¿Prequntas sobre el cáncer?

Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Información general sobre el retinoblastoma

Por fortuna, el cáncer en niños y adolescentes es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario es de particular importancia para el manejo del retinoblastoma; este incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Oftalmólogo experto en el tratamiento de niños con retinoblastoma.
  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radiooncólogos.
  • Oncólogos/hematólogos especializados en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de estudios o ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar en estos a la mayoría de los pacientes y sus familias. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer, por lo general, se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se han logrado mediante ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad infantil por cáncer disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

El retinoblastoma es un cáncer infantil poco frecuente que exige una cuidadosa integración de la atención multidisciplinaria. El tratamiento del retinoblastoma tiene como objetivo salvar la vida del paciente y preservar la visión útil, y, por lo tanto, debe ser personalizado. El tratamiento del retinoblastoma intraocular ha evolucionado hacia un enfoque más adaptado al riesgo, que tiene como objetivo reducir al mínimo la exposición sistémica a los fármacos, la optimización de la administración de fármacos oculares y la preservación de la visión útil.

Incidencia

El retinoblastoma es un tumor relativamente poco frecuente en la niñez; se origina en la retina y representa alrededor de 3% de los cánceres en los niños menores de 15 años.

El retinoblastoma es un cáncer que afecta a niños muy pequeños; dos tercios de todos los casos de retinoblastoma se diagnostican antes de los 2 años y 95% de los casos se diagnostican antes de los 5 años.[5] En consecuencia, si bien el cálculo de la incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente 4 casos por millón de niños menores de 15 años, la incidencia anual ajustada por edad en niños de 0 a 4 años es de 10 a 14 casos por millón (alrededor de 1 en 14.000–18.000 nacidos vivos).

Características anatómicas

El retinoblastoma surge de la retina y suele crecer debajo de esta y hacia el cuerpo vítreo. El compromiso de las membranas oculares y el nervio óptico se produce en la medida en que el tumor avanza durante una sucesión de situaciones. La invasión de la coroides es frecuente, aunque la aparición de invasión masiva habitualmente se limita a la enfermedad avanzada. Después de la invasión de la coroides, el tumor gana acceso a la circulación sistémica y crea la posibilidad de metástasis. El aumento del avance a través de las membranas oculares conduce a la invasión de la esclerótica y la órbita. El avance a través del nervio óptico y más allá de la lámina cribosa aumenta el riesgo de diseminación sistémica y al sistema nervioso central (SNC). En la cara anterior, el tumor que invade la cámara anterior puede acceder a la circulación sistémica a través del canal de Schlemm.

Anatomía del ojo; en la ilustración de dos paneles, se muestra el exterior y el interior del ojo. En el panel superior, se muestra el exterior del ojo, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica y el iris. En el panel inferior, se muestra el interior del ojo, incluso el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el lente, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa.
Figura 1. Anatomía del ojo en la que se muestra la parte exterior e interior, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica, el iris, el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el lente, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa. El humor vítreo es un gel que llena el centro del ojo.


Presentación clínica

La edad en el momento de la presentación se correlaciona con la lateralidad; los pacientes presentan enfermedad bilateral a una edad más joven, por lo general en los primeros 12 meses de vida. La mayoría de los casos se presenta con leucocoria, que se observa ocasionalmente por primera vez después de que se toma una fotografía con flash. El estrabismo es el segundo signo de presentación más frecuente y, por lo habitual, se correlaciona con compromiso macular. Los tumores intraoculares muy avanzados se presentan con dolor, glaucoma o buftalmia. A medida que el tumor avanza, los pacientes pueden presentar enfermedad orbitaria o metastásica. Las metástasis se presentan en el SNC o en forma sistémica (con frecuencia, en los huesos, la médula ósea y el hígado).

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de retinoblastoma intraocular habitualmente se realiza sin confirmación patológica. Para examinar toda la retina, es necesario un examen con anestesia con una pupila dilatada al máximo e indentación escleral. Se debe obtener una documentación muy detallada sobre el número, la ubicación y el tamaño de los tumores, la presencia de desprendimiento de retina y de líquido subretiniano, y de semillas subretinianas y vítreas. Otros estudios con imágenes son la ecografía ocular bidimensional y la imaginología por resonancia magnética (IRM) (que se prefiere a la tomografía computarizada [TC] para evitar la exposición a la radiación). Estos estudios con imágenes son importantes para evaluar la extensión extraocular y diferenciar un retinoblastoma de otras causas de leucocoria.

También es necesario evaluar la presencia de la enfermedad metastásica para ser considerado en el subgrupo de pacientes con sospecha de extensión extraocular mediante imágenes o características patológicas de riesgo alto en el ojo enucleado (es decir, invasión masiva de la coroides o compromiso de la esclerótica o el nervio óptico más allá de la lámina cribrosa). En estos casos, se realizan una centellografía ósea, aspirados de la médula ósea y biopsias, y una punción lumbar.

Se recomienda la orientación genética para todos los pacientes de retinoblastoma.

Formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en forma hereditaria (25 a 30%) y no hereditaria (70 a 75%). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación en la línea germinal del gen RB1. Esta mutación en la línea germinal puede ser heredada de un progenitor afectado (25% de los casos) o se puede haber presentado en el útero en el momento de la concepción en pacientes con enfermedad esporádica (75% de los casos). La presencia de antecedentes familiares positivos o de enfermedad bilateral o multifocal puede indicar una enfermedad hereditaria.

El retinoblastoma hereditario se puede manifestar como enfermedad unilateral o bilateral. La penetrancia de la mutación RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico, y el número de tumores) probablemente depende de modificadores genéticos simultáneos, como MDM2 y MDM4.[6,7] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y aproximadamente 15% de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo uno de los padres de 25% están afectados.

En el caso del retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a ser diagnosticados a una edad más temprana que en la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año es motivo de preocupación por la presencia de enfermedad hereditaria, mientras que los niños más grandes con un tumor unilateral tienen más probabilidades de tener la forma no hereditaria de la enfermedad.[8]

Vigilancia posterior al diagnóstico

Los niños con una mutación en la línea germinal de RB1 pueden continuar presentando tumores nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico; por esta razón, es necesario examinarlos con frecuencia. Con frecuencia, los exámenes se realizan cada 2 a 4 meses durante por lo menos 28 meses.[9] El intervalo entre exámenes se basa en la estabilidad de la enfermedad y la edad del niño (es decir, visitas menos frecuentes a medida que el niño crece).

Una proporción de los niños que presentan retinoblastoma unilateral, con el tiempo, presentarán la enfermedad en el ojo opuesto. Se realizan exámenes periódicos del ojo no afectado hasta que se determine el estado de la línea germinal del gen RB1.

Pruebas y orientación genética

Para determinar si un paciente de retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se pueden examinar muestras de sangre o del tumor. Una vez que se identifique la mutación genética del paciente, se pueden examinar otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación. El gen RB1 se ubica dentro de la banda q14 del cromosoma 13. La secuenciación de exón por exón del gen RB1 demuestra una mutación en la línea germinal en 90% de los pacientes de retinoblastoma hereditario.[10]

Aunque un hallazgo positivo con la tecnología actual confirma la predisposición, un resultado negativo no puede descartarla totalmente.[11] Para llevar a cabo una evaluación genética completa del gen RB1, puede ser necesario un ensayo de pasos múltiples que incluya lo siguiente:[11]

  • Secuenciación del ADN para identificar mutaciones dentro de los exones codificadores y las regiones intrónicas de flanqueo inmediatas.
  • Análisis con la técnica de Southern para describir reordenamientos genómicos.
  • Análisis de trascripción para describir posibles empalmes de mutaciones enterradas dentro de los intrones.

En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, es posible que las mutaciones no se detecten con facilidad y pueden ser necesarias técnicas más exhaustivas, como la cariotipificación, la amplificación múltiple dependiente de la ligasa con sonda, hibridación fluorescente in situ y un análisis de metilación del activador de RB1.

La ausencia de mutaciones detectables en RB1 en algunos pacientes indica que puede haber mecanismos subyacentes alternos en la formación de un retinoblastoma.[12] Aproximadamente 3% de los casos de retinoblastoma unilateral no hereditario no tienen alteraciones somáticas en RB1. En la mitad de estos casos, se notificaron grados altos de amplificación de MYCN; estos pacientes tenían características histológicas distintivas y dinámicas, y una mediana de edad de 4 meses en el momento del diagnóstico.[13]

La orientación genética es una parte integral del tratamiento de pacientes de retinoblastoma y sus familias, independientemente de la presentación clínica; la orientación ayuda a los padres a entender las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y a calcular el riesgo de la enfermedad en los miembros de la familia.[10] Sin embargo, la orientación genética no siempre es sencilla. Aproximadamente 10% de los niños con retinoblastoma presentan mosaicismo genético somático, que contribuye a la dificultad de la orientación genética.[14] (Para mayor información en inglés, consultar los sumarios del PDQ sobre Evaluación y orientación genética del riesgo de cáncer y Aspectos generales de las características genéticas del cáncer).

Debido al pronóstico adverso del retinoblastoma trilateral, los exámenes de detección con neuroimágenes hasta 5 años edad es una práctica común en el seguimiento de los niños con la forma hereditaria de la enfermedad. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Retinoblastoma trilateral).

Mortalidad relacionada con el retinoblastoma

Si bien el retinoblastoma es una enfermedad muy curable, el reto para aquellos que tratan el retinoblastoma es preservar la vida y prevenir la pérdida de un ojo, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida del paciente. Con las mejoras en el diagnóstico y el manejo del retinoblastoma en las últimas décadas, el retinoblastoma metastásico se observa con menor frecuencia en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. Como resultado, otras causas de mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década de la vida y las siguientes, como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias subsiguientes (NS), se han convertido en contribuyentes importantes de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma. La defunción por una NS es la causa de muerte más común y contribuye en más de 50% a las muertes de pacientes de enfermedad bilateral.[15] En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción como medio para tratar la enfermedad hereditaria o bilateral, el retinoblastoma trilateral contribuyó en más de 50% a la mortalidad relacionada con el retinoblastoma en la primera década después del diagnóstico.[16]

Retinoblastoma trilateral

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15% de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma; se define mediante la formación de un tumor neuroblástico en la línea media intracraneal y, por lo general, se presenta entre los 20 y 36 meses de vida.[17]

Dado el pronóstico adverso del retinoblastoma trilateral y el intervalo corto entre el diagnóstico de retinoblastoma y la aparición de la enfermedad trilateral, el uso rutinario de exámenes de neuroimaginología podría detectar la mayoría de los casos en los dos primeros años del diagnóstico inicial. Aunque no es claro si el diagnóstico temprano puede afectar la supervivencia, se ha recomendado realizar exámenes de detección con IRM cada 6 meses durante 5 años para quienes se presume que tienen enfermedad hereditaria o aquellos con enfermedad unilateral y antecedentes familiares positivos.[17] En general, se evitan las exploraciones por TC como métodos de detección de rutina en estos niños debido al riesgo percibido de la exposición a la radiación ionizante. En el momento del diagnóstico, los pacientes sin síntomas de un tumor intracraneal tienen un mejor desenlace que los pacientes con síntomas.[17]

Aproximadamente 5 a 10% de los niños con retinoblastoma hereditario presenta quistes en la glándula pineal detectados por IRM; estas anomalías císticas se deben distinguir del pineoblastoma que normalmente define un retinoblastoma trilateral.[18,19]

Neoplasias subsiguientes

Los sobrevivientes de retinoblastoma tienen un riesgo alto de presentar una neoplasia subsiguiente (NS). Los factores que influyen en este riesgo son los siguientes:

  • Retinoblastoma hereditario. Los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento marcado de la incidencia de NS, que es independiente del tratamiento con radioterapia.[15,20,21] Puede haber una posible relación entre el tipo de mutación en RB1 y la incidencia de NS; la pérdida completa de actividad en RB1 se relaciona con una incidencia más alta de NS.[22] Con el aumento de la supervivencia de los pacientes de retinoblastoma hereditario, se ha hecho evidente que ellos también están en riesgo de cánceres epiteliales tarde en la edad adulta. Se ha descrito un marcado aumento de mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales.[23,24] Entre los sobrevivientes de retinoblastoma con la forma hereditaria, aquellos con una mutación heredada de la línea germinal tienen un riesgo levemente más alto de NS que aquellos con una mutación de novo; este aumento parece ser más importante para el melanoma.[25]
  • Tratamiento previo del retinoblastoma con radioterapia. Se notificó que la incidencia acumulada de NS es de 26% (± 10%) en pacientes no irradiados y de 58% (± 10%) en pacientes irradiados 50 años después del diagnóstico de retinoblastoma —una tasa anual de alrededor de 1%—.[26] Sin embargo, en estudios más recientes, en los que se analizaron cohortes de pacientes tratados con planificación y técnicas de administración más avanzadas de radiación, se notificaron tasas de alrededor de 9,4% en pacientes no irradiados y de 30,4% en pacientes irradiados.[27] Los datos preliminares indican que la radioterapia con protones puede disminuir aún más el riesgo de neoplasias malignas inducidas por la radiación en los sobrevivientes de retinoblastoma.[28]

    La NS más común es el sarcoma; en particular, el osteosarcoma, seguido de sarcoma de tejido blando y melanoma; si bien estas neoplasias malignas se pueden presentar en el interior o al exterior del campo de radiación, la mayoría son inducidas por la radiación. El efecto cancerígeno de la radioterapia se relaciona con la dosis administrada, en particular, para sarcomas subsiguientes; se observa un aumento por etapas en todas las categorías de dosis. En pacientes irradiados, dos tercios de las NS se presentan dentro del tejido irradiado y un tercio, fuera del campo de radiación.[21,26,27,29]

  • Edad en el momento de la radioterapia. El riesgo de NS parece depender de la edad del paciente en el momento en que se administra la radioterapia de haz externo; en particular, en niños menores de 12 meses; además los tipos histopatológicos de NS pueden estar afectados por la edad.[27,30,31] Estos datos respaldan la presencia de una predisposición genética a los sarcomas de tejido blando, además del riesgo de osteosarcoma.[29]
  • Neoplasias subsiguientes previas. Quienes sobreviven a una NS tienen un riesgo siete veces mayor de presentar otra NS.[32] El riesgo aumenta tres veces más para los pacientes tratados con radioterapia.[33]

Se indicó un aumento de la incidencia de leucemia mieloide aguda en niños con retinoblastoma hereditario; sin embargo, no se dispone de pruebas que respalden tal afirmación.[34]; [35][Grado de comprobación: 3iiiA] De 245 que recibieron etopósido, solo uno presentó leucemia promielocítica aguda después de 79 meses.[34]

No hay un aumento claro de NS en pacientes de retinoblastoma sin una mutación en la línea germinal más allá del aumento relacionado con el tratamiento.[26,36]

La supervivencia a partir de NS es definitivamente subóptima y varía ampliamente entre los estudios.[20,23,36-39] Sin embargo, con los avances en el tratamiento, es fundamental que todas las NS se traten con intención de curar.[40]

Efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma

Como se indicara más arriba, los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento de la incidencia de NS. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasias subsiguientes). Otros efectos tardíos que se pueden presentar después del tratamiento del retinoblastoma son los siguientes:

  • Disminución del crecimiento orbitario. El crecimiento orbitario disminuye, en cierta medida, después de la enucleación; sin embargo, el efecto de la enucleación en el volumen orbitario puede ser menor después de la colocación de un implante orbitario.[41]
  • Deficiencia del campo visual. Los pacientes de retinoblastoma presentan una variedad de efectos tardíos visuales a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, su ubicación y el método de tratamiento.[42]

    Se realizó un estudio sobre la agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica local en 54 ojos de un total de 40 niños. Después de una media de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50%) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67%) una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que pronosticaron una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron un margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la fovéola y el disco óptico, y la ausencia de líquido subretiniano.[43]

  • Pérdida de audición. Debido a que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Opciones de tratamiento del retinoblastoma unilateral y bilateral, y Opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular), surgió una preocupación sobre la pérdida de audición relacionada con el tratamiento. Pese a que un análisis de 164 niños sometidos a seis ciclos de terapia con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo) no mostró una pérdida de la audición en los niños que presentaron un audiograma inicial normal,[44] en otra serie se documentó pérdida de audición en 17% de los pacientes.[45] La edad menor de 6 meses en el momento del tratamiento y las exposiciones a dosis más altas de carboplatino sistémico parecen correlacionarse con un riesgo mayor de efectos tóxicos otológicos.[45,46]

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  • Actualización: 4 de noviembre de 2014