In English | En español
¿Preguntas sobre el cáncer? 1-800-422-6237

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 19 de marzo de 2014

Opciones

  • Imprimir página
  • Imprimir documento
  • Ver documento
  • Enviar este documento

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV
        Quimioterapia combinada citotóxica (primera línea)
        Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab
        Inhibidores de la tirosina cinasa (primera línea)
        Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea
        Radioterapia
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Ensayos clínicos en curso

Cuarenta por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recién diagnosticado tiene enfermedad en estadio IV. En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y enfermedad en estadio IIIB con derrames pleurales malignos y buen estado general (EG) se mostró que la quimioterapia con base en cisplatino mejora la supervivencia y proporciona paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV incluyen las siguientes:

  1. Quimioterapia combinada citotóxica con platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán y pemetrexed.
    1. Factores que influyen en el tratamiento.
      • Histología.
      • Edad contra comorbilidad.
      • EG.

  2. Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab.

  3. Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibidores de la tirosina cinasa (para pacientes con mutaciones EGFR).

  4. Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK.

  5. Mantenimiento de pemetrexed (para pacientes con enfermedad estable o que responden luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino no-pemetrexed).

  6. Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas).[1]

  7. Radioterapia de haz externo (RHE) (principalmente para paliación de tumor sintomático local).[2-4]

Los ensayos controlados, aleatorizados en pacientes los pacientes que tienen enfermedad en estadio IV y buen EG han mostrado que la quimioterapia con base en el cisplatino mejora la supervivencia sirve de paliativo a los síntomas relacionados con la enfermedad.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con histología de células no escamosas, buen GF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares se puede beneficiar del agregado de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel. Los pacientes con presentación de tumores con mutación EGFR, particularmente aquellos pertenecientes al este de Asia, que nunca han fumado y aquellos con adenocarcinoma se pueden beneficiar de los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. La quimioterapia de segunda línea con docetaxel, pemetrexed o erlotinib también mejora la supervivencia de los pacientes con buen GF.[5][Grado de comprobación: 1iiA] La función de la quimioterapia en pacientes con un EG precario fue más incierta.

Quimioterapia combinada citotóxica (primera línea)

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. Con base en los metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

  • Ciertas combinaciones de tres fármacos que añaden las llamadas substancias dirigidas, podrían dar un resultado superior.

  • Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones EGFR.

  • La terapia de mantenimiento luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino podría mejorar la supervivencia sin avance (SSA).

  • Las combinaciones de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán y pemetrexed producen mejorías similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular. Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed.

  • El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los resultados con diferentes manifestaciones tóxicas. Algunos ensayos y metanálisis de los ensayos, pero no todos, indican que los resultados con cisplatino pueden ser superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertos efectos secundarios como náuseas y vómitos.

  • Las combinaciones sin platino no ofrecen ventaja alguna sobre la quimioterapia con base en el platino y algunos estudios demuestran inferioridad.

  • Las combinaciones de tres fármacos de los que generalmente se usan en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos medicamentos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

  1. En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP. El grupo Cochrane Collaboration examinó los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, comparando un régimen doble con un régimen de fármaco único o comparando un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[6] Se identificaron 65 ensayos (13.601 pacientes).
    1. En los ensayos que comparaban un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (OR = 0,42; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,37–0,47, P > 0,001) y la supervivencia a un año (oportunidad relativa [OR] = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91, P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a un año fue de 5%, que corresponde con un aumento a un año de la supervivencia de 30% con un régimen de un solo fármaco a 35% con un régimen doble. Las tasas de grados 3 y 4 de efectos tóxicos a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con OR que oscilaron entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles.

    2. No hubo aumento de la supervivencia a un año (OR = 1,01; IC 95%, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples frente a los regímenes dobles. La mediana del coeficiente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95%, 0,94–1,06, P = 0,97).

  2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[7-9] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2.968 pacientes que participaron en ensayos aleatorizados.[7]
    1. La tasa de respuesta objetiva fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino que para los pacientes tratados con carboplatino (30 contra 24%, respectivamente; OR = 1,37; IC 95%, 1,16–1,61; P < 0,001).

    2. El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad no estadísticamente significativo en relación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95%, 0,99–1,15; P = 0,100).

    3. En los pacientes con tumores no escamosos y aquellos tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con base en el carboplatino se relacionó con un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad (CRI, 1,12; IC 95%, 1,01–1,23 y CRI, 1,11; IC 95%, 1,01–1,21, respectivamente).

    4. También se evaluaron en el metanálisis los efectos tóxicos relacionados con tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 contra 6%; OR = 2,27; IC 95%, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 contra 18%; OR = 0,42; IC 95%, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5 contra 1,5%; OR = 0,37; IC 95%, 0,15–0,88; P = 0,018).

    5. Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de pacientes en particular es compatible con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.

  3. En tres metanálisis con base en la bibliografía se compararon las combinaciones con platino o sin este.[10-12]
    1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7.633 pacientes.[10]
      • Un aumento de 62% en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con base en el platino (OR = 1,62; IC 95%,1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5% con los regímenes con base en el platino (34 contra 29%; OR = 1,21; IC 95%, 1,09–1,35; P = 0,003).

      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a un año cuando se compararon los tratamientos con platino con los regímenes combinada de tercera generación (OR = 1,11; IC 95%, 0,96–1,28; P = 0,17).

      • Los efectos tóxicos de los regímenes con base en el platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis con base en la bibliografía.

    2. El segundo metanálisis con base en la bibliografía identificó 17 ensayos que incluyeron a 4.920 pacientes.[11]
      • El uso de regímenes dobles con base en el platino se relacionó con una supervivencia a un año ligeramente más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95%, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95%, 1,02–1,21; P = 0,02), con un riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos.

      • En subanálisis, los regímenes dobles con base en el cisplatino mejoraron la supervivencia a un año (RR = 1,16; IC 95%, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95%, 1,08–4,88; P = 0,03), la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95%, 1,07–1,32; P = 0,002) con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.

      • A la inversa, los regímenes dobles con base en el carboplatino no aumentaron la supervivencia a un año (RR = 0,95; IC 95%, 0,85–1,07; P = 0,43).

    3. El tercer metanálisis de ensayos de fase III que aleatorizaron combinaciones con platino frente a combinaciones sin platino como quimioterapia de primera línea identificó 14 ensayos.[12] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y taxano (n = 7), gemcitabina y epirrubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con base en el platino (2.298 y 2.304 pacientes en los grupos con base en el platino y sin platino, respectivamente).
      • Los pacientes tratados con un régimen con base en el platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a un año (OR = 0,88; IC 95%, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).

      • Se informó de 44 (1,9%) y 29 (1,3%) muertes por toxicidad en los regímenes con base en el platino y los regímenes sin platino, respectivamente (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se mostró estadísticamente un aumento del riesgo de grados 3 y 4 de efectos tóxicos digestivos y hematológicos para los pacientes que recibieron quimioterapia con base en el platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo de riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; IC, 0,94–1,60; P = 0,063).

Entre las combinaciones activas, las recomendaciones definitivas en cuanto a las dosis de medicamentos y cronograma no se pueden hacer con la excepción del pemetrexed para pacientes con adenocarcinoma.

Datos probatorios (programación de fármacos y dosis):

  1. Ha habido un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2.867 pacientes para evaluar el beneficio del docetaxel frente a la vinorelbina.[13] El docetaxel se administró con un fármaco de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo.
    • El cálculo conjunto para la (SG) mostró una mejoría de 11% a favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejorías similares.

    • La neutropenia de grado 3–4 y los fenómenos adversos graves de grado 3–4 fueron menos frecuentes con los regímenes con base en el docetaxel que en los regímenes con base en el alcaloide de vinca (OR = 0,59; IC 95%, 0,38–0,89; P = 0,013 y OR = 0,68; IC 95%, 0,55–0,84; P < 0,001, respectivamente).

  2. Hubo dos ensayos aleatorizados que compararon la dosificación semanal frente a la dosificación cada tres semanas de carboplatino de paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia y mejor tolerancia para la administración semanal.[14,15] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino pueden ser superiores al carboplatino o las combinaciones sin platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerancia prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico con las decisiones de tratamiento para cada paciente.

  3. En un estudio amplio aleatorizado con ausencia de inferioridad de fase III se comparó la SG de 1.725 pacientes de CPCNP en estadios IIIB o IV y GF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[16] Los pacientes recibieron 75 mg/m2 de cisplatino el día 1 y 1.250 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m2 de cisplatino y 500 mg/m2 de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta seis ciclos.
    • La SG para el cisplatino y pemetrexed no fue inferior al cisplatino y gemcitabina (mediana de supervivencia, 10,3 meses contra 10,3 meses, respectivamente; CRI, 0,94; IC 95%, 0,84–1,05).

    • La SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y pemetrexed frente al cisplatino y gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma (n = 847; 12,6 meses contra 10,9 meses, respectivamente) y carcinoma de histología de células grandes (n = 153; 10,4 meses contra 6,7 meses, respectivamente).

    • En contraste, los pacientes con examen histológico de células escamosas tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia con cisplatino y gemcitabina contra cisplatino y pemetrexed (n = 473; 10,8 meses contra 9,4 meses, respectivamente). Para el cisplatino y pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.

    • Este estudio indica que el cisplatino y el pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indica que puede haber diferencias en el resultado según la histología.

Factores que influyen en el tratamiento

Histología

Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed,[16] inhibidores del EGFR y bevacizumab.

Edad contra comorbilidad

Las pruebas indican que los pacientes que envejecen con un buen EG y comorbilidad limitada se pueden beneficiar con quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en caso de CPCNP. Los pacientes que envejecen con un buen EG disfrutan de una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida cuando se les trata con quimioterapia en comparación con los cuidados de apoyo solamente. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) con pacientes de 80 años o más porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años de edad participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[17,18]

Datos probatorios (edad contra comorbilidad):

  1. Los regímenes de quimioterapia combinada que contienen cisplatino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, dicho tratamiento puede estar contraindicado en algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionados con la edad avanzada. Aproximadamente dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 años o más y aproximadamente 40% tienen 70 años o más.[19] La base de los datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50%.

  2. En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[20] También indicó que las personas de edad avanzada pueden presentar de más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla, y que la falta de datos de ensayos clínicos puede influir en las decisiones de tratar a cada pacientes con quimioterapia estándar.

  3. La quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia combinada claramente pueden beneficiar a, por lo menos, algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[21]
    • Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32%, en comparación con 14% para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptables.

  4. En un ensayo más reciente realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen GF.[22]
    • Las tasas de respuesta y la supervivencia sin evolución fueron significativamente mejores con el docetaxel (22 contra 10%; 5,4 meses contra 3,1 meses, respectivamente), mientras que la mediana y las tasas de supervivencia a un año no alcanzaron significación estadística (14,3 meses contra 9,9 meses; 59% contra 37%, respectivamente).

  5. Los datos retrospectivos que analizaron y compararon pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles también mostraron que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, aunque con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[17,18,23-26]

Estado general

El estado general (EG) es uno de los factores pronósticos de supervivencia más importantes en los pacientes de CPCNP.[27] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos.

Los resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con base en platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EG y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y que deseen dicho tratamiento después de habérseles informado completamente de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado general):

  1. El ensayo (CLB-9730), del Cancer and Leukemia Group comparó carboplatino y paclitaxel con paclitaxel como fármaco único e inscribió a 99 pacientes con un EG de 2 (18% de la población del estudio).[25]
    • Cuando se los comparó con los pacientes con un EG de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a un año de 38%, las cifras correspondientes a los pacientes con un estado general (EG) de 2 fueron 3,0 meses y 14%, respectivamente; esto demuestra un pronóstico precario que confiere un EG más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

    • Cuando se analizaron pacientes con un EG de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 contra 10%), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses contra 2,4 meses) y una supervivencia a un año superior (18 contra 10%) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[25]

  2. Se publicó un análisis de un subconjunto con 68 pacientes con un EG de 2 de un ensayo que asignó de forma aleatorizada a más de 1.200 pacientes a cuatro regímenes con base en el platino.
    • A pesar de una elevada incidencia de fenómenos adversos, incluso cinco muertes, el análisis final mostró que los efectos tóxicos generales confrontados por los pacientes con un EG de 2 no fueron significativamente diferentes de los que confrontaron los pacientes con un EG de 0 a 1.

    • El análisis de eficacia mostró una tasa de respuesta general de 14%, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19%; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con EG de 0 a 1.

  3. Un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel incluyó a 102 pacientes con un EG de 2.[28]
    • Las tasas de respuesta fueron de 25 y 16%, la mediana de supervivencia fueron 6,8 meses y 6,1 meses, y las tasas de supervivencia a un año fueron de 25 y 19%, respectivamente. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero las cifras de supervivencia fueron más grandes que las previstas sobre la base de controles tradicionales.

  4. Los resultados de dos ensayos indican que los pacientes con un EG de 2 pueden experimentar una mejoría de los síntomas.[29,30]

Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab

Datos probatorios (quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab):

  1. Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea.
    1. Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB o estadio IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino más bevacizumab.[31] Se administraron seis ciclos de quimioterapia cada tres semanas y se administró bevacizumab cada tres semanas hasta que la evolución de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis cerebrales, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o PS inadecuada, (ECOG PS >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 0,79; P = 0,003).

      • La mediana de SSA en los dos grupos fue de 6,2 meses y 4,5 meses, respectivamente (CRI de evolución de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) con tasas de respuesta correspondientes de 35 y 15% respectivamente (P < .001).

      • Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 y 0,7%, respectivamente (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia más bevacizumab, que incluye cinco por hemorragia pulmonar.

      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, el añadir bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[31][Grado de comprobación: 1iiA]

    2. Otro ensayo aleatorizado en fase III investigó la eficacia e inocuidad del cisplatino, gemcitabina (CG) más bevacizumab.[32] A los pacientes se les asignó de forma aleatorizada a recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1.250 mg/m2) por una duración de hasta seis cursos, más bevacizumab de dosis baja (7,5 mg/kg), bevacizumab de dosis alta (15 mg/kg), o placebo cada tres semanas hasta que la enfermedad evolucione. El criterio de valoración primaria fue enmendado de supervivencia general (SG) a SSA durante el transcurso del estudio. Se asignó al azar a un total de 1.043 pacientes (grupo placebo, n = 347; grupo de dosis baja, n = 345; grupo de dosis alta, n = 351).
      • La SSA fue significativamente prolongada; los CRI para la SSA fue de 0,75 (mediana de SSA, 6,7 meses contra 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis baja y 0,82 (mediana de SSA, 6,5 meses contra 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo placebo.[32][Grado de comprobación: 1iiB]

      • Las tasas de respuesta objetiva también mejoraron con la adición de bevacizumab y estas fueron 20,1%, 34,1% y 30,4% para el placebo, bevacizumab de dosis baja y bevacizumab de dosis alta más CG respectivamente.

      • La incidencia de efectos adversos de grado 3 o más fue similar en todos los grupos.

      • Las tasas de hemorragias pulmonares fueron de grado 3 o más fue de 1,5% o menos en todos los grupos a pesar que 9% de los pacientes recibieron anticoagulantes terapéuticos.

      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia que contiene platino, pero los resultados son mucho menos impresionantes que cuando se usó la combinación de carboplatino y paclitaxel.

      • Aún más, en este estudio no se observó diferencia significativa alguna en cuanto a la supervivencia, según se informó en forma de compendio.

      • En resumen, estos hallazgos indican que lo esencial de la quimioterapia puede ser importante cuando se añade bevacizumab.

  2. Dos ensayos han evaluado la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[33,34]
    1. En el primer ensayo, 676 pacientes sin quimioterapia previa, en estadio IIIB (efusión pleural) o CPCNP en estadio IV sin restricciones por histología o expresión del EGFR, recibieron cetuximab con taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[33]
      • La adición de cetuximab no resultó en una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la SSA, el criterio de valoración primario de este estudio, o la SG.

      • La mediana de SSA fue de 4,40 meses con quimioterapia o cetuximab en oposición a 4,24 meses con TC (CRI, 0,902; IC 95%, 0,761–1,069; P = 0,236).

      • La mediana de SG fue 9,69 meses con quimioterapia o cetuximab contra 8,38 meses con quimioterapia (CRI, 0,890; IC 95%, 0,754–1,051; P = 0,169).

      • No se encontró una relación significativa entre la expresión EGFR, mutación EGFR, número de copias del EGFR o las mutaciones del KRAS y la SSA, SG y la respuesta en los análisis específicos al tratamiento.[35]

    2. El segundo ensayo se compuso de 1.125 pacientes sin tratamiento quimioterapéutico previo, con expresión del EGFR avanzada en estadio IIIB o CPCNP en estadio IV, quimioterapia de cisplatino o vinorelbina más cetuximab, o quimioterapia sola.[34]
      • El criterio de valoración primario del estudio, la SG, fue más prolongada en pacientes a los que se le administró quimioterapia de cetuximab (mediana de 11,3 meses contra 10,1 meses; CRI de defunción = 0,871; IC 95%, 0,762–0,996]; P = 0,044).

      • En todos los subgrupos histológicos se vio un beneficio en cuanto a la supervivencia. Sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes asiáticos o no blancos. Solo la interacción entre el tratamiento y el origen étnico fue significativa (P = 0,011).

      • El principal efecto adverso que se observó en relación con el cetuximab fue una irritación parecida al acné (10%, grado 3).

    3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor en la expresión EGFR o regímenes quimioterapéuticos.

Inhibidores de la tirosina cinasa (primera línea)

Determinados pacientes podrían beneficiarse de los inhibidores de la tirosina cinasa (EGFR) de un solo fármaco. Ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP, a los que no se les administró quimioterapia y que las mutaciones EGFR mostraron que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSA, mas no la SG y tienen perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Datos probatorios (inhibidores de la tirosina cinasa EGFR):

  1. Un ensayo aleatorizado multicéntrico en fase III comparó gefitinib con carboplatino más paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados clínicamente en el este asiático que presentaron adenocarcinoma pulmonar avanzado y no habían fumado nunca o no eran anteriormente fumadores consuetudinarios.[36]
    1. El estudio alcanzó su objetivo principal consistente en demostrar la superioridad del gefitinib en comparación con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSA (criterio de riesgo de evolución o defunción) = 0,74; IC 95%, 0,65—0,85; P < 0,001).

    2. La mediana de SSA fue 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo carboplatino–paclitaxel.[36][Grado de comprobación: 1iDiii].

    3. Después de descontinuarse la quimioterapia, mientras se continuaba con el gefitinib, las curvas de la SSA se separaron de forma clara y favorecieron al gefitinib.
      • Las tasas de SSA a 12 meses fueron de 24,9% con el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo carboplatino–paclitaxel.

    4. Más de 90% de los pacientes en el ensayo que presentaban mutaciones tenían ya sea mutaciones del19 o exón 21 L858R las cuales han mostrado sensibilidad a los inhibidores EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, SSA fue significativamente más prolongada entre los que recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95%, 0,36—0,64; P < 0,001), mientras que en el subgrupo de pacientes que fueron negativos a una mutación, la SSA fue significativamente más prolongada en aquellos que recibieron la combinación carboplatino paclitaxel (CRI con gefitinib = 2,85; IC 95%, 2,05—3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación EGFR con respecto a la SSA (P < 0,001).[36]

    5. La SG fue similar para el gefitinib y la combinación de carboplatino/paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95%, 0,79–1,02; P = 0,109), o en los subgrupos con mutación EGFR positiva (CRI, 1,00; IC 95%, 0,76– 1,33; P = 0,990), o con mutación EGFR negativa (CRI, 1,18; IC 95%, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento por la interacción de la mutación EGFR P = 0,480). Una proporción alta (64,3%) de pacientes con mutación EGFR positiva asignados de forma aleatorizada a la combinación de carboplatino/paclitaxel recibieron inhibidores de la tirosina cinasa EGFR subsecuentes. La SSA fue mucho más larga con el gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban tanto un número alto de genes EGFR complementarios y mutación EGFR (CRI, 0,48; IC 95%, 0,34–0,67), pero bastante corto cuando un número alto de genes EGFR complementarios no se acompañaba de mutación EGFR (CRI, 3,85; IC 95%, 2,09–7,09).

  2. Dos ensayos japoneses de fase III confirmaron de forma prospectiva que los pacientes de CPCNP y mutaciones EGFR mejoraron la SSA, mas no la SG cuando se trataron con gefitinib.[37,38]
    1. En el primer ensayo, 230 pacientes a los que no se les administró quimioterapia con CPCNP metastásico y mutaciones EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino-paclitaxel.[37]
      • En el análisis provisional planeado de información sobre los primeros 200 pacientes, la SSA fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (cocientes de riesgos instantáneos para muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P< 0,001), teniendo como resultado la terminación temprana del estudio.

      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSA significativamente más alta (10,8 contra 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC, 0,22–0,41 P < 0,001).[37][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses para el grupo de gefitinib y de 23,6 meses para el grupo de quimioterapia (P = 0,31).

    2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group llevó a cabo un estudio de fase 3 (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos a los que no se les administró quimioterapia y que se diagnosticaron con CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaba mutaciones EGFR (con eliminación del exón 19 o mutación puntual en L858R).[38]
      • Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por tres a seis ciclos). El criterio de valoración primaria fue la SSA.

      • El grupo de gefitinib tuvo una SSA significativamente más larga, comparado con el grupo de combinación de cisplatino y docetaxel, con una mediana de tiempo de SSA de 9,2 meses (IC 95%, 8,0–13,9) contra 6,3 meses (5,8–7.8; CRI, 0,489; IC 95%, 0,336–0,710, orden logarítmico, P < 0,0001).[38][Grado de comprobación: 1iiDiii]

  3. Se pueden alcanzar beneficios similares con erlotinib.
    1. En un ensayo chino, abierto aleatorizado de fase III (NCT00874419) 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB o IV confirmado histológicamente y mutación EGFR activa confirmada (mutación puntual L858R con eliminación del exón 19 o exón 21) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaran una evolución de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta cuatro ciclos de gemcitabina más carboplatino.[39]
      • La mediana de SSA fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib, que para aquellos tratados con quimioterapia (13,1 [ IC 95%, 10,58–16,53] contra 4,6 [4,21–5,42] meses; CRI, 0,16; IC 95%, 0,10–0,26; P < 0,0001).[39][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Los ensayos anteriores mostraron que los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR como el gefitinib o el erlotinib son superiores a la quimioterapia con base en platino combinada como tratamiento inicial para el adenocarcinoma pulmonar para los no fumadores o aquellos que fumaron de forma moderada en el este de Asia. Es probable que estos resultados se puedan aplicar a las poblaciones no asiáticas.

  1. En un estudio europeo (EURTAC), 1.227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib o quimioterapia con base en platino.[40] El criterio de valoración primaria fue la SSA.
    • En un análisis provisional de los primeros 153 pacientes, la SSA en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95%, 4,5–5,8), comparado con 9,7 meses (IC 95%, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses para el grupo de quimioterapia y de 19,5 meses para el grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P= 0,42).[41][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea

Una estrategia de tratamiento que ha sido ampliamente investigada en el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Entre las opciones de terapias de mantenimiento investigadas están:

  • Continuar con el régimen quimioterapéutico combinado inicial.
  • Continuar con la quimioterapia de un solo fármaco.
  • Introducción de un fármaco nuevo o inmunoterapia.

Múltiples ensayos aleatorizados evaluaron la eficacia de continuar con la combinación de primera línea de quimioterapia citotóxica más allá de tres o cuatro ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

  1. Ninguno de los ensayos mostró ventaja en cuanto a una supervivencia general (SG) significativa con duración adicional o más prolongada más allá de cuatro ciclos.

  2. Tres ensayos encontraron una mejoría en la supervivencia sin avance (SSA) o del tiempo hasta la evolución, estadísticamente significativa con quimioterapia adicional.[42-44]

  3. No se informó de una mejoría sostenida de la calidad de vida.[43,45,46]

  4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron mayores cuando se prolongó la quimioterapia.[45,46]

Estos datos indican que la SSA y no la SG, podría mejorarse ya sea continuando con una quimioterapia eficaz más allá de cuatro ciclos o mediante iniciación inmediata de quimioterapia alterna. La mejoría en la SSA, sin embargo, se ve afectada por un aumento en los efectos secundarios provenientes de la quimioterapia citotóxicas adicional y falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, las pruebas no sustentan la continuación de una quimioterapia citotóxica hasta que la enfermedad evolucione o se inicie una nueva quimioterapia. De forma colectiva, estos ensayos indican que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea debe suspenderse en el momento en que la enfermedad evolucione o luego de cuatro ciclos en aquellos pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y debe administrarse durante no más de seis ciclos.[42,43,45,46]

Datos probatorios (quimioterapia con base en platino combinada de primera línea seguida por pemetrexed):

  1. Los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) mostraron resultados con adición de pemetrexed, seguido de quimioterapia combinada estándar con base en platino de primera línea.[44,47]
    1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no evolucionó en cuatro ciclos sin pemetrexed se asignó quimioterapia con base en platino de forma aleatorizada (cociente 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la evolución de la enfermedad.[47]
      • Tanto el criterio de valoración primario de SSA y el criterio de valoración secundario de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa al añadírsele pemetrexed como mantenimiento (mediana SSA, 4,3 meses contra 2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95%, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG = 13,4 meses contra 10,6 meses; CRI, 0,79; 0,65–0,95, P = 0,012).

      • No se observó beneficio alguno en los pacientes con histología escamosa.

      • Un grado mayor de tres para la toxicidad y descontinuación del tratamiento como resultado de los efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más altos en el grupo bajo pemetrexed que en el grupo bajo placebo.

      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.

      • Relativamente, menos pacientes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51%] contra 149 [67%]; P = 0,0001).

      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un aumento del dolor significativamente demorado y hemoptisis, tal como se evaluó haciendo uso de la Lung Cancer Symptom Scale.[48] Los resultados sobre la calidad de vida se deben evaluar con precaución, ya que hubo un grado alto de censura (> 50%) para el criterio de valoración primaria de la calidad de vida para el empeoramiento de los síntomas.

      • Los ensayos no evaluaron pemetrexed de mantenimiento contra pemetrexed en la evolución.

    2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP sin evolución que seguían un tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron de forma aleatorizada a pemetrexed o placebo continuados.[44]
      • Hubo una mejoría estadísticamente significativa en el criterio de valoración primaria de la SSA (4,1 contra 2,8 meses (CRI, 0,62; IC 95%, 0,49–0,79), mas no hubo mejoría en la SG.[44]

Datos probatorios (erlotinib de mantenimiento seguido de quimioterapia doble con base en platino).

  1. Un ensayo (NCT00556712) informó sobre resultados favorables con erlotinib de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia doble con base en platino en pacientes con enfermedad estable.[49]
    1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin enfermedad en evolución, se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib )150 mg/día) o placebo hasta que presentaran evolución en la enfermedad o toxicidad inaceptable.[49]
      • La mediana de SSA fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para pacientes del grupo de erlotinib, contra 11,1 semanas para aquellos en el grupo de placebo. (CRI, 0,71; IC 95%, 0,62–0,82; P < 0,0001).

      • En la población general, los pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones EGFR activas, obtuvieron el beneficio más grande en cuanto a la SSA de erlotinib de mantenimiento (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).

      • Aquellos pacientes con tumores EGFR de tipo natural también obtuvieron mejorías significativas en la SSA y la SG (CRI, 0,78 y 0,77, respectivamente).

      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no presentaban mutaciones EGFR activas (n = 217), la SSA y la SG se prolongaron significativamente con erlotinib (CRI, 0,72; IC 95%, 0,54–0,96; P = 0,0231 y CRI, 0,65; IC 95%, 0,48–0,87; P = 0,0041, respectivamente).

      • En aquellos pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones activantes EGFR (n = 30), la SG también mejoró con erlotinib (CRI, 0,48; IC 95%, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[50]

      • La IHC (inmunohistoquímica) de EGFR, HFIS (hibridación fluorescente in situ) de EGFR, la mutación KRAS y el estado de la repetición de la duración de CA-RSS1 (repeticiones de secuencias simples 1) no fueron predecibles para la eficacia del erlotinib.[51] El estado de la mutación KRAS fue un factor de pronóstico significativo para la SSA.[51][Grado de comprobación: 1iDiii]

Radioterapia

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, del CPCNP con cualquiera de lo siguiente:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[1]

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[52-57] la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para aliviar los síntomas comparada con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[2][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios sobre un aumento modesto en la supervivencia en pacientes con un buen EG a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[4,58][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor evolutivo.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En una revisión sistemática se identificaron siete ensayos aleatorizados de braquiterapia con alta tasa de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[59]
    • Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[59][Grado de comparación: 1iiC]

    • La BADT sí proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  1. Regímenes quimioterapéuticos nuevos.
  2. Otros fármacos sistémicos.
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Miller JI Jr, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990.  [PUBMED Abstract]

  2. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002.  [PUBMED Abstract]

  3. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD002143, 2001.  [PUBMED Abstract]

  4. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004.  [PUBMED Abstract]

  5. Weick JK, Crowley J, Natale RB, et al.: A randomized trial of five cisplatin-containing treatments in patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (7): 1157-62, 1991.  [PUBMED Abstract]

  6. Delbaldo C, Michiels S, Rolland E, et al.: Second or third additional chemotherapy drug for non-small cell lung cancer in patients with advanced disease. Cochrane Database Syst Rev (4): CD004569, 2007.  [PUBMED Abstract]

  7. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al.: Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 99 (11): 847-57, 2007.  [PUBMED Abstract]

  8. Jiang J, Liang X, Zhou X, et al.: A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 57 (3): 348-58, 2007.  [PUBMED Abstract]

  9. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3852-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  10. D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al.: Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 23 (13): 2926-36, 2005.  [PUBMED Abstract]

  11. Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, et al.: Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer 59 (1): 1-11, 2008.  [PUBMED Abstract]

  12. Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP: Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized trials. Lung Cancer 51 (3): 335-45, 2006.  [PUBMED Abstract]

  13. Douillard JY, Laporte S, Fossella F, et al.: Comparison of docetaxel- and vinca alkaloid-based chemotherapy in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of seven randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2 (10): 939-46, 2007.  [PUBMED Abstract]

  14. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al.: Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (3): 468-73, 2008.  [PUBMED Abstract]

  15. Schuette W, Blankenburg T, Guschall W, et al.: Multicenter randomized trial for stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer using every-3-week versus weekly paclitaxel/carboplatin. Clin Lung Cancer 7 (5): 338-43, 2006.  [PUBMED Abstract]

  16. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al.: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (21): 3543-51, 2008.  [PUBMED Abstract]

  17. Langer CJ, Vangel M, Schiller J, et al.: Age-specific subanalysis of ECOG 1594: fit elderly patients (70-80 YRS) with NSCLC do as well as younger pts (<70). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 22: A-2571, 2003. 

  18. Langer CJ, Manola J, Bernardo P, et al.: Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst 94 (3): 173-81, 2002.  [PUBMED Abstract]

  19. Ries LA: Influence of extent of disease, histology, and demographic factors on lung cancer survival in the SEER population-based data. Semin Surg Oncol 10 (1): 21-30, 1994 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]

  20. Ramsey SD, Howlader N, Etzioni RD, et al.: Chemotherapy use, outcomes, and costs for older persons with advanced non-small-cell lung cancer: evidence from surveillance, epidemiology and end results-Medicare. J Clin Oncol 22 (24): 4971-8, 2004.  [PUBMED Abstract]

  21. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 91 (1): 66-72, 1999.  [PUBMED Abstract]

  22. Takeda K, Kudoh S, Nakagawa K, et al.: Randomized phase III study of docetaxel (D) versus vinorelbine (V) for elderly patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG9904). [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-7009, 2005. 

  23. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al.: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346 (2): 92-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  24. Belani CP, Fossella F: Elderly subgroup analysis of a randomized phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for first-line treatment of advanced nonsmall cell lung carcinoma (TAX 326). Cancer 104 (12): 2766-74, 2005.  [PUBMED Abstract]

  25. Lilenbaum RC, Herndon JE 2nd, List MA, et al.: Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the cancer and leukemia group B (study 9730). J Clin Oncol 23 (1): 190-6, 2005.  [PUBMED Abstract]

  26. Hensing TA, Peterman AH, Schell MJ, et al.: The impact of age on toxicity, response rate, quality of life, and survival in patients with advanced, Stage IIIB or IV nonsmall cell lung carcinoma treated with carboplatin and paclitaxel. Cancer 98 (4): 779-88, 2003.  [PUBMED Abstract]

  27. Sweeney CJ, Zhu J, Sandler AB, et al.: Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594: a Phase II trial in patients with metastatic nonsmall cell lung carcinoma . Cancer 92 (10): 2639-47, 2001.  [PUBMED Abstract]

  28. Tester WJ, Stephenson P, Langer CJ, et al.: ECOG 1599: randomized phase II study of paclitaxel/carboplatin or gemcitabine/cisplatin in performance status (PS) 2 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). [Abstract] J Clin Oncol 22 (Suppl 14): A-7055, 630s, 2004. 

  29. Vansteenkiste JF, Vandebroek JE, Nackaerts KL, et al.: Clinical-benefit response in advanced non-small-cell lung cancer: A multicentre prospective randomised phase III study of single agent gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 12 (9): 1221-30, 2001.  [PUBMED Abstract]

  30. Hickish TF, Smith IE, O'Brien ME, et al.: Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-small-cell lung cancer extends to the elderly and those with poor prognostic factors. Br J Cancer 78 (1): 28-33, 1998.  [PUBMED Abstract]

  31. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355 (24): 2542-50, 2006.  [PUBMED Abstract]

  32. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al.: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 27 (8): 1227-34, 2009.  [PUBMED Abstract]

  33. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al.: Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J Clin Oncol 28 (6): 911-7, 2010.  [PUBMED Abstract]

  34. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 373 (9674): 1525-31, 2009.  [PUBMED Abstract]

  35. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al.: Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28 (6): 918-27, 2010.  [PUBMED Abstract]

  36. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361 (10): 947-57, 2009.  [PUBMED Abstract]

  37. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362 (25): 2380-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  38. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (2): 121-8, 2010.  [PUBMED Abstract]

  39. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12 (8): 735-42, 2011.  [PUBMED Abstract]

  40. Rosell R, Gervais R, Vergnenegre A, et al.: Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. [Abstract] J Clin Oncol 29 (Suppl 15): A-7503, 2011. 

  41. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (3): 239-46, 2012.  [PUBMED Abstract]

  42. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al.: Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer 52 (2): 155-63, 2006.  [PUBMED Abstract]

  43. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al.: Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5233-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  44. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al.: Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 13 (3): 247-55, 2012.  [PUBMED Abstract]

  45. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al.: Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20 (5): 1335-43, 2002.  [PUBMED Abstract]

  46. von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al.: Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 95 (8): 966-73, 2006.  [PUBMED Abstract]

  47. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al.: Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 374 (9699): 1432-40, 2009.  [PUBMED Abstract]

  48. Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu TE, et al.: Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 13 (3): 292-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  49. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al.: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 11 (6): 521-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  50. Coudert B, Ciuleanu T, Park K, et al.: Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy. Ann Oncol 23 (2): 388-94, 2012.  [PUBMED Abstract]

  51. Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al.: Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized, placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 29 (31): 4113-20, 2011.  [PUBMED Abstract]

  52. Danson S, Middleton MR, O'Byrne KJ, et al.: Phase III trial of gemcitabine and carboplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin or mitomycin, vinblastine, and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 98 (3): 542-53, 2003.  [PUBMED Abstract]

  53. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al.: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22 (2): 330-53, 2004.  [PUBMED Abstract]

  54. Smit EF, van Meerbeeck JP, Lianes P, et al.: Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group--EORTC 08975. J Clin Oncol 21 (21): 3909-17, 2003.  [PUBMED Abstract]

  55. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al.: Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-small-cell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 22 (2): 254-61, 2004.  [PUBMED Abstract]

  56. Georgoulias V, Ardavanis A, Agelidou A, et al.: Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 22 (13): 2602-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  57. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, et al.: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18 (1): 122-30, 2000.  [PUBMED Abstract]

  58. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006.  [PUBMED Abstract]

  59. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep.  [PUBMED Abstract]