Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de un 50 %. En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años para la leucemia mieloide aguda (LMA) aumentó de menos del 20 % al 68 % en los niños menores de 15 años, y del 20 % al 57 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1]
Cerca de un 20 % de las leucemias infantiles son de origen mieloide y corresponden a un grupo de neoplasias malignas hematopoyéticas.[2] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas, y el resto son trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos, como la leucemia mielógena crónica y la leucemia mielomonocítica juvenil. Los síndromes mielodisplásicos son mucho menos frecuentes en niños que en adultos y, de manera casi invariable, son afecciones preleucémicas clonales, que a veces evolucionan desde síndromes de insuficiencia medular congénita como la anemia de Fanconi y el síndrome de Shwachman-Diamond.
Las características generales de las leucemias mieloides y otras neoplasias mieloides malignas se describen a continuación:
En presencia de trisomía 21, los blastocitos de la MAT a menudo exhiben características de diferenciación megacariocítica y mutaciones específicas que afectan el gen GATA1.[6,7] La MAT a veces se presenta en lactantes con fenotipo normal y mosaicismo genético de trisomía 21 en la médula ósea. Aunque la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otras manifestaciones citogenéticas quizá pronostique un aumento de riesgo de LMA posterior.[8] Cerca de un 20 % de los lactantes con MAT vinculada al síndrome de Down con el tiempo presentan LMA; la mayoría de los casos se diagnostican durante los primeros 3 años de vida.[7,8]
La muerte prematura por complicaciones relacionadas con la MAT se presenta en un 10 % a un 20 % de los lactantes afectados.[8,9] Los lactantes con organomegalia progresiva, derrames viscerales, recuento elevado de blastocitos (>100 000 células/μl) y hallazgos de laboratorio de insuficiencia hepática progresiva tienen un riesgo particularmente alto de mortalidad prematura.[8,9] Para obtener más información, consultar la sección Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down.
La presencia de una anomalía cariotípica en una médula hipocelular es congruente con un SMD y se debe anticipar una transformación a LMA. Debido a que es frecuente que un SMD evolucione a una LMA, los pacientes con SMD por lo general se derivan para trasplante de células madre antes de que ocurra la transformación a LMA. Para obtener más información, consultar la sección Síndromes mielodisplásicos.
La LMMJ se manifiesta de forma característica con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea, junto con un recuento elevado de glóbulos blancos (GB) y un aumento de monocitos circulantes.[12] Además, los pacientes a menudo tienen concentraciones altas de hemoglobina F, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), monosomía 7 y mutaciones en las células leucémicas en un gen que participa en la vía de señalización RAS (por ejemplo, NF1, KRAS, NRAS, PTPN11 o CBL).[12-14] Para obtener más información, consultar la sección Leucemia mielomonocítica juvenil.
La LMC es una panmielopatía clonal que afecta todos los linajes de células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede estar muy elevado, la médula ósea no exhibe un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La causa de la LMC es la presencia del cromosoma Filadelfia, una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL1. Para obtener más información, consultar la sección Leucemia mielógena crónica.
Otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como la policitemia vera y la trombocitosis esencial, son muy infrecuentes en los niños.
Ciertas anomalías genéticas (síndromes de predisposición al cáncer) se relacionan con la formación de LMA. Hay una tasa alta de coincidencia de LMA en gemelos monocigóticos; sin embargo, no se cree que se relacione con un riesgo genético sino con la circulación compartida y la incapacidad de uno de los gemelos de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[15-17] Se calcula que el riesgo de leucemia es 2 a 4 veces más alto para el gemelo dicigótico de un paciente con leucemia infantil hasta los 6 años; después de esa edad, el riesgo no es mucho más alto que el de la población general.[18,19]
La aparición de LMA también se ha relacionado con diversos síndromes hereditarios o familiares que, en la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, se reconocen como una categoría única. También hay varias afecciones adquiridas que aumentan el riesgo de presentar LMA. Estas afecciones hereditarias y adquiridas pueden provocar leucemogénesis a través de mecanismos que incluyen desequilibrio o inestabilidad cromosómica, defectos en la reparación del DNA, anomalías en la activación del receptor de citocinas o de la vía de señalización celular, y cambios en la síntesis de proteínas.[20,21]
Síndromes hereditarios
Síndromes adquiridos
En el sistema de clasificación de la OMS de 2016 se categorizaron las neoplasias mieloides con predisposición germinal de la siguiente manera:
También está en estudio la susceptibilidad genética a la LMA no sindrómica. Por ejemplo, la homocigosis de un polimorfismo específico de IKZF1 se ha relacionado con un aumento de riesgo de LMA infantil.[23]
El primer sistema de clasificación integral (morfológica e histoquímica) de la leucemia mieloide aguda (LMA) lo formuló el French-American-British (FAB) Cooperative Group.[1-5] En este sistema de clasificación, que ya se reemplazó con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito más adelante en este sumario, se clasificaba la LMA en subtipos principales de acuerdo con la determinación morfológica e inmunohistoquímica de marcadores de linaje.
Los subtipos principales de LMA son los siguientes:
Otros subtipos de LMA muy infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.
La clasificación FAB se reemplazó con la clasificación de la OMS descrita a continuación, pero sigue siendo importante porque constituye la base de la subcategoría de LMA sin otra indicación (LMA, SAI) que se usa en la OMS.
En 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso un sistema de clasificación nuevo en el que se incorporó información citogenética de utilidad diagnóstica y que se correlaciona de forma más confiable con los desenlaces. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o translocaciones de KMT2A (MLL), que en conjunto eran casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recidivantes. Este sistema de clasificación también disminuyó de 30 a 20 % el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea necesarios para diagnosticar una LMA; además, se aclaró que los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes no necesitan cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerar que tienen una LMA.[8-10]
En 2008, la OMS aumentó el número de anomalías citogenéticas vinculadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones génicas específicas (CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] En 2016, se revisó la clasificación de la OMS para incluir más información sobre los biomarcadores de leucemia que son muy importantes para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la leucemia.[12] A medida que surjan nuevas tecnologías que apunten a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, no cabe duda que la clasificación de la LMA seguirá evolucionado, y proporcionará a médicos e investigadores pautas esclarecedoras sobre el pronóstico y las características biológicas.
El grupo de las leucemias agudas que tienen características de LMA y leucemia linfoblástica aguda (LLA), que se conoce como leucemias agudas de linaje ambiguo en el sistema de clasificación de la OMS, se resume en el Cuadro 1.[13,14] Los criterios de asignación de linaje para el diagnóstico de la leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM) se presentan en el Cuadro 2.[12,15]
Afección | Definición |
---|---|
SAI = sin otra indicación. | |
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[13] Del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal (http://www.haematologica.org). | |
Leucemia aguda indiferenciada | Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide ni el linaje mieloide |
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2) y fusión génica BCR::ABL1 | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan la translocación (9;22) o un reordenamiento BCR::ABL1 |
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23) y reordenamiento de KMT2A (MLL) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda de fenotipo mixto en la que los blastocitos también expresan una translocación que afecta el gen KMT2A |
Leucemia aguda de fenotipo mixto, B o mieloide, SAI | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que incluyan la fusión génica BCR::ABL1 o alteraciones en KMT2A |
Leucemia aguda de fenotipo mixto, T o mieloide, SAI | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje T y un linaje mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que incluyan la fusión génica BCR::ABL1 o KMT2A |
Leucemia aguda de fenotipo mixto, B o mieloide, SAI (tipos poco frecuentes) | Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos para asignar un linaje B y un linaje T |
Otras leucemias de linaje ambiguo | Leucemia o linfoma linfoblásticos de células citolíticas naturales |
Linaje | Criterios |
---|---|
aAdaptado de Arber et al.[12] | |
bFuerte se define como igual o más brillante que las células B o T normales en la muestra. | |
Linaje mieloide | Mieloperoxidasa (pruebas de citometría de flujo, inmunohistoquímica o citoquímica); o diferenciación monocítica (por lo menos dos de los siguientes aspectos: prueba citoquímica de esterasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64, lisozima) |
Linaje T | Fuerteb CD3 citoplasmático fuerte (con anticuerpos contra la cadena ε de CD3); o CD3 de superficie |
Linaje B | Fuerteb CD19 fuerte y expresión fuerte de por lo menos una de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10; o CD19 débil y expresión fuerte de por lo menos dos de las siguientes moléculas: CD79a, CD22 citoplasmático o CD10 |
Es posible que se observen leucemias de fenotipos mixtos en distintas presentaciones; por ejemplo, las siguientes:
Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[16] Los pacientes con leucemias mieloides de células B bifenotípicas que carecen de la fusión TEL::AML1 tienen tasas más bajas de remisión completa (RC) y tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más precarias que los pacientes con LLA de células B precursoras.[16] En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica a veces evolucionan mejor con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide.[17-20]; [21][Nivel de evidencia C1] En un estudio retrospectivo grande del grupo internacional Berlin-Frankfurt-Münster (BFM), se demostró que el tratamiento inicial con un régimen de tipo LLA se relacionó con un desenlace superior al régimen de tipo LMA o los regímenes combinados para LLA/LMA; en particular, en los casos positivos para CD19 o con otra expresión de antígenos linfoides. En este estudio, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera RC no fue beneficioso, con la posible excepción de casos con hallazgos morfológicos de enfermedad persistente en la médula ósea (≥5 % de blastocitos) después del primer mes de tratamiento.[20]
La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no era completamente apropiada para niños.[22,23] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se dividieron en varias categorías de acuerdo con la presencia de los siguientes aspectos:[23-26]
La OMS publicó en 2008 un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) que incluyó subsecciones dedicadas a los SMD y TMP infantiles.[27] Este abordaje pediátrico de la clasificación de la OMS para las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas se propuso inicialmente en 2003.[10] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se eliminó el énfasis en el linaje específico (anemia, trombocitopenia o neutropenia) y ahora se diferencian los casos con displasia en un solo linaje o en múltiples linajes. La categoría del SMD con exceso de blastocitos (SMD-EB) ahora abarca los casos pediátricos que antes se clasificaban como anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos (AREB) o AREB en transformación (AREB-T).[28] La categoría de citopenia refractaria infantil ( o resistente al tratamiento) permanece como una entidad provisional. Los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los SMD de acuerdo con el esquema de clasificación de la OMS de 2008 se resumen en los Cuadros 3 y 4.[12,27] Cuando el SMD-EB se relaciona con anomalías citogenéticas recurrentes que a menudo se vinculan con la LMA, se diagnostica la LMA y se administra el tratamiento que corresponde.
Cabe destacar que es difícil diferenciar un SMD de otras causas reactivas de displasia o citopenias que se parecen. En general, la presencia de más del 10 % de displasia en un linaje celular es un criterio diagnóstico de SMD; sin embargo, en las directrices de la OMS de 2016 se advierte que las causas reactivas, más que las clonales, quizá presenten más del 10 % de displasia y se deben excluir; en particular, cuando la displasia es mínima o afecta un solo linaje.[12]
Para determinar el riesgo de progresión a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD, se usa el International Prognostic Scoring System. Cuando este sistema se aplicó a los niños con SMD o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), solo un recuento de blastocitos de menos del 5 % y un recuento de plaquetas de más de 100 × 109/l se relacionaron con mejor supervivencia para el SMD; un recuento de plaquetas de más de 40 × 109/l pronosticó un mejor desenlace de la LMMJ.[29] Estos resultados indican que es posible que el SMD y la LMMJ en los niños sean trastornos muy diferentes al SMD de tipo adulto.
Los SMD infantiles se agrupan en diferentes categorías, cada una con características clínicas y biológicas específicas, de la siguiente manera:[28]
La caracterización genómica de los SMD primarios infantiles permitió identificar subgrupos específicos definidos mediante alteraciones en ciertos genes. Por ejemplo, las mutaciones de la línea germinal en GATA2,[30] SAMD9 o SAMD9L [31-33] son especialmente comunes en niños con deleciones de todo el cromosoma 7 o de parte de este. Con la caracterización genómica también se ha demostrado que el SMD primario en niños difiere a nivel molecular del SMD en adultos.[32,34] Para obtener más información sobre los SMD, consultar la sección Anomalías moleculares.
Tipo de síndrome mielodisplásico | Médula ósea | Sangre periférica | |
---|---|---|---|
aAdaptado de Arber et al.[12] | |||
bSe destaca que los casos con pancitopenia se clasificarán como SMD-SC. | |||
cCuando la médula tiene <5 % de mieloblastos, pero la sangre periférica tiene 2–4 % de mieloblastos, el diagnóstico es SMD-EB-1. | |||
dEl diagnóstico de SMD-EB-2 se establece si se cumple alguno de los siguientes criterios: médula con 10–19 % de blastocitos, sangre periférica con 5–19 % de blastocitos o cuerpos de Auer. | |||
eAnomalías cromosómicas recurrentes en el SMD: desequilibradas: +8, -7 o del(7q), -5 o del(5q), del(20q), -Y, i(17q) o t(17p), -13 o del(13q), del(11q), del(12p) o t(12p), del(9q), idic(X)(q13); equilibradas: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23), inv(3)(q21q26.2), t(6;9)(p23;q34). En la clasificación de la OMS se indica que se deberá considerar la presencia de estas anomalías cromosómicas si hay citopenias persistentes de origen indeterminado con el fin de respaldar un diagnóstico provisional de SMD cuando no se observan características morfológicas. | |||
fLos criterios diagnósticos del SMD infantil (citopenia refractaria infantil-anotación provisional) son los siguientes: 1) citopenia persistente en 1 a 3 líneas celulares con <5 % de blastocitos en la médula ósea, <2 % de blastocitos en sangre periférica, ausencia de sideroblastos en anillo y 2) se deben encontrar cambios displásicos en 1–3 linajes. | |||
SMD con displasia de un solo linaje | Displasia de un linaje: ≥10 % de un linaje mieloide | 1–2 citopeniasb | |
<5 % de blastocitos | Blastocitos <1 %c | ||
<15 % de sideroblastos en anillo | |||
SMD con sideroblastos en anillo (SMD-SA) | Displasia eritroide sola | ||
<5 % de blastocitos | Sin blastocitos | ||
≥15 % de sideroblastos en anillo | |||
SMD con displasia de linajes múltiples | Displasia en ≥10 % de las células en ≥2 linajes mieloides | 1–3 citopenias | |
<5 % de blastocitos | Blastocitos (ninguno o <1 %)c | ||
±15 % de sideroblastos en anillo | |||
Sin bastones de Auer | Sin bastones de Auer | ||
<1×109 monocitos/l | |||
SMD con exceso de blastocitos-1 (SMD-EB-1) | Displasia de un solo linaje o de linajes múltiples | Citopenias | |
<5–9 % de blastocitosc | <5 % de blastocitosc | ||
Sin bastones de Auer | Sin bastones de Auer | ||
<1×109 monocitos/l | |||
SMD con exceso de blastocitos-2 (SMD-EB-2) | Displasia de un solo linaje o de linajes múltiples | Citopenias | |
10–19 % de blastocitosd | 5–19 % de blastocitosd | ||
± bastones de Auerd | ± bastones de Auerd | ||
<1×109 monocitos/l | |||
SMD relacionado con del(5q) aislada | Megacariocitos normales o aumentados (núcleos hipolobulados) | Anemia | |
<5 % de blastocitos | Blastocitos (ninguno o <1 %) | ||
Sin bastones de Auer | Recuento de plaquetas normal o aumentado | ||
del(5q) aislada | |||
SMD sin clasificar (SMD-SC) | Displasia de <10 % de las células en ≥1 linaje mieloide | Citopenias | |
Anomalías citogenéticas relacionadas con un diagnóstico de SMDe | <1 % de blastocitosc | ||
<5 % de blastocitos | |||
Entidad provisional: Citopenia refractaria infantilf | Para obtener más información, consultar el Cuadro 4. |
Linaje eritroide | Linaje mieloide | Linaje megacariocítico | |
---|---|---|---|
aAdaptado de Baumann et al.[35] | |||
bEs posible que se necesite una trepanación o biopsia de médula ósea porque la médula ósea en la citopenia refractaria infantil a menudo es hipocelular. | |||
cLas características incluyen lobulación anómala del núcleo, células multinucleadas y puentes nucleares. | |||
dPresencia de células con anomalía pseudo–Pelger-Huet, citoplasma hipogranular o agranular, formas en banda gigantes. | |||
eLos megacariocitos tienen tamaño variable y, a menudo, núcleos redondos o separados; la ausencia de megacariocitos no excluye el diagnóstico de citopenia refractaria infantil. | |||
Aspirado de médula óseab | Displasia o cambios megaloblastoides en ≥10 % de los precursores eritroidesc | Displasia en ≥10 % de los precursores granulocíticos o neutrófilos | Micromegacariocitos y otras características displásicase |
<5 % de blastocitosd | |||
Biopsia de médula ósea | Hay precursores eritroides | No hay criterios adicionales | Micromegacariocitos y otras características displásicase |
Aumento de proeritroblastos | Prueba inmunohistoquímica positiva para CD61 y CD41 | ||
Aumento del número de mitosis | |||
Sangre periférica | Displasia en ≥10 % de los neutrófilos | ||
<2 % de blastocitos |
El tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) varía de forma significativa del tratamiento para los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). En consecuencia, es fundamental diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales que se aplican a las muestras de médula ósea de los niños con leucemia aguda sirven para confirmar el diagnóstico. Las tinciones que se usan más a menudo son la mieloperoxidasa, el ácido peryódico de Schiff, el negro Sudán B y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) y de la LLA (consultar el Cuadro 5). La inmunofenotipificación por citometría de flujo reemplazó la mayoría de las tinciones histoquímicas.
M0 | LMA, LPA (M1-M3) | LMMA (M4) | LMoA (M5) | LEA (M6) | LMCA (M7) | LLA | ||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
LEA = leucemia eritroide aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido peryódico de Schiff. | ||||||||
aPara obtener más información sobre el sistema de clasificación morfológica e histoquímica de la LMA, consultar la sección Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British. | ||||||||
bEstas reacciones se inhiben con fluoruro. | ||||||||
Mieloperoxidasa | - | + | + | - | - | - | - | |
Esterasas inespecíficas | ||||||||
Cloroacetato | - | + | + | ± | - | - | - | |
Acetato de alfanaftol | - | - | + b | + b | - | ± b | - | |
Negro Sudán B | - | + | + | - | - | - | - | |
PAS | - | - | ± | ± | + | - | + |
El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de superficie celular de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento del proceso diagnóstico inicial de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos de cada linaje que detectan los antígenos celulares de la LMA, junto con un conjunto de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias agudas de linaje ambiguo. La expresión de diversas proteínas de conglomerados determinantes (CD), consideradas como relativamente específicas de cada linaje de la LMA son CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos relacionados con el linaje de linfocitos B CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 se encuentran en un 10 % a un 20 % de los casos de LMA, pero a menudo no expresan inmunoglobulina monoclonal de superficie ni las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, se encuentran antígenos relacionados con el linaje de linfocitos T CD2, CD3, CD5 y CD7 en un 20 % a un 40 % de los casos de LMA.[36-38] La expresión anómala de los antígenos linfoideos en las células de LMA es relativamente frecuente, pero, en general, no tiene importancia pronóstica.[36,37]
La inmunofenotipificación también puede ser útil para distinguir los siguientes subtipos de LMA según la clasificación French-American-British (FAB):
Menos del 5 % de los casos de leucemia aguda infantil tiene linaje ambiguo, con características tanto de linaje mieloide como linfoide.[16-18] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido de que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía en los estudios, aunque actualmente la mayoría de los investigadores usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leucemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[14,42,43] En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de mieloperoxidasa (MPO) para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso para la clasificación del EGIL. En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS también se indica que, en algunos casos, la leucemia con el inmunofenotipo clásico de la LLA de células B a veces también expresa un grado bajo de MPO sin otras características mieloides, pero no está clara la importancia clínica de estos hallazgos por lo que se debe tener precaución antes de designar estos casos como leucemia aguda de fenotipo mixto (LAFM).[12]
Una caracterización molecular integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[44,45]
En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de los blastocitos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[46-50] En cerca del 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica.
La detección de anomalías moleculares también ayuda a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas últimas mutaciones permita usar terapia dirigida.[51-54]
En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[12] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 6.[12,45] En las tres últimas filas del Cuadro 6, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[45,48,49,55]
Producto de la fusión génica | Translocación cromosómica | Prevalencia en la LMA infantil (%) |
---|---|---|
aTranslocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda. | ||
Translocación de KMT2A (MLL) | 11q23.3 | 25,0 |
NUP98::NSD1a | t(5;11)(q35.3;p15.5) | 7,0 |
CBFA2T3::GLIS2a | inv(16)(p13.3;q24.3) | 3,0 |
NUP98::KDM5Aa | t(11;12)(p15.5;p13.5) | 3,0 |
DEK::NUP214 | t(6;9)(p22.3;q34.1) | 1,7 |
RBM15(OTT)::MKL1 (MAL) | t(1;22)(p13.3;q13.1) | 0,8 |
MNX1::ETV6 | t(7;12)(q36.3;p13.2) | 0,8 |
KAT6A::CREBBP | t(8;16)(p11.2;p13.3) | 0,5 |
RUNX1::RUNX1T1 | t(8;21)(q22;q22) | 13–14 |
CBFB::MYH11 | inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22) | 4–9 |
PML::RARA | t(15;17)(q24;q21) | 6–11 |
El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[56] Casi el 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo el 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de una mutación en el gen FLT3, que resulta de duplicaciones internas en tándem (ITD), predijo un pronóstico precario solo cuando hubo una proporción alélica elevada de ITD en FLT3.
A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que permiten identificar a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:
Los subtipos con fusiones génicas RUNX1::RUNX1T1 y CBFB::MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización de receptores tirosina–cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1.[64] En niños y adultos con LMA CBF, las mutaciones en KIT son a menudo subclonales;[65,66] en adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[61,65] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT sobre el desenlace,[67-69] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[66,70-73]
Aunque tanto los genes de fusión RUNX1::RUNX1T1 como CBFB::MYH11 alteran la actividad del CBF, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[61,62]
En un estudio de 204 adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1, se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en el 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en el 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[74] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1 que además presentan mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[75]
Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML::RARA.[77] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular. Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[78,79] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad a la tretinoína.[78]
Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi el 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[51,52,86,87] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[51,52,87] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1 no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[51,88] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[45,52,87]
Hay mutaciones en CEBPA en alrededor del 5 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2.
Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[104]
Las anomalías genéticas relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:
En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[50] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[49,108] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[47,108]
Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[110]
Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.
La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen la fusión génica NUP98::NSD1; de ellos, el 80 % al 90 % presentan FLT3-ITD.[121,122] Cerca del 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen fusiones NUP98::NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98::NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98::NSD1.[122] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98::NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores al 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[45] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[45]
En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en el 30 % al 40 % de los niños y adultos.[117,119,123,124] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[123,125-127] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3 entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con tretinoína y trióxido de arsénico.[124,126,128-131]
En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[45]
Otras anomalías genéticas de la LMA infantil son las siguientes:
En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi el 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3.[134] En la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS, se definió la LMA con fusiones génicas MLLT3::KMT2A (t(9;11)(p21.3;q23.3) como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2A en pacientes de LMA.
En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[134] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[134]
Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo y reordenamientos del gen KMT2A es similar o un poco más precario que el observado en otros pacientes de LMA.[47,48,134-136] Como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[134,136] Esto también se observó en los pacientes del ensayo del COG AAML0531 (NCT00372593) (n = 215), lo que derivó en una amplia variedad de desenlaces.[136] Este desenlace general menos favorable se anuló en uno de los grupos del ensayo AAML0531, en pacientes cuyo tratamiento incluyó gemtuzumab ozogamicina. La tasa de SSC en los pacientes de LMA con reordenamientos en KMT2A fue superior para el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina (tasa de SSC, 48 % con gemtuzumab ozogamicina vs. 29 % sin este; P = 0,003). Los desenlaces de los pacientes con reordenamientos en KMT2A que recibieron gemtuzumab ozogamicina fueron similares a los desenlaces observados en los pacientes sin reordenamientos en KMT2A.[136]
En los pacientes con el subtipo más prevalente de LMA con reordenamiento en KMT2A, t(9;11)(p21.3;q23.3)/fusiones génicas MLLT3::KMT2A, los grupos de ensayos clínicos individuales han descrito, de manera desigual, un pronóstico más favorable; sin embargo, ni en el estudio retrospectivo internacional ni en el estudio del COG se confirmó el pronóstico favorable para este subgrupo.[47,48,134,136] Además, en un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi el 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[133]
Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:
La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[48,139,142,143]
En un estudio de casi 2000 niños con LMA, la fusión CBFA2T3::GLIS2 se identificó en 39 casos (1,9 %), con una mediana de edad en el momento de la presentación de 1,5 años; todos los casos se observaron en niños menores de 3 años.[151] Cerca de la mitad de los casos exhibían morfología megacarioblástica M7 y el 29 % de los pacientes eran negros o afroamericanos (excediendo la frecuencia del 12,8 % en pacientes sin la fusión). La fusión CBFA2T3::GLIS2 fue un factor pronóstico independiente tanto de la SG como de la SSC, La tasa de SG a 5 años fue del 22 % en los pacientes con fusiones CBFA2T3::GLIS2 versus el 63 % en los pacientes sin esa fusión. Las células leucémicas con fusiones CBFA2T3::GLIS2 tienen un inmunofenotipo característico (que en el inicio se notificó como fenotipo RAM),[152,153] con CD56 alto, expresión débil o negativa de CD45 y CD38, y ausencia de expresión de HLA-DR.
En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 54,5 % y una tasa de SG del 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[133] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la tasa de SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue del 59 % y la tasa de SG fue del 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (fusiones CBFA2T3::GUS2, fusiones NUP98::KDM5A, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[149]
Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[160-163] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar para los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[160]
La fusión génica NUP98::NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[121,122,139,169] Esta alteración se produce en cerca del 4 % al 7 % de los casos de LMA infantil.[12,55,121,139,170]
La fusión génica NUP98::KDM5A resulta de la fusión del gen NUP98 con el gen KDM5A, que a su vez surge a raíz de un translocación críptica en las pruebas citogenéticas, t(11;12)(p15;p13).[172] Cerca del 2 % de los pacientes de LMA infantil tienen NUP98::KDM5A; estos casos tienden a presentarse a una edad temprana (mediana, 3 años).[154]
Se ha estudiado la importancia pronóstica de las mutaciones activadoras en KIT en adultos con LMA CBF y los resultados han sido contradictorios. En un metanálisis se encontró que las mutaciones en KIT aumentan el riesgo de recaída sin un efecto en la SG de los adultos con LMA y fusiones RUNX1::RUNX1T1.[64] En niños y adultos con LMC CBF, las mutaciones en KIT son subclonales;[65,66] en adultos con LMA con mutaciones RUNX1::RUNX1T1, una proporción más alta de alelos mutados de KIT se relaciona con un riesgo más alto de fracaso del tratamiento.[61,65] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA CBF infantil CBF; en algunos estudios, no se encontró un efecto de las mutaciones en KIT en el desenlace,[67-69] mientras que en otros estudios se notificó un riesgo más alto de fracaso del tratamiento cuando se presentan mutaciones en KIT.[66,70-73]
En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca del 10 % de los casos.[181,182] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[181,182] Los casos de LMA con fusiones NUP98::NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[121] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y su relación con NUP98::NSD1.[121,181,182] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos del 20 %.[181]
En un estudio de niños con LMA resistente al tratamiento, WT1 estaba sobrerrepresentado en comparación con la cohorte que obtuvo la remisión (54 % [15 de 28 pacientes] vs. 15 %).[171]
Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en el 0 % al 4 % de los casos.[186,195-199] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[195]
También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[201] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, el 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que el 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[201] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca del 80 % de los pacientes; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca del 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[202]
Se considera que la leucemia ya está diseminada por el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que presentan al inicio leucemia mieloide aguda (LMA) con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos o mieloides). Si estos niños no reciben quimioterapia sistémica, siempre surge una LMA después de meses o años. Es posible que la LMA invada tejidos no hematopoyéticos (extramedulares) como las meninges, el parénquima encefálico, los testículos, los ovarios o la piel (leucemia cutánea). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños más grandes con LMA.[1]
La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de un 20 % de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas compatibles con uno de los subtipos de LMA de la clasificación French-American-British (FAB). También se puede diagnosticar con una biopsia de un cloroma. Para efectos del tratamiento, se considera que los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21)(fusiones génicas RUNX1::RUNX1T1), inv(16)(fusiones génicas CBFB::MYH11), t(9;11)(fusiones génicas MLLT3::KMT2A) o t(15;17)(fusiones génicas PML::RARA), y con menos de un 20 % de blastocitos en la médula ósea, tienen LMA en lugar de un síndrome mielodisplásico.[2]
En los Estados Unidos, la remisión completa (RC) se ha definido de forma tradicional mediante criterios morfológicos como los siguientes:
Para la LMA se emplean otras definiciones de remisión de acuerdo con las características morfológicas debido a la mielodepresión persistente que causa la quimioterapia intensiva e incluye la RC con recuperación incompleta de plaquetas (RCp) y la RC con recuperación incompleta de la médula (por lo general, del recuento absoluto de neutrófilos) (RCi). Aunque el uso de la RCp proporciona una respuesta importante desde el punto de vista clínico, la definición tradicional de RC sigue siendo el criterio de referencia porque los pacientes en RC tienen una mayor probabilidad de sobrevivir por más tiempo que aquellos en RCp.[4]
El logro de una médula ósea hipoplásica (usando criterios morfológicos) suele ser el primer paso para la remisión de la LMA, excepto en el subtipo M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Además, la recuperación temprana de la médula en cualquier subtipo de LMA quizá sea difícil de diferenciar de una leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares facilita esta diferenciación. Es imprescindible la correlación de los recuentos de células sanguíneas y el estado clínico antes de emitir el dictamen definitivo de los resultados de las observaciones iniciales en la médula ósea en la LMA.[5] Si se duda de los resultados, se debe repetir la aspiración de la médula ósea al cabo de 1 o 2 semanas.[1]
Además de las características morfológicas, se usan métodos más precisos (por ejemplo, citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [PCR-RT]) con el fin de evaluar la respuesta y se ha observado que tienen mayor importancia pronóstica que las características morfológicas. Para obtener más información sobre estos métodos, consultar la sección Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil.
El componente principal del abordaje terapéutico es la administración sistémica de quimioterapia combinada. Se están probando abordajes que incluyen estratificación por grupos de riesgo y terapias dirigidas de tipo biológico con el fin de mejorar el tratamiento antileucémico sin afectar el tejido sano. El tratamiento óptimo de la LMA exige el control de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del SNC, por lo general con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento de la LMA infantil; no obstante, hasta el momento no se ha observado que contribuya de manera directa a mejorar la supervivencia. Los pacientes no necesitan irradiación del SNC, ni como profilaxis ni para quienes exhiben al inicio leucemia en el líquido cefalorraquídeo que desaparece después de la quimioterapia intratecal o sistémica.
Por lo general, el tratamiento se divide en las dos fases siguientes:
Es posible que el tratamiento posterior a la remisión incluya diferentes número de cursos de quimioterapia intensiva o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico. Por ejemplo, en los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) se utilizan regímenes de quimioterapia similares que constan de 2 cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros 2 cursos de quimioterapia de intensificación.[6-8]
La terapia de mantenimiento no se incluye en la mayoría de los protocolos de LMA infantil porque en dos ensayos clínicos aleatorizados no se logró demostrar un beneficio de esta terapia cuando se administra después de una quimioterapia intensiva contemporánea.[9,10] La excepción a esta generalización es la LPA, porque se observó que la terapia de mantenimiento mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) cuando se combina la tretinoína con la quimioterapia.[11] En algunos estudios de pacientes adultos con LPA, incluso en estudios en los que se usó tratamiento con trióxido de arsénico, no se observó beneficio del mantenimiento.[12,13]
Es fundamental vigilar la presencia de complicaciones agudas y a largo plazo en los niños con LMA. Los abordajes contemporáneos de tratamiento de la LMA por lo general se vinculan con mielodepresión prolongada y grave con complicaciones relacionadas. Los niños con LMA deben recibir una atención dirigida por oncólogos pediatras en centros oncológicos u hospitales con instalaciones apropiadas para brindar cuidados de apoyo (por ejemplo, productos sanguíneos especializados; cuidados intensivos pediátricos; servicios de apoyo emocional y del desarrollo). A medida que se mejoran los cuidados médicos de apoyo, las muertes por causas tóxicas constituyen una proporción menor de los fracasos terapéuticos iniciales en comparación con el pasado.[6] En 2 ensayos del COG se notificó una incidencia del 11 % al 13 % de fracaso en obtener la remisión, sobre todo debido a enfermedad resistente al tratamiento. Solo un 2 % a un 3 % se produjo debido a muerte por causas tóxicas durante los dos cursos de inducción.[8,14]
En la actualidad los niños que reciben tratamiento por una LMA viven más y necesitan una vigilancia minuciosa de los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, que a veces persisten o se presentan meses o años después del tratamiento. Las dosis acumuladas altas de antraciclinas requieren vigilancia a largo plazo del funcionamiento cardíaco. El uso de algunas modalidades se ha reducido; entre ellas, la irradiación corporal total con TCMH porque aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, formación de cataratas y neoplasias malignas secundarias.[15] Para obtener más información, consultar la sección Supervivencia y secuelas adversas tardías o Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
Los factores pronósticos de la LMA infantil se clasifican de la siguiente manera:
Aunque el desenlace para los lactantes con LLA sigue siendo inferior al de los niños mayores, el desenlace para los lactantes con LMA es similar al de los niños mayores cuando se tratan con regímenes de LMA estándar.[16,23-25] Se ha notificado que los lactantes tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 60 % al 70 %, aunque con aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento; en particular, durante la inducción.[16,23-26]
En la LPA, se usa solo el recuento de GB en el momento del diagnóstico inicial para diferenciar la LPA de riesgo estándar y riesgo alto. Un recuento de GB de 10 000 células/μl o superior implica riesgo alto, y estos pacientes tienen un riesgo elevado de muerte prematura y recaída.[42] Sin embargo, con los regímenes más nuevos que incluyen trióxido de arsénico se observan tasas bajas de recaída que no difieren significativamente entre los grupos de riesgo alto y bajo.[43]
En un estudio retrospectivo de pacientes con subtipo M7 sin síndrome de Down que tenían muestras disponibles para análisis molecular, la presencia de anomalías genéticas específicas (fusiones génicas CBFA2T3::GLIS2 [inv(16)(p13q24) críptica], fusiones génicas NUP98::KDM5A, t(11;12)(p15;p13), reordenamientos de KMT2A [MLL] y monosomía 7) se relacionó con un desenlace significativamente más precario que el de otros pacientes del subtipo M7.[49,50] Por el contrario, el 10 % de los pacientes con LMCA sin síndrome de Down con mutaciones en GATA1 presentaron un desenlace favorable cuando no se encontraban fusiones génicas con pronóstico desfavorable. Esto también ocurría en los pacientes que exhibían reordenamientos de HOX.[50]
En los ensayos del COG (como el AAML03P1 [NCT00070174], el AAML0531 [NCT00372593]y el AAML1031 [NCT01371981]) se usó una versión modificada de las definiciones de enfermedad en el SNC para efectos del tratamiento, con una clasificación dicotómica de los pacientes según el resultado positivo o negativo para enfermedad en el SNC. El grupo que obtuvo un resultado positivo para la enfermedad en el SNC abarcó a todos los pacientes con blastocitos en la prueba de citocentrífuga (con independencia de los GB en el LCR) salvo que presentaran más de 100 GR/μl en el LCR. Los pacientes con 100 GR/μl en el LCR se clasificaban en el grupo de resultado positivo para la enfermedad en el SNC si la proporción de GB/GR en el LCR era mayor o igual al doble de la proporción en sangre periférica. En los estudios del COG, los desenlaces en el SNC se analizaron utilizando las definiciones más tradicionales de SNC1, SNC2 y SNC3.[52]
La enfermedad SNC2 se observó en cerca del 13 % al 16 % de los niños con LMA y la enfermedad SNC3 se observó en alrededor del 11 % al 17 % de los niños con LMA.[52,53] En los estudios, se observó de manera variable que los pacientes con SNC2 o SNC3 eran más jóvenes, a menudo tenían hiperleucocitosis, y presentaban una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).[52,53]
Si bien el compromiso del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no se correlaciona con la SG en la mayoría de los estudios, en un análisis del COG de niños con LMA inscritos entre 2003 y 2010 en dos ensayos consecutivos e idénticos sobre el tratamiento de base, se encontró que el compromiso del SNC, en especial, el estado SNC3, se relacionó con desenlaces inferiores; incluso en la tasa de remisión completa, la SSC, la supervivencia sin enfermedad, y un aumento del riesgo de recaída con compromiso del SNC.[52] En otro ensayo se observó que se relacionaba con un aumento de riesgo de recaída aislada en el SNC.[54] Por último, en el estudio del COG no se encontró un efecto adverso sobre el desenlace de las punciones lumbares traumáticas que se hacen en el momento del diagnóstico.[52]
Los abordajes moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la RT-PCR cuantitativa) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. La detección mediante RT-PCR cuantitativa de los transcritos de fusión RUNX1::RUNX1T1 puede predecir con eficacia un riesgo más alto de recaída para los pacientes en remisión clínica.[68-70] Otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1 [71] y los transcritos de la fusión CBFB::MYH11, [72] también se han empleado con éxito como marcadores moleculares específicos de la leucemia en los ensayos de ERM; para estas alteraciones, el grado de ERM tiene importancia pronóstica. Se demostró que la presencia de mutaciones FLT3 ITD es discordante en el momento del diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (con frecuencia, en relación con un cociente alélico alto en el momento del diagnóstico) puede ser útil para detectar una leucemia residual.[73]
En la LPA, la detección de la ERM al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica; es probable que se relacione con la demora en la eliminación de las células leucémicas en diferenciación destinadas a desparecer después de un tiempo.[74,75] No obstante, el comportamiento cinético de la remisión molecular después de completar la terapia de inducción tiene carácter pronóstico: la persistencia de enfermedad mínima después de tres cursos de terapia anticipa un mayor riesgo de recaída.[75-77]
Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles para detectar la ERM y sirven para detectar los blastocitos leucémicos a partir de la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un análisis del COG (AAML0531 [NCT00372593]) de 784 pacientes, el 69 % de los pacientes (n = 544) obtuvieron resultados negativos para la ERM (definida como <0,02 %) en la médula ósea al final de la inducción 1. Esos pacientes tuvieron mejores tasas de supervivencia sin enfermedad (57 %; IC 95 %, 53–61 %; P < 0,001) y mejores tasas de supervivencia general (73 %; IC 95 %, 69–76 %; P < 0,001) que los pacientes con resultados positivos para la ERM (SSE: 30 %; IC 95 %, 25–36 % y SG: 48 %; IC 95 %, 42–54 %).[67] Además, del 76 % de los pacientes que estaban en remisión morfológica al final de la inducción 1, el 20 % presentaban resultados positivos para la ERM y tuvieron desenlaces significativamente peores que los pacientes con resultados negativos para la ERM y la remisión morfológica. Del 24 % de pacientes que no estaban en remisión morfológica, un 36 % de ellos, en realidad, tenían resultados negativos para la ERM y presentaron desenlaces significativamente mejores que los pacientes con resultados positivos para la ERM y la remisión morfológica. Esto también se observó en pacientes con porcentajes de blastocitos en médula ósea superiores al 15 %, el 27 % de ellos tuvieron resultados negativos para la ERM en la médula ósea y desenlaces significativamente mejores.[67] En un estudio del CCG de 252 pacientes pediátricos con LMA en remisión morfológica, se observó en un análisis multivariante que la ERM según la evaluación de citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace.[78] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la ERM en el entorno de la LMA infantil como la importancia pronóstica de la ERM en diferentes momentos después de empezar el tratamiento.[62,63,65]
Varios grupos cooperativos han usado la clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en los ensayos clínicos de niños con LMA. En el COG, un abordaje relativamente reciente es clasificar las opciones terapéuticas a partir de los factores de riesgo de los pacientes que no tienen LPA ni síndrome de Down. La clasificación se obtuvo de manera directa de las observaciones de SSC y SG del ensayo MRC AML 10 [61] y se aplicó después de acuerdo con la capacidad del paciente pediátrico para someterse a reinducción y obtener una segunda remisión completa, y de la SG del paciente después de la primera recaída.[79]
A continuación se presentan los ensayos del COG en los que se usa un sistema de clasificación de riesgo para estratificar las opciones de tratamiento:
Cuando los factores de riesgo se contradecían entre sí, se usó el siguiente cuadro basado en la evidencia (consultar el Cuadro 7).
Evaluación de riesgo: | Riesgo bajo | Riesgo alto | |||
---|---|---|---|---|---|
Grupo de riesgo bajo 1 | Grupo de riesgo bajo 2 | Grupo de riesgo alto 1 | Grupo de riesgo alto 2 | Grupo de riesgo alto 3 | |
ITD = duplicaciones internas en tándem. | |||||
aLos grupos se basan en la combinación de factores de riesgo que se encuentran en cualquier paciente individual. | |||||
bLa letra en negrita indica el factor de riesgo dominante en la evaluación del grupo de riesgo. | |||||
cNPM1, CEBPA, t(8;21), inv(16). | |||||
dMonosomía 7, monosomía 5, del(5q). | |||||
Proporción alélica de mutaciones FLT3 ITD | Baja o negativa | Baja o negativa | Alta | Baja o negativa | Baja o negativa |
Marcadores moleculares de riesgo bajoc | Presentes | Ausentes | Cualquiera | Ausentes | Ausentes |
Marcadores citogenéticos de riesgo desfavorabled | Cualquiera | Ausente | Cualquiera | Presente | Ausente |
Enfermedad residual mínima | Cualquiera | Ausente | Cualquiera | Cualquiera | Presente |
Al grupo de pacientes de riesgo alto se los dirigió a recibir un trasplante del donante más apropiado una vez que alcanzaron la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo se les indicó proseguir con un trasplante en caso de recaída.[63,81]
Los factores de riesgo que se usan para la estratificación varían según los grupos de ensayos cooperativos de niños y adultos; la repercusión pronóstica de determinado factor de riesgo quizás varíe de acuerdo con la terapia de base que se use. Otros grupos cooperativos pediátricos usan solo algunos o todos estos factores; por lo general, eligen los factores de riesgo que se han podido reproducir en múltiples ensayos clínicos y, a veces, incluyen otros factores de riesgo que ya usaron antes en su propio abordaje de estratificación de grupos de riesgo.
El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres infantiles.[2] Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[3] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Los principios generales del tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan a continuación, y se siguen de un análisis más específico del tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia promielocítica aguda (LPA).
Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado en los últimos 30 años para los niños con LMA, con tasas de supervivencia a 5 años que ahora oscilan entre el 55 % y el 65 %.[1-4] Las tasas generales de inducción a la remisión son de alrededor del 85 % al 90 % y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre el 45 % y el 55 %.[2-5] No obstante, hay un intervalo amplio de desenlaces para los diferentes subtipos biológicos de LMA. Después de tener en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el desenlace previsto para cualquier paciente quizá sea mucho mejor o peor que el desenlace general para la población general de niños con LMA. Para obtener más información, consultar las secciones Evaluación molecular y Sistemas de clasificación de riesgo.
Los protocolos contemporáneos para la LMA infantil producen tasas de remisión completa (RC) del 85 % al 90 %.[6-8] Cerca del 2 % al 3 % de los pacientes mueren durante la fase de inducción; la mayoría por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6-9] Con los regímenes de quimioterapia combinada contemporáneos, por lo general se necesita inducir una aplasia pronunciada de la médula ósea para lograr una RC (excepto para el subtipo M3 de LPA). Dado que la quimioterapia de inducción produce una mielodepresión grave, es posible que la morbilidad y la mortalidad por infección o hemorragia durante el periodo de inducción sean significativas.
Las opciones de tratamiento para los niños con LMA durante la fase de inducción son las siguientes:
Los dos fármacos más eficaces e imprescindibles que se usan para inducir la remisión en niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de terapia de inducción que se usan con más frecuencia en pediatría incluyen la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos como etopósido o tioguanina.[3,10,11]
Evidencia (régimen de quimioterapia de inducción):
La antraciclina que se ha usado con mayor frecuencia en los regímenes de inducción para los niños con LMA es la daunorrubicina,[3,10,11] aunque también se han usado la idarrubicina y la antracenodiona mitoxantrona.[6,14,15] En ensayos clínicos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenodiona es superior a la daunorrubicina como un componente de la terapia de inducción para los niños con LMA. En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona produce resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, la daunorrubicina continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.
Evidencia (antraciclina):
Evidencia (régimen de inducción con reducción de antraciclina):
La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891, se demostró que la terapia de inducción de programación intensa (cursos de tratamiento de 4 días separados solo por 6 días) produjo una SSC superior que la terapia de inducción de programación estándar (cursos de tratamiento de 4 días separados por 2 semanas o más).[20] El MRC intensificó la terapia de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina hasta 10 días.[10]
En adultos, otro método para intensificar la terapia de inducción es administrar dosis altas de citarabina. Aunque en los estudios de adultos de edad mediana se indica una ventaja de la terapia de inducción intensificada con dosis altas de citarabina (2–3 g/m2/dosis) en comparación con la dosis estándar de citarabina,[21] no se observó un beneficio al usar dosis altas de citarabina en lugar de la dosis estándar de citarabina en niños cuando se usó una dosis de citarabina de 1 g/m2 2 veces por día durante 7 días con daunorrubicina y tioguanina.[22] En un segundo estudio pediátrico, tampoco se detectó un beneficio al usar dosis altas de citarabina en lugar de la dosis estándar durante la terapia de inducción.[23]
Se han examinado otros abordajes, como el uso de gemtuzumab ozogamicina, debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG.
El gemtuzumab ozogamicina es un anticuerpo monoclonal dirigido a CD33 unido a la caliqueamicina, un fármaco citotóxico.
Evidencia (gemtuzumab ozogamicina durante la inducción):
Al igual que con los abordajes inmunoterapéuticos, el uso de terapia dirigida intenta evitar la toxicidad grave de la quimioterapia tradicional al emplear fármacos que se dirigen a mutaciones específicas de la leucemia y a sus derivados anormales presentes o ausentes. Al diferencia de la LMA en adultos (excepto en la LAP como se describe más adelante en otra sección), en los ensayos clínicos aleatorizados no se ha demostrado todavía que las terapias dirigidas mejoren los desenlaces en los niños con LMA recién diagnosticada; por lo tanto, las terapias dirigidas no se han incorporado a los regímenes terapéuticos de inducción estándar fuera de los ensayos clínicos. Dado que gran parte de los datos sobre el uso de fármacos dirigidos provienen de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.
Debido a la alta prevalencia de mutaciones en FLT3 de la LMA en adultos y el efecto negativo en los pacientes de LMA de todas las edades, el FLT3 ha recibido la mayor atención en el desarrollo de fármacos específicos para una molécula diana en la LMA. Entre los diferentes inhibidores de FLT3 que se desarrollaron y se estudiaron de forma clínica, la midostaurina, un inhibidor multicinasa, es el único aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la LMA de novo en adultos; se aprobó en 2017 para el uso con quimioterapia de base convencional, pero no como monoterapia.[32]
Evidencia (midostaurina para adultos con LMA de novo):
La midostaurina se ha estudiado en niños con LMA en recaída o resistente al tratamiento,[35] pero no hay experiencia con midostaurina en niños con LMA recién diagnosticada. Para obtener más información, consultar la sección Terapia dirigida (inhibidores de FLT3).
El sorafenib, otro inhibidor multicinasa, se aprobó para el tratamiento de otras neoplasias malignas, pero no para la LMA. Se ha evaluado el uso de este medicamento en pacientes con LMA de novo con mutación en FLT3.
Evidencia (sorafenib):
En los niños con LMA que reciben el tratamiento intensivo contemporáneo, el cálculo de incidencia de las infecciones bacterianas graves es del 50 % al 60 %, y el cálculo de incidencia de infecciones fúngicas es del 7,0 % al 12,5 %.[37-39] Se han examinado múltiples abordajes para reducir la morbilidad y mortalidad por infecciones en los niños con LMA.
En múltiples estudios controlados con placebo se evaluó el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) durante la terapia de inducción en adultos con LMA para reducir la toxicidad relacionada con la mielodepresión prolongada.[7] En general, en estos estudios se observó una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso de G-CSF o GM-CSF [40], pero no se observaron efectos significativos en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la SG.[40] Para obtener más información, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mieloide aguda en el sumario Tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
No se recomienda el uso profiláctico rutinario de factores de crecimiento hematopoyético para los niños con LMA.
Evidencia (en contra del uso de factores de crecimiento hematopoyéticos):
En varios estudios se ha respaldado la administración profiláctica de antibióticos para los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En los estudios, incluso en un ensayo aleatorizado prospectivo, se indica un beneficio del uso de profilaxis con antibiótico.
Evidencia (profilaxis antimicrobiana):
La profilaxis antifúngica es importante en el abordaje de los pacientes con LMA.
Evidencia (profilaxis antifúngica):
La bacteriemia o septicemia y el uso de antraciclinas se han identificado como importantes factores de riesgo de cardiotoxicidad, que se manifiesta como una reducción de la función ventricular izquierda.[57,58] La vigilancia del funcionamiento cardíaco mediante el uso de exámenes seriados durante el tratamiento es un método eficaz para detectar la cardiotoxicidad y ajustar el tratamiento según corresponda. El uso de dexrazoxano cuando se administra una dosis en bolo de antraciclinas puede ser un método eficaz para reducir el riesgo de disfunción cardíaca durante el tratamiento.[59]
Evidencia (vigilancia cardíaca y repercusión del dexrazoxano):
Se ha usado la hospitalización hasta que se logra una recuperación adecuada de los granulocitos (recuento absoluto de neutrófilos o de fagocitos) para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento. El ensayo clínico COG-2961 (NCT00002798), fue el primero en el que se observó una disminución significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (19 % antes de que se estableciera la hospitalización obligatoria en el ensayo junto con otros cambios de los cuidados de apoyo vs. 12 % después de estos cambios); la SG también mejoró en este ensayo (P <0,001).[3] En otro análisis del efecto de la hospitalización en el que se usó una encuesta de prácticas institucionales rutinarias, se encontró que los pacientes sometidos a hospitalización obligatoria presentaron una disminución no significativa de la mortalidad relacionada con el tratamiento (CRI ajustado, 0,60 [0,26–1,36, P = 0,22]) en comparación con las instituciones que no tienen una política establecida.[45] Aunque no se observó beneficio significativo en este estudio, los autores encontraron limitaciones, como la metodología del estudio (encuesta), la incapacidad de validar los casos y una potencia limitada para detectar diferencias en la mortalidad relacionada con el tratamiento. Para evitar hospitalizaciones prolongadas hasta la recuperación del recuento, en algunas instituciones se usa de manera eficaz la profilaxis con antibióticos IV en pacientes ambulatorios.[44]
El fracaso de la inducción (presencia morfológica de un 5 % o más de blastocitos en la médula ósea al final de todos los cursos de inducción) se observa en el 10 % al 15 % de los niños con LMA. Los desenlaces posteriores para los pacientes con fracaso de la inducción son similares a los de los pacientes con LMA que presentan una recaída temprana (<12 meses después de la remisión).[60,61]
El sarcoma granulocítico (cloroma) describe la acumulación extramedular de células leucémicas. Estas acumulaciones pueden ser la única manifestación de una leucemia, aunque esto es infrecuente. En una revisión de tres estudios de LMA dirigidos por el antiguo Children's Cancer Group, menos del 1 % de los pacientes tenían un sarcoma granulocítico aislado, y el 11 % tenían sarcoma granulocítico con enfermedad en la médula ósea en el momento del diagnóstico.[62] Esta incidencia también se observó en el ensayo NOPHO-AML 2004 (NCT00476541).[63]
Se destaca que el paciente que presenta al inicio un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara una enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento actual para la LMA.[62]
En un estudio de 1459 niños con diagnóstico reciente de LMA, se encontró que la supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico en el sistema nervioso central (SNC) fue mejor que la supervivencia de los pacientes con enfermedad en la médula ósea y sarcoma granulocítico en otros sitios, y que la de los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[63,64] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario tienen una anomalía t(8;21), que se ha relacionado con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero es posible que sea necesaria si los sitios afectados por el sarcoma granulocítico no exhiben una respuesta completa a la quimioterapia o cuando hay enfermedad con recidiva local.[62]
El compromiso del SNC en pacientes con LMA y su repercusión pronóstica se planteó antes en la sección Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil. La radioterapia y la quimioterapia intratecal se han usado para el tratamiento de la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y para la prevención del compromiso leucémico posterior en el SNC. El uso de radiación como profilaxis prácticamente se abandonó porque no se ha documentado beneficio y por sus secuelas a largo plazo.[65] El COG ha usado la citarabina como monoterapia para la profilaxis y el tratamiento en el SNC. En otros grupos se intentó prevenir la recaída en el SNC mediante la administración intratecal de otros fármacos.
Evidencia (profilaxis en el sistema nervioso central):
Un objetivo importante del tratamiento de los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es la prolongación de la remisión inicial con quimioterapia adicional o TCMH.
Las opciones de tratamiento para los niños con LMA en posremisión son las siguientes:
La quimioterapia posremisión incluye algunos de los fármacos que se utilizan durante la inducción y también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, dosis altas de citarabina. En los estudios de adultos con LMA se demostró que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora los desenlaces en comparación con la consolidación con un régimen de dosis estándar de citarabina, en particular, para los pacientes con los subtipos de LMA con inv(16) y t(8;21).[69] Para obtener más información, consultar la sección Leucemia mieloide aguda en remisión en el sumario Tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Si bien no se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de las dosis altas de citarabina a la terapia de posremisión, en los estudios en los que se usan controles históricos se indica que la consolidación con un régimen de dosis altas de citarabina mejora el resultado en comparación con terapias de consolidación menos intensivas.[11,70,71]
Todavía no está claro el número óptimo de cursos de terapia posremisión, pero al parecer se necesitan al menos 2 o 3 cursos de terapia intensiva después de la inducción.[3]
Evidencia (número de cursos de quimioterapia posremisión):
Un estudio adicional del número de cursos de intensificación y fármacos específicos permitirá mejorar el abordaje de este problema, aunque estos datos indican que solo se deben administrar 4 cursos de quimioterapia al grupo favorable descrito antes, y que todos los otros pacientes que no se sometieron a trasplante deben recibir 5 cursos de quimioterapia.
Desde finales de la década de 1970 se está evaluando el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la primera remisión; además se han publicado evaluaciones basadas en la evidencia sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alogénicos. En ensayos prospectivos de trasplantes en niños con LMA se indica que, en general, el 60 % al 70 % de los niños que encuentran un donante con compatibilidad de HLA y que se someten a TCMH alogénico durante la primera remisión consiguen remisiones a largo plazo,[10,73] con la salvedad de que el desenlace después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[74]
En los ensayos prospectivos donde se compara el TCMH alogénico con el uso de quimioterapia o un TCMH autógeno, se observó una SSE superior en adultos y niños asignados a trasplante alogénico de acuerdo con la disponibilidad de un donante emparentado con compatibilidad de HLA 6/6 o 5/6.[10,73,75-79] Sin embargo, no siempre se ha observado una superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia.[80] En varios ensayos clínicos grandes de grupos cooperativos para niños con LMA no se encontraron beneficios del TCMH autógeno en comparación con la quimioterapia intensiva.[10,73,75,77]
El uso actual del TCMH alogénico exige la incorporación de la clasificación de riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante durante la primera remisión. Debido a la mejora del desenlace en los pacientes con características pronósticas favorables (mutaciones citogenéticas o moleculares de riesgo bajo) tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y a la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, este grupo de pacientes por lo general recibe un TCMH de un donante emparentado compatible (DEC) solo después de la primera recaída y en el momento de la segunda RC.[74,81-83]
En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) se examinaron las variables previas al trasplante para crear un modelo que pudiera predecir la supervivencia sin leucemia (SSL) después del trasplante en pacientes pediátricos (edad <18 años). Todos los pacientes se sometían a trasplante por primera vez y recibieron acondicionamiento mielosupresor; se incluyeron todos los tipos de fuentes de células madre. En los pacientes con LMA, los factores pronósticos relacionados con una SSL inferior incluyeron edad menor a 3 años, características citogenéticas de riesgo intermedio o riesgo desfavorable, y una segunda RC o posterior, con positividad o no para la ERM en el momento de la RC. Se estableció una escala para estratificar a los pacientes según los factores de riesgo y predecir la supervivencia. La tasa de SSL a 5 años fue del 78 % en el grupo de riesgo bajo, del 53 % en el grupo de riesgo intermedio, del 40 % en el grupo de riesgo alto y del 25 % en el grupo de riesgo muy alto.[84]
Hay evidencia contradictoria sobre la función del TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes con características de riesgo intermedio (sin características citogenéticas o mutaciones moleculares de riesgo bajo o riesgo alto):
Evidencia (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la primera remisión de pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio):
Dados los mejores desenlaces de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de toxicidad aguda y crónica relacionada con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluso el COG) emplean quimioterapia para los pacientes de riesgo intermedio durante la primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.[6,85,86]
Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión para los pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto que usan los grupos de estudio.
Evidencia (trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en la primera remisión para pacientes con LMA de riesgo alto):
Muchos de los grupos de ensayos clínicos pediátricos, aunque no todos, ordenan el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto durante la primera remisión.[83] Por ejemplo, en el ensayo clínico del COG sobre el tratamiento de primera línea para la LMA (COG-AAML1031), se ordena el TCMH alogénico durante la primera remisión solo para los pacientes en quienes se anticipa un riesgo alto de fracaso del tratamiento debido a características citogenéticas y moleculares desfavorables así como grados altos de ERM al final de la inducción. Por otra parte, en los ensayos clínicos AML-BFM, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC y LMA resistente al tratamiento. Esto se basó en los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se observaron mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico durante la primera RC, así como en el éxito del tratamiento con TCMH para una proporción considerable de pacientes que lograron la segunda RC.[80,92] Además, las secuelas tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anormalidades esqueléticas, y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a TCMH alogénico durante la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[80]
Puesto que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación permanente de las características moleculares del tumor con el desenlace (por ejemplo, mutaciones FLT3 ITD, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1) y la respuesta al tratamiento (por ejemplo, evaluaciones de la ERM después de la terapia de posinducción), se necesitan más análisis de subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en ensayos clínicos actuales y futuros.
Si se decide realizar un trasplante durante la primera RC, todavía no se han determinado el régimen preparatorio ni la fuente donante de células óptimos, aunque se estudian otros tipos de donantes, como los donantes haploidénticos.[79,93,94] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación corporal total (ICT) es superior a los regímenes mielosupresores con busulfano.[80,81] Además, se han observado resultados sobresalientes en pacientes tratados con regímenes a base de treosulfano; sin embargo, faltan ensayos que comparen el treosulfano con el busulfano o la ICT.[95]
Evidencia (régimen mielosupresor):
Para los subtipos diferentes a la LPA, no hay datos que demuestren que la terapia de mantenimiento administrada después de la terapia intensiva de posremisión prolongue de manera significativa la duración de la remisión. En 2 estudios aleatorizados en los que se usó terapia intensiva de consolidación contemporánea, no se demostró beneficio de la quimioterapia de mantenimiento;[70,99] además, la terapia de mantenimiento con interleucina-2 también fue ineficaz.[3]
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o en recaída, de acuerdo con los criterios del COG, es esencialmente el mismo que se indica en los criterios para establecer el diagnóstico de la LMA. Por lo general, se determina este diagnóstico en pacientes que tienen más del 5 % de blastocitos en la médula ósea y que lograron una remisión previa después del tratamiento por un diagnóstico inicial de LMA según los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[100,101]
A pesar de que se induce una segunda remisión en más de la mitad de los niños con LMA tratados con fármacos similares a los empleados en la terapia de inducción inicial, el pronóstico de los niños con LMA recidivante o progresiva suele ser adverso.[60,102]
Alrededor del 50 % al 60 % de las recaídas se presentan durante el primer año del diagnóstico; la mayoría de las recaídas ocurren al cabo de 4 años del diagnóstico.[102] La vasta mayoría de las recaídas se presentan en la médula ósea; las recaídas en el SNC son muy infrecuentes.[102]
Los factores que afectan la capacidad de lograr una segunda remisión son los siguientes:
En los estudios que se mencionan a continuación se identificaron otros factores pronósticos:
Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante son las siguientes:
Los regímenes que se han usado con éxito para inducir la remisión en niños con LMA recidivante por lo común incluyen dosis altas de citarabina administradas en combinación con los siguientes fármacos:
Se han usado regímenes a base de clofarabina y [115-117][Nivel de evidencia B4] regímenes con 2-cloroadenosina.[118] En el ensayo del COG AAML0523 (NCT00372619) se evaluó la combinación de clofarabina y dosis altas de citarabina para pacientes con LMA en recaída; la tasa de respuesta fue del 48 % y la tasa de SG fue del 46 %, teniendo en cuenta que 21 de los 23 pacientes que respondieron se sometieron a TCMH. La ERM antes del TCMH fue un factor importante para predecir la supervivencia.[119][Nivel de evidencia B4]
Los regímenes de dosis estándar de citarabina en el estudio MRC AML10 del Reino Unido para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina con etopósido o tioguanina) produjeron tasas similares de remisión a las tasas de los regímenes de dosis altas de citarabina cuando se usaron en un entorno de recaída.[104] En un estudio de fase II del COG, la adición de bortezomib a idarrubicina con dosis bajas de citarabina produjo una tasa general de RC del 57 %; y cuando se agregó bortezomib al etopósido y dosis altas de citarabina, se produjo una tasa general de RC del 48 %.[120]
Antes de que la FDA aprobara su uso en niños con LMA de novo en 2020, el gemtuzumab ozogamicina estaba aprobado para niños mayores de 2 años con LMA en recaída o resistente al tratamiento.
Midostaurina Hay poca experiencia con midostaurina en pacientes pediátricos con LMA.
Gilteritinib. Al igual que en la LMA de novo, la mayoría del centro de atención y la experiencia publicada con inhibidores de FLT3 está puesta en adultos con LMA y esto es así también en el entorno de las recaídas y la resistencia al tratamiento. Para la LMA en recaída o resistente al tratamiento, el gilterinib, un inhibidor de tipo 1 de FLT3 con actividad contra las mutaciones en FLT3 (ITD y D835/I836 del dominio de tirosina–cinasa [TKD]), es el primer y único inhibidor de FLT3 que fue aprobado por la FDA para su uso en adultos como régimen de monoterapia a partir del ensayo ADMIRAL (NCT02421939).[126]
En el ensayo AAML1831 (NCT04293562) del COG está en estudio el uso de gilteritinib en niños con LMA de novo que alberga la mutación en FLT3.
Sorafenib. El sorafenib se ha evaluado en pacientes pediátricos con LMA en recaída o resistente al tratamiento.
La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión completa depende del tratamiento previo, así como de consideraciones individuales. De manera clásica, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de cursos adicionales de terapia una vez que se logra la segunda remisión completa.[102]
Evidencia (TCMH después de una segunda remisión completa):
Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante por una recaída después de un primer trasplante mielosupresor. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6–12 meses desde el primer trasplante), obtención de una respuesta completa antes del segundo procedimiento, y uso de un segundo régimen mielosupresor, si fuera posible.[139-142]
La recaída aislada en el SNC se presenta en el 3 % al 6 % de los pacientes con LMA infantil.[66,143,144] Los factores relacionados con aumento del riesgo de recaída aislada en el SNC son los siguientes:[143]
El riesgo de recaída en el SNC aumenta a medida que aumenta el compromiso leucémico del SNC en el momento del diagnóstico inicial de la LMA (SNC1: 0,6 %, SNC2: 2,6 %, SNC3: 5,8 % de incidencia de recaída aislada en el SNC, P < 0,001; CRI multivariante de SNC3: 7,82, P = 0,0003).[66] El resultado de la recaída aislada en el SNC, cuando se trata como recaída sistémica, es similar al de la recaída en la médula ósea. En un estudio, la tasa de SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue del 26 % (± 16 %).[143] Es posible que también se presente recaída en el SNC cuando ya hay recaída en la médula ósea y la probabilidad aumenta si hay compromiso del SNC en el momento del diagnóstico (SNC1: 2,7 %, SNC2: 8,5 %, SNC3: 9,2 % de incidencia de recaída simultánea en el SNC, P < 0,001).[66]
Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) resistente al tratamiento son las siguientes:
Al igual que los pacientes con recaída de una LMA, los pacientes cuya inducción fracasa por lo general se derivan a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) cuando logran la remisión porque en los estudios se indica una mejor supervivencia sin complicaciones (SSC) que para los pacientes tratados con quimioterapia sola (31,2 vs. 5 %, P < 0,0001). El logro de una remisión completa (RC) morfológica en estos pacientes es un factor pronóstico significativo de supervivencia sin enfermedad (SSE) después de un TCMH (46 vs. 0 %; P = 0,02), con un fracaso que resulta en primer lugar de una recaída (riesgo de recaída, 53,9 vs. 88,9 %; P = 0,02).[145]
Evidencia (tratamiento de la LMA infantil resistente al tratamiento con gemtuzumab ozogamicina):
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) diferenciado por múltiples factores, como los siguientes:
Estas características únicas de la LPA exigen un índice alto de sospecha en el momento del diagnóstico para que se puedan iniciar las medidas de atención complementaria apropiadas con el fin de evitar complicaciones por coagulopatía durante los primeros días del tratamiento. También es importante instituir un régimen de inducción diferente con el fin de reducir el riesgo de complicaciones por coagulopatías y ofrecer una supervivencia sin recaída a largo plazo y una supervivencia general (SG) mejoradas en comparación con las obtenidas con los abordajes previos para la LPA y que son comparables con los desenlaces para los pacientes con otras formas de LMA.[2,3]
La anomalía cromosómica característica relacionada con la LPA es la t(15;17). Esta translocación afecta un punto de ruptura que incluye el receptor del ácido retinoico y lleva a la producción de la proteína de fusión de la leucemia promielocítica (PML)::receptor de ácido retinoico (RARA).[1]
Se confirma el diagnóstico de los pacientes en quienes se sospecha una LPA cuando se detecta la proteína de fusión PML::RARA (por ejemplo, mediante hibridación fluorescente in situ [FISH], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción [RCP-RT] o análisis citogenéticos convencionales). Se puede establecer con rapidez la presencia de la proteína de fusión PML::RARA usando un método de inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-PML porque se analiza el patrón de distribución característico de la PML en presencia de la proteína de fusión.[4-6]
Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que a menudo se presenta en el momento del diagnóstico.[7] Esta coagulopatía por lo general se manifiesta con trombocitopenia, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial prolongados, aumento de los dímeros d e hipofibrinogenemia.[8] La mortalidad durante la inducción (en particular, con citotóxicos en monoterapia) debida a complicaciones hemorrágicas es más común en este subtipo que en otros tipos de las clasificaciones FAB o de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[9,10] En un análisis de un grupo de cooperación múltiple de niños con LPA tratados con tretinoína y quimioterapia, se informó que, de 683 niños, se presentaron 25 (3,7 %) muertes por coagulopatía durante la inducción: 23 muertes por hemorragia (19 SNC, 4 pulmonar) y 2 por trombosis en el SNC.[11] No se debe hacer una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se resuelva cualquier indicio de una coagulopatía.
La terapia con tretinoína se inicia tan pronto como se sospeche LPA a partir de las manifestaciones clínicas y morfológicas iniciales,[2,12] porque se demostró que la tretinoína mitiga el riesgo de hemorragia en los pacientes con LPA.[13] En un análisis retrospectivo se identificó aumento de la mortalidad temprana por hemorragia en los pacientes con LPA en quienes se retrasó el inicio de la tretinoína.[8] Esta necesidad emergente condujo a la administración temprana de tretinoína, sin excluir la participación en otros ensayos clínicos de LMA si el diagnóstico de LPA resulta ser incorrecto. Además, es fundamental comenzar con las medidas complementarias, como las transfusiones de reposición orientadas a corregir la coagulopatía durante los primeros días de diagnóstico y tratamiento. Los pacientes con el riesgo más alto de complicaciones por coagulopatías son los que exhiben al inicio recuentos de glóbulos blancos (GB) altos, índice de masa corporal alto, hipofibrinogenemia, variantes moleculares de LPA y presencia de mutaciones por duplicaciones internas en tándem (ITD) en FLT3.[8,11]
En general, la LPA en niños es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (definida como un recuento de GB mayor de 10 × 109/l) y mayor incidencia del subtipo morfológico microgranular.[14-17] Como en los adultos, los niños con recuento de GB inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen desenlaces significativamente mejores que los pacientes con recuento de GB más altos.[15,16,18]
La importancia pronóstica del recuento de GB sirve para definir las poblaciones de riesgo alto y riesgo bajo, y asignar el tratamiento posinducción: los pacientes de riesgo alto se definen de manera más común por un GB de 10 × 109/l o más alto.[19,20] Se observan mutaciones en FLT3 (ya sean mutaciones por ITD o en el dominio de tirosina–cinasa [TKD]) en el 40 % al 50 % de los casos de LPA, la presencia de las mutaciones en FLT3 se correlaciona con un recuento de GB más alto y con el subtipo de variante microgranular (M3v).[21-25] La mutación en FLT3 se relacionó con aumento del riesgo de muerte durante la inducción y, en algunos informes, riesgo elevado de fracaso del tratamiento.[21-27]
En el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), que incluyó el tratamiento con quimioterapia, tretinoína y trióxido de arsénico, la clasificación de riesgo definió principalmente el riesgo de muerte prematura más que el riesgo de recaída (riesgo estándar, 0 de 66 pacientes vs. riesgo alto, 4 de 35 pacientes).[28] En los ensayos del COG AAML0631 (NCT00866918) y AAML1331 (NCT02339740), el riesgo de recaída después de la inducción de la remisión fue en general del 4 % y del 2 %, respectivamente.[28,29] En estos ensayos, los pacientes de riesgo alto recibieron más temprano la idarrubicina: las primeras dosis en el día 1 en lugar del día 3, con el fin de disminuir la carga leucémica de manera más rápida.[28]
En la mayoría de los pacientes de leucemia promielocítica aguda (LPA) no se corrobora el compromiso del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico debido a una coagulación intravascular diseminada. Entre 101 niños inscritos en el ensayo del COG AAML0631 (NCT00866918), se identificaron 28 niños que tenían exámenes del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el momento del diagnóstico, y en 7 de esos niños se detectaron blastocitos en punciones atraumáticas.[28] Ninguno de los pacientes tuvo una recaída en el SNC cuando se usó terapia intratecal durante la inducción y dosis profilácticas durante el tratamiento.
En general, las recaídas en el SNC son infrecuentes en los pacientes con LPA, en particular en aquellos que tienen un recuento de GB inferior a 10 × 109/l.[30,31] En dos ensayos clínicos en el que se inscribieron más de 1400 adultos con LPA que no recibieron profilaxis en el SNC, la incidencia acumulada de recaída en el SNC fue de menos del 1 % en los pacientes con recuento de GB inferior a 10 × 109/l, mientras que fue de casi del 5 % en los que tenían un recuento de GB de 10 × 109/l o más alto.[30,31] Además del recuento de GB elevado en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción también es un factor de riesgo de recaída en el SNC.[31] En una revisión de casos publicados de LPA infantil, también se observaron tasas bajas de recaída en el SNC. Debido a la incidencia baja de recaída en el SNC en los niños con LPA que presentan al inicio un recuento de GB inferior a 10 × 109/l, es posible que no se necesite vigilancia y profilaxis en el SNC para este grupo de pacientes,[32] aunque no hay consenso sobre este tema.[33]
Los programas de tratamiento contemporáneos para la LPA se basan en la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos de inducción de diferenciación, y los efectos apoptóticos de la tretinoína y el trióxido de arsénico. La adición de tretinoína a la quimioterapia fue la primera diferencia del tratamiento de la LPA en relación con el tratamiento de otros subtipos de LMA diferentes a la LPA. Con la incorporación del trióxido de arsénico en los regímenes terapéuticos modernos, el uso de la quimioterapia tradicional en adultos y niños se restringe cada vez más a la fase de inducción en pacientes de riesgo alto.[29,34,35]
Las opciones de tratamiento para los niños con LPA son las siguientes:
Debido al alto índice de actividad de la combinación de trióxido de arsénico y tretinoína en adultos con LPA,[34,35] y a que los datos indican que los niños con LPA tienen respuestas similares con estos fármacos,[29,36-39] el uso de estos 2 fármacos solos en pacientes de riesgo estándar, y con quimioterapia de corta duración durante la inducción en pacientes de riesgo alto, es el abordaje terapéutico óptimo para esta enfermedad.
Antes de que se descubriera este abordaje, la quimioterapia se utilizaba en todas o en la mayoría de las fases del tratamiento, incluyendo la inducción, la consolidación y el mantenimiento en ensayos pediátricos como el AAML0631 (NCT00866918). En la actualidad, los regímenes que utilizan quimioterapia son en su mayor parte de interés histórico. También se utilizan como referencia en los casos de resistencia al tratamiento debido a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados donde se compararon los regímenes con la combinación de tretinoína y trióxido de arsénico con quimioterapia o sin esta. A partir de los resultados de un ensayo finalizado del grupo cooperativo COG (AAML1331 [NCT02339740]), se verificó el beneficio del tratamiento con tretinoína y trióxido de arsénico en niños con LPA recién diagnosticada,[29] similar a los resultados notificados por otros grupos.[39] La gran eficacia de la tretinoína para el tratamiento de la LPA obedece a la capacidad de las dosis farmacológicas de tretinoína de superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML::RARA cuando hay concentraciones fisiológicas de tretinoína. La restitución de la señalización produce diferenciación de las células de LPA y luego apoptosis posmaduración.[40] La mayoría de los pacientes con LPA logran una remisión completa (RC) cuando se tratan con tretinoína, aunque la monoterapia con tretinoína por lo general no es curativa.[41,42]
Casi todos los niños con LPA tratados con tretinoína, trióxido de arsénico y los cuidados de apoyo modernos (descritos a continuación) lograron una RC sin mortalidad relacionada con coagulopatía.[15,16,29,43-45]
La evaluación de la respuesta a la terapia de inducción durante el primer mes de tratamiento usando criterios morfológicos y moleculares tal vez produzca resultados engañosos por la persistencia de células leucémicas en diferenciación que se pueden encontrar en pacientes que a la larga lograrán una RC.[2,3] No es apropiado modificar el plan de tratamiento a partir de estas observaciones tempranas porque la resistencia a los regímenes de tratamiento de LPA con tretinoína y trióxido de arsénico es poco frecuente.[20,29,46]
En los pacientes con LPA, la terapia de consolidación en ocasiones incluye ciclos repetidos de tretinoína y trióxido de arsénico, sin quimioterapia adicional, de acuerdo a la experiencia con adultos y niños.[29,34,35,39] En los estudios en los que se emplea trióxido de arsénico para la consolidación, se demostró una supervivencia excelente sin consolidación con citarabina.[26,29,34,39,47]
Es probable que no se necesite terapia de mantenimiento en los pacientes con LPA que se tratan con tretinoína y trióxido de arsénico, de acuerdo con los datos de los ensayos en adultos y el ensayo del COG AAML1331 (NCT02339740).[29] Debido a los resultados favorables con tretinoína y trióxido de arsénico, no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.
El trióxido de arsénico es el fármaco más activo para el tratamiento de la LPA, y aunque antes solo se usaba para la LPA recidivante, ahora se incorporó en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados. Los datos que respaldan el uso de trióxido de arsénico surgieron de ensayos en los que solo participaron adultos, pero de manera más reciente, se observó su eficacia en ensayos que incluyeron pacientes pediátricos.
Evidencia (terapia con trióxido de arsénico):
Los pacientes de riesgo estándar recibieron tretinoína y trióxido de arsénico del día 1 al 28, con la posibilidad de continuar el tratamiento hasta el día 70 para lograr una RC. Los pacientes de riesgo alto recibieron el mismo programa de terapia de inducción que los pacientes de riesgo estándar, con la adición de idarubicina en los días de inducción 1, 3, 5 y 7. Los pacientes de riesgo alto también recibieron dexametasona diaria como tratamiento profiláctico para prevenir el síndrome de diferenciación en los días 1 al 14. Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento de consolidación, que consistió en tretinoína del día 1 al 14 y del día 29 al 42. Los pacientes también recibieron trióxido de arsénico 5 días a la semana durante 4 semanas consecutivas en cada ciclo de 8 semanas (3 rondas). El cuarto ciclo de terapia de consolidación concluyó el día 28. No hubo ninguna fase de terapia de mantenimiento.
En resumen, en los niños con LPA, las tasas de supervivencia del 90 % se pueden lograr usando programas de tratamiento con inicio rápido de tretinoína y medidas de atención complementaria apropiadas y que combinan trióxido de arsénico con tretinoína para la terapia de inducción y consolidación.[29,39] La quimioterapia citotóxica es necesaria solo para los pacientes de riesgo alto, y su uso está restringido a la terapia de inducción.[29] La recaída es muy infrecuente en los pacientes en RC durante más de 5 años.[56][Nivel de evidencia B1]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Además de la mencionada presencia universal de coagulopatía en los pacientes con LPA recién diagnosticada, los médicos deben saber que hay otras complicaciones que solo se presentan en los pacientes con LPA. Estas son dos afecciones relacionadas con la tretinoína, el pseudotumor cerebral y el síndrome de diferenciación (también llamado síndrome del ácido retinoico), y una complicación relacionada con el trióxido de arsénico, la prolongación del intervalo QT.
Se ha informado que en ensayos pediátricos la incidencia del pseudotumor cerebral osciló entre el 1,7 % (con definiciones muy estrictas de la complicación) y el 6 % al 16 %.[14,15,28,29,57] Se piensa que el pseudotumor cerebral es más prevalente en los niños que reciben tretinoína, lo que lleva a que se reduzca la dosis en los ensayos clínicos de LPA infantil contemporáneos.[14,29] El pseudotumor cerebral se presenta de manera más frecuente durante la inducción al cabo de una mediana de 15 días (intervalo, 1–35 días) después de comenzar la tretinoína, pero se sabe que también se presenta en otras fases del tratamiento.[57] Es posible que la incidencia y gravedad del pseudotumor cerebral aumente con el uso simultáneo de azoles debido a la inhibición del metabolismo de la tretinoína mediado por el citocromo P450.
Cuando se sospecha un diagnóstico de pseudotumor cerebral, se interrumpe la administración de tretinoína hasta que los síntomas se resuelven, y luego el fármaco se aumenta hasta lograr la dosis completa según la tolerabilidad.[57]
Dado que el síndrome de diferenciación se da con más frecuencia en pacientes de riesgo alto, se administra dexametasona con tretinoína o trióxido de arsénico para prevenir esta complicación.[58] También se administra profilaxis con dexametasona e hidroxiurea (para citorreducción) en los pacientes de riesgo estándar si su recuento de GB se eleva hasta más de 10 000/µl después del inicio de la tretinoína o el arsénico. Si se presenta síndrome de diferenciación, es posible aumentar la dosis de dexametasona del paciente e interrumpir temporalmente la administración de tretinoína y trióxido de arsénico, y al igual que sucede con el pseudotumor cerebral, se reinician a dosis más bajas y se va aumentando la dosis según la tolerabilidad. Cuando se utilizó este abordaje en el ensayo del COG AAML1331 (NCT02339740), el 24,5 % de los pacientes de riesgo estándar y el 30,4 % de los pacientes de riesgo alto presentaron síndrome de diferenciación. Solo un paciente de riesgo estándar falleció por síndrome de diferenciación y coagulopatía.[29]
En la actualidad, las terapias de inducción y consolidación que se usan, producen remisión molecular evaluada mediante RT-PCR para la proteína de fusión PML::RARA en la mayoría de los pacientes con LPA; se encuentran indicios de enfermedad molecular en el 1 % o menos al final de la terapia de consolidación.[20,46] Si bien dos análisis de RT-PCR con resultados negativos después de finalizar la terapia se relacionan con una remisión a largo plazo,[64] la transformación de un resultado negativo de la RCP-RT en uno positivo tiene una capacidad potente para predecir una recaída hematológica posterior.[65]
Los pacientes con enfermedad persistente o en recaída según la medición por RT-PCR de la proteína de fusión PML::RARA quizá obtengan beneficio de una intervención con terapias para recaídas [66,67]. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante.
Las variantes moleculares poco frecuentes de LPA producen proteínas de fusión por la unión de parejas de genes específicos (por ejemplo, ZBTB16, NPM1, STAT5B, y NUMA1) con RARA.[68,69] Es importante reconocer estas variantes poco comunes porque difieren en su sensibilidad a la tretinoína y el trióxido de arsénico.[70]
En el pasado, del 10 % al 20 % de los pacientes con LPA recaían; no obstante, en estudios vigentes en los que se incorpora la terapia con trióxido de arsénico se observa una incidencia acumulada de recaída de menos del 5 %.[28,29,35]
En los pacientes que al inicio recibieron tratamientos con quimioterapia, la duración de la primera remisión constituyó un factor pronóstico en la LPA; los pacientes que recaen en el transcurso de 12 a 18 meses del diagnóstico inicial tienen el desenlace más precario.[78-80]
En ensayos previos, muchos niños que recayeron recibieron antraciclinas (las exposiciones oscilaron entre 400 mg/m2 y 750 mg/m2).[2] Por lo tanto, los regímenes que contienen antraciclinas a menudo no fueron óptimos para los niños con LPA que presentaban una recaída.
Las opciones de tratamiento para los niños con LPA recidivante son las siguientes:
Para los niños con LPA recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico en monoterapia o regímenes con tretinoína, según la terapia administrada durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es un fármaco activo para los pacientes con LPA recidivante; cerca del 85 % al 94 % de los pacientes logran una remisión después del tratamiento con este fármaco.[48,81-85] Con el trióxido de arsénico incluso se logra inducir remisiones en los pacientes que recaen después de haber recibido trióxido de arsénico, con otros fármacos o sin estos, durante la terapia inicial.[85,86] Sin embargo, las células de LPA tal vez se vuelvan resistentes al trióxido de arsénico por mecanismos como la mutación del dominio PML del oncogén de fusión PML::RARA.[87]
En los adultos con recaída de LPA, cerca del 85 % al 94 % logra la remisión morfológica después del tratamiento con trióxido de arsénico.[82,83,85,88] Los datos, aunque los relativos a los niños son más limitados, indican que los niños con recaída de la LPA tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[81,83,85,89] Los niños con LPA en recaída toleran bien el trióxido de arsénico. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[81,85]
Debido a que el trióxido de arsénico causa prolongación del intervalo QT que puede producir arritmias potencialmente mortales,[62] es fundamental vigilar de cerca los electrólitos en los pacientes que reciben este fármaco con el fin de mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos normales.[63]
La administración en monoterapia de gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo monoclonal anti-CD33 y anti-caliqueamicina, produjo una remisión molecular en el 91 % (9 de 11 pacientes) después de 2 dosis y una remisión molecular en el 100 % (13 de 13 pacientes) después de 3 dosis, por lo tanto, se demostró una actividad excelente de este fármaco para la recaída de la LPA.[90]
En estudios retrospectivos del ámbito pediátrico se notificaron tasas semejantes de SSC a 5 años después de abordajes de trasplante autógeno o alogénico, de casi el 70 %.[91,92]
Evidencia (trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas):
Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en los pacientes que no presentan ERM durante la segunda RC y en cuyas extracciones de células madre no se observa ERM.
Es probable que no sea viable realizar ensayos clínicos sobre la recaída de la LPA con el fin de comparar abordajes de tratamiento porque la LPA es muy infrecuente en niños y la enfermedad tiene un desenlace favorable. No obstante, un grupo internacional de expertos emitió recomendaciones para el tratamiento de la recaída de la LPA a partir de informes de la experiencia con niños y adultos.[96]
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Las leucemias mieloides que se presentan en niños con síndrome de Down, en particular en los pacientes menores de 4 años, pertenecen a un subgrupo diferente de LMA que se caracteriza por la coexistencia de trisomía 21 y mutaciones en GATA1 en los blastocitos leucémicos que con frecuencia, aunque no siempre, son megacarioblásticos. Esta leucemia específica se subdivide además en 2 versiones: una versión transitoria en recién nacidos y niños pequeños llamada mielopoyesis anormal transitoria (MAT), que remite espontáneamente con el tiempo; y una versión persistente pero quimiosensible que aparece más tarde, entre los 90 días y los 3 años de edad.[1] Es importante tener en cuenta la posibilidad de que se presenten estas versiones en niños con síndrome de Down y en aquellos con trisomía 21 en mosaico, que puede estar presente solo en los blastocitos leucémicos. En lo posible, los recién nacidos con sospecha de LMA no deben iniciar el tratamiento hasta que se obtengan los resultados de las pruebas genéticas.[2] En niños mayores con LMA megacariocítica, es importante descartar la coexistencia de trisomía 21 y mutaciones en GATA1; estos niños quizás se traten con éxito con los regímenes quimioterapéuticos de menor intensidad que se usan en niños con leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.[3]
Alrededor del 10 % de los neonatos con síndrome de Down presentan mielopoyesis anormal transitoria (MAT) (también conocida como trastorno mieloproliferativo transitorio [TMT]).[2] Este trastorno se parece a la LMA congénita, pero en general mejora de forma espontánea durante los primeros 3 meses de vida (mediana, 49 días), aunque se notificó que la MAT remite incluso a los 20 meses.[4] Es probable que las remisiones tardías reflejen una hepatomegalia persistente por una fibrosis hepática relacionada con la MAT y no una enfermedad activa.[5]
Aunque la MAT por lo general es una afección que resuelve por sí sola, se relaciona con morbilidad significativa y es mortal en el 10 % al 17 % de los lactantes afectados.[4-8] Los lactantes con organomegalia progresiva, efusiones viscerales, parto prematuro (menos de 37 semanas de gestación), diátesis hemorrágica, fracaso en obtener una remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática progresiva (bilirrubina directa elevada), insuficiencia renal y un recuento de glóbulos blancos (GB) muy alto tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[5,6,8] Se notificó la muerte del 21 % de estos pacientes con MAT de riesgo alto, aunque este trastorno solo causó el 10 % de las muertes; para el resto, se consideró que las causas de muerte fueron afecciones simultáneas que se sabe que predominan en neonatos con síndrome de Down.[5]
A continuación se enumeran tres grupos de riesgo identificados a partir de las manifestaciones clínicas diagnósticas de hepatomegalia con síntomas potencialmente mortales o sin estos:[5]
Las intervenciones terapéuticas se justifican en los pacientes con edema grave evidente o insuficiencia orgánica. Debido a que la MAT con el tiempo remite de manera espontánea, el tratamiento es corto y se orienta en primer lugar a la reducción de la carga leucémica y el alivio de los síntomas inmediatos. Se han utilizado múltiples abordajes de tratamiento, como los siguientes:
La presentación posterior de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down se observa en el 10 % al 30 % de los niños que tienen remisiones espontáneas de MAT; se informó que ocurre a una media de edad de 16 meses (intervalo, 1–30 meses).[4,5,10] Si bien la MAT por lo general no se caracteriza por anomalías citogenéticas diferentes a la trisomía 21, la presencia de otros hallazgos citogenéticos quizás conlleve aumento del riesgo de una leucemia mieloide posterior relacionada con el síndrome de Down.[6] Otro factor de riesgo adicional notificado en 2 estudios es la resolución tardía de la MAT, medida por el tiempo hasta la resolución completa de los signos de la MAT (definida como una resolución después de una mediana de tiempo de 47 días desde el diagnóstico) o por la persistencia de la enfermedad residual mínima (ERM) en sangre periférica en la semana 12 de seguimiento.[5]; [9][Nivel de evidencia B4] El uso de citarabina para los síntomas de la MAT o para la ERM persistente durante la MAT no ha demostrado ser útil para reducir la aparición posterior de leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down, como se notificó en estudios de cohortes observacionales grandes.[5,8] En un ensayo prospectivo de un solo grupo diseñado para evaluar si el tratamiento con citarabina para la MAT podría prevenir la aparición posterior de una leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down, no se encontró beneficio cuando se comparó con los controles históricos (19 % ± 4 % vs. 22 % ± 4 %, respectivamente; P = 0,88).[9][Nivel de evidencia B4]
Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 45 veces superior en comparación con los niños sin síndrome de Down.[11] Sin embargo, la proporción de la leucemia linfoblástica aguda frente a la leucemia mieloide aguda (LMA) es la típica para la leucemia aguda infantil. La excepción ocurre durante los 3 primeros años de vida, cuando predomina la LMA, en especial, el subtipo megacarioblástico, y exhibe características biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones en GATA1 y aumento de la sensibilidad a la citarabina.[12-17] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser iguales sin importar si el niño tiene características fenotípicas de síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[18]
Por lo general, el desenlace es favorable para los niños con síndrome de Down que presentan LMA (en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se la llama leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down).[19-21]
Los factores pronósticos de los niños con síndrome de Down y LMA son los siguientes:
Entre el 29 % y 47 % de los pacientes con síndrome de Down manifiestan al inicio síndromes mielodisplásicos (SMD) (<20 % de blastocitos), pero sus desenlaces son similares a los de los pacientes con LMA.[20,21,23]
Las opciones de tratamiento para los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda recién diagnosticada son las siguientes:
El tratamiento apropiado para los niños más pequeños (edad ≤4 años) con síndrome de Down y LMA es menos intenso que el tratamiento estándar vigente para la LMA infantil. El trasplante de células madre hematopoyéticas no está indicado durante la primera remisión.[10,14,19-24,28]
Evidencia (quimioterapia):
Se identificaron los siguientes dos factores de pronósticos:[23]
Los niños con mosaicismo por trisomía 21 se tratan de manera similar a los niños con síndrome de Down evidente desde el punto de vista clínico.[5,18,20] Aunque no se ha definido un tratamiento óptimo para estos niños, por lo general se tratan con regímenes de LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
En un número pequeño de publicaciones se abordan los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego de la terapia inicial o que tienen LMA resistente al tratamiento. En 3 ensayos prospectivos de niños con síndrome de Down y diagnóstico nuevo de LMA, los desenlaces fueron precarios en quienes recayeron (sobrevivieron 4 de 11, 2 de 9 y 2 de 12 pacientes que recayeron).[19,23,26] Por lo tanto, estos niños se tratan de manera similar a los niños sin síndrome de Down, con un régimen de quimioterapia de reinducción intensiva, y, si se logra la remisión, la terapia se continúa con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.
Las opciones de tratamiento para los niños con síndrome de Down y LMA resistente al tratamiento o en recaída son las siguientes:
Evidencia (tratamiento de los niños con síndrome de Down y leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento o en recaída):
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP) representan entre el 5 % y el 10 % de todas las neoplasias mieloides malignas en niños. Son un grupo de trastornos heterogéneos; los SMD por lo general se manifiestan con citopenias y los SMP se manifiestan con recuentos periféricos altos de glóbulos blancos, glóbulos rojos o plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y aumento de la apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos son trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivas, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.
Los pacientes que tienen las siguientes mutaciones de la línea germinal o trastornos hereditarios tienen un aumento significativo de riesgo de presentar un SMD:
Un análisis retrospectivo en el que se usó un ensayo de captura para detectar mutaciones conocidas por predisponer a la insuficiencia de la médula ósea y SMD, se realizó en DNA genómico de muestras de células mononucleares de sangre periférica de pacientes sometidos a trasplante de células madre por SMD y anemia aplásica. Entre 46 niños de hasta 18 años con SMD, 10 pacientes (22 %) albergaban mutaciones genética constitucionales predisponentes (5 en GATA2, 1 en MPL, 1 en RTEL1, 1 en SBDS, 1 en TINF2 y 1 en TP53), de las que 2 se sospechaban antes del trasplante. Esto se considera una incidencia alta de mutaciones génicas en comparación con solo el 8 % (4 de 64) en pacientes de 18 a 40 años.[17]
Los pacientes a menudo manifiestan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas.
La médula ósea se suele caracterizar por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal con el tiempo puede llevar a la LMA. El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior al 20 % y no hay anormalidades citogenéticas recurrentes comunes de la LMA (t(8;21), inv(16), t(15;17), ni translocaciones de KMT2A).
El SMD hipocelular, que es menos común, se puede diferenciar de la anemia aplásica, en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos para CD34.[18,19]
Las neoplasias mielodisplásicas, tradicionalmente conocidas como síndromes mielodisplásicos (SMD), que se presentan durante la niñez se caracterizan por un conjunto específico de alteraciones genéticas, a diferencia de lo que ocurre con las neoplasias mielodisplásicas que se presentan durante la adultez. En adultos, las neoplasias mielodisplásicas a menudo surgen a partir de una hematopoyesis clonal y se caracterizan por la presencia de mutaciones en TET2, DNMT3A, DDX41 y TP53. Por el contrario, las mutaciones en estos genes son poco frecuentes en las neoplasias mielodisplásicas que se presentan durante la niñez, aunque en subgrupos de niños con esta patología se observan mutaciones en los genes GATA2, SAMD9, SAMD9L, ETV6, SETBP1, ASXL1 y de la vía RAS/MAPK.[11,20]
En un informe del panorama genómico de las neoplasias mielodisplásicas infantiles se describieron los resultados de la secuenciación del exoma completo de 32 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias infantiles y de la secuenciación dirigida de otros 14 casos.[11] Estos 46 casos se dividieron de manera equitativa entre los casos con un número bajo de blastocitos (antes denominados citopenia refractaria infantil) y los casos con aumento de blastocitos (antes denominados síndromes mielodisplásicos con exceso de blastocitos). Los resultados del informe son los siguientes:
En un segundo informe se describió la utilización de un perfil de secuenciación dirigida de 105 genes en 50 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas (pacientes con número bajo de blastocitos = 31 y pacientes con aumento de blastocitos = 19) entre los que se encontraron abundantes casos con monosomía 7 (48 %).[11,20] Los genes SAMD9 y SAMD9L no se incluyeron en el perfil génico. En el segundo informe se describieron los siguientes resultados:
Los pacientes con mutaciones germinales en GATA2, además de neoplasias mielodisplásicas, exhiben un amplio abanico de defectos hematopoyéticos e inmunológicos así como manifestaciones no hematopoyéticas.[21] Los defectos incluyen monocitopenia con predisposición a infecciones micobacterianas y deficiencia DCML (pérdida de células dendríticas, monocitos y linfocitos B citolíticos naturales). La inmunodeficiencia resultante deriva en una mayor predisposición a las verrugas, virosis graves, infecciones micobacterianas, infecciones fúngicas y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano. Las manifestaciones no hematopoyéticas incluyen hipoacusia y linfedema.
Se estudiaron las mutaciones germinales en GATA2 de 426 pacientes pediátricos con neoplasias mielodisplásicas primarias y 82 casos con neoplasias mielodisplásicas secundarias que participaron en estudios consecutivos del European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS).[22] Los resultados del estudio fueron los siguientes:
Las mutaciones germinales en SAMD9 y SAMD9L se relacionan con casos de neoplasias mielodisplásicas con pérdida adicional, total o parcial, del cromosoma 7.[12,13]
En 2016, se identificó el gen SAMD9 como la causa del síndrome MIRAGE (mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, hipoplasia suprarrenal, fenotipos genitales y enteropatía) que se relaciona con las neoplasias mielodisplásicas de aparición temprana con monosomía 7.[14] Más tarde, se identificaron mutaciones en SAMD9L en pacientes con síndrome de ataxia-pancitopenia (ATXPC; OMIM 159550). También se determinó que las mutaciones en SAMD9 y SAMD9L causan el síndrome de mielodisplasia y leucemia con monosomía 7 (MLSM7; OMIM 252270),[15] un síndrome que se detectó por primera vez en hermanos que tenían un fenotipo normal pero que luego presentaron neoplasias mielodisplásicas o LMA relacionadas con monosomía 7 durante la infancia.[16]
La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[24,25] Las anomalías de -Y, 20q- y 5q-, relativamente comunes en adultos con neoplasias mielodisplásicas, son infrecuentes en los casos de neoplasias mielodisplásicas que se presentan en la niñez. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA (t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), y LPM con fusiones génicas PML::RARA) define una enfermedad que se debe tratar como LMA, y no como una neoplasia mielodisplásica, sin importar el porcentaje de blastocitos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) señala que sigue siendo controversial el hecho de que lo anterior aplique o no para otras anomalías genéticas recurrentes.[26]
Para obtener más información sobre el sistema de clasificación de los SMD de la Organización Mundial de la Salud (OMS), consultar la sección Clasificación de la Organización Mundial de la Salud sobre los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica de los síndromes mielodisplásicos.
Los sistemas de clasificación de los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP) del French-American-British (FAB) y de la OMS son difíciles de usar en los pacientes pediátricos. Se han propuesto otros sistemas de clasificación para niños, pero ninguno se ha adoptado de manera uniforme, excepto el sistema de clasificación de la OMS modificado en 2008.[27-31] El sistema de la OMS [32] se modificó para usarlo en pediatría.[30] Para obtener información del esquema de clasificación de la OMS y los criterios diagnósticos, consultar el Cuadro 3 y el Cuadro 4. Las revisiones de 2016 del sistema de clasificación de la OMS de los síndromes mielodisplásicos no afectaron la clasificación para los niños.[33]
El subtipo de citopenia refractaria representa alrededor del 50 % de todos los casos de SMD infantil. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en la LMA manifiesta. No obstante, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con un pronóstico precario.[24,25] En un análisis retrospectivo, se observó que solo el subgrupo de riesgo muy alto del International Prognostic Scoring System (R-IPSS) corregido, definido por la presencia de características citogenéticas complejas (es decir, >3 anomalías), tenía un efecto pronóstico adverso significativo sobre la SG y el riesgo de recaída después del trasplante.[34] Las anomalías -Y, 20q- y 5q-, relativamente comunes en adultos con SMD, son infrecuentes en el SMD infantil. La presencia de anomalías citogenéticas propias de la LMA (t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), y LPM con fusiones génicas PML::RARA) define una enfermedad que se debe tratar como LMA, y no como un SMD, sin importar el porcentaje de blastocitos. La OMS señala que sigue siendo controversial el hecho de que aplique o no para otras anomalías genéticas recurrentes.[26]
Los grupos pronóstico R-IPSS y las anomalías citogenéticas relacionadas son los siguientes:[34]
El IPSS puede ayudar a diferenciar el SMD de riesgo bajo y de riesgo alto, aunque su utilidad en niños con SMD es más limitada que en los adultos porque muchas características difieren entre niños y adultos.[35,36] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto sigue siendo mucho mejor que la de los adultos; la presencia de la monosomía 7 en niños no tiene la misma repercusión de pronóstico adverso que en adultos con SMD.[37]
Las opciones de tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (SMD) infantiles son las siguientes:
El SMD y los trastornos relacionados por lo general afectan una célula madre hematopoyética primitiva. Por lo tanto, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el abordaje óptimo de tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Aunque se prefiere el trasplante de un hermano compatible, se encontró una supervivencia similar con abordajes haploidénticos y de sangre de cordón de donantes no emparentados con compatibilidad buena.[38-42]
Cuando se toman decisiones sobre el tratamiento, se debe tener en cuenta cierta información. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta el 80 % en pacientes con SMD en estadio temprano que procedieron a recibir un trasplante unos pocos meses después del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[43][Nivel de evidencia C1] Se calculó que las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) son del 50 % al 70 % en los pacientes pediátricos con SMD avanzado cuando se usan regímenes mielosupresores como preparación para el trasplante.[41,44-47] Si bien se están probando los regímenes preparatorios para el trasplante sin mielosupresión en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero es posible que sean apropiados en el entorno de un ensayo clínico o cuando el funcionamiento orgánico de un paciente está comprometido de tal forma que no toleraría un régimen mielosupresor.[48-51]; [52][Nivel de evidencia C1]
Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia para el SMD de riesgo alto.
Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):
Al analizar estos resultados es importante tener en cuenta que el subtipo de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en transformación es probable que represente a pacientes con LMA manifiesta, mientras que la anemia resistente al tratamiento y la anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos representan un SDM. En la clasificación de la OMS ahora se omite la categoría de anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era en esencia una LMA.
Debido a que la supervivencia después un TCMH mejoró en los niños con formas tempranas de SMD (anemia resistente al tratamiento), se debe considerar el trasplante antes de la progresión a SMD tardía o LMA. El TCMH se debe considerar en especial cuando se necesitan transfusiones u otros tratamientos, lo que es usual en los pacientes con citopenias sintomáticas graves.[41,47] Se notificó que las tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a 8 años para los niños con SMD en varios estadios es del 65 % para aquellos tratados con trasplante de donantes con compatibilidad de HLA, y del 40 % para aquellos tratados con trasplante de donantes no emparentados incompatibles.[47][Nivel de evidencia C2] En los niños con SMD, se informó sobre una tasa de SSE a 3 años del 50 % con trasplantes de donantes de sangre del cordón umbilical no emparentados realizados después del año 2001.[55][Nivel de evidencia C2]
Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes de predisposición hereditarios, se han documentado trasplantes en muy pocos casos de pacientes con estos trastornos. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD en estadio avanzado, se notificó una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años del 33 % al 55 %.[56,57][Nivel de evidencia C1] También se han empleado segundos trasplantes en niños con SMD o SMP que recaen o presentan fracaso del injerto. La tasa de SG a 3 años fue del 33 % en quienes recibieron un segundo trasplante después de una recaída y del 57 % en aquellos que recibieron un segundo trasplante tras el fracaso del injerto inicial.[58][Nivel de evidencia C1]
Mientras que algunos pacientes con síndromes de predisposición hereditarios requieren una modificación significativa de sus abordajes de trasplante debido a un exceso de toxicidad (por ejemplo, anemia de Fanconi), otros síndromes no tienen una toxicidad excesiva detectable relacionada con el proceso de trasplante. La herencia de GATA2 es un buen ejemplo de esto último. En un estudio se compararon los resultados del TCMH en 65 niños con mutaciones en la línea germinal de GATA2 y SMD, con los resultados de 404 niños con SMD y línea germinal de GATA2 natural. La supervivencia sin enfermedad, la recaída y la mortalidad sin recaída fueron similares en las 2 poblaciones.[59]
Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se considera que los cuidados médicos de apoyo como transfusiones y antibióticos profilácticos son parte del tratamiento de referencia. El empleo de factores de crecimiento hematopoyético puede mejorar el estado de la hematopoyesis, pero aún preocupa que dicho tratamiento acelere la conversión a una LMA.[60]
Otras terapias complementarias en estudio son las siguientes:
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
La presentación de una leucemia mieloide aguda (LMA) o de un síndrome mielodisplásico (SMD) luego del tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, en particular, con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina LMA relacionada con el tratamiento (LMA-t) o SMD relacionado con el tratamiento (SMD-t). Además de las exposiciones genotóxicas, es posible que las susceptibilidades por predisposición genética (como los polimorfismos en los componentes de desintoxicación farmacológica y de las vías de reparación del DNA) contribuyan a la presentación de una LMA o un SMD secundarios.[1-4]
El riesgo de LMA-t o SMD-t depende del régimen y, a menudo, se relaciona con la dosis acumulada de fármacos quimioterapéuticos, así como la dosis y el campo de radiación utilizados.[5] Los regímenes que se usaban en el pasado, que incluían dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o alquilantes (por ejemplo, clormetina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida), inducían tasas muy altas de LMA-t o SMD-t que superaban el 10 % en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes de quimioterapia más actuales que se usan para tratar los cánceres infantiles tienen una incidencia acumulada de LMA-t o SMD-t que no supera el 1 % al 2 %.
Las LMA-t o los SMD-t debidos a epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas) por lo general se presentan dentro de los 2 años siguientes a la exposición y es frecuente que se relacionen con anomalías en el cromosoma 11q23,[7] aunque se notificaron otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda).[8,9] La LMA-t, que se presenta después de la exposición a los alquilantes o a la radiación ionizante, con frecuencia sobreviene 5 a 7 años después y por lo común se relaciona con monosomías o deleciones en los cromosomas 5 y 7.[1,7]
La opción de tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásico (SMD) relacionados con el tratamiento es la siguiente:
La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la leucemia mieloide aguda (LMA) y luego, por lo general, proceder directamente a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) usando el mejor donante disponible. Sin embargo, el tratamiento es complejo debido a los siguientes aspectos:[10]
En consecuencia, las tasas de RC y de supervivencia general (SG) por lo general son más bajas para los pacientes de LMA-t en comparación con los pacientes de LMA de novo.[10-12] Además, la supervivencia de los pacientes pediátricos con SMD-t es más precaria que la supervivencia de los pacientes pediátricos con SMD no relacionado con el tratamiento previo.[13]
Los pacientes con SMD-t y anemia resistente al tratamiento a menudo no necesitan quimioterapia de inducción antes del trasplante; la función de la terapia de inducción antes del trasplante es polémica para los pacientes con anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos-1.
Solo en unos pocos informes se describen los desenlaces de niños sometidos a TCMH para la LMA-t.
Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas para la leucemia mieloide aguda o el síndrome mielodisplásico relacionados con el tratamiento):
Debido a que la LMA-t es poco frecuente en los niños, no se sabe si la disminución significativa de la mortalidad relacionada con un trasplante después del TCMH de donante no emparentado que se observó durante los últimos años se traduzca en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes se deben someter a una evaluación cuidadosa del riesgo de morbilidad antes del TCMH ocasionada por tratamientos anteriores, y los abordajes se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.
La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es una leucemia rara, alrededor de 10 veces menos frecuente que la leucemia mieloide aguda (LMA) en niños; la incidencia anual es de 1 a 2 casos por millón de personas.[1] La LMMJ por lo general se presenta en niños pequeños (mediana de edad, cerca de 1,8 años) y es más frecuente en varones (proporción hombre a mujer, cerca de 2,5:1).
Las manifestaciones clínicas comunes en el momento del diagnóstico son las siguientes:[2]
En el Cuadro se describen los criterios que se utilizan en la actualidad para el diagnóstico definitivo de niños que presentan las manifestaciones clínicas indicativas de LMMJ 8.[3]
Categoría 1 (se necesitan todos) | Categoría 2 (un criterio es suficiente)a | Categoría 3 (los pacientes sin características genéticas deben manifestar lo siguiente además de los criterios de la categoría 1b) |
---|---|---|
Criterios clínicos y hematológicos | Estudios genéticos | Otras características |
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis de tipo 1. | ||
aLos pacientes que tienen una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3. Los pacientes que no tienen una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de las categorías 1 y 3. | ||
bCabe destacar que sólo el 7 % de los pacientes con LMMJ no presentarán esplenomegalia al inicio, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después del cuadro clínico inicial. | ||
Ausencia de la fusión génica BCR::ABL1 | Mutación somática en KRAS, NRAS o PTPN11 (se deben excluir las mutaciones de la línea germinal) | Monosomía 7 u otras anormalidades cromosómicas, o por lo menos 2 de los criterios descritos a continuación: |
>1 × 109/l de monocitos circulantes | Diagnóstico clínico de NF1 o mutación en el gen NF1 | — Precursores mieloides o eritroides circulantes |
<20 % de blastocitos en la sangre periférica y médula ósea | Mutación de la línea germinal en CBL y pérdida de heterocigosis de CBL | — Aumento de la hemoglobina F según la edad |
Esplenomegalia | — Hiperfosforilación de STAT5 | |
— Hipersensibilidad a GM-CSF |
La patogenia de la LMMJ se vinculó con la activación de la vía del oncogén RAS, así como con síndromes relacionados (consultar la Figura 1).[4,5] Además, se notificaron patrones característicos de expresión del RNA y metilación del DNA; esto se relacionó con factores clínicos como la edad, que repercuten sobre el pronóstico.[6,7]
Los niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un aumento del riesgo de presentar LMMJ:[8,9]
Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de la LMMJ que remite de forma espontánea durante la lactancia de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[5,12]
En una cohorte prospectiva numerosa de 641 pacientes con síndrome de Noonan y mutación de la línea germinal en PTPN11, se encontró que 36 pacientes (~6 %) exhibían características mieloproliferativas y 20 pacientes (~3 %) cumplieron los criterios de diagnóstico de consenso de la LMMJ.[12] De los 20 pacientes que cumplían con los criterios de LMMJ, 12 pacientes tenían manifestaciones neonatales graves (por ejemplo, complicaciones potencialmente mortales relacionadas con anomalías cardíacas congénitas, derrames pleurales, infiltrados leucémicos o trombocitopenia), y 10 de los 20 pacientes murieron en el primer mes de vida. De los 8 pacientes restantes, ninguno necesitó tratamiento intensivo en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. Al cabo de una mediana de seguimiento de 3 años, los 16 pacientes con características mieloproliferativas que no cumplían con los criterios de LMMJ estaban vivos, y ninguno de ellos recibió quimioterapia.
Las mutaciones en el gen CBL, que da origen a la proteína ligasa de ubiquitina E3 , que participa en la selección de proteínas, en especial de tirosinas–cinasas, para la degradación en los proteasomas, se presenta en el 10 % al 15 % de los casos de LMMJ;[13,14] muchos de estos casos son de niños con mutaciones de la línea germinal en CBL.[15-17] Las mutaciones de la línea germinal en CBL producen un trastorno del desarrollo autosómico dominante que a menudo se caracteriza por alteración del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidia y predisposición a la LMMJ.[15,17] Algunas personas con mutaciones de la línea germinal en CBL tienen regresión espontánea de la LMMJ pero presentan vasculitis más tarde en su vida,[15] mientras que todos los pacientes que solo tienen mutaciones somáticas en CBL necesitan tratamiento.[17] La LMMJ que surge por mutaciones germinales es indiferenciable (desde el punto de vista clínico) de la LMMJ que surge por mutaciones somáticas, lo que exige estudios en tejido normal y leucémico.[17] Las mutaciones en CBL casi siempre son mutuamente excluyentes de las mutaciones en RAS y PTPN11.[13]
El panorama genómico de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía RAS: NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL.[18-20] En una serie de 118 casos de diagnóstico consecutivo de LMMJ con mutaciones que activan la vía RAS, PTPN11 fue el gen mutado con mayor frecuencia: representó el 51 % de los casos (19 % en la línea germinal y 32 % somáticos) (consultar la Figura 2).[18] Los pacientes con una mutación en NRAS representaron el 19 % de los casos y los pacientes con una mutación en KRAS representaron el 15 % de los casos. Las mutaciones en NF1 representaron el 8 % de los casos y las mutaciones en CBL representaron el 11 % de los casos. Aunque las mutaciones en estos 5 genes suelen ser mutuamente excluyentes, el 4 % al 17 % de los casos tienen mutaciones en 2 de estos genes de la vía RAS,[18-20] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[18,20]
La tasa de mutaciones de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales en genes diferentes a los 5 genes de la vía RAS descritos antes.[18-20] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen mutado con mayor frecuencia en 7–8 % de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 6–9 % de los casos).[18-21] También se observaron mutaciones en JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4–12 %).[18,19,19,21] Los casos con mutaciones de la línea germinal en PTPN11 y de la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la Figura 2).[18] La presencia de mutaciones adicionales a las mutaciones de la vía RAS, que definen la enfermedad, se relacionan con un pronóstico más precario.[18,19]
En un informe en el que se describe el panorama genómico de la LMMJ se encontró que 16 de 150 pacientes (11 %) carecían de mutaciones canónicas de la vía RAS. De esos 16 pacientes, 3 presentaban fusiones en el marco de lectura que afectaban receptores tirosina–cinasas (fusiones génicas DCTN1::ALK, RANBP2::ALK y TBL1XR1::ROS1). Todos estos pacientes presentaban monosomía 7 y tenían 56 meses o más. Un paciente con fusión del gen ALK se trató con crizotinib y quimioterapia convencional, logró una remisión molecular completa, luego se sometió a un trasplante alogénico de médula ósea.[20]
Varios factores genómicos afectan el pronóstico de los pacientes con LMMJ; entre ellos, los siguientes:
Edad, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina fetal después de cualquier tratamiento. En el pasado, más del 90 % de los pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) morían a pesar de la quimioterapia,[24] pero ahora el uso del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se traduce en tasas de supervivencia de casi el 50 %.[25] Los pacientes siguen tres tipos distintos de evolución clínica:
Los factores pronósticos favorables para la supervivencia después de cualquier terapia son: edad menor de 2 años, recuento de plaquetas mayor a 33 × 109/l, y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas según la edad.[1,2] Por el contrario, ser mayor de 2 años y tener concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal en el momento del diagnóstico predicen un pronóstico precario.[1,2]
Las opciones de tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) son las siguientes:
La función de la terapia antileucémica convencional en el tratamiento de la LMMJ no está definida. La falta de criterios consensuados de respuesta para la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos para el tratamiento de la LMMJ.[26] Algunos fármacos que demostraron actividad antileucémica contra la LMMJ son el etopósido, la citarabina, las tiopurinas (tioguanina y mercaptopurina), la isotretinoína y los inhibidores de la farnesil–transferasa, pero ninguno ha logrado demostrar que mejore el desenlace.[26-30]; [31][Nivel de evidencia B4]
En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[25,32-35]
Evidencia (trasplante de células madre hematopoyéticas):
La recidiva de la enfermedad es la causa primaria de fracaso del tratamiento para los niños con LMMJ después de un TCMH y se presenta en el 30 % al 40 % de los casos.[25,32,33] Si bien la función de las infusiones de linfocitos de donantes es incierta,[40] en informes se indica que cerca del 50 % de los pacientes con LMMJ en recaída se pueden tratar con éxito con un segundo TCMH.[41]
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos del 5 % de todas las leucemias infantiles, y, en el intervalo de edad pediátrica, se presenta con mayor frecuencia en los adolescentes mayores.[1]
La anomalía citogenética más característica de la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), una translocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)) que produce la proteína de fusión BCR::ABL1.[2]
La LMC se caracteriza por una leucocitosis pronunciada que a menudo se relaciona con trombocitosis y, a veces, con un funcionamiento plaquetario anormal. Una aspiración o biopsia de médula ósea revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.
La LMC tiene las siguientes 3 fases clínicas:
Antes de la era de los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC), el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas era el tratamiento primario para los niños con leucemia mielógena crónica (LMC). En informes publicados en este período, se describen tasas de supervivencia del 70 % al 80 % cuando se utilizó un donante emparentado con compatibilidad (DEC) de HLA para tratar a los niños durante la fase crónica temprana; las tasas de supervivencia fueron más bajas cuando se utilizaron donantes no emparentados con compatibilidad de HLA.[4-6]
Las tasas de recaída fueron bajas (menos del 20 %) cuando los trasplantes se hicieron durante la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue la mortalidad relacionada con el tratamiento, que aumentó con donantes no emparentados con compatibilidad de HLA en comparación con DEC de HLA.[4,5] La evaluación con DNA de alta resolución de la compatibilidad de los alelos de HLA parece disminuir las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento, lo que mejora el desenlace cuando se usa un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de donantes no emparentados.[7]
En comparación con el trasplante en la fase crónica, el trasplante durante la fase acelerada o la crisis blástica, así como y durante la segunda fase crónica, produce una disminución significativa de la supervivencia.[4-6] El uso de reducción de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y redujo la supervivencia general (SG),[8] y corrobora el aporte del efecto de injerto contra leucemia para un desenlace favorable después de un TCMH alogénico.
La introducción del ITC imatinib como opción terapéutica dirigida a inhibir la cinasa de la fusión BCR::ABL1 revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC, tanto en niños como en adultos.[9] Dado que gran parte de los datos sobre el uso de los ITC para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, primero se describe la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.
El imatinib es un inhibidor potente de tirosina–cinasas ABL1 y también de los receptores (α y β) del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y de KIT. El tratamiento con imatinib produce remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia de transcritos de la fusión BCR::ABL1) en una proporción alta de pacientes de LMC tratados durante la fase crónica.[10]
Evidencia (imatinib para adultos):
Se establecieron pautas de tratamiento con imatinib para los adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, que incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, una respuesta citogenética completa y una respuesta molecular mayor (definida como el logro de una disminución de 3 log en el cociente fusión génica BCR::ABL1/gen de control).[13-16]
El cumplimiento inadecuado del tratamiento es una causa importante de pérdida de la respuesta citogenética completa y de fracaso del imatinib para los adultos con LMC durante el tratamiento a largo plazo.[17] Se encontró que identificar mutaciones del dominio de la cinasa BCR::ABL1 en el momento del fracaso o la respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene consecuencias clínicas,[18] porque hay otros inhibidores de la cinasa BCR::ABL1 (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantienen su actividad contra algunas de las mutaciones (aunque no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,19,20]
Se demostró que otros 2 ITC, dasatinib y nilotinib, son eficaces en pacientes con reacción inadecuada al imatinib, pero no en los pacientes con mutación en T315I. Tanto dasatinib como nilotinib recibieron la aprobación reglamentaria para el tratamiento de adultos con LMC en fase crónica recién diagnosticada, a partir de los siguientes estudios:
Debido a la superioridad sobre el imatinib en términos de tasas de respuesta citogenética completa y respuesta molecular mayor, tanto el dasatinib como el nilotinib se usan mucho como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Sin embargo, la SSP y la SG son similares para los tres fármacos a pesar de que se observan respuestas más rápidas con dasatinib o nilotinib que con imatinib cuando se usan como tratamiento primario.[23,24] Se necesitará seguimiento adicional para definir mejor el efecto de estos fármacos sobre la SSP y la SG a largo plazo.
El bosutinib es otro ITC que actúa sobre la fusión génica BCR::ABL1 y que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó para el tratamiento de adultos con LMC en todas las fases, o para pacientes con intolerancia o enfermedad resistente a un tratamiento previo con otro ITC. El bosutinib no se ha estudiado en la población pediátrica.
El ponatinib es un inhibidor de la proteína de fusión BCR::ABL1 eficaz contra la mutación en T315I.[25] El ponatinib indujo respuestas objetivas en casi el 70 % de los adultos que recibieron tratamiento intensivo previo para una LMC en fase crónica, y se observaron respuestas a pesar de que se encontró desde el inicio una mutación en el dominio cinasa de BCR::ABL1.[26] El desarrollo del ponatinib se complicó por las tasas altas de obstrucciones vasculares que se observaron en los pacientes que recibían el medicamento; las trombosis arteriales y venosas y las obstrucciones (incluso infarto del miocardio y accidente cerebrovascular) se presentaron en más del 20 % de los pacientes tratados.[27] El ponatinib no se ha estudiado en la población pediátrica.
En los adultos con LMC que se someten a TCMH alogénico no hay evidencia de que el imatinib pretrasplante afecte de manera adversa el desenlace.
Evidencia (imatinib seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas en adultos):
En los pacientes adultos tratados con un ITC solo (sin TCMH), se desconoce la duración óptima del tratamiento y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando tratamiento con un ITC por tiempo indefinido. Se están realizando estudios para determinar si es seguro suspender el tratamiento con ITC y los criterios pronósticos más importantes de remisión prolongada después de finalizar la terapia con ITC.
Evidencia (duración de la terapia con imatinib en adultos):
Se necesita más investigación antes de que se pueda recomendar en la práctica clínica habitual suspender el imatinib u otras terapias dirigidas a BCR::ABL1 en determinados pacientes con LMC que se encuentra en remisión molecular.
Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mielógena crónica (LMC) son las siguientes:
Con el imatinib se observó un grado alto de actividad en los niños con LMC, que es comparable con la actividad observada en adultos.[32-36]
Evidencia (imatinib en niños):
Como resultado de este grado alto de actividad, es común iniciar el tratamiento con imatinib en niños con LMC en lugar de proceder de inmediato con el trasplante alogénico de células madre.[37] Las características farmacocinéticas del imatinib en niños son congruentes con los resultados previos en adultos.[38]
Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para niños con LMC han oscilado entre 260 mg/m2 y 340 mg/m2; esto provee exposiciones farmacológicas comparables a las dosis fijas en adultos de 400 a 600 mg.[34-36]
Evidencia (dosis de imatinib en niños):
Por lo tanto, comenzar con la dosis más alta de 340 mg/m2 tiene una eficacia superior y por lo general se tolera bien; si es necesario, se ajusta la dosis de acuerdo a los efectos tóxicos.[35,36]
Es adecuado usar en los niños las directrices de seguimiento para los adultos con LMC descritas antes.
Los niños por lo general toleran bien el imatinib, los efectos adversos a menudo son leves a moderados y reversibles una vez se interrumpe el tratamiento o se reduce la dosis.[34,35] Se presenta retraso del crecimiento en la mayoría de los niños prepúberes que reciben imatinib.[40] Los niños que reciben imatinib y tienen alteración del crecimiento quizá presenten cierta aceleración del crecimiento durante los periodos de crecimiento repentino de la pubertad, pero están en riesgo de alcanzar una estatura adulta menor a la esperada; la mayoría de los pacientes no logran la estatura parental media de los progenitores.[40,41]
Hay menos datos publicados sobre la eficacia y la toxicidad de los otros dos ITC (dasatinib y nilotinib) aprobados por la FDA para su uso en niños con LMC.
Evidencia (dasatinib en niños):
Evidencia (nilotinib en niños):
En un estudio inicial (NCT01077544 [CAMN107A2120]) de 11 pacientes, se evaluaron los datos farmacocinéticos, la inocuidad y la eficacia preliminar; en un segundo estudio (NCT01844765 [CAMN107A2203; AAML1321]) de 58 pacientes, se evaluaron la eficacia y la inocuidad. Se combinaron los datos de ambos estudios para un análisis conjunto de 69 pacientes, que abarcó a 25 pacientes con LMC recién diagnosticada y 44 pacientes con LMC resistente o intolerante al tratamiento. En ambos estudios se administró una dosis de 230 mg/m2 2 veces al día (redondeada a la dosis de 50 mg más cercana, con una dosis máxima de 400 mg).[46]
No se ha establecido una dosis pediátrica inocua para los otros ITC (por ejemplo, bosutinib y ponatinib).
La suspensión del tratamiento con inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) es una estrategia aceptada para los adultos con LMC que cumplen criterios estrictos relacionados con la duración del tratamiento y la respuesta al tratamiento. La European LeukemiaNet (ELN) y la U.S. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) elaboraron directrices para la interrupción de los ITC.[47,48] Los principales elementos incluídos en ambas directrices son los siguientes:
Estas directrices especifican una vigilancia estrecha de las concentraciones de transcritos de BCR::ABL1 después de la suspensión de los ITC. La pérdida de la respuesta molecular principal (RMP o RM3) (concentración del transcrito BCR::ABL1 ≤0,1 % IS) por lo general se usa como desencadenante para el reinicio de la terapia con ITC.
La pérdida de RMP suele ocurrir dentro de los primeros 6 meses de la suspensión de los ITC. La pérdida de RMP es mucho menos frecuente después de 1 año de la suspensión de los ITC. En un metanálisis se incluyeron 3105 pacientes adultos que comenzaron con un primer intento de suspensión de los ITC. En el estudio se encontró que la probabilidad de recidiva molecular era del 35 % después de 0 a 6 meses, del 8 % después de 6 a 12 meses, del 3 % después de 12 a 18 meses y del 3 % después de 18 a 24 meses.[49] Estos resultados indicaron que cerca del 50 % de los pacientes adultos mantuvieron sus respuestas moleculares 2 años después de suspender los ITC. Las recaídas pueden ocurrir cuando los ITC se suspendieron durante más de 2 años, pero estas recidivas son poco frecuentes (<2 %). Cuando ocurrieron recaídas, los resultados desfavorables fueron infrecuentes. Además, el 90 % de los pacientes lograron una recuperación de la respuesta molecular intensa después de reiniciar el tratamiento con los ITC.
Hay pocos datos sobre la suspensión de ITC en niños con LMC. La poca experiencia se explica, en parte, por la baja incidencia de LMC en niños. Además, solo una minoría de niños con LMC que se tratan con ITC cumplen los criterios para la suspensión de los ITC. Por ejemplo, entre los pacientes que se incluyen en el International Chronic Myeloid Leukemia Pediatric Study (I-CML-Ped [NCT01281735]), solo el 9 % de los niños con LMC que se trataron con ITC cumplieron los criterios para su suspensión.[50] En otros informes también se ha notificado esta tendencia.[51,52] A pesar de que el número pequeño de niños estudiados es una limitación, los desenlaces de la interrupción de ITC en niños con LMC son similares a los de los adultos. A continuación se resumen 2 de los estudios pediátricos más grandes sobre este tema:
El síndrome de abstinencia de los ITC se observa en alrededor del 20 % al 30 % de los adultos cuando se suspende el tratamiento con ITC.[53] El síndrome incluye dolor musculoesquelético que por lo general se presenta en los primeros 2 meses desde la suspensión de los ITC y continúa durante varios meses. En el estudio del JPLSG no se observó dolor musculoesquelético en los niños después de la suspensión de los ITC.
De los 18 niños que dejaron de tomar imatinib, 9 (50 %), pasado cierto tiempo, reanudaron el tratamiento.[50] De estos 9 pacientes, 7 presentaron pérdida de RMP (concentración de transcritos BCR::ABL1 ≤0,1 % IS). De los 7 pacientes, 6 recuperaron MR4 dentro de una mediana de cerca de 5 meses después reiniciar el tratamiento con ITC. El otro paciente logró una RMP después de reiniciar el tratamiento con ITC. En el caso de 2 pacientes adicionales que tenían un aumento de un logaritmo en las concentraciones del transcrito BCR::ABL1, pero que no cumplían con los criterios para la pérdida de MMR, fueron sus médicos quienes les indicaron reiniciar el tratamiento con imatinib. En los otros 9 pacientes que permanecieron en remisión sin tratamiento, la mediana del período de seguimiento después de la suspensión del imatinib fue de 50 meses. No se notificó síndrome de abstinencia de los ITC en ninguno de los pacientes que suspendió el imatinib.
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
Las opciones de tratamiento para los niños con leucemia mielógena crónica (LMC) recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:
En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética durante el tratamiento con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar analizar el estado de la mutación en el dominio de la cinasa BCR::ABL1 para ayudar a guiar el tratamiento posterior. De acuerdo con el estado de la mutación en el paciente, se pueden considerar otros inhibidores de tirosina–cinasas como el dasatinib o el nilotinib, a partir de la experiencia con estos fármacos en adultos y niños.[21,22,44,54-56]
Evidencia (dasatinib en niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento):
Evidencia (nilotinib en niños con LMC resistente o intolerante al tratamiento):
El dasatinib y el nilotinib son activos contra muchas mutaciones de fusión génica BCR::ABL1 que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces para los pacientes con la mutación T315I. Cuando hay una mutación T315I, resistente a todos los inhibidores de tirosina–cinasas aprobados por la FDA, se debe considerar un trasplante alogénico. El ponatinib, un inhibidor de la proteína de fusión BCR::ABL1 que es eficaz contra la mutación T315I en adultos, no se ha estudiado de forma prospectiva en la población pediátrica.
La pregunta sobre si un paciente pediátrico de LMC debe recibir un trasplante alogénico cuando se dispone de varios ITC sigue sin respuesta; sin embargo, en informes recientes se indica que la SSP no mejora cuando se utiliza un TCMH en comparación con la continuación del imatinib.[36] Las posibles ventajas y desventajas se deben examinar con el paciente y su familia. Aunque el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se han notificado casos de pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITC después de remisiones moleculares prolongadas y que permanecieron en remisión molecular.[31]
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Aunque el tema de las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento abarca muchas categorías de enfermedad, hay varios aspectos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias mieloides malignas que vale la pena destacar. Para obtener más información consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
A continuación se presentan estudios seleccionados sobre los efectos tardíos del tratamiento de la LMA en los adultos sobrevivientes que no recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH):
Se ha notificado que son muy poco frecuentes los efectos adversos tardíos renales, gastrointestinales y hepáticos en los niños que solo reciben quimioterapia para el tratamiento de la LMA.[9]
A continuación se describen los efectos tardíos notificados en estudios seleccionados sobre el tratamiento de la LMA en adultos sobrevivientes tratados con TCMH:
Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas adversas a largo plazo, en especial, para disminuir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.
Se crearon recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer, entre ellos el documento del COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers y el documento de la National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Acute Myeloid Leukemia. Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los sobrevivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes médicos y que estos se puedan compartir con otros proveedores de salud.
Los resúmenes del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este resumen a partir de la fecha antes mencionada.
Información general sobre la leucemia mieloide aguda infantil
Se añadió hipodiploidía como una anormalidad genética vinculada con pronóstico desfavorable. También se añadió texto para indicar que la hipodiploidía se define como un número modal de cromosomas igual o inferior a 45. En un análisis de una cohorte retrospectiva, el Berlin-Frankfurt-Münster AML Study Group se enfocó en caracterizar la hipodiploidía en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda (LMA) (se citó a Hammer et al. como referencia 111).
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda
Se añadió texto sobre los resultados del ensayo AML1031 del Children's Oncology Group (COG), en el que se demostró que el sorafenib mejoró la supervivencia sin complicaciones de pacientes pediátricos con LMA de novo y proporción alélica alta de mutaciones por duplicaciones internas en tándem de FLT3 (se citó a Pollard et al. como referencia 36).
Se añadió texto para indicar que en el ensayo COG AAML1331, los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) de riesgo estándar no recibieron idarrubicina en el ciclo de inducción. En los ciclos de consolidación se eliminaron la mitoxantrona, las dosis altas de citarabina y la idarrubicina. Luego, se quitaron la mercaptopurina y el metotrexato de los ciclos de mantenimiento. Las dosis intratecales de citarabina también se eliminaron.
Se añadió texto para indicar que en un análisis retrospectivo, se observó que solo el subgrupo de riesgo muy alto del International Prognostic Scoring System (R-IPSS) corregido, definido por la presencia de características citogenéticas complejas, tenía un efecto pronóstico adverso significativo sobre la supervivencia general y el riesgo de recaída después del trasplante (se citó a Yamamoto et al. como referencia 34).
Se añadió texto sobre los grupos pronóstico del R-IPSS y las anomalías citogenéticas relacionadas.
Se añadió Suspensión de la terapia con inhibidores de tirosina–cinasas como una subsección nueva.
Supervivencia y secuelas adversas tardías
Se añadió texto sobre los resultados de un análisis de cohortes del Childhood Cancer Survivor Study en el que se examinó la mortalidad a largo plazo y el estado de salud de 856 niños que habían recibido tratamiento para la LMA, con trasplante de células madre hematopoyéticas o sin este, entre 1970 y 1999 (se citó a Turcotte et al. como referencia 14).
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