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Retinoblastoma: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 1 de octubre de 2014

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del retinoblastoma

Para optimizar los desenlaces del tratamiento, es necesario que su planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el manejo de tumores oculares infantiles, incluso un oncólogo pediatra, un oftalmólogo y un radioncólogo.[1] La evaluación en centros especializados de tratamiento es muy recomendable antes de su iniciación con el fin de aumentar la probabilidad de rescate ocular y preservación de la vista.

Los objetivos del tratamiento son los siguientes:

  • Erradicar la enfermedad para salvar la vida del paciente.
  • Preservar la vista tanto como sea posible.
  • Disminuir el riesgo de secuelas tardías del tratamiento; en particular, neoplasias subsiguientes.

El tratamiento del retinoblastoma se adapta a la carga de enfermedad intraocular y extraocular, la lateralidad de la enfermedad, el estado de la línea germinal del gen RB1 y la posibilidad de preservar la vista. En los pacientes que presentan enfermedad intraocular, en particular, aquellos con compromiso ocular bilateral, un enfoque conservador, que consiste en la reducción del tumor con quimioterapia intravenosa o de la arteria oftálmica, acompañada por terapia local intensiva, puede dar lugar a tasas altas de rescate ocular. La radioterapia, uno de los tratamientos más eficaces para el retinoblastoma, se suele reservar para los casos de avance de la enfermedad intraocular o extraocular.

Se debe considerar una combinación adaptada razonable a los riesgos de las siguientes opciones de tratamiento:

  1. Enucleación: se indica la resección por adelantado del ojo para tumores grandes que llenan el cuerpo vítreo con poca o ninguna probabilidad de restaurar la visión, y en casos de extensión a la cámara anterior o en presencia de glaucoma neovascular. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar la recidiva orbitaria de la enfermedad, sobre todo en los dos primeros años después de la enucleación.[2][Grado de comprobación: 3iiA] La enucleación también se usa como tratamiento de rescate en casos de avance o recidiva de la enfermedad.

  2. Radioterapia:
    • Radioterapia de haz externo (RHE): el retinoblastoma es una neoplasia maligna muy sensible a la radiación. Las dosis de RHE, que oscilan entre 35 y 46 Gy, generalmente producen remisiones a largo plazo. Debido a la necesidad de sedar a los niños pequeños y a las complejidades de la planificación del campo, es importante la competencia técnica en radioterapia pediátrica. Los métodos más recientes de administración de la RHE se aplican con la intención de reducir los efectos adversos a largo plazo. Estos son la radioterapia de intensidad modulada, la radioterapia estereotáctica y la radioterapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas).[3-5] En pacientes con diseminación extraocular y como parte del tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica, la radioterapia se usa en caso de avance después de aplicar abordajes conservadores.

      La RHE administrada a lactantes impide el crecimiento de los huesos orbitarios y produce deformidades cosméticas. También aumenta el riesgo de neoplasias subsiguientes en los niños con retinoblastoma hereditario.

    • Braquiterapia: la braquiterapia con placas radiactivas es muy eficaz para el tratamiento de tumores localizados en la retina que no sean susceptibles a otros abordajes de terapia local.[6-8]

  3. Tratamiento local: para los pacientes sometidos a tratamiento de rescate ocular, es necesaria la terapia local intensiva.
    • Crioterapia: la crioterapia se basa en la aplicación de una criosonda a la esclerótica en la vecindad inmediata del tumor retiniano. Se usa como tratamiento primario o con quimioterapia para tumores menores de 4 discos de diámetro (DD), ubicados en la parte anterior de la retina.

    • Terapia láser: la terapia láser se puede usar como tratamiento primario en tumores pequeños o combinada con quimioterapia en tumores más grandes. La fotocoagulación tradicional (láser de argón), en la que se aplicaba el rayo láser alrededor del tumor (láser de argón), abrió paso a la termoterapia (láser de diodo). La termoterapia se administra directamente en la superficie del tumor mediante longitudes de onda de rayos infrarrojos.[9,10]

  4. Quimioterapia sistémica: la quimioterapia sistémica cumple con una función en los casos siguientes:
    • Entorno adyuvante para pacientes con características patológicas de riesgo alto.
    • Tratamiento de pacientes con enfermedad extraocular y metastásica.
    • Tratamiento quimiorreductor combinado con terapia local intensiva para pacientes sometidos a tratamiento de rescate ocular.

    Durante los últimos 20 años, la quimioterapia sistémica para reducir el volumen tumoral (quimirreducción) y facilitar la administración de tratamientos locales ha sido el estándar de atención.[11,12]; [13][Grado de comprobación: 3iiDiii] La tasa de éxito de rescate ocular varía de un centro a otro, pero regularmente se obtienen buenos resultados oculares generales para tumores aislados sin diseminación vítrea.[11,12,14-16] La quimioterapia también se puede continuar o iniciar de modo simultáneo con tratamientos de control local.[17] La agrupación de ojos, como la define la International Classification of Retinoblastoma, es el mejor factor pronóstico de recate ocular cuando se utiliza este abordaje.

    La recidiva local del tumor es frecuente en los primeros años posteriores al tratamiento [16] y, a menudo, se puede tratar con éxito con terapia local.[8] Es más probable que los pacientes con enfermedad hereditaria, los más jóvenes y aquellos con antecedentes familiares positivos presenten tumores nuevos. La quimioterapia puede tratar lesiones pequeñas que no se detectaron antes porque demora su crecimiento; esto puede mejorar el rescate general con terapia local.[18]

    Se cuenta con datos que indican que la administración de quimioterapia sistémica puede disminuir el riesgo de retinoblastoma trilateral.[19]

  5. Infusión arterial oftálmica quimioterapéutica (quimioterapia intrarterial): la administración directa de quimioterapia en el ojo mediante una canulación de la arteria oftálmica es un método factible y eficaz de rescate ocular. El melfalán es la sustancia quimioterapéutica que se utiliza con más frecuencia.[20] Otras sustancias, como el topotecán y el carboplatino, también se están probando y administrando solas o combinadas.[21]

    Esta modalidad sigue en estudio en centros muy especializados de tratamiento del retinoblastoma, pero los datos indican que los resultados de este tratamiento en las tasas de rescate ocular son superiores a 80% como terapia de primera línea para pacientes de retinoblastoma intraocular unilateral, aunque las tasas de rescate en pacientes tratados con otro abordaje conservador que no fue efectivo pueden ser más bajas.[20,22-28]; [21,29][Grado de comprobación: 3iiDiii]; [30,31][Grado de comprobación: 3iiDiv]

    El tamaño pequeño del ojo y del cuerpo ocular pueden crear limitaciones técnicas para el uso de esta modalidad en pacientes muy jóvenes. Se ha utilizado la quimioterapia intravenosa con uno o varios ciclos de carboplatino como sustancia única para diferir el inicio de la quimioterapia intrarterial en neonatos y lactantes hasta que el niño cumpla 3 meses y pese 6 kg.[32][Grado de comprobación: 3iiiDi]

    Los datos también indican que la incidencia acumulada de tumores nuevos en pacientes de retinoblastoma hereditario es más baja después de la quimioterapia intrarterial que después de otros tratamientos de rescate ocular.[33][Grado de comprobación: 3iiDi]

    Este tratamiento no carece de complicaciones.[20,24,34-36] Se puede presentar vasculopatía retiniana y coroidea en 10 a 20% de los pacientes.[27,37] Se notificaron pérdida de visión y lesiones vasculares causadas por complicaciones de la cateterización o de las dosis altas de melfalán, aunque se mantuvo una buena visión.[38]

  6. Quimioterapia intravítrea: la quimioterapia intravítrea se considera en fase de investigación. Los estudios piloto indican que la inyección intravítrea directa de melfalán puede ser eficaz para controlar la diseminación vítrea activa.[29][Grado de comprobación: 3iiDi]; [39][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Si bien las preocupaciones sobre una posible diseminación tumoral han limitado su uso, en una revisión reciente, se calculó que la proporción de pacientes con diseminación tumoral extraocular que puede ser producto de la inyección intravítrea es insignificante.[40] En un metanálisis, se notificó que los efectos secundarios importantes no son frecuentes.[41][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

  7. Quimioterapia subtenoniana (subconjuntival): la administración periocular de carboplatino produce concentraciones intraoculares altas de la sustancia; este tratamiento se utiliza a menudo en los abordajes de rescate ocular, en particular, cuando hay una carga vítrea tumoral alta. El carboplatino lo administra el oftalmólogo tratante en el espacio subtenoniano y, generalmente, se usa junto con quimioterapia sistémica y terapias oftálmicas locales en pacientes con enfermedad vítrea.[42,43] No se han observado respuestas con topotecán subtenoniano.[44]

    Con la formulación de nuevos tratamientos para el retinoblastoma, como la administración de quimioterapia por vía intrarterial o intravítrea, la quimioterapia subtenoniana se está utilizando cada vez menos en el entorno clínico.

La cuestión del equilibrio entre el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia no se ha resuelto. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia están expuestos a etopósido, que se ha relacionado con leucemia secundaria en pacientes sin predisposición al cáncer, pero en tasas moderadas, en comparación con los riesgos vinculados a la RHE para el retinoblastoma hereditario. En un informe inicial llevado a cabo por métodos de encuesta informal, se describió a 15 pacientes que presentaron leucemia mieloide aguda después de la quimioterapia. La mitad de los pacientes también recibió radioterapia.[45] Este hallazgo no fue fundamentado con estudios formales. En un informe más reciente de 245 pacientes consecutivos tratados con vincristina, carboplatino y etopósido, se encontró a un solo paciente con leucemia promielocítica aguda posterior que también había recibido RHE.[46] Además, en el Surveillance, Epidemiology, and End Result Registry (SEER) se calcularon las tasas de incidencia estandarizadas de neoplasias malignas hematopoyéticas secundarias en 34.867 sobrevivientes de cáncer infantil. El cociente entre la relación observada y la esperada de una leucemia mieloide aguda secundaria en pacientes tratados por retinoblastoma fue cero.[47]

Las opciones de tratamiento estándar del retinoblastoma intraocular, extraocular y recidivante se describen en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Opciones de tratamiento estándar del retinoblastoma
Estadio/categoría Opciones de tratamiento estándar 
RHE = radioterapia de haz externo; SNC = sistema nervioso central.
Retinoblastoma intraocular:
Retinoblastoma unilateralEnucleación seguida de quimioterapia
Abordajes conservadores de rescate ocular:
Quimiorreducción con quimioterapia sistémica, quimioterapia subtenoniana o infusión arterial oftálmica quimioterapéutica
Tratamientos locales, como crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas
RHE
Retinoblastoma bilateralEnucleación para tumores intraoculares grandes, seguida de quimioterapia adaptada al riesgo cuando no se puede salvar el ojo ni la vista
Abordajes conservadores de rescate ocular cuando se pueden salvar el ojo y la vista:
Quimiorreducción con quimioterapia sistémica, quimioterapia subtenoniana o infusión arterial oftálmica quimioterapéutica
Tratamientos locales como crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas
RHE
Retinoblastoma extraocular:
Retinoblastoma orbitario y locorregionalQuimioterapia
Radioterapia
Enfermedad en el SNCQuimioterapia sistémica y terapia dirigida al SNC
Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielodepresora y rescate de células madre
Retinoblastoma trilateralQuimioterapia sistémica seguida de cirugía y quimioterapia mielodepresora con recate de células madre
Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y radioterapia
Retinoblastoma extracraneal metastásicoQuimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielodepresora con recate de células madre y radioterapia
Retinoblastoma intraocular evolutivo o recidivanteEnucleación
Radioterapia (radioterapia de haz externo o radioterapia con placas)
Tratamientos locales (crioterapia o termoterapia)
Quimioterapia de rescate (sistémica o intrarterial)
Retinoblastoma extraocular evolutivo o recidivanteQuimioterapia sistémica y radioterapia para la enfermedad orbitaria (no es un tratamiento estándar)
Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielodepresora con rescate de células madre y radioterapia para la enfermedad extraorbitaria (no es un tratamiento estándar)

Bibliografía
  1. Chintagumpala M, Chevez-Barrios P, Paysse EA, et al.: Retinoblastoma: review of current management. Oncologist 12 (10): 1237-46, 2007.  [PUBMED Abstract]

  2. Kim JW, Kathpalia V, Dunkel IJ, et al.: Orbital recurrence of retinoblastoma following enucleation. Br J Ophthalmol 93 (4): 463-7, 2009.  [PUBMED Abstract]

  3. Krasin MJ, Crawford BT, Zhu Y, et al.: Intensity-modulated radiation therapy for children with intraocular retinoblastoma: potential sparing of the bony orbit. Clin Oncol (R Coll Radiol) 16 (3): 215-22, 2004.  [PUBMED Abstract]

  4. Reisner ML, Viégas CM, Grazziotin RZ, et al.: Retinoblastoma--comparative analysis of external radiotherapy techniques, including an IMRT technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67 (3): 933-41, 2007.  [PUBMED Abstract]

  5. Lee CT, Bilton SD, Famiglietti RM, et al.: Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: how do protons compare with other conformal techniques? Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (2): 362-72, 2005.  [PUBMED Abstract]

  6. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al.: Plaque radiotherapy for retinoblastoma: long-term tumor control and treatment complications in 208 tumors. Ophthalmology 108 (11): 2116-21, 2001.  [PUBMED Abstract]

  7. Merchant TE, Gould CJ, Wilson MW, et al.: Episcleral plaque brachytherapy for retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 43 (2): 134-9, 2004.  [PUBMED Abstract]

  8. Shields CL, Mashayekhi A, Sun H, et al.: Iodine 125 plaque radiotherapy as salvage treatment for retinoblastoma recurrence after chemoreduction in 84 tumors. Ophthalmology 113 (11): 2087-92, 2006.  [PUBMED Abstract]

  9. Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al.: Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 117 (7): 885-93, 1999.  [PUBMED Abstract]

  10. Francis JH, Abramson DH, Brodie SE, et al.: Indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy in combination with ophthalmic artery chemosurgery for retinoblastoma. Br J Ophthalmol 97 (2): 164-8, 2013.  [PUBMED Abstract]

  11. Friedman DL, Himelstein B, Shields CL, et al.: Chemoreduction and local ophthalmic therapy for intraocular retinoblastoma. J Clin Oncol 18 (1): 12-7, 2000.  [PUBMED Abstract]

  12. Shields CL, Honavar SG, Meadows AT, et al.: Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation. Am J Ophthalmol 133 (5): 657-64, 2002.  [PUBMED Abstract]

  13. Shields CL, Palamar M, Sharma P, et al.: Retinoblastoma regression patterns following chemoreduction and adjuvant therapy in 557 tumors. Arch Ophthalmol 127 (3): 282-90, 2009.  [PUBMED Abstract]

  14. Rodriguez-Galindo C, Wilson MW, Haik BG, et al.: Treatment of intraocular retinoblastoma with vincristine and carboplatin. J Clin Oncol 21 (10): 2019-25, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Aerts I, Sastre-Garau X, Savignoni A, et al.: Results of a multicenter prospective study on the postoperative treatment of unilateral retinoblastoma after primary enucleation. J Clin Oncol 31 (11): 1458-63, 2013.  [PUBMED Abstract]

  16. Shields CL, Mashayekhi A, Cater J, et al.: Chemoreduction for retinoblastoma. Analysis of tumor control and risks for recurrence in 457 tumors. Am J Ophthalmol 138 (3): 329-37, 2004.  [PUBMED Abstract]

  17. Lumbroso L, Doz F, Urbieta M, et al.: Chemothermotherapy in the management of retinoblastoma. Ophthalmology 109 (6): 1130-6, 2002.  [PUBMED Abstract]

  18. Wilson MW, Haik BG, Billups CA, et al.: Incidence of new tumor formation in patients with hereditary retinoblastoma treated with primary systemic chemotherapy: is there a preventive effect? Ophthalmology 114 (11): 2077-82, 2007.  [PUBMED Abstract]

  19. Ramasubramanian A, Kytasty C, Meadows AT, et al.: Incidence of pineal gland cyst and pineoblastoma in children with retinoblastoma during the chemoreduction era. Am J Ophthalmol 156 (4): 825-9, 2013.  [PUBMED Abstract]

  20. Gobin YP, Dunkel IJ, Marr BP, et al.: Intra-arterial chemotherapy for the management of retinoblastoma: four-year experience. Arch Ophthalmol 129 (6): 732-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  21. Marr BP, Brodie SE, Dunkel IJ, et al.: Three-drug intra-arterial chemotherapy using simultaneous carboplatin, topotecan and melphalan for intraocular retinoblastoma: preliminary results. Br J Ophthalmol 96 (10): 1300-3, 2012.  [PUBMED Abstract]

  22. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al.: Superselective ophthalmic artery chemotherapy as primary treatment for retinoblastoma (chemosurgery). Ophthalmology 117 (8): 1623-9, 2010.  [PUBMED Abstract]

  23. Shields CL, Bianciotto CG, Jabbour P, et al.: Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: report No. 1, control of retinal tumors, subretinal seeds, and vitreous seeds. Arch Ophthalmol 129 (11): 1399-406, 2011.  [PUBMED Abstract]

  24. Shields CL, Bianciotto CG, Jabbour P, et al.: Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma: report No. 2, treatment complications. Arch Ophthalmol 129 (11): 1407-15, 2011.  [PUBMED Abstract]

  25. Shields CL, Kaliki S, Shah SU, et al.: Minimal exposure (one or two cycles) of intra-arterial chemotherapy in the management of retinoblastoma. Ophthalmology 119 (1): 188-92, 2012.  [PUBMED Abstract]

  26. Abramson DH, Marr BP, Dunkel IJ, et al.: Intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma in eyes with vitreous and/or subretinal seeding: 2-year results. Br J Ophthalmol 96 (4): 499-502, 2012.  [PUBMED Abstract]

  27. Bianciotto C, Shields CL, Iturralde JC, et al.: Fluorescein angiographic findings after intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. Ophthalmology 119 (4): 843-9, 2012.  [PUBMED Abstract]

  28. Abramson DH, Marr BP, Brodie SE, et al.: Ophthalmic artery chemosurgery for less advanced intraocular retinoblastoma: five year review. PLoS One 7 (4): e34120, 2012.  [PUBMED Abstract]

  29. Ghassemi F, Shields CL: Intravitreal melphalan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. Arch Ophthalmol 130 (10): 1268-71, 2012.  [PUBMED Abstract]

  30. Schaiquevich P, Ceciliano A, Millan N, et al.: Intra-arterial chemotherapy is more effective than sequential periocular and intravenous chemotherapy as salvage treatment for relapsed retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 766-70, 2013.  [PUBMED Abstract]

  31. Palioura S, Gobin YP, Brodie SE, et al.: Ophthalmic artery chemosurgery for the management of retinoblastoma in eyes with extensive (>50%) retinal detachment. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 859-64, 2012.  [PUBMED Abstract]

  32. Gobin YP, Dunkel IJ, Marr BP, et al.: Combined, sequential intravenous and intra-arterial chemotherapy (bridge chemotherapy) for young infants with retinoblastoma. PLoS One 7 (9): e44322, 2012.  [PUBMED Abstract]

  33. Abramson DH, Francis JH, Dunkel IJ, et al.: Ophthalmic artery chemosurgery for retinoblastoma prevents new intraocular tumors. Ophthalmology 120 (3): 560-5, 2013.  [PUBMED Abstract]

  34. Suzuki S, Yamane T, Mohri M, et al.: Selective ophthalmic arterial injection therapy for intraocular retinoblastoma: the long-term prognosis. Ophthalmology 118 (10): 2081-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  35. Munier FL, Beck-Popovic M, Balmer A, et al.: Occurrence of sectoral choroidal occlusive vasculopathy and retinal arteriolar embolization after superselective ophthalmic artery chemotherapy for advanced intraocular retinoblastoma. Retina 31 (3): 566-73, 2011.  [PUBMED Abstract]

  36. Sarici A, Kizilkilic O, Celkan T, et al.: Blue toe syndrome as a complication of intra-arterial chemotherapy for retinoblastoma. JAMA Ophthalmol 131 (6): 801-2, 2013.  [PUBMED Abstract]

  37. Muen WJ, Kingston JE, Robertson F, et al.: Efficacy and complications of super-selective intra-ophthalmic artery melphalan for the treatment of refractory retinoblastoma. Ophthalmology 119 (3): 611-6, 2012.  [PUBMED Abstract]

  38. Tsimpida M, Thompson DA, Liasis A, et al.: Visual outcomes following intraophthalmic artery melphalan for patients with refractory retinoblastoma and age appropriate vision. Br J Ophthalmol 97 (11): 1464-70, 2013.  [PUBMED Abstract]

  39. Munier FL, Gaillard MC, Balmer A, et al.: Intravitreal chemotherapy for vitreous disease in retinoblastoma revisited: from prohibition to conditional indications. Br J Ophthalmol 96 (8): 1078-83, 2012.  [PUBMED Abstract]

  40. Smith SJ, Smith BD: Evaluating the risk of extraocular tumour spread following intravitreal injection therapy for retinoblastoma: a systematic review. Br J Ophthalmol 97 (10): 1231-6, 2013.  [PUBMED Abstract]

  41. Smith SJ, Smith BD, Mohney BG: Ocular side effects following intravitreal injection therapy for retinoblastoma: a systematic review. Br J Ophthalmol 98 (3): 292-7, 2014.  [PUBMED Abstract]

  42. Abramson DH, Frank CM, Dunkel IJ: A phase I/II study of subconjunctival carboplatin for intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 106 (10): 1947-50, 1999.  [PUBMED Abstract]

  43. Marr BP, Dunkel IJ, Linker A, et al.: Periocular carboplatin for retinoblastoma: long-term report (12 years) on efficacy and toxicity. Br J Ophthalmol 96 (6): 881-3, 2012.  [PUBMED Abstract]

  44. Mallipatna AC, Dimaras H, Chan HS, et al.: Periocular topotecan for intraocular retinoblastoma. Arch Ophthalmol 129 (6): 738-45, 2011.  [PUBMED Abstract]

  45. Gombos DS, Hungerford J, Abramson DH, et al.: Secondary acute myelogenous leukemia in patients with retinoblastoma: is chemotherapy a factor? Ophthalmology 114 (7): 1378-83, 2007.  [PUBMED Abstract]

  46. Kaliki S, Shields CL, Shah SU, et al.: Postenucleation adjuvant chemotherapy with vincristine, etoposide, and carboplatin for the treatment of high-risk retinoblastoma. Arch Ophthalmol 129 (11): 1422-7, 2011.  [PUBMED Abstract]

  47. Rihani R, Bazzeh F, Faqih N, et al.: Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result-9 registry. Cancer 116 (18): 4385-94, 2010.  [PUBMED Abstract]