Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Clasificación celular
Información sobre los estadios

Intraocular Extraocular Clasificación de Reese-Ellsworth para tumores intraoculares

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Retinoblastoma intraocular

Enfermedad unilateral         Opciones de tratamiento estándar Enfermedad bilateral         Opciones de tratamiento estándar Direcciones futuras

Retinoblastoma extraocular

Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Retinoblastoma recurrente
Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (01/25/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del retinoblastoma. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Incidencia.
• Clasificación celular.
• Información sobre los estadios.
• Opciones de tratamiento.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud.

En este sumario, los tratamientos se describen como "estándar" o "convencionales" y "en evaluación clínica." Estas designaciones no deben utilizarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ², y también en una versión para pacientes ³ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general.

El cáncer es poco común en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse de que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptima. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre el Cuidado médico de apoyo ⁴.)

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineados por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] En estos centros oncológicos pediátricos, se llevabo ensayos clínicos para la mayoría de los cánceres que se presentan en niños y adolescentes, y a la mayorín acaa de los pacientes o familiares se les ofrece la oportunidad de participar en estos ensayos. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes están diseñados generalmente para comparar lo que se considera una terapia potencialmente mejor con la terapia que se considera estándar. La mayor parte del progreso alcanzado en la identificación de terapias curativas para el cáncer infantil, se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI ⁵. (Nota: La información contenida en este enlace solo está disponible en inglés.)

En décadas recientes, se ha notado una dramática mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los supervivientes de cáncer tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios de la terapia anticáncer podrían persistir o desarrollarse meses o años después del tratamiento. (Para obtener información específica sobre la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes supervivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ⁶.)

El retinoblastoma es un tumor relativamente poco común de la niñez que aparece en la retina y representa alrededor del 3% de los cánceres que surgen entre los niños menores de 15 años. Se estima que la incidencia anual del retinoblastoma en los Estados Unidos es de alrededor de 10 a 14 por cada millón de niños entre 0 y 4 años. Aunque puede presentarse a cualquier edad, se presenta con mayor frecuencia en preescolares, por lo general antes de los 2 años. Noventa y cinco por ciento de los casos son diagnosticados antes de la edad de los 5 años. Los retinoblastomas que se diagnostican en pacientes de más de cinco años de edad, tienen un pronóstico más precario. Probablemente, esto se debe a la baja incidencia de retinoblastoma en el grupo de esta edad, lo cual da como resultado un grado de sospecha bajo que tiende a retardar el diagnóstico.[2] El retinoblastoma es un tumor que se presenta en forma hereditaria (40%) y no hereditaria (60%). La enfermedad hereditaria incluye a aquellos pacientes con un historial familiar positivo (10%) y que han sostenido una nueva mutación en la línea germinal al momento de la concepción (30%).

El retinoblastoma está confinado por lo general al ojo, y como resultado de esto, más del 90% de los niños con retinoblastoma intraocular pueden curarse. El reto presente en los que tratan el retinoblastoma es prevenir la pérdida del ojo, ceguera o cualquier otro efecto serio del tratamiento que reduce el término de vida o la calidad de vida del paciente.

El retinoblastoma heredado podría manifestarse como enfermedad unilateral o bilateral. Generalmente las enfermedades unilaterales no son hereditarias, mientras queen los niños con enfermedades bilaterales, se presume que todos padecen el tipo hereditario de la enfermedad. Los retinoblastomas hereditarios tienden a presentarse a una edad más temprana que la forma no hereditaria de la enfermedad. Los tumores unilaterales en los lactantes tienen más probabilidad de tener la forma hereditaria, mientras que los niños mayores con tumores unilaterales tienen mayor probabilidad de tener la forma no hereditaria de la enfermedad.[3] Los tumores unilaterales en los niños más jóvenes, presentan menos anomalías genéticas que los niños mayores.[4] Los niños que padecen de la forma hereditaria que tienen un examen normal en al menos uno de los ojos al momento de la presentación inicial, necesitan ser revisados con frecuencia en busca de la aparición de nuevos tumores de retinoblastomas. Se recomienda que sean examinados cada 2 a 4 meses por al menos 28 meses.[5] Después del tratamiento, los pacientes requieren de una vigilancia cuidadosa hasta cumplir los 5 años.[6]

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que consiste en retinoblastoma heredado unilateral o bilateral relacionado con un tumor neuroblástico intracraneal. Se ha observado que entre el 5% y el 15% de los niños ya sea con retinoblastoma familiar, multifocal, o bilateral podrían desarrollar de igual manera, un tumor neuroblástico intracraneal.[7] Los niños con retinoblastoma hereditario, tienen particularmente un riesgo alto de retinoblastoma trilateral, el cual casi siempre conlleva un pronóstico precario,[8] aunque las terapias intensivas en desarrollo para el retinoblastoma extraocular podrían ser prometedoras.[9] También se ha descubierto que los pacientes que son asintomáticos al momento de ser diagnosticados con tumor intracraneal, gozan de una mejor supervivencia en sentido general, que aquellos pacientes sintomáticos.[7] Los exámenes de detección mediante neuroimagenología podrían mejorar la tasa de curación. Se ha recomendado que a los niños con retinoblastoma hereditario se les practique un examen de detección en el que se utilice resonancia magnética de neuroimaginería o una gammagrafía por tomografía computarizada (TC) cada seis meses después de hacerse el diagnóstico hasta cumplir los cinco años de edad, ya que estos tumores no suelen presentarse después de este punto.[8] La costumbre actual de utilizar la quimioterapia para reducir la extensión del tumor intraocular en casos de enfermedad bilateral puede evitar el desarrollo de los tumores pineales.[10]

Los pacientes con retinoblastoma hereditario , tienen una marcada frecuencia en el aumento de neoplasmas de malignidades secundarias (SMN, por sus siglas en inglés).[11] La incidencia cumulativa es de alrededor de un 26% (± 10%) dentro de los pacientes no irradiados y 58% (± 10%) en los pacientes irradiados por 50 años después de un diagnóstico de retinoblastoma. A una tasa de alrededor del 1% por año.[12] La mayoría de los SMN en cánceres fueron osteosarcomas, sarcomas de tejido blando, o melanomas.

Un cohorte con 963 pacientes, que habían sobrevivido al retinoblastoma hereditario por al menos un año y que fueron diagnosticados en dos instituciones de los Estados Unidos de 1914 a 1984, evaluó el riesgo de padecer de sarcoma de tejido blando en sentido general y por subtipo histológico. Los riesgos resultaron elevados en el sarcoma de tejido blando en general y el leiomiosarcoma fue el subtipo más frecuente, con 78% de los leiomiosarcomas diagnosticados 30 años o más después de un diagnóstico de retinoblastoma. Los riesgos resultaron elevados en pacientes tratados con radioterapia o sin esta y, en aquellos tratados con radioterapia, se vieron sarcomas dentro y fuera del campo de radiación. Estos datos indican una predisposición genética al sarcoma de tejido blando, similar a la que se ha visto en los osteosarcomas.[13]

Se ha visto un marcado aumento de la mortalidad a causa del cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales en pacientes con retinoblastoma hereditario a los que no se les dio radioterapia. El uso del tabaco se ha visto relacionado con estos tipos de cánceres en esta población, especialmente susceptible.[14] El efecto carcinogénico de la radiación aumenta con la dosis. En los pacientes irradiados se observa que dos tercios de los segundos cánceres se presentan dentro del campo irradiado y un tercio fuera del campo de radiación.[12] El riesgo de SNM en el campo de radiación depende grandemente de la edad del paciente al momento en que se administra la radiación de haz externo. Este riesgo podría ser menor en pacientes mayores de 12 meses.[6,15]

Un estudio en el Reino Unido que dio seguimiento a pacientes tratados con altas dosis de radioterapia desde 1873 al 1950 encontró que entre 144 supervivientes, 58 cánceres subsiguientes se desarrollaron entre los 25 y los 84 años de edad, alcanzando una incidencia cumulativa de cáncer del 68,8%. Es de notar, que solo ocho de dichos cánceres fueron óseos o de tejido blando, los más comunes fueron los epiteliales donde la supervivencia fue bastante precaria.[14]

La supervivencia a partir de segundos cánceres es ciertamente subóptima y varía ampliamente a través de los estudios.[14,16-18] Sin embargo, con los avances terapéuticos, resulta esencial que todos los segundos cánceres sean tratados con intención curativa.[19] Aquellos que sobreviven a un SMN, corren un mayor riesgo de desarrollar malignidades secundarias adicionales, a una tasa de alrededor del 2% por año.[20] No existe un aumento claro en las malignidades secundarias en aquellos pacientes con retinoblastoma esporádico más allá del relacionado con el tratamiento.[12,18]

Todos los hermanos de pacientes con retinoblastoma deberán hacerse exámenes oftalmológicos con regularidad, y algunos estudios indican que el análisis de polimorfismo del ADN podría emplearse para predecir qué personas están en riesgo y que se justifica que estén en estrecha observación. A veces se observan anomalías citogenéticas (por ejemplo, supresión en el brazo largo del cromosoma 13).[21] E

La consejería genética debe ser parte integral de la terapia del paciente con retinoblastoma, sea esta unilateral o bilateral. La consejería genética no siempre es directa. Las familias con retinoblastoma podrían tener un fundador con mutagénesis embriónica que ocasiona el mosaiquismo de los gametos.[22] Una proporción significativa (10%–18%) de los niños con retinoblastomas, presentan mosaiquismo genético somático,[23,24] haciendo el historial genético más complejo y contribuyendo a dificultar la consejería genética.[25]

En muchos centros ya hay servicios de laboratorio clínico disponible a fin de llevar a cabo pruebas genéticas en los familiares de los pacientes con retinoblastomas para determinar el riesgo de susceptibilidad hereditaria a la enfermedad. El llevar a cabo una secuencia exon por exon del gen RB1 muestra mutación germinolineal en 90% de los pacientes con retinoblastoma hereditario.[26,27] Aunque una prueba positiva con la tecnología actual confirma la susceptibilidad, una prueba negativa no la descarta de forma absoluta.[25] El ensayo multipasos incluye secuencia de ADN para identificar las mutaciones dentro de los exon codificadores y las regiones intrónicas que la flanquean, la prueba del Southern blot para caracterizar los reordenamientos genómicos y los análisis de transcripción para caracterizar mutaciones que potencialmente pueden empalmar enterradas dentro de los intrones. Este análisis ampliado muestra ser prometedor en definir mejor la importancia significativa de mutaciones aparentemente nuevas en investigaciones piloto llevadas a cabo en la Universidad de Pennsylvania. Dichas pruebas, solo deben llevarse a cabo en instituciones con experiencia en el análisis de la mutación genética RB1. El gen RB1 está localizado dentro de la banda q14 del cromosoma 13.[28] La ausencia de mutaciones RB1 detectables en algunos pacientes, podría indicar que subyacen mecanismos genéticos alternos en el desarrollo del retinoblastoma.[29]

El tipo de tratamiento requerido depende tanto del grado de la enfermedad dentro del ojo, como de si la enfermedad se ha diseminado más allá del ojo, ya sea al cerebro o al resto del cuerpo.[30] No se indican las biopsias rutinarias de médula ósea y punciones lumbares, excepto cuando existe un alto grado de suspicacia de que el tumor se halla extendido más allá del globo ocular.[31,32] Un ejemplo sería aquellos pacientes con un recuento completo anómalo (CBC, por sus siglas en inglés) o aquellos que en un, en un examen patológico del espécimen enucleado, presentan tumores que se extienden más allá de la lámina cribosa.

No es raro que los pacientes con retinoblastoma presenten enfermedad extensa dentro de un ojo al momento del diagnóstico, con tumores masivos que afectan más de la mitad de la retina, tumores múltiples que afectan difusamente la retina, o impregnación obvia del humor vítreo. Aquellos que presenten enfermedad bilateral, deberán ser identificados para tratarles de forma sistémica el ojo que presente mayor gravedad.[33,34] La meta de la terapia tiene tres propósitos: erradicar la enfermedad, preservar la visión en la medida de lo posible y disminuir el riesgo de secuela tardía a causa del tratamiento, en especial los SMN.

Los pacientes con retinoblastomas muestran una variedad de defectos del campo visual a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos están relacionados con el tamaño del tumor, ubicación y método de tratamiento.[35] Se condujo un estudio con 54 ojos en 40 niños, sobre la acuosidad visual que siguió al tratamiento de quimioterapia sistémica y terapia oftálmica focal. Luego de una mediana de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50%) tuvieron una acuosidad visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67%) tuvieron una acuosidad visual final de 20/200 o aún mejor. Los factores clínicos que predijeron acuosidad visual de 20/40 o mejor, fue un tumor marginal de al menos 3mm de la foveola y la papila óptica y la carencia de líquido subretinal.[36]

Desde que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (ver las opciones de tratamiento en la sección de este sumario sobre el Retinoblastoma intraocular ⁷ y el Retinoblastoma extraocular ⁸), ha habido preocupación sobre la pérdida de la audición relacionada con la terapia. Sin embargo, un análisis reciente de 164 niños tratados con seis ciclos de terapia que contenían carboplatino (18,6mg/ kg por ciclo) no mostró pérdida de la audición entre los niños que presentaron un audiograma inicial normal.[37]

Bibliografía

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2. de Aguirre Neto JC, Antoneli CB, Ribeiro KB, et al.: Retinoblastoma in children older than 5 years of age. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 292-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Zajaczek S, Jakubowska A, Kurzawski G, et al.: Age at diagnosis to discriminate those patients for whom constitutional DNA sequencing is appropriate in sporadic unilateral retinoblastoma. Eur J Cancer 34 (12): 1919-21, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Herzog S, Lohmann DR, Buiting K, et al.: Marked differences in unilateral isolated retinoblastomas from young and older children studied by comparative genomic hybridization. Hum Genet 108 (2): 98-104, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
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13. Kleinerman RA, Tucker MA, Abramson DH, et al.: Risk of soft tissue sarcomas by individual subtype in survivors of hereditary retinoblastoma. J Natl Cancer Inst 99 (1): 24-31, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
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15. Moll AC, Imhof SM, Schouten-Van Meeteren AY, et al.: Second primary tumors in hereditary retinoblastoma: a register-based study, 1945-1997: is there an age effect on radiation-related risk? Ophthalmology 108 (6): 1109-14, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Aerts I, Pacquement H, Doz F, et al.: Outcome of second malignancies after retinoblastoma: a retrospective analysis of 25 patients treated at the Institut Curie. Eur J Cancer 40 (10): 1522-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
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19. Moll AC, Imhof SM, Bouter LM, et al.: Second primary tumors in patients with retinoblastoma. A review of the literature. Ophthalmic Genet 18 (1): 27-34, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Abramson DH, Melson MR, Dunkel IJ, et al.: Third (fourth and fifth) nonocular tumors in survivors of retinoblastoma. Ophthalmology 108 (10): 1868-76, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Wiggs J, Nordenskjöld M, Yandell D, et al.: Prediction of the risk of hereditary retinoblastoma, using DNA polymorphisms within the retinoblastoma gene. N Engl J Med 318 (3): 151-7, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Munier FL, Thonney F, Girardet A, et al.: Evidence of somatic and germinal mosaicism in pseudo-low-penetrant hereditary retinoblastoma, by constitutional and single-sperm mutation analysis. Am J Hum Genet 63 (6): 1903-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Sippel KC, Fraioli RE, Smith GD, et al.: Frequency of somatic and germ-line mosaicism in retinoblastoma: implications for genetic counseling. Am J Hum Genet 62 (3): 610-9, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Munier F, Pescia G, Jotterand-Bellomo M, et al.: Constitutional karyotype in retinoblastoma. Case report and review of literature. Ophthalmic Paediatr Genet 10 (2): 129-50, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Clark R: Retinoblastoma: genetic testing and counseling. In: Singh A, Damato B: Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, pp 441-6. 
    
    
26. Noorani HZ, Khan HN, Gallie BL, et al.: Cost comparison of molecular versus conventional screening of relatives at risk for retinoblastoma. Am J Hum Genet 59 (2): 301-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Lohmann DR, Gerick M, Brandt B, et al.: Constitutional RB1-gene mutations in patients with isolated unilateral retinoblastoma. Am J Hum Genet 61 (2): 282-94, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Bunin G, Orjuela M: Geographic and environmental factors. In: Singh A, Damato B: Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, pp 410-6. 
    
    
29. Nichols KE, Houseknecht MD, Godmilow L, et al.: Sensitive multistep clinical molecular screening of 180 unrelated individuals with retinoblastoma detects 36 novel mutations in the RB1 gene. Hum Mutat 25 (6): 566-74, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Kopelman JE, McLean IW, Rosenberg SH: Multivariate analysis of risk factors for metastasis in retinoblastoma treated by enucleation. Ophthalmology 94 (4): 371-7, 1987.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Moscinski LC, Pendergrass TW, Weiss A, et al.: Recommendations for the use of routine bone marrow aspiration and lumbar punctures in the follow-up of patients with retinoblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 18 (2): 130-4, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Pratt CB, Meyer D, Chenaille P, et al.: The use of bone marrow aspirations and lumbar punctures at the time of diagnosis of retinoblastoma. J Clin Oncol 7 (1): 140-3, 1989.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Abramson DH, Beaverson K, Sangani P, et al.: Screening for retinoblastoma: presenting signs as prognosticators of patient and ocular survival. Pediatrics 112 (6 Pt 1): 1248-55, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al.: Practical approach to management of retinoblastoma. Arch Ophthalmol 122 (5): 729-35, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Abramson DH, Melson MR, Servodidio C: Visual fields in retinoblastoma survivors. Arch Ophthalmol 122 (9): 1324-30, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Demirci H, Shields CL, Meadows AT, et al.: Long-term visual outcome following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 123 (11): 1525-30, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Lambert MP, Shields C, Meadows AT: A retrospective review of hearing in children with retinoblastoma treated with carboplatin-based chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 223-6, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    

Clasificación celular

El tumor está compuesto principalmente de células anaplásicas indiferenciadas que surgen de las capas nucleares de la retina. La histología muestra una semejanza al neuroblastoma y al meduloblastoma, que incluye agregación alrededor de los vasos sanguíneos, necrosis, calcificación y las rosetas de Flexner-Wintersteiner. Los retinoblastomas están caracterizados por la proliferación de células marcadas como evidencia de un conteo alto de mitosis y índices extremadamente altos de los marcadores MIB-1.[1]

Bibliografía

1. Schwimer CJ, Prayson RA: Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99 immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 5 (3): 148-54, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   

Información sobre los estadios

A pesar de que existen varios sistemas de estadificación actualmente disponibles para el retinoblastoma, para los fines de tratamiento, el retinoblastoma se categoriza como enfermedad intraocular y extraocular.

Supervivencia libre de enfermedad a 5 años: >90%

El retinoblastoma intraocular se localiza en el ojo y puede limitarse a la retina o puede extenderse afectando el globo; sin embargo, no se extiende más allá del ojo en los tejidos alrededor del ojo o a otras partes del cuerpo.

Supervivencia libre de enfermedad a 5 años: <10%

El retinoblastoma extraocular se ha extendido más allá del ojo. Puede limitarse a los tejidos alrededor del ojo, o puede haberse diseminado típicamente al sistema nervioso central (SNC) o por lo general a la médula ósea o los ganglios linfáticos.

Reese y Ellsworth han desarrollado una clasificación generalmente adoptada para el retinoblastoma intraocular, que ha mostrado tener importancia pronóstica en el mantenimiento de la vista y el control de la enfermedad local en la época en que la cirugía y la radioterapia externa eran las únicas opciones de tratamiento. El sistema Reese-Ellsworth se considera de importancia en las decisiones referentes al uso de modalidades locales de tratamiento y quimiorreducción, pero otro sistema que ha evolucionado desde entonces podría ofrecer una mayor precisión en estratificar los riesgos para la terapias más recientes. (Ver el Sistema de clasificación internacional en la sección de este sumario sobre Direcciones futuras ⁹.)

Grupo I: muy favorable para la conservación de la vista

1. Tumor solitario, más pequeño que 4 diámetros DD, localizado en o detrás del ecuador.
2. Tumores múltiples, ninguno mayor de 4 DD, localizados en el ecuador o detrás de él.

Grupo II: favorable para la conservación de la vista

1. Tumor solitario, de 4-10 DD, localizado en el ecuador o detrás de él.
2. Tumores múltiples, de 4-10 DD, detrás del ecuador.

Grupo III: posible conservación de la vista

1. Cualquier lesión anterior al ecuador.
2. Tumor solitario mayor de 10 DD, detrás del ecuador.

Grupo IV: desfavorable para conservación de la vista

1. Tumores múltiples, algunos mayores de 10 DD.
2. Cualquier lesión que se extiende anteriormente a la ora serrata.

Grupo V: muy desfavorable para la conservación de la vista

1. Tumores masivos que afectan más de la mitad de la retina.
2. Diseminación vítrea.

Ahora existe un nuevo sistema de clasificación para el retinoblastoma, La clasificación internacional para el retinoblastoma intraocular que se usa en los actuales estudios de tratamiento del Children Oncology Group al igual que en algunos estudios institucionales, ha mostrado que ayuda en predecir quienes tienen más probabilidades de ser curados sin necesidad de enucleación o radioterapia externa.[1-3]

Sistema de clasificación internacional para el retinoblastoma intraocular

• Grupo A: tumores pequeños intraretinales fuera de la foveola y la papila óptica.
  • Todos los tumores son de 3 mm o menores en su mayor dimensión, confinados a la retina y
  • Todos los tumores están ubicados más allá de 3 mm de la foveola y 1,5 mm de la papila óptica.



• Grupo B: todos los tumores restantes aislados, están ubicados en la retina.
  • Todos los demás tumores confinados a la retina no están en el grupo A.
  • El líquido subretinal relacionado con el tumor está a menos de 3mm del tumor sin diseminación subretinal.



• Grupo C: enfermedad local aislada con diseminación subretinal o vitriosa mínima.
  • Tumor(es) están aislados.
  • Líquido subretinal, presente o pasado, sin diseminación que implica hasta ¼ de la retina.
  • Diseminación vitriosa local fina, podría estar presente cerca de un tumor aislado.
  • Diseminación subretinal loca menos de 3 mm (a 2 DD) del tumor.



• Grupo D: enfermedad difusa con diseminación vitriosa o subretinal significativa.
  • Tumor(es) podrían ser masivos o difusos.
  • Líquido subretinal presente o pasado sin diseminación, que implica la totalidad del desprendimiento de la retina.
  • Enfermedad vitriosa masiva o difusa que puede incluir diseminación "grasosa" o masas de tumor avasculares.
  • Diseminación subretinal difusa que puede incluir placas subretinales o nódulos tumorales.



• Grupo E: presencia de una o más de estas características de un pronóstico precario.
  • El tumor toca el lente.
  • El tumor anterior al lado vitrioso anterior e implica el cuerpo ciliar o el segmento anterior.
  • Retinoblastoma infiltrante difuso.
  • Glaucoma neovascular.
  • Medio opaco por hemorragia.
  • Necrosis tumoral con celulitis orbital aséptica.
  • Phthisis bulbi.

Bibliografía

1. Murphree L: Staging and grouping of retinoblastoma. In: Singh A, Damato B: Clinical Ophthalmic Oncology. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2007, pp 422-7. 
   
   
2. Zage PE, Reitman AJ, Seshadri R, et al.: Outcomes of a two-drug chemotherapy regimen for intraocular retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 50 (3): 567-72, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Shields CL, Mashayekhi A, Au AK, et al.: The International Classification of Retinoblastoma predicts chemoreduction success. Ophthalmology 113 (12): 2276-80, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Se requiere la planificación del tratamiento por un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer que tienen experiencia para tratar tumores oculares infantiles para determinar e implementar un tratamiento óptimo. Debido a la complejidad de la terapia, la pericia en radioterapia pediátrica y en oftalmología deberán estar a disposición.

Cuando el PDQ designa a un tratamiento como "estándar" o "en evaluación clínica", esto no debe tomarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

Retinoblastoma intraocular

El tratamiento para el retinoblastoma deberá planificarse después que se conozca el grado tumoral dentro y fuera del ojo. Las opciones de tratamiento consideran tanto la curación como la preservación de la vista.[1-4]

Las opciones de tratamiento para el ojo afectado son:

1. Enucleación, si el tumor es masivo o si hay poca expectativa de mantener visión útil.



2. Radiación con haz externo con dosis que varían de 35 a 46 Gy. Debido a la necesidad de sedar a niños pequeños y los detalles intrincados de la planificación de campos, es importante la pericia especial en radioterapia pediátrica. Métodos más nuevos de administración de radiación externa, están siendo utilizados en muchos centros en un intento de reducir efectos adversos a largo plazo. Esto incluye radioterapia de intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés), radioterapia esterostática y radioterapia de haz de protón. [5-7] El Grupo de Oncología Infantil (COG, por sus siglas en inglés) está llevando a cabo un ensayo clínico en el que se utiliza dosis reducidas de (26Gy) IMRT en combinación con quimiorreducción.



3. La crioterapia, que se usa además de radiación o en lugar de fotocoagulación en el caso de lesiones menores de 4 (DD) en la porción anterior de la retina.



4. Ocasionalmente, se emplea sola la coagulación por luz (fotocoagulación) en tumores pequeños. En los pacientes con etapa temprana de la enfermedad, generalmente se emplea la coagulación por luz además de radioterapia o donde hay recidiva limitada después de radioterapia. La fotocoagulación se emplea en tumores ubicados posteriormente que tienen menos de 4 DD, distintos de la cabeza del nervio óptico y la mácula, y sin afectar los vasos nutricios grandes o de la coroides. La termoterapia llevada a cabo mediante radiación infrarroja constituye una alternativa a la fotocoagulación láser.[8]



5. Braquiterapia con placas radiactivas para las presentaciones focales unilaterales o para enfermedad recurrente después de radiación previa con haz externo.[9-11]



6. Quimioterapia sistémica: Durante los últimos 10 años, el uso de quimioterapia sistémica para reducir el volumen del tumor (quimioreducción) y para eludir los efectos a largo plazo ocasionados por la radioterapia en pacientes con tumores intraoculares ha logrado hacer que muchos ojos sean tratables mediante crioterapia, o fotocoagulación sola.[1,2,12] La quimioterapia puede continuarse también, o iniciarse, con intervenciones concurrentes de control local.[13] Algunos factores tales como ubicación del tumor (mácula), edad del paciente, (paciente mayor de dos años) y tamaño del tumor se correlacionan con la respuesta a la quimioterapia.[13,14] Por lo general, se utiliza quimioterapia multifármaco, aunque el carboplatino, como fármaco único, causa reducción en los tumores del retinoblastoma.[15] La mayoría de los tumores tratados con vincristina y carboplatino requieren de terapia local adicional;[1,2,12,16,17] la adición de etopósido al régimen quimioterapéutico podría mejorar los resultados.[14,18] Un estudio utilizó carboplatino y etopósido con terapia focal, sin vincristina y encontró tasas de preservación de la visión aceptables para los grupos Reese-Ellsworth (R-E) I a IV y los Grupos de clasificación internacional A y B del retinoblastoma.[19] La tasa de éxito de estos ensayos varían de centro a centro, pero en general, la tasa es más alta en los tumores que son unilaterales o unifocales y sin diseminación vítrea (ver más abajo). Están surgiendo datos que indican que el uso de la quimioterapia sistémica podría disminuir el riesgo de desarrollar retinoblastoma trilateral.[20] La recurrencia del tumor local no es común en los primeros años después del tratamiento,[21] y generalmente puede ser tratado de forma exitosa con terapia focal.[11] Entre los pacientes con enfermedad hereditaria, los pacientes más jóvenes y aquellos con un historial familiar positivo tienen mayores probabilidades de formar un nuevo tumor. La quimioterapia podría tratar lesiones pequeñas no detectadas previamente mediante la reducción de su crecimiento y esto podría mejorar en sentido general el salvamento con terapia focal.[22].



7. Quimioterapia (subconjuntiva) subtenoniana: El oftalmólogo administra carboplatino en el espacio subconjuntivo. Esta técnica está bajo prueba en ensayos de fase I y II y generalmente se utiliza conjuntamente con la terapia sistémica y terapia oftálmica local para el retinoblastoma con metástasis vítrea. Este enfoque resulta promisorio en este grupo de pacientes.[23,24]

Debido a que las enfermedades unilaterales son generalmente masivas y a menudo no hay ninguna expectativa de preservar visión útil, usualmente se inicia cirugía (enucleación) y no se administra radioterapia a la base del tumor. No obstante, hasta esto está poniéndose a prueba, ya que se han tratado pacientes con enfermedad unilateral con quimioterapia, con el propósito de preservar la visión en el ojo afectado.[2,25,26] Un estudio reveló que los niños con retinoblastoma que presentan hallazgos externos obvios, como leucocoria, estrabismo o el ojo rojo, que ha sido detectado por la familia o el pediatra, por lo general requieren de enucleación. Los niños que no manifiestan hallazgos externos obvios por lo general pueden evitar la enucleación.[27]

En los casos donde existe la posibilidad de preservar la visión debido a que los tumores son más pequeños, deberá considerarse tratamiento con otras modalidades (radioterapia, fotocoagulación, crioterapia, termoterapia quimioreducción y braquiterapia) en vez de cirugía. La quimioreducción en determinados niños con enfermedad unilateral, redujo la necesidad de enucleación o radiación de haz externo a un 68% dentro de los 5 años de tratamiento. El grupo de RE correlacionó con una quimioreducción exitosa: 11% de los niños clasificaron bajo los que tenían enfermedad del grupo RE II o III, 60% de los niños que tenían enfermedad del grupo RE IV, y 100% de los niños que tenían enfermedad del grupo RE necesitaron enucleación o radiación de haz externo dentro de los 5 años de tratamiento.[28]

Debido a que una proporción de niños que presentan retinoblastoma unilateral con el tiempo desarrollarán la misma enfermedad en el ojo opuesto, es muy importante que los niños con retinoblastoma unilateral sean examinados periódicamente del ojo no afectado. La enfermedad bilateral asincrónica ocurre más frecuentemente en familias en que los padres están afectados.

Es necesario que un patólogo experimentado realice el reconocimiento concienzudo del espécimen enucleado para determinar si presenta características de alto riesgo de enfermedad metastásica. Estas comprenden siembras en la cámara anterior, complicación coroidea, tumor más allá de la lámina cribrosa, hemorragia intraocular, o extensión esclerosa o extraesclerosa.[29] La terapia sistémica adyuvante basándose en la vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida o de vincristina, carboplatino y etopósido ha sido utilizada en pacientes con ciertas características de alto riesgo evaluadas mediante revisión patológica después de la enucleación para evitar el desarrollo de la enfermedad metastásica.[30-32] Es necesario realizar ensayos clínicos para determinar con precisión cuáles son las características que verdaderamente indican alto riesgo.

El manejo de enfermedad bilateral depende del grado de la enfermedad en cada ojo. La terapia sistemática se debe escoger con base en el ojo que presenta mayores daños.

Generalmente la enfermedad se encuentra más avanzada en un ojo, con menos afección del otro ojo. En el pasado el tratamiento estándar era la extirpación del globo ocular con mayor daño. Sin embargo, si existe la posibilidad de preservar la visión en ambos ojos, se indica efectuar irradiación bilateral o quimiorreducción prestando una particular atención a la respuesta, y al tratamiento focal (o sea, crioterapia o terapia de rayos láser), según se indica.

Varios de los centros más grandes tanto en Europa como en Norteamérica, han publicado los resultados de ensayos sobre la utilización de quimioterapia sistémica en pacientes cuyos tumores intraoculares no son factibles de un manejo local.[2,17,19,21,22,26,27,33-41] Ejemplos de tales tumores son aquellos demasiados grandes para ser tratados con crioterapia, fotocoagulación con rayos láser, o radioterapia con placa (braquiterapia). Otro ejemplo es el caso del recién nacido con un tumor sobre la cabeza del nervio óptico. Todas estas situaciones comparten la posibilidad de que la terapia local limite la visión de tal manera, que ofrezca muy poca ventaja sobre la extirpación del globo ocular. La mayoría de los centros han limitado este enfoque a los pacientes con enfermedad bilateral, al razonar que los pacientes con enfermedad unilateral, la morbilidad por extracción del globo ocular es de carácter modesto. Cuando la enfermedad es masiva y no hay expectativa de poder preservar una visión útil, se suele realizar cirugía y no se aplica radioterapia.

En todos los casos, la meta de la quimioterapia es la reducción (de aquí el término quimiorreducción) del volumen tumoral, haciendo posible el uso de terapia local (crioterapia, fotocoagulación, termoterapia y radioterapia de placa).[2,29] Todos los centros que hasta la fecha nos informan, han mostrado que la meta a corto plazo es alcanzable, especialmente en aquellos tumores que son R-E del grupo IV o más baja, en el que se informa de respuestas en el 75% de los ojos. Los tumores del grupo V, particularmente aquellos con semilla vítrea, han demostrado ser problemáticos. Las siembras subretinales tienen una tasa de recurrencia de 5% después de la quimioterapia.[19,22,42]

El elemento principal más importantes de los protocolos de quimiorreducción generalmente ha sido el carboplatino, el etopósido y la vincristina (CEV). Estudios provenientes del Hospital pediátrico de Filadelfia y el Hospital ocular Wills, informaron del éxito rotundo obtenido al evitar la enucleación o radioterapia de haz externo en los grupos Reese-Ellsworth (R-E) de ojos I, II, y III, cuando los pacientes fueron tratados por seis ciclos.[1,2,18] Se han publicado otros datos disponibles en forma abstracta y se requiere aún de estudios de mayor dimensión con datos más sólidos para así llegar a conclusiones definitivas. Un estudio similar en el Hospital pediátrico de Los Ángeles, informó de 13 ojos de grupo B (R-E grupos I–IV) tratados con solo tres cursos de esta quimioterapia donde el tratamiento de 6 de 11 pacientes fue exitoso. Tres pacientes fueron rescatados solo con quimioterapia adicional para un total de 9 de 11 (82%) que no requirieron enucleación o radioterapia de haz externo.[35] Sin embargo, el control local fue con frecuencia pasajero en pacientes con metástasis vítrea o tumores muy grandes (RE grupo V) y menos de la mitad de los pacientes fueron tratados de manera exitosa sin requerir radioterapia de haz externo o enucleación.[1,2] Se ha utilizado diversas estrategias en un intento de vencer este problema. Los investigadores informaron del uso de nueve cursos de CEV con la adición de ciclosporina A de alta dosis como modulador de la p-glicoproteína para el grupo de ojos ocho R-E V con una tasa de éxito de 88% (7 de 8 ojos) sin el uso de radioterapia de haz externo o enucleación.[36,37] Sin embargo, Villablanca et al., mediante el uso del régimen de Gallie en diez grupos R-E, ojos V, informó una tasa de éxito de solo 20% (2 de 10 ojos).[38]

Cuando se usa el Sistema de clasificación internacional para el retinoblastoma intraocular de manera retrospectiva a estos datos, aproximadamente 30% del grupo de ojos C y 70% del grupo D, fracasaron ante la quimioterapia sistémica sola y lograron respuestas en estudios pilotos ( Consultar la sección Direcciones futuras ⁹ en este sumario para obtener una descripción completa del Sistema de clasificación internacional).

Esto ha conducido a terapias adyuvantes más nuevas, entre las que tenemos carboplatino subtenoniano (subconjuntivo) en estudios pilotos que también utilizan dosis más altas de carboplatino o etopósido.[23,24]

Dos estudios que utilizaron la Clasificación internacional han encontrado resultados un tanto discrepantes, quizás debido en parte a los diferentes enfoques hacia la quimioterapia sistémica y la terapia focal. Un estudio que usó carboplatino y etopósido, halló que la tasa de preservación de la visión sin terapia de radiación externa a los ojos con tumores del grupo A y B, fue de 77,3% pero en los ojos con grupos de tumores C y D fue de 26,9%.[22] En contraste, el otro estudio que usó protocolos que contenían carboplatino, etopósido y vincristina con algunos pacientes del grupo C y D, tratados con dosis más altas de carboplatino, encontró que el tratamiento fue exitoso en los ojos del 100% del grupo A, 93% del grupo B y 90% del grupo C y 47% del grupo D.[43]

El problema no resuelto consiste en el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. La mayoría de estos pacientes están expuestos al etopósido, el cual ha sido relacionado a la leucemia secundaria en pacientes carentes de una predisposición al cáncer, pero a tasas moderadas cuando se le compara con el riesgo de irradiación de haz externo en el retinoblastomahereditario. En una revisión retrospectiva de las base de datos y la literatura se vio que oncólogos oculares y pediátricos en centros de diferidos en Europa y las Américas y las base datos sobre el retinoblastoma en los Institutos Nacionales de la Salud y el Servicio de oncología oftálmica del Centro Oncológico Memorial Sloan-Kettering, condujeron un estudio sobre la leucemia mieloide aguda secundaria entre los pacientes tratados a causa del retinoblastoma. Quince pacientes fueron identificados, doce pacientes (79% habían recibido quimioterapia) con un inhibidor de la topoisomerasa II, y ocho (43%) habían recibido quimioterapia con una epipodofilotoxina. Diez niños murieron por sus leucemias.[44]

No se sabe si los pacientes con retinoblastoma hereditario tendrán una mayor suseptibilidad a los segundos tumores inducidos por la quimioterapia. Algunos pacientes evolucionarán, y el riesgo de exposición tanto a la quimioterapia como a la irradiación en esta población, no ha sido determinado.

Los estudios son planificados para una variedad de grupos de pacientes. El sistema internacional de clasificación, está siendo utilizado para estos ensayos. Este esquema de clasificación tiene base en la extensión y ubicación del retinoblastoma intraocular, y está siendo utilizado en la serie de protocolos venideros del COG. La versión preliminar de este sistema, fue verificada como reproducible con datos preliminares de cinco centros que presentaron sus pacientes en una página de Internet en agosto de 2000. Se ha publicado la experiencia obtenida con un sistema de agrupamiento muy cercano.[3] Se han publicado datos que usan este sistema en un estudio de quimioterapia para el retinoblastoma intraocular, en donde la estadificación pareció ayudar en el pronóstico para un tratamiento exitoso sin enucleación o radioterapia de haz externo.[43]

Para los pacientes con enfermedad del grupo B, el COG está investigando el uso de vincristina y carboplatino para la quimioreducción combinado con terapias oftálmicas locales, sin el uso de etopósido. El COG está investigando el uso de dosis más altas de carboplatino, combinadas con carboplatino subconjuntivo y dosis más bajas de radioterapia de haz externo, utilizando enfoques de intensidad modulada, para pacientes con enfermedad del grupo C o D. El uso de la genoterapia por un adenovirus que actúa como mediador también está bajo investigación para el tratamiento de la diseminación del tumor vítreo.[45]

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Retinoblastoma extraocular

Pocos pacientes con retinoblastoma presentan enfermedad extraocular. La enfermedad extraocular puede localizarse en los tejidos blandos que rodean el ojo o en el nervio óptico más allá del margen de resección. Sin embargo, puede ocurrir extensión adicional al cerebro y meninges con sembrado posterior en el líquido espinal, así como enfermedad metastásica distante que afecta los pulmones, huesos y médula ósea. En pacientes con la forma genética de retinoblastoma, es más probable que la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) sea un foco intracraneal primario, como un tumor pineal, que el resultado de diseminación metastásica o regional. El diagnóstico temprano podría ser útil; se recomienda la realización de tomografía computarizada o imaginería de resonancia magnética craneal dos veces al año hasta los 5 años para aquellos que llevan el gen (en casos hereditarios bilaterales y unilaterales).

No existe una terapia eficaz o estándar claramente probada para el tratamiento de retinoblastoma extraocular, aunque se han usado la irradiación orbital y la quimioterapia. En el pasado, se ha usado terapia paliativa con radiación (incluyendo irradiación craneoespinal cuando hay afección meníngea) o quimioterapia intratecal con metotrexato, citarabina e hidrocortisona más asistencia médica de apoyo al paciente.[1]

1. Con el advenimiento de regímenes quimioterapéuticos de dosis intensivas y el uso de quimioterapia de alta dosis con rescate autólogo de células madre, existen ensayos clínicos para mejorar el resultado lúgubre en este grupo relativamente reducido de pacientes. Los fármacos utilizados en el pasado son vincristina, ciclofosfamida y doxorubicina. Aunque producen una respuesta inicial, la supervivencia global no ha sido óptima. El carboplatino, la ifosfamida y el etopósido han dado resultados prometedores de remisión y pueden utilizarse junto con quimioterapia de alta dosis, seguida de rescate mediante células madre.[2-4] Los pacientes que presentan metástasis del SNC no extensas, han sido tratados de forma exitosa con quimioterapia mieloablativa con células madres de rescate.[4-7]

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Retinoblastoma recurrente

El pronóstico para un paciente con retinoblastoma recidivante o evolutivo depende del sitio y del grado de la recidiva o evolución. Con el uso de quimioterapia sistémica, sin radioterapia o enucleación, no resulta poco común la aparición de recurrencia y esta generalmente se presenta en los primeros seis meses después de la radioterapia. Entre los factores de riesgo de recurrencia tenemos tumores de mayor tamaño o grosor al momento del diagnóstico original, enfermedad del grupo V de Reese-Ellsworth, una edad joven al momento del diagnóstico y antecedentes familiares de retinoblastoma.[1-5] Cuando la recurrencia o evolución del retinoblastoma está confinado al ojo y es pequeña, el pronóstico de visión y supervivencia podría ser excelente con terapia local solamente. Si la recidiva o evolución se limitan al ojo pero son extensas, el pronóstico para la vista será pobre; no obstante, la supervivencia continúa siendo excelente. Si la recidiva o evolución es extraocular, entonces la probabilidad de supervivencia es probablemente menos del 50%. En esta circunstancia, el tratamiento dependerá de muchos factores y de las consideraciones individuales de cada paciente; el uso de pruebas clínicas puede ser un procedimiento adecuado y deberá considerarse.

Bibliografía

1. Shields CL, Honavar SG, Shields JA, et al.: Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 120 (4): 460-4, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
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5. Wilson MW, Haik BG, Billups CA, et al.: Incidence of new tumor formation in patients with hereditary retinoblastoma treated with primary systemic chemotherapy: is there a preventive effect? Ophthalmology 114 (11): 2077-82, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   

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