Tratamiento del retinoblastoma intraocular

Enfermedad unilateral
        Opciones de tratamiento estándar
Enfermedad bilateral
        Opciones de tratamiento estándar
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
        Ensayos clínicos en curso

El tratamiento del retinoblastoma es individualizado; se considera la edad del paciente, la lateralidad, la posibilidad de visión y la carga tumoral intraocular. Para las opciones de tratamiento, se considera tanto la cura de la enfermedad como la conservación de la vista.[1-3] Se pueden aplicar las diferentes combinaciones de abordajes para cada paciente, considerando dos escenarios principales: la enfermedad unilateral y la enfermedad bilateral.

Las opciones de tratamiento para el ojo afectado son las siguientes:

1. Enucleación: si el tumor es extenso y poca expectativa de una visión adecuada en el ojo afectado, se puede indicar la enucleación inicial, de acuerdo con la lateralidad. Los pacientes se deben vigilar de cerca en busca de una recidiva orbital de la enfermedad, principalmente durante los primeros 2 años después de la enucleación.[4][Grado de comprobación: 3iiA] La recaída en la órbita a menudo está relacionada con enfermedad sistémica (85%) y se debe manejar con tratamiento radical.

2. Radioterapia:
   • Radioterapia de haz externo (RHE): el retinoblastoma es una neoplasia maligna muy sensible a la radiación; las dosis que oscilan entre 35 y 46 Gy habitualmente resultan en remisiones a largo plazo. Debido a la necesidad de sedar a los niños más pequeños y a los detalles intrincados de la planificación de los campos, es importante tener una pericia especial en la radioterapia pediátrica. Los métodos más nuevos de administración de RHE se usan en muchos centros con el intento de reducir los efectos adversos a largo plazo. Esto incluye la radioterapia de intensidad modulada, radioterapia estereotáctica y la radioterapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas).[5-7] La RHE en lactantes causa fallas en el crecimiento de los huesos de la órbita lo cual resulta en una deformidad cosmética. Esta también aumenta el riesgo de neoplasias posteriores en niños con la forma hereditaria de retinoblastoma.

   • Braquiterapia: la braquiterapia con placas radiactivas es muy eficaz para el tratamiento de tumores retinales localizados que no son susceptibles a otros medios de terapia local.[8-10]

3. Tratamientos locales: para los pacientes sometidos a un tratamiento de último recurso para salvar el ojo, es necesaria una terapia local enérgica.
   • Crioterapia: la crioterapia se basa en la aplicación de una criosonda a la esclerótica, en las inmediaciones del tumor retinal. Se usa como tratamiento primario o con quimioterapia para tumores menores de 4 diámetros de disco (DD) en la porción anterior de la retina.

   • Terapia láser (termoterapia): la terapia láser se usa como tratamiento primario para tumores pequeños o en combinación con quimioterapia para tumores más grandes. La fotocoagulación tradicional, para la que se aplica el láser alrededor del tumor, dio lugar a la termoterapia. La termoterapia se administra directamente en la superficie del tumor mediante longitudes de onda infrarroja de luz.[11]

4. Quimioterapia sistémica: la quimioterapia sistémica tiene una función tanto en el entorno adyuvante para pacientes con patología de riesgo alto como en el marco de regímenes de último recurso para salvar el ojo, en los que se usa junto con tratamientos focales enérgicos. Durante los últimos 15 años, la quimioterapia sistémica que se usó en reducir el volumen tumoral (quimiorreducción) y para evitar los efectos a largo plazo de la radioterapia en pacientes con tumores intraoculares, ha logrado que muchos ojos sean susceptibles al tratamiento con crioterapia o terapia con láser.[1,12,13]; [14][Grado de comprobación científica: 3iiDiii] La quimioterapia se continúa o se inicia con intervenciones simultáneas de control local.[15] Factores como la localización del tumor (mácula), la edad del paciente (paciente mayores de 2 meses) y el tamaño tumoral se correlacionan con la sensibilidad de respuesta a la quimioterapia.[15,16]

   Generalmente se usa la quimioterapia multifarmacológica, aunque el carboplatino como fármaco único reduce el tamaño de los tumores del retinoblastoma.[17]; [18][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de los regímenes estándar incorporan vincristina, carboplatino y etopósido, aunque un régimen con dos fármacos sin etopósido también puede ser eficaz para los estadios intraoculares tempranos.[1,12,13,16,19-22] Las tasas de éxito de estos ensayos varían de centro a centro, pero en general, la tasa es más alta para tumores aislados sin diseminación vítrea. La recidiva tumoral local no es rara durante los primeros años de tratamiento,[23] y a menudo se puede tratar exitosamente con terapia focalizada.[10] Entre los pacientes con enfermedad hereditaria, los más jóvenes y aquellos con antecedentes familiares positivos, son los que más probablemente formarán tumores nuevos. La quimioterapia puede tratar lesiones pequeñas no detectadas previamente retrasando su crecimiento y esto puede mejorar la recuperación general con tratamiento focal.[24]

   Hay datos que indican que el uso de quimioterapia sistémica puede disminuir el riesgo de la formación de un retinoblastoma trilateral.[25]

5. Quimioterapia subtenoniana (subconjuntiva): la administración periocular de carboplatino da lugar a concentraciones intraoculares altas del fármaco y este enfoque a menudo se usa en los abordajes de tratamiento ocular de último recurso, en particular cuando hay carga tumoral intravítrea alta. El carboplatino es suministrado por el oftalmólogo tratante dentro del espacio subtenoniano, y se usa generalmente junto con quimioterapia sistémica y terapias oftálmicas locales.[26-28] También se observaron respuestas con topotecán subtenoniano.[29]

6. Infusión arterial de quimioterapia oftálmica: la administración directa de quimioterapia en el globo ocular mediante canulación de la arteria oftálmica es un método factible y eficaz para salvar el ojo. En los primeros estudios, se usó melfalán, aunque se puede relacionar con efectos secundarios locales adversos, como parálisis de los terceros nervios craneales, edema orbitario, desprendimiento permanente de retina, hemorragia vítrea y cambio de pigmento en el epitelio retinal.[30] Se están probando otras sustancias, como el topotecán y el carboplatino. Las tasas de preservación ocular son mayores de 70% cuando se usa la infusión arterial de quimioterapia oftálmica como tratamiento primario, aunque las tasas de éxito son inferiores cuando se usa este abordaje luego de fracasar la quimioterapia sistémica o la radioterapia.[31-33] Se puede presentar vasculopatía retinal o coroidal en 10 a 20% de los pacientes.[34] Esta modalidad se sigue estudiando en centros de tratamientos muy especializados en retinoblastoma, pero los datos preliminares parecen indicar que esta modalidad de tratamiento resulta en tasas satisfactoria de preservación ocular en pacientes de retinoblastoma intraocular unilateral.[31,33-38]

   Este tratamiento no deja de presentar complicaciones en algunos casos.[31,37,39]

Debido a que la enfermedad unilateral es generalmente extensa y a menudo no hay ninguna expectativa de preservar una visión útil; habitualmente se recomienda realizar primero una cirugía (enucleación). Es necesario que el examen meticuloso del espécimen enucleado lo realice un patólogo experimentado para determinar la presencia de características de riesgo alto de enfermedad metastásica. Estas características incluyen la siembra de la cámara anterior, compromiso coroidal, tumor que se extiende más allá de la lámina cribrosa, o diseminación escleral y extraescleral.[40-42] Se indicó que se usó con éxito la terapia sistémica adyuvante con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, o con vincristina, carboplatino y etopósido, en algunos pacientes con características de riesgo alto evaluados mediante una revisión patológica después de la enucleación para prevenir la presentación de enfermedad metastásica,[43-46]; [47][Grado de comprobación: 2A] en comparación con los controles históricos.[48][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Se puede ofrecer quimioterapia y tratamientos locales enérgicos a pacientes con enfermedad unilateral, para intentar salvar el ojo y preservar la vista.[1,49,50] Las tasas de preservación ocular se correlacionan con el estadio intraocular.[51] En niños seleccionados con enfermedad unilateral, el grupo R-E se correlaciona con una quimiorreducción exitosa: 11% de los niños clasificados con enfermedad del grupo R-E II o III; 60% de los niños con enfermedad del grupo R-E IV, y 100% de los niños con enfermedad del grupo R-E V necesitan someterse a enucleación o RHE dentro de los cinco años del tratamiento.[52] Se debe administrar con cautela la quimioterapia prolongada y la enucleación tardía cuando el control tumoral no parece ser posible. La quimioterapia antes de la enucleación en ojos con enfermedad intraocular avanzada puede dar lugar a una estadificación inferior y a subestimar los datos probatorios patológicos de enfermedad extraretinales y extraocular, y a aumentar, como consecuencia, el riesgo de diseminación.[53]

En estudios pilotos se evaluó la administración de quimioterapia a través de una cánula en la arteria oftálmica como tratamiento inicial del retinoblastoma unilateral y bilateral en estadio avanzado. En el entorno de un centro multidisciplinario de vanguardia, la quimioterapia intraarterial puede resultar en tasas de preservación ocular de más de 80% para pacientes de retinoblastoma unilateral intraocular avanzado.[31,35][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [32][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Debido a que una proporción de niños con retinoblastoma unilateral contraerán con el tiempo la misma enfermedad en el ojo opuesto, es muy importante que se examine periódicamente el ojo no afectado de los niños con retinoblastoma unilateral, independientemente del tratamiento recibido. La enfermedad bilateral asincrónica se presenta con mayor frecuencia en familias con padres afectados y los niños diagnosticados durante los primeros meses de vida. La resonancia magnética antes de la enucleación tiene sensibilidad y especificidad bajas para detectar una patología de riesgo alto.[54] Como se indicara, el asesoramiento genético y la puesta a prueba en el momento del diagnóstico resultan clave para definir el riesgo y planificar el seguimiento..

El manejo de enfermedad bilateral depende del grado de la enfermedad en cada ojo. Se debe escoger la terapia sistemática para el ojo que presenta la enfermedad con grado más alto. Las opciones de tratamiento en las modalidades descritas para la enfermedad unilateral se pueden aplicar a uno o ambos ojos afectados en los pacientes con enfermedad bilateral.

Habitualmente, la enfermedad se encuentra más avanzada en un ojo, con menos compromiso del otro ojo. El ojo con la enfermedad más avanzada dicta el manejo general del tratamiento. Si bien puede ser necesaria la enucleación inicial de un ojo con enfermedad avanzada, puede ser necesario administrar quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo, que es un enfoque más conservador en el que se usa quimiorreducción primaria con seguimiento cuidadoso de la respuesta y puede estar indicado el tratamiento focal (por ejemplo, crioterapia o terapia láser). La RHE se reserva ahora para aquellos pacientes cuyos ojos no responden adecuadamente a la quimioterapia sistémica inicial y a la consolidación focal.

Varios centros grandes en Europa y en Norteamérica publicaron los resultados de ensayos usando la quimioterapia sistémica junto con una consolidación local enérgica para pacientes con enfermedad bilateral.[1,20,23,24,50,51,55-63]; [22][Grado de comprobación científica: 3iiDiv] La quimioterapia puede reducir el tamaño de los tumores (quimiorreducción) permitiendo que la terapia focal ulterior sea más eficaz.[1,40] Las estrategias del tratamiento difieren a menudo en términos de los regímenes quimioterapéuticos y de las medidas de control local.

Los centros que usan la clasificación R-E han mostrado que la meta de salvar los ojos se puede alcanzar en aquellos tumores que están en el grupo R-E IV o más bajos. El fundamento de los protocolos de quimiorreducción han sido el carboplatino, etopósido y la vincristina (CEV). Los estudios del Children's Hospital of Philadelphia y Wills Eye Hospital informaron que la enucleación o la RHE pueden ser evitadas en los ojos clasificados dentro de los grupos R-E I, II y II cuando los pacientes fueron tratados con seis ciclos.[1,12,21] El control local se alcanzó a menudo, de forma transitoria en pacientes con diseminación vítrea o con tumores muy grandes (grupo R-E V), y menos de la mitad de los pacientes fueron manejados exitosamente sin requerir RHE con enucleación o sin ella.[1,12]

Otros investigadores han notificado una tasa de éxito del 88 % (en 7 de 8 ojos), con nueve cursos de CEV y la adición de ciclosporina A en dosis altas (un modulador de la p-glicoproteína), sin requerir RHE o enucleación.[58,59] Sin embargo, se vieron resultados conflictivos en otro estudio usando el régimen de la ciclosporina en diez ojos del grupo R-E V, informando de sólo una tasa de éxito de 20% (2 de 10 ojos).[60]

El sistema International Classification para la estadificación de los retinoblastomas intraoculares predice mejor el éxito del tratamiento mediante quimioterapia sistémica en combinación con el control local. (Revisar en la sección Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica de este sumario para una descripción más completa del sistema International Classification). Las combinaciones de carboplatino y etopósido (CE) [22,64] o CEV [65,66] junto con el control local resultaron en tasas de preservación superiores a 90% para la enfermedad intraocular temprana (ojos de los grupos A y B), 70 a 90% para ojos del grupo C y 40 a 50% para ojos del grupo D.[22,64,66]; [64][Grado de comprobación: 3iiDiv]

Para los pacientes con carga tumoral intraocular grande, o con semillas subretinales o vítreas (ojos de grupos C y D), se exploró el uso de la quimioterapia periocular, generalmente en combinación con terapia sistémica.[26,67] Sin embargo, el resultado de este abordaje de tratamiento ocular como última opción no está bien definido.

La recomendación de tratamiento para ojos del grupo C es la enucleación inicial. El uso prolongado de quimioterapia sistémica para ojos del grupo C para evitar o demorar la enucleación se relacionó con una supervivencia específica para la enfermedad más baja (P <0,.001).[53][Grado de comprobación: 3iiiB]

La administración de quimioterapia mediante la canulación de la arteria oftálmica también demostró ser factible y eficaz en pacientes con enfermedad bilaterales, tanto en los entornos iniciales como de rescate.[31,35][Grado de comprobación: 3iiDii] No obstante, este tratamiento solo se debe realizar en un centro con experiencia e infraestructura de vanguardia, y con un dedicado equipo multidisciplinario.

Los tópicos sin resolver son el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. La mayoría de los pacientes son expuestos a etopósido, el cual se ha relacionado con leucemia secundaria en pacientes sin predisposición a cáncer, pero en tasas medianas, cuando se los compara con el riesgo de RHE en el retinoblastoma hereditario. En una base de datos retrospectiva y en una revisión de la literatura, los casos de leucemia mieloide aguda secundaria se identificaron entre los niños que recibieron epipodofilotoxinas. El riesgo que resulta de cálculos matemáticos de leucemia es desconocido y no está claro si el riesgo para los niños con retinoblastoma que reciben inhibidores de la topoisomerasa tipo II es mayor que el riesgo que existe en otros niños.[68]

Los estudios se planifican para una variedad de grupos de pacientes. El Sistema de clasificación internacional se usa en estos ensayos. Este esquema de clasificación se basa en la extensión y en la localización del retinoblastoma intraocular y se está usando en las series de protocolos en curso del COG. La versión preliminar de este sistema fue verificada como reproducible con datos preliminares de cinco centros que clasificaron a sus pacientes en un sitio de Internet en agosto de 2000. La experiencia con los sistemas de agrupamiento cercanamente relacionados, ha sido publicado.[2] Los datos se publicaron usando este sistema en un estudio de quimioterapia del retinoblastoma intraocular, donde el estadio pareció ser útil pronosticando un tratamiento exitoso sin enucleación o RHE.[66]

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• Se está evaluando la administración de quimioterapia vía canulación de la arteria oftálmica como tratamiento inicial de la enfermedad avanzada unilateral o bilateral.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés intraocular retinoblastoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Shields CL, Honavar SG, Meadows AT, et al.: Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation. Am J Ophthalmol 133 (5): 657-64, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al.: Practical approach to management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 122 (5): 729-35, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Shields CL, Meadows AT, Leahey AM, et al.: Continuing challenges in the management of retinoblastoma with chemotherapy. Retina 24 (6): 849-62, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Kim JW, Kathpalia V, Dunkel IJ, et al.: Orbital recurrence of retinoblastoma following enucleation. Br J Ophthalmol 93 (4): 463-7, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Krasin MJ, Crawford BT, Zhu Y, et al.: Intensity-modulated radiation therapy for children with intraocular retinoblastoma: potential sparing of the bony orbit. Clin Oncol (R Coll Radiol) 16 (3): 215-22, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Reisner ML, Viégas CM, Grazziotin RZ, et al.: Retinoblastoma--comparative analysis of external radiotherapy techniques, including an IMRT technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67 (3): 933-41, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Lee CT, Bilton SD, Famiglietti RM, et al.: Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: how do protons compare with other conformal techniques? Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (2): 362-72, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Shields CL, Shields JA, Cater J, et al.: Plaque radiotherapy for retinoblastoma: long-term tumor control and treatment complications in 208 tumors. Ophthalmology 108 (11): 2116-21, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Merchant TE, Gould CJ, Wilson MW, et al.: Episcleral plaque brachytherapy for retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 43 (2): 134-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Shields CL, Mashayekhi A, Sun H, et al.: Iodine 125 plaque radiotherapy as salvage treatment for retinoblastoma recurrence after chemoreduction in 84 tumors. Ophthalmology 113 (11): 2087-92, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al.: Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 117 (7): 885-93, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
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18. Dunkel IJ, Lee TC, Shi W, et al.: A phase II trial of carboplatin for intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 49 (5): 643-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Wilson MW, Rodriguez-Galindo C, Haik BG, et al.: Multiagent chemotherapy as neoadjuvant treatment for multifocal intraocular retinoblastoma. Ophthalmology 108 (11): 2106-14; discussion 2114-5, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
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