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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección están seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados de una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El tratamiento del retinoblastoma se debe planificar después de conocer el grado tumoral del tumor dentro y fuera del ojo. Las opciones de tratamiento consideran tanto la curación como la preservación de la vista.[1-4]

Las opciones de tratamiento para el ojo afectado son las siguientes:

1. Enucleación, si el tumor es masivo o si hay poca expectativa de mantener un visión útil.
2. Radiación de haz externo (RHE) en dosis que varían de 35 a 46 Gy. Debido a la necesidad de sedar a niños pequeños y los detalles intrincados de la planificación de campos, es importante la pericia especial en radioterapia pediátrica. Los métodos más nuevos de administración de RHE se utilizan en muchos centros en un intento de reducir los efectos adversos a largo plazo. Esto incluye radioterapia de intensidad modulada (RIM), la radioterapia estereotáctica y la radioterapia con haz de protón.[5-7] El Children's Oncology Group (COG) lleva a cabo un ensayo clínico en el que se utilizan dosis reducidas de RIM (26 Gy) combinadas con quimiorreducción.
3. Crioterapia: se usa además de radiación o en lugar de fotocoagulación en el caso de lesiones menores de 4 diámetros de disco (DD) en la porción anterior de la retina.
4. Coagulación con luz (fotocoagulación): ocasionalmente se emplea sola para tumores pequeños. En los pacientes con estadio temprano de la enfermedad, generalmente se emplea la coagulación con luz además de radioterapia o, cuando la recidiva es limitada, después de radioterapia. La fotocoagulación se emplea en tumores localizados posteriormente que tienen menos de 4 DD, diferenciados de la cabeza del nervio óptico y la mácula, y sin compromiso de los vasos nutricios grandes o compromiso de la coroides. La termoterapia administrada mediante radiación infrarroja constituye una alternativa a la fotocoagulación láser.[8]
5. Braquiterapia con placas radiactivas para las presentaciones focales unilaterales o para enfermedad recidivante después de la RHE.[9-11]
6. Quimioterapia sistémica: durante los últimos 10 años, el uso de quimioterapia sistémica para reducir el volumen del tumor (quimiorreducción) y para evitar los efectos a largo plazo de la radioterapia en pacientes de tumores intraoculares ha logrado hacer que muchos ojos sean tratables mediante crioterapia o fotocoagulación sola.[1,2,12] La quimioterapia también se puede continuar o iniciar con intervenciones simultáneas de control local.[13] Algunos factores, tales como la localización del tumor (mácula), la edad del paciente (paciente mayor de 2 meses) y el tamaño del tumor, se correlacionan con la respuesta a la quimioterapia.[13,14] Por lo general, se utiliza poliquimioterapia, aunque el carboplatino como fármaco único encoge los tumores del retinoblastoma.[15,16][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de los tumores tratados con vincristina y carboplatino necesitan de tratamiento local adicional;[1,2,12,17,18] la adición de etopósido al régimen quimioterapéutico puede mejorar los resultados.[14,19] En un estudio se utilizaron carboplatino y etopósido con terapia focal, sin vincristina, y se encontraron tasas aceptables de preservación de la visión en los grupos I a IV de Reese-Ellsworth (R-E) y los grupos A y B de la Clasificación Internacional de retinoblastoma.[20] La tasa de éxito de estos ensayos varía entre los centros, pero en general la tasa es más alta para los tumores unilaterales o unifocales y sin diseminación vítrea (ver más abajo). Hay datos emergentes que indican que el uso de la quimioterapia sistémica puede disminuir el riesgo de contraer retinoblastoma trilateral.[21] La recidiva del tumor local no es poco común en los primeros años después del tratamiento,[22] y generalmente se puede tratar con éxito con terapia focal.[11] Entre los pacientes con enfermedad hereditaria, los pacientes más jóvenes y aquellos con antecedentes familiares positivos tienen mayor probabilidad de que se formen nuevos tumores. La quimioterapia puede tratar lesiones pequeñas no detectadas previamente al reducir su crecimiento y esto puede mejorar el rescate general con terapia focal.[23]
7. Quimioterapia subtenoniana (subconjuntiva): el oftalmólogo a cargo del tratamiento administra carboplatino en el espacio subconjuntivo. Esta modalidad está bajo prueba en ensayos de fase I y II; para el retinoblastoma con metástasis vítrea generalmente se utiliza junto con quimioterapia sistémica y terapias oftálmicas locales. Este enfoque resulta promisorio para este grupo de pacientes.[24,25]

Debido a que la enfermedad unilateral generalmente es masiva y a menudo no hay ninguna expectativa de preservar una visión útil, habitualmente se usa cirugía (enucleación) y no se administra radioterapia a la base del tumor. Incluso ello se está poniendo a prueba, ya que se trató a pacientes de enfermedad unilateral con quimioterapia, con el propósito de preservar la visión en el ojo afectado.[2,26,27] En un estudio se encontró que los niños con retinoblastoma que presentan hallazgos externos de leucocoria obvios, estrabismo u ojo rojo detectados por su familia o el pediatra, muy a menudo requieren de enucleación. Por lo general, los niños que no manifiestan hallazgos externos obvios pueden evitar la enucleación.[28]

En los casos donde exista la posibilidad de preservar la visión debido a que los tumores son más pequeños, deberá considerarse tratamiento con otras modalidades (radioterapia, fotocoagulación, crioterapia, termoterapia, quimiorreducción y braquiterapia) en lugar de cirugía. La quimiorreducción en determinados niños con enfermedad unilateral, redujo la necesidad de enucleación o RHE a 68% dentro de los cinco años posteriores al tratamiento. Los grupos de R-E II o III se correlacionaron con una quimiorreducción exitosa: 11% de los niños clasificados con enfermedad de los grupos R-E II o III, 60% de los niños con enfermedad del grupo R-E IV y 100% de los niños con enfermedad del grupo R-E V necesitaron enucleación o RHE dentro de los cinco años posteriores al tratamiento.[29]

Debido a que una proporción de niños con retinoblastoma unilateral contraerán con el tiempo la misma enfermedad en el ojo opuesto, es muy importante que se examine periódicamente el ojo no afectado de los niños con retinoblastoma unilateral. La enfermedad bilateral asincrónica se presenta más frecuentemente en familias con los padres afectados.

Es necesario que un patólogo experimentado realice un examen concienzudo del espécimen enucleado para determinar si presenta características de riesgo alto de enfermedad metastásica. Estas comprenden metástasis en la cámara anterior, compromiso coroideo, tumor más allá de la lámina cribrosa, hemorragia intraocular o diseminación escleral o extraescleral.[30] La terapia sistémica adyuvante con vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida, o de vincristina, carboplatino y etopósido se usaron para pacientes con ciertas características de riesgo alto evaluadas mediante análisis patológico después de la enucleación para evitar la presentación de enfermedad metastásica.[31-33]

La siguiente es una muestra de los ensayos clínicos nacionales o institucionales que se llevan a cabo actualmente. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• El COG lleva a cabo un estudio sobre retinoblastoma unilateral con características de riesgo alto con un régimen estándar de seis ciclos de carboplatino, etopósido y vincristina.

El manejo de enfermedad bilateral depende del grado de la enfermedad en cada ojo. Se debe escoger la terapia sistemática para el ojo que presenta la enfermedad con grado más alto.

Habitualmente, la enfermedad se encuentra más avanzada en un ojo, con menos compromiso del otro ojo. En el pasado, el tratamiento estándar era enuclear el ojo más comprometido. Sin embargo, si es posible preservar la visión en ambos ojos, se indica irradiación bilateral o quimiorreducción con seguimiento cuidadoso de la respuesta y el tratamiento focal (por ejemplo, crioterapia o terapia con rayos láser).

Una cantidad de los centros más grandes, tanto en Europa como en América del Norte, publicaron los resultados de ensayos que utilizaron quimioterapia sistémica para pacientes cuyos tumores intraoculares, inicialmente no son factibles de control local.[2,18,20,22,23,27,28,34-42] Ejemplos de tales tumores son aquellos demasiados grandes para ser tratados con crioterapia, fotocoagulación con rayos láser o radioterapia con placa (braquiterapia). Otro ejemplo es el caso de un recién nacido con un tumor sobre la cabeza del nervio óptico. Todas estas situaciones comparten la posibilidad de que la terapia local limite la visión de tal manera que ofrezca muy poca ventaja sobre la enucleación. La mayoría de los centros limitaron este enfoque a pacientes con enfermedad bilateral en razón de que la morbilidad por enucleación en pacientes con enfermedad unilateral es de carácter modesto. Cuando la enfermedad es masiva y no hay ninguna expectativa de poder preservar una visión útil, se suele realizar cirugía y no se administra radioterapia.

En todos los casos, la meta de la quimioterapia es la reducción (de aquí el término quimiorreducción) del volumen tumoral para permitir el uso de terapia local (crioterapia, fotocoagulación, termoterapia y radioterapia con placa).[2,30] Todos los centros que notifican hasta la fecha mostraron que la meta a corto plazo es alcanzable, especialmente en aquellos tumores del grupo R-E IV o más bajo, de los que se notifican respuestas en casi 75% de los ojos. Los tumores del grupo V, particularmente aquellos con diseminación vítrea, mostraron ser problemáticos. Las siembras subretinales tienen una tasa de recidiva de 5% después de la quimioterapia.[20,23,43]

El elemento fundamental principal más importante de los protocolos de quimiorreducción generalmente consistió en carboplatino, etopósido y vincristina (CEV). En estudios provenientes del Children’s Hospital de Filadelfia y el Wills Eye Hospital se notificó un éxito rotundo al evitar la enucleación o la RHE en los grupos R-E I, II y III cuando se trató a los pacientes por seis ciclos.[1,2,19] Se publicaron otros datos en forma resumida y todavía se necesitan estudios más amplios, con datos más sólidos para llegar a conclusiones definitivas. En un estudio similar del Children’s Hospital de Los Ángeles, se notificó sobre 13 ojos de grupo B (grupos R-E I–IV) tratados con solo tres ciclos de esta quimioterapia con éxito en el tratamiento de 6 de 11 pacientes. Tres pacientes fueron rescatados solo con quimioterapia adicional para un total de 9 de 11 (82%) que no necesitaron enucleación o RHE.[36] Sin embargo, el control local fue con frecuencia pasajero en pacientes con metástasis vítrea o tumores muy grandes (grupo R-E V) y menos de la mitad de los pacientes fueron tratados con éxito sin necesitar RHE o enucleación.[1,2] Se han utilizado diversas estrategias en un intento de vencer este problema. Los investigadores notificaron el uso de nueve ciclos de CEV con la adición de ciclosporina A de dosis alta como modulador de la p-glicoproteína para ocho ojos del grupo R-E V con una tasa de éxito de 88% (7 de 8 ojos) sin utilizar RHE o enucleación.[37,38] Sin embargo, los investigadores que usaron el régimen de Gallie en 10 ojos del grupo R-E V notificaron una tasa de éxito de solo 20% (2 de 10 ojos).[39]

Cuando se aplica el Sistema Internacional de Clasificación del Retinoblastoma Intraocular a estos datos de manera retrospectiva, aproximadamente 30% de ojos del grupo C y 70% del grupo D fracasaron con quimioterapia sistémica sola y lograron respuestas en estudios pilotos. En otro estudio con el carboplatino, etopósido y tratamiento oftálmico local, los ojos en el grupo D tenían un riesto alto de enucleación.[44][Grado de comprobación: 3iiDiii] (Para obtener una descripción completa del Sistema Internacional de Clasificación del Retinoblastoma Intraocular, consultar la sección Tendencias futuras de este sumario.)

Esto ha conducido a terapias adyuvantes más nuevas, incluso con carboplatino subtenoniano (subconjuntivo) en estudios pilotos que también utilizan dosis más altas de carboplatino o etopósido.[24,25]

En dos estudios en los que se utilizó la Clasificación Internacional, se encontraron resultados un tanto discrepantes, quizás debido en parte a los diferentes enfoques de la quimioterapia sistémica y la terapia focal. En un estudio en el que se usó carboplatino y etopósido, se halló que la tasa de preservación de la visión sin RHE dirigida a los ojos con tumores del grupo A y B fue de 77,3%, pero la de los ojos de grupos de tumores C y D fue de 26,9%.[20][Grado de comprobación: 3iiDiv] En contraste, en otro estudio en el que se usaron protocolos que contenían carboplatino, etopósido y vincristina para algunos pacientes de los grupos C y D tratados con dosis más altas de carboplatino, se encontró que el tratamiento fue exitoso en 100% de los ojos del grupo A, 93% del grupo B, 90% del grupo C y 47% del grupo D.[45]

Los aspectos no resueltos incluyen el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. La mayoría de estos pacientes están expuestos al etopósido, que se relacionó con riesgo de leucemia secundaria en pacientes sin predisposición al cáncer, pero a tasas más modestas cuando se lo compara con el riesgo de RHE en el caso del retinoblastoma hereditario. En una revisión retrospectiva de base de datos y literatura, los oncólogos oculares y pediátricos de centros de referencia de Europa y las Américas y de las bases de datos sobre el retinoblastoma de los Institutos Nacionales de la Salud y el Ophthalmic Oncology Service del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center condujeron un estudio sobre la leucemia mieloide aguda secundaria entre los pacientes tratados por retinoblastoma. Se identificó a 15 pacientes; 12 pacientes (79%) habían recibido quimioterapia con un inhibidor de la topoisomerasa II y ocho (43%) habían recibido quimioterapia con una epipodofilotoxina. Diez niños murieron por su leucemia.[46]

No se sabe si los pacientes con retinoblastoma hereditario tendrán una mayor susceptibilidad a los segundos tumores inducidos por la quimioterapia. A veces, algunos pacientes evolucionarán y no se determinó el riesgo de exposición, tanto a la quimioterapia como a la irradiación de esta población.

Los estudios se planifican para una variedad de grupos de pacientes. En estos ensayos se utiliza el Sistema Internacional de Clasificación del Retinoblastoma Intraocular. Este sistema de clasificación se basa en el grado y la localización del retinoblastoma intraocular y se está usando en la serie de futuros protocolos del COG. Se verificó que la versión preparatoria de este sistema se puede reproducir con datos preliminares de cinco centros que presentaron a sus pacientes en una página de Internet en agosto de 2000. Se publicó la experiencia obtenida con un sistema de agrupamiento estrechamente relacionado.[3] Se publicaron datos que usan este sistema en un estudio de quimioterapia para el retinoblastoma intraocular, en el que la estadificación pareció ayudar con el pronóstico de un tratamiento exitoso sin enucleación o RHE.[45]

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• En el ensayo COG-ARET0331, los pacientes con enfermedad del grupo B, se tratan con quimiorreducción con vincristina y carboplatino combinados con terapias oftálmicas locales, sin el uso de etopósido.
• En el ensayo COG-ARET0231, los pacientes con enfermedad del grupo C o D se tratan con dosis más altas de carboplatino sistémico y etopósido, combinado con tratamieto oftálmico local, carboplatino subconjuntivo y dosis menores de RHE, mediante enfoques de intensidad modulada.
• También está bajo investigación el uso de la terapia genética mediada con adenovirus para el tratamiento de la diseminación de tumores vítreos.[47]
• También está bajo investigación la quimioterapia directa e intraarterial (arteria oftálmica).[48][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés intraocular retinoblastoma. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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