Tratamiento del retinoblastoma intraocular

Enfermedad unilateral
        Opciones de tratamiento estándar
Enfermedad bilateral
        Opciones de tratamiento estándar
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica
        Ensayos clínicos en curso

El tratamiento del retinoblastoma debe planificarse después de conocer la extensión del tumor dentro y fuera de ambos ojos. Las opciones del tratamiento consideran tanto la curación como la preservación de la vista.[1-4]

Las opciones de tratamiento para el ojo afectado son las siguientes:

1. Enucleación: si el tumor es extenso o si hay poca expectativa de una visión adecuada en el ojo afectado. Los pacientes se siguen estrechamente para evaluar el ojo que queda y asegurar que no hay recidiva de la enfermedad, principalmente durante los primeros 2 años después de la enucleación.[5][Grado de comprobación: 3iiA] La recaída en la órbita a menudo está asociada con enfermedad sistémica (85%) y se debe manejar con tratamiento radical.

2. Radioterapia:
   • La radioterapia de haz externo (RHE) con dosis que varía de 35 Gy a 46 Gy. Debido a la necesidad de sedar a los niños más pequeños y a los detalles intrincados de la planificación de los campos, es importante tener una pericia especial en la radioterapia pediátrica. Los métodos más nuevos de administración de RHE se usan en muchos centros con el intento de reducir los efectos adversos a largo plazo. Esto incluye la radioterapia de intensidad modulada, radioterapia estereotáctica y la radioterapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas).[6-8] La RHE en lactantes causa fallas en el crecimiento de los huesos de la órbita lo cual resulta en una deformidad cosmética. Esta también aumenta el riesgo de cánceres secundarios en niños con la forma hereditaria de retinoblastoma.

   • La braquiterapia con placas radiactivas ya sea para las presentaciones focales unilaterales o para la enfermedad recidivante después de quimioterapia previa o la RHE.[9-11]

3. Crioterapia: se usa como terapia única o con quimioterapia para tumores más pequeños de 4 diámetros de disco (DD) en la porción anterior de la retina.

4. Terapia láser (terapia térmica): la terapia con láser se puede usar como terapia única para tumores pequeños o en combinación con quimioterapia para tumores más grandes. La fotocoagulación tradicional, en la cual el láser se aplicaba alrededor del tumor ha dado paso a la termoterapia. La termoterapia se dirige directamente a la superficie tumoral a través de longitud de ondas de luz infrarrojas.[12]

5. Quimioterapia sistémica: durante los últimos 15 años, la quimioterapia sistémica que se usó en reducir el volumen tumoral (quimiorreducción) y para evitar los efectos a largo plazo de la radioterapia en pacientes con tumores intraoculares, ha logrado que muchos ojos sean susceptibles al tratamiento con crioterapia o terapia con láser.[1,2,13]; [14][Grado de comprobación científica: 3iiDiii] La quimioterapia se continúa o se inicia con intervenciones simultáneas de control local.[15] Factores como la localización del tumor (mácula), la edad del paciente (paciente mayores de 2 meses) y el tamaño tumoral se correlacionan con la sensibilidad de respuesta a la quimioterapia.[15,16]

   Generalmente se usa la poliquimioterapia, aunque el carboplatino como fármaco único reduce el tamaño de los tumores del retinoblastoma.[17]; [18][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de los tumores tratados con vincristina y carboplatino requieren de tratamiento local adicional;[1,2,13,19,20] la adición de etopósido al régimen quimioterapéutico puede mejorar los resultados.[16,21] En un estudio se utilizó carboplatino y etopósido con tratamiento focal, sin vincristina, y encontró unas tasas de preservación de la visión aceptables en los grupos I a IV de Reese-Ellsworth (R-E) y en los grupos A y B de la International Classification de retinoblastoma.[22] Las tasas de éxito de estos ensayos varían de centro a centro, pero en general, la tasa es más alta para tumores aislados sin diseminación vítrea (ver más abajo). La recidiva tumoral local no es rara durante los primeros años de tratamiento,[23] y a menudo se puede tratar exitosamente con terapia focalizada.[11] Entre los pacientes con enfermedad hereditaria, los más jóvenes y aquellos con antecedentes familiares positivos, son los que están en mayor riesgo de formar tumores nuevos. La quimioterapia puede tratar lesiones pequeñas no detectadas previamente retrasando su crecimiento y esto puede mejorar la recuperación general con tratamiento focal.[24]

   Existe información que indica que el uso de quimioterapia sistémica puede disminuir el riesgo de la formación del retinoblastoma trilateral.[25]

6. Quimioterapia subtenoniana (subconjuntiva): el carboplatino es suministrado por el oftalmólogo tratante dentro del espacio subconjuntiva. Este enfoque está siendo evaluado en ensayos en fase I y fase II y se está usando generalmente en unión con la quimioterapia sistémica y las terapias oftálmicas locales para el retinoblastoma con diseminación vítrea.[26,27] El topotecán periocular sellado en fibrina ha mostrado actividad en los pacientes de retinoblastoma intraocular recidivante.[28] Esta conducta ofrece alguna esperanza para este grupo de pacientes.

7. Infusión arterial oftálmica de la quimioterapia: la administración de quimioterapia directamente en el globo ocular mediante canulación de la arteria oftálmica es un método factibe y eficaz para salvar el ojo. En los primeros estudios, se usó melfalán como fármaco quimioterapéutico, si bien se estaban probando otros fármacos tales como el topotecán y el carboplatino. Las tasas de salvamento ocular son mayores de 70% cuando se usa como tratamiento primario, aunque las tasas de éxito son inferiores cuando se usan luego de un fracaso de la quimioterapia o radioterapia sistémica.[29,30] Esta modalidad se sigue estudiando en centros de tratamientos muy especializados para el retinoblastoma.[29,31]

Debido a que la enfermedad unilateral es generalmente extensa y a menudo no hay ninguna expectativa de preservar una visión útil, habitualmente se lleva a cabo la cirugía (enucleación) y no se administra radioterapia a la base del tumor. Sin embargo, los pacientes con enfermedad unilateral se tratan con quimioterapia con el propósito de preservar la visión en el ojo afectado.[2,32,33] Un estudio mostró que los niños con retinoblastoma que presenten hallazgos externos obvios de leucocoria, estrabismo o enrojecimiento ocular detectados ya sea por la familia o el pediatra, muy a menudo requieren de enucleación. Por lo general, los niños sin la manifestación de hallazgos obvios, pueden evitar la enucleación.[34]

Cuando existe la posibilidad de preservar la visión porque los tumores son más pequeños, otras opciones de tratamiento diferentes a la cirugía deben ser tomadas en cuenta, (como radioterapia, terapia láser [termoterapia], crioterapia, quimiorreducción y braquiterapia). En pacientes seleccionados, con enfermedad unilateral, la quimiorreducción disminuye la necesidad de enucleación o RHE a 68% dentro de los 5 años después del tratamiento. Los grupos de R-E se correlacionaron con quimiorreducción exitosa y requieren enucleación o RHE dentro de los 5 años después del tratamiento así: 11% de los niños clasificados con enfermedad en el grupo II o III, 60% de los niños con enfermedad en el grupo IV, y 100% de aquellos en el grupo V de enfermedad.[35] Estudios pilotos examinaron la administración de quimioterapia depositada a través de la canulación de la arteria oftálmica como tratamiento inicial del retinoblastoma intraocular unilateral y bilateral avanzados.[29,31][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Debido a que una proporción de niños con retinoblastoma unilateral contraerán con el tiempo la misma enfermedad en el ojo opuesto, es muy importante que se examine periódicamente el ojo no afectado de los niños con retinoblastoma unilateral. La enfermedad bilateral asincrónica se presenta con mayor frecuencia en familias con padres afectados.

Es necesario que un patólogo experimentado realice un examen concienzudo del espécimen enucleado para determinar si presenta características de riesgo alto de enfermedad metastásica. Estas comprenden siembras en la cámara anterior, compromiso coroideo, tumor más allá de la lámina cribrosa, o diseminación esclerótica o extraesclerótica.[36-38] La terapia sistémica adyuvante con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, o de vincristina, carboplatino y etopósido se usó para pacientes con ciertas características de riesgo alto evaluadas mediante análisis patológico después de la enucleación para evitar la presentación de enfermedad metastásica.[39-42]; [43][Grado de comprobación científica: 2A]

El manejo de enfermedad bilateral depende del grado de la enfermedad en cada ojo. Se debe escoger la terapia sistemática para el ojo que presenta la enfermedad con grado más alto. Las opciones de tratamiento en las modalidades que se describen anteriormente para la enfermedad unilateral se pueden aplicar a uno o ambos ojos afectados en los pacientes con enfermedad bilateral.

Habitualmente, la enfermedad se encuentra más avanzada en un ojo, con menos compromiso del otro ojo. En el pasado, el tratamiento estándar era enuclear el ojo más comprometido. Cuando la enfermedad es extensa y no hay una expectativa de preservar una visión útil, se lleva a cabo la cirugía sin radioterapia. Sin embargo, si es posible preservar la visión en ambos ojos, se indica la quimiorreducción primaria con seguimiento cuidadoso de la respuesta y puede estar indicado el tratamiento focal (por ejemplo, crioterapia o terapia láser). La RHE está ahora reservada para aquellos pacientes cuyos ojos no responden adecuadamente a la quimioterapia sistémica inicial y a la consolidación focal.

Varios centros grandes en Europa y en Norteamérica publicaron los resultados de ensayos usando la quimioterapia sistémica en pacientes cuyos tumores intraoculares no eran inicialmente idóneos para manejo local.[2,20,23,24,33,34,44-52]; [22][Grado de comprobación científica: 3iiDiv] Ejemplos de tales tumores son aquellos demasiado grandes para ser tratados con crioterapia, terapia láser, o braquiterapia de placa, o aquellos ubicados adyacentes a las áreas de sensibilidad visual tales como el nervio óptico y la mácula. La quimioterapia puede reducir el tamaño de los tumores (quimiorreducción) permitiendo que la terapia focal ulterior sea más eficaz.[2,36] La mayoría de los centros limitaron este enfoque a pacientes con enfermedad bilateral, razonando que para los pacientes con enfermedad unilateral, la morbilidad por enucleación es modesta. Además, la mayoría de los centros usan uno de dos sistemas de estadificación. Las estrategias del tratamiento difieren a menudo en términos de los regímenes quimioterapéuticos y de las medidas de control local.

Los centros que usan la clasificación R-E han mostrado que la meta de salvar los ojos puede ser alcanzada en aquellos tumores que están en el grupo R-E IV o más bajos. El fundamento de los protocolos de quimiorreducción han sido el carboplatino, etopósido y la vincristina (CEV). Los estudios del Children's Hospital of Philadelphia y Wills Eye Hospital informaron que la enucleación o la RHE pueden ser evitadas en los ojos clasificados dentro de los grupos R-E I, II y II cuando los pacientes fueron sometidos a 6 cursos de tratamiento.[1,2,21] Otros datos disponibles han sido publicados en forma abstracta, y estudios más grandes con datos más probados, son necesarios aún para llegar a conclusiones definitivas. Los tumores del grupo V, principalmente aquellos con diseminación vítrea, son problemáticos. El tumor microscópico subretiniano tiene una tasa de recidiva del 5% después de la quimioterapia.[24,53]; [22][Grado de comprobación científica:3iiDiv)] El control local se alcanzó a menudo, de forma transitoria en pacientes con diseminación vítrea o con tumores muy grandes (grupo R-E V), y menos de la mitad de los pacientes fueron manejados exitosamente sin requerir RHE con enucleación o sin ella.[1,2]

Otros investigadores han notificado una tasa de éxito del 88 % (en 7 de 8 ojos), con nueve cursos de CEV y la adición de ciclosporina A en dosis altas (un modulador de la p-glicoproteína), sin requerir RHE o enucleación.[47,48] Sin embargo, se vieron resultados conflictivos en otro estudio usando el régimen de la ciclosporina en diez ojos del grupo R-E V, informando de sólo una tasa de éxito de 20% (2 de 10 ojos).[49]

La administración de quimioteapia mediante la canulación de la arteria oftálmica también ha mostrado ser factible y eficaz en los pacientes con enfermedad bilateral.[29,31][Grado de comprobación: 3iiDii]

El Sistema de clasificación internacional para la estadificación de los retinoblastomas intraoculares se ha usado en combinación con el control local. (Revisar en la sección Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica ¹ de este sumario para una descripción más completa del sistema de clasificación internacional). La adición de carboplatino y etopósido (CE) [22,54] o CEV [55,56] se ha usado en combinación con el control local. Todos estos estudios son estudios en una sola institución que notifican la preservación de algunos ojos del grupo C y grupo D.[22,56]; [54][Grado de comprobación: 3iiDiv] Sin embargo en otro estudio con carboplatino, etopósido y tratamiento oftálmico local, los ojos del grupo D presentaron un riesgo alto de enucleación.[54]; [55][Grado de comprobación: 3iiDiii] Esto ha llevado a terapias adyuvantes más nuevas como el carboplatino subtenoniano (subconjuntivo) en estudios pilotos que también usan dosis más altas de carboplatino o etopósido.[26,27]] Este tratamiento también se estudió mediante ruta periocular en un estudio en fase l.[57]

La pregunta sobre si los ojos clasificados en el Grupo E se pueden salvar, está bajo estudio. Un estudio piloto evaluó la administración de quimioterapia via canulación de la arteria oftálmica como tratamiento inicial del retinoblastoma intraocular avanzado unilateral o bilateral.[31] Los pacientes con enfermedad en Grupo V (por lo general enucleada) sin características de riesgo alto como enfermedad metastásica o enfermedad de la cámara anterior fueron inscritos en el estudio. La artería oftálmica se pudo canular de forma eficaz y 27 de 28 ojos se salvaron de la enucleación.

Los tópicos sin resolver son el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. La mayoría de los pacientes son expuestos a etopósido, el cual se ha relacionado con leucemia secundaria en pacientes sin predisposición a cáncer, pero en tasas medianas, cuando se los compara con el riesgo de RHE en el retinoblastoma hereditario. En una base de datos retrospectiva y en una revisión de la literatura, los casos de leucemia mieloide aguda secundaria se identificaron entre los niños que recibieron epipodofilotoxinas. El riesgo que resulta de cálculos matemáticos de leucemia es desconocido y no está claro si el riesgo para los niños con retinoblastoma que reciben inhibidores de la topoisomerasa tipo II es mayor que el riesgo que existe en otros niños.[58]

Los estudios se planifican para una variedad de grupos de pacientes. El Sistema de clasificación internacional se usa en estos ensayos. Este esquema de clasificación se basa en la extensión y en la localización del retinoblastoma intraocular y se está usando en las series de protocolos en curso del COG. La versión preliminar de este sistema fue verificada como reproducible con datos preliminares de cinco centros que clasificaron a sus pacientes en un sitio de Internet en agosto de 2000. La experiencia con los sistemas de agrupamiento cercanamente relacionados, ha sido publicado.[3] Los datos se publicaron usando este sistema en un estudio de quimioterapia del retinoblastoma intraocular, donde el estadio pareció ser útil pronosticando un tratamiento exitoso sin enucleación o RHE.[56]

El siguiente es un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI ².

• Se está evaluando la administración de quimioterapia via canulación de la arteria oftálmica como tratamiento inicial de la enfermedad avanzada unilateral o bilateral.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés intraocular retinoblastoma ³. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁴.

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