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Tratamiento del cáncer de próstata (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el cáncer de próstata

La mediana de edad en el momento del diagnóstico del carcinoma de próstata es de 66 años.[1] El cáncer de próstata se puede curar cuando está localizado y, con frecuencia, responde al tratamiento cuando está diseminado. La tasa de crecimiento tumoral oscila entre muy lento a moderadamente rápido y, algunos pacientes tienen una supervivencia prolongada incluso después de que se presentan metástasis a sitios distantes, como los huesos. La tasa de supervivencia relativa a 5 años para los hombres con diagnóstico de enfermedad local o regional en los Estados Unidos de 2001 a 2007 fue de 100 %; la tasa de enfermedad a distancia fue de 28,7 %; la tasa de supervivencia fue de 99 % para todos los estadios combinados.[2] El abordaje de tratamiento depende de la edad y de los problemas médicos concomitantes. Se deben considerar los efectos secundarios de las distintas formas de tratamiento para seleccionar el tratamiento apropiado.

Muchos pacientes (en especial, aquellos con tumores localizados) mueren debido a otras enfermedades sin sufrir ninguna discapacidad por el cáncer, incluso cuando se utiliza un tratamiento conservador sin intención curativa.[3,4] En parte, es posible que estos desenlaces favorables sean consecuencia del uso generalizado de los exámenes de detección con la prueba del antígeno prostático específico (PSA), que permiten identificar a pacientes que tienen tumores asintomáticos con una probabilidad baja o nula de causar la muerte.[5] El número estimado de tumores de escasa malignidad clínica es muy elevado según las series de autopsias de hombres que mueren por causas no relacionadas con el cáncer de próstata; la proporción de estos tumores oscila entre 30 y 70 % en hombres mayores de 60 años.[6,7]

Dado que los métodos de diagnóstico han cambiado con el tiempo, cualquier análisis de la supervivencia después del tratamiento del cáncer de próstata y los análisis comparativos de las diversas estrategias de tratamiento se complican ya que se comprueba un aumento creciente en el diagnóstico de tumores no mortales. En las comparaciones no aleatorizadas de tratamientos hay confusión que no solo se debe a los factores relacionados con la selección de los pacientes, sino también a las tendencias temporales.

Por ejemplo, en un estudio poblacional de Suecia, se observó que desde 1960 hasta finales de la década de 1980 (antes del uso de la prueba de PSA como examen de detección), las tasas de supervivencia relativa a largo plazo después del diagnóstico de cáncer de próstata mejoraron bastante a medida que se incorporaron métodos diagnósticos más sensibles. Esto tuvo lugar pese al uso de conducta expectante, vigilancia activa o un tratamiento paliativo con hormonas como las estrategias de tratamiento más comunes para el cáncer de próstata localizado durante toda esta época (en Suecia se realizaron <150 prostatectomías radicales por año durante finales de la década de 1980). Los investigadores calcularon que, si todos los cánceres de próstata diagnosticados entre 1960 y 1964 fueron mortales, entonces por lo menos 33 % de los cánceres diagnosticados entre 1980 y 1984 no lo fueron.[8][Grado de comprobación: 3iB] Con el advenimiento de las pruebas del PSA como el método de detección más común en los Estados Unidos, aumentó aún más la capacidad de diagnosticar cánceres de próstata no mortales.

Otro aspecto que dificulta la comparación de resultados entre series no simultáneas de pacientes es la posibilidad de cambios en los criterios para el diagnóstico histológico del cáncer de próstata.[9] Este fenómeno genera un artefacto estadístico que conlleva un sentido falso de logro terapéutico y a veces conduce a un tratamiento más intensivo.

Hay controversias sobre la utilidad de los exámenes de detección, la forma más apropiada para evaluar el estadio y el tratamiento óptimo para cada estadio de la enfermedad.[10-14]

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de próstata en los Estados Unidos en 2019:[15][Prostate Cancer Trends 1973-1995, SEER Program National Cancer Institute]

  • Casos nuevos: 174 650.
  • Defunciones: 31 620.

Características anatómicas

AmpliarAnatomía del aparato reproductor y el aparato urinario en el hombre. En la imagen  se muestran vistas frontales y laterales de los uréteres, los ganglios linfáticos, el recto, la vejiga, la glándula prostática, el conducto deferente,  el pene, los testículos, la uretra, la vesícula seminal y el conducto eyaculatorio.
Figura 1. Características anatómicas del aparato reproductor y el aparato urinario en el hombre.

Exámenes de detección

El tema de los exámenes de detección del cáncer de próstata es objeto de polémica. En los Estados Unidos, la mayoría de los cánceres de próstata se diagnostican a partir de los exámenes de detección, ya sea una prueba del PSA en la sangre o, con menos frecuencia, un examen digital del recto. Los resultados de los ensayos aleatorizados de este tipo son contradictorios.[16-18] En las revisiones sistemáticas de la bibliografía y en los metanálisis no se notificaron datos probatorios claros de que los exámenes de detección del cáncer de próstata disminuyan el riesgo de muerte por cáncer de próstata o que sus beneficios sobrepasen los perjuicios.[19,20]

(Para obtener un resumen detallado de los datos probatorios relacionados con los beneficios y perjuicios de los exámenes de detección del cáncer de próstata, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del cáncer de próstata).

Características patológicas

Más de 95 % de los cánceres de próstata primarios son adenocarcinomas. Con frecuencia, los adenocarcinomas de próstata son multifocales y heterogéneos en sus modelos de diferenciación. La neoplasia prostática intraepitelial ([NPI] células epiteliales atípicas no invasivas dentro de acinos de apariencia benigna) a menudo se presenta de manera simultánea con un adenocarcinoma de próstata. La NPI se subdivide en grado bajo y grado alto. La NPI de grado alto a veces es precursora de un adenocarcinoma.[21]

El resto de los casos corresponden a algunos tumores poco frecuentes, como los siguientes:

  • Tumores de células pequeñas.
  • Carcinomas acinares intralobulares.
  • Carcinomas ductales.
  • Carcinomas de células claras.
  • Carcinomas mucinosos.[22]

Puntaje de Gleason

El grado histológico de los adenocarcinomas de próstata por lo general se notifica de acuerdo con una de las variaciones del sistema de puntaje de Gleason, que proporciona un complemento útil, aunque impreciso, a la estadificación tumoral para establecer el pronóstico.[22] El puntaje de Gleason se calcula según los grados histológicos dominantes: desde el grado 1 (bien diferenciado) hasta el grado 5 (muy pobremente diferenciado). El puntaje clásico es la suma de los dos grados de los patrones más prevalentes, que resulta en un puntaje que oscila entre 2 y 10. Debido a que hay algunos datos probatorios de que el componente menos diferenciado de la muestra a veces proporciona información pronóstica independiente, el puntaje a menudo se registra con sus componentes separados (por ejemplo, puntaje de Gleason 3 + 4 = 7; o 4 + 3 = 7).[23]

Hay datos probatorios de que, con el tiempo, hubo una tendencia entre los patólogos de asignar puntajes de Gleason más altos a los mismos patrones histológicos, un fenómeno que a veces se conoce como inflación del grado.[24,25] Este fenómeno complica las comparaciones de desenlaces entre las series de pacientes actuales e históricas. Por ejemplo, las biopsias de próstata de una cohorte poblacional de 1858 hombres que recibieron un diagnóstico de cáncer de próstata entre 1990 y 1992, se volvieron a interpretar entre 2002 y 2004.[24,25] Los valores contemporáneos del puntaje de Gleason fueron, en promedio, 0,85 puntos más altos (intervalo de confianza 95 %, 0,79–0,91; P < 0,001) que los valores otorgados a las mismas preparaciones microscópicas 10 años antes. Como resultado, en estos hombres las tasas de mortalidad por cáncer de próstata estandarizadas de acuerdo con el puntaje de Gleason mejoraron de manera artificial de 2,08 a 1,50 muertes por 100 años-persona (una disminución de 28 %), aunque los desenlaces generales no cambiaron.

Marcadores moleculares

Se informó que varios marcadores tumorales se relacionan con el desenlace de pacientes con cáncer de próstata, entre estos, los siguientes:[21,22]

  • Marcadores de apoptosis, como Bcl-2 y Bax.
  • Marcadores de tasa de proliferación, como Ki67.
  • Mutación o expresión de p53.
  • p27.
  • E-caderina.
  • Densidad microvascular.
  • Ploidia de ADN.
  • p16.
  • Hipermetilación y pérdidas alélicas del gen PTEN.

Sin embargo, ninguno de estos marcadores se validó de modo prospectivo y no forman parte del tratamiento habitual de los pacientes.

Cuadro clínico inicial

En los Estados Unidos, la mayoría de los cánceres de próstata se diagnostican mediante exámenes de detección; en consecuencia, los síntomas de cáncer son infrecuentes en el momento del diagnóstico.[22] No obstante, el crecimiento local del tumor a veces produce síntomas de obstrucción urinaria como los siguientes:

  • Disminución del chorro miccional.
  • Urgencia miccional.
  • Retardo miccional.
  • Nicturia.
  • Vaciado vesical incompleto.

Estos síntomas son inespecíficos y más indicativos de hiperplasia prostática benigna que de cáncer.

El cáncer de próstata también se manifiesta con síntomas de metástasis, como dolor óseo, fracturas patológicas o síntomas de compromiso de la médula ósea; sin embargo, esto es muy infrecuente en vista de la amplia disponibilidad de exámenes de detección en la actualidad.

Evaluación diagnóstica

La biopsia con aguja es el método más común para diagnosticar el cáncer de próstata. En la actualidad, la mayoría de los urólogos hacen la biopsia transrectal con una pistola para biopsias y guía ecográfica. Con menor frecuencia, se usa un abordaje transperineal guiado por ecografía en los pacientes que tienen un riesgo alto de complicaciones con el abordaje transrectal.[26] Con los años, surgió la tendencia a tomar 8, 10 o más muestras de biopsia en varias áreas de la próstata de manera simultánea; esto aumentó la capacidad para detectar un cáncer después de obtener concentraciones elevadas en una prueba del PSA en sangre.[22] Sin embargo, en un ensayo aleatorizado se observó que, en manos de expertos, la biopsia guiada con imágenes por resonancia magnética (IRM) multiparamétricas es más exacta que la biopsia transrectal para detectar cánceres que se consideran clínicamente importantes. En ese estudio multicéntrico, las IRM condujeron a la detección de más lesiones con puntaje de Gleason alto (≥7) y menos lesiones con puntaje de Gleason bajo (<7) y, en general, se usaron menos biopsias.[27]

A menudo se utilizan antibióticos profilácticos, en especial las fluoroquinolonas, antes de la biopsia transrectal con aguja. Hay informes de aumento en las tasas de septicemia, en particular por E. coli resistente a fluoroquinolonas, y de hospitalizaciones después del procedimiento.[28,29] En consecuencia, se debe indicar a los hombres sometidos a biopsia transrectal que busquen atención médica de inmediato si presentan fiebre después de la biopsia.

Factores pronósticos

La supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata se relaciona con varios factores, como los siguientes:[30-34]

(Consultar las tasas de supervivencia a 5 y 10 años del Surveillance, Epidemiology, and End Results Program).

Extensión del tumor

Cuando el cáncer se limita a la glándula prostática, el pronóstico a largo plazo es excelente. Los pacientes con un cáncer localmente avanzado por lo general no se curan, pero a pesar de esto, la tasa de supervivencia a 5 años es muy buena. Si el cáncer de próstata se diseminó a órganos distantes, el tratamiento actual no lo curará. La mediana de supervivencia por lo general es de 1 a 3 años, y la mayoría de los pacientes morirá por cáncer de próstata. Incluso en este grupo de pacientes, a veces se observan evoluciones clínicas de escasa malignidad que duran muchos años.

Grado histológico del tumor

Es más probable que los tumores pobremente diferenciados hayan producido metástasis antes del diagnóstico y acarreen un pronóstico más precario. El método que más se utiliza para notificar la diferenciación tumoral es el puntaje de Gleason. (Para obtener más información, consultar la subsección Características patológicas en la sección de este sumario sobre Información general sobre el cáncer de próstata).

Edad y estado de salud del paciente

Los beneficios del tratamiento local definitivo con intención curativa quizás demoren años en aparecer. Por lo tanto, el tratamiento con intención curativa a menudo se reserva para hombres con una esperanza de vida suficientemente larga. Por ejemplo, la prostatectomía radical a menudo se reserva para hombres con una esperanza de vida de por lo menos 10 años.

Concentración del antígeno prostático específico

El antígeno prostático específico (PSA), un marcador específico de la próstata, a menudo se utiliza como marcador tumoral.[32,33,35-40] Cuanto más alto es el valor inicial de la concentración del PSA, mayor es el riesgo de enfermedad metastásica o progresión de la enfermedad posterior. Sin embargo, es un marcador impreciso del riesgo.

Por ejemplo, el valor inicial y la tasa de cambio del PSA se relacionaron con metástasis o muerte por cáncer de próstata en una cohorte de 267 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado sometidos a conducta expectante o vigilancia activa en el grupo de control de un ensayo aleatorizado en el que se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante o la vigilancia activa.[41,42] A pesar de ello, la exactitud para clasificar a los hombres en un grupo de cáncer inactivo y otro grupo de cáncer progresivo fue deficiente para todos los valores de corte y las tasas de cambio del PSA analizados.

Concentraciones séricas de la fosfatasa ácida

La elevación de la fosfatasa ácida en el suero se relaciona con un pronóstico precario en pacientes con enfermedad localizada y diseminada. No obstante, las concentraciones séricas de fosfatasa ácida no se incorporaron en el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) para el cáncer de próstata.[35]

Uso de nomogramas como instrumento pronóstico

Se formularon varios nomogramas para predecir los resultados antes de una prostatectomía radical [43-46] o después de una prostatectomía radical [47,48] con intención curativa. En los nomogramas preoperatorios se usan el estadio clínico, la concentración del PSA, el puntaje de Gleason y el número de resultados positivos o negativos para cáncer de las biopsias con aguja gruesa de la próstata. Un nomograma validado de manera independiente indicó un aumento de la exactitud para predecir la supervivencia sin recidiva bioquímica cuando se usaron las concentraciones plasmáticas preoperatorias del factor de crecimiento transformante B1 y del receptor soluble de la interleucina 6.[49,50]

En los nomogramas posoperatorios se añaden hallazgos patológicos, como invasión capsular, estado de los márgenes quirúrgicos, invasión de vesícula seminal y compromiso de los ganglios linfáticos. Sin embargo, los nomogramas se formularon en centros académicos y es posible que no sean tan exactos cuando se extiende su uso a hospitales no académicos, donde se trata a la mayoría de los pacientes.[51,52] Además, en los nomogramas se usan resultados intermedios (no clínicos), como el aumento del PSA o hallazgos patológicos quirúrgicos, y criterios de valoración subjetivos, como la necesidad de tratamiento adicional que percibe el médico. Asimismo, es posible que los cambios en los métodos diagnósticos o en la terapia neoadyuvante afecten los nomogramas.[44]

Seguimiento posterior al tratamiento

La estrategia óptima de seguimiento para hombres tratados por cáncer de próstata es incierta. Se debe entrevistar y examinar a los hombres para detectar síntomas o signos de enfermedad recidivante o progresiva, así como efectos secundarios que se puedan resolver con cambios de tratamiento. Sin embargo, el uso de criterios indirectos de valoración para la toma de decisiones clínicas es objeto de polémica y los datos probatorios que indican que el cambio de tratamiento a partir de estos criterios se traduce en un beneficio clínico son débiles. Con frecuencia, se considera que las tasas de cambio del PSA son marcadores de progresión tumoral. No obstante, aunque un marcador tumoral o una característica se relacione de manera constante con riesgo alto de progresión del cáncer de próstata o muerte, estos quizás no sean útiles para definir el pronóstico o su utilidad sea muy limitada para la toma de decisiones terapéuticas.

Aunque la prueba de PSA se usa en casi todo el mundo para el seguimiento de los pacientes, la diversidad de recomendaciones sobre la atención de seguimiento refleja que en la actualidad faltan de datos de investigación que sustenten conclusiones firmes. En una revisión sistemática de pautas internacionales se señala la necesidad de una investigación primaria muy sólida con el fin de plantear futuros modelos basados en datos probatorios para el seguimiento de hombres con cáncer de próstata.[53]

En los datos preliminares de una cohorte retrospectiva de 8669 pacientes de cáncer de próstata clínicamente localizado tratados con prostatectomía radical o radioterapia, se indicó que un tiempo de duplicación del PSA corto después del tratamiento (<3 meses en este estudio) satisface algunos de los requisitos para usarlo como criterio indirecto de valoración de la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad específica por cáncer de próstata después de la cirugía o la radioterapia.[54]

De la misma manera, en un análisis retrospectivo (SWOG-S9916 [NCT00004001]) se observó que un grado de reducción del PSA de 20 a 40 % (pero no de 50 %) a los 3 meses, y de 30 % o más a los 2 meses después del inicio de la quimioterapia para el cáncer de próstata independiente de hormonas cumple con varios requisitos para considerarlo un criterio indirecto de valoración de supervivencia general (SG).[55]

Estas observaciones se deberán confirmar de modo independiente en diseños de estudios prospectivos y es posible que no se apliquen a pacientes tratados con terapia hormonal. Además, no hay requisitos estandarizados para definir los criterios indirectos ni un límite estandarizado para definir la idoneidad de estos, ni siquiera en los ensayos prospectivos.[56]

Seguimiento posterior a la prostatectomía radical

Después de una prostatectomía radical, la detección de concentraciones del PSA permite identificar a los pacientes con riesgo elevado de fracaso terapéutico con recidiva local o enfermedad metastásica;[37] sin embargo, una proporción importante de pacientes con una concentración del PSA elevada o en aumento después de la cirugía, permanece sin síntomas clínicos durante períodos prolongados.[57] En consecuencia, es posible que la prueba bioquímica de fracaso terapéutico a partir de una concentración del PSA elevada o en aumento gradual sea insuficiente para iniciar tratamiento adicional.

Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de casi 2000 hombres sometidos a prostatectomía radical con intención curativa y en seguimiento durante una media de 5,3 años, se encontró que 315 hombres (15 %) tenían una concentración del PSA anormal de 0,2 ng/ml o más, que se considera prueba de recidiva bioquímica. De estos 315 hombres, 103 (34 %) presentaron manifestaciones clínicas de recidiva. La mediana de tiempo hasta que aparecieron metástasis sintomáticas después de la recidiva bioquímica fue de 8 años. Después de que los hombres presentaron enfermedad metastásica, la mediana de tiempo hasta la muerte fue de 5 años adicionales.[58]

Seguimiento posterior a la radioterapia

Para los pacientes tratados con radioterapia, el riesgo de recaída a menudo se calcula mediante una combinación del estadio clínico del tumor, el puntaje de Gleason y la concentración del PSA antes del tratamiento.[59][Grado de comprobación: 3iDii] Al igual que luego de la prostatectomía, se hace un seguimiento del PSA para identificar signos de recidiva tumoral después de la radioterapia. Después de la radioterapia con intención curativa, la concentración de PSA continuamente elevada o en aumento puede ser un factor pronóstico de recidiva clínica de la enfermedad; sin embargo, en series de casos notificadas se usó una variedad de definiciones de recaída del PSA. El American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel formuló criterios sobre este tema.[60,61] Es difícil decidir si es necesario iniciar un tratamiento adicional cuando solo hay fracaso terapéutico con recidiva bioquímica sola. No se conocen las consecuencias en la SG de usar distintas definiciones de recaída del PSA, y como ocurre en series quirúrgicas, es posible que muchas recaídas bioquímicas (aumento del PSA solo) no se manifiesten clínicamente en los pacientes tratados con radioterapia.[62,63]

Seguimiento posterior a la terapia hormonal

Después de la administración de terapia hormonal, la reducción del PSA a concentraciones indetectables proporciona información con respecto a la duración del estado sin progresión de la enfermedad; no obstante, es posible que una disminución del PSA menor de 80 % no sea muy predictiva.[32] Debido a que la expresión del PSA por sí misma está bajo control hormonal, la terapia de privación androgénica puede disminuir la concentración sérica del PSA independientemente de la respuesta tumoral. En consecuencia, los médicos no pueden depender solo de la concentración sérica de PSA para controlar la respuesta de un paciente a la terapia hormonal; también deben tener en cuenta criterios clínicos.[64]

Sumarios relacionados

Los siguientes son otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de próstata:

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Información sobre los estadios del cáncer de próstata

Pruebas de estadificación

La mayoría de los hombres con diagnóstico de cáncer de próstata manifiestan la enfermedad en estadio clínico temprano y no tienen metástasis detectables. Por lo tanto, en general no se tienen que someter a pruebas de estadificación, como la gammagrafía ósea, la tomografía computarizada (TC) o la obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM). No obstante, se hacen estudios de estadificación si hay sospecha clínica de metástasis, como dolor óseo, diseminación local del tumor más allá de la cápsula prostática o un riesgo importante de metástasis (antígeno prostático específico [PSA] >20 ng/ml y puntaje de Gleason >7).[1]

Las pruebas que se usan para determinar el estadio son las siguientes:

Gammagrafías óseas con radionúclido

La gammagrafía ósea con radionúclido es la prueba que más se usa para identificar metástasis óseas, el sitio más común de diseminación a distancia del tumor.

Concentración sérica del antígeno prostático específico

La concentración sérica del antígeno prostático específico (PSA) sirve para predecir los resultados de las gammagrafías óseas con radionúclido en pacientes con diagnóstico reciente.

  • En una serie, solo 2 de 852 pacientes (0,23 %) con una concentración del PSA menor de 20 ng/ml tuvieron un resultado positivo para metástasis en la gammagrafía ósea aunque no tenían dolor óseo.[2]
  • En otra serie de 265 pacientes de cáncer de próstata, 0 de 23 pacientes con una concentración del PSA menor de 4 ng/ml tuvieron un resultado positivo para metástasis en la gammagrafía ósea y 2 de 114 pacientes con concentración del PSA menor de 10 ng/ml tuvieron un resultado positivo para metástasis en la gammagrafía ósea.[3]

Imágenes por resonancia magnética

Aunque las imágenes por resonancia magnética (IRM) se utilizan para detectar la diseminación extracapsular del cáncer de próstata, un valor pronóstico positivo de alrededor de 70 % y una variación considerable entre observadores son problemas que evitan su uso rutinario para la estadificación.[4] Sin embargo, el uso de ecografía y de las IRM reduce la subestadificación clínica y, en consecuencia, mejora la selección de pacientes para tratamiento local. Las IRM con espiral endorrectal parecen ser más exactas para identificar la enfermedad extracapsular o limitada al órgano, en especial, cuando se combinan con espectroscopia.[1] Las IRM son una herramienta inadecuada para evaluar la enfermedad ganglionar.

Son más sensibles que las gammagrafías óseas con radionúclido para detectar metástasis óseas, pero no son prácticas para evaluar todo el esqueleto.

Disección de ganglio linfático pélvico

La disección de ganglio linfático pélvico (DGLP) sigue siendo el método más exacto para evaluar metástasis en los ganglios pélvicos, y la DGLP laparoscópica permite evaluar con exactitud los ganglios pélvicos con la misma eficacia que un procedimiento abierto.[5]

El factor determinante para decidir si está indicado hacer algún tipo de DGLP es que el resultado pueda alterar el tratamiento definitivo. Por ejemplo, en general se reserva la prostatectomía radical para hombres sin metástasis ganglionares. De la igual manera, una biopsia de vesícula seminal antes de la cirugía quizás sirva para pacientes con ganglios palpables que se someterán a una prostatectomía radical (a menos que tengan un puntaje de Gleason bajo), porque el compromiso de vesícula seminal podría afectar la elección del tratamiento primario y predice las metástasis ganglionares pélvicas.[6]

Para los pacientes de cáncer de próstata clínicamente localizado (estadio I o estadio II), el grado patológico de Gleason y los valores séricos de la enzima fosfatasa ácida prostática (incluso dentro de un intervalo normal) predicen la probabilidad de penetración capsular, la invasión de la vesícula seminal o el compromiso de ganglios linfáticos regionales.[7] El análisis de una serie de 166 pacientes de cáncer de próstata en estadio clínico I o II sometidos a prostatectomía radical reveló una relación entre el puntaje de Gleason de la biopsia y el riesgo de encontrar metástasis ganglionares durante la cirugía. El riesgo de metástasis ganglionar en los pacientes agrupados según el puntaje de Gleason de la biopsia fue de 2 % para un puntaje de Gleason de 5, de 13 % para un puntaje de Gleason de 6 y de 23 % para un puntaje de Gleason de 8.[8]

Si bien someter a todos los pacientes a una DGLP es cuestionable, a menudo se evalúa de manera sistemática el estado ganglionar de los pacientes sometidos a una prostatectomía radical retropúbica. Sin embargo, cada vez hay más datos probatorios que indican que es probable que la DGLP sea innecesaria en los pacientes que se someten a una prostatectomía radical perineal y que tienen un valor del PSA menor de 20 ng/ml acompañado de un puntaje de Gleason bajo, en especial, cuando la neoplasia maligna no es palpable y se detectó mediante ecografía.[7,9]

Biopsia transrectal o transperineal

El método más común para establecer el diagnóstico y determinar el puntaje de Gleason en casos de presunto cáncer de próstata es una biopsia con aguja. En la actualidad, la mayoría de los urólogos hacen la biopsia transrectal con una pistola para biopsias y guía ecográfica. Con menor frecuencia, se usa un abordaje transperineal guiado por ecografía en los pacientes que tienen un riesgo alto de complicaciones con el abordaje transrectal.[10] Con los años, surgió la tendencia a tomar 8, 10 o más muestras de biopsia en varias áreas de la próstata de manera simultánea; esto aumentó la capacidad para detectar un cáncer después de obtener concentraciones elevadas en una prueba del PSA en sangre.[1]

Ecografía transrectal

La ecografía transrectal (ETR) a veces facilita el diagnóstico porque permite dirigir la biopsia con aguja; no obstante, la ecografía depende del operador del ecógrafo y no permite evaluar el tamaño del ganglio linfático.

En un estudio prospectivo multinstitucional de ETR preoperatoria de hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado aptos para una prostatectomía radical, se observó que la ETR no fue mejor que un examen digital del recto para predecir la extensión extracapsular del tumor ni el compromiso de vesícula seminal.[11]

Tomografías computarizadas

Las tomografías computarizadas permiten detectar linfadenopatías de gran tamaño pero no definen bien las características intraprostáticas;[12] en consecuencia, no son confiables para la estadificación de la enfermedad ganglionar pélvica cuando se comparan con la estadificación quirúrgica.[13]

Sistemas de estadificación

Tradicionalmente, se han usado dos sistemas para la estadificación del cáncer de próstata.

  • En 1975, se describió el sistema Jewet (estadio A a estadio D), que se modificó desde entonces.[14] El sistema de estadificación ya casi no se usa, pero se encuentran menciones del sistema en estudios y publicaciones antiguos.
  • En 1997, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer adoptaron un sistema TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) revisado en el que se emplean las mismas categorías de estadificación T amplias que se usan en el sistema Jewett, pero además, se incluyen subcategorías para el estadio T, como un estadio para describir a los pacientes cuyo diagnóstico se basó en un examen de detección del PSA. En este sistema TNM revisado se estratifica de manera más precisa a los pacientes con diagnóstico reciente. En 2010, el AJCC actualizó la clasificación TNM para el cáncer de próstata.[15]

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis).[16]

Cuadro 1. Definiciones de los grupos de grado histológicoa
Grupo de grado Puntaje de Gleason Patrón de Gleason
aAdaptación de AJCC: Prostate. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 715–26.
1 ≤6 ≤3 + 3
2 7 3 + 4
3 7 4 + 3
4 8 4 + 4, 3 + 5 o 5 + 3
5 9 o 10 4 + 5, 5 + 4 o 5 + 5
Cuadro 2. Definiciones TNM para el estadio Ia
Estadio TNM Descripciónb,c,d,e PSAf Puntaje de Gleason; patrón de Gleason (grupo de grado)g Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cT = T clínico; PSA = antígeno prostático específico; pT = T patológico.
aAdaptación de AJCC: Prostate. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 715–26.
Las explicaciones de los superíndices b a g están al final del Cuadro 5.
I cT1a–c, cT2a, N0, M0 cT1 = tumor asintomático en la evaluación clínica y no es palpable. <10 Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
AmpliarCáncer de próstata en estadio I. Se observa una imagen con dos paneles. En el panel superior, se observa cáncer en menos de la mitad del lado derecho de la próstata  que se detecta por una biopsia con aguja. En el panel inferior, se observa cáncer en menos de la mitad del lado izquierdo de la próstata  que se detecta por un examen digital del recto. En ambos paneles, la concentración del PSA es menor de 10 y el grupo de grado es 1. También se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
–cT1a = tumor identificado de manera imprevista en un examen histológico y compromete ≤5 % del tejido resecado.
–cT1b = tumor identificado de manera imprevista en un examen histológico y compromete >5 % del tejido resecado.
–cT1c = tumor identificado por biopsia con aguja, se encuentra en uno o ambos lados de la próstata, pero no es palpable.
cT2 = tumor palpable y limitado a la próstata.
–cT2a = tumor con compromiso de la mitad o menos de un solo lado de la próstata.
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
pT2, N0, M0 pT2 = tumor limitado al órgano. <10 Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 3. Definiciones TNM para los estadios IIA, IIB y IICa
Estadio TNM Descripciónb,c,d,e PSAf Puntaje de Gleason; patrón de Gleason (grupo de grado)g Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cT = T clínico; PSA = antígeno prostático específico; pT = T patológico.
aAdaptación de AJCC: Prostate. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 715–26.
Las explicaciones de los superíndices b a g están al final del Cuadro 5.
IIA cT1a–c, cT2a, pT2, N0, M0 Consultar las descripciones de cT1a–c, cT2a para el estadio I en el Cuadro 2. ≥10 <20 Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
AmpliarCáncer de próstata en estadio IIA. Se observa una imagen con dos paneles. En el panel superior, se observa cáncer en la mitad o menos  de un lado de la próstata. La concentración del PSA es de 10 a menos de 20 y el grupo de grado es 1. En el panel inferior, se observa cáncer en más de la mitad de un lado de la próstata. La concentración del PSA es menor de 20 y el grupo de grado es 1. En ambos paneles, también se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
pT2 = tumor limitado al órgano.
cT2b–c, N0, M0 cT2 = tumor palpable y limitado a la próstata. <20 Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
cT2b = tumor con compromiso de más de la mitad de un lado de la próstata, pero no de ambos lados.
cT2c = tumor con compromiso de ambos lados de la próstata.
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IIB T1–2, N0, M0 T1 = tumor asintomático en la evaluación clínica y no es palpable. <20 Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 3 + 4 (2).
AmpliarCáncer de próstata en estadio IIB. En la imagen se observa cáncer en un lado de la próstata. La concentración del PSA es menor de 20 y el grupo de grado es 2. También se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
–T1a = tumor identificado de manera imprevista en un examen histológico y compromete ≤5 % del tejido resecado.
–T1b = tumor identificado de manera imprevista en un examen histológico y compromete >5 % del tejido resecado.
–T1c = tumor identificado por biopsia con aguja, se encuentra en uno o ambos lados de la próstata, pero no es palpable.
cT2 = tumor palpable y limitado a la próstata.
–cT2a = tumor con compromiso de la mitad o menos de un solo lado de la próstata.
–cT2b = tumor con compromiso de más de la mitad de un lado de la próstata, pero no de ambos lados.
–cT2c = tumor con compromiso de ambos lados de la próstata.
pT2 = tumor limitado al órgano.
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IIC T1–2, N0, M0 Consultar las descripciones previas para T1–2, N0, M0 en el estadio IIB. <20 Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 4 + 3 (3).
AmpliarCáncer de  próstata en estadio IIC. En la imagen se observa cáncer en ambos lados de la próstata. La concentración del PSA es menor de 20 y el grupo de grado es 3 o 4. También se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
T1–2, N0, M0 Consultar las descripciones previas para T1–2, N0, M0 en el estadio IIB. <20 Puntaje de Gleason, 8; patrón de Gleason, 4 + 4, 3 + 5 o 5 + 3 (4).
Cuadro 4. Definiciones TNM para los estadios IIIA, IIIB y IIICa
Estadio TNM Descripciónb,c,d,e PSAf Puntaje de Gleason; patrón de Gleason (grupo de grado)g Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cT = T clínico; PSA = antígeno prostático específico; pT = T patológico.
aAdaptación de AJCC: Prostate. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 715–26.
Las explicaciones de los superíndices b a g están al final del Cuadro 5.
IIIA T1–2, N0, M0 Consultar las descripciones de T1–2, N0, M0 para el estadio IIB en el Cuadro 3. ≥20 Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
AmpliarCáncer de próstata en estadio IIIA. En la imagen se observa cáncer en un lado de la próstata. La concentración del PSA es de por lo menos 20 y el grupo de grado es 1, 2, 3 o 4. También se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 3 + 4 (2).
Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 4 + 3 (3).
Puntaje de Gleason, 8; patrón de Gleason, 4 + 4, 3 + 5 o 5 + 3 (4).
IIIB T3–4, N0, M0 cT3 = tumor extraprostático sin fijación ni invasión de estructuras adyacentes. Cualquier valor Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
AmpliarCáncer de próstata en estadio IIIB. En la imagen se observa cáncer que se diseminó de la próstata a las vesículas seminales y al tejido cercano. El PSA es de cualquier concentración y el grupo de grado es 1, 2, 3 o 4. También se muestran la pared pélvica, la vejiga y el recto.
–cT3a = diseminación extraprostática (unilateral o bilateral). Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 3 + 4 (2).
–cT3b = tumor con invasión de una vesícula seminal o ambas. Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 4 + 3 (3).
pT3 = diseminación extraprostática. Puntaje de Gleason, 8; patrón de Gleason, 4 + 4, 3 + 5 o 5 + 3 (4).
–pT3a = diseminación extraprostática (unilateral o bilateral) o invasión microscópica del cuello vesical.
–pT3b = tumor con invasión de una vesícula seminal o ambas.
cT4 o pT4= tumor con fijación o invasión de estructuras adyacentes diferentes a las vesículas seminales, como el esfínter externo, el recto, la vejiga, los músculos elevadores o la pared pélvica.
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IIIC Cualquier T, N0, M0 TX = tumor primario no evaluable. Cualquier valor Puntaje de Gleason, 9 o 10; patrón de Gleason, 4 + 5, 5 + 4 o 5 + 5 (5).
AmpliarCáncer de próstata en estadio IIIC. En la imagen se observa cáncer en un lado de la próstata. El PSA es de cualquier concentración y el grupo de grado es 5. También se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
T0 = sin indicios de tumor primario.
T1 = tumor asintomático en la evaluación clínica y no es palpable.
–T1a = tumor identificado de manera imprevista en un examen histológico y compromete ≤5 % del tejido resecado.
–T1b = tumor identificado de manera imprevista en un examen histológico y compromete >5 % del tejido resecado.
–T1c = tumor identificado por biopsia con aguja, se encuentra en uno o ambos lados de la próstata, pero no es palpable.
cT2 = tumor palpable y limitado a la próstata.
–cT2a = tumor con compromiso de la mitad o menos de un solo lado de la próstata.
–cT2b = tumor con compromiso de más de la mitad de un lado de la próstata, pero no de ambos lados.
–cT2c = tumor con compromiso de ambos lados de la próstata.
–pT2 = tumor limitado al órgano.
cT3 = tumor extraprostático sin fijación ni invasión de estructuras adyacentes.
–cT3a = diseminación extraprostática (unilateral o bilateral).
–cT3b = tumor con invasión de una vesícula seminal o ambas.
pT3 = diseminación extraprostática.
–pT3a = diseminación extraprostática (unilateral o bilateral) o invasión microscópica del cuello vesical.
–pT3b = tumor con invasión de una vesícula seminal o ambas.
cT4 o pT4= tumor con fijación o invasión de estructuras adyacentes diferentes a las vesículas seminales, como el esfínter externo, el recto, la vejiga, los músculos elevadores o la pared pélvica.
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 5. Definiciones TNM para los estadios IVA y IVBa
Estadio TNM Descripciónb,c,d,e PSAf Puntaje de Gleason; patrón de Gleason (grupo de grado)g Imagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia; cT = T clínico; PSA = antígeno prostático específico; pT = T patológico.
aAdaptación de AJCC: Prostate. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 715–26.
bCuando no se disponga del PSA o del grupo de grado, el agrupamiento se determinará de acuerdo con la categoría T y el valor del PSA o el grupo de grado, según el que esté disponible.
cNo hay una clasificación patológica para T1.
dEl compromiso del margen quirúrgico se deberá registrar mediante un descriptor R1, que indica enfermedad residual microscópica.
eCuando hay más de un sitio de metástasis, se usa la categoría más avanzada. M1c es la categoría más avanzada.
fSe usan los valores del PSA para asignar esta categoría.
gRecientemente el sistema de Gleason se sintetizó en los llamados grupos de grado.[17]
IVA Cualquier T, N1, M0 Cualquier T = consultar las descripciones para el estadio IIIC en el Cuadro 4. Consultar la categoría de cualquier valor de PSA para el estadio IIIC en el Cuadro 4. Puntaje de Gleason, ≤6; patrón de Gleason, ≤3 + 3 (1).
AmpliarCáncer de próstata en estadio IVA. En la imagen se observa cáncer en un lado de la próstata y en los ganglios linfáticos cercanos. El PSA es de cualquier concentración y el grupo de grado es 1 ,2, 3, 4 o 5. También se muestran la vejiga, el recto y la uretra.
Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 3 + 4 (2).
Puntaje de Gleason, 7; patrón de Gleason, 4 + 3 (3).
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. Puntaje de Gleason, 8; patrón de Gleason, 4 + 4, 3 + 5 o 5 + 3 (4).
M0 = sin metástasis a distancia. Puntaje de Gleason, 9 o 10; patrón de Gleason, 4 + 5, 5 + 4 o 5 + 5 (5).
IVB Cualquier T, cualquier N, M1 Cualquier T = consultar las descripciones para el estadio IIIC en el Cuadro 4. Consultar la categoría de cualquier valor de PSA para el estadio IIIC en el Cuadro 4. Cualquier puntaje de Gleason; patrón de Gleason (grupo de grado) consultar las descripciones del estadio IVA.
AmpliarCáncer de próstata en estadio IVB. En la imagen se observan otras partes del cuerpo donde es posible que el cáncer de próstata se haya diseminado, como los ganglios linfáticos lejanos y el hueso. En un recuadro, se muestran células cancerosas que se diseminan desde la próstata, a través de la sangre y el sistema linfático, hasta otra parte del cuerpo donde se formó el cáncer metastásico.
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M1 = metástasis a distancia.
–M1a = metástasis ganglionares no regionales.
–M1b = metástasis óseas.
–M1c = metástasis en otros sitios, con enfermedad ósea o sin esta.
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  14. Jewett HJ: The present status of radical prostatectomy for stages A and B prostatic cancer. Urol Clin North Am 2 (1): 105-24, 1975. [PUBMED Abstract]
  15. Prostate. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 457-68.
  16. Prostate. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 715–26.
  17. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, et al.: The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma: Definition of Grading Patterns and Proposal for a New Grading System. Am J Surg Pathol 40 (2): 244-52, 2016. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata

Las modalidades de tratamiento local se relacionan con una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada para muchos pacientes de cáncer de próstata localizado, pero a menudo no son curativas para pacientes con tumores localmente extensos. Debido a que el uso de las técnicas diagnósticas vigentes llevan a la subestadificación (incluso cuando en el examen clínico el cáncer parece estar localizado en la glándula prostática), algunos pacientes presentan tumores diseminados después del tratamiento local con cirugía o radiación.

Las opciones de tratamiento para cada estadio del cáncer de próstata se presentan en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Opciones de tratamiento del cáncer de próstata por estadio
Estadio (criterios de estadificación TNM) Opciones de tratamiento estándar
RHE = radioterapia de haz externo; LH-RH = hormona liberadora de hormona luteinizante; RTUP = resección transuretral de la próstata.
Cáncer de próstata en estadio I Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)
Prostatectomía radical
Radioterapia de haz externo
Implante intersticial de radioisótopos
Cáncer de próstata en estadio II Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)
Prostatectomía radical
Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta
Implante intersticial de radioisótopos
Cáncer de próstata en estadio III Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta
Modificaciones hormonales con radioterapia o sin esta
Prostatectomía radical, con radioterapia de haz externo o sin esta
Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)
Cáncer de próstata en estadio IV Modificaciones hormonales
Bisfosfonatos
Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta
Radioterapia paliativa
Cirugía paliativa con resección transuretral de la próstata
Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)
Cáncer de próstata recidivante Terapia con hormonas
Quimioterapia para el cáncer de próstata resistente a las hormonas
Inmunoterapia
Terapia radiofarmacéutica y radiación con rayos α

Los efectos secundarios de cada abordaje de tratamiento se describen a continuación en las secciones correspondientes. Hay grandes variaciones en los efectos adversos autonotificados para cada una de las opciones de atención de los pacientes con enfermedad clínica localizada, y hay pocas comparaciones directas de opciones como la conducta expectante, la vigilancia activa (seguimiento activo), la prostatectomía radical y la radioterapia. Las diferencias en los efectos adversos cumplen una función importante cuando el paciente elige entre varias opciones de tratamiento. Se han descrito comparaciones detalladas de estos efectos adversos en estudios de cohortes poblacionales, aunque los períodos de seguimiento fueron relativamente breves (2 a 3 años).[1,2]

Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)

Para los pacientes de edad avanzada asintomáticos o que tienen una enfermedad simultánea, se puede considerar un abordaje de observación rigurosa sin administrar un tratamiento activo inmediato.[3,4] La espera cautelosa, la observación, la conducta expectante, la actitud expectante, la vigilancia activa y el seguimiento activo son términos que indican una estrategia en la que no se utiliza un tratamiento inmediato con intención curativa.

La conducta expectante, la vigilancia activa y el seguimiento activo son los términos que se usan con mayor frecuencia, pero en la bibliografía médica no siempre se diferencian con claridad, lo que dificulta la interpretación de los resultados. El concepto general de la conducta expectante es el seguimiento del estado del paciente y la administración de atención paliativa cuando se necesita para aliviar los síntomas de progresión tumoral. No hay un intento planificado de administrar un tratamiento curativo en ningún momento del seguimiento. Por ejemplo, es posible que se use la resección transuretral de la próstata (RTUP) o la terapia hormonal para aliviar una obstrucción uretral relacionada con el tumor cuando haya crecimiento tumoral local y la terapia hormonal o la radiación ósea quizás se usen para aliviar el dolor producido por las metástasis. La prostatectomía radical se comparó con la conducta expectante o la vigilancia activa (seguimiento activo) en hombres con enfermedad en estadio temprano (es decir, estadio clínicos T1b, T1c o T2).[5] (Para obtener más información consultar la sección sobre Prostatectomía radical en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata).

Por el contrario, la estrategia base de la vigilancia activa (seguimiento activo) es diferir el tratamiento de la enfermedad clínicamente localizada, pero hacer controles periódicos con el fin de iniciar tratamiento local con intención curativa si el paciente presenta cualquier signo de progresión tumoral.[6-9] La intención es evitar las complicaciones del tratamiento en los hombres que tienen una enfermedad de crecimiento lento o sin progresión, y al mismo tiempo mantener la posibilidad de curarlos si el tumor progresa. Con frecuencia, la vigilancia activa (seguimiento activo) incluyen los siguientes aspectos:

  • Consultas médicas periódicas.
  • Exámenes digitales del recto.
  • Pruebas del antígeno prostático específico (PSA).
  • Ecografías transrectales (en algunas series).
  • Biopsias transrectales con aguja (en algunas series).

Los criterios de selección de los pacientes, los intervalos entre las evaluaciones, el tipo de pruebas específicas y los criterios de intervención son arbitrarios y no se han establecido en ensayos controlados.

En los Estados Unidos, como en otros entornos donde se usan mucho los exámenes de detección con la prueba del PSA, los resultados del tratamiento conservador del cáncer de próstata localizado son muy favorables. En conjunto, los hombres atendidos mediante conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo), de acuerdo con diversos criterios en cada estudio, presentaron tasas de mortalidad específicas por cáncer de próstata muy favorables que oscilan entre 1 y 10 % (las tasas son más favorables en las series más recientes).[10-18] Por lo tanto, la mayoría de los hombres con cáncer de próstata identificado mediante exámenes de detección son aptos para someterse a vigilancia activa (seguimiento activo) de modo que se reserva el tratamiento definitivo para el momento en que presentan signos de progresión tumoral. Esto se observó con suma claridad en el gran ensayo aleatorizado Prostate Testing for Cancer Treatment (ProtecT [NCT02044172 y ISRCTN20141297]) en el que se comparó el seguimiento activo, la prostatectomía radical y la radioterapia.[19] (Para obtener más información acerca de las comparaciones directas de la vigilancia o seguimiento activos y las terapias inmediatas, consultar la sección de este sumario sobre Prostatectomía radical).

(Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del cáncer de próstata en estadio II).

Prostatectomía radical

La prostatectomía radical a menudo se reserva para los pacientes que cumplen con las siguientes condiciones:[20-22]

  • Tienen buena salud y eligen una intervención quirúrgica.
  • Tienen un tumor limitado a la próstata (estadio I y estadio II).

La prostatectomía se puede realizar con un abordaje quirúrgico perineal o retropúbico. El abordaje perineal exige una incisión separada para la disección de ganglios linfáticos. La linfadenectomía laparoscópica es técnicamente posible y es más inocua para el paciente y se logra con mucha menos morbilidad para el paciente.[23] Para ganglios pequeños, bien diferenciados, la incidencia de compromiso ganglionar pélvico es menor de 20 % y se puede omitir su disección.[24] Para tumores más grandes y menos diferenciados, la disección de ganglios linfáticos pélvicos es más importante. La utilidad de la disección de ganglios pélvicos (es decir, cirugía abierta o laparoscópica) en estos casos no es terapéutica, pero libra a los pacientes con compromiso ganglionar de la morbilidad que causa una prostatectomía. Por lo habitual, no se lleva a cabo una prostatectomía radical si la evaluación de los cortes congelados de los ganglios pélvicos revela metástasis; para estos pacientes se debe considerar la participación en ensayos clínicos en curso o radioterapia para el control local de los síntomas.

No se ha establecido la función de la terapia hormonal preoperatoria (neoadyuvante).[25,26]

Después de una prostatectomía radical, la evaluación patológica permite estratificar la extensión del tumor en los siguientes tipos:

  • Enfermedad con márgenes comprometidos: la incidencia de recidiva de la enfermedad aumenta cuando hay compromiso tumoral en los márgenes de la pieza quirúrgica.[10,27,28] No se han notificado de manera sistemática los resultados clínicos de pacientes con márgenes quirúrgicos comprometidos.
  • Enfermedad limitada a la pieza quirúrgica: la incidencia de enfermedad recidivante aumenta cuando hay tumor fuera de la pieza quirúrgica (extracapsular).[10,27]
  • Enfermedad confinada al órgano: los pacientes con enfermedad extraprostática (no confinada al órgano) son aptos para participar en ensayos clínicos como, por ejemplo, el ensayo del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) RTOG-9601 (NCT00002874), que ya se completó. En estos ensayos se incluyó la evaluación de la administración de radiación posoperatoria, medicamentos citotóxicos y terapia hormonal con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) o antiandrógenos.

Prostatectomía radical comparada con otras opciones de tratamiento

En 1993, se realizó una revisión estructurada de la bibliografía de 144 artículos en un intento por comparar las siguientes tres estrategias de tratamiento principales para el cáncer de próstata clínicamente localizado:[29]

  1. Prostatectomía radical.
  2. Radioterapia definitiva.
  3. Observación (conducta expectante o vigilancia activa [seguimiento activo]).

Los autores concluyeron que las deficiencias de notificación y de los factores de selección de todas las series obstaculizaron una comparación válida de la eficacia de las tres estrategias de tratamiento.

En una revisión de la bibliografía de series de casos de pacientes con enfermedad localizada clínicamente palpable, los autores encontraron que las tasas de supervivencia específicas para el cáncer de próstata a 10 años fueron mejores en las series de prostatectomía radical (cerca de 93 %), peores en las series de radioterapia (cerca de 75 %) e intermedias con tratamiento diferido (cerca de 85 %).[30] Debido a que es muy improbable que la radioterapia empeore la supervivencia específica de la enfermedad, la explicación más factible es que los factores de selección influyen en el tratamiento elegido. Estos factores de selección hacen que las comparaciones de las estrategias terapéuticas sean imprecisas.[31]

En ensayos clínicos aleatorizados, se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante, la vigilancia activa (seguimiento activo) en hombres con enfermedad en estadio temprano (es decir, estadios clínicos T1b, T1c o T2) y se obtuvieron resultados contradictorios. Es posible que la diferencia en los resultados se deba al modo en que se estableció el diagnóstico de los hombres con cáncer de próstata.

Datos probatorios (prostatectomía radical vs. conducta expectante o vigilancia activa [seguimiento activo]):

  1. En un ensayo clínico aleatorizado realizado en Suecia en la época anterior a los exámenes de detección con la prueba del PSA, se asignó al azar a 695 hombres con cáncer de próstata a someterse a prostatectomía radical vs. conducta expectante. El diagnóstico se determinó a partir de la detección con la prueba del PSA en solo 5 % de los hombres del ensayo. Por lo tanto, estos hombres tenían una enfermedad local más extensa que lo característico para los casos de diagnóstico de cáncer de próstata en los Estados Unidos.[32-34]
    • La mortalidad general acumulada a los 18 años fue de 56,1 % en el grupo de prostatectomía radical y de 68,9 % en el grupo de conducta expectante (diferencia absoluta, 12,7 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,1–20,3 puntos porcentuales; riesgo relativo [RR]de muerte 0,71; IC 95 %, 0,59–0,86).[34][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia acumulada de mortalidad por cáncer de próstata a los 18 años fue de 17,7 versus 28,7 % (diferencia absoluta, 11,0 %; IC 95 %, 4,5–17,5 puntos porcentuales; RRde muerte por cáncer de próstata, 0,56; IC 95 %, 0,41–0,77).[34]
    • En un análisis de subconjunto posterior, la mejoría en la mortalidad general y específica por cáncer de próstata relacionada con una prostatectomía radical se restringió a hombres menores de 65 años.
  2. El Prostate Intervention Versus Observation Trial (PIVOT-1 o VA-CSP-407) es un ensayo aleatorizado que se condujo en la era de exámenes de detección con la prueba del PSA en el que se comparaba de manera directa la prostatectomía radical y la conducta expectante. De noviembre de 1994 a enero de 2002, se asignó al azar a 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1–2, NX, M0, con PSA sanguíneo <50 ng/ml) y una esperanza de vida de por lo menos 10 años a someterse a una prostatectomía radical o a conducta expectante.[5,35,36][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Cerca de 50 % de los hombres presentaba enfermedad no palpable, identificada mediante exámenes de detección.
    • Después de una mediana de seguimiento de 12,7 años (intervalo hasta cerca de 19,5 años), la mortalidad por cualquier causa fue de 61,3 % en el grupo de prostatectomía vs. 66,8 % en el grupo de conducta expectante; la diferencia absoluta fue de 5,5 puntos porcentuales (IC 95 %, -1,5–12,4), que no fue estadísticamente significativa (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,84; IC 95 %, 0,70–1,01). La mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 7,4 vs. 11,4 %, y tampoco fue estadísticamente significativa (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,3–1,02).
    • Si bien el grupo de observación recibió con más frecuencia el tratamiento para la progresión de la enfermedad, en la mayoría de los casos fue para la progresión asintomática, local o bioquímica (PSA).
    • Según lo previsto, la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil o sexual fueron más frecuentes en el grupo de prostatectomía durante al menos 10 años de seguimiento. Las diferencias absolutas en el uso de toallas urinarias absorbentes notificado por los pacientes fueron más altas en el grupo de cirugía, con más de 30 puntos porcentuales en todos los momentos de evaluación durante por lo menos 10 años. Las limitaciones en las actividades de la vida diaria relacionadas con la enfermedad o el tratamiento fueron mayores para el grupo de cirugía que para el grupo de observación hasta 2 años después, pero luego fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
  3. En el ensayo ProtecT (NCT02044172 y ISRCTN20141297), se sometió a 82 429 hombres a la prueba del PSA y se diagnosticó cáncer de próstata clínicamente localizado a 2664 hombres, 1643 de los cuales (mediana de edad de 62 años, intervalo de 50 a 69 años) otorgaron consentimiento para su asignación al azar a grupos de comparación de seguimiento activo, prostatectomía radical (con conservación nerviosa, en lo posible) y radioterapia de haz externo conformada tridimensional (74 Gy en 37 fracciones). El criterio principal de valoración fue la mortalidad específica por cáncer de próstata.[19]
    1. Tras una mediana de seguimiento de 10 años, hubo 17 muertes por cáncer de próstata, sin diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos del estudio (P = 0,48). Las tasas de supervivencia específica del cáncer de próstata a 10 años fueron de 98,8 % en el grupo de vigilancia activa, 99,0 % en el grupo de prostatectomía radical y 99,6 % en el grupo de radioterapia.[19][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. Del mismo modo, la tasa de mortalidad por cualquier causa fue casi idéntica en los 3 grupos del estudio: 10,9 muertes en el grupo de vigilancia activa, 10,1 en el grupo de prostatectomía radical y 10,3 en el grupo de radioterapia por 1000 años-persona (P = 0,87).[19][Grado de comprobación: 1iiB]
    3. Hubo diferencias estadísticamente significativas en la progresión a enfermedad metastásica en los grupos de tratamiento (vigilancia activa, 33/545; prostatectomía radical, 13/553; radioterapia, 16/545) que empezaron a surgir después de 4 años, pero estas diferencias no se tradujeron en diferencias de mortalidad a los 10 años de seguimiento. A lo largo de los 10 años, 52 % de los pacientes necesitaron algún tipo de intervención activa.
    4. Como se esperaba, hubo diferencias considerables en los desenlaces notificados por los pacientes entre los tres abordajes terapéuticos.[37][Grado de comprobación: 1iiC] En un estudio secundario sobre los desenlaces notificados por los pacientes hasta 6 años después de la aleatorización se revelaron los siguientes datos:
      • Los hombres en el grupo de prostatectomía radical presentaron tasas considerables de incontinencia urinaria (por ejemplo, 46 % notificaron el uso de una o más toallas absorbentes al día a los 6 meses y 17 % a los 6 años); en los otros 2 grupos del estudio se notificaron muy pocos casos de incontinencia urinaria.
      • El funcionamiento sexual también fue peor en el grupo de prostatectomía radical (por ejemplo, a los 6 meses, 12 % de los hombres notificaron tener erecciones firmes para el coito, en comparación con 22 % en el grupo de radioterapia y 52 % en el grupo de vigilancia activa).
      • El funcionamiento intestinal, sin embargo, fue peor en el grupo de radioterapia (por ejemplo, alrededor de 5 % notificó heces sanguinolentas al menos la mitad del tiempo a partir de los 2 años; esto no se notificó en el grupo de prostatectomía radical ni en el grupo de vigilancia activa).

Complicaciones de la prostatectomía radical

Las complicaciones de la prostatectomía radical son las siguientes:

Los resultados funcionales de la prostatectomía radical con respecto al funcionamiento sexual, urinario, intestinal y la calidad de vida (CV) relacionada con la salud son similares si el procedimiento es retropúbico abierto, laparoscópico o si se hace una prostatectomía radical robótica.[58]

Morbilidad y mortalidad relacionadas con la prostatectomía radical

En un análisis de los archivos de Medicare sobre 101 604 prostatectomías radicales llevadas a cabo entre 1991 y 1994, se observaron los siguientes resultados:[38]

  • Tasa de mortalidad operatoria a 30 días de 0,5 %.
  • Tasa de reingreso hospitalario de 4,5 %.
  • Tasa de complicaciones graves de 28,6 %.

Durante el período del estudio, estas tasas disminuyeron en 30, 8 y 12 %, respectivamente.[38]

Las prostatectomías que se llevaron a cabo en hospitales donde se hacen menos procedimientos en comparación con hospitales donde se hacen más procedimientos se relacionaron con los siguientes aspectos:[39,40]

  • Tasas más altas de mortalidad posoperatoria a los 30 días.
  • Complicaciones quirúrgicas agudas más graves.
  • Estadías hospitalarias más prolongadas.
  • Tasas más altas de reingreso hospitalario.

Las tasas de morbilidad y mortalidad operatorias aumentan con la edad. La comorbilidad, en especial la enfermedad cardiovascular subyacente y los antecedentes de accidente cerebrovascular explican una parte del aumento de mortalidad relacionada con la edad a los 30 días de la cirugía.

En una cohorte de todos los hombres con cáncer de próstata sometidos a prostatectomía radical entre 1990 y 1999 en Ontario, se predijo que los hombres de 75 años sin comorbilidades tendrían una mortalidad a 30 días de 0,74 %. Además, las tasas de complicaciones quirúrgicas a los 30 días dependieron más de la comorbilidad que de la edad (es decir, alrededor de 5 % para hombres sin afecciones comórbidas vs. 40 % para hombres con ≥4 afecciones comórbidas subyacentes).[40]

Incontinencia urinaria e impotencia

La incontinencia urinaria y la impotencia son posibles complicaciones de una prostatectomía radical y se han estudiado en múltiples estudios.

Datos probatorios (incontinencia urinaria e impotencia posteriores a una prostatectomía radical):

  1. En una gran serie de casos de hombres sometidos a una prostatectomía radical con técnica anatómica (conservación nerviosa), se notificaron los siguientes resultados:[42]
    • Alrededor de 6 % de los hombres necesitaron usar toallas absorbentes para la incontinencia urinaria; además, otra proporción desconocida de hombres presentaron goteo posmiccional ocasional.
    • Cerca de 40 a 65 % de los hombres con potencia sexual antes de la cirugía conservaron una potencia adecuada para la penetración vaginal y el coito. La conservación de la potencia con esta técnica depende del estadio del tumor y la edad del paciente; sin embargo, es posible que la operación produzca un déficit por lo menos parcial en casi todos los pacientes.
  2. En una encuesta nacional de pacientes de Medicare sometidos a prostatectomía radical entre 1998 y 1990, se notificó más morbilidad que en la serie de casos notificada antes.[43]
    • Más de 30 % de los hombres notificaron que necesitaban toallas absorbentes o pinzas para la incontinencia urinaria y 63 % de todos los pacientes notificaron incontinencia urinaria en el momento de la encuesta.
    • Cerca de 60 % de los hombres notificaron ausencia de erecciones desde la cirugía; casi 90 % de los hombres notificaron ausencia de erecciones adecuadas para el coito durante el mes anterior a la encuesta.
    • Alrededor de 28 % de los pacientes notificaron que se sometieron a seguimiento y tratamiento del cáncer con radioterapia o terapia hormonal durante los 4 años posteriores a la prostatectomía.
  3. En un estudio longitudinal de cohorte poblacional (Prostate Cancer Outcomes Study) en el que participaron 901 hombres de 55 a 74 años sometidos a prostatectomía radical reciente por cáncer de próstata, se notificaron los siguientes resultados:[44]
    • De todos los hombres, 15,4 % tenían incontinencia urinaria frecuente o eran totalmente incontinentes 5 años después de la cirugía.
    • De los participantes del estudio, 20,4 % usaban toallas absorbentes para mantenerse secos.
    • 79,3 % de los hombres notificaron incapacidad de mantener una erección adecuada para el coito.
  4. En una encuesta transversal de pacientes con cáncer de próstata tratados con prostatectomía radical, radioterapia, o conducta expectante y vigilancia activa en un sistema de seguro médico, se notificaron muchos casos de disfunción sexual y urinaria en el grupo de prostatectomía.[45]
    • Los resultados notificados por los pacientes fueron congruentes con los de la encuesta nacional de Medicare.
    • Además, aunque la potencia estadística fue limitada, las diferencias en la disfunción sexual y urinaria de los hombres sometidos a una prostatectomía radical para conservar el funcionamiento nervioso y los hombres sometidos a una prostatectomía radical estándar no fueron estadísticamente significativas. Este tema necesita más estudio.
  5. En series de casos de 93, 459 y 89 hombres sometidos a prostatectomía radical por cirujanos con experiencia, se observaron tasas de impotencia altas como las de la encuesta nacional de Medicare cuando se hicieron preguntas detalladas sobre la potencia sexual de los encuestados; sin embargo, en promedio, los hombres de estas series de casos eran más jóvenes que los encuestados de Medicare.[46-48] En una de las series de casos se usó el mismo cuestionario que en la encuesta de Medicare.[46] La tasa de incontinencia urinaria en esa serie también fue similar a la de la encuesta de Medicare.

A menudo, se notifican diferencias entre las encuestas poblacionales y las series de casos de centros individuales. Las razones podrían obedecer a los siguientes aspectos:

  • Diferencias de edad entre las poblaciones.
  • Experiencia quirúrgica en los centros notificadores más grandes.
  • Factores relacionados con la selección de pacientes.
  • Sesgo de publicación de las series con resultados favorables.
  • Diferentes métodos de recolección de información de los pacientes.
Acortamiento del pene

En las series de casos de hombres sometidos a prostatectomía radical, se observó una reducción de la longitud del pene (1–2 cm en promedio).[49-51] La consecuencia funcional del acortamiento no está bien estudiada, pero es evidente en algunos hombres.

En un registro de hombres con una concentración del PSA en aumento después del tratamiento inicial de un cáncer de próstata clínicamente localizado, 19 de 510 hombres (3,7 %) sometidos a prostatectomía radical se quejaron por la reducción del tamaño del pene.[59] Sin embargo, los datos se basan en informes médicos de quejas de pacientes en lugar de una entrevista directa con el paciente o la medición de la longitud del pene antes y después del tratamiento. Además, la muestra del estudio se limitó a los pacientes con recidiva tumoral confirmada o presunta, lo que dificulta la generalización.

Se notificó recuperación de la longitud del pene al tamaño preoperatorio al cabo de 1 a 2 años en algunas de las series de casos con seguimiento longitudinal, pero no en todas las series.[60]

Hernia inguinal

Se notificó que la hernia inguinal es una complicación de la prostatectomía radical.

Datos probatorios (hernia inguinal después de una prostatectomía radical):

  1. En estudios de cohorte retrospectivos y en series de casos, se observó un aumento de la incidencia de hernia inguinal que oscila entre 7 y 21 % en hombres sometidos a prostatectomía radical; las tasas alcanzan su punto máximo en los 2 años posteriores a la cirugía.[52-56]
  2. Los estudios observacionales indican que las tasas son más altas cuando se comparan con las tasas de hombres sometidos a biopsia de próstata sola, resecciones transuretrales y prostatectomía simple abierta por una enfermedad benigna;[52,53] o cuando se comparan con hombres de cáncer de próstata sometidos a disección de ganglios linfáticos pélvicos sola o radioterapia.[52,54,55]

Aunque las observaciones de aumento en las tasas de hernia inguinal después de una prostatectomía radical son uniformes, es posible que las tasas de detección de hernias sean más altas en los hombres con cáncer de próstata controlados de cerca por urólogos debido a la frecuencia de los exámenes o los procedimientos diagnósticos por imágenes (es decir, sesgo de detección). Se debe comunicar a los hombres la posibilidad de que se presente esta complicación después de la prostatectomía.

Incontinencia fecal

La prostatectomía radical a veces causa incontinencia fecal; la incidencia varía de acuerdo con el método quirúrgico.[57]

Datos probatorios (incontinencia fecal después de una prostatectomía radical):

  1. En una muestra de una encuesta nacional de 907 hombres sometidos a prostatectomía radical por lo menos 1 año antes de la encuesta, 32 % de los hombres sometidos a una prostatectomía radical perineal (con conservación nerviosa) y 17 % de los hombres sometidos a prostatectomía radical retropúbica notificaron que tuvieron episodios de incontinencia fecal. De los encuestados, 10 % notificó incontinencia fecal moderada y 4 % notificó incontinencia fecal cuantiosa. Menos del 15 % de los hombres con incontinencia fecal habían notificado este síntoma al médico o a otro proveedor de atención médica.[57]

Radioterapia y terapia radiofarmacéutica

Radioterapia de haz externo

En los pacientes aptos para radioterapia definitiva se debe confirmar el diagnóstico mediante análisis patológico cuando el cáncer se encuentra limitado a la próstata o a los tejidos circundantes (fase I, fase II y fase III) en el examen clínico. No se necesita estadificación con laparotomía ni disección ganglionar.

La radioterapia quizás sea una buena opción para pacientes con contraindicaciones médicas para la prostatectomía radical. En estos pacientes la tasa de complicaciones es aceptablemente baja si se controla con cuidado la técnica de administración.[61]

Los resultados a largo plazo de la radioterapia dependen del estadio y se relacionan con la dosimetría de la radiación.

Datos probatorios (radioterapia de haz externo):

  1. En una revisión retrospectiva de 999 pacientes tratados con radioterapia en megavoltaje, se observó que las tasas de supervivencia por causa específica a los 10 años variaron considerablemente según el estadio T: T1 (79 %), T2 (66 %), T3 (55 %) y T4 (22 %).[62] Un concentración sérica inicial de PSA mayor de 15 ng/ml es un factor pronóstico de fracaso de la radioterapia convencional.[63]
  2. En varios estudios aleatorizados se demostró una mejoría en la ausencia de recidiva bioquímica (según el PSA) con dosis más altas de radioterapia (74–79 Gy) en comparación con dosis más bajas (64–70 Gy).[64-68][Grado de comprobación: 1iiDiii] En ninguno de los estudios se observó un beneficio para la supervivencia por causa específica cuando se usaron dosis altas.
    • En el estudio MRC-RT01 [NCT00003290], diseñado para detectar diferencias en las supervivencia sin progresión (SSP) bioquímica y una diferencia de 15 % en la supervivencia general (SG), se asignó al azar a 843 hombres con cáncer de próstata en estadios T1b a T3a, N0, M0 a recibir 64 Gy en 32 fracciones vs. 74 Gy en 37 fracciones mediante administración conformada.[67] Los hombres en ambos grupos del estudio recibieron inyecciones neoadyuvantes de un agonista de la LH-RH cada 4 semanas durante 3 a 6 meses antes de recibir radioterapia y durante el curso de radioterapia.
    • Después de una mediana de seguimiento de 10 años y a pesar de la mejora estadísticamente significativa de la SSP bioquímica cuando se usaron las dosis más altas de radiación, la SG a 10 años fue la misma en ambos grupos: 71 % (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,77–1,28; P = 0,96). Tampoco hubo diferencias en la supervivencia específica por cáncer de próstata.
    • Asimismo, en el ensayo RTOG-0126 (NCT00033631), se asignó al azar a 1532 hombres con cáncer de próstata en estadio cT1b a T2b (puntaje de Gleason de 2 a 6 y PSA de 10 a <20 ng/ml, o puntaje de Gleason de 7 y PSA de <15 ng/ml) para recibir 79,2 Gy en 44 fracciones en comparación con 70,2 Gy en 39 fracciones (usando radioterapia conformada 3D o radioterapia de intensidad modulada [RTIM]).[68] Tras una mediana de seguimiento de 8,4 años (máxima, 13,0 años) las tasas de SG a 8 años fueron de 76 % y 75 % (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,83–1,20; P = 0,98). Sin embargo, la administración de dosis altas de radiación se relacionó con un aumento de toxicidad tardía gastrointestinal y genitourinaria de grado 2 o más alto (21 y 12 % con 79,2 Gy, y 15 y 7 % con 70,2 Gy).

(Para obtener más información de las comparaciones directas entre la radioterapia, la vigilancia activa [seguimiento activo] y la prostatectomía radical, consultar la sección de este sumario sobre Prostatectomía radical comparada con otras opciones de tratamiento).

La radioterapia profiláctica dirigida a los ganglios linfáticos sin compromiso clínico ni patológico al parecer no mejora la SG ni la supervivencia específica por cáncer de próstata, como se observó en el ensayo RTOG-7706 , por ejemplo.[69][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia de haz externo hipofraccionada versus convencional

Los programas de administración de radioterapia hipofraccionada que son más prácticos (menos fracciones con una dosis más alta por fracción) al parecer producen resultados similares a los programas de radiación convencionales, por lo menos en cuanto a los resultados intermedios de SSE y la supervivencia sin fracaso terapéutico (grados de comprobación bajos que no se sabe si se traducen en desenlaces clínicos), y los datos iniciales de SG. Sin embargo, es posible que la radiación hipofraccionada ocasione más toxicidad que las dosis estándar según el tipo de régimen de administración que se utilice.[70]

Datos probatorios (radioterapia de haz externo convencional vs. hipofraccionada):

  1. En un ensayo aleatorizado pequeño (esencialmente de un solo centro de tratamiento) se encontró que el hipofraccionamiento convencional no fue superior al fraccionamiento convencional.[71] En el ensayo, se asignó al azar a 303 hombres evaluables para recibir una dosis total de 76 Gy de RTIM dividida en 38 fracciones de 2,0 Gy por fracción (RTIM convencional [RTIMC]) en comparación con 70,2 Gy de RTIM dividida en 26 fracciones de 2,7 Gy por fracción (RTIM hipofraccionada [RTIMH]).
    • El criterio principal de valoración fue el fracaso terapéutico con recidiva bioquímica o clínica. A los 5 años, las tasas de fracaso terapéutico con recidiva bioquímica o química en ambos grupos fueron de 21,4 % para el grupo de RTIMC (IC 95 %, 14,8–28,7 %) y de 23,3 % para el grupo de RTIMH (IC 95 %, 16,4–31,0 %), P = 0,75.
    • De igual forma, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los criterios secundarios de valoración de la mortalidad general, la mortalidad específica por cáncer de próstata, el fracaso terapéutico con recidiva local en la próstata ni el fracaso terapéutico con recidiva a distancia, a pesar de que las tasas de mortalidad fueron bajas y el ensayo tuvo una potencia estadística insuficiente para los criterios de valoración de mortalidad.[71][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En el ensayo multicéntrico mucho más grande, Conventional or Hypofractionated High-Dose Intensity Modulated Radiotherapy in Prostate Cancer (CHHiP) [NCT00392535], 3216 hombres con cáncer en estadios T1b–T3a, N0, M0 y riesgo estimado de compromiso de vesícula seminal de menos de 30 %, fueron asignados al azar para recibir 74 Gy en 37 fracciones (grupo de fracción convencional), 60 Gy en 20 fracciones o 57 Gy en 19 fracciones (proporción 1:1:1).[72,73] El estudio se diseñó como un estudio de ausencia de inferioridad.
    • El criterio principal de valoración de fracaso terapéutico con recidiva bioquímica o clínica se notificó después de una mediana de seguimiento de 62,4 meses. Las tasas de supervivencia sin fracaso terapéutico a 5 años fueron de 88,3 % (convencional, grupo de 74 Gy), 90,6 % (grupo de 60 Gy) y 85,9 % (grupo de 57 Gy). El grupo de 60 Gy hipofraccionados cumplió con los criterios de ausencia de inferioridad en comparación con el grupo de 74 Gy fraccionados, pero no fue así para el grupo de 57 Gy.[73][Grado de comprobación: 1iiD]
    • Las tasas de mortalidad general fueron similares en los tres grupos: 9, 7 y 8 %.[73][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se realizó un subestudio de CV con 2100 participantes en el que se observaron resultados casi idénticos para los tres grupos de tratamiento 2 años después de la inclusión en el estudio (mediana de seguimiento, 50 meses).[72][Grado de comprobación: 1iiC]
    • El criterio principal de valoración notificado por el paciente fueron las molestias intestinales. La frecuencia de las molestias moderadas fue de 5, 6 y 5 % en los tres grupos de estudio. Menos de 1 % de los hombres de cada grupo de estudio notificaron molestias graves.
    • De igual forma, no hubo diferencias en ningún otro criterio secundario de valoración, entre estos, CV general, molestias urinarias generales y molestias sexuales generales.
  3. En otro ensayo aleatorizado multicéntrico Hypofractionated versus Conventionally Fractionated Radiotherapy for Patients with Prostate Cancer (HYPRO [ISRCTN85138529]), se compararon dosis de radioterapia convencional (78 Gy en 39 fracciones durante 8 semanas) y dosis de radiación hipofraccionada (64,6 Gy en 19 fracciones durante 6,5 semanas) en un diseño de ausencia de inferioridad para el hipofraccionamiento, en este estudio participaron 820 hombres con cáncer de próstata de riesgo intermedio o alto (estadios T1b–T4, NX–0, MX–0).[74,75] La mediana de seguimiento fue de 60 meses.
    • El criterio principal de valoración, supervivencia sin recaída a 5 años, fue similar en los dos grupos del estudio: 80,5 % (IC 95 %, 75,7–84,4) con hipofraccionamiento vs. 77,1 % (IC 95 %, 71,9–81,5) con fraccionamiento convencional (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,63–1,16; P = 0,36).[75][Grado de comprobación: 1iiD] La tasa de supervivencia general a 5 años en los dos grupos también fue similar: 86,2 % (IC 95 %, 82,3–89,4 %) con hipofraccionamiento versus 77,1 % (IC 95 %, 81,8–89,2) con fraccionamiento convencional (CRI, 1,02; IC 95 %, 71–1,46; P = 0,92).[75][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En cuanto a la toxicidad (criterios de valoración clave de efectos tóxicos de grado 2 o mayor, de tipo genitourinario [GU] o gastrointestinal [GI] a los 3 años), no se logró determinar la ausencia de inferioridad de la radioterapia hipofraccionada después de una mediana de seguimiento de 5 años: toxicidad GU acumulada de 41,3 % con radioterapia hipofraccionada versus 39 % con la dosis de radioterapia convencional (CRI, 1,16; IC 90 %, 0,98–1,38); toxicidad GI de 21,9 versus 17,7 % (CRI, 1,19; IC 90 %, 0,93–1,52).
    • La toxicidad GU acumulada de grado 3 o mayor fue más alta en el grupo de hipofraccionamiento: 19,0 versus 12,9 % (P = 0,02).
    • La frecuencia de las deposiciones (≥6 al día) fue más alta en el grupo de hipofraccionamiento: 7 versus 3 % (P = 0,034).
    • En un subestudio de 322 hombres tratados con terapia androgénica de corto plazo o sin esta y que se sometieron a una evaluación inicial y al menos una evaluación de seguimiento, se encontró que la disfunción eréctil fue similar entre los dos grupos durante los 3 años de seguimiento.[76]
  4. El RTOG informó sobre un ensayo de ausencia de inferioridad de 1115 hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo (T1b–T2c) que fueron asignados al azar a recibir radioterapia hipofraccionada (70 Gy en 28 fracciones durante 5,6 semanas) en comparación con dosis de radioterapia convencional (73,8 Gy en 41 fracciones durante 8,2 semanas).[77]
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,8 años, el grupo de radioterapia hipofraccionada cumplió con el criterio prospectivo de ausencia de inferioridad relacionado con la SSE: 86,3 % con radioterapia hipofraccionada versus 85,3 % con las dosis de radioterapia convencional (congruente con el CRI, <1,52; P < 0,001 para la hipótesis de ausencia de inferioridad).[77][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Hubo 49 muertes en el grupo de radioterapia hipofraccionada y 51 muertes en el grupo de dosis de radioterapia convencional (CRI para la SG, 0,95; dosis de radioterapia convencional vs. radioterapia hipofraccionada; IC 95 %, 0,64–1,41).
    • No obstante, la toxicidad GI tardía de grado 2 o mayor fue más grave en el grupo de radioterapia hipofraccionada: 22,4 versus 14,0 % (P = 0,002); también se presentó una tendencia hacia una toxicidad GU tardía más grave de grado 2 o mayor: 29,7 versus 22,8 % (P = 0,06).
  5. En un ensayo multicéntrico (NCT00304759), 1206 hombres con cáncer de próstata de riesgo intermedio (T1–2a, puntaje de Gleason ≤ 6, PSA 10,1–20 ng/ml; T2b–2c, puntaje de Gleason ≤6, PSA ≤ 20 ng/ml; o T1–2, puntaje de Gleason = 7, PSA ≤ 20 ng/ml) se asignaron al azar en un ensayo con diseño de ausencia de inferioridad para que recibieran radioterapia convencional (78 Gy en 39 fracciones) versus radioterapia hipofraccionada (60 Gy en 20 fracciones).[78]
    • Después de una mediana de seguimiento de 6 años (máximo de 10 años), el criterio principal de valoración de fracaso terapéutico con recidiva bioquímica o clínica (87 %, recaída del PSA) fue casi idéntico para todos los programas de radioterapia (85 % en ambos grupos; [SSE, IC 95 %, 82–88 %]; CRI, 0,96; IC 90 %, 0,77–1,20).[78][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • El ensayo tuvo una potencia muy inadecuada para detectar diferencias en la mortalidad general y la mortalidad específica por cáncer de próstata. Solo hubo 12 muertes por cáncer de próstata en el grupo de radioterapia convencional y 10 muertes en el grupo de radioterapia hipofraccionada. Solo 14 % de todas las defunciones se atribuyeron al cáncer de próstata.
    • Los efectos tóxicos genitourinarios y gastrointestinales a corto y largo plazo fueron similares en ambos grupos del estudio.

Braquiterapia

Los pacientes sometidos a braquiterapia a menudo se seleccionan por las siguientes características favorables:

  • Puntaje de Gleason bajo.
  • Concentración del PSA baja.
  • Tumores en estadios T1 o T2.

Se necesita más información y nuevos estudios para definir mejor los efectos de la braquiterapia intersticial moderna en el control de la enfermedad y la CV, así como para determinar el efecto en los resultados de la selección de pacientes con características favorables.[79][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Para obtener más información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Terapia radiofarmacéutica

Radiación de rayos α

El radio Ra 223 (223Ra) emite partículas α (es decir, dos protones y dos neutrones unidos, de forma idéntica a un núcleo de helio) con una semivida de 11,4 días. Se administra por vía intravenosa y se absorbe de manera selectiva por el estroma óseo recién formado. Las partículas α de energía alta tienen un alcance corto de menos de 100 mcM. El uso de 223Ra mejoró la SG de pacientes con cáncer de próstata metastásico en el hueso. En un ensayo controlado aleatorizado con enmascaramiento doble, se asignó al azar a 921 hombres con cáncer de próstata sintomático resistente a la castración, 2 o más metástasis no viscerales, a recibir 223Ra versus placebo en una proporción 2:1. El uso de 223Ra mejoró la SG de manera estadísticamente significativa (mediana de 14,9 vs. 11,3 meses), la tasa de episodios óseos sintomáticos (33 vs. 38 %), y la tasa de compresión de la médula espinal (4 vs. 7 %).[80,81][Grado de comprobación: 1iA] La administración de una dosis de 50 kBq por kilogramo de peso corporal cada 4 semanas en 6 inyecciones produjo efectos secundarios similares a los del placebo.

Complicaciones de la radioterapia

La radioterapia de haz externo (RHE) definitiva a veces produce cistitis, proctitis y enteritis agudas.[20,41,48,82-84] En general, estas afecciones son reversibles, aunque en ocasiones son crónicas y es infrecuente que exijan una intervención quirúrgica.[84]

En una encuesta transversal de pacientes con cáncer de próstata tratados con prostatectomía radical, radioterapia, o conducta expectante y vigilancia activa en un entorno de seguro médico con atención controlada, se notificaron muchos casos de disfunción sexual y urinaria en el grupo de prostatectomía.[45]

También se sabe que la radiación es cancerígena.[85-87] La RHE para el cáncer de próstata se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga y cáncer gastrointestinal. La braquiterapia se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga.

Reducción de las complicaciones

En la mayoría de los casos, la radioterapia permite conservar la potencia sexual a corto plazo, pero con el tiempo se deteriora.[84] En algunos hombres el citrato de sildenafilo es eficaz para el tratamiento de la disfunción sexual posterior a la radioterapia.

Datos probatorios (reducción de las complicaciones):

  1. En un estudio aleatorizado, cruzado y controlado con placebo (RTOG-0215 [NCT00057759]), que ya se completó, participaron 60 hombres sometidos a radioterapia por cáncer de próstata clínicamente localizado quienes notificaron disfunción eréctil de inicio posterior a la radioterapia, entre ellos, 55 % notificó coito satisfactorio después de consumir sildenafilo versus 18 % después de tomar un placebo (P < 0,001).[88][Grado de comprobación: 1iC]
  2. En un ensayo aleatorizado (RTOG-0831 [NCT00931528]) de 121 hombres con funcionamiento eréctil normal, se comparó el tratamiento preventivo de tadalafilo (5 mg, vía oral [VO] al día) y un placebo durante 24 semanas desde el comienzo de la RHE o la braquiterapia.[89][Grado de comprobación: 1iC]
    • No hubo diferencias estadísticamente significativas en el funcionamiento eréctil espontáneo (criterio principal de valoración) ni en otras medidas de funcionamiento sexual.

Es posible disminuir la morbilidad mediante técnicas sofisticadas de radioterapia (como el uso de aceleradores lineales), simulación y planificación minuciosas del tratamiento.[90,91]

Datos probatorios (radioterapia conformada tridimensional vs. radioterapia convencional):

  1. Se compararon los efectos secundarios de dosis similares de radioterapia conformada tridimensional y radioterapia convencional (dosis total, 60–64 Gy) en un estudio aleatorizado sin enmascaramiento.[91][Grado de comprobación: 1iiC]
    • No se observaron diferencias en la morbilidad aguda, y los efectos secundarios tardíos suficientemente graves como para exigir tratamiento hospitalario fueron infrecuentes con ambas técnicas; sin embargo, la incidencia acumulada de proctitis leve o más grave fue menor en el grupo de radiación conformada que en el grupo de tratamiento estándar (37 vs.56 %; P = 0,004). Los síntomas urinarios fueron similares en los dos grupos de tratamiento, así como las tasas de control local del tumor y las tasas de SG a los 5 años de seguimiento.

La radioterapia se puede administrar después de la disección ganglionar extraperitoneal sin un aumento de las complicaciones, si se usa una técnica de radiación muy controlada. El campo de tratamiento no debe incluir el área de la disección ganglionar pélvica. Si se hace la RTUP antes de la radioterapia, el riesgo de estenosis aumenta a un nivel superior al observado con la radioterapia sola; sin embargo, si la administración de la radioterapia se difiere 4 a 6 semanas después de la RTUP, el riesgo de estenosis es más bajo.[92-94] Se estableció una relación entre la diseminación tumoral y la RTUP que se hace antes del tratamiento definitivo para aliviar los síntomas obstructivos; sin embargo, en un análisis multivariante de casos con estadificación patológica se indica que esta relación quizás se debe al pronóstico subyacente desfavorable de los casos que necesitan una RTUP y no es consecuencia del procedimiento.[95]

Comparación de las complicaciones de la radioterapia y la prostatectomía radical

En general, la prostatectomía radical se relaciona con una tasa más alta de incontinencia urinaria e impotencia sexual temprana, pero con una tasa más baja de incontinencia fecal y lesión rectal. Sin embargo, con el tiempo, las diferencias en la tasa de impotencia sexual disminuyen debido a que el riesgo aumenta con el tiempo trascurrido desde la radiación. Muchos de los efectos secundarios de la terapia local definitiva para el cáncer de próstata persisten incluso después de más de 10 años; además, los problemas urinarios y la impotencia sexual quizá empeoren con la edad.[96]

Datos probatorios (complicaciones de la prostatectomía radical vs radioterapia):

  1. Se informó de una encuesta poblacional de beneficiarios de Medicare sometidos a radioterapia como tratamiento primario del cáncer de próstata (similar al diseño de la encuesta de pacientes de Medicare sometidos a prostatectomía radical[43] descrito antes). En este estudio se observaron diferencias importantes en los perfiles de morbilidad posterior al tratamiento entre la cirugía y la radioterapia.[97]
    • Aunque los hombres sometidos a radioterapia tenían más años en el momento de la terapia inicial, fue menos probable que notificaran el uso de toallas absorbentes o pinzas para controlar la incontinencia urinaria (7 vs. >30 %).
    • Una proporción mayor de pacientes tratados con radioterapia antes de la cirugía notificó erecciones adecuadas para el coito en el mes previo a la encuesta (hombres <70 años, 33 % del grupo de radioterapia vs. 11 % del grupo de cirugía sola; hombres ≥70 años, 27 % del grupo de radioterapia vs. 12 % del grupo de cirugía sola).
    • Sin embargo, los hombres que recibieron radioterapia fueron más propensos a notificar problemas del funcionamiento intestinal, en especial, deposiciones frecuentes (10 vs. 3 %).
    • Al igual que los resultados de la encuesta de pacientes quirúrgicos, cerca de 24 % de los pacientes del grupo de radiación notificaron que después recibieron tratamiento adicional porque se confirmó o se sospechó un cáncer persistente, o porque recidivaron durante los 3 años siguientes al tratamiento primario.
  2. En un estudio prospectivo de una cohorte comunitaria con hombres de 55 a 74 años sometidos a prostatectomía radical (n = 1156) o RHE (n = 435), se intentó comparar las complicaciones agudas y crónicas de las dos estrategias de tratamiento después de ajustar por las diferencias iniciales en las características de los pacientes y su estado de salud.[98]
    • Con respecto a la morbilidad aguda relacionada con el tratamiento, se encontró que la prostatectomía radical se relacionó con tasas más altas de complicaciones cardiopulmonares (5,5 vs. 1,9 %) y tratamiento de estenosis urinarias (17,4 vs. 7,2 %). La radioterapia se relacionó con más prostatitis rectal aguda (18,7 vs. 1,6 %).
    • Con respecto a la morbilidad crónica relacionada con el tratamiento, se encontró que la prostatectomía radical se relacionó con tasas más altas de incontinencia urinaria (9,6 vs. 3,5 %) e impotencia (80 vs. 62 %). La radioterapia se relacionó con un poco más de deterioro en el funcionamiento intestinal.

Terapia hormonal y sus complicaciones

Se usan varios abordajes hormonales para el tratamiento de los diferentes estadios del cáncer de próstata.

Estos abordajes son los siguientes:

Acetato de abiraterona

Se demostró que el acetato de abiraterona mejora la SG cuando se añade a la terapia de privación androgénica (TPA) en los hombres con cáncer de próstata en estadio avanzado con enfermedad sensible a la castración. El acetato de abiraterona por lo general se tolera bien; sin embargo, se relaciona con aumento de los efectos mineralocorticoides de grado 3 o 4 (hipertensión e hipopotasemia) en comparación con la TPA sola.[99] También se relacionó con aumento leve en los trastornos respiratorios.[100]

Orquiectomía bilateral

Los beneficios de la orquiectomía bilateral son los siguientes:[41]

  • Facilidad del procedimiento.
  • Cumplimiento terapéutico.
  • Reducción inmediata de las concentraciones de testosterona.
  • Bajo costo con respecto a las otras formas de TPA.

Las desventajas de la orquiectomía bilateral son las siguientes:[41,101]

  • Efectos psicológicos.
  • Pérdida de libido.
  • Impotencia menos reversible.
  • Sofocos.
  • Osteoporosis.[101]

La orquiectomía bilateral también se relacionó con un riesgo elevado de enfermedad coronaria e infarto de miocardio.[102-105]

(Consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos).

Terapia estrogénica

Los estrógenos en dosis de 3 mg de dietilestilbestrol (DES) al día producen concentraciones de testosterona en el punto de castración. Al igual que la orquiectomía, el uso de estrógenos a veces causa pérdida de libido e impotencia. Los estrógenos también pueden causar ginecomastia, para prevenir esta complicación se administran dosis bajas de radioterapia profiláctica dirigida a las mamas.

DES ya no se fabrica ni comercializa en los Estados Unidos, y ya casi no se usa debido al riesgo de efectos secundarios graves como infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares y embolia pulmonar.

Terapia con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante

Los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), como leuprolida, goserelina y buserelina, disminuyen la testosterona a concentraciones en el punto de castración. Al igual que la orquiectomía y la terapia estrogénica, el uso de agonistas de la LH-RH causa impotencia, sofocos y pérdida de libido. En ocasiones hay crecimiento tumoral transitorio que se puede prevenir con antiandrógenos o una terapia a corto plazo con dosis bajas de estrógenos durante varias semanas.

Algunos datos probatorios indican que los agonistas de la LH-RH aumentan el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular; sin embargo, los resultados son contradictorios.[102-106]

Datos probatorios (agonistas de la LH-RH y enfermedad cardiovascular):

  1. En un estudio poblacional del sistema del Departamento de Asuntos de los Veteranos, los agonistas de la LH-RH se relacionaron con un aumento del riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares, como enfermedad coronaria, infarto de miocardio, muerte súbita y accidente cerebrovascular.[102-104]
  2. En una revisión sistemática y metanálisis de datos probatorios de 8 ensayos (4141 pacientes) de hombres con cáncer de próstata no metastásico asignados al azar para recibir o no agonistas de la LH-RH, no se encontraron diferencias en las tasas de muerte por enfermedad cardiovascular (11,0 vs. 11,2 %; RRde muerte 0,93; IC de 95 %, 0,79–1,10; P = 0,41).[107] El seguimiento en esos estudios osciló entre 7,6 y 13,2 años. No se encontró exceso de riesgo para los agonistas de la LH-RH, con independencia de la duración del tratamiento o la edad del paciente (mediana de edad de <70 o ≥70 años).

Terapia antiandrogénica

Los antiandrogénicos utilizados para el tratamiento del cáncer de próstata son la flutamida y la bicalutamida. En una revisión sistemática de 11 ensayos aleatorizados, se comparó la monoterapia antiandrogénica no esteroidea y la castración quirúrgica o farmacológica en 3060 hombres con enfermedad localmente avanzada, metastásica o recidivante después de tratamiento local.[108] El uso de monoterapia con un antiandrógeno no esteroideo disminuyó la SG y aumentó la tasa de progresión tumoral clínica y fracaso del tratamiento.[108][Grado de comprobación: 1iiA]

El antiandrógeno puro flutamida a veces produce diarrea, sensibilidad mamaria y náuseas. En informes de casos se notificaron toxicidad hepática mortal y no mortal.[109]

La bicalutamida a veces produce náuseas, sensibilidad mamaria, sofocos, pérdida de libido e impotencia.[110] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Complicaciones gastrointestinales; Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento y Sofocos y sudores nocturnos).

El antiandrógeno esteroideo acetato de megestrol inhibe de manera incompleta la producción de andrógenos y, por lo general, no se usa como tratamiento inicial.

Se necesitan más estudios para evaluar los efectos de las distintas terapias hormonales en la CV.[111]

Terapia de privación androgénica

En una encuesta nacional de Medicare de hombres sometidos a prostatectomía radical por cáncer de próstata y que se sometieron o no a privación androgénica (médica o quirúrgica), se observó que en el grupo de privación androgénica disminuyeron las siguientes siete mediciones de calidad de vida relacionadas con la salud:[112][Grado de comprobación: 3iC]

  • Efecto del cáncer y su tratamiento.
  • Preocupaciones relacionadas con la imagen corporal.
  • Salud mental.
  • Salud general.
  • Actividad.
  • Preocupaciones con respecto al cáncer y la muerte.
  • Energía.

La terapia de privación androgénica (TPA) a veces causa osteoporosis y fracturas óseas. En una muestra poblacional de 50613 pacientes de Medicare de 66 años o más que fueron seguidos durante una mediana de 5,1 años, se observó que los hombres tratados con una hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía presentaron una tasa de fracturas óseas de 19,4 % en comparación con 12,6 % en los hombres que no recibieron terapia de privación hormonal. El efecto fue similar en los hombres con enfermedad ósea metastásica o sin esta.[113]

El uso de TPA se relaciona con quejas de acortamiento del pene, pero hay muy pocos datos sobre esta complicación.[59] En un estudio de un registro de hombres con una concentración del PSA en aumento después del tratamiento inicial del cáncer de próstata localizado según la evaluación clínica y que recibieron radioterapia con TPA, se encontró que 19 de 510 hombres (3,7 %) se quejaron de reducción del tamaño del pene. Ninguno de los 213 hombres tratados con radioterapia, pero sin TPA, se quejó de cambios en el tamaño del pene. Sin embargo, los datos se basan en informes médicos de quejas de pacientes en lugar de una entrevista directa con el paciente o la medición de la longitud del pene antes y después del tratamiento. Además, la muestra del estudio se limitó a los pacientes con recidiva tumoral confirmada o presunta, lo que dificulta la generalización.

En los ensayos aleatorizados controlados con placebo, se observó que el tratamiento de la osteoporosis con bisfosfonatos reduce el riesgo de fracturas óseas en los hombres sometidos a TPA por cáncer de próstata (RR, 0,80 en un metanálisis de 15 ensayos; IC 95 %:0,69–0,94). En el metanálisis, el zoledronato tuvo el mayor efecto.[114]

El uso de TPA también se relacionó con aumento del riesgo de cáncer colorrectal.

Datos probatorios (aumento del riesgo de cáncer colorrectal):

  1. En un estudio de la base de datos SEER de Medicare, los investigadores evaluaron el riesgo de cáncer colorrectal subsiguiente en 107859 hombres de 67 años o más después de un diagnóstico inicial de cáncer de próstata.[115]
    • Las tasas de cáncer colorrectal por 1000 años-persona fueron de 6,3 (IC 95 %, 5,3–7,5) en los hombres sometidos a orquiectomía, de 4,4 (IC 95 %, 4,0–4,9) en los hombres tratados con agonistas de la GnRH, y de 3,7 (IC 95 %, 3,05–3,09) en los hombres que no recibieron privación androgénica.
    • En los hombres tratados con agonistas de la GnRH, el riesgo aumentó con la duración del tratamiento (P para la tendencia = 0,01).

Terapia antisuprarrenal

Los medicamentos con efecto antisuprarrenal utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata son ketoconazol y aminoglutetimida. El uso a largo plazo de ketoconazol a veces produce impotencia, prurito, cambios en las uñas e insuficiencia suprarrenal. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prurito). Por lo común, la aminoglutetimida causa sedación y erupciones cutáneas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para los pacientes con cáncer de próstata son las siguientes:

Criocirugía

La criocirugía o crioterapia, se encuentra en evaluación para el tratamiento del cáncer de próstata localizado. La criocirugía es una técnica quirúrgica que permite destruir las células cancerosas en el tejido prostático mediante el uso de criosondas que producen congelación y descongelación intermitentes.[116][Grado de comprobación: 3iiiC]; [Grado de comprobación: 3iii]; [117,118][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hay datos probatorios limitados en cuanto a su eficacia e inocuidad en comparación con la prostatectomía estándar y la radioterapia; la técnica está en evolución a fin de reducir la toxicidad local y la lesión al tejido normal. Los datos probatorios de eficacia son de baja calidad, en la actualidad se restringen a datos de series de casos relativamente pequeñas, de seguimiento corto y que utilizan criterios indirectos de valoración de la eficacia.[119]

Los efectos tóxicos graves relacionados con la criocirugía incluyen lesión infravesical, incontinencia urinaria, impotencia sexual y lesión rectal. La impotencia es común, oscila entre 47 y 100 %.

La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer a los 5 años de seguimiento varían en los centros notificadores; las series son pequeñas en comparación con las series de cirugía y radioterapia.[117,118] Otras complicaciones graves incluyen desprendimiento uretral, fístula o estenosis urinaria, y obstrucción del cuello vesical.[119]

Terapia con haz de protones

Hay interés en el uso de la terapia con haz de protones para el tratamiento del cáncer de próstata. La distribución de la dosis de este tipo de radiación de partículas cargadas mejora en teoría el cociente terapéutico de radiación dirigida a la próstata, lo que permitiría aumentar la dosis de radiación dirigida al tumor sin aumentar los efectos secundarios. No hay ensayos controlados aleatorizados en los que se compare la eficacia y toxicidad con otras formas de radioterapia.

Terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica vascular con fotosensibilizador se probó en hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo.[120]

Terapia hormonal neoadyuvante

No se ha establecido la función de la terapia hormonal neoadyuvante.[25,26]

Bicalutamida

La bicalutamida no demostró mejoría de la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado.

Datos probatorios (bicalutamida):

  1. El programa Early Prostate Cancer es un gran ensayo internacional aleatorizado y controlado con placebo en el que se comparó la bicalutamida (150 mg VO al día) acompañada de atención estándar (prostatectomía radical, radioterapia o conducta expectante, según el uso habitual local) y el tratamiento estándar solo para hombres con cáncer de próstata no metastásico localizado o localmente avanzado (T1–2, N0, y NX; T3–4; cualquier N o cualquier T, N+). Menos de 2 % de los 8113 hombres tenían enfermedad ganglionar confirmada.[121][Grado de comprobación: 1iA]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en la SG del grupo de bicalutamida y de placebo (cerca de 76 % en ambos grupos [CRI, 0,99; IC 95 %, 0,91–1,09; P = 0,89]).

Para obtener más información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento del cáncer de próstata en estadio I

Aspectos generales

El sistema de clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio I de la siguiente forma:[1]

  • cT1a–c, N0, M0, antígeno prostático específico (PSA) <10 ng/ml, Gleason ≤6.
  • cT2a, N0, M0, PSA <10 ng/ml, Gleason ≤6.
  • pT2, N0, M0, PSA <10 ng/ml, Gleason ≤6.

La frecuencia del cáncer de próstata no metastásico asintomático que se encuentra en la autopsia aumenta bastante con la edad, alcanza 50 a 60 % en hombres de 90 años y más. Sin lugar a duda, el descubrimiento imprevisto de estos cánceres ocultos durante una cirugía prostática por otro motivo explica que la supervivencia sea similar para los hombres con cáncer de próstata en estadio I y la población masculina sana, ajustada por edad.

Muchos cánceres en estadio I están bien diferenciados el compromiso de la glándula es focal (T1a, N0, M0); la mayoría no exige un tratamiento diferente al seguimiento riguroso.[2]

En los pacientes más jóvenes (50–60 años) que tienen una esperanza de vida prolongada, se debe considerar el tratamiento.[3] La prostatectomía radical, la radioterapia de haz externo (RHE), la colocación de un implante intersticial de radioisótopos, la conducta expectante y la vigilancia activa (seguimiento activo) produjeron tasas de supervivencia similares en series seleccionadas no controladas. La edad, las comorbilidades y los deseos personales son factores a tener en cuenta para decidir si se inicia tratamiento.[3]

Opciones de tratamiento estándar del cáncer de próstata en estadio I

Las opciones de tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de próstata en estadio I son las siguientes:

Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)

Para los pacientes de edad avanzada asintomáticos o que tienen una enfermedad simultánea, se puede considerar un abordaje de observación rigurosa sin administrar un tratamiento activo inmediato.[4-6] La espera cautelosa, la observación, la conducta expectante, la actitud expectante, la vigilancia activa y el seguimiento activo son términos que indican una estrategia sin tratamiento inmediato con intención curativa. (Para obtener más información, consultar la subsección Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo) de la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata).

Datos probatorios (observación con terapia hormonal diferida):

  1. En un análisis retrospectivo conjunto, 828 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado recibieron tratamiento conservador inicial y luego, terapia hormonal en el momento de la progresión sintomática de la enfermedad.
    • En este estudio se observó que los pacientes con tumores de grado 1 o 2 tuvieron una supervivencia específica de la enfermedad de 87 % a los 10 años y que su supervivencia general (SG) se acercó mucho a la supervivencia prevista en hombres de edades similares en la población general.[4]

Prostatectomía radical

La prostatectomía radical, a menudo con linfadenectomía pélvica (con técnica de conservación nerviosa para mantener la potencia, o sin esta), es el tratamiento con intención curativa que se usa con mayor frecuencia.[7-9] La prostatectomía radical quizás sea muy difícil de hacer después de una resección transuretral de la próstata (RTUP).

Debido a que en entre 40 y 50 % de los hombres con enfermedad limitada al órgano en el examen clínico tienen diseminación más allá de la cápsula prostática o los márgenes quirúrgicos en el análisis patológico, se estudia la función de la radioterapia adyuvante después la prostatectomía.

También se debe considerar la radioterapia posoperatoria (RTPO) para los pacientes con invasión tumoral de las vesículas seminales que se encuentra en el momento de la prostatectomía o que tienen una concentración detectable del PSA más de 3 semanas después de la cirugía.[10-12] Debido a que la duración del seguimiento en los estudios disponibles todavía es relativamente corta, no se ha determinado el valor de la RTPO, sin embargo, esta sí reduce la recidiva local.[10] Es necesaria la planificación cuidadosa del tratamiento para evitar la morbilidad.

Datos probatorios (prostatectomía radical seguida de radioterapia):

  1. En un ensayo aleatorizado de 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, se comparó la RHE posquirúrgica (60–64 Gy dirigidos a la fosa prostática en 30–32 fracciones) y la observación.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Es posible que el criterio principal de valoración, la supervivencia sin metástasis, se afectara debido al control seriado del PSA y los subsecuentes análisis para determinar si hay metástasis que se hacen cuando se encuentra aumento del PSA. Esto quizás produjo un sesgo a favor de la radioterapia en el análisis del criterio principal de valoración, que se relacionó con una tasa más baja de aumento del PSA. Aun así, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos del estudio (P = 0,06). Luego de una mediana de seguimiento de alrededor de 10,6 años, la mediana de supervivencia general fue de 14,7 años en el grupo de radioterapia vs. 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).
    • Aunque las tasas de SG no fueron estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron mucho más altas en el grupo de radioterapia: complicaciones generales (23,8 vs. 11,9 %), complicaciones rectales (3,3 vs. 0 %) y tasas de estenosis uretral (17,8 vs. 9,5 %).
    • Sin embargo, tras una mediana de seguimiento de alrededor de 12,5 años, la SG fue mejor en el grupo de radioterapia; cociente de riesgos instantáneos (CRI)de muerte 0,72; IC de 95 %, 0,55–0,96; P = 0,23). Las tasas de supervivencia estimadas a 10 años fueron de 74 % en el grupo de radioterapia y de 66 % en el grupo de control. Las tasas de supervivencia sin metástasis estimadas a 10 años fueron de 73 y 65 % (P = 0,16).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En otro ensayo aleatorizado se llegó a una conclusión distinta con respecto al efecto de la radioterapia posoperatoria en la SG.[13][Grado de comprobación: 1iiA] En un ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-22911 [NCT00002511]), participaron 1005 hombres de 75 años y menos con cáncer de próstata en estadios clínicos T0 a T3 sometidos a prostatectomía, ellos se asignaron al azar a RTPO (60 Gy) u observación, y tratamiento posterior diferido hasta la recaída bioquímica o clínica. El tratamiento recomendado para la recidiva local fue la radiación.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 10,6 años (hasta 16,6 años), la tasa de supervivencia sin progresión bioquímica fue más alta en el grupo de observación (60,6 vs 41,1 %; CRI, 0,49, IC 95 %, 0,41–0,59; P < 0,0001). Las tasas de recaída locorregional fueron de 8,4 vs. 17,3 % a favor de la radiación inmediata (CRI, 0,45; IC 95 %, 0,32–0,68; P < 0,0001).
    • Sin embargo, las grandes diferencias en la supervivencia sin recaída bioquímica o recidiva local no se tradujeron en una ventaja en términos de metástasis a distancia (11,0 vs 11,3 %; CRI, 0,99; IC 95 %, 0,67–1,44; P = 0,94) ni para la SG (76,9 % con radiación inmediata vs. 80,7 % con observación; CRI, 1,18; IC 95 %, 0,91–1,53; P = 0,2). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad específica por cáncer de próstata (3,9 vs. 5,2 %; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,46–1,33; P = 0,34).
    • El riesgo acumulado a 10 años de toxicidad tardía grave (grado 3) en el grupo de radiación inmediata fue de 5,3 vs. 2,5 % en el grupo de observación (P = 0,52). Los efectos tardíos adversos de cualquier grado también fueron más altos en el grupo de radiación inmediata (70,8 vs. 59,7 %; P = 0,001).

Se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante o la vigilancia activa (seguimiento activo). (Para obtener más información sobre la prostatectomía radical comparada con la conducta expectante o la vigilancia activa (seguimiento activo), consultar la subsección Prostatectomía radical comparada con otras opciones de tratamiento en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata).

Datos probatorios (prostatectomía radical comparada con conducta expectante):

  1. El Prostate Intervention Versus Observation Trial (PIVOT-1 o VA-CSP-407 [NCT00002606]) es un ensayo aleatorizado de la época de exámenes de detección con la prueba del PSA en el que se comparó directamente la prostatectomía radical y la conducta expectante. De noviembre de 1994 a enero de 2002, se asignó al azar a 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1–2, NX, M0, y PSA sanguíneo <50 ng/ml) y una esperanza de vida de por lo menos 10 años a someterse a una prostatectomía radical o a conducta expectante.[14-16][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Cerca de 50 % de los hombres presentaba enfermedad no palpable, identificada mediante exámenes de detección.
    • Después de una mediana de seguimiento de 12,7 años (intervalo hasta cerca de 19,5 años), la mortalidad por cualquier causa fue de 61,3 % en el grupo de prostatectomía vs. 66,8 % en el grupo de conducta expectante; la diferencia absoluta fue de 5,5 puntos porcentuales (IC 95 %, -1,5–12,4), y no fue estadísticamente significativa (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,84; IC 95 %, 0,70–1,01). La mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 7,4 vs.11,4 %, y tampoco fue estadísticamente significativa (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,3–1,02).
    • Si bien el grupo de observación recibió con más frecuencia el tratamiento para la progresión de la enfermedad, en la mayoría de los casos fue para la progresión asintomática, local o bioquímica (PSA).
    • Según lo previsto, la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil o sexual fueron más frecuentes en el grupo de prostatectomía durante por lo menos 10 años de seguimiento. Las diferencias absolutas en el uso de toallas urinarias absorbentes notificado por los pacientes fueron más altas en el grupo de cirugía, con más de 30 puntos porcentuales en todos los momentos de evaluación durante por lo menos 10 años. Las limitaciones en las actividades de la vida diaria relacionadas con la enfermedad o el tratamiento fueron mayores para el grupo de cirugía que para el grupo de observación hasta 2 años después, pero luego fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Radioterapia de haz externo

La radioterapia de haz externo (RHE) es otra opción de tratamiento utilizada con intención curativa.[17-21] La radioterapia definitiva se debe postergar hasta 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[22] Se debe considerar la terapia hormonal adyuvante para los pacientes con tumores voluminosos T2b o T2c.[23,24]

Datos probatorios (RHE con terapia hormonal adyuvante o sin esta):

  1. Ensayo 7706 del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (RTOG-7706).[25][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La radioterapia profiláctica dirigida a los ganglios linfáticos sin compromiso clínico ni patológico al parecer no mejora la SG ni la supervivencia específica por cáncer de próstata.
  2. Ensayo RTOG-9413 (RTOG-9413 [NCT00769548]).[26]; [27][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Las tasas de SG y de recaída del PSA no fueron significativamente diferentes, aunque en el ensayo RTOG-9413 se observó aumento de la SSP a los 4 años para los pacientes con un riesgo estimado de 15 % de compromiso ganglionar que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con radioterapia sola dirigida a la próstata.
  3. En un ensayo aleatorizado, se asignó a 875 hombres con cáncer de próstata no metastásico localmente avanzado (tumores T1b–T2 con diferenciación moderada o pobre, o tumores T3 de cualquier grado) a recibir durante 3 meses un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante y flutamida a largo plazo (250 mg VO 3 veces al día), con RHE o sin esta.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Del grupo del estudio, 19 % tenía un tumor en estadio T2 y 78 % tenía un tumor en estadio T3. A los 10 años, la mortalidad general (29,6 vs. 39,4 %; IC 95 % para la diferencia, 0,8–18,8 %) y la mortalidad específica por cáncer de próstata (11,9 vs. 23,9 %; IC 95 % para la diferencia, 4,9–19,1 %) favoreció el uso de la combinación de terapia hormonal y radioterapia.
    • Aunque la flutamida quizás no se considere una monoterapia hormonal estándar en el entorno de tumores T2 o T3, la radioterapia produjo una supervivencia sin enfermedad o una ventaja de supervivencia específica del tumor incluso cuando se usó esta monoterapia. Este análisis se basa en la suposición de que la flutamida no acorta la esperanza de vida ni la supervivencia específica por cáncer. La radioterapia no se administró de acuerdo con los estándares actuales de dosis y técnica.

Implante intersticial de radioisótopos

La colocación de un implante intersticial de radioisótopos (es decir yodo I 125 [125I], paladio e iridio Ir 192) mediante una técnica transperineal guiada por ecografía o tomografía computarizada se usa para pacientes con tumores T1 o T2a. Los resultados a corto plazo en estos pacientes son similares a los de la prostatectomía radical o la RHE.[28,29]; [30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Los factores para considerar la utilización de los implantes intersticiales son los siguientes:

  • La colocación del implante es una cirugía ambulatoria.
  • Se notificaron tasas de conservación de la potencia sexual de 86 a 92 %.[28,30] Por el contrario, las tasas de mantenimiento de la potencia sexual fueron de 10 a 40 % con prostatectomía radical y de 40 a 60 % con RHE.
  • Los efectos secundarios característicos de los implantes intersticiales son transitorios, entre ellos, polaquiuria, urgencia miccional y, con menos frecuencia, retención urinaria.
  • A veces se produce ulceración rectal. En una serie, se observó una tasa actuarial a 2 años de complicaciones genitourinarias de grado 2 de 10 % y un riesgo de ulceración rectal de 12 %. Este riesgo disminuyó de manera inversa con la experiencia del cirujano y la modificación de la técnica de implantación.[28]

Es necesario un seguimiento a largo plazo de estos pacientes para evaluar la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

La colocación manual de un implante retropúbico de 125I se relacionó con un aumento de fracaso terapéutico local y tasa de complicaciones; [31,32] en la actualidad este procedimiento es infrecuente.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del cáncer de próstata en estadio I

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para los pacientes con cáncer de próstata en estadio I son las siguientes:

  1. Ecografía enfocada de alta intensidad.[33-36]
  2. Terapia fotodinámica.

Terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica vascular con fotosensibilizador se probó en hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo. En el ensayo aleatorizado sin anonimato CLIN1001 PCM301 (NCT01310894), se asignó al azar a 413 hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo (tumor en estadio T1–T2c, PSA ≤10 ng/ml y, en general, puntaje de Gleason 3 + 3) para someterse a vigilancia activa o recibir un fotosensibilizador, padeliporfina (4 mg/kg intravenosos [IV] durante 10 minutos y fibras ópticas colocadas el área objetivo de la próstata y activadas con rayo láser de 753 nm a 150 mW/cm durante 22 minutos y 15 segundos).[37] La mediana de tiempo hasta la progresión local de la enfermedad fue de 28,3 meses para los pacientes que recibieron padeliporfina y de 14,1 meses para los pacientes del grupo de vigilancia activa (CRI, 0,34; IC 95 %, 0,24–0,46; P = 0,001).[37][Grado de comprobación: 1iiDiii] No obstante, es posible que la población de pacientes aptos para recibir terapia fotodinámica sea muy pequeña de modo que quizás se produce sobretratamiento de hombres con enfermedad de riesgo muy bajo e infratratamiento de hombres con enfermedad de riesgo más alto.[38]

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del cáncer de próstata en estadio II

Aspectos generales

El sistema de clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio II de la siguiente forma:[1]

Estadio IIA

  • cT1a–c, N0, M0, antígeno prostático específico (PSA) ≥10 <20 ng/ml, Gleason ≤6.
  • cT2a, N0, M0, PSA ≥10 <20 ng/ml, Gleason ≤6.
  • pT2, N0, M0, PSA ≥10 <20 ng/ml, Gleason ≤6.
  • cT2b–c, N0, M0, PSA <20 ng/ml, Gleason ≤6.

Estadio IIB

  • T1–2, N0, M0, PSA <20 ng/ml, Gleason 7.

Estadio IIC

  • T1–2, N0, M0, PSA <20 ng/ml, Gleason 7 y 8.

La prostatectomía, la radioterapia de haz externo (RHE) y el implante intersticial de radioisótopos se emplean para el tratamiento del cáncer de próstata en estadio II, aparentemente con efectos terapéuticos similares. La prostatectomía radical y la radioterapia producen tasas de supervivencia similares después de un periodo máximo de 10 años de seguimiento. Para pacientes bien seleccionados, la prostatectomía radical se relaciona con una supervivencia a 15 años comparable con la una población de la misma edad sin cáncer de próstata.[2] Desafortunadamente, no hay de ensayos aleatorizados comparativos de seguimiento prolongado para estos métodos de tratamiento.

Los pacientes con un cáncer pequeño palpable (T2a, N0 y M0) tienen mejor pronóstico que los pacientes con compromiso de ambos lados de la glándula prostática (T2c, N0 y M0). Los pacientes sin metástasis ganglionares en la linfadenectomía pélvica tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que no se someten a procedimiento de estadificación; sin embargo, esto es consecuencia de la selección de pacientes con un pronóstico más favorable.

Se deben considerar los efectos secundarios de las diversas formas de tratamiento, como impotencia, incontinencia y lesión intestinal, para determinar el tipo de tratamiento.

El antígeno prostático específico cambia como lo hacen los marcadores de progresión tumoral

A menudo, se piensa que los cambios en el antígeno prostático específico (PSA) indican una progresión tumoral. A pesar de que un marcador o característica tumoral siempre se relacionen con un riesgo alto de progresión del cáncer de próstata o de muerte, estos quizás no sirvan como factores pronósticos y tengan una utilidad muy limitada para la toma de decisiones terapéuticas.

El valor inicial y la tasa de cambio del PSA se relacionaron con metástasis posterior o muerte por cáncer de próstata en una cohorte de 267 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado sometidos a conducta expectante o vigilancia activa en el grupo de control de un ensayo aleatorizado en el que se comparó la prostatectomía radical con la conducta expectante.[3,4] A pesar de ello, la exactitud para clasificar a los hombres en un grupo de cáncer inactivo y otro grupo de cáncer progresivo fue deficiente para todos los valores de corte y las tasas de cambio del PSA analizados.

Bisfosfonatos y riesgo de metástasis óseas

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1 y M0) están en riesgo de metástasis óseas. Los bisfosfonatos están en estudio como estrategia para disminuir este riesgo.

Datos probatorios (bisfosfonatos y riesgo de metástasis óseas):

  1. En un ensayo aleatorizado controlado con placebo (MRC-PR04) de un régimen de 5 años de tratamiento con el bisfosfonato de primera generación clodronato en dosis altas por vía oral (2080 mg diarios), no se encontró un efecto favorable en la supervivencia ni en el tiempo transcurrido hasta que se presentara una metástasis ósea sintomática.[5][Grado de comprobación: 1iA]

Opciones de tratamiento estándar del cáncer de próstata en estadio II

Las opciones de tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de próstata en estadio II son las siguientes:

Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)

Para los pacientes de edad avanzada asintomáticos o que tienen una enfermedad simultánea, se puede considerar un abordaje de observación rigurosa sin administrar un tratamiento activo inmediato.[6-8] La espera cautelosa, la observación, la conducta expectante, la actitud expectante, la vigilancia activa y el seguimiento activo son términos que indican una estrategia en la que no se utiliza un tratamiento inmediato con intención curativa. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata).

Datos probatorios (observación con terapia hormonal diferida):

  1. En un análisis retrospectivo conjunto, 828 hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado recibieron tratamiento conservador inicial y luego, terapia hormonal en el momento de la progresión sintomática de la enfermedad.[6]
    • En este estudio se observó que los pacientes con tumores con diferenciación buena o moderada tuvieron una supervivencia específica de la enfermedad de 87 % a los 10 años y que su supervivencia general (SG) se acercó mucho a la supervivencia prevista en hombres de edades similares en la población general.
    • La edad, las comorbilidades y los deseos personales son factores a tener en cuenta para decidir si se inicia tratamiento.

Prostatectomía radical

La prostatectomía radical, a menudo con linfadenectomía pélvica (con técnica de conservación nerviosa para mantener la potencia, o sin esta), es el tratamiento con intención curativa que se usa con mayor frecuencia.[2,9,10] La prostatectomía radical quizás sea muy difícil de hacer después de una resección transuretral de la próstata (RTUP).

Debido a que en entre 40 y 50 % de los hombres con enfermedad limitada al órgano en el examen clínico tienen diseminación más allá de la cápsula prostática o los márgenes quirúrgicos en el análisis patológico, se estudia la función de la radioterapia adyuvante después la prostatectomía.

También se debe considerar la radioterapia posoperatoria (RTPO) para los pacientes con invasión tumoral de las vesículas seminales que se encuentra en el momento de la prostatectomía o que tienen una concentración detectable del PSA más de 3 semanas después de la cirugía.[11-13] Debido a que la duración del seguimiento en los estudios disponibles todavía es relativamente corta, no se ha determinado el valor de la RTPO, sin embargo, esta sí reduce la recidiva local.[11] Es necesaria la planificación cuidadosa del tratamiento para evitar la morbilidad.

Datos probatorios (prostatectomía radical seguida de radioterapia):

  1. En un ensayo aleatorizado de 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, se comparó la RHE posquirúrgica (60–64 Gy dirigidos a la fosa prostática en 30–32 fracciones) y la observación.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Es posible que el criterio principal de valoración, la supervivencia sin metástasis, se afectara debido al control seriado del PSA y los subsecuentes análisis para determinar si hay metástasis que se hacen cuando se encuentra aumento del PSA. Esto quizás produjo un sesgo a favor de la radioterapia en el análisis del criterio principal de valoración, que se relacionó con una tasa más baja de aumento del PSA. Aun así, la supervivencia sin metástasis no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos del estudio (P = 0,06). Luego de una mediana de seguimiento de alrededor de 10,6 años, la mediana de supervivencia general fue de 14,7 años en el grupo de radioterapia vs. 13,8 años en el grupo de observación (P = 0,16).
    • Aunque las tasas de SG no fueron estadísticamente diferentes, las tasas de complicaciones fueron mucho más altas en el grupo de radioterapia en comparación con el grupo de observación: complicaciones generales (23,8 vs. 11,9 %), complicaciones rectales (3,3 vs. 0 %) y tasas de estenosis uretral (17,8 vs. 9,5 %).
    • Sin embargo, tras una mediana de seguimiento de alrededor de 12,5 años, la SG fue mejor en el grupo de radioterapia; cociente de riesgos instantáneos (CRI)de muerte 0,72; IC de 95 %, 0,55–0,96; P = 0,23). Las tasas de supervivencia estimadas a 10 años fueron de 74 % en el grupo de radioterapia y de 66 % en el grupo de control. Las tasas de supervivencia sin metástasis estimadas a 10 años fueron de 73 y 65 % (P = 0,16).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (comparación directa entre la prostatectomía radical, la conducta expectante, la vigilancia activa (seguimiento activo) y la radioterapia de haz externo):

  1. En un ensayo clínico aleatorizado realizado en Suecia en la época anterior a los exámenes de detección con la prueba del PSA, se asignó al azar a 695 hombres con cáncer de próstata a someterse a prostatectomía radical vs. conducta expectante. El diagnóstico se determinó a partir de la detección con la prueba del PSA en solo 5 % de los hombres del ensayo. Por lo tanto, estos hombres tenían una enfermedad local más extensa que lo característico para los casos de diagnóstico de cáncer de próstata en los Estados Unidos.[14-16]
    • La mortalidad general acumulada a los 18 años fue de 46,1 % en el grupo de prostatectomía radical y de 52,7 % en el grupo de conducta expectante (diferencia absoluta, 12,7 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,1–20,3 puntos porcentuales; riesgo relativo [RR]de muerte 0,71; IC 95 %, 0,59–0,86).[16][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia acumulada de mortalidad por cáncer de próstata a los 18 años fue de 17,7 versus 28,7 % (diferencia absoluta, 11,0 %; IC 95 %, 4,5–17,5 puntos porcentuales; RRde muerte por cáncer de próstata, 0,56; IC 95 %, 0,41–0,77).[16]
    • En un análisis de subconjunto posterior, la mejoría en la mortalidad general y específica por cáncer de próstata relacionada con una prostatectomía radical se restringió a hombres menores de 65 años.
  2. El Prostate Intervention Versus Observation Trial (PIVOT-1 o VA-CSP-407) es un ensayo aleatorizado que se condujo en la era de exámenes de detección con la prueba del PSA en el que se comparaba de manera directa la prostatectomía radical y la conducta expectante. De noviembre de 1994 a enero de 2002, se asignó al azar a 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado (estadio T1–2, NX, M0, y PSA sanguíneo <50 ng/ml) y una esperanza de vida de por lo menos 10 años a someterse a una prostatectomía radical o a conducta expectante.[17-19][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Cerca de 50 % de los hombres tenían tumores palpables.
    • Después de una mediana de seguimiento de 12,7 años (intervalo hasta cerca de 19,5 años), la mortalidad por cualquier causa fue de 61,3 % en el grupo de prostatectomía radical vs. 66,8 % en el grupo de conducta expectante; la diferencia absoluta fue de 5,5 puntos porcentuales (IC 95 %, -1,5–12,4), y no fue estadísticamente significativa (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,84; IC 95 %, 0,70–1,01). La mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 7,4 vs. 11,4 %, y tampoco fue estadísticamente significativa (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,3–1,02).
    • Si bien el grupo de observación recibió de manera más frecuente tratamiento para la progresión de la enfermedad, en su mayoría fue para un progresión asintomática, local o bioquímica (PSA).
    • Según lo previsto, la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil o sexual fueron más frecuentes en el grupo de prostatectomía durante por lo menos 10 años de seguimiento. Las diferencias absolutas en el uso de toallas urinarias absorbentes notificado por los pacientes fueron más altas en el grupo de cirugía, con más de 30 puntos porcentuales en todos los momentos de evaluación durante por lo menos 10 años. Las limitaciones en las actividades de la vida diaria relacionadas con la enfermedad o el tratamiento fueron mayores para el grupo de cirugía que para el grupo de observación hasta 2 años después, pero luego fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
  3. En el ensayo ProtecT (NCT02044172 y ISRCTN20141297), 82 429 hombres se sometieron a la prueba del PSA, y luego se diagnosticó cáncer de próstata clínicamente localizado a 2664 hombres, entre ellos, 1643 (mediana de edad de 62 años, intervalo de 50 a 69 años) otorgaron consentimiento para una asignación al azar a grupos de comparación de seguimiento activo, prostatectomía radical (con conservación nerviosa, en lo posible) y radioterapia de haz externo conformada 3D (74 Gy en 37 fracciones). El criterio principal de valoración fue la mortalidad específica por cáncer de próstata.[20]
    1. Tras una mediana de seguimiento de 10 años, hubo 17 muertes por cáncer de próstata, sin diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos del estudio (P = 0,48). Las tasas de supervivencia específica del cáncer de próstata a 10 años fueron de 98,8 % en el grupo de vigilancia activa, 99,0 % en el grupo de prostatectomía radical y 99,6 % en el grupo de radioterapia.[20][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. Del mismo modo, la tasa de mortalidad por cualquier causa fue casi idéntica en los 3 grupos del estudio: 10,9 muertes en el grupo de vigilancia activa, 10,1 en el grupo de prostatectomía radical y 10,3 en el grupo de radioterapia por 1000 años-persona (P = 0,87).[20][Grado de comprobación: 1iiA]
    3. Hubo diferencias estadísticamente significativas en la progresión a enfermedad metastásica en los grupos de tratamiento (vigilancia activa, 33/545; prostatectomía radical, 13/553; radioterapia, 16/545) que empezaron a emerger después de 4 años, pero estas diferencias no se tradujeron en diferencias en la mortalidad a los 10 años de seguimiento. A lo largo de los 10 años, 52 % de los pacientes necesitaron algún tipo de intervención activa.
    4. Como se esperaba, hubo diferencias considerables en los desenlaces notificados por los pacientes entre los tres abordajes terapéuticos.[21][Grado de comprobación: 1iiC] En un estudio secundario sobre los desenlaces notificados por los pacientes hasta 6 años después de la aleatorización se revelaron los siguientes datos:
      • Los hombres en el grupo de prostatectomía radical presentaron tasas considerables de incontinencia urinaria (por ejemplo, 46 % notificaron el uso de una o más toallas absorbentes al día a los 6 meses y 17 % a los 6 años); en los otros 2 grupos del estudio se notificaron muy pocos casos de incontinencia urinaria.
      • El funcionamiento sexual también fue peor en el grupo de prostatectomía radical (por ejemplo, a los 6 meses, 12 % de los hombres notificaron tener erecciones firmes para el coito, en comparación con 22 % en el grupo de radioterapia y 52 % en el grupo de vigilancia activa).
      • El funcionamiento intestinal, sin embargo, fue peor en el grupo de radioterapia (por ejemplo, alrededor de 5 % notificó heces sanguinolentas al menos la mitad del tiempo a partir de los 2 años; esto no se notificó en el grupo de prostatectomía radical ni en el grupo de vigilancia activa).

Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta

La radioterapia de haz externo (RHE) es otra opción de tratamiento que se usa a menudo con intención curativa.[22-26] La radioterapia definitiva se debe postergar hasta 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[27] Se debe considerar la terapia hormonal adyuvante para los pacientes con tumores voluminosos T2b o T2c.[28]

La Agency for Health Care Policy and Research (ahora Agency for Healthcare Research and Quality) analizó la función de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad localmente avanzada. La mayoría de los pacientes tenían una enfermedad más avanzada, pero los pacientes con tumores voluminosos T2b a T2c se incluyeron en los estudios en los que se reevaluó la utilidad de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad localmente avanzada.

Datos probatorios (RHE, con terapia hormonal adyuvante o sin esta):

  1. Ensayo 7706 del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (RTOG-7706).[29][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La radioterapia profiláctica dirigida a los ganglios linfáticos sin compromiso clínico ni patológico al parecer no mejora la SG ni la supervivencia específica por cáncer de próstata.
  2. Ensayo RTOG-9413 (RTOG-9413 [NCT00769548]).[30,31][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Las tasas de SG y de recaída del PSA no fueron significativamente diferentes, aunque en el ensayo RTOG-9413 se observó aumento de la SSP a los 4 años para los pacientes con un riesgo estimado de 15 % de compromiso ganglionar que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con radioterapia sola dirigida a la próstata.
  3. En un ensayo aleatorizado, se asignó a 875 hombres con cáncer de próstata no metastásico localmente avanzado (tumores T1b–T2 con diferenciación moderada o pobre, o tumores T3 de cualquier grado) a recibir durante 3 meses un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante y flutamida a largo plazo (250 mg VO 3 veces al día), con RHE o sin esta.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Del grupo del estudio, 19 % tenía un tumor en estadio T2 y 78 % tenía un tumor en estadio T3. A los 10 años, tanto la mortalidad general (29,6 vs. 39,4 %; IC 95 % para la diferencia, 0,8–18,8 %) como la mortalidad específica por cáncer de próstata (11,9 vs. 23,9 %; IC 95 % para la diferencia, 4,9 –19,1 %) favorecieron la combinación de terapia hormonal y radioterapia.
    • Aunque la flutamida quizás no se considere una monoterapia hormonal estándar en el entorno de tumores T2 o T3, la radioterapia produjo una supervivencia sin enfermedad o una ventaja de supervivencia específica del tumor incluso cuando se usó esta monoterapia. Este análisis se basa en la suposición de que la flutamida no acorta la esperanza de vida ni la supervivencia específica por cáncer. La radioterapia no se administró de acuerdo con los estándares actuales de dosis y técnica.
  4. En otro ensayo se comparó la terapia de privación androgénica (TPA, un agonista de la LH-RH u orquiectomía) y la TPA con radioterapia (65–69 Gy dirigidos a la próstata con una técnica de caja de 4 campos, incluso 45 Gy dirigidos a toda la pelvis, las vesículas seminales y los ganglios ilíacos externos o internos, a menos que se confirmara un resultado negativo en un análisis histológico de los ganglios linfáticos). En este ensayo, NCIC (CTG PR.3/MRC UKPRO7 [NCT00002633]) del National Cancer Institute of Canada, se asignó al azar a 1205 pacientes de riesgo alto (PSA >40 ng/ml o PSA >20 ng/ml y puntaje de Gleason ≥8), T2 (12–13 % de los pacientes), T3 (83 % de los pacientes) y T4 (4–5 % de los pacientes) con enfermedad en estadios clínicos o patológico N0, M0.[33,34][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 8 años (máximo = 13 años), la SG fue superior en el grupo de TPA y radioterapia (CRIde muerte 0,77; IC 95 %, 0,57–0,85; P = 0,001). La SG a los 10 años fue de 55 % para el grupo de TPA y radioterapia versus 49 % para el grupo de TPA sola.
    • Aunque la radioterapia produjo los efectos secundarios intestinales y urinarios previstos, la calidad de vida fue la misma en todos los grupos de estudio a los 24 meses y en adelante.[35]
  5. Se publicó un metanálisis de datos probatorios de ensayos clínicos aleatorizados en el que se comparó la radioterapia sola y la radioterapia con privación androgénica prolongada. En el metanálisis se encontró una diferencia en la SG a 5 años a favor de la radioterapia con privación androgénica continua (un agonista de la LH-RH u orquiectomía) en comparación con la radioterapia sola (CRI, 0,631; IC 95 %, 0,479–0,831).[28][Grado de comprobación: 1iiA]
  6. En un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados de comparación de la terapia hormonal temprana (adyuvante o neoadyuvante) y la terapia hormonal diferida (agonista de la LH-RH o antiandrógenos) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado tratados con prostatectomía, radioterapia, conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo), se observó una mejora de la mortalidad general para los pacientes que recibieron tratamiento temprano (riesgo relativo, 0,86; IC 95 %; 0,82–0,91).[36][Grado de comprobación: 1iiA]
  7. Se observó que la terapia androgénica neoadyuvante de corto plazo administrada antes y durante la radioterapia produjo un beneficio en por lo menos algunos pacientes de cáncer de próstata clínicamente localizado. En un ensayo aleatorizado sin anonimato (RTOG-9408 [NCT00002597]), 1979 hombres con tumores no metastásicos en estadios T1b–c, T2a o T2b y una concentración del PSA de 20 ng/ml o menor, se asignaron al azar a recibir radioterapia (dosis de 66,6 Gy dirigida a la próstata en fracciones diarias de 1,8 Gy) sin TPA, o radioterapia con 4 meses de TPA desde 2 meses antes de la radioterapia (flutamida, 250 mg VO 3 veces al día, y goserelina, 3,6 mg vía subcutánea [SC] mensual o leuprolida, 7,5 mg intramuscular). La mediana de seguimiento fue de 9 años.[37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La tasa de SG a los 10 años fue de 57 % en el grupo de radiación sola y de 62 % en el grupo de terapia combinada (CRIde muerte 1,17; IC 95 %, 1,01–1,35; P = 0,03).
    • En un análisis posterior, no hubo una interacción estadísticamente significativa entre el efecto del tratamiento y la categoría inicial de riesgo de los pacientes. Sin embargo, se encontró un beneficio escaso o casi nulo del tratamiento combinado para los pacientes en la categoría de riesgo más bajo (puntaje de Gleason ≤6, PSA ≤10 ng/ml y estadio clínico ≤T2a).
    • El beneficio en la SG fue más evidente para los hombres con tumores de riesgo intermedio (puntaje de Gleason 7; puntaje de Gleason ≤6 y PSA >10 ng/ml; o estadio clínico T2b).
  8. En un ensayo aleatorizado (TROG 96.01 [ACTRN12607000237482]), se evaluó la duración de la terapia hormonal neoadyuvante en 818 hombres con cáncer no metastásico localmente avanzado (T2b, T2c, T3 y T4) tratados con radioterapia (es decir, 66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy dirigidos a la próstata y las vesículas seminales, pero sin incluir los ganglios linfáticos regionales).[38] En el marco de un diseño sin anonimato, los pacientes se asignaron al azar a radioterapia sola, 3 meses de terapia de privación androgénica neoadyuvante (TPAN) (goserelina, 3,6 mg SC mensual y flutamida, 250 mg VO 3 veces al día) comenzando 2 meses antes de la radioterapia, o 6 meses de TPAN comenzando 5 meses antes de la radioterapia.[38][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación con tres meses de TPAN.
    • Sin embargo, en el grupo de 6 meses de TPAN la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad por cualquier causa fueron mejores que en el grupo de radiación sola; la mortalidad por cualquier causa a 10 años fue de 29,2 vs. 42,5 % (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48–0,83; P = 0,0008).
  9. En otro ensayo (RTOG-9910 [NCT00005044]) se puso a prueba la duración de la terapia hormonal neoadyuvante. En este ensayo participaron 1489 hombres aptos con cáncer de próstata de riesgo intermedio (T1b–4, puntaje de Gleason 2–6 y PSA >10, pero ≤100 ng/ml; T1b–4, puntaje de Gleason 7 y PSA <20; o T1b–1c, puntaje de Gleason 8–10 y PSA <20) y sin indicios de metástasis. Los hombres se asignaron al azar a recibir un ciclo corto de privación androgénica neoadyuvante (un agonista de la LH-RH y bicalutamida o flutamida durante 8 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante la radioterapia) o un ciclo prolongado de privación androgénica neoadyuvante (28 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante la radioterapia). Ambos grupos recibieron 70,2 Gy de radiación dirigida a la próstata en 39 fracciones diarias y 46,8 Gy dirigidos a los ganglios linfáticos ilíacos.[39][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Después de una mediana de 9,4 años, la mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años, que fue el criterio principal de valoración, fue baja en ambos grupos del estudio: 5 versus 4 % (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,48–1,39).[39][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad general o en la progresión locorregional de la enfermedad.[39][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Tampoco hubo un efecto diferencial evidente de la duración de la privación androgénica en ninguno de los subconjuntos de grupos de riesgo.
  10. La adición de la terapia de privación androgénica a la RHE puede beneficiar a los hombres con riesgo elevado de recidiva de la enfermedad y de muerte por cáncer de próstata (RTOG-9202 [NCT00767286]).
Radioterapia conformada tridimensional

La RHE diseñada para disminuir la exposición de los tejidos normales mediante métodos como la planificación conformada tridimensional con tomografía computarizada (TC) está en evaluación clínica.[40]

Implante intersticial de radioisótopos

La colocación de un implante intersticial de radioisótopos (es decir yodo I 125 [125I], paladio e iridio) mediante una técnica transperineal guiada por ecografía o tomografía computarizada, se utiliza en pacientes con tumores T1 o T2a. Los resultados a corto plazo en estos pacientes son similares a los de la prostatectomía radical o la RHE.[41,42]; [43][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Los factores para considerar la utilización de los implantes intersticiales son los siguientes:

  • La colocación del implante es una cirugía ambulatoria.
  • Se notificaron tasas de conservación de la potencia sexual de 86 a 92 %.[41,43] Por el contrario, las tasas de mantenimiento de la potencia sexual fueron de 10 a 40 % con prostatectomía radical y de 40 a 60 % con RHE.
  • Los efectos secundarios característicos de los implantes intersticiales son transitorios, entre ellos, polaquiuria, urgencia miccional y, con menos frecuencia, retención urinaria.
  • A veces se produce ulceración rectal.[41] En una serie, se observó una tasa actuarial a 2 años de complicaciones genitourinarias de grado 2 de 10 % y un riesgo de ulceración rectal de 12 %. Este riesgo disminuyó de manera inversa con la experiencia del cirujano y la modificación de la técnica de implantación.[44]

Es necesario un seguimiento a largo plazo de estos pacientes para evaluar la eficacia y los efectos secundarios del tratamiento.

La colocación manual de un implante retropúbico de 125I se relacionó con un aumento de fracaso terapéutico local y tasa de complicaciones; [44,45] en la actualidad este procedimiento es infrecuente.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del cáncer de próstata en estadio II

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para los pacientes con cáncer de próstata en estadio II son las siguientes:

Criocirugía percutánea guiada por ecografía

La criocirugía es una técnica quirúrgica que permite destruir las células cancerosas en el tejido prostático mediante el uso de criosondas que producen congelación y descongelación intermitentes.[46][Grado de comprobación: 3iiiC]; [47,48][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El uso de criocirugía está menos arraigado que la prostatectomía estándar y sus resultados a largo plazo no se han establecido tan bien como los de la prostatectomía o la radioterapia. Los efectos tóxicos graves son los siguientes:

  • Lesión infravesical.
  • Incontinencia urinaria.
  • Impotencia sexual.
  • Lesión rectal.

La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer a los 5 años de seguimiento varían en los centros notificadores; las series son pequeñas en comparación con las series de cirugía y radioterapia.[47,48]

Ecografía enfocada de alta intensidad

En series de casos se notificó que el uso de la ecografía enfocada de alta intensidad produce buen control local de la enfermedad. Sin embargo, no se comparó de manera directa con tratamiento más estándar, y la experiencia con esta técnica es más limitada.[49-51]

Radioterapia con haz de protones

Hay un interés creciente en el uso de la radioterapia con haz de protones para el tratamiento del cáncer de próstata. Aunque la distribución de la dosis de esta forma de radiación de partículas cargadas tiene el potencial de mejorar el cociente terapéutico de radiación dirigida a la próstata, lo que permite un aumento de la dosis para el tumor sin un aumento importante de efectos secundarios, no hay ensayos controlados aleatorizados que comparen su eficacia y toxicidad con otras formas de radioterapia.

Terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica vascular con fotosensibilizador se probó en hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo. En el ensayo aleatorizado sin anonimato CLIN1001 PCM301 (NCT01310894), se asignó al azar a 413 hombres con cáncer de próstata de riesgo bajo (tumor en estadio T1–T2c, PSA ≤10 ng/ml y, en general, puntaje de Gleason 3 + 3) para someterse a vigilancia activa o recibir un fotosensibilizador, padeliporfina (4 mg/kg intravenosos [IV] durante 10 minutos y fibras ópticas colocadas el área objetivo de la próstata y activadas con rayo láser de 753 nm a 150 mW/cm durante 22 minutos y 15 segundos).[52] La mediana de tiempo hasta la progresión local de la enfermedad fue de 28,3 meses para los pacientes que recibieron padeliporfina y de 14,1 meses para los pacientes del grupo de vigilancia activa (CRI, 0,34; IC 95 %, 0,24–0,46; P = 0,001).[52][Grado de comprobación: 1iiDiii] No obstante, es posible que la población de pacientes aptos para recibir terapia fotodinámica sea muy pequeña de modo que quizás se produce sobretratamiento de hombres con enfermedad de riesgo muy bajo e infratratamiento de hombres con enfermedad de riesgo más alto.[53]

Otros ensayos clínicos

Están en curso otros ensayos clínicos, como los de terapia hormonal neoadyuvante seguida de prostatectomía radical.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del cáncer de próstata en estadio III

Aspectos generales

El sistema de clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio III de la siguiente forma:[1]

Estadio IIIA

  • T1–2, N0, M0, antígeno prostático específico (PSA) ≥20 ng/ml, Gleason ≤6–8.

Estadio IIIB

  • T3–4, N0, M0, cualquier valor del PSA, Gleason ≤6–8.

Estadio IIIC

  • Cualquier T, N0, M0, cualquier valor del PSA, Gleason 9 o 10.

La diseminación extraprostática con invasión microscópica del cuello vesical (T4) se incluye en T3a.

La terapia de haz externo (RHE), el implante intersticial de radioisótopos y la prostatectomía radical se usan para tratar el cáncer de próstata en estadio III.[2] El pronóstico cambia bastante de acuerdo con la evaluación de los ganglios linfáticos regionales y la comprobación de ausencia de compromiso ganglionar.

La RHE con acelerador lineal es el tratamiento más común para los pacientes con cáncer de próstata en estadio III y hay series grandes que respaldan su eficacia para lograr control local de la enfermedad y supervivencia sin enfermedad (SSE).[3,4] Los resultados de la prostatectomía radical en pacientes con cáncer de próstata en estadio III son muy inferiores a los resultados en pacientes con cáncer de próstata en estadio II. El implante intersticial de radioisótopos es técnicamente difícil cuando los tumores son grandes.

Se deben tener en cuenta los síntomas del paciente relacionados con el cáncer, la edad y las enfermedades concomitantes antes de decidir un plan de tratamiento. En una serie de 372 pacientes tratados con radioterapia a quienes se les dio seguimiento durante 20 años, 47 % murieron por cáncer de próstata y 44 % murieron por enfermedades intercurrentes sin indicios de cáncer de próstata.[4]

Opciones de tratamiento estándar del cáncer de próstata en estadio III

Las opciones de tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de próstata en estadio III son las siguientes:

Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta

Se debe considerar el uso de la radioterapia de haz externo (RHE) sola,[3-7] los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) o de la orquiectomía acompañados de RHE.[8-16] La radioterapia definitiva se debe postergar hasta 4 a 6 semanas después de la resección transuretral para reducir la incidencia de estenosis.[17]

Se debe considerar el uso de la terapia hormonal con radioterapia, en especial para los hombres que no tienen comorbilidades subyacentes moderadas o graves.[8,9] En varios estudios se investigó su utilidad para pacientes con enfermedad localmente avanzada.

Datos probatorios (RHE con terapia hormonal o sin esta):

  1. Las tasas de supervivencia general (SG) y de recaída del PSA no fueron significativamente diferentes, aunque en el ensayo RTOG-9413 se observó aumento de la SSP a los 4 años para los pacientes con un riesgo estimado de 15 % de compromiso ganglionar que recibieron radioterapia pélvica total en comparación con radioterapia sola dirigida a la próstata.[18]; [19][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un ensayo aleatorizado, se asignó a 875 hombres con cáncer de próstata no metastásico localmente avanzado (tumores T1b–T2 con diferenciación moderada o pobre, o tumores T3 de cualquier grado) a recibir durante 3 meses un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante y flutamida a largo plazo (250 mg VO 3 veces al día), con RHE o sin esta. Del grupo del estudio, 19 % tenía un tumor en estadio T2 y 78 % tenía un tumor en estadio T3.[20][Grado de comprobación: 1iiA]
    • A los 10 años, tanto la mortalidad general (29,6 vs. 39,4 %; intervalo de confianza [IC] 95 % para la diferencia, 0,8–8,8 %) y la mortalidad específica por cáncer de próstata (11,9 vs. 23,9 %; IC 95 % para la diferencia, 4,9–19,1 %) favorecieron la combinación de terapia hormonal y radioterapia.
    • Aunque la flutamida quizás no se considere una monoterapia hormonal estándar en el entorno de tumores T2 o T3, la radioterapia produjo una supervivencia sin enfermedad o una ventaja de supervivencia específica del tumor incluso cuando se usó esta monoterapia. Este análisis se basa en la suposición de que la flutamida no acorta la esperanza de vida ni la supervivencia específica por cáncer. La radioterapia no se administró de acuerdo con los estándares actuales de dosis y técnica.
  3. En otro ensayo se comparó la terapia de privación androgénica (TPA, un agonista de la LH-RH u orquiectomía) y la TPA con radioterapia (65–69 Gy dirigidos a la próstata con una técnica de caja de 4 campos, incluso 45 Gy dirigidos a toda la pelvis, las vesículas seminales y los ganglios ilíacos externos o internos, a menos que se confirmara un resultado negativo en un análisis histológico de los ganglios linfáticos). En este ensayo, NCIC (CTG PR.3/MRC UKPRO7 [NCT00002633]) del National Cancer Institute of Canada, se asignó al azar a 1205 pacientes de riesgo alto (PSA >40 ng/ml o PSA >20 ng/ml y puntaje de Gleason ≥8), T2 (12–13 % de los pacientes), T3 (83 % de los pacientes) y T4 (4–5 % de los pacientes) con enfermedad en estadios clínicos o patológico N0, M0.[21,22][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 8 años (máximo = 13 años), la SG fue superior en el grupo de TPA y radioterapia (cociente de riesgos instantáneos [CRI]de muerte 0,77; IC 95 %, 0,57–0,85; P = 0,001). La SG a los 10 años fue de 55 % para el grupo de TPA y radioterapia versus 49 % para el grupo de TPA sola.
    • Aunque la radioterapia produjo los efectos secundarios intestinales y urinarios previstos, la calidad de vida (CV) fue la misma en todos los grupos de estudio a los 24 meses y en adelante.[23]
  4. El Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) realizó un ensayo aleatorizado prospectivo (RTOG-8531) en pacientes con enfermedad T3, N0 o cualquier T, N1, M0, que recibieron radioterapia pélvica o prostática y luego se asignaron al azar para recibir goserelina adyuvante inmediata u observación con la administración de goserelina en el momento de la recaída. En los pacientes asignados a recibir goserelina adyuvante, el fármaco se empezó durante la última semana del ciclo de radioterapia y se continuó indefinidamente o hasta la presentación de signos de progresión.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La tasa actuarial de SG a 10 años para la población evaluable de 945 pacientes fue de 49 % en el grupo adyuvante y de 39 % en el grupo de observación (P = 0,002). También mejoró la tasa actuarial de fracaso terapéutico local a 10 años (23 vs. 38 %, P = < 0,001).
  5. La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) también realizó un ensayo similar. Se asignó al azar a pacientes con enfermedad T1, T2 (grado 3 de la Organización Mundial de la Salud), N0–NX o T3, T4, N0 a recibir radioterapia pélvica o prostática, o radioterapia idéntica y goserelina adyuvante (con acetato de ciproterona durante 1 mes) que se inició al mismo tiempo que la radioterapia y se continuó durante 3 años. Se realizó el seguimiento de los 401 pacientes aptos para el análisis durante una mediana de 9,1 años.[10,25][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiDii]
    • Los cálculos de Kaplan-Meier de la SG a 10 años fueron de 58,1 % para el grupo de goserelina adyuvante y de 39,8 % (P = 0,0004) para el grupo de radiación sola. De modo semejante, la SSE a 10 años (47,7 vs. 22,7 %, P < 0,0001) y el control local (94,0 vs. 76,5 %, P < 0,001) a 10 años favorecieron al grupo de terapia adyuvante.[10,25]
    • En dos estudios más pequeños (78 y 91 pacientes) se observaron resultados similares.[26,27]
  6. La Agency for Health Care Policy and Research (ahora Agency for Healthcare Research and Quality) analizó la función de la terapia hormonal adyuvante en pacientes con enfermedad localmente avanzada. En un metanálisis de datos probatorios de ensayos clínicos aleatorizados se comparó la radioterapia sola y la radioterapia con privación androgénica prolongada (terapia con un agonista de la LH-RH u orquiectomía). La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad más avanzada, pero se incluyeron en el estudio los pacientes con tumores voluminosos T2b.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el metanálisis se encontró una diferencia en la SG a 5 años a favor de la radioterapia con privación androgénica continua en comparación con la radioterapia sola (CRI, 0,631; IC 95 %, 0,479–0,831).[11]
  7. Además, el RTOG condujo un estudio (RTOG-8610) de pacientes con tumores voluminosos localizados (T2b, T2c, T3 o T4) y compromiso ganglionar por debajo de la cadena ilíaca común o sin este. Se asignó al azar a 456 hombres a recibir radioterapia sola o radioterapia con ablación androgénica, que se inició 8 semanas antes de la radioterapia y continuó por 16 semanas. En el ensayo se evaluó solo la terapia hormonal a corto plazo, no la terapia a largo plazo como se hizo en los estudios de la AHCPR.[12,28]
    • A los 10 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas es la SG; sin embargo, la mortalidad específica por la enfermedad (23 vs. 36 %) y la SSE (11 vs. 3 %) favorecieron el grupo de tratamiento combinado.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
  8. En un análisis de subconjunto de los ensayos RTOG-8610 y RTOG-8531, en el que participaron 575 pacientes con enfermedad T3, N0, M0, se indicó que el tratamiento hormonal a largo plazo mejora la tasa de SSE bioquímica y la supervivencia por causa específica en comparación con el tratamiento hormonal a corto plazo.[29]
  9. Este resultado se confirmó en el RTOG-9202 (NCT00767286), en el que se notificó que la radioterapia con 28 meses de privación androgénica produjo una supervivencia específica por la enfermedad a 10 años más prolongada (23 vs. 13 %; P < 0,0001) pero no mejoró la SG (53,9 vs. 51,6 %; P = 36).[13]
    • En un análisis no programado de un subgrupo del estudio, se encontró mejora de la SG cuando se usó privación androgénica más prolongada (28 vs. 4 meses) (45 vs. 32 %; P = 0,0061) en hombres con cánceres de grado alto y puntajes de Gleason de 8 a 10.
  10. Del mismo modo, en un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados de comparación de la terapia hormonal temprana (adyuvante o neoadyuvante) y la terapia hormonal diferida (agonista de la LH-RH o antiandrógenos) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado tratados con prostatectomía, radioterapia, conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo), se observó una mejora de la mortalidad general para los pacientes que recibieron tratamiento temprano (riesgo relativo, 0,86; IC 95 %; 0,82–0,91).[30][Grado de comprobación: 1iiA]
  11. En un ensayo aleatorizado (TROG 96.01 [ACTRN12607000237482]), se evaluó la duración de la terapia hormonal neoadyuvante en 818 hombres con cáncer no metastásico localmente avanzado (T2b, T2c, T3 y T4) tratados con radioterapia (es decir, 66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy dirigidos a la próstata y las vesículas seminales, pero sin incluir los ganglios linfáticos regionales). En el marco de un diseño sin anonimato, los pacientes se asignaron al azar a radioterapia sola, 3 meses de terapia de privación androgénica neoadyuvante (TPAN) (goserelina, 3,6 mg SC mensual y flutamida, 250 mg VO 3 veces al día) comenzando 2 meses antes de la radioterapia, o 6 meses de TPAN comenzando 5 meses antes de la radioterapia.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación con tres meses de TPAN.
    • Sin embargo, el grupo de 6 meses de TPAN mostró mejores resultados para la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad por cualquier causa en comparación con el grupo de radiación sola; la mortalidad por cualquier causa a 10 años fue de 29,2 vs. 42,5 % (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48–0,83; P = 0,0008).
  12. En otro ensayo (RTOG-9910 [NCT00005044]) se puso a prueba la duración de la terapia hormonal neoadyuvante. En este ensayo participaron 1489 hombres aptos con cáncer de próstata de riesgo intermedio (T1b–4, puntaje de Gleason 2–6 y PSA >10, pero ≤100 ng/ml; T1b–4, puntaje de Gleason 7 y PSA <20; o T1b–1c, puntaje de Gleason 8–10 y PSA <20) y sin indicios de metástasis. Los hombres se asignaron al azar a recibir un ciclo corto de privación androgénica neoadyuvante (un agonista de la LH-RH con bicalutamida o flutamida durante 8 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante esta) o un ciclo prolongado de privación androgénica neoadyuvante (28 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante esta). Ambos grupos recibieron 70,2 Gy de radiación dirigida a la próstata en 39 fracciones diarias y 46,8 Gy dirigidos a los ganglios linfáticos ilíacos.[31][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Después de una mediana de 9,4 años, la mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años, que fue el criterio principal de valoración, fue baja en ambos grupos del estudio: 5 versus 4 % (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,48–1,39).[31][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad general o en la progresión locorregional de la enfermedad.[31][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Tampoco hubo un efecto diferencial evidente de la duración de la privación androgénica en ninguno de los subconjuntos de grupos de riesgo.

Modificaciones hormonales con radioterapia o sin esta

Las modificaciones hormonales (orquiectomía o agonistas de la LH-RH) se pueden usar para el tratamiento del cáncer de próstata en estadio III.[32][Grado de comprobación: 1iiA]

En algunos datos se indica que es posible mejorar la eficacia de la orquiectomía o los agonistas de LH-LH mediante la adición de acetato de abiraterona para los hombres con tumores localmente avanzados. En el ensayo aleatorizado sin anonimato STAMPEDE, 1917 hombres (alrededor de 95 % con diagnóstico reciente; 50 % con enfermedad metastásica y 50 % con enfermedad localmente avanzada o enfermedad con compromiso ganglionar) se trataron con TPA sola o TPA con acetato de abiraterona (1000 mg VO al día) y prednisolona (5 mg por VO al día).[33] La radioterapia local se consideró obligatoria después de 6 a 9 meses para los hombres sin metástasis ni compromiso ganglionar, y opcional para los pacientes sin metástasis pero con compromiso ganglionar. La terapia hormonal se limitó a los 2 años o hasta el momento de progresión de la enfermedad. Se planeó la administración de radioterapia a cerca de 40 % de los participantes del estudio.

  • Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, la SG a 3 años fue de 83 % en el grupo de abiraterona en comparación con 76 % en el grupo que solo recibió TPA (CRIde muerte 0,63; IC 95 %, 0,52–0,76; P = 0,001).[33][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque no se identificaron datos probatorios claros de heterogeneidad en las diferencias relativas del tratamiento de la enfermedad metastásica versus la enfermedad no metastásica, las diferencias absolutas fueron mucho más bajas para los hombres con enfermedad no metastásica y no fueron estadísticamente significativas, quizás por un seguimiento corto (CRIde muerte 0,75; IC 95 %, 0,49-1,18).
  • Las otras diferencias importantes de la toxicidad relacionada con la abiraterona en comparación con la TPA sola fueron la hipertensión (5 vs. 1 %), el aumento leve de las concentraciones sanguíneas de aminotransferasas (6 vs. <1 %) y los trastornos respiratorios (5 vs. 2 %).

La monoterapia antiandrogénica también se evaluó en hombres con cáncer de próstata localmente avanzado como una alternativa a la castración.

Datos probatorios (monoterapia antiandrogénica no esteroidea vs. castración quirúrgica o clínica):

  1. En una revisión sistemática de 11 ensayos aleatorizados, se comparó la monoterapia antiandrogénica no esteroidea y la castración quirúrgica o farmacológica en 3060 hombres con enfermedad localmente avanzada, metastásica o recidivante después de tratamiento local.[34] El uso de monoterapia con un antiandrógeno no esteroideo disminuyó la SG y aumentó la tasa de progresión tumoral clínica y fracaso del tratamiento.[34][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (orquiectomía vs. agonistas de la LH-RH):

  1. En un estudio aleatorizado de equivalencia de 480 hombres con enfermedad localmente avanzada (T3 y T4), aquellos tratados con castración tuvieron una mediana de SG de 70 meses, mientras que los tratados con bicalutamida (150 mg al día) tuvieron una mediana de SG de 63,5 meses (CRI, 1,05, IC 95 %, 0,81–1,36), los resultados no cumplieron con los criterios predefinidos de equivalencia.[[35][Grado de comprobación: 1iiA]
Terapia hormonal inmediata versus diferida

En los pacientes que no son aptos para someterse a una prostatectomía radical o radioterapia, o que no quiere recibir estos tratamientos, se comparó la terapia hormonal inmediata con la terapia diferida (es decir, conducta expectante o vigilancia activa [seguimiento activo] con terapia hormonal en el momento de la progresión).

Datos probatorios (terapia hormonal inmediata versus diferida):

  1. En un ensayo aleatorizado se analizó el tratamiento hormonal inmediato (orquiectomía o un análogo de la LH-RH) versus el tratamiento diferido en hombres con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico asintomático.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los resultados iniciales mostraron mejores SG y supervivencia específica para el cáncer de próstata con el tratamiento inmediato. Posteriormente, se perdió la significación estadística cuando se registró en forma resumida.[36]
    • La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la médula espinal y obstrucción uretral también fueron menores en el grupo de tratamiento inmediato.
  2. En otro ensayo, 197 hombres con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV se asignaron al azar para someterse a una orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento de progresión sintomática (o nuevas metástasis con probabilidad de causar síntomas).[37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SG durante el período de seguimiento de 12 años.
  3. En el ensayo EORTC-30891, se asignó al azar a 985 pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de próstata en estadio T0–4, N0–2, M0 y una mediana de edad de 73 años a someterse a privación androgénica, ya fuera inmediata o en el momento de la progresión sintomática de la enfermedad. El estudio se diseñó para demostrar la ausencia de inferioridad del tratamiento diferido en comparación con el tratamiento inmediato en relación con la SG.[38][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 7,8 años, alrededor de 50 % de los pacientes del grupo de tratamiento diferido comenzaron la terapia de privación androgénica.
    • La mediana de SG en el grupo de tratamiento inmediato fue de 7,4 años y en el grupo de tratamiento diferido fue de 6,5 años, lo que correspondió a un CRI de mortalidad de 1,25 (IC 95 %, 1,05–1,48) que no cumplió con los criterios de ausencia de inferioridad.
Terapia hormonal continua versus intermitente

Cuando se usa como tratamiento primario para pacientes con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV, la privación androgénica con terapia hormonal, por lo general, se administra de forma continua hasta la progresión de la enfermedad. Algunos investigadores propusieron la privación intermitente de andrógenos como una estrategia para lograr la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin tratamiento para permitir la repoblación tumoral con células sensibles a las hormonas. En teoría, esta estrategia produciría mayor sensibilidad hormonal en el tumor durante un período más largo. En un modelo animal se observó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) a veces prolonga la duración de la dependencia androgénica de los tumores sensibles a las hormonas.[39]

Datos probatorios (terapia hormonal continua versus intermitente):

  1. En una revisión sistemática de 15 ensayos aleatorizados de comparación de la terapia continua con la PIA en pacientes con cáncer de próstata avanzado o recidivante, no se encontraron diferencias significativas en la SG notificada en 8 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,93–1,11); la supervivencia específica del cáncer de próstata notificada en 5 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,19); o la supervivencia sin progresión notificada en 4 ensayos (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05). El metanálisis cumplió con los criterios predefinidos de ausencia de inferioridad de la SG (límite superior de 1,15 para el CRIde muerte 1,15).[40][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, los 15 estudios, menos uno, tenían un riesgo alto o impreciso de sesgos de acuerdo con los criterios predefinidos.
    • Se informó de una diferencia mínima en la CV notificada por los pacientes, pero en la mayoría de los ensayos se encontró mejor funcionamiento sexual y físico en los pacientes de los grupos de PIA.

Prostatectomía radical, con radioterapia de haz externo o sin esta

La prostatectomía radical se puede administrar con RHE o sin esta (en pacientes muy seleccionados).[41] Debido a que en entre 40 y 50 % de los hombres con enfermedad limitada al órgano en el examen clínico tienen diseminación más allá de la cápsula prostática o los márgenes quirúrgicos en el análisis patológico, se estudia la función de la radioterapia adyuvante después la prostatectomía.

Datos probatorios (prostatectomía radical con RHE o sin esta):

  1. En un ensayo aleatorizado de 425 hombres con enfermedad patológica T3, N0, M0, se comparó la RHE posquirúrgica (60–64 Gy dirigidos a la fosa prostática en 30–32 fracciones) y la observación.[42,43]
    • Después de una mediana de seguimiento de alrededor de 12,5 años, la SG fue mejor en el grupo de radioterapia; CRIde muerte 0,72; IC 95 %, 0,55–0,96; P = 0,23). Las tasas de supervivencia estimadas a 10 años fueron de 74 % en el grupo de radioterapia y de 66 % en el grupo de control.
    • Las tasas de supervivencia sin metástasis estimadas a 10 años fueron de 73 y 65 % (P = 0,16).[43][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las tasas de complicaciones fueron mucho más altas en el grupo de radioterapia en comparación con el grupo de observación: complicaciones generales (23,8 vs. 11,9 %), complicaciones rectales (3,3 vs. 0 %) y tasas de estenosis uretral (17,8 vs. 9,5 %).
    • No se ha establecido la función de la terapia hormonal preoperatoria (neoadyuvante).[44,45] Además, los cambios morfológicos inducidos por la ablación androgénica neoadyuvante a veces complican la evaluación de los márgenes quirúrgicos y el compromiso capsular.[46]

Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)

La observación rigurosa sin tratamiento inmediato se puede utilizar para el tratamiento del cáncer de próstata en estadio III.[47,48]

Para los pacientes de edad avanzada asintomáticos o que tienen una enfermedad simultánea, se puede considerar un abordaje de observación rigurosa sin administrar un tratamiento activo inmediato.[49-51] La espera cautelosa, la observación, la conducta expectante, la actitud expectante, la vigilancia activa y el seguimiento activo son términos que indican una estrategia en la que no se utiliza un tratamiento inmediato con intención curativa. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata).

Tratamiento de los síntomas

Debido a que muchos pacientes en estadio III presentan síntomas urinarios, el control sintomático es importante para determinar el tratamiento. Las siguientes modalidades de tratamiento se usan para mejorar el control local de la enfermedad y los síntomas derivados:

  • Radioterapia.
  • Modificación hormonal.
  • Cirugía paliativa (resección transuretral de la próstata).
  • Implante intersticial combinado con radioterapia de haz externo.
  • Formas alternativas de radioterapia (en evaluación clínica).
  • Criocirugía percutánea guiada por ecografía (en evaluación clínica).
  1. Radioterapia.[3-6] La radioterapia de haz externo (RHE) diseñada para disminuir la exposición de los tejidos normales mediante métodos como la planificación conformada tridimensional con tomografía computarizada (TC) está en evaluación clínica.
  2. Las modificaciones hormonales utilizadas eficazmente como tratamiento inicial del cáncer de próstata son las siguientes:
    • Orquiectomía.
    • Leuprolida u otros agonistas de la LH-RH (es decir, goserelina) en preparaciones de administración diaria o de liberación prolongada. Estos medicamentos a veces producen exacerbación sintomática por crecimiento tumoral transitorio.
    • Estrógenos (el dietilestilbestrol [DES] ya no está disponible en los Estados Unidos).
    • Antiandrógenos no esteroideos (por ejemplo, flutamida, nilutamida y bicalutamida) o antiandrógenos esteroideos (por ejemplo, acetato de ciproterona).

    En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV (con predominio del estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:[52][Grado de comprobación: 1iiA]

    • La SG a los 2 años con cualquiera de los agonistas de la LH-RH es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI, 1,26; IC 95 %, 0,92–1,39).
    • Las tasas de supervivencia a los 2 años son similares o peores en el grupo de antiandrógenos no esteroideos que en el grupo de orquiectomía (CRI 1,22, IC 95 %, 0,99–1,50).
    • La tasa de abandono del tratamiento, cuando se usa como criterio sustituto de efectos adversos fue más baja en el grupo de agonistas de la LH-RH (0–4 %) que en el grupo de antiandrógenos no esteroideos (4–10 %).
  3. Cirugía paliativa (resección transuretral de la próstata [RTUP]).
  4. La implantación intersticial combinada con RHE se usa en pacientes T3 seleccionados, pero hay poca información disponible.[53]
  5. Se emplean formas alternativas de radioterapia en los ensayos clínicos. En un ensayo aleatorizado del RTOG, se notificó mejor control local y supervivencia con radioterapia de haz mixto (neutrones y fotones) comparada con la radioterapia de fotones estándar.[54] En un estudio aleatorizado posterior del mismo grupo, se comparó la radioterapia de neutrones rápidos con la radioterapia de fotones estándar. El control locorregional mejoró con el tratamiento de neutrones, pero no se observó diferencia en la SG, aunque el seguimiento fue más corto en este ensayo. Se observaron menos complicaciones con el uso de un colimador multiláminas.[55] La radioterapia con haz de protones también está en investigación.[56]
  6. La criocirugía percutánea guiada por ecografía está en evaluación clínica. La criocirugía es una técnica quirúrgica en desarrollo que permite destruir las células cancerosas en el tejido prostático mediante el uso de criosondas que producen congelación y descongelación intermitentes.[57][Grado de comprobación: 3iiiC]; [58]; [59][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El uso de criocirugía está menos arraigado que la prostatectomía estándar y sus resultados a largo plazo no se han establecido tan bien como los de la prostatectomía o la radioterapia. Los efectos tóxicos incluyen daño a la vejiga, incontinencia urinaria, impotencia sexual y lesión rectal. La técnica de criocirugía está en desarrollo. La impotencia es común. La frecuencia de otros efectos secundarios y la probabilidad de control del cáncer a los 5 años de seguimiento varían en los centros notificadores; las series son pequeñas en comparación con las series de cirugía y radioterapia.[58,59]

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del cáncer de próstata en estadio IV

Aspectos generales

El sistema de clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio IV de la siguiente forma:[1]

Estadio IVA

  • Cualquier T, N1, M0, cualquier valor del antígeno prostático específico (PSA) y cualquier puntaje de Gleason.

Estadio IVB

  • Cualquier T, N0, M1, cualquier valor del PSA y cualquier puntaje de Gleason.

La diseminación extraprostática con invasión microscópica del cuello vesical (T4) se incluye en T3a.

La selección del tratamiento depende de los siguientes factores:

  • Edad.
  • Enfermedades coexistentes.
  • Síntomas.
  • La presencia de metástasis a distancia (más a menudo, ósea) o solo un compromiso de los ganglios linfáticos regionales.

Los síntomas más comunes se originan en las vías urinarias o en las metástasis óseas. La paliación de los síntomas de las vías urinarias con la resección transuretral de la próstata (RTUP) o radioterapia, y la paliación de los síntomas de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante del tratamiento de estos pacientes. Los bisfosfonatos también se usan para el tratamiento de las metástasis óseas.[2]

Opciones de tratamiento estándar del cáncer de próstata en estadio IV

Las opciones de tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de próstata en estadio IV son las siguientes:

Modificaciones hormonales

La terapia hormonal es el pilar del tratamiento para el cáncer de próstata metastásico (estadio de Jewett D2). La cura es muy infrecuente, pero se producen respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes en la mayoría de los pacientes. El abordaje hormonal más eficaz incluye una combinación de terapia de privación de andrógenos (TPA) y acetato de abiraterona, un inhibidor del citocromo P450c17 que es una enzima fundamental para la biosíntesis de andrógenos.

  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble, LATITUDE (NCT01715285), a 1199 hombres con cáncer de próstata metastásico de riesgo alto sensible a la castración se les administró TPA, acetato de abiraterona (1000 mg por VO al día) y prednisona (5 mg VO al día) o TPA con placebos de abiraterona y prednisona.[3] La enfermedad de riesgo alto se definió por la presencia de por lo menos 2 de los 3 factores siguientes: Puntaje de Gleason de 8 o mayor; 3 o más lesiones óseas, o metástasis viscerales medibles.
    • Después de una mediana de seguimiento de 30,4 meses, se interrumpió el ensayo porque se encontró un beneficio explícito de la supervivencia general (SG) en el grupo de estudio de abiraterona: mediana de supervivencia no alcanzada versus 34,7 meses (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,51–0,76; P <0,001).[3][Grado de comprobación: 1iA]
    • La terapia con abiraterona se toleró bien, pero aumentaron los efectos mineralocorticoides de hipertensión o hipopotasemia de grado 3 o 5 en comparación con el grupo de estudio de placebo.
    • En un conjunto de desenlaces autonotificados e información sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), se observaron beneficios clínicos en la progresión del dolor, los síntomas relacionados con el cáncer de próstata, la fatiga, el deterioro funcional y la CVRS general en el grupo de acetato de abiraterona en comparación con el grupo de placebo.[4][Grado de comprobación: 1iC]
  2. En el ensayo aleatorizado sin anonimato STAMPEDE, 1917 hombres (alrededor de 95 % con diagnóstico reciente; 50 % con enfermedad metastásica y 50 % con enfermedad localmente avanzada o enfermedad con compromiso ganglionar) se trataron con TPA sola o TPA con acetato de abiraterona (1000 mg VO al día) y prednisolona (5 mg por VO al día).[5] La radioterapia local se consideró obligatoria después de 6 a 9 meses para los hombres sin metástasis ni compromiso ganglionar, y opcional para los pacientes sin metástasis pero con compromiso ganglionar. La terapia hormonal se limitó a los 2 años o hasta el momento de progresión de la enfermedad. Se planeó la administración de radioterapia a cerca de 40 % de los participantes del estudio.
    • Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, la SG a 3 años fue de 83 % en el grupo de abiraterona en comparación con 76 % en el grupo que solo recibió TPA (CRIde muerte 0,63; IC 95 %, 0,52–0,76; P = 0,001).[5][Grado de comprobación: 1iA] Aunque no se identificaron datos probatorios claros de heterogeneidad en las diferencias relativas del tratamiento de la enfermedad metastásica versus la enfermedad no metastásica, las diferencias absolutas fueron mucho más bajas para los hombres con enfermedad no metastásica y no fueron estadísticamente significativas, quizás por un seguimiento corto (CRIde muerte 0,75; IC 95 %, 0,49-1,18).
    • Las otras diferencias importantes de la toxicidad relacionada con la abiraterona en comparación con la TPA sola fueron la hipertensión (5 vs. 1 %), el aumento leve de las concentraciones sanguíneas de aminotransferasas (6 vs. <1 %) y los trastornos respiratorios (5 vs. 2 %).

Las modificaciones hormonales utilizadas eficazmente como tratamiento inicial del cáncer de próstata son las siguientes:[6]

  • Orquiectomía sola o con un bloqueador androgénico como se usó en el ensayo del Southwest Oncology Group (SWOG-8894).
  • Agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), como leuprolida en preparaciones de administración diaria o de liberación prolongada. Estos medicamentos a veces producen exacerbación sintomática por crecimiento tumoral transitorio; por lo tanto, se debe considerar el uso simultáneo de antiandrógenos cuando hay dolor hepático, obstrucción ureteral o compresión inminente de la médula espinal.[7-10][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Leuprolida y flutamida;[11] sin embargo, no hay metanálisis en el que se demuestre eficacia de la adición de un antiandrógeno a la leuprolida para mejorar la supervivencia.[12]
  • Estrógenos (dietilestilbestrol [DES], clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados-USP y difosfato de dietilestilbestrol). El DES ya no se vende en los Estados Unidos.

En algunas series, las concentraciones pretratamiento del PSA se relacionan de manera inversa con el tiempo sin progresión de la enfermedad en los pacientes de cáncer de próstata metastásico que reciben terapia hormonal. Después del inicio de la terapia hormonal, la reducción de PSA hasta una concentración indetectable proporciona información sobre la duración del estado sin progresión de la enfermedad; sin embargo, es posible que una disminución de PSA menor de 80 % no sea predictiva.[13]

La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares, y la selección de uno u otro depende de la preferencia del paciente y de la morbilidad relacionada con los efectos secundarios previstos. Los estrógenos se relacionan con el inicio o exacerbación de una enfermedad cardiovascular, en especial, cuando se usan en dosis altas. El DES en dosis de 1 mg al día no se relaciona con complicaciones cardiovasculares tan frecuentes como las que se presentan con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES disminuyó a causa de la toxicidad cardiovascular. El DES ya no se vende en los Estados Unidos.

Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son causa de rechazo de este tratamiento en muchos pacientes; muchos optarán por un tratamiento alternativo si es eficaz.[14] No se indicó el uso de orquiectomía combinada con estrógenos sea superior a cualquiera de los tratamientos solos.[15]

Una gran proporción de hombres presentan sofocos después de la orquiectomía bilateral o el tratamiento con agonistas de la LH-RH. Los sofocos pueden persistir por años.[16] Se notificaron diferentes grados de control sintomático con DES, clonidina, acetato de ciproterona o acetato de medroxiprogesterona.

Después de la progresión tumoral durante el tratamiento con una forma de modificación hormonal, es poco común que ocurra una respuesta tumoral objetiva con cualquier otra forma de modificación hormonal.[17] Sin embargo, en algunos estudios se indica que la interrupción de la flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) se relaciona con una disminución del PSA y que es necesario vigilar esta respuesta antes de iniciar un nuevo tratamiento.[18-20] Las dosis bajas de prednisona alivian los síntomas en alrededor de 33 % de los casos.[21] Hay abordajes de tratamiento hormonal nuevos, como la inhibición de los receptores androgénicos, que mejoraron la SG y la calidad de vida (CV) después de la progresión tumoral durante TPA. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Cáncer de próstata recidivante).

Terapia hormonal inmediata versus diferida

Para algunos pacientes que permanecen asintomáticos quizás sea apropiado hacer una observación rigurosa sin tratamiento inmediato.

Datos probatorios (terapia hormonal inmediata versus diferida):

  1. En un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o neoadyuvante) y el tratamiento hormonal diferido (agonistas de LH-RH o antiandrógenos) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado tratados con prostatectomía, radioterapia, conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo), se observó una mejoría de la mortalidad general con el tratamiento temprano (riesgo relativo: 0,86, IC 95 %, 0,82–0,91).[22][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo aleatorizado pequeño con 98 hombres sometidos a prostatectomía radical y linfadenectomía pélvica, en quienes se encontraron metástasis ganglionares (estadio T1–2, N1, M0), la terapia hormonal inmediata continua del agonista de la LH-RH goserelina y la orquiectomía se compararon con la terapia diferida hasta que se documentó una progresión de la enfermedad.[23][Grado de comprobación: 1iA]; [24]
    • Después de una mediana de seguimiento de 11,9 años, la SG (P = 0,04) y la supervivencia específica por cáncer de próstata (P = 0,004) fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata.
    • A los 10 años, la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de 80 % versus 60 % en el grupo de terapia diferida.[25]
  3. En otro ensayo (RTOG-8531) con casi el doble de pacientes asignados al azar, no se encontró diferencia en la SG entre la modificación hormonal temprana y diferida.[26]
  4. La terapia hormonal inmediata con goserelina u orquiectomía también se comparó con la terapia hormonal diferida para la progresión de la enfermedad clínica en un ensayo aleatorizado (EORTC-30846) de hombres con compromiso ganglionar regional, pero sin indicios clínicos de metástasis (cualquier T, N+, M0). Ninguno de los 234 hombres se había sometido a prostatectomía o radioterapia prostática.[27][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 8,7 años, el CRI para la SG en el grupo de terapia hormonal diferida versus inmediata fue de 1,23 (IC 95 % 0,88–1,71).
    • No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre la terapia hormonal diferida e inmediata, pero el ensayo no tuvo suficiente potencia como para detectar diferencias pequeñas o moderadas.
  5. En un estudio aleatorizado de hombres con cáncer de próstata metastásico localmente avanzado o metastásico asintomático, se evaluó el tratamiento hormonal inmediato (por ejemplo, orquiectomía o un análogo de la LH-RH) versus el tratamiento diferido (por ejemplo, conducta expectante y terapia hormonal en el momento de progresión de la enfermedad).[28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En los resultados iniciales se observó mejoría de la SG y la supervivencia específica por cáncer de próstata con el tratamiento inmediato.
    • La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la médula espinal y obstrucción uretral también fueron menores en el grupo de tratamiento inmediato.
  6. En otro ensayo, 197 hombres con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV se asignaron al azar para someterse a una orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento de progresión sintomática (o nuevas metástasis con probabilidad de causar síntomas).[29][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Durante el período de 12 años de seguimiento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SG.
Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante o antiandrógenos

Los abordajes que usan agonistas de la LH-RH o antiandrógenos en pacientes de cáncer de próstata en estadio IV produjeron tasas de respuesta similares a otros tratamientos hormonales.[7,30]

Datos probatorios (agonistas de la LH-RH o antiandrógenos):

  1. En un ensayo aleatorizado, se encontró que el agonista de la LH-RH leuprolida (1 mg por vía subcutánea [SC] al día) es tan eficaz como DES (3 mg VO al día) para pacientes con cualquier T, cualquier N, M1, pero produjo menos ginecomastia, náuseas, vómitos y tromboembolias.[8]
  2. En otros estudios aleatorizados, se encontró que el agonista de la HL-HL goserelina de liberación prolongada fue tan eficaz como la orquiectomía [9,31,32] o el DES en dosis de 3 mg al día.[30]Una preparación de liberación prolongada de leuprolida con equivalencia terapéutica a la administración diaria de leuprolida está disponible para administración mensual o trimestral.
  3. En una revisión sistemática de 11 ensayos aleatorizados, se comparó la monoterapia antiandrogénica no esteroidea y la castración quirúrgica o farmacológica en 3060 hombres con enfermedad localmente avanzada, metastásica o recidivante después de tratamiento local.[33] El uso de monoterapia con un antiandrógeno no esteroideo disminuyó la SG y aumentó la tasa de progresión tumoral clínica y fracaso del tratamiento.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
  4. En un estudio aleatorizado pequeño en el que se comparó 1 mg de DES VO 3 veces al día con 250 mg de flutamida 3 veces al día en pacientes de cáncer de próstata metastásico, se observaron tasas de respuesta similares con ambos regímenes, pero la supervivencia fue más larga con DES. Hubo más episodios cardiovasculares y tromboembólicos en el grupo de DES, pero las diferencias estuvieron en el límite de significación estadística,[34][Grado de comprobación: 1iA] Se han probado varias combinaciones de terapia hormonal.
Bloqueo androgénico máximo

Sobre la base de que las glándulas suprarrenales continúan produciendo andrógenos después de la castración quirúrgica o farmacológica, se realizaron estudios de series de casos en los que se añadió terapia antiandrogénica a la castración. Los resultados de las series de casos fueron prometedores y condujeron al uso generalizado de la estrategia que se conoce como bloqueo androgénico máximo (BAM) o total. Sin embargo, los ensayos controlados aleatorizados posteriores ponen en duda la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración.

Datos probatorios (BAM):

  1. En un ensayo controlado aleatorizado grande en el que se comparó la orquiectomía bilateral con el antiandrógeno flutamida o un placebo, no se notificó diferencia en la SG.[35][Grado de comprobación: 1iA]
    • Aunque se indicó que el BAM mejoraba el criterio de valoración más subjetivo de tasa de respuesta, en la evaluación prospectiva se encontró que la calidad de vida fue más precaria en el grupo de flutamida que en el grupo placebo, sobre todo debido a más diarrea y un funcionamiento emocional deficiente en el grupo tratado con flutamida.[36][Grado de comprobación: 1iC]
  2. En un metanálisis de 27 ensayos aleatorizados con 8275 pacientes en el que se comparó la castración quirúrgica o farmacológica convencional y la combinación de castración, BAM y uso prolongado de un antiandrógeno (flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida), no se observó una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia relacionada con el BAM.[12][Grado de comprobación: 1iA]

    Cuando en un análisis de subconjuntos se comparó la privación androgénica versus la combinación de privación androgénica y nilutamida o flutamida, se encontró que la tasa absoluta de supervivencia a 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9 % mejor, IC 95 %, 0,3–5,5); sin embargo, cuando se comparó la privación androgénica versus la combinación de privación androgénica y acetato de ciproterona, la tendencia absoluta de la supervivencia a los 5 años fue peor en el grupo de terapia combinada (2,8 % peor, IC 95 %, -7,6 a +2,0).[12]

  3. La Agency for Health Care Policy and Research (ahora Agency for Healthcare Research and Quality) condujo una revisión sistemática de los datos probatorios de los ensayos clínicos aleatorizados disponibles sobre monoterapias hormonales y bloqueo androgénico total, a cargo de un centro de medicina basada en la evidencia, el Technology Evaluation Center de la Blue Cross and Blue Shield Association. En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV (con predominio del estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:[37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SG a los 2 años con cualquiera de los agonistas de la LH-RH es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI, 1,26, IC 95 %, 0,92–1,39).
    • Las tasas de supervivencia a los 2 años son similares o peores en el grupo de antiandrógenos no esteroideos que en el grupo de orquiectomía (CRI 1,22, IC 95 %, 0,99–1,50).
    • La tasa de abandono del tratamiento, cuando se usa como criterio sustituto de efectos adversos fue más baja en el grupo de agonistas de la LH-RH (0–4 %) que en el grupo de antiandrógenos no esteroideos (4–10 %).

    El bloqueo androgénico total no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola y tuvo menos tolerancia del paciente. Además, los datos probatorios se consideraron insuficientes para determinar si los hombres con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica asintomática se deben someter a terapia de privación androgénica inmediata o deberían posponer la terapia hasta que presenten signos o síntomas de progresión.[38]

Terapia hormonal continua versus intermitente

Cuando se usa como tratamiento primario para pacientes con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV, la privación androgénica con terapia hormonal se administra a menudo de forma continua hasta la progresión de la enfermedad. Otra opción es usar la privación intermitente de andrógenos como una estrategia para lograr la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin tratamiento para permitir fases de descanso farmacológico. En teoría, esta estrategia produciría mayor sensibilidad hormonal en el tumor durante un período más largo. En un modelo animal se observó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) a veces prolonga la duración de la dependencia androgénica de los tumores sensibles a las hormonas.[39]

Datos probatorios (terapia hormonal continua versus intermitente):

  1. En una revisión sistemática de 15 ensayos aleatorizados en los que se comparó la TPA continua y la terapia intermitente en pacientes con cáncer de próstata avanzado o recidivante, no se encontraron diferencias significativas en la SG notificada en 8 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,93–1,11); la supervivencia específica del cáncer de próstata notificada en 5 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,19); o la supervivencia sin progresión (SSP) notificada en 4 ensayos (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05). El metanálisis cumplió con los criterios predefinidos de ausencia de inferioridad de la SG (límite superior de 1,15 para el CRIde muerte 1,15).[40][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, los 15 estudios, menos uno, tenían un riesgo alto o impreciso de sesgos de acuerdo con los criterios predefinidos.
    • Se informó de una diferencia mínima en la CV notificada por los pacientes, pero en la mayoría de los ensayos se encontró mejor funcionamiento sexual y físico en los pacientes de los grupos de PIA.

Modificaciones hormonales con quimioterapia

En ensayos clínicos aleatorizados, se observó que la SG mejoró al agregar quimioterapia en comparación con el uso de TPA sola, con una eficacia comparable a la de la terapia hormonal de TPA y acetato de abiraterona. Sin embargo, los dos abordajes no se han comparado de manera directa en un ensayo aleatorizado.

La adición de docetaxel se probó en combinación con terapia hormonal prolongada como tratamiento de primera línea del cáncer de próstata metastásico y se demostró que mejora los resultados más que la terapia hormonal sola. Esta información se resumió en una revisión sistemática y metanálisis de ensayos aleatorizados sobre cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas.[41]

Datos probatorios (modificaciones hormonales con quimioterapia):

  1. En el análisis de 3 ensayos aleatorizados (3206 hombres), el CRIde muerte relacionado con la adición de docetaxel a la atención estándar fue de 0,77 (IC 95 %, 0,68–0,87; P < 0,0001), lo que representa una mejora absoluta de la supervivencia a 4 años de 9 % (IC 95 %, 5–14).[41][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En el estudio CHAARTED (NCT00309985), se asignó al azar a 790 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas para recibir TPA con docetaxel (75 mg/m2 intravenoso [IV] cada 3 semanas durante 6 ciclos), o sin este.[42,43] Se permitió el antecedente de TPA adyuvante si se administró durante un máximo de 12 meses y la progresión se presentó dentro de los 12 meses de terminar esta terapia. Los pacientes se estratificaron de forma prospectiva en un grupo de enfermedad de volumen alto (metástasis viscerales o por lo menos 4 lesiones óseas, una de estas fuera la columna vertebral o la pelvis) y un grupo de enfermedad de volumen bajo. Según esta definición, 65 % de los pacientes presentaban enfermedad de volumen alto.
    • Luego de una mediana de seguimiento de 53,7 meses, la mediana de SG en el grupo de TPA y docetaxel fue de 57,6 meses, y en el grupo de TPA sola fue de 47,2 meses (CRIde muerte 0,72; IC de 95 %, 0,59–0,89; P = 0,018).[43][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Solo se observó ventaja de supervivencia en pacientes con enfermedad de volumen alto. En el grupo de enfermedad de volumen alto, hubo una mejora inequívoca en la mediana de SG (61,2 vs. 34,4 meses) (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,50–0,79; P < 0,001). Sin embargo, no se observó diferencia en la supervivencia de los hombres con enfermedad de volumen bajo (mediana de SG, 63,5 meses vs. no alcanzada) (CRI, 1,04; IC 95 %, 0,70–1,55; P = 0,86). La prueba de heterogeneidad de la eficacia fue estadísticamente significativa (P = 0,033).
    • En la comparación de CV entre los dos grupos de estudio, medida mediante la escala Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P), no se encontró que la diferencia superara la diferencia mínima importante definida de forma prospectiva, en ningún punto de los 12 meses de evaluación planificada.[44]

Bisfosfonatos

Además de la terapia hormonal, también se evaluó el tratamiento adyuvante con bisfosfonatos.[45]

Datos probatorios (bisfosfonatos):

  1. En el ensayo MRC-PR05, 311 hombres con metástasis óseas que comenzaban a responder a la terapia hormonal estándar se asignaron al azar a clodronato de sodio oral (2080 mg al día) o placebo idéntico durante máximo de 3 años.[45][Grado de comprobación: 1iA]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11,5 años, la SG fue mejor en el grupo de clodronato: CRIde muerte 0,77 (IC 95 %, 0,60–0,98; P = 0,032).
    • Las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron de 30 y 17 % en el grupo de clodronato versus 21 y 9 % en el grupo de placebo.
  2. En un estudio paralelo (MRC-PR04) de hombres con enfermedad localmente avanzada, pero no metastásica, no se observaron beneficios relacionados con el clodronato.
  3. El CALGB-90202 [NCT00079001] fue un ensayo controlado aleatorizado en el que se comparó el ácido zoledrónico (4 mg IV cada 4 semanas) y un placebo en 645 hombres con cáncer de próstata sensible a la privación androgénica que tenían metástasis óseas. Los pacientes con progresión de la enfermedad y resistencia a la terapia hormonal recibieron ácido zoledrónico sin enmascaramiento del tratamiento.[46][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • No hubo diferencia entre los dos grupos de estudio en cuanto al criterio principal de valoración de complicaciones óseas (definidas como fracturas clínicas, compresión de la médula espinal, los episodios que exigieran tratamiento paliativo de radiación o cirugía ósea y los casos de muerte por cáncer de próstata) después de un seguimiento máximo de 7 años.
    • Tampoco hubo diferencias en la SSP ni en la SG.
  4. En otro ensayo aleatorizado de resultados nulos, NCT00268476, 1245 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado (M0) o metastásico (M1) tratados al inicio con terapia hormonal a largo plazo, se asignaron al azar a 1 de 3 grupos (proporción de 2:1:1): grupo de atención estándar, grupo de celecoxib (400 mg 2 veces al día durante 1 año) y grupo de celecoxib con ácido zoledrónico (4 mg IV durante 6 ciclos de 3 semanas y luego ciclos de 4 semanas durante 2 años).[47]
    • Después de una mediana de seguimiento de 69 meses, no se detectó mejora en la supervivencia del grupo de celecoxib solo o celecoxib con ácido zoledrónico.
    • Aunque la supervivencia fue mejor para los pacientes de enfermedad M que recibieron celecoxib y ácido zoledrónico en comparación con los pacientes de enfermedad M1 que recibieron la atención estándar (CRIde muerte 0,78; IC 95 %, 0,62–0,98), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la prueba oficial de interacción del estado metastásico; por lo tanto, se contempla que este resultado inesperado genere nuevas hipótesis.
Bisfosfonatos y disminución del riesgo de metástasis óseas

Los pacientes con enfermedad localmente avanzada no metastásica (T2–T4, N0–N1 y M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se estudia el uso de bisfosfonatos como estrategia para reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (MRC-PR04) de un régimen de 5 años de tratamiento con el bisfosfonato de primera generación clodronato en dosis altas por vía oral (2080 mg diarios), no se encontró un efecto favorable en la supervivencia ni en el tiempo transcurrido hasta que se presentara una metástasis ósea sintomática.[48][Grado de comprobación: 1iA]

Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta

La radioterapia de haz externo (RHE) se puede usar para intentar la curación de algunos pacientes en estadio M0 muy seleccionados.[49,50] La radioterapia definitiva se deberá postergar hasta 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[51]

Además de RHE, se deberá considerar el uso de terapia hormonal.[38,52]

Datos probatorios (radioterapia con terapia hormonal o sin esta):

  1. En un centro de medicina basada en la evidencia Blue Cross and Blue Shield Asociación Technology Evaluation Center de la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), se condujo una revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados disponibles en los que se compara la radioterapia sola y la combinación de radioterapia con privación androgénica prolongada.[38][Grado de comprobación: 1iiA] En los grupos estudiados se incluyó a algunos pacientes con tumores voluminosos T2b.
    • En el metanálisis se encontró una diferencia en la SG a 5 años a favor de la radioterapia con privación androgénica continua (un agonista de la LH-RH u orquiectomía) en comparación con la radioterapia sola (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48–0,83).
    • Esta reducción de la mortalidad general indica que la privación androgénica adyuvante se debe iniciar en el momento de la radioterapia y continuar durante varios años.
    • No se han determinado la duración óptima del tratamiento ni la utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante.
  2. La duración de la terapia hormonal neoadyuvante se evaluó en un ensayo aleatorizado (TROG 96.01 [ACTRN12607000237482]) en 818 hombres con cáncer no metastásico localmente avanzado (T2b, T2c, T3 y T4) tratados con radioterapia (es decir, 66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy dirigidos a la próstata y las vesículas seminales, pero sin incluir los ganglios linfáticos regionales). En el marco de un diseño sin anonimato, los pacientes se asignaron al azar a radioterapia sola, 3 meses de terapia de privación androgénica neoadyuvante (TPAN) (goserelina, 3,6 mg SC mensual y flutamida, 250 mg VO 3 veces al día) comenzando 2 meses antes de la radioterapia, o 6 meses de TPAN comenzando 5 meses antes de la radioterapia.[52][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación con 3 meses de TPAN.
    • Sin embargo, el grupo de 6 meses de TPAN mostró mejores resultados para la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad por cualquier causa en comparación con el grupo de radiación sola; la mortalidad por cualquier causa a 10 años fue de 29,2 vs. 42,5 % (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48–0,83; P = 0,0008).
  3. En otro ensayo (RTOG-9910 [NCT00005044]) se puso a prueba la duración de la terapia hormonal neoadyuvante. En este ensayo participaron 1489 hombres aptos con cáncer de próstata de riesgo intermedio (T1b–4, puntaje de Gleason 2–6 y PSA >10, pero ≤100 ng/ml; T1b–4, puntaje de Gleason 7 y PSA <20; o T1b–1c, puntaje de Gleason 8–10 y PSA <20) y sin indicios de metástasis. Los hombres se asignaron al azar a recibir un ciclo corto de privación androgénica neoadyuvante (un agonista de la LH-RH con bicalutamida o flutamida durante 8 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante esta) o un ciclo prolongado de privación androgénica neoadyuvante (28 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante esta). Ambos grupos recibieron 70,2 Gy de radiación dirigida a la próstata en 39 fracciones diarias y 46,8 Gy dirigidos a los ganglios linfáticos ilíacos.[53][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Después de una mediana de 9,4 años, la mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años (criterio principal de valoración) fue baja en ambos grupos del estudio: 5 versus 4 % (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,48–1,39).[53][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad general o en la progresión locorregional de la enfermedad.[53][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Tampoco hubo un efecto diferencial evidente de la duración de la privación androgénica en ninguno de los subconjuntos de grupos de riesgo.

Radioterapia paliativa

Una sola fracción de 8 Gy produjo beneficios similares en términos de alivio del dolor óseo y CV que las fracciones múltiples (3 Gy × 10), como se probó en el ensayo RTOG-9714 (NCT00003162).[54]; [55][Grado de comprobación: 1iiC] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Cirugía paliativa con resección transuretral de la próstata

La resección transuretral de la próstata (RTUP) a veces es útil para aliviar una obstrucción urinaria como parte de la atención paliativa por un cáncer de próstata en estadio avanzado.

Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)

Observación rigurosa sin tratamiento inmediato (para pacientes asintomáticos seleccionados).[56]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del cáncer de próstata en estadio IV

La opción de tratamiento en evaluación clínica para los pacientes con cáncer de próstata en estadio IV es la siguiente:

  1. Prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.
    • En una revisión retrospectiva no controlada de una serie grande de pacientes con enfermedad T, N1–3, M0, tratados en la Mayo Clinic con prostatectomía radical y orquiectomía simultáneas, se encontró que el tratamiento se relacionó con intervalos de tiempo hasta la progresión local y a distancia; sin embargo, no se demostró mejora de la SG.[57] Los aspectos relacionados con la selección de pacientes dificultan la interpretación de estos estudios.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del cáncer de próstata recidivante o resistente a las hormonas

Aspectos generales

El tratamiento del cáncer de próstata recidivante o resistente a las hormonas depende de muchos factores, como los siguientes:

  • Tratamiento previo.
  • Sitio de recidiva.
  • Enfermedades coexistentes.
  • Estado particular de cada paciente.

La radioterapia definitiva se puede administrar a los pacientes que con recidiva local de la enfermedad después de una prostatectomía.[1-4] En un ensayo aleatorizado (RTOG-9601 [NCT00002874]) se observó una mejora de la supervivencia general (SG) y la supervivencia específica al cáncer de próstata cuando se usó una combinación de dosis altas de bicalutamida y radioterapia, en comparación con radioterapia sola para hombres con cáncer de próstata y recidiva local después de una prostatectomía radical.[5]

  • En el ensayo, 760 hombres tratados inicialmente con prostatectomía radical para tumores en estadios T2 o T3, con concentraciones detectables del antígeno prostático específico (PSA) de 0,2 a 4,0 ng/ml, pero sin indicios de metástasis, se asignaron al azar para recibir radiación (64,8 Gy en 36 fracciones) y bicalutamida (150 mg VO al día) o placebo durante 24 meses. La mediana del intervalo desde la cirugía hasta que el PSA fuera detectable fue de 1,4 años, y la mediana del intervalo desde la cirugía hasta la aleatorización fue de 2,1 años. La mediana de seguimiento fue de 13 años.
  • La tasa actuarial de SG a 12 años fue de 76,3 % en el grupo de bicalutamida vs. 71,3 % en el grupo de placebo (P = 0,04; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,77; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,59–0,99).[5][Grado de comprobación: 1iA]
  • La mortalidad específica por cáncer de próstata a los 12 años fue de 5,8 % (bicalutamida) versus 13,4 % (placebo), (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,32–0,74); P < 0,001).[5][Grado de comprobación: 1iB]
  • La mayoría de los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron similares en ambos grupos, con excepción de la ginecomastia, que se presentó en 69,7 % de los hombres del grupo de bicalutamida versus 10,9 % de los hombres del grupo de placebo. Es posible mitigar este efecto secundario mediante la irradiación profiláctica de la mama, pero no se usó en este estudio debido al diseño con enmascaramiento doble.

Algunos pacientes que presentaron recidiva local después de la radioterapia definitiva se recuperan con prostatectomía;[6] sin embargo, solo 10 % de los pacientes tratados inicialmente con radioterapia presentarán una recidiva local aislada. En estos pacientes, el control prolongado de la enfermedad a menudo se logra con terapia hormonal, con una mediana de supervivencia específica por cáncer de 6 años después del fracaso terapéutico local.[7]

Cuando la recidiva después de la radioterapia se trata con ablación crioquirúrgica es común que la tasa de complicaciones sea alta. Esta técnica todavía está en evaluación clínica.[8]

La terapia hormonal se utiliza para tratar a la mayoría de los pacientes que recaen con enfermedad diseminada y que recibieron inicialmente tratamiento locorregional con cirugía o radioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento estándar del cáncer de próstata en estadio IV).

Terapia hormonal inmediata versus diferida

Para obtener más información sobre el uso de la terapia hormonal inmediata (bicalutamida o agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LH-RH]) y la radiación en el entorno del cáncer de próstata con recidiva local después de la prostatectomía radical, consultar la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de próstata.

El PSA se utiliza a menudo para controlar a los pacientes después del tratamiento inicial con intención curativa; el PSA elevado o en aumento es un desencadenante común de tratamiento adicional, incluso en los hombres asintomáticos. A pesar de que esta situación es muy común, no está claro si administrar tratamientos adicionales debido a una concentración del PSA en aumento en hombres con cáncer de próstata prolonga la SG. La calidad de los datos probatorios es limitada.

  1. Después de una prostatectomía radical, la detección de concentraciones del PSA permite identificar a los pacientes con riesgo elevado de fracaso terapéutico con recidiva local o enfermedad metastásica;[9] sin embargo, una proporción importante de pacientes con una concentración del PSA elevada o en aumento después de la cirugía, permanece sin síntomas clínicos durante períodos prolongados.[10] Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de casi 2000 hombres sometidos a prostatectomía radical con intención curativa y en seguimiento durante una media de 5,3 años, se encontró que 315 hombres (15 %) tenían una concentración del PSA anormal de 0,2 ng/ml o más, que se considera un signo de recidiva bioquímica.[11]
    • De estos 315 hombres, 103 (34 %) manifestaron una recidiva clínica.
    • La mediana de tiempo hasta que se presentaran metástasis clínicas después de la recidiva bioquímica fue de 8 años.
    • Después de que los hombres presentaron enfermedad metastásica, la mediana de tiempo hasta la muerte fue de 5 años adicionales.
  2. Del mismo modo, después de la radioterapia con intención curativa, el PSA elevado de manera persistente o en aumento a veces es un factor pronóstico de recidiva clínica de la enfermedad. Sin embargo, en las series de casos notificadas se usaron muchas definiciones de la recaída del PSA. El American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel formuló criterios sobre este tema.[12,13] No se conocen las consecuencias en la SG de usar distintas definiciones de recaída del PSA y, al igual que ocurre en las series quirúrgicas, es posible que muchas recaídas bioquímicas (aumento del PSA solo) no se manifiesten clínicamente en los pacientes tratados con radioterapia.[14,15]
  3. En un ensayo aleatorizado (PMCC-VCOG-PR-0103 [NCT00110162 ]) de terapia de privación androgénica (TPA) en hombres que recibieron tratamiento curativo pero que tenían concentraciones del PSA en aumento, se proporcionan algunos datos probatorios de mejoría de la SG relacionada con la terapia inmediata versus la terapia diferida.[16] El estudio tuvo algunas limitaciones importantes.
    1. Dos grupos de hombres se asignaron al azar y sin anonimato a recibir TPA inmediata o TPA diferida (al menos 2 años de retraso):
      • El grupo 1 incluyó a los hombres que presentaron recaída del PSA después del tratamiento curativo (89 % de la población del estudio).
      • El grupo 2 incluyó a los hombres asintomáticos que no se consideraron aptos para el tratamiento curativo debido a la edad, comorbilidades o una enfermedad local avanzada (11 % de la población en estudio).

      Se proyectó la inclusión de 750 pacientes; pero el ensayo se cerró con 293 pacientes debido a una inscripción lenta.

    2. En el análisis combinado de los grupos 1 y 2 realizado después de una mediana de seguimiento de 5 años, la tasa de SG a 5 años fue 86,4 % en el grupo de TPA diferida versus 91,2 % en el grupo de TPA inmediata (orden logarítmico, P = 0,047).[16][Grado de comprobación: 1iiA] Después de un ajuste completo de acuerdo con las características iniciales, el CRI de la SG fue de 0,54 (IC 95 %, 0,27–1,06; P = 0,074).
    3. En el análisis del grupo 1 solo (recidiva de TPA después del tratamiento curativo, N = 261), la tasa de supervivencia a 5 años estimada fue 78,2 % versus 84,3 % con TPA diferida versus inmediata (orden logarítmico, P = 0,10; CRI con ajuste completo, = 0,59; IC 95 %, 0,26–1,30, P = 0,19).
    4. La toxicidad fue más alta en el grupo de TPA inmediata comparado con el grupo de terapia diferida. Se notificaron efectos adversos graves (grado 4) en 42 % de los pacientes del grupo de estudio de TPA inmediata versus 31 % de los pacientes del grupo de terapia diferida. La calidad de vida (CV) se redujo hasta 6,1 % (considerado un descenso pequeño pero clínicamente significativo) con la TPA inmediata vs. 3 % con la TPA diferida (que se consideró un descenso insignificante); pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,14).[16] La actividad sexual fue más baja y los síntomas hormonales (sofocos y pezones hipersensibles o agrandados) fueron peores en el grupo de TPA inmediata en comparación con el grupo de TPA diferida; estas diferencias fueron significativas desde el punto de vista estadístico y clínico.[17]

Terapia hormonal para la enfermedad recidivante

Monoterapia antiandrogénica no esteroidea versus castración quirúrgica o clínica

En una revisión sistemática de datos probatorios, se comparó la monoterapia antiandrogénica no esteroidea y la castración quirúrgica o clínica con datos de 11 ensayos aleatorizados con 3060 hombres de enfermedad localmente avanzada, metastásica o recidivante después de tratamiento local.[18] La monoterapia de antiandrógenos no esteroideos disminuyó la SG y aumentó la tasa de progresión clínica y fracaso del tratamiento.[18][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia hormonal continua versus intermitente

La mayoría de los hombres que reciben tratamiento para una recidiva después de la terapia local inicial son asintomáticos, y la recidiva se detecta por un aumento del PSA. Es posible que la terapia de privación intermitente de andrógenos (PIA) se utilice como una alternativa a la terapia de privación androgénica (TPA) continua (PAC) para mejorar la CV y disminuir la duración de los efectos secundarios de la terapia hormonal, sin disminuir la tasa de supervivencia.

  1. En un ensayo controlado aleatorizado con diseño de ausencia de inferioridad se abordó esta pregunta clínica con la participación de 1386 hombres que presentaban un aumento de las concentraciones del PSA (>3 ng/ml, y testosterona sérica >5 nmol/l) más de 1 año después de la radioterapia primaria o de rescate para cáncer de próstata localizado.[19][Grados de comprobación: 1iiA, 1iiB y 1iiC]
    • El grupo de TPA se sometió a ciclos de tratamiento de 8 meses con un agonista de la LH-RH (combinado con un antiandrógeno no esteroideo durante por lo menos las primeras 4 semanas), que se volvió a administrar si la concentración de PSA excedía 10 ng/ml. El estudio se diseñó con una potencia para detectar (95 % de confianza) una tasa de SG 8 % más baja en el grupo de PIA que en el grupo de PAC a los 7 años.
    • Tras una mediana de seguimiento de 6,9 años (seguimiento máximo de 11,2 años), la SG de los dos grupos fue casi idéntica y el estudio se interrumpió (mediana de supervivencia 8,8 vs. 9,1 años; CRIde muerte 1,02; IC 95 %, 0,86-1,21). Esto cumplió con el criterio prospectivo de ausencia de inferioridad.
    • En un análisis retrospectivo, la mortalidad específica por cáncer de próstata también fue similar en los dos grupos (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,90–1,55; P = 0,24). Además, la PIA fue estadísticamente mejor que la PAC en varios aspectos de la CV, como sofocos, deseo sexual y síntomas urinarios. Los pacientes del grupo de PIA recibieron tratamiento durante una mediana de 15,4 meses en comparación con 43,9 meses en el grupo de PAC.
    • El estudio no aborda la pregunta sin respuesta acerca si se extiende la supervivencia cuando se inicia cualquier tipo de TPA para un PSA elevado después del tratamiento local inicial en comparación con una TPA diferida hasta la progresión sintomática. Cabe destacar que 59 % de todas las muertes no se relacionaron con el cáncer de próstata y que solo 14 % de todos los pacientes murieron por cáncer de próstata.
  2. En una revisión sistemática de 15 ensayos aleatorizados de comparación de la terapia continua con la PIA en pacientes con cáncer de próstata avanzado o recidivante, no se encontraron diferencias significativas en la SG notificada en 8 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,93–1,11); la supervivencia específica del cáncer de próstata notificada en 5 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,19); o la supervivencia sin progresión notificada en 4 ensayos (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05). El metanálisis cumplió con los criterios predefinidos de ausencia de inferioridad de la SG (límite superior de 1,15 para el CRI de 1,15).[20][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, los 15 estudios, menos uno, tenían un riesgo alto o impreciso de sesgos de acuerdo con los criterios predefinidos.
    • Se informó de una diferencia mínima en la CV notificada por los pacientes, pero en la mayoría de los ensayos se encontró mejor funcionamiento sexual y físico en los pacientes de los grupos de PIA.

Abordajes hormonales

Como se señaló anteriormente, en los estudios se demostró que la quimioterapia con docetaxel o cabazitaxel, y la inmunoterapia con sipuleucel-T prolongan la SG en pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas. Sin embargo, la terapia hormonal también demostró que mejora la supervivencia, incluso en hombres con progresión de la enfermedad después de otras formas de terapia hormonal o quimioterapia. Algunas formas de terapia hormonal son eficaces para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas.

Datos probatorios (abordajes hormonales):

  1. El acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que bloquea el citocromo P450c17 (CYP17). La abiraterona tiene efectos mineralocorticoides que aumentan la incidencia de retención hídrica y edema, hipopotasemia, hipertensión y disfunción cardíaca. Además, la abiraterona se relaciona con hepatotoxicidad.[21] Sin embargo, los efectos tóxicos de la abiraterona son leves cuando se comparan con otros tratamientos. En un ensayo con enmascaramiento doble y controlado con placebo, se administró prednisona (5 mg VO 2 veces al día) y acetato de abiraterona (1000 mg VO 1 vez al día) o placebo a 1088 hombres con enfermedad progresiva resistente a las hormonas (testosterona sérica <50 ng por decilitro durante el tratamiento antiandrogénico previo) sin quimioterapia previa y con estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.[22,23][Grado de comprobación: 1iA] Los criterios coprimarios de valoración fueron la SSP radiológica y la SG. Se planearon cuatro análisis secuenciales.
    • En el segundo análisis interino, después de una mediana de seguimiento de 22,2 meses, el estudio se detuvo y un comité de supervisión de datos lo desenmascaró tras la evaluación de la eficacia y la inocuidad agregadas. En ese momento, la SSP radiológica había alcanzado el límite de interrupción preespecificado a favor de la abiraterona (mediana de SSP de 16,5 vs. 8,3 meses [CRI, 0,53; IC 95 %, 0,45–0,62; P < 0,001]).
    • En el cuarto y último análisis, en el momento de una mediana de seguimiento de 49,2 meses (60 meses como máximo), habían muerto 65 % de los participantes del grupo de acetato de abiraterona y 71 % de los participantes del grupo de placebo (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,70–0,93; P = 0,033). La mediana de SG fue de 34,7 vs. 30.3 meses.[23][Grado de comprobación: 1iA]
    • La mediana de tiempo hasta el deterioro de la CV relacionada con la salud fue prolongada en el grupo de estudio de abiraterona de acuerdo con el puntaje total de la evaluación del Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Version 4 (FACT-P) (12,7 vs. 8,3 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,66–0,92; P = 0,003) y la subescala específica de cáncer de próstata (11,1 vs. 5,8 meses; CRI, 0,70; IC 95 %, 0,60–0,83; P < 0,0001).[24][Grado de comprobación: 1iC]
    • Además, los pacientes en el grupo de estudio de abiraterona tuvieron medianas más largas, y estadísticamente significativas para los períodos de tiempo hasta el uso de opioides para el dolor, el inicio de la quimioterapia citotóxica o el empeoramiento del EF y el aumento de la concentración del PSA.[22,24][Grados de comprobación: 1iC y 1iDiii]
  2. Los hombres con cáncer de próstata metastásico que presentaron progresión bioquímica o clínica después del tratamiento con docetaxel (N = 1195) se asignaron al azar en una proporción 2:1 a recibir acetato de abiraterona (1000 mg) (n = 797) o placebo (n = 398) VO 1 vez al día (COU-AA-301 [NCT00638690]). Ambos grupos recibieron prednisona (5 mg VO 2 veces al día).[25][Grado de comprobación: 1iA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 12,8 meses, el ensayo se interrumpió cuando en un análisis interino se observó una ventaja de la SG en el grupo de abiraterona. El informe final del ensayo se publicó después de una mediana de seguimiento de 20,2 meses.
    • La mediana de SG fue de 15,8 meses en el grupo de abiraterona vs. 11,2 meses en el grupo de placebo (CRIde muerte 0,74; IC 95 %, 0,64–0,86; P < 0,0001).
    • En comparación con el placebo, la abiraterona también se relacionó con una prolongación en la mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro del puntaje de CV FACT-P (59,9 vs. 36,1 semanas, P < 0,0001), y una mejora clínica importante en la CV de los hombres con deterioro del estado funcional al principio del ensayo (48 vs. 32 %, P < 0,0001).[26][Grado de comprobación: 1iC]
  3. Se observó que la enzalutamida, un inhibidor de señales del receptor androgénico, aumenta la SG y la CV en pacientes con cáncer de próstata metastásico que progresó pese a la TPA. En el estudio PREVAIL (NCT03260517), se asignó al azar a 1717 hombres con cáncer de próstata, asintomáticos o con síntomas leves pese a la TPA, a recibir enzalutamida (160 mg VO al día) versus placebo.[27,28][Grados de comprobación: 1iA y 1iC]
    • Después de una mediana de seguimiento de 22 meses, se suspendió el estudio debido a beneficio de SG en el grupo de estudio de enzalutamida (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,6–0,84; P < 0,001). La proporción de hombres que murió fue de 28 versus 35 %, y la mediana de SG fue de 32,4 versus 30,2 meses.
    • La mediana de tiempo hasta el deterioro de la CV general, medida por el puntaje FACT-P fue de 11,3 versus 5,6 meses en los grupos de enzalutamida y placebo (P < 0,001); también aumentó el tiempo hasta el primer episodio óseo que exigiera una intervención clínica.[27,28][Grados de comprobación: 1iC y 1iDi]
    • Los efectos adversos de grado 3 o más graves fueron más frecuentes en el grupo de enzalutamida (43 vs. 37 %), principalmente debido a diferencias en hipertensión, fatiga y caídas. Debido a que los pacientes que recibieron enzalutamida se asignaron al tratamiento por un promedio de 1 año más que los que recibieron placebo, la duración de la respuesta fue más prolongada en los pacientes que recibieron enzalutamida; esta diferencia quizás contribuyó al aumento de efectos adversos.
  4. La enzalutamida también ha demostrado aumentar la supervivencia en pacientes de cáncer de próstata progresivo que recibieron TPA y docetaxel. En un ensayo con enmascaramiento doble controlado con placebo, se asignó al azar a 1129 hombres en una proporción 2:1 a recibir enzalutamida (160 mg VO al día) versus placebo .[29-32] Grados de comprobación: 1iA y 1iC]
    • Después de una mediana de seguimiento de 14,4 meses, el estudio se interrumpió en el momento del único análisis interino planificado porque en el grupo de enzalutamida se encontró mejora de la SG, el criterio principal de valoración (mediana de SG, 18,4 meses; IC 95 %, 17,3 no alcanzado todavía vs. 13,6 meses; IC 95 %, 11,3–15,8; CRIde muerte 0,63; IC 95 %, 0,53–0,75; P < 0,001). Además, la CV, medida con el cuestionario FACT-P, fue superior en el grupo de enzalutamida, así como el tiempo hasta el primer episodio óseo relacionado.[30,32]
    • Se notificó una convulsión en 5 de los 800 hombres del grupo de enzalutamida y ninguna en el grupo de placebo; sin embargo, no está clara su relación con la enzalutamida. De las convulsiones notificadas, 2 pacientes presentaban metástasis encefálica, un paciente acababa de recibir lidocaína intravenosa (IV) y una convulsión no se presenció.
  5. La apalutamida, un inhibidor competitivo del receptor androgénico, se evaluó en el entorno clínico del cáncer de próstata no metastásico resistente a las hormonas (definido como duplicación del PSA de ≤10 meses durante la terapia hormonal).[33]
    • En el ensayo, se asignó al azar a 1207 hombres, en una proporción 2:1, a recibir apalutamida (240 mg VO) o placebo. Todos los hombres continuaron con su TPA previa. Luego de una mediana de seguimiento de 20,3 meses, la supervivencia sin metástasis fue de 40,5 meses en el grupo de apalutamida comparada con 16,2 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,28; IC 95 %, 0,23–0,35; P < 0,001).[33][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Se observó una tendencia a la mejora de la SG en el grupo de apalutamida, pero esta no alcanzó el nivel de significación estadística en el momento del informe (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,47–1,04; P = 0,07).
    • Aumentó el número de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento de apalutamida, como los siguientes: fracturas óseas (11,7 vs. 6,5 %), hipotiroidismo (8,1 vs. 2,0 %), fatiga (30,4 vs. 21,1 %), hipertensión (24,8 vs. 19,8 %), exantema (23,8 vs. 5,5 %), diarrea (20,3 vs. 15,1 %), pérdida de peso (16,1 vs. 6,3 %), artralgias (15,9 vs. 7,5 %) y caídas (15,6 vs. 9,0 %).

Debido a que no se cuenta con estudios comparativos directos, no hay ensayos que ayuden a decidir cuál de estos fármacos se debe utilizar primero o en qué secuencia.

Incluso entre pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas, se encontró cierta heterogeneidad en el pronóstico y en la retención de la sensibilidad hormonal. En estos pacientes con enfermedad ósea sintomática, varios factores se relacionan con un pronóstico deteriorado: estado funcional precario, fosfatasa alcalina elevada, creatinina sérica anormal y respuesta anterior breve (<1 año) a la terapia hormonal.[34] No se ha de mostrado valor pronóstico de la concentración absoluta del PSA al inicio del tratamiento en pacientes con cáncer recidivante o resistentes a las hormonas.[35]

Algunos pacientes cuya enfermedad progresó durante el bloqueo androgénico combinado responden diversas terapias hormonales de segunda línea. La aminoglutetimida, la hidrocortisona, la privación con flutamida, la progesterona, el ketoconazol y combinaciones de estas terapias produjeron respuestas del PSA en 14 a 60 % de los pacientes tratados y, cuando se evaluaron las respuestas clínicas también produjeron respuestas en 0 a 25 % de los casos. La duración de estas respuestas del PSA osciló entre 2 y 4 meses.[36] Las tasas de supervivencia son similares cuando el ketoconazol y la hidrocortisona se inician al mismo tiempo que se suspende la privación de andrógenos (por ejemplo, flutamida, bicalutamida o nilutamida) o cuando se inician en el momento de elevación del PSA después de un ensayo inicial de interrupción de los antiandrógenos, como se observó por ejemplo en el ensayo CLB-9583 (NCT00002760).[37][Grado de comprobación: 1iiA] Los datos sobre el valor predictivo de los cambios en el PSA durante la administración de la quimioterapia son contradictorios.[35,38]

Los pacientes tratados con agonistas de la hormona luteinizante o estrógenos como tratamiento primario por lo general mantienen concentraciones de testosterona en el punto de castración. En un estudio del ECOG se observó una supervivencia superior cuando se mantuvo a los pacientes con privación androgénica primaria;[9] sin embargo, en otro estudio del SWOG (antes Southwest Oncology Group) no se observó una ventaja del bloqueo androgénico continuo.[39]

Prevención de las metástasis óseas

Las metástasis óseas dolorosas pueden ser un problema grave para los pacientes de cáncer de próstata. Se han estudiado muchas estrategias de paliación, como las siguientes:[40-44]

  • Radioterapia de haz externo.
  • Radionúclidos con afinidad por el tejido óseo (cloruro de estroncio Sr 89 [89Sr]).
  • Denosumab (anticuerpo monoclonal que inhibe el funcionamiento de los osteoclastos).
  • Analgésicos.
  • Corticoesteroides.
  • Bisfosfonatos.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Datos probatorios (paliación de las metástasis óseas mediante radioterapia):

  1. La radioterapia de haz externo (RHE) para la paliación del dolor óseo puede ser muy útil. Una sola fracción de 8 Gy produjo beneficios similares en términos de alivio del dolor óseo y CV que las fracciones múltiples (3 Gy × 10), como se probó en el ensayo RTOG-9714 (NCT00003162).[45,46][Grado de comprobación: 1iiC]

Datos probatorios (paliación de las metástasis óseas con cloruro de estroncio):

El uso de radioisótopos, como el 89Sr, mostró ser eficaz como tratamiento paliativo para algunos pacientes con metástasis osteoblásticas. El 89Sr en monoterapia disminuye el dolor óseo en 80 % de los pacientes tratados.[47]

  1. Se hizo un ensayo aleatorizado multicéntrico de una dosis IV única de 89Sr (150 MBq: 4 mCi) versus RHE paliativa en hombres con metástasis óseas dolorosas de cáncer de próstata, a pesar del tratamiento hormonal.[48][Grado de comprobación: 1iiA]; [49]
    • Se observaron tasas de respuesta subjetiva al dolor similares en ambos grupos: 34,7 % para el 89Sr vs. 33,3 % para la RHE sola.
    • La SG fue mejor en el grupo de RHE que en el de 89Sr (P = 0,046; mediana de supervivencia, 11,0 vs. 7,2 meses).
    • No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo transcurrido hasta la progresión subjetiva o la SSP.
    • Cuando se usó como un complemento de la RHE, el 89Sr logró retrasar la progresión de la enfermedad y reducir la necesidad de analgésicos, en comparación con la RHE sola.

Datos probatorios (paliación o prevención de las metástasis óseas con denosumab):

  1. En un ensayo aleatorizado controlado con placebo (NCT00321620) se comparó el denosumab con el ácido zoledrónico para la prevención de episodios óseos (fracturas patológicas, compresión de la médula espinal o la necesidad de radioterapia o cirugía óseas paliativas) en hombres con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal que tenían por lo menos una metástasis ósea.[40]
    • En el ensayo se notificó que el denosumab fue más eficaz que el ácido zoledrónico; la mediana de tiempo hasta el primer episodio óseo fue de 20,7 versus 17,1 meses (CRI, 0,82, IC 95 %, 0,71–0,95).
    • Se notificaron efectos adversos graves en 63 % de los pacientes tratados con denosumab versus 60 % de los pacientes tratados con ácido zoledrónico. La incidencia acumulada de osteonecrosis mandibular fue baja en ambos grupos del estudio (2 % en el grupo de denosumab vs. 1 % en el grupo de ácido zoledrónico). Hubo toxicidad de grado 3 a 4. No hubo diferencia en la supervivencia. La incidencia de hipocalcemia fue más alta en el grupo de denosumab (13 vs. 6 %).[50]
  2. En un ensayo aleatorizado controlado con placebo, se incluyó a 1432 hombres con cáncer de próstata resistente a la castración sin indicio de metástasis que recibieron denosumab (120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas) para prevenir la metástasis ósea (sintomática o no sintomática).[50][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • Después de una mediana de seguimiento de 20 meses, la mediana de supervivencia sin metástasis ósea fue de 29,5 versus 25,2 meses en el grupo de denosumab vs. el grupo de placebo (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,73–0,98; P = 0,028).
    • Se notificaron metástasis óseas sintomáticas en 69 (10 %) pacientes del grupo de denosumab versus 96 (13 %) pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,49–0,92; P = 0,01).
    • No hubo diferencias en la SG entre los dos grupos.
    • Se presentó osteonecrosis en 33 (5 %) de los hombres en el grupo de denosumab, pero no en el grupo de placebo. Se presentó hipocalcemia en 12 (2 %) de los hombres del grupo de denosumab versus 2 (<1 %) de los hombres del grupo de placebo, y se presentó retención urinaria en 54 (8 %) de los hombres del grupo de denosumab versus 31 (4 %) de los hombres del grupo de placebo.

Opciones de tratamiento del cáncer de próstata recidivante

Las opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata recidivante son las siguientes:

Quimioterapia para el cáncer de próstata resistente a las hormonas

Datos probatorios (quimioterapia para el cáncer de próstata resistente a las hormonas):

  1. En un ensayo aleatorizado se observó mejor control del dolor en pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas tratados con mitoxantrona y prednisona en comparación con prednisona sola.[51] Las diferencias en la SG o la medida de CV general entre los dos tratamientos no fueron estadísticamente significativas.
  2. El docetaxel mejoró la SG en comparación con la mitoxantrona. En un ensayo aleatorizado de pacientes de cáncer de próstata resistente a las hormonas, se compararon tres grupos de tratamiento: docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), docetaxel (30 mg/m2 semanal durante 5 de cada 6 semanas) y mitoxantrona (12 mg/m2 cada 3 semanas). Todos los pacientes recibieron prednisona oral (5 mg, 2 veces al día). Los pacientes en los grupos de docetaxel también recibieron dosis altas de dexametasona como pretratamiento antes de cada administración de docetaxel (8 mg administrados 12 horas, 3 horas y 1 hora antes del régimen de 3 semanas; 8 mg administrados 1 hora antes del régimen de 5 de cada 6 semanas).[52]
    • La SG a los 3 años en el grupo de docetaxel cada 3 semanas fue mejor (18,6 %) que en el grupo de mitoxantrona, y la diferencia fue estadísticamente significativa (13,5 %, CRIde muerte 0,79; IC 95 %, 0,67-0,93).
    • Sin embargo, la tasa de SG para el régimen de docetaxel de 5 de cada 6 semanas fue de 16,8 %, que no fue mejor ni estadísticamente significativa que la SG de mitoxantrona.
    • La CV también fue superior en el grupo de docetaxel que en el de mitoxantrona (P = 0,009).[53][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiC]
  3. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas, se comparó un régimen de 3 semanas de estramustina (280 mg VO 3 veces al día, los días 1 a 5, warfarina diaria y 325 mg de aspirina para prevenir la trombosis vascular), y docetaxel (60 mg/m2 por vía intravenosa [IV] el día 2, precedidos por dexametasona [20 mg, 3 veces a partir de la noche anterior]) con régimen de mitoxantrona (12 mg/m2 IV cada 3 semanas) y prednisona (5 mg al día).[54][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 32 meses, la mediana de SG fue de 17,5 meses en el grupo de estramustina y docetaxel versus 15,6 meses en el grupo de mitoxantrona (CRIde muerte 0,80; IC 95 %, 0,67–0,97; P = 0,02).
    • Las medidas de CV general y paliación del dolor fueron similares en los dos grupos de tratamiento.[55][Grado de comprobación: 1iiC]
  4. Se comparó un régimen de 2 semanas de docetaxel con un régimen de 3 semanas. La SG fue mejor en el régimen de 2 semanas y la toxicidad hematológica fue menor.[56][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio, se asignó al azar a 361 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas para recibir un régimen de 2 semanas de docetaxel (50 mg/m2 IV) o un régimen de 3 semanas (75 mg/m2 IV) hasta la progresión. Además, todos los pacientes recibieron prednisolona (10 mg VO al día) y dexametasona (7,5–8,0 mg al día), desde el día anterior a la dosis de docetaxel y durante 1 o 2 días más. Se excluyeron del análisis 15 de los pacientes asignados al azar (4,2 %), porque en retrospectiva se consideraron inadmisibles o retiraron su consentimiento.
    • Después de una mediana de seguimiento de 18 meses, hubo una pequeña diferencia en el tiempo hasta el fracaso terapéutico, el criterio principal de valoración del estudio (5,6 meses [IC 95 %, 5,0–6,2] vs. 4,9 meses [IC 95 %, 4,5–5,4]; P = 0,014). Sin embargo, hubo una diferencia más grande en la mediana de SG, un criterio secundario de valoración, a favor del régimen de 2 semanas (19,5 meses [IC 95 %, 15,9–23,1] vs. 17,0 meses [IC 95 %, 15,0–19,1]; P = 0,02).
    • Hubo una tasa más baja de neutropenia de grado 3 a 4 con el régimen de 2 semanas (36 vs. 53 %; P < 0,0001), así como una tasa más baja de neutropenia febril (4 vs. 14 %; P = 0,001).
  5. El uso de cabazitaxel y docetaxel produjo resultados similares de SG en los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración o a las hormonas que no habían recibido quimioterapia previa.[57]
    • En el estudio FIRSTANA (NCT00309985), se asignó al azar (proporción 1:1:1) a 1168 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas para recibir cabazitaxel 20 mg/m2, cabazitaxel 25 mg/m2, o docetaxel 75 mg/m2 IV cada 3 semanas (y prednisona 10 mg VO al día) hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de SG fue similar en los tres grupos de estudio, sin diferencias estadísticamente significativas (24,5 vs. 25,2 vs. 24,3 meses, respectivamente), con curvas de supervivencia prácticamente superpuestas.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No obstante, se presentaron efectos tóxicos diversos en los grupos de tratamiento; las tasas de efectos adversos que precisaron tratamiento urgente fueron de 41,2, 60,1 y 46,0 %, respectivamente.
  6. En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración o a las hormonas cuya enfermedad progresión durante o después del tratamiento con docetaxel, el uso de cabazitaxel mejoró la supervivencia en comparación con la mitoxantrona en un ensayo aleatorizado (NCT00417079).[58] En este ensayo, se trató a 755 hombres con prednisona (10 mg VO al día) y se los asignó al azar a recibir cabazitaxel (25 mg/m2 IV) o mitoxantrona (12 mg/m2 IV) cada 3 semanas.[58][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de SG fue de 15,1 meses en el grupo de cabazitaxel y de 12,7 meses en el grupo de mitoxantrona (CRIde muerte 0,70; IC 95 %, 0,59–0,83; P < 0,001).
  7. En un ensayo aleatorizado de ausencia de inferioridad se comparó el cabazitaxel (20 mg/m2 IV cada 3 semanas) y cabazitaxel (25 mg/m2 IV cada 3 semanas) en una población similar de 1200 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración o a las hormonas que recibieron antes docetaxel; la dosis más baja de cabazitaxel cumplió con los criterios de ausencia de inferioridad con receptor a la SG (CRIde muerte 1,024; IC, límite superior de 1,184), pero produjo menor toxicidad.[59][Grado de comprobación: 1iiA]

Otros regímenes quimioterapéuticos que producen mejoría subjetiva de los síntomas y disminución en la concentración del PSA son los siguientes:[60][Grado de comprobación: 3iiiDiii]; [61]

  • Paclitaxel.
  • Estramustina y etopósido.
  • Estramustina y vinblastina.
  • Estramustina y paclitaxel.

En un estudio se indica que los pacientes con tumores que exhiben diferenciación neuroendocrina responden mejor a la quimioterapia.[62]

Inmunoterapia

Se observó que el sipuleucel-T, una inmunoterapia celular activa, aumenta la SG en pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas. El sipuleucel-T contiene células mononucleares de sangre periférica autógena expuestas ex vivo a una proteína de fusión recombinante (PA2024) compuesta de fosfatasa ácida prostática unida con un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos.

Los efectos secundarios suelen producirse por la liberación de citocinas e incluyen escalofríos, fiebre, cefalea, mialgia, sudoración y síntomas parecidos a la gripe, por lo general, en las primeras 24 horas de la infusión. No se ha observado un aumento de trastornos autoinmunitarios o de segundas neoplasias malignas.[63]

Datos probatorios (inmunoterapia):

  1. En el ensayo más grande (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment: IMPACT [NCT00065442]), se asignó al azar en una proporción de 2:1 a 512 pacientes con enfermedad metastásica resistente a las hormonas a recibir sipuleucel-T (n = 341) versus placebo (n = 171) mediante una infusión IV de 60 minutos cada 2 semanas en 3 dosis.[64] Los pacientes con metástasis viscerales, fracturas óseas patológicas o estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor de 0–1 se excluyeron del estudio. En el momento en que se documentara la progresión de la enfermedad, los pacientes del grupo de placebo podían recibir, según el criterio del médico, infusiones elaboradas con las mismas especificaciones que el sipuleucel-T, pero con células crioconservadas en el momento en que se preparó el placebo (63,7 % de los pacientes tratados con placebo recibieron estas transfusiones). El tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad y el tiempo hasta el dolor relacionado con la enfermedad fueron los criterios principales de valoración iniciales, pero el criterio primario de valoración se cambió antes de desenmascararse el estudio debido a las diferencias de supervivencia en dos ensayos anteriores de diseño similar (que se describen más adelante).[64][Grado de comprobación: 1iA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 34,1 meses, la mortalidad general fue de 61,6 % en el grupo de sipuleucel-T versus 70,8 % en el grupo placebo (CRIde muerte 0,78; IC 95 %, 0,61–0,98; P = 0,03). Sin embargo, la mejoría de la supervivencia no se acompañó de efectos antitumorales mensurables.
    • No hubo diferencias entre los grupos de estudio en la tasa de progresión de la enfermedad. En 2011, el precio calculado de sipuleucel-T fue de 93 000 dólares para un curso de 1 mes de tratamiento. Esto se traduce en un costo calculado de unos 276 000 dólares por año de vida ganado.[65]
  2. Los mismos investigadores antes habían conducido dos ensayos más pequeños (NCT00005947) de diseño casi idéntico al estudio IMPACT.[66,67]
    • Los resultados combinados de los dos ensayos más pequeños con un total de 225 pacientes asignados al azar en una proporción de 2:1 a sipuleucel-T o a placebo fueron similares a los del ensayo IMPACT. El CRIde muerte fue de 0,67 (IC 95 % 0,49–0,91), pero las tasas de tiempo transcurrido hasta la progresión no fueron estadísticamente significativas.

Es posible que las dosis bajas de prednisona controlen los síntomas en algunos pacientes.[68]

Datos probatorios (dosis bajas de prednisona como paliativo):

  1. Se condujo una comparación aleatorizada de prednisona (5 mg 4 veces al día) y flutamida (250 mg 3 veces al día) con pacientes con progresión de la enfermedad después de la terapia de ablación de andrógenos (castración o un agonista de LH-RH).[69]
    • La prednisona y la flutamida produjeron resultados similares de SG, respuesta sintomática, respuesta del PSA y tiempo transcurrido hasta la progresión; sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas con respecto al dolor, las náuseas, los vómitos, y la diarrea en los pacientes tratados con prednisona. (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ El dolor y el cáncer y Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento; para obtener más información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ Complicaciones gastrointestinales).

En los ensayos clínicos en curso se continúa explorando la utilidad de la quimioterapia para estos pacientes.[10-13,51,60-62]

Terapia radiofarmacéutica

Radiación de rayos α

El radio Ra 223 (223Ra) emite partículas α (es decir, dos protones y dos neutrones unidos, de forma idéntica a un núcleo de helio) con una semivida de 11,4 días. Se administra por vía intravenosa y se absorbe de manera selectiva por el estroma óseo recién formado. Las partículas α de alta energía tienen un alcance corto de menos de 100 mcM. Se observó que el 223Ra mejora la SG en pacientes de cáncer de próstata con metástasis ósea.

Datos probatorios (radiación de rayos α):

  1. En un ensayo controlado con placebo, 921 hombres de cáncer de próstata sintomático resistente a la castración, con 2 o más metástasis óseas, pero sin metástasis viscerales, se asignaron al azar en una proporción 2:1 a recibir 6 inyecciones de 223Ra en dosis de 50 kBq por kg de masa corporal cada 4 semanas, o un placebo. Todos los participantes del estudio habían recibido docetaxel antes, estaban demasiado enfermos como para recibirlo o rechazaron el tratamiento con docetaxel.[70,71]
    • La mediana de SG fue de 14,9 meses en el grupo de 223Ra versus 11,3 meses en el grupo placebo (CRIde mortalidad , 0,70; IC 95 %, 0,58–0,83; P < 0,001).[70][Grado de comprobación: 1iA]
    • Las tasas de episodios óseos sintomáticos (33 vs. 38 %) y compresión de la médula espinal (4 vs. 7 %) también mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico.
    • La CV, medida de manera prospectiva también mejoró en el grupo de 223Ra (25 vs. 16 % de los pacientes presentaron ≥10 puntos de mejoría en una escala de 0 a 156; P = 0,02).[70][Grado de comprobación: 1iC]
    • Con la administración de 6 inyecciones de 223Ra en dosis de 50 kBq por kg de peso corporal cada 4 semanas, los efectos secundarios fueron similares a los del grupo de placebo.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Referencias bibliográficas clave para el cáncer de próstata

Los miembros del Consejo Editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento del cáncer de próstata. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para el cáncer de próstata. A continuación, se indican las secciones del sumario en las que se citaron las referencias.

Modificaciones a este sumario (05/24/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información sobre los estadios del cáncer de próstata

Esta sección fue objeto de amplia revisión.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de próstata. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

El revisor principal del sumario sobre Tratamiento del cáncer de próstata es:

  • Timothy Gilligan, MD (Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de próstata. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/prostata/pro/tratamiento-prostata-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización:

Si desea copiar algo de este texto, vea Derechos de autor y uso de imágenes y contenido sobre instrucciones de derechos de autor y permisos. En caso de reproducción digital permitida, por favor, dé crédito al Instituto Nacional del Cáncer como su creador, y enlace al producto original del NCI usando el título original del producto; por ejemplo, “Tratamiento del cáncer de próstata (PDQ®)–Versión para profesionales de salud publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.”