ⁴, que notificó que la radioterapia más 28 meses de privación del andrógenos resultó en una mayor supervivencia específica por la enfermedad a 10 años (23 contra 13%; P < 0,0001) pero no en una mayor SG (53,9 contra 51,6%; P = 0,36).[16] Un análisis retrospectivo de subgrupo no planificado, notificó un aumento de la SG con privación androgénica más prolongada (28 meses contra 4 meses) (45 contra 32%; P = 0,0061) en hombres con cánceres de grado alto y puntajes de Gleason de 8 a 10.

De la misma forma, en un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (agonista de la HLHL o antiandrógenos) para pacientes de cáncer de próstata local avanzado, tratados con prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, se observó una mejora de la mortalidad en general (RR = 0,86; IC 95%, 0,82–0,91).[17][Grado de comprobación: 1iiA]

La bicalutamida no mostró mejorar la SG de pacientes de cáncer de próstata localizado o localmente avanzado. El programa Early Prostate Cancer (EPC) es un ensayo internacional grande, aleatorizado y controlado con placebo en el que se comparó la bicalutamida (150 mg orales por día) más atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solo en hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, NX; T3–4, cualquier N o cualquier T, N+).[18] Menos de 2% de los 8.113 hombres padecía de enfermedad ganglionar conocida. Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en la SG entre los grupos de bicalutamida y de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [CRI = 0,99, IC 95%, 0,91–1,09; P = 0,89]).[18][Grado de comprobación: 1iA]

Para los pacientes que no son aptos para prostatectomía o radioterapia, o quienes no desean someterse a las mismas, se comparó la terapia hormonal inmediata con el tratamiento diferido (es decir, conducta expectante con terapia hormonal en el momento del avance). Los resultados iniciales de un estudio aleatorizado sobre tratamiento inmediato con hormonas (orquiectomía o un análogo de la HLHL) contra la demora del tratamiento en hombres con cáncer de próstata local avanzado o cáncer metastásico asintomático mostraron una mejor SG y supervivencia especifica por cáncer de próstata con el tratamiento inmediato. Esto posteriormente perdió importancia estadística cuando se notificó en forma resumida.[19] La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el grupo de tratamiento inmediato.[20][Grado de comprobación: 1iiA] En otro ensayo, se asignó al azar a 197 hombres con cáncer de próstata en estadio III o IV para someterse a orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento del avance sintomático (o en el momento de nuevas metástasis que se consideraron capaces de causar síntomas). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG durante el período de seguimiento de 12 años.[21][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo EORTC-30891 ⁵, se asignó al azar a 985 pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata en estadios T0–4, N0–2, M0 y una mediana de edad de 73 años, para someterse a privación de andrógenos de forma inmediata o durante el avance sintomático de la enfermedad.[22] El estudio se diseñó para mostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento diferido en comparación con el tratamiento inmediato en relación con la SG. Con una mediana de seguimiento de 7,8 años, aproximadamente 50% de los pacientes en el grupo de terapia diferida habían comenzado con la privación de andrógenos. La mediana de SG del grupo de tratamiento inmediato fue de 7,4 años y de 6,5 años en el grupo de tratamiento diferido, lo cual corresponde a un CRI para la muerte de 1,25 (IC 95%, 1,05–1,48), lo cual fracasó en satisfacer los criterios de ausencia de inferioridad.[22][Grado de comprobación: 1iiA]

También se ha evaluado la monoterapia antiandrógena en hombres con cáncer de próstata localmente avanzado como una alternativa a la castración. En un estudio aleatorizado de equivalencia con 460 hombres con enfermedad localmente avanzada (T3 y T4), aquellos tratados con castración tuvieron una mediana de SG de 70 meses, mientras que aquellos tratados con bicalutamida (150 mg/día) tuvieron una mediana de SG de 63,5 meses (CRI = 1,05; IC 95%, 0,81–1,36); estos resultados no lograron cumplir con los criterios preespecificados de equivalencia.[23][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) corren riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos como estrategia para reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PR04 ⁶) con un régimen de cinco años de clodronato de bisfosfonato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no se obtuvo un efecto favorable ni en el tiempo hasta que se presentó la metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[24][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar:

1. RHE.[3,4,25-27] Se debe considerar la terapia hormonal (agonista de la HLHL u orquiectomía) además de la RHE.[5,5,6,9,12,14,16,28,29] A pesar de que en el ensayo RTOG-9413 ⁷ se observó un aumento en la supervivencia sin avance de la enfermedad a los 4 años en pacientes con un cálculo de riesgo de compromiso de los ganglios linfáticos de 15% que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con la radioterapia sola dirigida a la próstata, las tasas de SG y de fracaso del APE no fueron significativamente diferentes.[30,31][Grado de comprobación: 1iiDiii] La radioterapia definitiva se debe ser postergar hasta 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estenosis.[32] Está bajo evaluación clínica la planificación del tratamiento con radioterapia diseñada para disminuir la exposición del tejido normal mediante métodos tales como la tomografía computarizada (TC) conformal tridimensional.[33]

   En un ensayo aleatorizado, se asignó al azar a 875 hombres con cáncer de próstata no metastásico localmente avanzado (tumores T1b—T2 moderados o pobremente diferenciados; tumores T3 de cualquier grado) para recibir durante tres meses un agonista de la HLHL más flutamida por tiempo prolongado (250 mg orales tres veces al día), con RHE o sin esta.[34] Diecinueve por ciento de los hombres tenían tumores en estadio T2 y 78% tenían tumores en estadio T3. A los 10 años, tanto la mortalidad general (29,6% contra 39,4%; IC 95% para la diferencia, 0,8%–18,8%) como la mortalidad específica por cáncer de próstata (11,9% contra 23,9%; IC 95% para la diferencia, 4,9%–19,1%) favorecieron la combinación de terapia hormonal y radioterapia.[34][Grado de comprobación: 1iiA]

   Mientras que la flutamida podría no ser considerada como monoterapia hormonal estándar en el entorno T2 o T3, de todos modos resulta interesante ver que la radioterapia proveyó una SSE o una ventaja de supervivencia específica con relación al tumor incluso cuando se administró esta monoterapia. Este análisis descansa en la asunción de que la flutamida no acorta la esperanza de vida ni la supervivencia específica por cáncer. La radioterapia no se administró aplicando las normas actuales de dosificación y técnica.

2. Manipulaciones hormonales (orquiectomía o agonista de la HLHL).[20][Grado de comprobación: 1iiA]

3. Prostatectomía radical, con linfadenectomía pélvica o sin esta (para pacientes altamente seleccionados).[35] Debido a que se observa que aproximadamente 40 a 50% de los hombres con enfermedad clínica limitada al órgano tienen diseminación patológica más allá de la cápsula prostática o los márgenes quirúrgicos, se estudió la función de la radioterapia adyuvante después de la prostatectomía. En un ensayo aleatorizado con 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0 o M0, se comparó la RHE posquirúgica (60–64 Gy dirigidos a la fosa pélvica en 30–32 fracciones) con la observación.[36,37] Después de una mediana de seguimiento de alrededor de 12,5 años, la SG fue mejor en el grupo de radioterapia; el coeficiente de riesgo instantáneo para la muerte fue de 0,72 (IC 95%, 0,55–0,96; P = 0,023). Las tasas de supervivencia a 10 años fueron de 74 y 66% en los grupos de radioterapia y control, respectivamente. El cálculo de supervivencia sin metástasis a 10 años fue de 73 y 65% (P = 0,016).[37][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas de complicaciones a corto plazo fueron substancialmente más altas en el grupo de radioterapia; las complicaciones generales fueron de 23,8 contra 11,9%, las complicaciones rectales fueron 3,3 contra 0% y las estenosis uretrales fueron de 17,8 contra 9,5%, respectivamente. La función de la terapia hormonal (neoadyuvante) preoperatoria no se estableció.[38,39] También, los cambios morfológicos inducidos por la ablación neoadyuvante de andrógenos pueden incluso complicar la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[40]

4. Observación cuidadosa sin tratamiento adicional inmediato.[41,42]

Tratamiento sintomático:

Dado que muchos de los pacientes en estadio III tienen síntomas urinarios, el control de los síntomas es una consideración importante en el tratamiento. A menudo, esto se puede lograr por medio de radioterapia, cirugía radical, resección transuretral de la próstata o manipulación hormonal.

1. Radioterapia.[3,4,25,26] Está bajo evaluación clínica la RHE diseñada para disminuir la exposición del tejido normal usando métodos tales como la TC con base en 3D para planificar el tratamiento conformal.

2. Manipulaciones hormonales usadas eficazmente como terapia inicial para el cáncer de próstata:
   1. Orquiectomía.
   2. Leuprolida u otros agonistas de la HLHL (goserelina) en preparaciones diarias o de tiempo prolongado. (Estas sustancias se pueden relacionar con la reactivación del tumor.)
   3. Estrógeno (dietilestilbestrol [DES] ya no está disponible en los Estados Unidos).
   4. Antiandrógenos no esteroideo (por ejemplo, flutamida, nilutamida y bicalutamida) o antiandrógenos esteroideo (acetato de ciproterona).

   En un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:[43][Grado de comprobación: 1iiA]

   • La SG a los 2 años de administrar cualquier agonista de la HLHL es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI = 1,26; IC 95%, 0,92–1,39).
   • Las tasas de supervivencia a 2 años son similares o peores con antiandrógenos no esteroideos comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; IC 95%, 0,99–1,50).
   • Los abandonos de tratamiento usados como substitutos de efectos secundarios adversos se presentaron con menos frecuencia con los agonistas de la HLHL (0–4%) que con los antiandrógenos no esteroideos (4–10%).

   Cuando se usa como terapia primaria para pacientes de cáncer de próstata en estadio lll o lV, la supresión de andrógenos con terapia hormonal habitualmente se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Algunos investigadores propusieron la supresión intermitente de andrógenos como estrategia para obtener la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a las hormonas. En teoría, la estrategia puede proveer una respuesta hormonal del tumor por un tiempo más prolongado. Un modelo animal indicó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) podría prolongar la duración de la dependencia a los andrógenos de los tumores sensibles a las hormonas.[44] En una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorizados que se ocuparon del asunto, no se encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión androgénica intermitente contra la continua para la SG, supervivencia específica por cáncer de próstata, el avance de la enfermedad o la calidad de vida.[45][Grado de comprobación: 1iiA] Los cinco ensayos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. En un ensayo aleatorizado posterior, se asignó al azar a 626 hombres con cáncer de próstata clínicamente avanzado (T3–4, M0–M1, APE ≥4) que respondieron a un ciclo de inducción inicial de tres meses de acetato de ciproterona más un análogo de la HLHL a continuar con el régimen o interrumpir el tratamiento hasta que hubiera pruebas de avance de la enfermedad.[46] Después de un seguimiento de 100 meses (mediana de 51 meses), no hubo diferencia en la SG (CRI = 0,99; IC 95%, 0,80–1,23; P = 0,84) para la privación continua de andrógenos (PCA) en comparación con la PIA. La calidad de vida relacionada con las dos estrategias de tratamiento fue similar, pero la PIA se relacionó con tasas más bajas de crisis vasomotoras y ginecomastia. Sería importante replicar estos resultados y hay ensayos en curso, como el SWOG-9346 ⁸, que abordan el tema con más profundidad.[44][Grado de comprobación: 1iiA]

3. Cirugía paliativa (resección transuretral).

4. Se está usando la implantación intersticial combinada con la RHE para pacientes seleccionados con enfermedad T3, pero aún se dispone de poca información.[47]

5. Ensayos clínicos en los que se usan formas alternativas de radioterapia. En un ensayo aleatorizado del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), se notificó mejor control local y supervivencia con radioterapia de haz mixto (neutrón/fotón) que con radioterapia estándar de fotón.[48] En un estudio aleatorizado posterior realizado por el mismo grupo, se comparó la radioterapia con neutrón rápido con la radioterapia estándar con fotón. El control local regional se mejoró con el tratamiento de neutrón, pero no se observó diferencia en la SG, aunque el seguimiento en este ensayo fue más corto. Se observaron menos complicaciones con el uso de un colimador de hojas múltiples.[49] La radioterapia con haz de protones también está bajo investigación.[50]

6. Participación en otros ensayos clínicos.

7. La criocirugía percutánea guiada por ecografía está bajo clínica. La criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que consiste en la destrucción de las células del cáncer de próstata por medio del congelamiento intermitente del tejido de la próstata seguido por descongelamiento.[51][Grado de comprobación: 3iiiC][52,53][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La criocirugía está menos establecida que la prostatectomía y sus resultados a largo plazo no están tan bien determinados como los de la prostatectomía o la radioterapia. Los efectos tóxicos graves incluyen lesiones en la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, impotencia sexual y lesiones en el recto. La técnica de criocirugía está en evolución. La impotencia es común. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer después de un seguimiento de cinco años variaron entre los centros notificadores y las series son pequeñas en comparación con las de cirugía y radioterapia.[52,53]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III prostate cancer ⁹. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ¹⁰.

Bibliografía

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