Cáncer de vejiga en estadio IV

        Quimioterapia para pacientes no aptos para el cisplatino
Ensayos clínicos en curso

El cáncer de vejiga en estadio IV se define mediante las siguientes clasificaciones TNM:

• T4b, N0, M0
• Cualquier T, N1–N3, M0
• Cualquier T, cualquier N, M1

Actualmente sólo una pequeña fracción de los pacientes de cáncer de vejiga en estadio IV se cura. El potencial curativo se limita a pacientes con enfermedad en estadio IV con complicación de los órganos pelvianos mediante extensión directa o metástasis a los ganglios linfáticos regionales.[1] Estos pacientes podrían someterse a una cistectomía radical con resección de ganglios linfáticos pélvicos. La extensión de la resección de los ganglios linfáticos es un tema polémico [2] ya que no hay datos provenientes de ensayos que muestren los resultados de la disección de ganglios linfáticos. La radioterapia definitiva con quimioterapia concurrente o sin esta, evaluada más que nada a pacientes con enfermedad localmente avanzada (T2–T4), pareció tener solo un potencial mínimo curativo en los pacientes con metástasis regional a ganglios linfáticos.

El pronóstico para los pacientes con enfermedad en estadio IV es tan precario, que es apropiado considerar su ingreso a estudios clínicos. El enfoque de cuidado para varios pacientes en estadio IV es en paliación de síntomas del tumor de vejiga que con frecuencia es masivo. Puede indicarse desviación urinaria, no sólo para fines paliativos de los síntomas urinarios, sino también para la preservación de la función renal en los candidatos para quimioterapia. Los regímenes quimioterapéuticos de combinación con base en el platino constituyen el tratamiento estándar. Un estudio clínico aleatorizado con metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino (M-VAC) comparado con cisplatino, ciclofosfamida y doxorrubicina, mostró una respuesta mejor y tasas de supervivencia media mejores comparadas con el régimen anterior (48 semanas vs. 36 semanas, P = 0,0003).[3] Los resultados de un estudio aleatorizado donde se comparaba M-VAC con el fármaco cisplatino sólo en cáncer vesical avanzado también mostró una ventaja significativa con M-VAC tanto en las tasas de respuesta como en la supervivencia media (12,5 meses vs. 8,2 meses, P = 0,0002).[4] El régimen de paclitaxel y carboplatino (en pacientes externos) logró tasas de respuestas en el rango de 50% en los estudios de una sola institución en estadio II.[5,6][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Sin embargo, cuando se evaluó este régimen, en un estudio multicéntrico en fase II, llevado a cabo por el Grupo de Oncología del Southwest, la tasa de respuesta fue de 21%.[7][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La gemcitabina ha mostrado actividad en estudios de fase II en pacientes con cáncer de vejiga metastásico.[8] En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, en fase III que comparó la combinación de gemcitabina/cisplatino (GC) con el régimen M-VAC en 405 pacientes con cáncer de vejiga avanzado o metastásico, el GC rindió tasas de respuestas similares en cuanto al tiempo de evolución y la supervivencia general (SG) (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,04; 95% intervalo de confianza [IC], 0,82–1,32; P = 0,75) en comparación con M-VAC, pero el GC tuvo un mejor perfil de inocuidad y se toleró mejor que el M-VAC. Aun cuando este estudio no estuvo diseñado para mostrar la equivalencia de ambos regímenes, la similitud en eficacia y lo reducido de los efectos tóxicos de GC, lo convierten en una alternativa razonable para los pacientes que no tolerarían el régimen M-VAC.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

El European Organisation for Research and Treatment of Cancer Group, llevó a cabo otro ensayo aleatorizado que estudió 263 pacientes de cáncer de vejiga avanzado y que evaluó la eficacia de un régimen intensivo de M-VAC de alta dosis administrada cada dos semanas con factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF) en comparación con un régimen M-VAC administrado cada cuatro semanas.[10] A pesar de que no hubo diferencia alguna en cuanto a la SG en una mediana de seguimiento de 3,2 años (CRI = 0,80; 95% IC, 0,60–1,06; P = 0,122), una actualización llevada a cabo con una mediana de seguimiento de 7,3 años informó que el régimen intensivo de M-VAC de alta dosis estuvo relacionado con una mejoría en la SG (CRI = 0,76; 95% IC, 0,58–0,99; P = 0,042), con una tasa de supervivencia a cinco años de 22% en comparación con 14% tratados con un régimen de M-VAC clásico. El régimen intensivo de M-VAC de alta dosis estuvo relacionado con tasas de respuestas más altas (72 vs. 58%, P = ,016), una mejoría en la mediana de supervivencia sin avance de enfermedad (9,5 meses vs. 8,1 meses, P = 0,017), y una disminución en la fiebre neutropénica (10 vs. 26%, P < 0,001) aunque solo el 19% de los pacientes tratados con un régimen de M-VAC clásico recibieron alguna vez G-CSF.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Un desequilibrio en los factores pronósticos marginales (es decir, metástasis visceral, se encontró en 37 pacientes que fueron asignados de forma aleatoria al régimen intensivo de M-VAC de alta dosis y 47 pacientes que fueron asignados al régimen M-VAC clásico) podría ser la causa, en parte, de estos resultados. Estudios en curso están evaluando nuevas combinaciones quimioterapéuticas.

Los únicos regímenes que han mostrado beneficio en cuanto a la supervivencia en ensayos controlados aleatorizados han sido los regímenes multifármacos con base en el cisplatino MVAC, MVAC de dosis alta y CMV y gemcitabina más cisplatino lo que por lo general se acepta como equivalente al MVAC con base en los datos que se discutieron anteriormente.[3,4,10-12] El tratamiento óptimo de los pacientes que no son aptos para la quimioterapia con base en el cisplatino debido a insuficiencia renal o un estado de función precario es por lo tanto desconocido. Una práctica común ha sido la sustitución del carboplatino por el cisplatino a fin de reducir la nefrotoxicidad y la toxicidad gastrointestinal. Se han publicado dos ensayos pequeños aleatorizados en los que se comparó regímenes con base en el cisplatino con regímenes con base en el carboplatino.[13,14] Un ensayo informó de una tasa de respuesta completa más baja, mientras que el otro ensayo informó de una supervivencia específica a la enfermedad más corta con el régimen con base en el carboplatino. Sin embargo estos estudios no contaban con la fortaleza suficiente y el que hizo la diferencia en cuanto a supervivencia específica a la enfermedad incluyó una antraciclina en el grupo de cisplatino pero no en el grupo de carboplatino. Si los regímenes con base en el carboplatino son menos eficaces que los regímenes con cisplatino, los cuales solo prolongan la supervivencia por varios meses, entonces los regímenes con base en el carboplatino podrían no tener beneficio alguno en cuanto a la supervivencia.

Se han estudiado varios regímenes menos nefrotóxicos en ensayos clínicos, pero la mayoría de estos ensayos no se han enfocado en pacientes con insuficiencia renal o en un estado de funcionamiento precario. Se han publicado regímenes que han sido estudiados en ensayos limitados en pacientes con contraindicaciones médicas al cisplatino incluyen gemcitabina más carboplatino, docetaxel como fármaco único y paclitaxel como fármaco único.[15-20] En general, los resultados de los estudios en pacientes no aptos para el cisplatino han sido inferiores a aquellos con regímenes con base en el cisplatino que informan de un tiempo de supervivencia mediana de menos de un año. Un ensayo aleatorizado en fase II/III en el que se compara gemcitabina más carboplatino (GCa) con el metotrexato, carboplatino y vinblastina (M-CAVI) informó que la porción de fase ll del ensayo, la tasa de respuesta fue de 42% con GCa comparado con 30% con M-CAVI.[16] Sin embargo, pacientes con un estado de funcionamiento de 2 y una eliminación de la creatinina menor de 60 mL/min tuvieron una tasa de respuesta de solo 26 a 20%, respectivamente y una tasa de toxicidad aguda grave de 26 y 25% respectivamente. Estos regímenes se consideraron que no eran beneficiosos para pacientes que cuentan con ambos criterios.

Muchos otros regímenes quimioterapéuticos dobles o solos sin cisplatino, como gemcitabina más paclitaxel, se han estudiado en sujetos más saludables con carcinoma urotelial en estadio avanzado.[21-24] Los estudios de estos regímenes han informado de una supervivencia más prolongada en sujetos no determinados que en sujetos determinados sobre la base de insuficiencia en la función renal o un estado funcional precario. Ante la ausencia de un ensayo controlado aleatorizado y publicado que muestre una mejoría en los resultados con un régimen de cisplatino, es imposible saber si alguno de esos regímenes benefician los pacientes.

Para pacientes con enfermedad T4b, N0, M0 y Cualquier T, N1–N3, M0:

Opciones de tratamiento:

1. Cistectomía radical con disección pélvica de nódulos linfáticos.[2,25,26]
2. Radioterapia de haz externo (EBRT).[27,28]
3. Desviación urinaria o cistectomía con fines paliativos.
4. Quimioterapia como complemento del tratamiento local (RTOG-8512).[29-33]

Para pacientes con enfermedad de cualquier T, cualquier N, M1:

Opciones de tratamiento estándar:

1. Quimioterapia sola o como complemento del tratamiento local.[3,4,9]
2. EBRT como paliativo.
3. Desviación urinaria o cistectomía para paliación.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

• Otros regímenes quimioterapéuticos parecen activos en el tratamiento de la enfermedad metastásica. Fármacos de quimioterapia que han mostrado actividad en el cáncer de vejiga metastásico incluyen el paclitaxel, docetaxel, la ifosfamida, nitrato de galio, gemcitabina y pemetrexed.[34-36][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV bladder cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Vieweg J, Gschwend JE, Herr HW, et al.: The impact of primary stage on survival in patients with lymph node positive bladder cancer. J Urol 161 (1): 72-6, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Konety BR, Joslyn SA, O'Donnell MA: Extent of pelvic lymphadenectomy and its impact on outcome in patients diagnosed with bladder cancer: analysis of data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program data base. J Urol 169 (3): 946-50, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, et al.: A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 8 (6): 1050-5, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al.: A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 10 (7): 1066-73, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Vaughn DJ, Malkowicz SB, Zoltick B, et al.: Paclitaxel plus carboplatin in advanced carcinoma of the urothelium: an active and tolerable outpatient regimen. J Clin Oncol 16 (1): 255-60, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Redman BG, Smith DC, Flaherty L, et al.: Phase II trial of paclitaxel and carboplatin in the treatment of advanced urothelial carcinoma. J Clin Oncol 16 (5): 1844-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Small EJ, Lew D, Redman BG, et al.: Southwest Oncology Group Study of paclitaxel and carboplatin for advanced transitional-cell carcinoma: the importance of survival as a clinical trial end point. J Clin Oncol 18 (13): 2537-44, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Bajorin DF: Paclitaxel in the treatment of advanced urothelial cancer. Oncology (Huntingt) 14 (1): 43-52, 57; discussion 58, 61-2, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al.: Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 18 (17): 3068-77, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Sternberg CN, de Mulder P, Schornagel JH, et al.: Seven year update of an EORTC phase III trial of high-dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC in advanced urothelial tract tumours. Eur J Cancer 42 (1): 50-4, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Bamias A, Aravantinos G, Deliveliotis C, et al.: Docetaxel and cisplatin with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus MVAC with G-CSF in advanced urothelial carcinoma: a multicenter, randomized, phase III study from the Hellenic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 22 (2): 220-8, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Mead GM, Russell M, Clark P, et al.: A randomized trial comparing methotrexate and vinblastine (MV) with cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV) in advanced transitional cell carcinoma: results and a report on prognostic factors in a Medical Research Council study. MRC Advanced Bladder Cancer Working Party. Br J Cancer 78 (8): 1067-75, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Petrioli R, Frediani B, Manganelli A, et al.: Comparison between a cisplatin-containing regimen and a carboplatin-containing regimen for recurrent or metastatic bladder cancer patients. A randomized phase II study. Cancer 77 (2): 344-51, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Bellmunt J, Ribas A, Eres N, et al.: Carboplatin-based versus cisplatin-based chemotherapy in the treatment of surgically incurable advanced bladder carcinoma. Cancer 80 (10): 1966-72, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Bellmunt J, de Wit R, Albanell J, et al.: A feasibility study of carboplatin with fixed dose of gemcitabine in "unfit" patients with advanced bladder cancer. Eur J Cancer 37 (17): 2212-5, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. De Santis M, Bellmunt J, Mead B, et al.: Randomized phase II/III study assessing gemcitabine/carboplatin (GC) and methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI) in previously untreated patients (pts) with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin based chemotherapy: phase II results of. [Abstract] American Society of Clinical Oncology 2008 Genitourinary Cancers Symposium, Feb 14-16, 2008, San Francisco, CA. A-288, 2008. 
    
    
17. Dimopoulos MA, Deliveliotis C, Moulopoulos LA, et al.: Treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma and impaired renal function with single-agent docetaxel. Urology 52 (1): 56-60, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Dreicer R, Gustin DM, See WA, et al.: Paclitaxel in advanced urothelial carcinoma: its role in patients with renal insufficiency and as salvage therapy. J Urol 156 (5): 1606-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Linardou H, Aravantinos G, Efstathiou E, et al.: Gemcitabine and carboplatin combination as first-line treatment in elderly patients and those unfit for cisplatin-based chemotherapy with advanced bladder carcinoma: Phase II study of the Hellenic Co-operative Oncology Group. Urology 64 (3): 479-84, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Yang MH, Yen CC, Chang YH, et al.: Single agent paclitaxel as a first-line therapy in advanced urothelial carcinoma: its efficacy and safety in patients even with pretreatment renal insufficiency. Jpn J Clin Oncol 30 (12): 547-52, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Sternberg CN, Calabrò F, Pizzocaro G, et al.: Chemotherapy with an every-2-week regimen of gemcitabine and paclitaxel in patients with transitional cell carcinoma who have received prior cisplatin-based therapy. Cancer 92 (12): 2993-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Vaughn DJ: Chemotherapeutic options for cisplatin-ineligible patients with advanced carcinoma of the urothelium. Cancer Treat Rev 34 (4): 328-38, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Kaufman DS, Carducci MA, Kuzel TM, et al.: A multi-institutional phase II trial of gemcitabine plus paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. Urol Oncol 22 (5): 393-7, 2004 Sep-Oct.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Calabrò F, Lorusso V, Rosati G, et al.: Gemcitabine and paclitaxel every 2 weeks in patients with previously untreated urothelial carcinoma. Cancer 115 (12): 2652-9, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Thrasher JB, Crawford ED: Current management of invasive and metastatic transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 149 (5): 957-72, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al.: Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 349 (9): 859-66, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Jahnson S, Pedersen J, Westman G: Bladder carcinoma--a 20-year review of radical irradiation therapy. Radiother Oncol 22 (2): 111-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K, et al.: Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 14 (11): 2901-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Kachnic LA, Kaufman DS, Heney NM, et al.: Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 15 (3): 1022-9, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Tester W, Porter A, Asbell S, et al.: Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG protocol 85-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (5): 783-90, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C, et al.: Adjuvant chemotherapy of bladder cancer: a preliminary report. J Urol 139 (6): 1207-11, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA, et al.: The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 145 (3): 459-64; discussion 464-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Scher HI: Chemotherapy for invasive bladder cancer: neoadjuvant versus adjuvant. Semin Oncol 17 (5): 555-65, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Raghavan D, Huben R: Management of bladder cancer. Curr Probl Cancer 19 (1): 1-64, 1995 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Vogelzang NJ, Stadler WM: Gemcitabine and other new chemotherapeutic agents for the treatment of metastatic bladder cancer. Urology 53 (2): 243-50, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Sweeney CJ, Roth BJ, Kabbinavar FF, et al.: Phase II study of pemetrexed for second-line treatment of transitional cell cancer of the urothelium. J Clin Oncol 24 (21): 3451-7, 2006.  [PUBMED Abstract]